JP5063581B2 - 新規チオフェン誘導体 - Google Patents

新規チオフェン誘導体 Download PDF

Info

Publication number
JP5063581B2
JP5063581B2 JP2008502542A JP2008502542A JP5063581B2 JP 5063581 B2 JP5063581 B2 JP 5063581B2 JP 2008502542 A JP2008502542 A JP 2008502542A JP 2008502542 A JP2008502542 A JP 2008502542A JP 5063581 B2 JP5063581 B2 JP 5063581B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
hydroxy
carboxylic acid
propoxy
trimethyl
thia
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP2008502542A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2008535815A (ja
Inventor
ボリィ マーチン
レーマン デビット
マチス ボリス
ミューラー クラウス
ナイラー オリバー
ヴェルカー ジョルグ
ウィラー トーマス
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Actelion Pharmaceuticals Ltd
Original Assignee
Actelion Pharmaceuticals Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Actelion Pharmaceuticals Ltd filed Critical Actelion Pharmaceuticals Ltd
Publication of JP2008535815A publication Critical patent/JP2008535815A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP5063581B2 publication Critical patent/JP5063581B2/ja
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D333/70—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/78—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with rings other than six-membered or with ring systems containing such rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

この発明は、式（Ｉ）のＳ１Ｐ１／ＥＤＧ１受容体作動剤、および製薬的組成物の製造における活性成分としてのその使用に関する。この発明は、また、化合物の製造法、式（Ｉ）の化合物を含む製薬的組成物、血管機能の改善化合物として、また、免疫調節剤として、単独でまたは他の活性化合物との組み合わせとしてのそれらの使用、または治療法を含む関連する態様にも関する。
ヒトの免疫システムは、感染や疾病を引き起こす、外来の微生物または物質に対して、体を守るようにデザインされている。複雑な制御メカニズムが、免疫応答は、ホストに対してでは無く、進入物質または生物を対象とすることを保証している。ある種のケースでは、これらのコントロールメカニズムが制御されず、自己免疫応答が起こってしまう。制御されていない炎症応答の結果が、器官、細胞、組織または関節の重篤な損傷である。現在の治療法によると、免疫システム全体が抑制され、感染に対して作用する体の能力も、いちじるしく低下してしまう。このクラスの典型的な薬剤には、アザチオプリン、クロラムブシル、シクロホスファミド、シクロスポリンまたはメトトレキサートが含まれる。炎症を減少させ、免疫応答を抑制させるコルチコステロイドは、長期治療として用いられた場合、副作用も発生させる。非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ類）は、苦痛と炎症を減少させるが、これらは少なからぬ副作用を示す。代替の治療には、サイトカイン・シグナル伝達を活性化または阻止する薬剤が含まれる。免疫応答を低下させず、副作用の少ない、経口的に活性な、免疫調節性の化合物は、制御されない炎症疾病の現在の治療法を著しく改善するであろう。
臓器移植の領域では、臓器拒絶を防ぐために、ホスト免疫応答を抑制しなければならない。臓器移植患者では、免疫抑制剤を摂取していても拒絶を経験することがある。拒絶は最も頻繁には、移植後最初の数週間以内に起こるが、拒絶の発症が、移植後何ヶ月または何年か後に起こることもある。３種類ないし４種類までの医薬の組み合わせが、拒絶に対する最大の防御と最小の副作用を得るために、通常用いられている。移植された臓器に対する拒絶を治療するための現在の標準薬は、Ｔ型またはＢ型の白血球を活性化する個々の細胞内経路を妨害する。そのような薬品の例として、サイトカインの遊離、または信号伝達を妨害する、シクロスポリン、ダクリツマブ（ｄａｃｌｉｚｕｍａｂ）、バシリキシマブ（ｂａｓｉｌｉｘｉｍａｂ）、エベロリムス（ｅｖｅｒｏｌｉｍｕｓ）、またはＦＫ５０６があり、ヌクレオチド合成を阻害する、アザチオプリン、またはレフルノミド（ｌｅｆｌｕｎｏｍｉｄｅ）があり、ロイコサイト分化阻害剤である１５−デオキシスパガリンがある。
広域免疫抑制療法の利点は、その効果にあるが、これらの薬品が生み出す全般的な免疫抑制は感染や癌に対する免疫防御システムを損なってしまう。さらに、標準的免疫抑制薬は、しばしば高投与量で用いられ、臓器の損傷の原因となりまたは促進することになる。
この発明は、Ｇ−プロテイン結合受容体 Ｓ１Ｐ１／ＥＤＧ１の作動剤であり、強力な持続性の免疫抑制作用を有する式（Ｉ）の新規な化合物を提供する。この作用は、その成熟、記憶、または増大に影響せずに、循環しているまたは浸潤性のＴ−およびＢ−リンパ球の数を減少させることによって達成される。Ｓ１Ｐ１／ＥＤＧ１の作動の結果としての循環Ｔ−／Ｂ−リンパ球の減少は、多分、Ｓ１Ｐ１／ＥＤＧ１活性化に伴う内皮細胞の層形成機能の観察される改善と組み合わされて、そのような化合物を、制御されていない炎症疾患の治療および血管機能の改善のために有用なものとする。
この発明の化合物は、単独での利用もできるが、Ｔ細胞活性化を阻害する標準薬との組み合わせでも利用でき、標準的な免疫抑制療法と比べて、感染の減少性向をもつ新規な免疫抑制療法を提供する。さらに、この発明の化合物は、従来の免疫抑制療法におけるよりも減少した投与量のものと組み合わせて使用することができ、一方で、効果的な免疫抑制活性を、他方で、標準免疫抑制薬の高用量に伴う終局的臓器損傷の減少を提供する。Ｓ１Ｐ１／ＥＤＧ１活性化にともなう内皮細胞の層形成機能の改善の知見は、血管機能を改善するというこの化合物の追加的な利点を提供する。
ヒトＳ１Ｐ１／ＥＤＧ１受容体のヌクレオチド配列およびアミノ酸配列は知られており公知である（たとえば、非特許文献１、特許文献１、特許文献２参照）。 式（Ｉ）の化合物の力価と有効性は、ＥＣ５０値を求めるためのＧＴＰγＳ試験により、および、ラットへの経口投与後の循環性リンパ球の測定によりそれぞれ評価された（実施例参照）。
Ｈｌａ，Ｔ．およびＭａｃｉａｇ，Ｔ． Ｊ．Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．２６５（１９９０）、９３０８−９３１３ １９９１年１０月１７日公開のＷＯ９１／１５５８３ １９９９年９月１６日公開のＷＯ９９／４６２７７ 次の文節に、この発明の化合物を形成する種々の化学的部分の定義がされ、別の表現によってより広い定義がされる場合を除いて、明細書および請求の範囲を通して統一して適用される。
Ｃ１−５−アルキルという用語は、単独でまたは他の基と結合して、１個から５個の炭素原子、好ましくは１個から３個の炭素原子を持つ、飽和の分岐または好ましくは直鎖の基を意味する。Ｃ１−５−アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、２級−ブチル、３級−ブチル、およびｎ−ペンチルがある。
Ｃ１−５−アルコキシという用語は、単独でまたは他の基と結合して、Ｒ−Ｏ基を意味し、ここでＲはＣ１−５−アルキルである。Ｃ１−５−アルコキシ基の好ましい例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ−プロポキシ、イソ−ブトキシ、２級−ブトキシ、および３級−ブトキシがある。
Ｃ１−５−アルキルアミノまたはジ−（Ｃ１−５−アルキル）アミノという用語は、単独でまたは他の基と結合して、Ｒ′−ＮＨ−または Ｒ′−ＮＲ″−基をそれぞれ意味し、ここで、Ｒ′およびＲ″は独立してＣ１−５−アルキル基である。Ｃ１−５−アルキルアミノまたはジ−（Ｃ１−５−アルキル）アミノ基の好ましい例としては、メチルアミノ、エチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノおよびＮ−メチル−Ｎ−エチル−アミノがある。
ハロゲンという用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨード、好ましくは、フルオロまたはクロロを意味する。
式（Ｉ）の基Ａは、不整の２価の基を表す、そのような基は、基Ａの最初の部分が式（Ｉ）のカルボニル基に結合している（すなわち、たとえば、−ＮＨ−ＣＨ２−の−ＮＨ−の部分が式（Ｉ）のカルボニル基に結合している）。
化合物類、塩類、製薬的組成物類、疾病類のように複数形が用いられているときは、単一の化合物、塩、のようなものも含む。
前記または後記の、式（Ｉ）の化合物への言及はいずれも、好ましくはまた好適には、光学的に純粋なエナンチオマー類、ラセミ体のようなエナンチオマー類の混合物、ジアステレオマー類、ジアステレオマー類の混合物、ジアステレオマーラセミ体、ジアステレオマーラセミ体の混合物のような立体異性体類、並びにそのような化合物の塩類（特に製薬的に受容可能な塩類）および溶媒複合体類（水和物を含む）および多形体にも言及しているものと理解されるべきである。
塩類は、好ましくは、式（Ｉ）の化合物の製薬的に受容可能な塩類である。
塩形成基は、塩基性または酸性の性質を有する群基または基のことである。少なくとも１個の塩基性群基または少なくとも１個の塩基性基、たとえば、アミノ基、ペプチド結合を形成していない２級アミノ基、またはピリジル基、を有する化合物は、酸付加塩、たとえば、無機酸類との塩を形成しうる。複数の塩基性基を有する場合はモノ−またはポリ−酸付加塩を形成しうる。
酸性基、たとえば、カルボキシ基またはフェノール性ヒドロキシ基、を有する化合物は、金属塩またはアンモニウム塩、たとえば、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、またはカルシウム塩、のようなアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、あるいは、アンモニアまたは、たとえば、トリエチルアミンまたはトリ−（２−ヒドロキシエチル）−アミンのような３級モノアミン、または、たとえば、Ｎ−エチル−ピペリジンまたはＮ，Ｎ′−ジメチルピペラジンのような複素環塩基、のような適当な有機アミンとのアンモニウム塩、を形成しうる。塩類の混合物も可能である。
酸性基と塩基性基の両方を持つ化合物は、分子内塩を形成することができる。
分離と精製の目的のために、また中間体としてさらに使用される化合物の場合にも、製薬的に受容できない塩類、たとえば、ピクリン酸塩も可能である。 治療的目的のためには、製薬的に受容可能で非毒性の塩類のみが使用されるので、それらの塩類のほうが好ましい。
製薬的に受容可能な塩類という表現は、たとえば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸、亜リン酸、亜硝酸、クエン酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、フマル酸、安息香酸、マンデル酸、桂皮酸、パモ酸、ステアリン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、コハク酸、およびトリフルオロ酢酸、のような無機酸または有機酸、との塩類で、生物体に非毒性な塩類であり、あるいは、式（Ｉ）の化合物が酸性で有る場合には、たとえば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、のようなアルカリまたはアルカリ土類金属塩基のような無機塩基との塩類である。製薬的に受容可能な塩類の他の例としては、「塩基性薬剤の塩の選択」、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ（１９８６）、３３，２０１−２１７ を引用する。
式（Ｉ）の化合物は不整炭素原子を含むことができる。２重結合または環への置換基は、特に指定しないかぎり、シス−（＝Ｚ−）またはトランス（＝Ｅ−）形でありうる。したがって、 式（Ｉ）の化合物は立体異性体類の混合物でもあり得るが、光学的に純粋な立体異性体であることが好ましい。立体異性体類の混合物は、公知の方法、たとえば、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、ＨＰＬＣ、または結晶化により分割できる。
ｉ） この発明は、式（Ｉ）の新規チオフェン化合物に関する。
Figure 0005063581
式（Ｉ）
ここで、
Ａは、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、または−ＣＨ２−ＮＨ−を表す。
Ｒ１は、水素、Ｃ１−５−アルキル、Ｃ１−５−アルコキシ、またハロゲンを表す。
Ｒ２は、水素、Ｃ１−５−アルキル、Ｃ１−５−アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはハロゲンを表す。
Ｒ３は、２，３−ジヒドロキシプロピル、−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｋ−ＮＲ３１Ｒ３２、（アゼチジン−３−カルボン酸）−１−イル−メチル、（アゼチジン−３−カルボン酸 Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル−メチル、２−［（アゼチジン−３−カルボン酸）−１−イル］−エチル、２−［（アゼチジン−３−カルボン酸 Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル］−エチル、３−［（アゼチジン−３−カルボン酸）−１−イル］−プロピル、３−［（アゼチジン−３−カルボン酸 Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル］−プロピル、（ピロリジン−３−カルボン酸）−１−イル−メチル、（ピロリジン−３−カルボン酸 Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル−メチル、（ピロリジン−２−カルボン酸）−１−イル−メチル、（ピロリジン−２−カルボン酸 Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル−メチル、２−［（ピロリジン−３−カルボン酸）−１−イル］−エチル、２−［（ピロリジン−３−カルボン酸 Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル］−エチル、２−［（ピロリジン−２−カルボン酸）−１−イル］−エチル、２−［（ピロリジン−２−カルボン酸 Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル］−エチル、３−［（ピロリジン−３−カルボン酸）−１−イル］−プロピル、３−［（ピロリジン−３−カルボン酸 Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル］−プロピル、３−［（ピロリジン−２−カルボン酸）−１−イル］−プロピル、３−［（ピロリジン−２−カルボン酸 Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル］−プロピル、−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＲ３１Ｒ３２、−ＣＯ−ＮＨＲ３１、１−（１−（３−カルボキシ−アゼチジニル）−２−アセチル、１−（１−（２−カルボキシ−ピロリジニル）−２−アセチル、１−（１−（３−カルボキシ−ピロリジニル）−２−アセチル、１−（１−（３−カルボキシ−アゼチジニル）−３−プロピオニル、１−（１−（２−カルボキシ−ピロリジニル）−３−プロピオニル、１−（１−（３−カルボキシ−ピロリジニル）−３−プロピオニル、−（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＲ３１Ｒ３２、２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロポキシ、−ＯＣＨ２−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ３１Ｒ３２、２−ピロリジン−１−イル−エトキシ、３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ、２−ピペラジン−１−イル−エトキシ、２−［４−（Ｃ１−５−アルキル）−ピペラジン−１−イル］−エトキシ、２−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−エトキシ、３−ピペラジン−１−イル−プロポキシ、３−［４−（Ｃ１−５−アルキル）−ピペラジン−１−イル］−プロポキシ、３−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−プロポキシ、２−モルホリン−４−イル−エトキシ、３−モルホリン−４−イル−プロポキシ、２−［（アゼチジン−３−カルボン酸）−１−イル］−エトキシ、２−［（アゼチジン−３−カルボン酸 Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル］−エトキシ、２−［（ピロリジン−３−カルボン酸）−１−イル］−エトキシ、２−［ピロリジン−３−カルボン酸 Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル］−エトキシ、２−［（ピロリジン−２−カルボン酸）−１−イル］−エトキシ、２−［ピロリジン−２−カルボン酸 Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル］−エトキシ、２−［（２−ヒドロキシ−ピロリジン）−１−イル］−エトキシ、２−［（３−ヒドロキシ−ピロリジン）−１−イル］−エトキシ、３−［（アゼチジン−３−カルボン酸）−１−イル］−プロポキシ、３−［（アゼチジン−３−カルボン酸 Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル］−プロポキシ、３−［（ピロリジン−３−カルボン酸）−１−イル］−プロポキシ、３−［ピロリジン−３−カルボン酸 Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル］−プロポキシ、３−［（ピロリジン−２−カルボン酸）−１−イル］−プロポキシ、３−［ピロリジン−２−カルボン酸 Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル］−プロポキシ、３−［（２−ヒドロキシ−ピロリジン）−１−イル］−プロポキシ、３−［（３−ヒドロキシ−ピロリジン）−１−イル］−プロポキシ、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯＮＲ３１Ｒ３２、１−（１−（３−カルボキシ−アゼチジニル））−１−オキソ−２−エトキシ、１−（１−（ピロリジン−２−カルボン酸）−１−イル）−１−オキソ−２−エトキシ、１−（１−（ピロリジン−３−カルボン酸）−１−イル）−１−オキソ−２−エトキシ、３−カルバモイル−プロポキシ、３−（Ｃ１−５−アルキルカルバモイル）プロポキシ、３−（２−ヒドロキシエチルカルバモイル）プロポキシ、−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＲ３１Ｒ３２、３−［（アゼチジン−３−カルボン酸）−１−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ、３−［（アゼチジン−３−カルボン酸 Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ、２−ヒドロキシ−３−［（ピロリジン−３−カルボン酸）−１−イル］−プロポキシ、２−ヒドロキシ−３−［（ピロリジン−３−カルボン酸 Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル］−プロポキシ、２−ヒドロキシ−３−［（ピロリジン−２−カルボン酸）−１−イル］−プロポキシ、２−ヒドロキシ−３−［（ピロリジン−２−カルボン酸 Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル］−プロポキシ、２−ヒドロキシ−３−［（２−ヒドロキシ−ピロリジン）−１−イル］−プロポキシ、２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−ピロリジン）−１−イル］−プロポキシ、２−ヒドロキシ−３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ、２−ヒドロキシ−３−ピペラジン−１−イル−プロポキシ、２−ヒドロキシ−３−［４−（Ｃ１−５−アルキル）−ピペラジン−１−イル］−プロポキシ、２−ヒドロキシ−３−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−プロポキシ、２−ヒドロキシ−３−モルホリン−４−イル−プロポキシ、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ３１、−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｋ−ＮＨＳＯ２Ｒ３３、−（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＳＯ２Ｒ３３、−ＯＣＨ２−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨＳＯ２Ｒ３３、−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＳＯ２Ｒ３３、−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｋ−ＮＨＣＯＲ３４、−（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＣＯＲ３４、−ＯＣＨ２−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨＣＯＲ３４、または−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＣＯＲ３４、を表す。
Ｒ３１は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル、２−Ｃ１−５−アルコキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、３−Ｃ１−５−アルコキシプロピル、２−アミノエチル、２−（Ｃ１−５−アルキルアミノ）エチル、２−（ジ−（Ｃ１−５−アルキル）アミノ）エチル、カルボキシメチル、Ｃ１−５−アルキルカルボキシメチル、２−カルボキシエチル、または２−（Ｃ１−５−アルキルカルボキシ）エチルを表す。
Ｒ３２は、水素、メチルまたはエチルを表す。
Ｒ３３は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチル、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、またはジメチルアミノを表す。
Ｒ３４は、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、アミノメチル、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、アミノエチル、２−メチルアミノ−エチル、または２−ジメチルアミノ−エチルを表す。
ｋは数値１、２、または３を表す。
ｍは数値１または２を表す。
ｎは０、１、または２を表す。および
Ｒ４は、水素、Ｃ１−５−アルキル、メトキシまたはハロゲンを表す。
および、これらの化合物の、光学的に純粋なエナンチオマー、ラセミ体のようなエナンチオマー混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマー混合物、ジアステレオマーラセミ体、ジアステレオマーラセミ体混合物のような立体異性体、塩類、溶媒複合体および多形体。
ｉｉ） この発明の特別の態様としては、態様ｉ）によるチオフェン誘導体に関連する。
ここで、
Ｒ３は、２，３−ジヒドロキシプロピル、−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｋ−ＮＲ３１Ｒ３２、（アゼチジン−３−カルボン酸）−１−イル−メチル、（アゼチジン−３−カルボン酸 Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル−メチル、２−［（アゼチジン−３−カルボン酸）−１−イル］−エチル、２−［（アゼチジン−３−カルボン酸 Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル］−エチル、３−［（アゼチジン−３−カルボン酸）−１−イル］−プロピル、３−［（アゼチジン−３−カルボン酸 Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル］−プロピル、（ピロリジン−３−カルボン酸）−１−イル−メチル、（ピロリジン−３−カルボン酸 Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル−メチル、（ピロリジン−２−カルボン酸）−１−イル−メチル、（ピロリジン−２−カルボン酸 Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル−メチル、２−［（ピロリジン−３−カルボン酸）−１−イル］−エチル、２−［（ピロリジン−３−カルボン酸 Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル］−エチル、２−［（ピロリジン−２−カルボン酸）−１−イル］−エチル、２−［（ピロリジン−２−カルボン酸 Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル］−エチル、３−［（ピロリジン−３−カルボン酸）−１−イル］−プロピル、３−［（ピロリジン−３−カルボン酸 Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル］−プロピル、３−［（ピロリジン−２−カルボン酸）−１−イル］−プロピル、３−［（ピロリジン−２−カルボン酸 Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル］−プロピル、−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＲ３１Ｒ３２、−ＣＯ−ＮＨＲ３１、１−（１−（３−カルボキシ−アゼチジニル）−２−アセチル、１−（１−（２−カルボキシ−ピロリジニル）−２−アセチル、１−（１−（３−カルボキシ−ピロリジニル）−２−アセチル、１−（１−（３−カルボキシ−アゼチジニル）−３−プロピオニル、１−（１−（２−カルボキシ−ピロリジニル）−３−プロピオニル、１−（１−（３−カルボキシ−ピロリジニル）−３−プロピオニル、−（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＲ３１Ｒ３２、２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロポキシ、−ＯＣＨ２（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ３１Ｒ３２、２−ピロリジン−１−イル−エトキシ、３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ、２−ピペラジン−１−イル−エトキシ、２−［４−（Ｃ１−５−アルキル）−ピペラジン−１−イル−エトキシ、２−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル−エトキシ、３−ピペラジン−１−イル−プロポキシ、３−［４−（Ｃ１−５−アルキル）−ピペラジン−１−イル−プロポキシ、３−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル−プロポキシ、２−モルホリン−４−イル−エトキシ、３−モルホリン−４−イル−プロポキシ、２−［（アゼチジン−３−カルボン酸）−１−イル］−エトキシ、２−［（アゼチジン−３−カルボン酸 Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル］−エトキシ、２−［（ピロリジン−３−カルボン酸）−１−イル］−エトキシ、２−［（ピロリジン−３−カルボン酸 Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル］−エトキシ、２−［（ピロリジン−２−カルボン酸）−１−イル］−エトキシ、２−［（ピロリジン−２−カルボン酸 Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル］−エトキシ、２−［（２−ヒドロキシ−ピロリジン）−１−イル］−エトキシ、２−［（３−ヒドロキシ−ピロリジン）−１−イル］−エトキシ、３−［（アゼチジン−３−カルボン酸）−１−イル］−プロポキシ、３−［（アゼチジン−３−カルボン酸 Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル］−プロポキシ、３−［（ピロリジン−３−カルボン酸）−１−イル］−プロポキシ、３−［（ピロリジン−３−カルボン酸 Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル］−プロポキシ、３−［（ピロリジン−２−カルボン酸）−１−イル］−プロポキシ、３−［（ピロリジン−２−カルボン酸 Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル］−プロポキシ、３−［（２−ヒドロキシ−ピロリジン）−１−イル］−プロポキシ、３−［（３−ヒドロキシ−ピロリジン）−１−イル］−プロポキシ、−ＯＣＨ２−ＣＯＮＲ３１Ｒ３２、１−（１−（３−カルボキシ−アゼチジニル）−１−オキソ−２−エトキシ、１−（１−（ピロリジン−２−カルボン酸）−１−オキソ−２−エトキシ、１−（１−（ピロリジン−３−カルボン酸）−１−イル）−１−オキソ−２−エトキシ、３−カルバモイル−プロポキシ、３−（Ｃ１−５−アルキルカルバモイル）プロポキシ、３−（２−ヒドロキシエチルカルバモイル）プロポキシ、−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＲ３１Ｒ３２、３−［（アゼチジン−３−カルボン酸）−１−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ、３−［（アゼチジン−３−カルボン酸 Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ、２−ヒドロキシ−３−［（ピロリジン−３−カルボン酸）−１−イル］−プロポキシ、２−ヒドロキシ−３−［（ピロリジン−３−カルボン酸 Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル］−プロポキシ、２−ヒドロキシ−３−［（ピロリジン−２−カルボン酸）−１−イル］−プロポキシ、２−ヒドロキシ−３−［（ピロリジン−２−カルボン酸 Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル］−プロポキシ、２−ヒドロキシ−３−［（２−ヒドロキシ−ピロリジン）−１−イル］−プロポキシ、２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−ピロリジン）−１−イル］−プロポキシ、２−ヒドロキシ−３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ、２−ヒドロキシ−３−ピペラジン−１−イル−プロポキシ、２−ヒドロキシ−３−［４−（Ｃ１−５−アルキル）−ピペラジン−１−イル−プロポキシ、２−ヒドロキシ−３−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル−プロポキシ、２−ヒドロキシ−３−モルホリン−４−イル−プロポキシ、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＨＣＯ−Ｒ３１、−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｋ−ＮＨＳＯ２Ｒ３３、−（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＳＯ２Ｒ３３、−ＯＣＨ２−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨＳＯ２Ｒ３３、−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＳＯ２Ｒ３３、−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｋ−ＮＨＣＯＲ３４、−（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＣＯＲ３４、−ＯＣＨ２−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨＣＯＲ３４、または−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＣＯＲ３４、を表す、 ここで、
Ｒ３１，Ｒ３２、Ｒ３３およびＲ３４は、態様ｉ）に定義されたとおりである、そして
Ｒ４は水素、Ｃ１−５−アルキルまたはハロゲンを表す。
ｉｉｉ） この発明の別の特別な態様は、態様ｉ）またはｉｉ）によるチオフェン誘導体に関連する。ここで
式（Ｉ）で表される化合物は、１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン誘導体の（１ａＳ，５ａＲ）異性体である。
ｉｖ） この発明の好ましい態様は、態様ｉ）からｉｉｉ）のいずれかひとつによるチオフェン誘導体に関する、ここで、Ａは−ＣＨ２−ＣＨ２−を表す。
ｖ） この発明の特別な態様は、態様ｉ）からｉｉｉ）のいずれかひとつによるチオフェン誘導体に関する、ここで、Ａは−ＮＨ−ＣＨ２−を表す。
ｖｉ） この発明の別な特別な態様は、態様ｉ）からｉｉｉ）のいずれかひとつによるチオフェン誘導体に関する、ここで、Ａは−ＣＨ２−Ｏ−を表す。
ｖｉｉ） この発明のさらに好ましい態様は、態様ｉ）からｖｉ）のいずれかひとつによるチオフェン誘導体に関する、ここで、Ｒ１は水素でＲ２とＲ４はメチル基を表す。
ｖｉｉｉ） この発明の別のさらに好ましい態様は、態様ｉ）からｖｉｉ）のいずれかひとつによるチオフェン誘導体に関する、ここで、Ｒ４がＲ３に対してオルト位に位置する。
ｉｘ） この発明の別のさらに好ましい態様は、態様ｉ）からｖｉ）のいずれかひとつによるチオフェン誘導体に関する、ここで、Ｒ１は水素、Ｒ２はメチル基、Ｒ４はＲ３に対してオルト位に位置するエチル基を表す。
ｘ） この発明の別のさらに好ましい態様は、態様ｉ）からｖｉ）のいずれかひとつによるチオフェン誘導体に関する、ここで、Ｒ１は水素、Ｒ２はメトキシ基、Ｒ４はいずれもＲ３に対してオルト位に位置するクロロまたはフルオロを表す。
ｘｉ） この発明の別のさらに好ましい態様は、態様ｉ）からｖｉ）のいずれかひとつによるチオフェン誘導体に関する、ここで、Ｒ１は水素、Ｒ２はメチル基、Ｒ４はＲ３に対してオルト位に位置するクロロを表す。
ｘｉｉ） この発明の別のさらに好ましい態様は、態様ｉ）からｘｉ）のいずれかひとつによるチオフェン誘導体に関する、ここで、
Ｒ３は２，３−ジヒドロキシプロピル、−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｋ−ＮＲ３１Ｒ３２、（アゼチジン−３−カルボン酸）−１−イル−メチル、（アゼチジン−３−カルボン酸 Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル−メチル、２−［（アゼチジン−３−カルボン酸）−１−イル］−エチル、２−［（アゼチジン−３−カルボン酸 Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル］−エチル、３−［（アゼチジン−３−カルボン酸）−１−イル］−プロピル、３−［（アゼチジン−３−カルボン酸 Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル］−プロピル、（ピロリジン−３−カルボン酸）−１−イル−メチル、（ピロリジン−３−カルボン酸 Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル−メチル、（ピロリジン−２−カルボン酸）−１−イル−メチル、（ピロリジン−２−カルボン酸 Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル−メチル、２−［（ピロリジン−３−カルボン酸）−１−イル］−エチル、２−［（ピロリジン−３−カルボン酸 Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル］−エチル、２−［（ピロリジン−２−カルボン酸）−１−イル］−エチル、２−［（ピロリジン−２−カルボン酸 Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル］−エチル、３−［（ピロリジン−３−カルボン酸）−１−イル］−プロピル、３−［（ピロリジン−３−カルボン酸 Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル］−プロピル、３−［（ピロリジン−２−カルボン酸）−１−イル−］プロピル、３−［（ピロリジン−２−カルボン酸 Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル］−プロピル、−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＲ３１Ｒ３２、−ＣＯ−ＮＨＲ３１、または−（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＲ３１Ｒ３２を表す。ここで、Ｒ３１とＲ３２は態様ｉ）において定義されているとおりである。
ｘｉｉｉ） この発明の別のさらに好ましい態様は、態様ｉ）およびｉｉｉ）からｘｉ）のいずれかひとつによるチオフェン誘導体に関する、ここで、
Ｒ３は２，３−ジヒドロキシプロピル、−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｋ−ＮＲ３１Ｒ３２、（アゼチジン−３−カルボン酸）−１−イル−メチル、（アゼチジン−３−カルボン酸 Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル−メチル、２−［（アゼチジン−３−カルボン酸）−１−イル］−エチル、２−［（アゼチジン−３−カルボン酸 Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル］−エチル、３−［（アゼチジン−３−カルボン酸）−１−イル］−プロピル、３−［（アゼチジン−３−カルボン酸 Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル］−プロピル、（ピロリジン−３−カルボン酸）−１−イル−メチル、（ピロリジン−３−カルボン酸 Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル−メチル、（ピロリジン−２−カルボン酸）−１−イル−メチル、（ピロリジン−２−カルボン酸 Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル−メチル、２−［（ピロリジン−３−カルボン酸）−１−イル］−エチル、２−［（ピロリジン−３−カルボン酸 Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル］−エチル、２−［（ピロリジン−２−カルボン酸）−１−イル］−エチル、２−［（ピロリジン−２−カルボン酸 Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル］−エチル、３−［（ピロリジン−３−カルボン酸）−１−イル］−プロピル、３−［（ピロリジン−３−カルボン酸 Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル］−プロピル、３−［（ピロリジン−２−カルボン酸）−１−イル］−プロピル、３−［（ピロリジン−２−カルボン酸 Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル］−プロピル、−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＲ３１Ｒ３２、−ＣＯ−ＮＨＲ３１、または−（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＲ３１Ｒ３２を表す。ここで、Ｒ３１とＲ３２は態様ｉ）において定義されているとおりである。
ｘｉｖ） この発明の別のさらに好ましい態様は、態様ｉ）からｘｉ）のいずれかひとつによるチオフェン誘導体に関する、ここで、
Ｒ３は−ＯＣＨ２−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ３１Ｒ３２、２−ピロリジン−１−イル−エトキシ、３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ、２−ピペラジン−１−イル−エトキシ、２−［４−（Ｃ１−５−アルキル）−ピペラジン−１−イル−エトキシ、２−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル−エトキシ、３−ピペラジン−１−イル−プロポキシ、３−［４−（Ｃ１−５−アルキル）−ピペラジン−１−イル］−プロポキシ、３−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−プロポキシ、２−モルホリン−４−イル−エトキシ、３−モルホリン−４−イル−プロポキシ、２−［（アゼチジン−３−カルボン酸）−１−イル］−エトキシ、２−［（アゼチジン−３−カルボン酸 Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル］−エトキシ、２−［（ピロリジン−３−カルボン酸）−１−イル］−エトキシ、２−［（ピロリジン−３−カルボン酸 Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル］−エトキシ、２−［（ピロリジン−２−カルボン酸）−１−イル］−エトキシ、２−［（ピロリジン−２−カルボン酸 Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル］−エトキシ、２−［（２−ヒドロキシ−ピロリジン）−１−イル］−エトキシ、２−［（３−ヒドロキシ−ピロリジン）−１−イル］−エトキシ、３−［（アゼチジン−３−カルボン酸）−１−イル］−プロポキシ、３−［（アゼチジン−３−カルボン酸 Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル］−プロポキシ、３−［（ピロリジン−３−カルボン酸）−１−イル］−プロポキシ、３−［（ピロリジン−３−カルボン酸 Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル］−プロポキシ、３−［（ピロリジン−２−カルボン酸）−１−イル］−プロポキシ、３−［（ピロリジン−２−カルボン酸 Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル］−プロポキシ、３−［（２−ヒドロキシ−ピロリジン）−１−イル］−プロポキシ、３−［（３−ヒドロキシ−ピロリジン）−１−イル］−プロポキシ、−ＯＣＨ２−ＣＯＮＲ３１Ｒ３２、３−カルバモイル−プロポキシ、３−（Ｃ１−５−アルキルカルバモイル）プロポキシ、３−（２−ヒドロキシエチルカルバモイル）プロポキシ、−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＲ３１Ｒ３２、３−［（アゼチジン−３−カルボン酸）−１−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ、３−［（アゼチジン−３−カルボン酸 Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ、２−ヒドロキシ−３−［（ピロリジン−３−カルボン酸）−１−イル］−プロポキシ、２−ヒドロキシ−３−［（ピロリジン−３−カルボン酸 Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル］−プロポキシ、２−ヒドロキシ−３−［（ピロリジン−２−カルボン酸）−１−イル］−プロポキシ、２−ヒドロキシ−３−［（ピロリジン−２−カルボン酸 Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル］−プロポキシ、２−ヒドロキシ−３−［（２−ヒドロキシ−ピロリジン）−１−イル］−プロポキシ、２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−ピロリジン）−１−イル］−プロポキシ、２−ヒドロキシ−３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ、２−ヒドロキシ−３−ピペラジン−１−イル−プロポキシ、２−ヒドロキシ−３−［４−（Ｃ１−５−アルキル）−ピペラジン−１−イル−プロポキシ、２−ヒドロキシ−３−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル−プロポキシまたは２−ヒドロキシ−３−モルホリン−４−イル−プロポキシを表し、Ｒ３１とＲ３２は態様ｉ）において定義されているとおりである。
ｘｖ） この発明の別のさらに好ましい態様は、態様ｉ）からｘｉ）のいずれかひとつによるチオフェン誘導体に関する、ここで、Ｒ３は−ＯＣＨ２−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯＮＲ３１Ｒ３２、または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＲ３１Ｒ３２を表し、Ｒ３１はメチルまたは２−ヒドロキシエチルを表し、Ｒ３２は水素を表す。
ｘｖｉ） この発明の別のさらに好ましい態様は、態様ｉ）からｘｉ）のいずれかひとつによるチオフェン誘導体に関する、ここで、
Ｒ３は−ＯＣＨ２−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ３１Ｒ３２、２−［（アゼチジン−３−カルボン酸）−１−イル］−エトキシ、２−［（ピロリジン−３−カルボン酸）−１−イル］−エトキシ、２−［（ピロリジン−２−カルボン酸）−１−イル］−エトキシ、２−［（２−ヒドロキシ−ピロリジン）−１−イル］−エトキシ、２−［（３−ヒドロキシ−ピロリジン）−１−イル］−エトキシ、３−［（アゼチジン−３−カルボン酸）−１−イル］−プロポキシ、３−［（ピロリジン−３−カルボン酸）−１−イル］−プロポキシ、３−［（ピロリジン−２−カルボン酸）−１−イル］−プロポキシ、３−［（２−ヒドロキシ−ピロリジン）−１−イル］−プロポキシ、３−［（３−ヒドロキシ−ピロリジン）−１−イル］−プロポキシ、−ＯＣＨ２−ＣＯＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＲ３１Ｒ３２、３−［（アゼチジン−３−カルボン酸）−１−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ、２−ヒドロキシ−３−［（ピロリジン−３−カルボン酸）−１−イル］−プロポキシ、２−ヒドロキシ−３−［（ピロリジン−２−カルボン酸）−１−イル］−プロポキシ、２−ヒドロキシ−３−［（２−ヒドロキシ−ピロリジン）−１−イル］−プロポキシ、２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−ピロリジン）−１−イル］−プロポキシ、２−ヒドロキシ−３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ、２−ヒドロキシ−３−ピペラジン−１−イル−プロポキシ、２−ヒドロキシ−３−［４−（Ｃ１−５−アルキル）−ピペラジン−１−イル−プロポキシを表し、Ｒ３１とＲ３２は態様ｉ）において定義されているとおりである。
ｘｖｉｉ） この発明の別のさらに好ましい態様は、態様ｉ）からｘｉ）のいずれかひとつによるチオフェン誘導体に関する、ここで、Ｒ３は−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｋ−ＮＨＳＯ２Ｒ３３、−（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＳＯ２Ｒ３３、−ＯＣＨ２−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨＳＯ２Ｒ３３、−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＳＯ２Ｒ３３、−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｋ−ＮＨＣＯＲ３４、−（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＣＯＲ３４、−ＯＣＨ２−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨＣＯＲ３４、または−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＣＯＲ３４を表し、Ｒ３３とＲ３４は態様ｉ）において定義されているとおりである。
ｘｖｉｉｉ） 特別に好ましい特定の式（Ｉ）のチオフェン誘導体はつぎのとおりである：
３−［４−（３−アミノ−プロピル）−フェニル］−１−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロパン−１−オン、
３−［４−（３−メチルアミノ−プロピル）−フェニル］−１−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロパン−１−オン、
３−｛４−［３−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−プロピル］−フェニル｝−１−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロパン−１−オン、
３−｛４−［３−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチルアミノ）−プロピル］−フェニル｝−１−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロパン−１−オン、
１−｛４−［３−オキソ−３−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロピル］−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸、
３−（２−ヒドロキシ−３−｛２−メチル−４−［３−オキソ−３−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−プロピルアミノ）−プロピオン酸、
３−［３−クロロ−４−（２−ヒドロキシ−３−メチルアミノ−プロポキシ）−フェニル］−１−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロパン−１−オン、
３−（３−｛２−クロロ−４−［３−オキソ−３−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−プロピオン酸、
３−［３，５−ジメチル−４−（２−メチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−１−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロパン−１−オン、
３−［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−１−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロパン−１−オン、
３−｛４−［２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−エトキシ］−３，５−ジメチル−フェニル｝−１−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロパン−１−オン、
３−｛４−［２−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチルアミノ）−エトキシ］−３，５−ジメチル−フェニル｝−１−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロパン−１−オン、
３−［３，５−ジメチル−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−１−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロパン−１−オン、
１−（２−｛２，６−ジメチル−４−［３−オキソ−３−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−エチル）−アゼチジン−３−カルボン酸、
３−｛４−［３−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−プロポキシ］−３，５−ジメチル−フェニル｝−１−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロパン−１−オン、
（３−｛２，６−ジメチル−４−［３−オキソ−３−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−プロピルアミノ）−酢酸、
３−［４−（３−アミノ−２−ヒドロキシ−プロポキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−１−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロパン−１−オン、
３−［４−（２−ヒドロキシ−３−メチルアミノ−プロポキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−１−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロパン−１−オン、
３−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−プロポキシ］−３，５−ジメチル−フェニル｝−１−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロパン−１−オン、
３−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチルアミノ）−プロポキシ］−３，５−ジメチル−フェニル｝−１−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロパン−１−オン、
（３−｛２，６−ジメチル−４−［３−オキソ−３−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−酢酸、
１−（３−｛２，６−ジメチル−４−［３−オキソ−３−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−アゼチジン−３−カルボン酸、
２−｛２，６−ジメチル−４−［３−オキソ−３−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−アセトアミド、
２−｛２，６−ジメチル−４−［３−オキソ−３−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−アセトアミド、
３−｛３−エチル−４−［２−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−プロポキシ］−５−メチル−フェニル｝−１−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロパン−１−オン、
３−［３−クロロ−５−メトキシ−４−（２−メチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−１−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロパン−１−オン、
３−［３−クロロ−４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−５−メトキシ−フェニル］−１−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロパン−１−オン、
３−｛３−クロロ−４−［２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−エトキシ］−５−メトキシ−フェニル｝−１−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロパン−１−オン、
１−（２−｛２−クロロ−６−メトキシ−４−［３−オキソ−３−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−エチル）−アゼチジン−３−カルボン酸、
３−｛３−クロロ−４−［３−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−プロポキシ］−５−メトキシ−フェニル｝−１−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロパン−１−オン、
３−｛３−クロロ−４−［２−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−プロポキシ］−５−メトキシ−フェニル｝−１−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロパン−１−オン、
３−（３−｛２−クロロ−６−メトキシ−４−［３−オキソ−３−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−プロピオン酸、
３−［３−クロロ−４−（２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロポキシ）−５−メチル−フェニル］−１−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロパン−１−オン、
Ｎ−（２−｛２，６−ジメチル−４−［３−オキソ−３−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−エチル）−メタンスルホンアミド、
エタンスルホン酸 （２−｛２，６−ジメチル−４−［３−オキソ−３−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−エチル）−アミド、
プロパン−１−スルホン酸 （２−｛２，６−ジメチル−４−［３−オキソ−３−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−エチル）−アミド、
Ｎ−（３−｛２，６−ジメチル−４−［３−オキソ−３−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−プロピル）−メタンスルホンアミド、
Ｎ−（３−｛２，６−ジメチル−４−［３−オキソ−３−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−メタンスルホンアミド、
エタンスルホン酸 （３−｛２，６−ジメチル−４−［３−オキソ−３−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
プロパン−１−スルホン酸 （３−｛２，６−ジメチル−４−［３−オキソ−３−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
Ｎ−（３−｛２，６−ジメチル−４−［３−オキソ−３−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセトアミド、および
Ｎ−（３−｛２，６−ジメチル−４−［３−オキソ−３−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセトアミド。
ｘｉｘ） 式（Ｉ）の化合物の追加的な特定の好ましいチオフェン誘導体は次のとおりである：
３−［４−（２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロポキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−１−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロパン−１−オン、
２−アミノ−Ｎ−（３−｛２，６−ジメチル−４−［３−オキソ−３−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−アセトアミド、
３−｛２，６−ジメチル−４−［３−オキソ−３−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロピル］−フェニル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル）−プロピオンアミド、
３−［４−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−３，５−ジメチル−フェニル］−１−（（１ａＲ，５ａＳ−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロパン−１−オン、
Ｎ−（３−｛２−エチル−６−メチル−４−［３−オキソ−３−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセトアミド、
３−｛２−エチル−６−メチル−４−［３−オキソ−３−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロピル］−フェニル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−プロピオンアミド、
３−｛２−エチル−６−メチル−４−［３−オキソ−３−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロピル］−フェニル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル）−プロピオンアミド、
３−［３，５−ジクロロ−４−（２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロポキシ）−フェニル］−１−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロパン−１−オン、
３−［４−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−３，５−ジメチル−フェニル］−１−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロパン−１−オン、および
３−［４−（３−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−３，５−ジメチル−フェニル］−１−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロパン−１−オン。
式（Ｉ）の化合物およびそれらの製薬的に受容可能な塩類は、医薬として、たとえば、経腸、非経口または局所投与用の製薬的組成物の形態で利用することができる。たとえば、錠剤、被覆錠、糖衣剤、硬および軟ゼラチンカプセル、溶液、乳剤、または懸濁剤の形態で経口的に、坐剤の形態で経直腸的に、注射溶液または注入溶液の形態で非経口的に、軟膏、クリームまたは油剤の形態で局所的に投与される。
製薬的組成物の製造は、専門家に公知の方法（たとえば、Ｍａｒｋ Ｇｉｂｓｏｎ編集、製薬的前製剤化および製剤化、ＩＨＳ健康グループ、Ｅｎｇｌｅｗｏｏｄ、Ｃｏ、ＵＳＡ、２００１： Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、製薬における科学と実際、２０版、フィラデルフィア薬科大学 を参照）で、式（Ｉ）の化合物またはそれらの製薬的に受容可能な塩類を、場合によっては、治療的に有効な他の物質と組み合わせて、適当な非毒性、非活性の製薬的に受容可能な固体または液体担体物質、必要な場合、通常の製薬的助剤との製剤投与形態にすることにより行われる。
式（Ｉ）の化合物を含む製薬的組成物は、活性化された免疫システムに伴う疾病または障害の予防および／または治療に有効である。
そのような疾病または障害は、腎臓、肝臓、心臓、肺、すい臓、角膜および皮膚のような移植臓器の拒絶；幹細胞移植によりもたらされる移植片体宿主病；関節リウマチ、多発性硬化症、クローン病および潰瘍性大腸炎のような炎症性腸疾患、乾癬、乾癬性関節炎、橋本甲状腺炎のような甲状腺炎、ブドウ膜−網膜炎のような自己免疫症候群；鼻炎、結膜炎、皮膚炎、喘息のようなアトピー症；Ｉ型糖尿病；リウマチ熱および感染後糸球体腎炎のような感染後自己免疫疾患；固形がんおよび腫瘍転移を含む群から選ばれる。
好ましくは、式(I)の化合物によって予防または治療されるべき疾病または障害は、腎臓、肝臓、心臓および肺のような移植臓器の拒絶；幹細胞移植によりもたらされる移植片体宿主病；関節リウマチ、多発性硬化症、乾癬、乾癬性関節炎、クローン病および橋本甲状腺炎から選ばれる自己免疫症候群；およびアトピー性皮膚炎を含む群から選ばれる。
この発明は、また、式（I）の化合物の製薬的に有効量を患者に投与することからなる、ここに述べた疾病または障害の予防または治療の方法にも関する。
さらに、式（I）の化合物は、ここに述べた疾病または障害の予防および／または治療のための一または複数の免疫調節剤との組み合わせとしても有用である。この発明の好ましい態様によれば、該薬剤は、免疫抑制剤類、コルチコステロイド類、ＮＳＡＩＤ類、細胞毒性剤類、付着分子阻害剤類、サイトカイン類、サイトカイン阻害剤類、サイトカイン受容体拮抗剤類および遺伝子組み換えサイトカイン受容体類からなる群から選ばれる。
この発明の残るさらなる対象は、式（Ｉ）の化合物を含み、ひとつまたはそれ以上の活性成分および非活性の助剤と公知の方法で混合することによる製薬的組成物の製造方法である。
この発明は、また、式（Ｉ）の化合物の、場合によっては、ここに述べた疾病または障害の予防および／または治療のためのひとつまたは複数の免疫調節剤との組み合わせとしての使用のための、製薬的組成物の製造への使用に関する。
この発明は、また、インビボで式（Ｉ）の化合物に変換される、式（Ｉ）の化合物のプロ−ドラッグにも関する。従って、式（Ｉ）の化合物に関するいかなる言及も、好ましくはまた好適には、式（Ｉ）の化合物の対応するプロ−ドラッグにも関連すると理解されなければならない。
式（Ｉ）の化合物は、実施例として記載される方法または同様な方法により、以下に記載される方法によって製造される。最適な反応条件は、使用される個々の反応剤または溶媒によって変化するものであり、そのような条件は、専門家により、通常の最適化方法によって決定される。
この発明の式（Ｉ）の化合物は、以下に示される反応の一般的順序によって製造される。単に、式（Ｉ）の化合物に導かれる合成的可能性のいくつかのみが記載されている。
Figure 0005063581
Ａが−ＮＨ−ＣＨ２−を表す場合には、式（Ｉ）の化合物は、ＥＤＣ、ＤＣＣ、ＨＯＢｔ、ＢＯＰ、ＰｙＢＯＰ、ＢＯＰ−Ｃｌ、などの活性化剤の存在下で、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＣＭ、アセトニトリルなどの溶媒中で、構造式１の化合物を構造式２の化合物とを反応させることにより製造される。
Ａが−ＣＨ２−ＣＨ２−の場合には、式（Ｉ）の化合物は、グリニヤー条件下で、好ましくはｒｔ以下の温度で、構造式３の化合物と構造式４の化合物とを反応させることにより製造される。構造式４のグリニヤー試薬は、標準的方法で製造される。Ｒ１からＲ４の残基に存在する官能性基は、一時的保護が必要かも知れないし、またグリニヤー反応に続く追加の工程で導入されることが必要かも知れない。構造式３のＷｅｉｎｒｅｂアミド化合物は、構造式１の化合物をＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩と、ＥＤＣ、ＤＣＣなどの結合剤の存在下で処理することにより製造される。（Ｍ．Ｍｅｎｔｚｅｌ，Ｈ．Ｍ．Ｒ．Ｈｏｆｆｍａｎｎ、最新有機合成におけるＮ−メトキシ Ｎ−メチルアミド アミド類（Ｗｅｉｎｒｅｂアミド）、Ｊｏｕｒｎａｌ ｆｕｅｒ Ｐｒａｋｔｉｓｃｈｅ Ｃｈｅｍｉｅ／Ｃｈｅｍｉｋｅｒ−Ｚｅｉｔｕｎｇ ３３９（１９９７）、５１７−５２４； Ｊ．Ｓｉｎｇｈ，Ｎ．Ｓａｔｙａｍｕｒｔｈｉ，Ｉ．Ｓ．Ａｉｄｈｅｎ，Ｗｅｉｎｒｅｂアミドの増大する合成的有用性、Ｊｏｕｒｎａｌ ｆｕｅｒ Ｐｒａｋｔｉｓｃｈｅ Ｃｈｅｍｉｅ（Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，ドイツ）３４２（２０００）３４０−３４７； Ｖ．Ｋ．Ｋｈｌｅｓｔｋｉｎ，Ｄ．Ｇ．Ｍａｚｈｕｋｉｎ，有機化学におけるＮ，Ｏ−ジアルキルヒドロキシルアミンの応用に関する最近の進歩、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ７（２００３）、９６７−９９３）。
Figure 0005063581
Ａが−ＣＨ＝ＣＨ−である場合には、式（Ｉ）の化合物は、構造式５の化合物を構造式６の化合物と反応させることにより製造される。Ａが−ＣＨ２−ＣＨ２−の式（Ｉ）の化合物は、Ａが−ＣＨ＝ＣＨ−である式（Ｉ）の化合物（構造式１２）をＰｄ／Ｃ、Ｐｔ／Ｃ、ＰｔＯ２などの触媒の存在下、エタノール、メタノール、ＴＨＦなどの溶媒中で、水素と反応させることによっても製造される。
Figure 0005063581
Ａが−ＣＨ２−Ｏ−または−ＣＨ２−ＮＨ−である式（Ｉ）の化合物は、構造式７の化合物を構造式８の化合物とを、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ−３級ブトキサイド、ＮａＯＨ、ＮａＨ、トリエチルアミン、ＤＩＰＥＡなどの塩基の存在下または非存在下に、アセトン、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ジオキサンなど、またはこれらの混合物の溶媒中で反応させることによって製造される。構造式７の化合物は、構造式５の化合物をフェニルトリメチルアンモニウムブロマイド ジブロマイド、ベンジルトリメチルアンモニウム−トリブロマイド、トリフェニルホスフィン ジブロマイドなどのブロム化剤と、ＤＣＭ、クロロホルム、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、メタノール、エタノールなど、およびこれらの混合物の溶媒中で反応させることによって製造される。
Figure 0005063581
構造式５の化合物は、構造式１の化合物をＭｅＬｉにより、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン、のような溶媒中で、−２０から５０℃の間の温度で、処理することによって製造される。別法としては、構造式５の化合物は、構造式３の化合物をメチルマグネシウム ブロマイドと反応させることによって製造される。
構造式２、４、６、および８のＲ１からＲ４の残基に存在する官能性基の性質によって、これらの官能性基は一時的な保護が必要かも知れない。適当な保護基は専門家にとって公知であるが、たとえば、アルコール基の保護にはベンジルまたはトリアルキルシリル基があり、ジオールの保護にはケタール、などがある。これらの保護基は標準的方法に従って適用される。（たとえば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，有機合成における保護基、３版、Ｗｉｌｅｙ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１； Ｐ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，保護基、Ｔｈｉｅｍｅ Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，１９９４）。別法としては、構造式１、３、５および７の化合物と、構造式２、４、６、および８の化合物それぞれの適当な前駆物質との反応に続く後の工程で、望みのＲ１からＲ４の残基が導入されても良い。構造式２、４、６、および８の化合物およびそれらの前駆物質は市販品として入手可能であるか、専門家に公知の方法により製造することができる。
構造式１の化合物は、構造式９の化合物と水性（ａｑ．）ＮａＯＨ、ａｑ．ＬｉＯＨ、ａｑ．ＫＯＨなどの水性塩基またはａｑ．ＨＣｌ、トリフルオロ酢酸などの酸と、水、エタノール、メタノール、ＴＨＦなど、またはこれらの混合物の溶媒中で、反応させることによって製造される。
Figure 0005063581
構造式９の化合物は、構造式１０の化合物をＮａＯＭｅ、ＮａＯＥｔ、ＫＯ−ｔｅｒｔ．−Ｂｕ、ＤＢＵなどの非水性塩基により、メタノール、エタノール、ＴＨＦ、ＤＭＦなど、またはこれらの混合物の溶媒中で、好ましくは上昇された温度で処理することにより製造される。
Figure 0005063581
構造式１０の化合物は、構造式１１の化合物を２−メルカプト酢酸エステルにより、ＮａＨ、ＮａＯＥｔ、ＮａＯＭｅ、Ｋ−３級ブトキサイドなどの塩基の存在下、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＦ、エタノール、メタノールなど、またはこれらの混合物の溶媒中で処理することにより製造される。さらに、構造式１の化合物は、構造式１１の化合物を出発物質として、およそ上記の反応順序に従って、１ポット３工程法により製造することができる。
Figure 0005063581
２−［１−クロロ−エチリデン］−６，６−ジメチル−ビシクロ［３，１，０］ヘキサン−３−オン（構造式１１の化合物の（１Ｓ，５Ｒ）異性体）は、市販品として得られる（＋）−３−カレンから出発して、文献（たとえば、Ｓ．Ａ．Ｐｏｐｏｖ，Ａ．Ｙｕ．Ｄｅｎｉｓｏｖ、Ｙｕ．Ｖ．Ｇａｔｉｌｏｖ，Ｉ．Ｙｕ．ＢａｇｒｙａｎｓｋａｙａおよびＡ．Ｖ．Ｔｋａｃｈｅｖ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ ５（１９９４）、４７９−４８９； Ｓ．Ａ．Ｐｏｐｏｖ、Ａ．Ｖ．Ｔｋａｃｈｅｖ，Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎ．，３１（２００１）、２３３−２４３）に記載されている方法によって製造される。
構造式１１の化合物のラセミ体は（＋）−３−カレンから出発して、文献（Ｗ．Ｃｏｃｋｅｒ，Ｄ．Ｈ．Ｇｒａｙｓｏｎ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，５１（１９６９）、４４５１−４４５２； Ｓ．Ｌｏｃｈｙｎｓｋｉ，Ｂ．Ｊａｒｏｓｚ，Ｍ．Ｗａｌｋｏｗｉｃｚ，Ｋ．Ｐｉａｔｋｏｗｓｋｉ，Ｊ．Ｐｒａｋｔ．Ｃｈｅｍ．，（Ｌｅｉｐｚｉｇ）３３０（１９８８）、２８４−２８８； Ｍ．Ｗａｌｋｏｗｉｃｚ，Ｈ．Ｋｕｃｚｙｎｓｋｙ，Ｃ．Ｗａｌｋｏｗｉｃｚ，Ｒｏｃｚｎｉｋｉ Ｃｈｅｍｉｉ Ａｎｎ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｐｏｌｏｎｏｒｕｍ ４１（１９６７），９２７−９３７； Ｈ．Ｋｕｃｚｙｎｓｋｉ，Ｍ．Ｗａｌｋｏｗｉｃｚ，Ｃ．Ｗａｌｋｏｗｉｃｚ，Ｋ．Ｎｏｗａｋ、Ｉ．Ｚ．Ｓｉｅｍｉｏｎ，Ｒｏｃｚｎｉｋｉ Ｃｈｅｍｉｉ Ａｎｎ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｐｏｌｏｎｏｒｕｍ ３８（１９６４）、１６２５−１６３３； Ａ．Ｖ．Ｐｏｌ，Ｖ．Ｇ．Ｎａｉｋ，Ｈ．Ｒ．Ｓｏｎａｗａｎｅ，Ｉｎｄ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｅｃｔ．Ｂ，１９（１９８０）、６０３−６０４； Ｓ．Ａ．Ｐｏｐｏｖ，Ａ．Ｙｕ．Ｄｅｎｉｓｏｖ，Ｙｕ．Ｖ．Ｇａｔｉｌｏｖ，Ｉ．Ｙｕ．ＢａｇｒｙａｎｓｋａｙａおよびＡ．Ｖ．Ｔｋａｃｈｅｖ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ ５（１９９４）、４７９−４８９； Ｓ．Ａ．Ｐｏｐｏｖ，Ａ．Ｖ．Ｔｋａｃｈｅｖ，Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎ．３１（２００１）、２３３−２４３）に記載されている方法によって製造され、以下に例示される。
２−［１−クロロ−エチリデン］−６，６−ジメチル−ビシクロ［３，１，０］ヘキサン−３−オン（構造式１１の化合物の（１Ｒ，５Ｓ）異性体）に基づく式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物のラセミ混合物、または、ひとつのその前駆物質を、その純粋なエナンチオマーに、専門家に公知の方法、好ましくはクロマトグラフィーまたは再結晶により分割することによって得られる。
次の実施例は、この発明を例示するが、その範囲を制限するものではない。
表示されている全ての温度は摂氏の温度である。化合物は、１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）、または１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ）（Ｖａｒｉａｎ Ｏｘｆｏｒｄ；ケミカルシフトは使用された溶媒に対する相対的ｐｐｍで与えられる。多重性；ｓ＝１重；ｄ＝２重；ｔ＝３重；ｐ＝５重；ｈｅｘ＝６重、ｈｅｐｔ＝７重、ｍ＝多重、ｂｒ＝広がった、結合定数はＨｚで与えられる。）；ＬＣ−ＭＳ（Ｆｉｎｎｉｇａｎ Ｎａｖｉｇａｔｏｒ、ＨＰ１１００ ２重ポンプおよびＤＡＤ付き、カラム：４．６×５０ｍｍ、Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ−ＡＱ，５μｍ、１２０Å、グラジエント：５−９５％ アセトニトリル／水、１ｍｉｎ、０．０４％トリフルオロ酢酸とともに、フロー：４．５ｍＬ／ｍｉｎ）、ｔＲはｍｉｎで与えられる；ＴＬＣ（ＭｅｒｃｋのＴＬＣプレート、シリカゲル６０Ｆ２５４）；または融点によって特徴付けられている。化合物は生産的（分取）ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−ｔｅｒｒａ ＲＰ１８，５０×１９ｍｍ、５μｍ、グラジエント：１０−９５％ アセトニトリル／０．５％ギ酸含有水）またはＭＰＬＣ（Ｌａｂｏｍａｔｉｃ ＭＤ−８０−１００ポンプ、リニアＵＶＩＳ−２０１検出器、カラム：３５０×１８ｍｍ、Ｌａｂｏｇｅｌ−ＲＰ−１８−５ｓ−１００，グラジエント；１０％メタノール／水から１００％メタノール）で精製される。
省略記号（ここで使用される）

ａｂｓ， 純粋
ａｐｐｒｏｘ． およそ
ａｑ． 水性
ａｔｍ 気圧
ＢＯＣ−無水物 ジ３級ブチル ジカーボネート
ＢＯＰ （ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−トリス−（ジメチル アミノ）−ホスホニウム−ヘキサフルオロホスフェート
ＢＯＰ−Ｃｌ ビス−（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸
クロライド
ＢＳＡ ウシ血清アルブミン
Ｂｕ ブチル
ＣＣ カラムクロマトグラフィー
ｃｏｎｃ． 濃縮された
ＤＢＵ １，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデス−７−エン
ＤＣＣ ジシクロヘキシル カルボジイミド
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＥＡＤ ジエチルアゾジカルボキシレート
ＤＩＰＥＡ ジイソプロピル−エチルアミン、Ｈｕｅｎｉｇ塩基
エチル−ジイソプロピルアミン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＤＰＰＰ １，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）−プロパン
ＥＡ 酢酸エチル
ＥＤＣ Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチル−
カルボジイミド
ｅｑ． 当量
Ｅｔ エチル
ｈ 時間
Ｈｅｘ ヘキサン
ＨＭＤＳ ヘキサメチルジシラザン
ＨＯＢｔ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＨＶ 高度真空条件
ＬＣ−ＭＳ 液体クロマトグラフィー−質量分析
Ｍｅ メチル
ｍｉｎ 分
ＭＰＬＣ 中圧液体クロマトグラフィー
ＮＭＯ Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキサイド
ＯＡｃ アセテート
ｐｒｅｐ． 生産的（分取）
ＰｙＢＯＰ ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−
ホスホニウム−ヘキサフルオロホスフェート
ｒｔ 室温
ｓａｔ． 飽和
Ｓ１Ｐ スフィンゴシン １−ホスフェート
ＴＢＴＵ ２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，２，３，３
−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボレート
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
ｔＲ 保持時間

（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸 エチルエステル（構造式９の化合物）
Figure 0005063581
ａ） ＮａＨ（７．０ｇ、鉱油中の６０％分散物、１７５ｍｍｏｌ）が、ＴＨＦ（４００ｍＬ）に懸濁される前に、ペンタン（１００ｍＬ）で洗浄される。懸濁液は０℃に冷却され、エチル ２−メルカプトアセテート（１２．６２ｇ、１０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液が２０ｍｉｎかけて加えられた。反応温度は５−１０℃に維持された。添加完了後、冷却器は除去され、３０ｍｉｎ攪拌が続けられた。（１Ｓ，５Ｒ）−２−（１−クロロ−（Ｅ）−エチリデン）−６，６−ジメチル−ビシクロ［３，１，０］ヘキサン−３−オン（Ｓ．Ａ．Ｐｏｐｏｖ，Ａ．Ｙｕ．Ｄｅｎｉｓｏｖ，Ｙｕ．Ｖ．Ｇａｔｉｌｏｖ，Ｉ．Ｙｕ．ＢａｇｒｙａｎｓｋａｙａおよびＡ．Ｖ．Ｔｋａｃｈｅｖ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ ５（１９９４）、４７９−４８９； Ｓ．Ａ．Ｐｏｐｏｖ，Ａ．Ｖ．Ｔｋａｃｈｅｖ，Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎ．３１（２００１）、２３３−２４３）（１２．９３ｇ、７０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液が懸濁液に加えられ、得られた混合物はｒｔで１．５ｈ攪拌された。混合物は濾過され、濾液はおよそ１００ｍＬまで濃縮され、１Ｍ ａｑ．ＮａＯＨ（１００ｍＬ）で希釈され、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）により２回抽出処理された。抽出液はＮａ２ＳＯ４上で乾燥され、減圧濃縮されて、｛１−［（１Ｓ，５Ｒ）−６，６−ジメチル−３−オキソ−ビシクロ［３，１，０］ヘキシリデン］−エチルスルファニル｝−酢酸 エチルエステルの粗製Ｅ／Ｚ混合物（１８．２ｇ）が褐色油状物として得られた。
ＬＣ−ＭＳ： ｔＲ ＝ １．００ ｍｉｎ， ［Ｍ＋１］＋ ＝ ２６９．１３． １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ ４．２２ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ 両異性体）， ３．６７ （ｄ， Ｊ ＝ １５．８ Ｈｚ， １Ｈ 大量異性体）， ３．６３ （ｄ， Ｊ ＝ １５．８ Ｈｚ， １Ｈ 少量異性体）， ３．５８ （ｄ， Ｊ ＝ １５．８ Ｈｚ， １Ｈ 大量異性体）， ３．５４ （ｄ， Ｊ ＝ １５．８ Ｈｚ， １Ｈ， 少量異性体）， ２．６７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．４， １９．４ Ｈｚ， １ Ｈ 少量異性体）， ２．６０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．０， １９．４ Ｈｚ， １Ｈ 大量異性体）， ２．５８ （ｓ， ３Ｈ 少量異性体）， ２．５２ （ｓ， ３Ｈ 大量異性体）， ２．３６−２．３２ （ｍ， １Ｈ 大量異性体）， ２．３０−２．２６ （ｍ， １Ｈ 大量異性体， １Ｈ 少量異性体）， ２．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １ Ｈ 少量異性体）， ２．００ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １ Ｈ 大量異性体）， １．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ 少量異性体）， １．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ 大量異性体）， １．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ 少量異性体）， １．１８ （ｓ， ３Ｈ 大量異性体）， １．１５ （ｓ， ３Ｈ 少量異性体）， ０．８９ （ｓ， ３Ｈ 少量異性体）， ０．８５ （ｓ， ３Ｈ 大量異性体）．

ｂ） Ｎａ（１．７０ｇ、７４．８ｍｍｏｌ）のａｂｓ．エタノール（７５ｍＬ）溶液が、６０℃に加熱され、粗製｛１−［（１Ｓ，５Ｒ）−６，６−ジメチル−３−オキソ−ビシクロ［３，１，０］ヘクス−（２ｚ）−イリデン］−エチルスルファニル｝−酢酸 エチルエステル（１８．２ｇ、６８．０ｍｍｏｌ）のａｂｓ．エタノール（２００ｍＬ）溶液により処理された。混合物は、７５℃で２０ｍｉｎ攪拌され、ついでｒｔまで冷却され、０．５Ｍ ａｑ．ＮａＯＨ（５００ｍＬ）で希釈され、そしてＤＣＭ（４５０＋２００ｍＬ）により抽出処理された。併合された抽出液は、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥され、濾過され、溶媒が真空下で除去された。こうして、粗製（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸 エチルエステル（１０．５ｇ）が純度８７％（ＬＣ−ＭＳ、ＵＶ２８０ｎｍ）の黄色油状物として得られた。
LC-MS: tR = 1.11 min, [M+1]+= 251.14; 1H NMR (CDCl3): δ 4.26 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.95 (dp, Jd = 18.8 Hz, Jp = 3.5 Hz, 1H), 2.79 (d, J = 19.3, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.89-1.84 (m, 2H), 1.34 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.12 (s, 3H), 0.72 (s, 3H).

（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（構造式１の化合物）
Figure 0005063581
粗製（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸 エチルエステル（１０．３ｇ、４１．２ｍｍｏｌ）のエタノール（２００ｍＬ）溶液に、２Ｎ ａｑ．ＬｉＯＨ（３００ｍＬ）溶液が加えられた。得られた混合物は、７０℃で１ｈ攪拌され、ｒｔまで冷却され、水（２５０ｍＬ）で希釈された。ａｑ．溶液はＤＣＭ（１２５ｍＬ）により、３回抽出処理され、クエン酸を加えてｐＨ３に酸性化された。酸性化された溶液は、ＤＣＭ（２×２５０ｍＬ）で２回抽出処理された。これら２番目の抽出液は混合され、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥され、濾過され、減圧濃縮されて、（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（７．０ｇ）を黄色固体として得た。
LC-MS: tR = 0.95 min, [M+1]+= 223.00. 1H NMR (CDCl3): δ 3.04-2.92 (m, 1H), 2.83 (d, J = 19.3 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H), 1.91-1.87 (m, 2H), 1.13 (s, 3H), 0.73 (s, 3H).

別法として、
（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸は次の方法によっても、得ることができる。ナトリウム（２．８０ｇ、１２２ｍｍｏｌ）のエタノール（４００ｍＬ）溶液に、メルカプト−酢酸 エチルエステル（１４．６４ｇ、１２２ｍｍｏｌ）のエタノール（４０ｍＬ）溶液が加えられる。溶液は５ｍｉｎ攪拌され、（１Ｓ，５Ｒ）−２−（１−クロロ−（Ｅ）−エチリデン）−６，６−ジメチル−ビシクロ［３，１，０］ヘキサン−３−オン（１５．０ｇ、８１．２ｍｍｏｌ）のエタノール（４０ｍＬ）溶液が一滴ずつ加えられる。溶液はわずかに温かく（ａｐｐｒｏｘ．３０℃）なり、オレンジ色から褐色に変色する。細かい沈澱物が形成される。ｒｔで１ｈ攪拌が続けられた。そして、ナトリウム（２．２４ｇ、９７．５ｍｍｏｌ）のエタノール（７５ｍＬ）溶液が急速に加えられ、混合物は、７５℃に１ｈ加熱された。ＬｉＯＨの２Ｎ ａｑ．溶液（７５ｍＬ）が加えられ、７５℃で２ｈ攪拌が続けられ、ついで、ｒｔで１６ｈ攪拌が続けられた。溶媒のおよそ２／３が真空下で除去され、残った混合物は、水（２５０ｍＬ）で希釈され、ＤＣＭ（２００ｍＬ）により抽出処理された。有機抽出液は１Ｎ ａｑ．（１００ｍｌ）で２回洗浄された。混合された水性層は２Ｎ ａｑ．ＨＣｌを加えて酸性化され、ジエチルエーテル（３×３００ｍＬ）で３回抽出処理された。有機抽出液はＭｇＳＯ４上で乾燥され、減圧濃縮された。残った残渣はアセトニトリルに懸濁され、濾過され、追加のアセトニトリルで洗浄され、高度真空下で乾燥されて、表題化合物（１２．０２ｇ）を淡黄色からベージュ色の結晶性粉末として得た。

（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸 メトキシ−メチル−アミド（構造式３の化合物）
Figure 0005063581
Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１５８ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）および（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（３００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）とアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液が、ジイソプロピルエチルアミン（２０９ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）で処理された。得られた透明な溶液に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（３１１ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）が加えられ、混合物はｒｔで１８ｈ攪拌され、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈され、１Ｎ ａｑ．ＨＣｌ（２×５０ｍＬ）と１Ｎ ａｑ．ＮａＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄された。有機層はＮａ２ＳＯ４上で乾燥され、減圧濃縮された。粗生成物はｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ＡＱＵＡ ３０×７５ｍｍ、グラジエント ２０−９５％アセトニトリル／０．５％ギ酸含有水）により精製されて、（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸 メトキシ−メチル−アミド（２００ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
LC-MS: tR = 1.02 min, [M+1]+= 266.04. 1H NMR (CDCl3): δ 3.75 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 3.12-3.01 (m, 1H), 2.93 (d, J = 19.0 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H), 1.90-1.82 (m, 2H), 1.12 (s, 3H), 0.71 (s, 3H).

（１ａＳ，５ａＲ）−１−（１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−エタノン（構造式５の化合物）
Figure 0005063581
（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２２０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１０ｍＬ）溶液に、ＭｅＬｉ（１．６Ｍ、１．４ｍＬ、２．１０ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル溶液が、反応混合物が穏やかに還流する程度のペースで加えられた。添加終了後、ｒｔで３０ｍｉｎ攪拌を続けた。反応は、ｓａｔ．ａｑ．ＮＨ４Ｃｌ（３ｍＬ）で停止させられた。有機層は分離され、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥され、溶媒が減圧除去されて、表題化合物（１６５ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。
LC-MS: tR = 1.03 min, [M+1]+= 221.20; 1H NMR (CDCl3): δ 3.00 (ddd, J = 1.8, 4.7, 18.8 Hz, 1H), 2.80 (d, J = 18.8 Hz, 1H), 2.38 (s, 6H), 1.93-1.90 (m, 2H), 1.14 (s, 3H), 0.74 (s, 3H).

２−ブロモ−１−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−エタノン（構造式７の化合物）
Figure 0005063581
（１ａＳ，５ａＲ）−１−（１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−エタノン（２７５ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７ｍＬ）とメタノール（３．５ｍＬ）の溶液に、フェニルトリメチル−アンモニウムブロマイド−ジブロマイド（５７０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）が加えられ、反応混合物は、ｒｔで３０ｍｉｎ攪拌された。フェニルトリメチル−アンモニウムブロマイド−ジブロマイド（６００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の追加量が加えられ、１ｈ攪拌が続けられ、混合物は、ｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）と水（２５ｍＬ）で希釈され、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で２回抽出処理された。有機抽出物は、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥され、減圧濃縮されて、粗製２−ブロモ−１−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−エタノン（２５０ｍｇ）を褐色がかった油状物として得た。
LC-MS: tR= 1.06 min, [M+3]+ = 300.99.

ｒａｃ−（１Ｓ，５Ｒ）−２−［１−クロロ−エト−（Ｅ）−イリデン］−６，６−ジメチル−ビシクロ［３，１，０］ヘキサン−３−オン（構造式１１の化合物）
Figure 0005063581
ａ） （＋）−３−カレン（８２ｇ、０．６ｍｏｌ）およびＣａＣＯ３（８０ｇ、０．８ｍｏｌ）の水（３００ｍＬ）およびジオキサン（６００ｍＬ）中の懸濁液に、Ｎ−ブロモサクシンイミド（１４２ｇ、０．８ｍｏｌ）が加えられた。混合物は、ｒｔで１ｈ攪拌され、水（１５００ｍＬ）で希釈され、ジエチルエーテル（５００ｍＬ）により抽出処理された。有機抽出物は、水（３×１０００ｍＬ）と５％ａｑ．Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（２×５００ｍＬ）で洗浄され、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥された。溶媒が減圧下で除去され、粗生成物がシリカゲル カラムクロマトグラフィーで、ヘキサン／ＥＡ ４：１混合液で溶出することにより精製されて、（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−４−ブロモ−３，７，７−トリメチル−ビシクロ［４，１，０］ヘプタン−３−オール（４８．３ｇ）をベージュ色固体として得た。
1H NMR(CDCl3): δ 4.05 (dd, J = 7.6, 10.6 Hz, 1H), 2.48-2.36 (m, 2H), 2.20 (dd, J = 10.0, 14.7 Hz, 1H), 1.42-1.38 (m, 1H), 1.36 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 0.98 (s, 3H), 0.90-0.80 (m, 1H), 0.72-0.66 (m, 1H).

ｂ） （１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−４−ブロモ−３，７，７−トリメチル−ビシクロ［４，１，０］ヘプタン−３−オール（５８．０ｇ、０．２５ｍｏｌ）の水（１２０ｍＬ）およびジオキサン（１６００ｍＬ）の溶液に、Ａｇ２Ｏ（１５６．４ｇ、０．６７５ｍｏｌ）が加えられた。得られた懸濁液がｒｔで１８ｈ攪拌され、セライトの上で濾過された。濾液は減圧下で濃縮された。残った固体は、ジエチルエーテル（６５０ｍＬ）に溶解され、水（２×１０００ｍＬ）で洗浄された。有機抽出物はＮａ２ＳＯ４の上で乾燥され、溶媒が真空下で除去されて、１−（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−６，６−ジメチル−ビシクロ［３，１，０］ヘクス−３−イル）−エタノン（３６．６ｇ）を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3: δ 2.83-2.70 (m, 1H), 2.14-2.03 (m, 5H), 1.82 (dd, J = 10.0, 14.1 Hz, 2H), 1.16-1.13 (m, 2H), 0.95 (s, 6H).

ｃ） １−（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−６，６−ジメチル−ビシクロ［３，１，０］ヘクス−３−イル）−エタノン（３６．５ｇ、０．２４ｍｏｌ）のＤＣＭ（７００ｍＬ）溶液に、７０％ ｍ−クロロ過安息香酸（７７ｇ、０．３１２ｍｏｌ）を分割して加えた。反応混合物はｒｔで３６ｈ攪拌され、０．２Ｎ ａｑ．ＮａＯＨ（１０００ｍＬ）で洗浄された。洗浄液はＤＣＭ（２×３００ｍＬ）で再抽出された。併合した有機抽出物は、ＭｇＳＯ４上で乾燥され、溶媒が真空下で除去されて、酢酸 （１Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−６，６−ジメチル−ビシクロ［３，１，０］ヘクス−３−イル エステル（３７．８ｇ）を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3): δ 4.94 (hept. J = 3.5 Hz, 1H), 2.02-1.93 (m, 5H), 1.87-1.78 (m, 2H), 1.22-1.15 (m, 2H), 0.95 (s, 3H), 0.83 (s, 3H).

ｄ） 酢酸（１Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−６，６−ジメチル−ビシクロ［３，１，０］ヘクス−３−イル エステル（３７．８５ｇ、２２５ｍｍｏｌ）のエタノール（７００ｍＬ）溶液が、２Ｎ ａｑ．ＬｉＯＨ（７００ｍＬ）で処理された。混合物はｒｔで１ｈ攪拌され、水（６００ｍＬ）で希釈され、ＥＡ（２×１５０ｍＬ）により抽出処理された。併合された有機抽出物は、ＭｇＳＯ４上で乾燥され、減圧濃縮されて、（１Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−６，６−ジメチル−ビシクロ［３，１，０］ヘキサン−３−オール（２３．９ｇ）を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3): δ 4.23 (hept, J = 2.9 Hz, 1H), 1.87-1.70 (m, 4H), 1.23-1.20 (m, 2H), 0.96 (s, 3H), 0.81 (s, 3H).

ｅ） ピリジン（８０ｍＬ）とＤＣＭ（７２０ｍＬ）の混合物に、ＣｒＯ３（５０ｇ、０．５ｍｏｌ）が加えられた。混合物は５ｍｉｎ攪拌され、（１Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−６，６−ジメチル−ビシクロ［３，１，０］ヘキサン−３−オール（１１．５ｇ、０．０８ｍｏｌ）が加えられた。ｒｔで２．５ｈ攪拌が続けられた。混合物は傾捨して、油状残渣がＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈され、２Ｎ ａｑ．ＨＣｌ（３×８０ｍＬ）、続いてｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３溶液（８０ｍＬ）で洗浄された。分離された有機層はＮａ２ＳＯ４上で乾燥され、溶媒が真空下で除去されて、（１Ｓ，５Ｒ）−６，６−ジメチル−ビシクロ［３，１，０］ヘキサン−３−オンを淡黄色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3): δ 2.58-2.46 (m, 2H), 2.19-2.11 (m, 2H), 1.34-1.26 (m, 2H), 1.09 (s, 3H), 0.87 (s, 3H).

ｆ） ＮａＨ（８７３ｍｇ、鉱油中５５％分散物、２０ｍｍｏｌ、使用前にジオキサンで洗浄）のジオキサン（１５ｍＬ）懸濁液に酢酸メチル（２．２２ｇ，３０ｍｍｏｌ）が加えられた。懸濁液はｒｔで５ｍｉｎ攪拌され、（１Ｓ，５Ｒ）−６，６−ジメチル−ビシクロ［３，１，０］ヘキサン−３−オン（１．２４ｇ、１０ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）溶液が加えられた。反応混合物は、６５℃で一夜攪拌された。混合物は、１０％ａｑ．冷クエン酸溶液（７５ｍＬ）の上に注がれ、ＤＣＭ（３×７５ｍＬ）により抽出処理された。有機抽出物は水で洗浄され、ＭｇＳＯ４の上で乾燥され、減圧濃縮されて、粗製ラセミ体の （１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−２−アセチル−６，６−ジメチル−ビシクロ［３，１，０］ヘキサン−３−オン（２．４５ｇ、ジオキサン含有）を濃黄色液体として得た。
1H NMR (CDCl3): δ 2.61 (dd, J = 7.3, 19.6 Hz, 1H), 2.34-2.20 (m, 1H), 2.01 (s, 3H), 1.72 (d, J = 8.2 HZ, 1H), 1.40-1.20 (m, 2H), 1.09 (s, 3H), 0.81 (s, 3H).

ｇ） 上記黄色液体（１．６６ｇ、１０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（４．５３ｇ、１７ｍｍｏｌ）、ＣＣｌ４（５ｍＬ）のクロロホルム（１５ｍＬ）中の混合物が、６５℃で１ｈ加熱された。混合物は、濃縮され、残った残渣はペンタンと共に攪拌された。ペンタンが傾捨して除かれ、残った残渣はもう一度ペンタンで処理された。ペンタン部分は、混合して、濃縮され、ｒａｃ−（１Ｓ，５Ｒ）−２−［１−クロロ−エト−（Ｅ）−イリデン］−６，６−ジメチル−ビシクロ［３，１，０］ヘキサン−３−オン（１．９ｇ）を褐色がかった油状物として得た。この物質はさらに精製せずに、次の工程で使用された。
LC-MS: tR = 1.02 min.

中間体１
Figure 0005063581
４−ヒドロキシベンズアルデヒド（３４６ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）および（１ａＳ，５ａＲ）−１−（１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−エタノン（５００ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液およびａｐｐｒｏｘ．６Ｎ ＨＣｌのイソプロパノール溶液（４ｍＬ）が、ｒｔで２０ｈ攪拌された。暗褐色溶液が、ジエチルエーテルで希釈され、ｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３溶液と水で洗浄された。ａｑ．層はジエチルエーテルで抽出処理された。併合された有機抽出物は、ＭｇＳＯ４上で乾燥され、減圧濃縮された。粗生成物は、メタノールからの再結晶で精製され、３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロペノン（６９４ｍｇ）をオリーブ色の粉末として得た。
LC-MS: tR = 1.05 min, [M+1]+= 325.22; 1H NMR (CDCl3): δ 7.70 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.51 8d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.72 (s, 1H), 3.13 (dd, J = 5.9, 18.8 Hz, 1H), 2.94 (d, J = 18.8 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.98-1.89 (m, 2H), 1.13 (s, 3H), 0.74 (s, 3H).

中間体２
Figure 0005063581
３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロペノン（６９０ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ（２００ｍｇ、１０％Ｐｄ）のエタノール（２５ｍＬ）とＴＨＦ（２５ｍＬ）の混合物が、ｒｔで３ｈ、水素気流（１．５バール）下で攪拌された。混合物は濾過され、濾液が減圧濃縮され、粗生成物がシリカゲルＣＣでヘプタン：ＥＡ ７：３混合液で溶出することにより精製され、３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロパン−１−オン（６１６ｍｇ）を無色泡状物として得た。
LC-MS: tR = 1.05 min, [M+1]+= 327.24; 1H NMR (CDCl3): δ 7.11-7.05 (m, 2H), 6.78-6.70 (m, 2H), 4.75 (s, 1H), 3.04-2.90 (m, 5H), 2.78 (d, J = 18.8 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.91-1.85 (m, 2H), 1.11 (s, 3H), 0.70 (s, 3H).

中間体３
Figure 0005063581
４−ヒドロキシ−３−メチル−ベンズアルデヒド（７７２ｍｇ、５．６７ｍｍｏｌ）および（１ａＳ，５ａＲ）−１−（１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−エタノン（１．０ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液とａｐｐｒｏｘ．６Ｎ ＨＣｌのイソプロパノール溶液（５ｍＬ）がｒｔで２ｈ攪拌された。暗褐色溶液が、ジエチルエーテルで希釈され、ｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３溶液と水で洗浄された。ａｑ．層はジエチルエーテルにより抽出処理された。併合された有機抽出物は、ＭｇＳＯ４上で乾燥され、減圧濃縮された。粗生成物はメタノール中に懸濁され、濾過され、追加のメタノールで洗浄され、乾燥されて、３−（４−ヒドロキシ−３−メチル−フェニル）−１−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロペノン（１．２７ｇ）をオリーブ色−緑色粉末として得た。
LC-MS: tR = 1.09 min, [M+1]+= 339.23; 1H NMR (D6-DMSO): δ 9.98 (s, 1H), 7.54-7.47 (m, 2H), 7.44-7.39 (m, 1H), 7.10 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.15 (dd, J = 6.4, 18.8 Hz, 1H), 2.93 (d, J = 18.8 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.02-1.92 (m, 2H), 1.09 (s, 3H), 0.70 (s, 3H).

中間体４
Figure 0005063581
３−（４−ヒドロキシ−３−メチル−フェニル）−１−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロペノン（１．２７ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ（４００ｍｇ、１０％Ｐｄ）のエタノール（５０ｍＬ）とＴＨＦ（５０ｍＬ）の混合物が、ｒｔで２ｈ、水素気流（１．５バール）下で攪拌された。混合物は濾過され、濾液が減圧濃縮され、粗生成物がシリカゲルＣＣでヘプタン：ＥＡ ３：２混合液で溶出することにより精製され、３−（４−ヒドロキシ−３−メチル−フェニル）−１−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロパン−１−オン（１．１３ｇ）を黄色固体として得た。
LC-MS: tR = 1.07 min, [M+1]+= 341.26; 1H NMR (D6-DMSO): δ 8.98 (s, 1H), 6.90-6.87 (m, 1H), 6.83-6.78 (m, 1H), 6.63 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.03-2.86 (m, 3H), 2.77-2.66 (m, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.97-1.85 (m, 2H), 1.06 (s, 3H), 0.64 (s, 3H).

中間体５
Figure 0005063581
３−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（８８８ｍｇ、５．６７ｍｍｏｌ）と（１ａＳ，５ａＲ）−１−（１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−エタノン（１．０ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）溶液とａｐｐｒｏｘ．６Ｎ ＨＣｌのイソプロパノール溶液（８ｍＬ）がｒｔで４８ｈ攪拌された。暗青色溶液が、ジエチルエーテルで希釈され、ｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３溶液と水で洗浄された。ａｑ．層はジエチルエーテルにより抽出処理された。併合された有機抽出物は、ＭｇＳＯ４上で乾燥され、減圧濃縮された。粗生成物はメタノール中に懸濁され、濾過され、追加のメタノールで洗浄され、乾燥されて、３−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロペノン（１．１５ｇ）を黄色粉末として得た。
LC-MS: tR = 1.09 min, [M+1]+= 359.21; 1H NMR (D6-DMSO): δ10.82 (s, 1H), 7.82 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 1.2, 8.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.15 (dd, J = 7.0, 18.8 Hz, 1H), 2.95 (d, J = 18.8 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.03-1.92 (m, 2H), 1.10 (s, 3H), 0.69 (s, 3H).

中間体６
Figure 0005063581
３−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロペノン（１．１１ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ（４００ｍｇ、１０％Ｐｄ）のエタノール（５０ｍＬ）とＴＨＦ（５０ｍＬ）の混合物が、ｒｔで２．５ｈ、水素気流（１．５バール）下で攪拌された。混合物は濾過され、濾液が減圧濃縮され、粗生成物がシリカゲルＣＣでヘプタン：ＥＡ ７：３混合液で溶出することにより精製され、３−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロパン−１−オン（０．９７ｇ）を無色固体として得た。
LC-MS: tR = 1.08 min, [M+1]+= 361.22; 1H NMR (CDCl3): δ 7.18 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 1.8, 8.2 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.42 (s, 1H), 3.01-2.85 (m, 5H), 2.78 (d, J = 18.8 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H), 1.92-1.90 (m, 2H), 1.11 8s, 3H), 0.70 (s, 3H).
中間体７
Figure 0005063581
ワニリン（４３２ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）と（１ａＳ，５ａＲ）−１−（１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−エタノン（５００ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液とａｐｐｒｏｘ．６Ｎ ＨＣｌのイソプロパノール溶液（３ｍＬ）がｒｔで１８ｈ攪拌された。暗緑色溶液が、ジエチルエーテルで希釈され、ｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３溶液と水で洗浄された。ａｑ．層はジエチルエーテルにより抽出処理された。併合された有機抽出物は、ＭｇＳＯ４上で乾燥され、減圧濃縮された。粗生成物がシリカゲルＣＣでヘプタン：ＥＡ ７：３混合液で溶出することにより精製され、３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−１−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロペノン（０．７７５ｇ）をオリーブ色泡状物として得た。
LC-MS: tR = 1.07 min, [M+1]+= 355.10; 1H NMR (CDCl3): δ 7.68 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.21-7.16 (m, 1H), 7.10-7.02 (m, 2H), 6.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.86 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.12 (dd, J = 5.3, 18.8 Hz, 1H), 2.93 (d, J = 18.8 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.96-1.88 (m, 2H), 1.12 (s, 3H), 0.74 (s, 3H).

中間体８
Figure 0005063581
３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−１−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロペノン（７５０ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ（２００ｍｇ、１０％Ｐｄ）のエタノール（３０ｍＬ）とＴＨＦ（３０ｍＬ）の混合物が、ｒｔで２．５ｈ、水素気流（１．５バール）下で攪拌された。混合物は濾過され、濾液が減圧濃縮され、粗生成物がシリカゲルＣＣでヘプタン：ＥＡ ７：３混合液で溶出することにより精製され、３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−１−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロパン−１−オン（５９６ｍｇ）を無色樹脂状物として得た。
LC-MS: tR = 1.05 min, [M+1]+= 357.30; 1H NMR (CDCl3): δ 6.83 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.75-6.68 (m, 2H), 5.46 (s, 1H), 3.86 8s, 3H), 3.01-2.90 (m, 5H), 2.77 (d, J = 18.8 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.91-1.85 (m, 2H), 1.11 (s, 3H), 0.69 (s, 3H).

中間体９
Figure 0005063581
３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（２．２１ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）と（１ａＳ，５ａＲ）−１−（１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−エタノン（２．７０ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）溶液とａｐｐｒｏｘ．６Ｎ ＨＣｌのイソプロパノール溶液（２５ｍＬ）がｒｔで９０ｍｉｎ攪拌された。暗褐色溶液が、ジエチルエーテルで希釈され、１Ｎ ＮａＯＨとｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３溶液との１：１混合物および水で洗浄された。ａｑ．層はジエチルエーテルにより抽出処理された。併合された有機抽出物は、ＭｇＳＯ４上で乾燥され、減圧濃縮された。粗生成物がシリカゲルＣＣでヘプタン：ＥＡ ７：３混合液で溶出することにより精製され、３−（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロペノン（３．２８ｇ）を黄色粉末として得た。
LC-MS: tR = 1.12 min, [M+1]+= 353.31; 1H NMR (CDCl3): δ 7.65 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.24 (s, 2H), 7.06 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 5.08 (s, 1H), 3.12 (dd, J = 5.9, 18.8, 1H), 2.95 (d, J = 18.8 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.28 (s, 6H), 1.96-1.89 (m, 2H), 1.13 (s, 3H), 0.75 (s, 3H).

中間体１０
Figure 0005063581
３−（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロペノン（３．０ｇ、８．５１ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ（５００ｍｇ、１０％Ｐｄ）のエタノール（５０ｍＬ）とＴＨＦ（５０ｍＬ）の混合物が、ｒｔで４ｈ、水素気流（１．５バール）下で攪拌された。混合物は濾過され、濾液が減圧濃縮され、粗生成物がシリカゲルＣＣでヘプタン：ＥＡ １：１混合液で溶出することにより精製され、３−（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロパン−１−オン（３．０ｇ）を黄色泡状物として得た。
LC-MS: tR = 1.11 min, [M+1]+= 355.33; 1H NMR (CDCl3): δ 6.84 (s, 2H), 4.62 (s, 1H), 3.05-2.76 (m, 5H), 2.39 (s, 3H), 2.23 (s, 6H), 1.94-1.87 (m, 2H), 1.13 (s, 3H), 0.72 (s, 3H).

中間体１１
Figure 0005063581
ａ） Ｈ２ＳＯ４（１５０ｍＬ）と水（２５０ｍＬ）の氷冷された溶液に、２−エチル−６−メチルアニリン（１５．０ｇ、１１１ｍｍｏｌ）が加えられた。溶液は氷（１５０ｇ）で処理され、ＮａＮＯ２（１０．７ｇ、１５５ｍｍｏｌ）の水（１５０ｍＬ）溶液と氷（５０ｇ）が一滴ずつ加えられた。混合物は０℃で１ｈ攪拌された。５０％ａｑ．Ｈ２ＳＯ４（２００ｍＬ）が加えられ、ｒｔで１８ｈ攪拌が続けられた。混合物は、ＤＣＭにより抽出処理がされ、有機抽出物はＭｇＳＯ４上で乾燥され、減圧濃縮された。粗生成物がシリカゲルＣＣでヘプタン：ＥＡ ９：１混合液で溶出することにより精製され、２−エチル−６−メチル−フェノール（８．６ｇ）を深紅色油状物として得た。
LC-MS: tR = 0.89 min; 1H NMR (CDCl3): δ 7.03-6.95 (m, 2H), 6.80 (t, J =7.6 Hz, 1H), 4.60 (s, 1H), 2.64 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.24 (t, J = 7.6 Hz, 3H).

ｂ） ２−エチル−６−メチル−フェノール（８．４０ｇ、６１．７ｍｍｏｌ）とヘキサメチレンテトラミン（１２．９７ｇ、９２．５ｍｍｏｌ）の酢酸（６０ｍＬ）と水（１４ｍＬ）の溶液が、１１５℃に加熱された。水は１１７℃で蒸発除去され、ジーン−スタ−ク装置で集められた。ついで、水分離器が還流凝縮器と交換され、混合物は３ｈ還流された。混合物はｒｔまで冷却され、水（１００ｍＬ）で希釈され、ＥＡで抽出処理された。有機抽出物はｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３で洗浄され、ＭｇＳＯ４上で乾燥され、減圧濃縮された。残った固体がＥＡに溶解され、ヘプタンで処理して結晶化させる。固体物質が集められ、乾燥されて、３−エチル−４−ヒドロキシ−５−メチル−ベンズアルデヒド（３．１３ｇ）を無色結晶性粉末として得た。
1H NMR (CDCl3): δ 9.83 (s, 1H), 7.58-7.53 (m, 2H), 5.30 (s br, 1H), 2.69 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.28 (t, J = 7.6 Hz, 3H).

ｃ） ３−エチル−４−ヒドロキシ−５−メチル−ベンズアルデヒド（２．００ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）と（１ａＳ，５ａＲ）−１−（１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−エタノン（２．１５ｇ、９．７５ｍｍｏｌ）のエタノール（１３ｍＬ）溶液とａｐｐｒｏｘ．６Ｎ ＨＣｌのイソプロパノール溶液（６ｍＬ）がｒｔで１６ｈ攪拌された。生成した沈殿物が集められ、少量のメタノールで洗浄され、乾燥されて、３−（３−エチル−４−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−１−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロペノン（２．５５ｇ）を緑色粉末として得た。
LC-MS: tR = 1.15 min, [M+1]+= 367.25; 1H NMR (CDCl3): δ 7.69 (d, J =15.2 Hz, 1H), 7.28 (s, 2H), 7.06 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.94 (s, 1H), 3.12 (dd, J = 5.9, 18.8 Hz, 1H), 2.94 (d, J = 18.8 Hz, 1H), 2.66 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.96-1.89 (m, 2H), 1.30-1.20 (m, 3H), 1.13 (s, 3H), 0.75 (s, 3H).

中間体１２
Figure 0005063581
３−（３−エチル−４−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−１−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロペノン（２．５０ｇ、６．８２ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ（６００ｍｇ、１０％Ｐｄ）のメタノール（１０ｍＬ）とＴＨＦ（２０ｍＬ）の混合物が、ｒｔで１０ｈ水素気流（ａｐｐｒｏｘ．２バール）下で攪拌された。混合物は濾過され、濾液が減圧濃縮され、粗生成物がシリカゲルＣＣでヘプタン：ＥＡ ４：１混合液で溶出することにより精製され、３−（３−エチル−４−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−１−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロパン−１−オン（２．２０ｇ）を黄色油状物として得た。
LC-MS: tR = 1.13 min, [M+1]+= 369.25; 1H NMR (CDCl3): δ 6.84 (s, 2H), 4.52 (s, 1H), 3.01-2.84 (m, 5H), 2.78 (d, J = 18.8 HZ, 1H), 2.59 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.91-1.85 (m, 2H), 1.22 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.11 (s, 3H), 0.70 (s, 3H).

中間体１３
Figure 0005063581
３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシ−ベンズアルデヒド（３．０５ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）と（１ａＳ，５ａＲ）−１−（１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−エタノン（３．０ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）溶液とａｐｐｒｏｘ．６Ｎ ＨＣｌのイソプロパノール溶液（２５ｍＬ）が５５℃で２ｈ攪拌された。暗褐色溶液が、ジエチルエーテルで希釈され、１Ｎ ＮａＯＨとｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３溶液の１：１混合物および水で洗浄された。ａｑ．層はジエチルエーテルにより抽出処理された。併合された有機抽出物はＭｇＳＯ４上で乾燥され、減圧濃縮された。粗生成物がシリカゲルＣＣでヘプタン：ＥＡ ７：３混合液で溶出することにより精製され、３−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）−１−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロペノン（４．２４ｇ）を緑黄色泡状物として得た。
LC-MS: tR= 1.12 min, [M+1]+ = 389.07.

中間体１４
Figure 0005063581
３−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシ−フェニル）−１−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロペノン（４．２４ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ（８００ｍｇ、１０％Ｐｄ）のエタノール（５０ｍＬ）とＴＨＦ（５０ｍＬ）の混合物が、ｒｔで７ｈ、水素気流（１．５バール）下で攪拌された。混合物は濾過され、濾液が減圧濃縮され、粗生成物がシリカゲルＣＣでヘプタン：ＥＡ １：１混合液で溶出することにより精製され、３−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）−１−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロパン−１−オン（３．１５ｇ）を黄色泡状物として得た。
LC-MS: tR = 1.10 min, [M+1]+= 391.14; 1H NMR (CDCl3): δ 6.80 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.68 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.05-2.85 (m, 5H), 2.77 (d, J = 18.8 Hz, 1H), 2.38 8s, 3H), 1.92-1.85 (m, 2H), 1.11 (s, 3H), 0.70 (s, 3H).

中間体１５
Figure 0005063581
３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（５１７ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）と（１ａＳ，５ａＲ）−１−（１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−エタノン（５００ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）のエタノール（２５ｍＬ）溶液とａｐｐｒｏｘ．６Ｎ ＨＣｌのイソプロパノール溶液（４ｍＬ）がｒｔで２４ｈ攪拌された。暗褐色溶液が、ジエチルエーテルで希釈され、１Ｎ ＮａＯＨとｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３溶液の１：１混合物および水で洗浄された。ａｑ．層はジエチルエーテルにより抽出処理された。併合された有機抽出物はＭｇＳＯ４上で乾燥され、減圧濃縮された。粗生成物がシリカゲルＣＣでヘプタン：ＥＡ ７：３混合液で溶出することにより精製され、３−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロペノン（８９０ｍｇ）を暗オレンジ色泡状物として得た。
LC-MS: tR = 1.06 min, [M+1]+= 385.28; 1H NMR (CDCl3): δ 7.66 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 6.84 (s, 2H), 5.78 (s, 1H), 3.95 (s, 6H), 3.12 (dd, J = 5.9, 18.8, 1H), 2.93 (d, J = 18.8 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.98-1.89 (m, 2H), 1.14 (s, 3H), 0.75 (s, 3H).

中間体１６
Figure 0005063581
３−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロペノン（８９０ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ（２００ｍｇ、１０％Ｐｄ）のエタノール（３０ｍＬ）とＴＨＦ（３０ｍＬ）の混合物が、ｒｔで３．５ｈ、水素気流（１．５バール）下で攪拌された。混合物は濾過され、濾液が減圧濃縮され、粗生成物がシリカゲルＣＣでヘプタン：ＥＡ １：１混合液で溶出することにより精製され、３−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロパン−１−オン（７００ｍｇ）を淡黄色泡状物として得た。
LC-MS: tR = 1.04 min, [M+1]+= 387.29; 1H NMR (CDCl3): δ 6.44 (s, 2H), 5.36 (s, 1H), 3.86 (s, 6H), 3.01-2.90 (m, 5H), 2.37 (s, 3H), 1.91-1.85 (m, 2H), 1.10 (s, 3H), 0.69 (s, 3H).

中間体１７
Figure 0005063581
２−クロロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（１０００ｍｇ、６．３９ｍｍｏｌ）と（１ａＳ，５ａＲ）−１−（１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−エタノン（９３８ｍｇ、４．２６ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液とａｐｐｒｏｘ．６Ｎ ＨＣｌのイソプロパノール溶液（６ｍＬ）がｒｔで２８ｈ攪拌された。暗黄褐色溶液が、ジエチルエーテルで希釈され、ｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３溶液と水で洗浄された。ａｑ．層はジエチルエーテルにより抽出処理された。併合された有機抽出物はＭｇＳＯ４上で乾燥され、減圧濃縮された。粗生成物がメタノールに懸濁され、ｒｔで１５ｍｉｎ攪拌され、濾過され、追加のメタノールで洗浄され、乾燥されて、３−（２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロペノン（９６８ｍｇ）を黄色粉末として得た。
LC-MS: tR = 1.11 min, [M+1]+= 359.84; 1H NMR (CDCl3): δ 8.09 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 2.3, 8.2 Hz, 1H), 5.63 (s, 1H), 3.12 (dd, J = 5.2, 18.8 Hz, 1H), 2.93 (d, J = 18.8 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.97-1.89 (m, 2H), 1.13 (s, 3H), 0.74 (s, 3H).

中間体１８
Figure 0005063581
３−（２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロペノン（９６５ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ（４００ｍｇ、１０％Ｐｄ）のエタノール（４０ｍＬ）とＴＨＦ（４０ｍＬ）の混合物が、ｒｔで４ｈ 水素気流（１．５バール）下で攪拌された。混合物は濾過され、濾液が減圧濃縮され、粗生成物がシリカゲルＣＣでヘプタン：ＥＡ ３：１混合液で溶出することにより精製され、３−（２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロパン−１−オン（８５８ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
LC-MS: tR = 1.10 min, [M+1]+= 361.19; 1H NMR (CDCl3): δ 7.13 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 2.3, 8.2 Hz, 1H), 4.80 (s, 1H), 3.08-2.90 (m, 2H), 2.78 (d, J = 18.8 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.92-1.84 (m, 2H), 1.10 (s, 3H), 0.70 (s, 3H).

中間体１９
Figure 0005063581
４−ヒドロキシ−２−メトキシベンズアルデヒド（１．５５ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）と（１ａＳ，５ａＲ）−１−（１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−エタノン（１．５０ｇ、６．８１ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（１０．４ｇ、２５９ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液が７５℃で３ｈ攪拌された。反応混合物が、水で希釈され、１Ｎ ａｑ．ＨＣｌとｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３溶液によってｐＨ８に調整された。混合物はジエチルエーテル（３×２００ｍＬ）により抽出処理された。有機抽出物は水（２×１５０ｍＬ）で洗浄され、ＭｇＳＯ４上で乾燥され、減圧濃縮された。粗生成物がシリカゲルＣＣでヘプタン：ＥＡ ７：３混合液で溶出することにより精製され、３−（４−ヒドロキシ−２−メトキシ−フェニル）−１−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロペノン（２．２３ｇ）を黄色泡状物として得た。
LC-MS: tR= 1.06 min, [M+1]+ = 355.26.

中間体２０
Figure 0005063581
３−（４−ヒドロキシ−２−メトキシ−フェニル）−１−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロペノン（２．５８ｇ、７．２８ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ（５００ｍｇ、１０％Ｐｄ）のエタノール（５０ｍＬ）とＴＨＦ（５０ｍＬ）の混合物が、ｒｔで３ｈ 水素気流（１．５バール）下で攪拌された。混合物は濾過され、濾液が減圧濃縮され、粗生成物がシリカゲルＣＣでヘプタン：ＥＡ ４：１混合液で溶出することにより精製され、３−（４−ヒドロキシ−２−メトキシ−フェニル）−１−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロパン−１−オン（１．３１ｇ）を淡オレンジ色泡状物として得た。
LC-MS: tR = 1.05 min, [M+1]+= 357.27; 1H NMR (CDCl3): δ 7.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.32 (dd, J = 1.8, 8.2 Hz, 1H), 4.82 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.04-2.88 (m, 5H), 2.78 (d, J = 18.8 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.90-1.84 (m, 2H), 1.11 (s, 3H), 0.70 (s, 3H).

中間体２１
Figure 0005063581
３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メチル−ベンズアルデヒド（３４１ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）と（１ａＳ，５ａＲ）−１−（１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−エタノン（２２０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）のエタノール（６ｍＬ）溶液と０．８ｍＬ ｃｏｎｃ．Ｈ２ＳＯ４の溶液がｒｔで３５ｍｉｎ、続いて５０℃で１ｈ攪拌された。暗褐色溶液が、アセトニトリル（１ｍＬ）で希釈され、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｘ Ａｑｕａ、７５×３０ｍｍＩＤ、１０μｍ、１０から９５％アセトニトリル／０．５％ギ酸含有水）により分離されて、３−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メチル−フェニル）−１−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロペノン（１８０ｍｇ）を黄色固体として得た。
LC-MS: tR= 1.14 min, [M+1]+ = 373.25.

中間体２２
Figure 0005063581
３−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メチル−フェニル）−１−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロペノン（１７７ｍｇ、０．４７５ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ（１５０ｍｇ、１０％Ｐｄ）のエタノール（５ｍＬ）の混合物が、ｒｔで２４ｈ、水素気流（１．０バール）下で攪拌された。混合物は濾過され、濾液が減圧濃縮され、粗生成物がｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｘ Ａｑｕａ、７５×３０ｍｍＩＤ、１０μｍ、１０から９５％アセトニトリル／０．５％ギ酸含有水）により精製され、３−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メチル−フェニル）−１−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロパン−１−オン（１７０ｇ）を褐色がかった樹脂状物として得た。
LC-MS: tR = 1.12 min, [M+1]+= 375.24; 1H NMR (CDCl3): δ 7.01 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.89 8d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.45 (s, 1H), 3.02-2.85 (m, 5H), 2.77 (d, J = 18.8 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.91-1.87 (m, 2H), 0.70 (s, 6H).

中間体２３
Figure 0005063581
（１ａＳ，５ａＲ）−１−（１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−エタノン（４４０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）と３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシベンズアルデヒド（６８０ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）溶液および５Ｎ ＨＣＩのイソプロパノール溶液（２．５ｍｌ）が、ｒｔで９５ｍｉｎ、続いて４５℃で３０ｍｉｎ攪拌された。混合物は、氷／水（１００ｍＬ）とｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３（４０ｍＬ）で希釈され、２Ｎ ａｑ，ＮａＯＨを加えることによりｐＨ１０に調整され、ジエチルエーテルにより抽出処理された。有機抽出物はＮａ２ＳＯ４上で乾燥され、溶媒が真空下で除去された。粗生成物がｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｘ Ａｑｕａ、７５×３０ｍｍＩＤ、１０μｍ、１０から９５％アセトニトリル／０．５％ギ酸含有水）により精製され、３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシ−フェニル）−１−（（１ａＳ，５ａＲ）−１−（１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロペノン（４８０ｍｇ）を黄色樹脂状物として得た。
LC-MS: tR = 1.08 min, [M+1]+= 373.29.

中間体２４
Figure 0005063581
３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシ−フェニル）−１−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロペノン（４６５ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）のエタノール（１２ｍＬ）溶液がＰｄ／Ｃ（４００ｍｇ、１０％Ｐｄ）で処理され、混合物は、ｒｔで３６ｈ、１バール水素気流下で攪拌された。混合物は、濾過され、濾液が減圧濃縮され、粗生成物がｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｘ Ａｑｕａ、７５×３０ｍｍＩＤ、１０μｍ、１０から９５％アセトニトリル／０．５％ギ酸含有水）により精製され、３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシ−フェニル）−１−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロパン−１−オン（２１０ｍｇ）をベージュ色樹脂状物として得た。
LC-MS: tR = 1.06 min, [M+1]+= 375.22.

中間体２５
Figure 0005063581
（１ａＳ，５ａＲ）−１−（１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−エタノン（４４０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）と４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルベンズアルデヒド（６６０ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）溶液および５Ｎ ＨＣＩのイソプロパノール溶液（２．５ｍｌ）が、ｒｔで３５ｍｉｎ攪拌された。混合物は、氷／水（６０ｍＬ）とｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で希釈され、２Ｎ ａｑ．ＮａＯＨを加えることによりｐＨ１２に調整され、ジエチルエーテルにより抽出処理された。有機抽出物はＮａ２ＳＯ４上で乾燥され、溶媒が真空下で除去された。粗生成物がｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｘ Ａｑｕａ、７５×３０ｍｍＩＤ、１０μｍ、１０から９５％アセトニトリル／０．５％ギ酸含有水）により精製され、３−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチル−フェニル）−１−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロペノン（７１０ｍｇ）を褐色固体として得た。
LC-MS: tR = 1.14 min, [M+1]+= 367.31.

中間体２６
Figure 0005063581
３−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチル−フェニル）−１−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロペノン（３７２ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍＬ）溶液がＰｄ／Ｃ（２５０ｍｇ、１０％Ｐｄ）で処理され、混合物は、ｒｔで３６ｈ、１バール水素気流下で攪拌された。混合物は、濾過され、濾液が減圧濃縮されて、３−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチル−フェニル）−１−（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロパン−１−オン（３７０ｍｇ）を褐色樹脂状物として得た。
LC-MS: tR = 1.13 min, [M+1]+= 369.29.

中間体２７
Figure 0005063581
（１ａＳ，５ａＲ）−１−（１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−エタノン（８９０ｍｇ、４．０４ｍｍｏｌ）と３，５−ジエチル−４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（９００ｍｇ、５．０５ｍｍｏｌ、（文献；Ｇ．Ｔｒａｐａｎｉ、Ａ．Ｌａｔｆｏｌａ、Ｍ．Ｆｒａｎｃｏ、Ｃ．Ａｌｔｏｍａｒｅ、Ｅ．Ｓａｎｎａ、Ｍ．Ｕｓａｌ、Ｇ．Ｂｉｇｇｉｏ、Ｇ．Ｌｉｓｏ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４１（１９９８）１８４６−１８５４；Ｇ．Ｇ．Ｅｃｋｅ、Ｊ．Ｐ．Ｎａｐｏｌｉｔａｎｏ、Ａ．Ｈ．Ｂｉｌｂｅｙ、Ａ．Ｊ．Ｋｏｌｋａ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２２（１９５７）６３９−６４２）のエタノール（７．５ｍＬ）溶液および５Ｎ ＨＣＩのイソプロパノール溶液（２．５ｍｌ）が、ｒｔで７２ｈ攪拌された。混合物は、ＥＡで希釈され、水で洗浄された。有機層の溶媒が減圧除去され、残渣がエタノールに溶解され、Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ、１０％Ｐｄ）で処理され、ｒｔで１８ｈ、１．８バール水素気流下で攪拌された。混合物は、濾過され、濾液が減圧濃縮され、粗生成物がシリカゲルＣＣで、ヘプタン／ＥＡ ８：２混合液で溶出することにより精製され、３−（３，５−ジエチル−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロパン−１−オン（１．０５ｇ）を黄色油状物として得た。
LC-MS: tR = 1.15 min, [M+1]+= 383.25.

中間体２８
Figure 0005063581
（１ａＳ，５ａＲ）−１−（１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−エタノン（６０６ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）と２，６−ジメチル−４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（６８０ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）のエタノール（９ｍＬ）溶液および５Ｎ ＨＣＩのイソプロパノール溶液（９ｍｌ）が、ｒｔで６０ｍｉｎ攪拌された。混合物は、氷／水（１００ｍＬ）とｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３（４０ｍＬ）で希釈され、２Ｎ ａｑ．ＮａＯＨを加えてｐＨ１０に調整され、ジエチルエーテルにより抽出処理された。有機抽出物はＮａ２ＳＯ４上で乾燥され、溶媒が真空下で除去されて、３−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−１−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロペノン（９３０ｍｇ）を暗緑色固体として得た。
LC-MS: tR= 1.09 min, [M+1]+ = 353.26.

中間体２９
Figure 0005063581
３−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−１−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロペノン（８８０ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液が、Ｐｄ／Ｃ（４００ｍｇ、１０％Ｐｄ）で処理されｒｔで４日、１バール水素気流下で攪拌された。混合物は、セライトを通して濾過され、濾液が減圧濃縮され、粗生成物がｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｘ Ａｑｕａ、７５×３０ｍｍＩＤ、１０μｍ、１０から９５％アセトニトリル／０．５％ギ酸含有水）により精製され、３−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−１−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロパン−１−オン（５００ｍｇ）をベージュ色樹脂状物として得た。
LC-MS: tR = 1.08 min, [M+1]+= 355.24; 1H NMR (CDCl3): δ 6.52 (s, 2H), 4.57 (s br, 1H), 3.00-2.90 (m, 3H), 2.81-2.73 (m, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.28 (s, 6H), 1.90-1.86 (m, 2H), 1.11 (s, 3H), 0.70 (s, 3H).

実施例１
Figure 0005063581
ａ） 臭化アリル（５．６４ｇ、４６．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液が、５℃で、１，４−ジブロモベンゼン（１０．０ｇ、４２．４ｍｍｏｌ）とＭｇ削りくず（１．１３ｇ、４６．６ｍｍｏｌ）とからＴＨＦ中で新しく製造したグリニヤー試薬にゆっくりと加えられた。反応混合物は、わずかに暖かくなり、細かい沈澱を生じた。添加終了後、懸濁液はｒｔで１ｈ攪拌し、ジエチルエーテルで希釈し、１Ｎ ａｑ．ＨＣｌで２回、水で1回洗浄した。洗浄液はジエチルエーテルで２回抽出処理された。有機抽出物は併せて、ＭｇＳＯ４上で乾燥され、減圧濃縮された。粗生成物はシリカゲルＣＣで、ヘプタン：ＥＡ ９：１混合液で溶出することにより精製され、１−アリル−４−ブロモ−ベンゼン（５．５０ｇ）を無色油状物として得た。
ｂ） １−アリル−４−ブロモ−ベンゼン（２．０ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）のアセトン（６０ｍＬ）溶液が、ＯｓＯ４（５２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ＮＭＯ（１．４４ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）および水（ａｐｐｒｏｘ．０．３ｍＬ）によって処理された。透明な溶液がｒｔで２ｈ攪拌され、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）で希釈され、１０％ ａｑ．クエン酸（２×７５ｍＬ）で２回洗浄された。水層はＤＣＭで２回抽出処理された。有機抽出物は併合され、ＭｇＳＯ４上で乾燥され、減圧濃縮された。粗生成物はシリカゲルＣＣで、ＥＡで溶出することにより精製され、３−（４−ブロモ−フェニル）−プロパン−１，２−ジオール（１．４１ｇ）をほとんど無色の油状物として得た。
LC-MS: tR = 0.72 min; 1H NMR (CDCl3): δ 7.46-7.40 (m, 2H), 7.14-7.08 (m, 2H), 3.96-3.87 (m, 1H), 3.73-3.67 (m, 1H), 3.55-3.47 (m, 1H), 2.81-2.67 (m, 2H), 1.90 (s br, 2H).

ｃ） ３−（４−ブロモ−フェニル）−プロパン−１，２−ジオール（１．４１ｇ、６．１０ｍｍｏｌ）とｐ−トルエンスルホン酸（５０ｍｇ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液、２，２−ジメトキシプロパン（１０ｍＬ）の溶液が、ｒｔで２ｈ攪拌された。反応混合物は、ｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３（１５０ｍＬ）で希釈され、ジエチルエーテル（２×２００ｍＬ）で抽出処理された。有機抽出物は、水（２００ｍＬ）で洗浄され、ＭｇＳＯ４上で乾燥され、減圧濃縮されて、４−（４−ブロモ−ベンジル）−２，２−ジメチル−［１，３］−ジオキサン（１．５７ｇ）を淡褐色がかった油状物として得た。
LC-MS: tR = 1.00 min.

ｄ） ブチルリチウム（３．９８ｍＬ、６．３７ｍｍｏｌ、１．６Ｍヘキサン溶液）が、−７８℃で、４−（４−ブロモ−ベンジル）−２，２−ジメチル−［１，３］−ジオキサン（１．５７ｇ、５．７９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に加えられた。反応混合物は、−７８℃で２ｈ攪拌され、ＤＭＦ（２．１２ｇ、２８．９５ｍｍｏｌ）がゆっくりと加えられた。−７８℃で３０ｍｉｎ、ついでｒｔで１ｈ攪拌が続けられた。混合物は、ジエチルエーテル（２００ｍＬ）で希釈され、ｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３と水で洗浄された。有機層は、ＭｇＳＯ４上で乾燥され、減圧濃縮されて、４−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イルメチル）−ベンズアルデヒド（１．２９ｇ）を淡褐色がかった油状物として得た。
LC-MS: tR = 0.87 min; 1H NMR (CDCl3): δ 9.98 (s, 1H), 7.84-7.79 (m, 2H), 7.47-7.37 (m, 2H), 4.35 (p, J = 6.4 Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 5.9, 8.2 Hz, 1H), 3.65 (dd, J = 7.0, 8.2 Hz, 1H), 3.04 (dd, J = 7.0, 14.1 Hz, 1H), 2.90 (dd, J = 5.9, 13.5 Hz, 1H9, 1.44 8s, 3H), 1.36 (s, 3H).

ｅ） ４−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イルメチル）−ベンズアルデヒド（２６４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）と（１ａＳ，５ａＲ）−１−（１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−エタノン（２２０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）溶液とａｐｐｒｏｘ．６Ｎ ＨＣｌのイソプロパノール溶液が、ｒｔで１８ｈ、ついで５０℃で４ｈ攪拌された。暗緑色溶液が水で希釈され、ＥＡにより３回抽出処理がされた。有機抽出物は食塩水で洗浄され、ＭｇＳＯ４上で乾燥され、減圧濃縮された。粗生成物は、シリカゲルＣＣで、ヘプタン：ＥＡ １：４混合液で溶出することにより精製されて、３−［４−（（２Ｓ／Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−フェニル］−１−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロペノン（２３０ｍｇ）を黄色油状物として得た。
LC-MS: tR= 0.99 min, [M+1]+ = 383.31.

ｆ） ３−［４−（（２Ｓ／Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−フェニル］−１−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロペノン（２３０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ（４０ｍｇ、１０％Ｐｄ）のエタノール（５ｍＬ）とＴＨＦ（５ｍＬ）中の混合物が、ｒｔで５ｈ、水素気流（１．５バール）下で攪拌された。混合物は、濾過され、濾液が減圧濃縮され、組成生物がシリカゲルＣＣで、ヘプタン：ＥＡ １：４混合液で溶出することにより、続いてｐｒｅｐ．ＨＰＬＣで精製されて、３−［４−（（２Ｓ／Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−フェニル］−１−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロパン−１−オン（６０ｍｇ）を淡黄色樹脂状物として得た。
LC-MS: tR = 0.99 min, [M+1]+= 385.29; 1H NMR (CDCl3): δ 7.22-7.10 (m, 4H), 3.97-3.88 (m, 1H), 3.70 (dd, J = 2.9, 10.6 Hz, 1H), 3.53 (dd, J = 7.0, 11.1 Hz, 1H), 3.05-2.90 (m, 6H), 2.82-2.67 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.00 (s br, 1H), 1.92-1.85 (m, 2H), 1.10 (s, 3H), 0.70 (s, 3H).

実施例２〜１１
Figure 0005063581
ａ） ４−ホルミル−桂皮酸（２．８２ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ（３５０ｍｇ、１０％Ｐｄ）のエタノール（１２０ｍＬ）中混合物と、ＤＩＰＥＡ（３ｍＬ）とがｒｔで２ｈ、１．０バール水素気流下で攪拌された。反応混合物は、濾過され、濾液が減圧濃縮されて、３−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−プロピオン酸（２．１８ｇ）を無色油状物として得た。
LC-MS: tR = 0.62 min.

ｂ） ＬｉＡｌＨ４（１５５ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）懸濁液に、３−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−プロピオン酸（７２０ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液が２ｍｉｎ以内に加えられた。得られた混合物は、７０℃で８０ｍｉｎ攪拌され、ｓａｔ．ａｑ．ＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍＬ）で処理された。懸濁液がセライトの上で濾過され、濾液は水（２００ｍＬ）で希釈され、ジエチルエーテル（２×７５ｍＬ）で抽出処理され、ついでＥＡ（２×７５ｍＬ）で抽出処理された。有機抽出物は併合して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥され、減圧濃縮されて、３−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−プロパン−１−オール（０．５１ｇ）を無色油状物として得た。
tR = 0.61 min.

ｃ） ３−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−プロパン−１−オール（５００ｍｇ、３ｍｍｏｌ）のエタノール（４０ｍＬ）溶液が、ＭｎＯ２によって処理された。懸濁液は、８０℃で５ｈ攪拌され、濾過され、減圧濃縮されて、４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−ベンズアルデヒド（４７０ｍｇ）を褐色がかった油状物として得た。
LC-MS: tR = 0.71 min; 1H NMR (CDCl3): δ 9.97 (s, 1H), 7.81 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.69 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.97-1.85 (m, 2H).

ｄ） ４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−ベンズアルデヒド（７１３ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）、（１ａＳ，５ａＲ）−１−（１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−エタノン（４４０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ（２．８ｇ、５０ｍｍｏｌ）のメタノール（３５ｍＬ）溶液が、７０℃で１ｈ攪拌された。反応混合物は水で希釈され、２Ｎ ａｑ．ＨＣｌを加えて酸性化された。混合物は、ＤＣＭにより２回抽出処理がされ、有機抽出物は併合されて、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥され、減圧濃縮された。粗生成物は、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ１８ ３０×７５ｍｍ、１０から９５％アセトニトリル／０．５％ギ酸含有水）で精製されて、３−［４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−フェニル］−１−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロペノン（２５０ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。
LC-MS: tR= 1.10 min, [M+1]+ = 367.21.

ｅ） ３−［４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−フェニル］−１−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロペノン（１８３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ、１０％Ｐｄ）のエタノール中混合物がｒｔで１気圧水素気流下で攪拌された。反応混合物は、濾過され、濾液が減圧濃縮されて、３−［４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−フェニル］−１−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロパン−１−オン（１５０ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。
LC-MS: tR= 1.09 min, [M+1]+ = 369.10.

ｆ） ３−［４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−フェニル］−１−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロパン−１−オン（１４７ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１１ｍＬ、０．６４２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液が、メタンスルホニルクロライド（４０μＬ、０．４８１ｍｍｏｌ）と０℃で処理された。溶液は、０℃で３０ｍｉｎ攪拌され、続いてｒｔで１ｈ攪拌され、ＤＣＭで希釈され、０．１Ｎ ａｑ．ＮａＯＨ溶液で洗浄され、続いて１０％ ａｑ．クエン酸溶液で洗浄された。有機層は分離され、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥され、減圧濃縮されて、メタンスルホン酸 ３−｛４−［３−オキソ−３−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロピル］−フェニル｝−プロピル エステル（１７６ｍｇ）を無色油状物として得た。
LC-MS: tR = 1.14 min, [M+1]+= 447.25.

ｇ） ３−｛４−［３−オキソ−３−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロピル］−フェニル｝−プロピル エステル（５ｍｇ、１１μｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１２μＬ、１１μｍｏｌ）および適切なアミン（５６μｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液が７５℃で７ｈ振盪させられた。実施例１０および１１の場合には水（０．２５ｍＬ）とＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）が反応混合物に加えられる。反応混合物は、酢酸（０．２ｍＬ）で希釈され、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ １９×５０ｍｍ ５μｍ、１０から９５％アセトニトリル／０．５％ギ酸含有水）により精製されて、無色の凍結乾燥物を得る。
Figure 0005063581
実施例１２
Figure 0005063581
ａ） （１ａＳ，５ａＲ）−１−（１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−エタノン（６００ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）とテレフタルアルデヒド（９１３ｍｇ、６．８１ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液とイソプロパノール中のａｐｐｒｏｘ．６Ｎ ＨＣｌ（６ｍＬ）とがｒｔで１６ｈ攪拌された。さらにイソプロパノール中のａｐｐｒｏｘ．６Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）が加えられ、暗色の溶液がｒｔで２４ｈ攪拌継続された。反応混合物は、ジエチルエーテル（１５０ｍＬ）で希釈され、ｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄され、続いて水で洗浄された。有機層は、ＭｇＳＯ４上で乾燥され、減圧濃縮された。粗生成物はシリカゲルＣＣで、ヘプタン：ＥＡ ４：１混合物で溶出することにより精製されて、４−［３−オキソ−３−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロペニル］−ベンズアルデヒド（３３６ｍｇ）を黄色粉末として得た。
LC-MS: tR = 1.14 min, [M+1]+= 337.29; 1H NMR (CDCl3): δ 10.04 (s, 1H), 7.94-7.89 (m, 2H), 7.80-7.71 (m, 3H), 7.30 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 3.14 (dd, J = 5.9, 18.8 Hz, 1H), 2.95 (d, J = 18.8 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.00-1.91 (m, 2H), 1.15 (s, 3H), 0.75 (s, 3H).

ｂ） ４−［３−オキソ−３−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロペニル］−ベンズアルデヒド（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、アゼチジン−３−カルボン酸（１９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびＮａＨＢ（ＯＡｃ）３（９４ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍＬ）中の懸濁液が、ｒｔで４ｈ攪拌され、メタノール（１ｍＬ）が加えられた。透明な溶液が５ｍｉｎ攪拌され、水で希釈され、ＤＣＭにより４回抽出処理がされた。併合された有機抽出物は、ＭｇＳＯ４上で乾燥され、減圧濃縮された。得られた樹脂状物がエタノール（５ｍＬ）とＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解され、Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ、１０％Ｐｄ）のエタノール（２ｍＬ）中懸濁液で処理される。混合物は、ｒｔで２２ｈ、１．５バールの水素気流下で攪拌される。反応混合物は濾過され、濾液が減圧濃縮される。粗生成物は、ｐｒｅｐ．ＴＬＣ−プレート上のクロマトグラフィー（２０％メタノール含有ＤＣＭ）で精製されて、１−｛４−［３−オキソ−３−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロピル］−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸（２４ｍｇ）をベージュ色泡状物として得た。
LC-MS: tR = 0.87 min, [M+1]+= 424.24; 1H NMR (CDCl3): δ 7.30-7.16 (m, 4H), 4.02-3.70 (m br, 7H), 3.28-3.18 (m, 1H), 3.04-2.90 (m, 3H), 2.76 (d, J = 18.8 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.90-1.84 (m, 2H), 1.10 8s, 3H), 0.68 (s, 3H).

実施例１３〜２３
Figure 0005063581
ａ） ３−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−プロピオン酸（７２０ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ、実施例２ａ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液が、ＭｎＯ２（３５０ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）によって処理され、得られた懸濁液が８０℃で１８ｈ攪拌された。ＭｎＯ２（５００ｍｇ、５．７ｍｍｏｌ）の追加量が加えられ、８０℃で２日、攪拌が継続された。混合物は濾過され、濾液が減圧濃縮されて、３−（４−ホルミル−フェニル）−プロピオン酸（５００ｍｇ）を褐色固体として得た。
LC-MS: tR = 0.72 min.

ｂ） ３−（４−ホルミル−フェニル）−プロピオン酸（１４２ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、（１ａＳ，５ａＲ）−１−（１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−エタノン（１７６ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ（２．８ｇ、５０ｍｍｏｌ）のメタノール（２５ｍＬ）溶液が、７０℃で１ｈ攪拌された。反応混合物は、水（４００ｍＬ）で希釈され、２Ｎ ａｑ．ＨＣｌを加えて酸性化された。混合物は、ＤＣＭにより２回抽出処理され、有機抽出物は併合され、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥され、減圧濃縮された。粗生成物は、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ１８ ３０×７５ｍｍ、１０から９５％アセトニトリル／０．５％ギ酸含有水）で精製されて、３−｛４−［３−オキソ−３−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロペニル］−フェニル｝―プロピオン酸（１２５ｍｇ）を黄色樹脂状物として得た。
LC-MS: tR= 1.07 min, [M+1]+ = 381.18.

ｃ） ３−｛４−［３−オキソ−３−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロペニル］−フェニル｝―プロピオン酸（１２１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（４０ｍｇ、１０％Ｐｄ）のエタノール（８ｍＬ）混合物が、ｒｔで１バール水素気流下で攪拌された。反応混合物は濾過され、濾液が減圧濃縮されて、３−｛４−［３−オキソ−３−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロピル］−フェニル｝―プロピオン酸（１２０ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。
LC-MS: tR= 1.07 min, [M+1]+ = 383.17.

ｄ） ３−｛４−［３−オキソ−３−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロピル］−フェニル｝―プロピオン酸（５ｍｇ、１２μｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（４ｍｇ、１２μｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（８μＬ、６０μｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液が、適切なアミン（３０μｍｏｌ）で処理された。反応混合物はｒｔで７ｈ攪拌され、酢酸（０．２ｍＬ）で希釈され、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ１８、５０×２０ｍｍＩＤ、５μｍ、１０から９５％アセトニトリル／０．５％ギ酸含有水）により精製されて、目的物を無色の凍結乾燥物として得た。
Figure 0005063581
実施例２４〜３３
Figure 0005063581
ａ） ４−ホルミル安息香酸（１．０４ｇ ｍｇ、６．９３ｍｍｏｌ）、（１ａＳ，５ａＲ）−１−（１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−エタノン（８５０ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）、ＮａＯＭｅ（４．１７ｇ、７７．２ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液が、６５℃で２ｈ攪拌された。４−ホルミル安息香酸（４００ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）の追加量が加えられ、６５℃で２ｈ攪拌が継続された。反応混合物はジエチルエーテル（２００ｍＬ）で希釈され、５％ ａｑ．クエン酸溶液で、続いて水で洗浄された。有機層はＭｇＳＯ４上で乾燥され、減圧濃縮された。粗生成物は、シリカゲルＣＣで、２−７％メタノール含有ＤＣＭで溶出することにより精製され、続いてメタノール：水 １：１混液から再結晶して、４−［３−オキソ−３−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロペニル］−安息香酸（７８０ｍｇ）がベージュ黄色粉末として得られた。
LC-MS: tR = 1.06 min, [M+1]+= 353.03; 1H NMR (CDCl3): δ 8.13 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.29 8d, J = 15.8 Hz, 1H), 3.14 (dd, J = 5.9, 18.8 Hz, 1H), 2.96 (d, J = 18.8 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.00-1.91 (m, 2H), 1.15 (s, 3H), 0.75 (s, 3H).

ｂ） ４−［３−オキソ−３−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロペニル］−安息香酸（７８０ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（２５０ｍｇ、１０％Ｐｄ）のエタノール（５０ｍＬ）とＴＨＦ（１０ｍＬ）混合物が、ｒｔで２ｈ、１．５バール水素気流下で攪拌された。反応混合物は濾過され、濾液が減圧濃縮され、粗生成物がシリカゲルＣＣで、ＥＡで溶出することにより精製され、４−［３−オキソ−３−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロピル］−安香香酸（７５１ｍｇ）を無色泡状物として得た。
LC-MS: tR = 1.04 min, [M+1]+= 355.08; 1H NMR (CDCl3): δ 8.02 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.32 8d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.12-2.90 (m, 5H), 2.77 (d, J = 18.8 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.92-1.86 (m, 2H), 1.11 (s, 3H), 0.69 (s, 3H).

ｃ） ４−［３−オキソ−３−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロピル］−安息香酸（５ｍｇ、１５μｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（５ｍｇ、１５μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（６μＬ，４５μｍｏｌ）の溶液が、適切なアミン（３０μｍｏｌ）で処理された。反応混合物はｒｔで７ｈ攪拌され、酢酸（０．２ｍＬ）で希釈され、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ１８、５０×２０ｍｍＩＤ、５μｍ、１０から９５％アセトニトリル／０．５％ギ酸含有水）により精製されて、目的物を無色の凍結乾燥物として得た。
Figure 0005063581
実施例３４〜３６
Figure 0005063581
３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロパン−１−オン（６．５ｍｇ、２０μｍｏｌ、中間体２）のイソプロパノール（０．８ｍＬ）溶液と２Ｎ ａｑ．ＮａＯＨ（０．２５ｍＬ）の溶液が、適切なアルキル化剤（４ｅｑ．クロライド、ブロマイド、またはメタンスルホネートとして）で処理された。反応混合物は７０℃で５ｈ振盪され、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ１８、１９×５０ｍｍ、５μｍ、１０から９５％アセトニトリル／０．５％ギ酸含有水）により精製されて、ギ酸塩の形の目的物を無色の凍結乾燥物として得た。
Figure 0005063581
実施例３７〜３９
Figure 0005063581
３−（４−ヒドロキシ−３−メチル−フェニル）−１−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロパン−１−オン（６．８ｍｇ、２０μｍｏｌ、中間体４）のイソプロパノール（０．８ｍＬ）溶液と２Ｎ ａｑ．ＮａＯＨ（０．２５ｍＬ）の溶液が、適切なアルキル化剤（４ｅｑ．クロライド、ブロマイド、またはメタンスルホネートとして）で処理された。反応混合物は７０℃で５ｈ振盪され、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ１８、１９×５０ｍｍ、５μｍ、１０から９５％アセトニトリル／０．５％ギ酸含有水）により精製されて、ギ酸塩の形の目的物を無色の凍結乾燥物として得た。
Figure 0005063581
実施例４０〜４８
Figure 0005063581
ａ） ３−（４−ヒドロキシ−３−メチル−フェニル）−１−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロパン−１−オン（１７９ｍｇ、０．５２５ｍｍｏｌ、中間体４）のイソプロパノール（１０ｍＬ）溶液と３Ｎ ａｑ．ＮａＯＨ（４ｍＬ）の溶液が、エピクロロヒドリン（１９７ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）で処理された。反応混合物は７０℃で１．５ｈ攪拌され、混合物は酢酸（０．３ｍＬ）で希釈され、溶媒が減圧下で除去された。残渣がｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ１８、７５×３０ｍｍＩＤ、１０μｍ、１０から９５％アセトニトリル／０．５％ギ酸含有水）により精製されて、３−（３−メチル−４−オキシラニルメトキシ−フェニル）−１−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロパン−１−オン（６８ｍｇ）を淡褐色油状物として得た。
LC-MS: tR = 1.15 min, [M+1]+= 397.27.

ｂ） ３−（３−メチル−４−オキシラニルメトキシ−フェニル）−１−（（１ａＳ，５ａＲ）１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロパン−１−オン（６ｍｇ、１５μｍｏｌ）のエタノール（１ｍＬ）溶液が適切なアミン（≧４ｅｑ．）で処理された。加えるアミンがカルボン酸基を含んでいる場合には、水（５００μＬ）およびＤＩＰＥＡ（２０μＬ）が反応混合物に加えられた。反応混合物は８５℃で５ｈ攪拌され、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ１８、１９×５０ｍｍ、５μｍ、１０から９５％アセトニトリル／０．５％ギ酸含有水）により精製されて、目的物を無色から淡黄色の樹脂状物として得た。
Figure 0005063581
実施例４９〜５１
Figure 0005063581
３−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロパン−１−オン（７．２ｍｇ、２０μｍｏｌ、中間体６）のイソプロパノール（０．８ｍＬ）溶液と２Ｎ ａｑ．ＮａＯＨ（０．２５ｍＬ）の溶液が、適切なアルキル化剤（４ｅｑ．クロライド、ブロマイド、またはメタンスルホネートとして）で処理された。反応混合物は７０℃で５ｈ振盪され、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ１８、１９×５０ｍｍ、５μｍ、１０から９５％アセトニトリル／０．５％ギ酸含有水）により精製されて、ギ酸塩の形の目的物を無色の凍結乾燥物として得た。
Figure 0005063581
実施例５２〜６０
Figure 0005063581
ａ） ３−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロパン−１−オン（１３９ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ、中間体６）のイソプロパノール（４ｍＬ）溶液と３Ｎ ａｑ．ＮａＯＨ（１．７ｍＬ）の溶液が、エピクロロヒドリン（１１０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）で処理された。反応混合物はｒｔで１８ｈ攪拌された。混合物は酢酸（０．３ｍＬ）で希釈され、溶媒が減圧下で除去された。残渣はｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ１８、７５×３０ｍｍＩＤ、１０μｍ、１０から９５％アセトニトリル／０．５％ギ酸含有水）により精製されて、３−（３−クロロ−４−オキシラニルメトキシ−フェニル）−１−（（１ａＳ，５ａＲ）１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロパン−１−オン（３９ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。
LC-MS: tR= 1.15 min, [M+1]+ = 417.21.

ｂ） ３−（３−クロロ−４−オキシラニルメトキシ−フェニル）−１−（（１ａＳ，５ａＲ）１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロパン−１−オン（６ｍｇ、１５μｍｏｌ）のエタノール（１ｍＬ）溶液が適切なアミン（≧４ｅｑ．）で処理された。加えるアミンがカルボン酸基を含んでいる場合には、水（５００μＬ）およびＤＩＰＥＡ（２０μＬ）が反応混合物に加えられた。反応混合物は８５℃で５ｈ攪拌され、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ１８、１９×５０ｍｍ、５μｍ、１０から９５％アセトニトリル／０．５％ギ酸含有水）により精製されて、目的物を無色から淡黄色の樹脂状物として得た。
Figure 0005063581
実施例６１〜６３
Figure 0005063581
３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−１−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロパン−１−オン（７．１ｍｇ、２０μｍｏｌ、中間体８）のイソプロパノール（０．８ｍＬ）溶液と２Ｎ ａｑ．ＮａＯＨ（０．２５ｍＬ）の溶液が、適切なアルキル化剤（４ｅｑ．クロライド、ブロマイド、またはメタンスルホネートとして）で処理された。反応混合物は７０℃で５ｈ振盪され、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ１８、１９×５０ｍｍ、５μｍ、１０から９５％アセトニトリル／０．５％ギ酸含有水）により精製されて、ギ酸塩の形の目的物を無色の凍結乾燥物として得た。
Figure 0005063581
実施例６４〜８０
Figure 0005063581
ａ） ３−（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロパン−１−オン（３．００ｇ、８．４６ｍｍｏｌ、中間体１０）のイソプロパノール（８０ｍＬ）溶液と２Ｎ ａｑ．ＮａＯＨ（３０ｍＬ）の溶液が、２−ブロモエタノール（２．１１ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）で処理された。暗赤色の反応混合物は７０℃で５．５ｈ攪拌された。溶媒が減圧下で除去され、残渣はＥＡに溶解され、水で２回洗浄された。有機層はＭｇＳＯ４上で乾燥され、減圧濃縮された。粗生成物は、シリカゲルＣＣで、ヘプタン：ＥＡ １：１混合液で溶出されることにより精製されて、３−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−１−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロパン−１−オン（１．５７ｇ）をオレンジ色油状物として得た。
LC-MS: tR= 1.09 min, [M+1]+ = 399.35.

ｂ） ３−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−１−（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロパン−１−オン（１．５５ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６０ｍＬ）溶液およびＤＩＰＥＡ（１．０７ｍＬ、６．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、メタンスルホニルクロライド（０．３６２ｍＬ、４．６７ｍｍｏｌ）が０℃で加えられた。反応混合物は０℃で３０ｍｉｎ攪拌された。メタンスルホニルクロライド（０．３６２ｍＬ、４．６７ｍｍｏｌ）の追加量が加えられ、３０ｍｉｎ攪拌が継続された。反応混合物はＤＣＭで希釈され、０．１Ｎ ａｑ．ＮａＯＨで、続いて１０％ ａｑ．クエン酸溶液で洗浄され、ＭｇＳＯ４上で乾燥され、減圧濃縮されて、メタンスルホン酸 ２−｛２，６−ジメチル−４−［３−オキソ−３−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−エチル エステル（１．５７ｇ）を、オレンジ色の樹脂状物として得た。
LC-MS: tR = 1.14 min, [M+1]+= 477.35; 1H NMR (CDCl3): δ 6.86 (s, 2H), 4.57-4.50 (m, 2H), 4.05-4.00 (m, 2H), 3.10 8s, 3H), 3.03-2.85 (m, 5H), 2.79 (d, J = 18.8 Hz, 1H), 2.37 8s, 3H), 2.25 (s, 6H), 1.92-1.85 (m, 2H), 1.11 (s, 3H), 0.70 (s, 3H).

ｃ） メタンスルホン酸 ２−｛２，６−ジメチル−４−［３−オキソ−３−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−エチル エステルの、ＤＭＦ、エタノール、またはイソプロパノール溶液が、適切なアミン（≧４ｅｑ．）で処理された。加えるアミンがカルボン酸基を含んでいる場合には、水およびＤＩＰＥＡが反応混合物に加えられた。反応混合物は６５から７５℃で４から４８ｈ攪拌され、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ１８、１９×５０ｍｍ、５μｍ、１０から９５％アセトニトリル／０．５％ｓａｔ．ａｑ．アンモニア含有水、またはＺｏｒｂａｘ ＳＢ−ＡＱ、１０から９５％アセトニトリル／０．５％ギ酸含有水）により精製された。酸性のＨＰＬＣ−条件で精製された化合物は、対応するＨＰＬＣフラクションからＥＡにより抽出処理され、減圧濃縮され、高度真空下で乾燥された。
Figure 0005063581
実施例６４
1H NMR (CDCl3): δ 6.85 (s, 2H), 3.80-3.75 (m, 2H), 3.07 (s br, 1H), 3.03-2.84 (m, 7H), 2.79 (d, J = 18.8 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.25 8s, 6H), 1.92-1.85 (m, 2H), 1.11 (s, 3H), 0.70 (s, 3H).

実施例６５
（ギ酸塩）
1H NMR (CDCl3): δ 8.46 (s 1H), 6.85 (s, 2H), 4.25 (s br, 3H), 4.04-3.97 (m, 2H), 3.24-3.16 (m, 2H), 3.03-2.84 (m, 5H), 2.78 (d, J = 18.8 Hz, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.37 8s, 3H), 2.25 (s, 6H), 1.92-1.85 (m, 2H), 1.11 (s, 3H), 0.70 (s, 3H).

実施例７０
（ギ酸塩）
1H NMR (CDCl3): δ 8.49 (s, 1H), 6.84 (s, 2H), 5.58 (s br, 3H), 4.05-3.98 (m, 2H), 3.94-3.86 (m, 2H), 3.34-3.25 (m, 2H), 3.22-3.15 (m, 2H), 3.03-2.84 (m, 5H), 2.78 (d, J = 18.8 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.24 (s, 6H), 1.92-1.86 (m, 2H), 1.11 (s, 3H), 0.70 (s, 3H).

実施例７１
1H NMR (CDCl3): δ 6.84 (s, 2H), 4.87 (s br, 3H), 4.00-3.95 (m, 2H), 3.92-3.75 (m, 4H), 3.33-3.27 (m, 2H), 3.18-3.10 (m, 1H), 3.03-2.84 (m, 5H), 2.78 (, J = 18.8 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.24 (s, 6H), 1.92-1.85 (m, 2H), 1.11 (s, 3H), 0.70 (s, 3H).

実施例７５
1H NMR (CDCl3): δ 6.84 (s, 2H), 3.87 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.04-2.85 (m, 7H), 2.79 (d, J = 18.8 Hz, 1H), 2.66-2.59 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 2.25 (s, 6H), 1.91-1.86 (m, 2H), 1.84-1.79 (m, 4H), 1.10 (s, 3H), 0.70 (s, 3H).

実施例８１〜９８
Figure 0005063581
ａ） ３−（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロパン−１−オン（３．００ｇ、８．４６ｍｍｏｌ、中間体１０）のイソプロパノール（８０ｍＬ）溶液と２Ｎ ａｑ．ＮａＯＨ（３０ｍＬ）の溶液が、３−ブロモプロパノール（２．３５ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）で処理された。暗赤色の反応混合物は７０℃で５ｈ攪拌された。溶媒が減圧下で除去され、残渣はＥＡに溶解され、水で２回洗浄された。有機層はＭｇＳＯ４上で乾燥され、減圧濃縮された。粗生成物は、シリカゲルＣＣで、ヘプタン：ＥＡ １：１混合液で溶出されることにより精製されて、３−［４−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−１−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロパン−１−オン（２．５５ｇ）を黄色油状物として得た。
LC-MS: tR = 1.10 min, [M+1]+= 413.33; 1H NMR (CDCl3): δ 6.87 (s, 2H), 3.99-3.90 (m, 4H), 3.04-2.85 (m, 5H), 2.81 (d, J = 18.8 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.27 (s, 6H), 2.10-2.01 (m, 2H), 1.93-1.88 (m, 2H), 1.13 (s, 3H), 0.72 (s, 3H).

ｂ） ３−［４−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−１−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロパン−１−オン（２．００ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６０ｍＬ）溶液およびＤＩＰＥＡ（１．３３ｍＬ、７．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、メタンスルホニルクロライド（０．４５２ｍＬ、５８２μｍｏｌ）が０℃で加えられた。反応混合物は０℃で３０ｍｉｎ攪拌された。メタンスルホニルクロライド（０．４５２ｍＬ、５．８２ｍｍｏｌ）の追加量が加えられ、３０ｍｉｎ攪拌が継続された。反応混合物はＤＣＭで希釈され、０．１Ｎ ａｑ．ＮａＯＨで、続いて１０％ ａｑ．クエン酸溶液で洗浄され、ＭｇＳＯ４上で乾燥され、減圧濃縮されて、メタンスルホン酸 ３−｛２，６−ジメチル−４−[３−オキソ−３−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−プロピル エステル（２．３８ｇ）を、褐色油状物として得た。
LC-MS: tR= 1.15 min, [M+1]+ = 491.34.

ｃ） メタンスルホン酸 ３−｛２，６−ジメチル−４−［３−オキソ−３−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−プロピル エステルの、ＤＭＦ、メタノール、エタノール、またはイソプロパノール溶液が、適切なアミン（≧４ｅｑ．）で処理された。加えるアミンがカルボン酸基を含んでいる場合には、水およびＤＩＰＥＡが反応混合物に加えられた。反応混合物は６５から７５℃で４から４８ｈ攪拌され、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ１８、１９×５０ｍｍ、５μｍ、１０から９５％アセトニトリル／０．５％ｓａｔ．ａｑ．アンモニア含有水、またはＺｏｒｂａｘ ＳＢ−ＡＱ、１０から９５％アセトニトリル／０．５％ギ酸含有水）により、またはシリカゲルＣＣで１０−２５％メタノール含有ＤＣＭで溶出することにより精製された。塩の形成を避けるために、酸性のＨＰＬＣ−条件で精製されたある種の化合物は、対応するＨＰＬＣフラクションからＥＡにより抽出処理され、減圧濃縮され、高度真空下で乾燥された。
Figure 0005063581
実施例８１
1H NMR (CDCl3): δ 7.01 (s br, 2H), 6.84 (s, 2H), 3.86 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.28 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.02-2.84 (m, 5H), 2.78 (d, J = 18.8 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.20 (s, 6H), 2.19-2.11 (m, 2H), 1.92-1.85 (m, 2H), 1.11 (s, 3H), 0.70 (s, 3H).

実施例８２
1H NMR (CDCl3): δ 6.84 (s, 2H), 3.81 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.03-2.84 (m, 7H), 2.79 (d, J = 18.8 Hz, 1H), 2.55 8s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.22 8s, 6H), 2.12-2.04 (m, 2H), 1.92-1.85 (m, 2H), 1.11 8s, 3H), 0.70 (s, 3H).

実施例８７
1H NMR (CDCl3): δ 6.85 (s, 2H), 3.81 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.65 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.04-2.75 (m, 10 H), 2.37 (s, 3H), 2.24 (s, 6H), 1.98 (p, J = 6.4 Hz, 2H), 1.92-1.87 (m, 2H), 1.82 (s br, 2H), 1.11 (s, 3H), 0.70 (s, 3H).

実施例９２
（２組のギ酸塩）
1H NMR (CDCl3): δ 8.37 (s, 2H), 7.60 (s br, 5H), 6.80 (s, 2H), 3.80-3.70 (m, 2H), 3.50-3.35 (m, 2H), 3.04-2.74 (m, 6H), 2.36 (s, 3H), 2.24-2.14 (m, 5H), 1.90-1.85 (m, 2H), 1.10 (s, 3H), 0.69 (s, 3H).

実施例９９〜１１７
Figure 0005063581
ａ） ３−（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロパン−１−オン（２．００ｇ、５．６４ｍｍｏｌ、中間体１０）のイソプロパノール（２０ｍＬ）溶液と３Ｎ ａｑ．ＮａＯＨ（１２ｍＬ）の溶液が、エピクロロヒドリン（２．１２ｇ、１６．９２ｍｍｏｌ）で処理された。暗赤色の反応混合物はｒｔで１８ｈ攪拌された。混合物はジエチルエーテル（２５０ｍＬ）で希釈され、ｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３溶液で、続いて水で洗浄された。有機層はＭｇＳＯ４上で乾燥され、減圧濃縮された。粗生成物は、シリカゲルＣＣで、ヘプタン：ＥＡ ４：１混合液で溶出されることにより精製されて、３−（３，５−ジメチル−４−オキシラニルメトキシ−フェニル）−１−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロパン−１−オン（１．７２ｇ、ジアステレオマー混合物）を淡黄色油状物として得た。
LC-MS: tR = 1.16 min, [M+1]+ = 411.17; 1H NMR (CDCl3): δ 6.85 (s, 2H), 4.04-3.97 (m, 1H), 3.77-3.69 (s, 1H), 3.52-3.44 and 3.38-3.32 (2m, 1H), 3.05-2.84 (m, 6H), 2.79 (d, J = 18.8 Hz, 1H), 2.72-2.68 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.26 (s, 6H), 1.92-1.86 (m, 2H), 1.11 (s, 3H), 0.71 (s, 3H).
ｂ） ３−（３，５−ジメチル−４−オキシラニルメトキシ−フェニル）−１−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロパン−１−オンの、ＤＭＦ、メタノール、エタノール、またはイソプロパノール溶液が、適切なアミン（≧４ｅｑ．）で処理された。加えるアミンがカルボン酸基を含んでいる場合には、水およびＤＩＰＥＡが反応混合物に加えられた。反応混合物は６５から７５℃で２から２４ｈ攪拌され、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ１８、１９×５０ｍｍ、５μｍ、１０から９５％アセトニトリル／０．５％ｓａｔ．ａｑ．アンモニア含有水、またはＺｏｒｂａｘ ＳＢ−ＡＱ、１０から９５％アセトニトリル／０．５％ギ酸含有水）により、またはシリカゲルＣＣで１０−２５％メタノール含有ＤＣＭで溶出することにより精製された。塩の形成を避けるために、酸性のＨＰＬＣ−条件で精製されたある種の化合物は、対応するＨＰＬＣフラクションからＥＡにより抽出処理され、減圧濃縮され、高度真空下で乾燥された。
Figure 0005063581
実施例９９
1H NMR (CDCl3): δ 6.85 (s, 2H), 3.99-3.92 (m, 1H), 3.80-3.72(m, 2H), 3.05-2.85 (m, 2H), 2.79 (d, J = 18.8 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.25 (s, 6H), 1.95 (s br, 3H), 1.92-1.86 (m, 2H), 1.11 (s, 3H), 0.70 (s, 3H).

実施例１００
1H NMR (CDCl3): δ 6.85 (s, 2H), 4.14-4.06 (m, 1H), 3.77 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 3.02-2.75 (m, 8H), 2.54 (s br, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.37 8s, 3H), 2.25 (s, 6H), 1.91-1.86 (m, 2H), 1.11 (s, 3H), 0.70 (s, 3H).

実施例１０６
1H NMR (CDCl3): δ 6.85 (s, 2H), 4.14-4.06 (m, 1H), 3.80-3.75 (m, 2H), 3.72-3.67 (m, 2H), 3.03-2.80 (m, 10 H), 2.37 8s, 3H), 2.25 (s, 6H), 2.16 (s br, 3H), 1.91-1.87 (m, 2H), 1.11 (s, 3H), 0.70 (s, 3H).

実施例１０７
1H NMR (CDCl3): δ 6.85 (s, 2H), 4.15-4.07 (m, 1H), 3.80-3.72 (m, 4H), 3.68-3.60 (m, 2H), 3.04-2.75 (m, 9H), 2.55 (s br, 4H), 2.37 (s, 3H), 2.24 (s, 6H), 1.92-1.86 (m, 2H), 1.11 (s, 3H), 0.70 (s, 3H).

実施例１１１
1H NMR (CDCl3): δ 6.85 (s, 2H), 4.10-4.02 (m, 1H), 3.80-3.75 (m, 2H), 3.02-2.71 (m, 12H), 2.37 (s, 3H), 2.25 (s, 6H), 1.95 (s br, 4H), 1.91-1.86 (m, 2H), 1.11 (s, 3H), 0.70 (s, 3H).

実施例１１５
1H NMR (CDCl3): δ 6.78 (s, 2H), 4.48-4.42 (m, 1H), 3.80-3.63 (m, 4H), 3.36-3.25 (m, 2H), 3.00-2.74 (m, 6H), 2.35 (s, 3H), 2.15 (s, 6H), 1.90-1.85 (m, 2H), 1.10 (s, 3H), 0.69 (s, 3H).

実施例１１６
1H NMR (CDCl3): δ 6.84 (s, 2H), 4.64 (s br, 1H), 4.50 (s br, 2H), 4.15-3.95 (m, 2H), 3.86-3.79 (m, 1H), 3.77-3.70 (m, 1H), 3.45-3.35 (m, 1H), 3.30-3.15 (m, 2H), 3.02-2.84 (m, 7H), 2.79 (d, J = 18.8 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.22 (s, 6H), 1.92-1.85 (m, 2H), 1.11 (s, 3H), 0.70 (s, 3H).

実施例１１８〜１２７
Figure 0005063581
ａ） ３−（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロパン−１−オン（３５０ｍｇ、０．９８８ｍｍｏｌ、中間体１０）のイソプロパノール（５ｍＬ）溶液と３Ｎ ａｑ．ＮａＯＨ（１．５ｍＬ）の溶液が、ブロモ酢酸（２７４ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）で処理された。暗赤色の反応混合物は７０℃で攪拌された。１、２，３，および１８ｈ後に、ブロモ酢酸（２７４ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）と３Ｎ ａｑ．ＮａＯＨ（１．５ｍＬ）の追加量が加えられ、最後の添加の後、２ｈ攪拌が継続された。混合物はＥＡで希釈され、１Ｎ ａｑ．ＨＣｌで洗浄された。ａｑ．層はＥＡで抽出処理がされた。併合された有機抽出物は、ＭｇＳＯ４上で乾燥され、減圧濃縮された。粗生成物は、ｐｒｅｐ．ＴＬＣプレート上で１０％メタノール含有ＤＣＭによるクロマトグラフィーにより精製されて、｛２，６−ジメチル−４−［３−オキソ−３−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロピル］−フェノキシ｝―酢酸（６０ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。
LC-MS: tR= 1.07 min, [M+1]+ = 413.23.

ｂ） ｛２，６−ジメチル−４−［３−オキソ−３−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロピル］−フェノキシ｝―酢酸のＤＭＦ溶液が、ＴＢＴＵ（１ｅｑ．）、ＤＩＰＥＡ（４ｅｑ．）および適切なアミン（２．５ｅｑ．）で処理された。反応混合物は、ｒｔで２ｈ攪拌され、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ１８、５０×２０ｍｍＩＤ、１０から９５％アセトニトリル／０．５％ギ酸含有水）により分離された。
Figure 0005063581
実施例１１８
1H NMR (CDCl3): δ 6.88 8s, 2H), 6.85 (s br, 1H), 5.77 (s br, 1H), 4.26 (s, 2H); 3.04-2.75 (m, 6H), 2.37 (s, 3H), 2.24 (s, 6H), 1.92-1.86 (m, 2H), 1.11 (s, 3H), 0.70 (s, 3H).

実施例１２８〜１３３
Figure 0005063581
ａ） ３−（３−エチル−４−ヒドロキシ−５−メチル−フェニル）−１−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロパン−１−オン（６００ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ、中間体１２）のイソプロパノール（５ｍＬ）溶液と３Ｎ ａｑ．ＮａＯＨ（２ｍＬ）の溶液が、エピクロロヒドリン（３６６ｍｇ、３．９５ｍｍｏｌ）で処理された。暗赤色の反応混合物はｒｔで１８ｈ攪拌された。混合物はＥＡで希釈され水で洗浄された。有機層はＭｇＳＯ４上で乾燥され、減圧濃縮された。粗生成物は、シリカゲルＣＣで、ヘプタン：ＥＡ ４：１混合液で溶出されることにより精製されて、３−（３−エチル−５−メトキシ−４−オキシラニルメトキシ−フェニル）−１−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロパン−１−オン（５２４ｍｇ、ジアステレオイソマー混合物）を淡黄色油状物として得た。
LC-MS: tR = 1.18 min, [M+1]+= 425.26; 1H NMR (CDCl3): δ 6.89-6.85 (m, 2H), 4.00(dd, J = 2.9, 11.1 Hz, 1H), 3.73 (dd, J = 5.9, 11.1 Hz, 1H), 3.48 (s, 2H), 3.37-3.32 (m, 1H), 3.02-2.85 (m, 5H), 2.78 (d, J = 18.8 Hz, 1H), 2.64 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.26 8s, 3H), 1.91-1.85 (m, 2H), 1.20 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.11 (s, 3H), 0.70 (s, 3H).

ｂ） ３−（３−エチル−５−メトキシ−４−オキシラニルメトキシ−フェニル）−１−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロパン−１−オンのメタノールまたはエタノール溶液が、適切なアミン（≧４ｅｑ．）で処理された。加えるアミンがカルボン酸基を含んでいる場合には、水およびＤＩＰＥＡ（１ｅｑ．）が反応混合物に加えられた。反応混合物は６０℃で１８ｈ攪拌され、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ１８、１９×５０ｍｍ、５μｍ、１０から９５％アセトニトリル／０．５％ｓａｔ．ａｑ．アンモニア含有水、またはＺｏｒｂａｘ ＳＢ−ＡＱ、１０から９５％アセトニトリル／０．５％ギ酸含有水）により、またはｐｒｅｐ．ＴＬＣプレート上のクロマトグラフィーで１０−２５％メタノール含有ＤＣＭで溶出することにより精製された。塩の形成を避けるために、酸性のＨＰＬＣ−条件で精製されたある種の化合物は、対応するＨＰＬＣフラクションからＥＡにより抽出処理され、減圧濃縮され、高度真空下で乾燥された。
Figure 0005063581
実施例１３３
1H NMR (D6-DMSO): δ 8.32 (s br, 1H), 6.91-6.87 (m, 2H), 4.44-4.35 (m, 1H), 3.69-3.58 (m, 2H), 3.51-3.25 (m, 5H), 3.04-2.93 (m, 3H), 2.80-2.70 (m, 3H), 2.55 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.99-1.87 (m, 2H), 1.12 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.07 (s, 3H), 0.65 (s, 3H).

実施例１３４〜１４９
Figure 0005063581
ａ） ３−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシ−フェニル）−１−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロパン−１−オン（１．００ｇ、２．５６ｍｍｏｌ、中間体１４）のイソプロパノール（３０ｍＬ）溶液と２Ｎ ａｑ．ＮａＯＨ（１０ｍＬ）の溶液が、２−ブロモエタノール（６３９ｍｇ、５．１２ｍｍｏｌ）で処理された。暗赤色の反応混合物は７０℃で３ｈ攪拌された。２−ブロモエタノール（６３９ｍｇ、５．１２ｍｍｏｌ）の追加量が、３、２０および２２ｈ後に加えられた。７０℃で２６ｈ後に、反応混合物はＥＡで希釈され、水で２回洗浄された。有機層はＭｇＳＯ４上で乾燥され、溶媒が減圧除去された。粗生成物は、シリカゲルＣＣで、ヘプタン：ＥＡ １：１混合液で溶出されることにより精製されて、３−[４−（３−クロロ−２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−メトキシ−フェニル]−１−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロパン−１−オン（０．６０ｇ）を黄色油状物として得た。
LC-MS: tR = 1.09 min, [M+1]+= 435.22; 1H NMR (CDCl3): δ 6.86-6.83 (m, 1H), 6.73-6.70 (m, 1H), 4.17-4.12 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.83-3.76 (m, 2H), 3.05-2.90 (m, 5H), 2.79 (d, J = 18.8 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H), 1.92-1.86 (m, 2H), 1.11 (s, 3H), 0.70 (s, 3H).

ｂ） ３−[４−（３−クロロ−２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−メトキシ−フェニル]−１−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロパン−１−オン（４３５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液およびＤＩＰＥＡ（０．２７４ｍＬ、１．６０ｍｍｏｌ）の溶液に、メタンスルホニルクロライド（０．０９３ｍＬ、１．２０ｍｍｏｌ）が０℃で加えられた。反応混合物は、０℃で４０ｍｉｎ攪拌された。反応混合物は、ＤＣＭで希釈され、０．１Ｎ ａｑ．ＮａＯＨで、続いて１０％ ａｑ．クエン酸溶液で洗浄され、ＭｇＳＯ４上で乾燥され、減圧濃縮されて、メタンスルホン酸 ２−｛２−クロロ−６−メトキシ−４−［３−オキソ−３−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−エチル エステル（４９０ｍｇ）を黄色油状物として得た。
LC-MS: tR= 1.13 min, [M+1]+ = 513.22.

ｃ） メタンスルホン酸 ２−｛２−クロロ−６−メトキシ−４−［３−オキソ−３−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−エチル エステルのＤＭＦ、エタノールまたはイソプロパノール溶液が適切なアミン（≧４ｅｑ．）で処理された。加えるアミンがカルボン酸基を含んでいる場合には、水およびＤＩＰＥＡが反応混合物に加えられた。反応混合物は６５から７５℃で４から４８ｈ攪拌され、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ １９×５０ｍｍ ５μｍ、Ｗａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ１８、１９×５０ｍｍ、５μｍ、１０から９５％アセトニトリル／０．５％ｓａｔ．ａｑ．アンモニア含有水、またはＺｏｒｂａｘ ＳＢ−ＡＱ、１０から９５％アセトニトリル／０．５％ギ酸含有水）により、精製された。塩の形成を避けるために、酸性のＨＰＬＣ−条件で精製されたある種の化合物は、対応するＨＰＬＣフラクションからＥＡにより抽出処理され、減圧濃縮され、高度真空下で乾燥された。
Figure 0005063581
実施例１３５
1H NMR (CDCl3): δ 6.84-6.81 (m, 1H), 6.70-6.66 (m, 1H), 4.16 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.84 8s, 3H), 3.20 (s br, 1H), 3.10-2.90 (m, 7H), 2.78 (d, J = 18.8 Hz, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.92-1.86 (m, 2H), 1.10 (s, 3H), 0.70 (s, 3H).

実施例１３６
1H NMR (CDCl3): δ 6.82-6.80 (m, 1H), 6.68-6.66 (m, 1H), 4.14 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.82 8s, 3H), 3.03-2.90 (m, 7H), 2.77 (d, J = 18.8 Hz, 1H), 2.58 (s, 6H), 2.37 (s, 3H), 1.91-1.86 (m, 2H), 1.10 (s, 3H), 0.69 (s, 3H).

実施例１３８
（ギ酸塩）1H NMR (CDCl3): δ 8.27 (s, 1H), 6.84-6.82 (m, 1H), 6.73-6.71 (m, 1H), 6.12 (s br, 3H), 4.27-4.22 (m, 2H), 4.01-3.95 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.38-3.32 (m, 2H), 3.27-3.22 (m, 2H), 3.03-2.89 (m, 5H), 2.77 (d, J = 18.8 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.92-1.86 (m, 2H), 1.10 (s, 3H), 0.69 (s, 3H).
（遊離塩基）1H NMR (CDCl3): δ 6.83-6.81 (m, 1H), 6.70-6.67 (m, 1H), 4.16-4.10 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.71-3.66 (m, 2H), 3.02-2.92 (m, 7H), 2.90-2.85 (m, 2H), 2.78 (d, J = 18.8 Hz, 1H), 2.51 (s br, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.93-1.87 (m, 2H), 1.11 (s, 3H), 0.70 (s, 3H).

実施例１４１
1H NMR (CDCl3): δ 6.82 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.68 8d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.10 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.83 8s, 3H), 3.67 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.02-2.92 (m, 7H), 2.83-2.75 (m, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.25 (s br, 1H), 1.92-1.87 (m, 2H), 1.12 (s, 3H), 0.70 8s, 3H).

実施例１４５
1H NMR (CDCl3): δ 6.81 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.13-4.06 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.78-3.74 (m, 4H), 3.03-2.90 (m, 5H), 2.85-2.75 (m, 3H), 2.65-2.55 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 1.93-1.87 (m, 2H), 1.12 (s, 3H), 0.71 (s, 3H).

実施例１４６
1H NMR (CDCl3): δ 6.82-6.80 (m, 1H), 6.68-6.66 (m, 1H), 4.10 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.02-2.76 (m, 10 H), 2.66-2.54 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 1.92-1.89 (m, 2H), 1.83 (s br, 1H), 1.12 (s, 3H), 0.70 (s, 3H).

実施例１５０〜１６３
Figure 0005063581
ａ） ３−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシ−フェニル）−１−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロパン−１−オン（８００ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ、中間体１４）のイソプロパノール（３０ｍＬ）溶液と２Ｎ ａｑ．ＮａＯＨ（１０ｍＬ）の溶液が、３−ブロモプロパノール（５６９ｍｇ、４．０９ｍｍｏｌ）で処理された。暗赤色の反応混合物は７０℃で攪拌された。３−ブロモプロパノール（５６９ｍｇ、４．０９ｍｍｏｌ）の追加量が、４．５および２２ｈ後に加えられた。最後の添加後、さらに２ｈ攪拌した。溶媒が減圧除去され、残渣はＥＡに溶解され、水で２回洗浄された。有機層はＭｇＳＯ４上で乾燥され、溶媒が減圧除去された。粗生成物は、シリカゲルＣＣで、ヘプタン：ＥＡ １：１混合液で溶出されることにより精製されて、３−［３−クロロ−４−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−５−メトキシ−フェニル］−１−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロパン−１−オン（４６０ｍｇ）を黄色油状物として得た。
LC-MS: tR = 1.10 min, [M+1]+= 449.22; 1H NMR (CDCl3): δ 676-674 (m, 1H), 6.64-6.61 (m, 1H), 4.05 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.90-3.85 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.01-2.85 (m, 5H), 2.72 (d, J = 18.8 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.98-1.90 (m, 2H), 1.85-1.80 (m, 2H), 1.05 (s, 3H), 0.63 (s, 3H).

ｂ） ３−［３−クロロ−４−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−５−メトキシ−フェニル］−１−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロパン−１−オン（４３０ｍｇ、０．９５８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液およびＤＩＰＥＡ（０．２６２ｍＬ、１．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、メタンスルホニルクロライド（０．０９０ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ）が０℃で加えられた。反応混合物は、０℃で３０ｍｉｎ攪拌された。反応混合物は、ＤＣＭで希釈され、０．１Ｎ ａｑ．ＮａＯＨで、続いて１０％ ａｑ．クエン酸溶液で洗浄され、ＭｇＳＯ４上で乾燥され、減圧濃縮されて、メタンスルホン酸 ３−｛２−クロロ−６−メトキシ−４−［３−オキソ−３−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−プロピル エステル（２．３８ｇ）を褐色油状物として得た。
LC-MS: tR = 1.14 min, [M+1]+= 527.23.

ｃ） メタンスルホン酸 ３−｛２−クロロ−６−メトキシ−４−［３−オキソ−３−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−プロピル エステルのＤＭＦ、メタノール、エタノールまたはイソプロパノール溶液が適切なアミン（≧４ｅｑ．）で処理された。加えるアミンがカルボン酸基を含んでいる場合には、水およびＤＩＰＥＡが反応混合物に加えられた。反応混合物は６５から７５℃で２から２４ｈ攪拌され、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ１８、１９×５０ｍｍ、５μｍ、１０から９５％アセトニトリル／０．５％ｓａｔ．ａｑ．アンモニア含有水、またはＺｏｒｂａｘ ＳＢ−ＡＱ、１０から９５％アセトニトリル／０．５％ギ酸含有水）、またはシリカゲルＣＣで１０−２５％メタノール含有ＤＣＭで溶出されることにより、精製された。塩の形成を避けるために、酸性のＨＰＬＣ−条件で精製されたある種の化合物は、対応するＨＰＬＣフラクションからＥＡにより抽出処理され、減圧濃縮され、高度真空下で乾燥された。
Figure 0005063581
実施例１５４
1H NMR (CDCl3): δ 6.83-6.80 (m, 1H), 6.69-6.66 (m, 1H), 4.04 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.64 8t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.03-2.74 (m, 10 H), 2.38 (s, 3H), 2.16 (s br, 2H), 1.96 (p, J = 6.4 Hz, 2H), 1.91-1.89 (m, 2H), 1.12 (s, 3H), 0.70 (s, 3H).

実施例１５９
1H NMR (CDCl3): δ 6.84-6.80 (m, 1H), 6.69-6.66 (m, 1H), 4.07-4.00 (m, 2H), 3.83 8s, 3H), 3.03-2.70 (m, 12H), 2.38 (s, 3H), 2.04-1.94 (m, 2H), 1.92-1.86 (m, 2H), 1.81 (s br, 3H), 1.12 (s, 3H), 0.71 (s, 3H).

実施例１６４〜１７６
Figure 0005063581
ａ） ３−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシ−フェニル）−１−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロパン−１−オン（５５０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ、中間体１４）のイソプロパノール（１０ｍＬ）溶液と３Ｎ ａｑ．ＮａＯＨ（４ｍＬ）の溶液が、エピクロロヒドリン（０．８８ｇ、７．０４ｍｍｏｌ）で処理された。暗赤色の反応混合物は６０℃で１ｈ攪拌された。混合物はジエチルエーテル（１５０ｍＬ）で希釈され、ｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３溶液で、続いて水で洗浄された。有機層はＭｇＳＯ４上で乾燥され、減圧濃縮された。粗生成物は、シリカゲルＣＣで、ヘプタン：ＥＡ ４：１混合液で溶出されることにより精製されて、３−（３−クロロ−５−メトキシ−４−オキシラニルメトキシ−フェニル）−１−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロパン−１−オン（４００ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。
LC-MS: tR = 1.14 min, [M+1]+= 447.21; 1H NMR (CDCl3): δ 6.85-6.81 (m, 1H), 6.71-6.67 (m, 1H), 4.13 (dd, J = 4.1, 11.1 Hz, 1H), 4.01 (dd, J = 5.9, 11.1 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.44-3.36 (m, 1H), 3.08-2.75 (m, 8H), 2.37 (s, 3H), 1.92-1.86 (m, 2H), 1.11 (s, 3H), 0.70 (s, 3H).

ｂ） ３−（３−クロロ−５−メトキシ−４−オキシラニルメトキシ−フェニル）−１−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロパン−１−オンのＤＭＦ、メタノール、エタノールまたはイソプロパノール溶液が適切なアミン（≧４ｅｑ．）で処理された。加えるアミンがカルボン酸基を含んでいる場合には、水およびＤＩＰＥＡが反応混合物に加えられた。反応混合物は６５から７５℃で２から２４ｈ攪拌され、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ１８、１９×５０ｍｍ、５μｍ、１０から９５％アセトニトリル／０．５％ｓａｔ．ａｑ．アンモニア含有水、またはＺｏｒｂａｘ ＳＢ−ＡＱ、１０から９５％アセトニトリル／０．５％ギ酸含有水）、またはシリカゲルＣＣで１０−２５％メタノール含有ＤＣＭで溶出されることにより、精製された。塩の形成を避けるために、酸性のＨＰＬＣ−条件で精製されたある種の化合物は、対応するＨＰＬＣフラクションからＥＡにより抽出処理され、減圧濃縮され、高度真空下で乾燥された。
Figure 0005063581
実施例１７１
1H NMR (CDCl3): δ 6.86-6.82 (m, 1H), 6.72-6.68 (m, 1H), 4.25-4.17 (m, 1H), 4.10-3.97 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.76 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.04-2.85 (m, 9H), 2.78 (d, J = 18.8 Hz, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.93-1.88 (m, 2H), 1.12 (s, 3H), 0.71 8s, 3H).

実施例１７４
1H NMR (CDCl3): δ 6.85-6.81 (m, 1H), 6.71-6.67 (m, 1H), 4.13-4.06 (m, 2H), 3.96-3.90 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.74 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 3.03-2.90 (m, 5H), 2.79 (d, J = 18.8 Hz, 1H), 2.70-2.45 (m, 6H), 2.38 (s, 3H), 1.92-1.89 (m, 2H), 1.12 (s, 3H), 0.70 8s, 3H).

実施例１７５
1H NMR (CDCl3): δ 6.85-6.80 (m, 1H), 6.71-6.66 (m, 1H), 4.13-4.05 (m, 2H), 3.96-3.89 (m, 1H), 3.84 8s, 3H), 3.05-2.89 (m, 7H), 2.79 (d, J = 18.8 Hz, 1H), 2.75-2.48 (m, 8H), 2.38 (s, 3H), 1.92-1.88 (m, 2H), 1.12 (s, 3H), 0.70 (s, 3H).

実施例１７７〜１７９
Figure 0005063581
３−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロパン−１−オン（８ｍｇ、２０μｍｏｌ、中間体１６）のイソプロパノール（０．８ｍＬ）溶液と２Ｎ ａｑ．ＮａＯＨ（０．２５ｍＬ）との溶液が、適切なアルキル化剤（４ｅｑ． クロライド、ブロマイド、またはメタンスルホネートとして）で処理された。反応混合物は、７０℃で５ｈ振盪され、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ１８、１９×５０ｍｍ、５μｍ、１０から９５％アセトニトリル／０．５％ギ酸含有水）で精製されて、目的物をギ酸塩の形で無色凍結乾燥物として得た。
Figure 0005063581
実施例１８０〜１８２
Figure 0005063581
３−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロパン−１−オン（７ｍｇ、２０μｍｏｌ、中間体１８）のイソプロパノール（０．８ｍＬ）溶液と２Ｎ ａｑ．ＮａＯＨ（０．２５ｍＬ）との溶液が、適切なアルキル化剤（４ｅｑ． クロライド、ブロマイド、またはメタンスルホネートとして）で処理された。反応混合物は、７０℃で５ｈ振盪され、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ１８、１９×５０ｍｍ、５μｍ、１０から９５％アセトニトリル／０．５％ギ酸含有水）で精製されて、目的物をギ酸塩の形で無色凍結乾燥物として得た。
Figure 0005063581
実施例１８３〜１９１
Figure 0005063581
ａ） ３−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロパン−１−オン（４００ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、中間体１８）のイソプロパノール（１０ｍＬ）溶液と３Ｎ ａｑ．ＮａＯＨ（６ｍＬ）との溶液が、エピクロロヒドリン（５５４ｍｇ、４．４３ｍｍｏｌ）で処理された。暗赤色の反応混合物はｒｔで６ｈ攪拌された。エピクロロヒドリン（５５４ｍｇ、４．４３ｍｍｏｌ）の追加量が加えられた。１８ｈ攪拌が継続された。混合物はジエチルエーテル（１５０ｍＬ）で希釈され、ｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３溶液で、続いて水で洗浄された。有機層はＭｇＳＯ４上で乾燥され、減圧濃縮された。粗生成物は、シリカゲルＣＣで、ヘプタン：ＥＡ ７：３混合液で溶出されることにより精製されて、３−（２−クロロ−４−オキシラニルメトキシ−フェニル）−１−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロパン−１−オン（２２２ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。
LC-MS: tR= 1.16 min, [M+1]+ = 417.20.

ｂ） ３−（２−クロロ−４−オキシラニルメトキシ−フェニル）−１−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロパン−１−オンのＤＭＦ、メタノール、エタノールまたはイソプロパノール溶液が適切なアミン（≧４ｅｑ．）で処理された。加えるアミンがカルボン酸基を含んでいる場合には、水およびＤＩＰＥＡが反応混合物に加えられた。反応混合物は６５から７５℃で４ｈ攪拌された。揮発性のアミンの場合には、溶媒が減圧下で除去され、残渣がｐｒｅｐ．ＴＬＣプレートの上でのクロマトグラフィーで１０−２０％メタノール含有ＤＣＭで溶出されることにより、精製された。非揮発性のアミンの場合には、反応混合物は、ジエチルエーテルで希釈され、水で２回洗浄された。有機層は、ＭｇＳＯ４上で乾燥され、減圧濃縮された。粗生成物は、ｐｒｅｐ．ＴＬＣプレートの上でのクロマトグラフィーで１０−２０％メタノール含有ＤＣＭで溶出されることにより、精製された。小スケールの反応（＜５０ｍｇ）の場合は、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ１８、１９×５０ｍｍ、５μｍ、１０から９５％アセトニトリル／０．５％ギ酸含有水）で分離された。
Figure 0005063581
実施例１８７
1H NMR (CDCl3): δ 7.18 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 1.8, 8.8 Hz, 1H), 4.10-4.02 (m, 1H), 3.98-3.93 (m, 2H), 3.74-3.66 (m, 2H), 3.10-2.74 (m, 10H), 2.37 (s, 3H), 1.94 8s br, 3H), 1.91-1.86 (m, 2H), 1.10 (s, 3H), 0.69 (s, 3H).

実施例１９２〜１９４
Figure 0005063581
ａ） ３−（４−ヒドロキシ−２−メトキシ−フェニル）−１−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロパン−１−オン（６００ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ、中間体２０）のイソプロパノール（１０ｍＬ）溶液と３Ｎ ａｑ．ＮａＯＨ（６ｍＬ）との溶液が、エピクロロヒドリン（６３１ｍｇ、５．０５ｍｍｏｌ）で処理された。反応混合物はｒｔで９ｈ攪拌され、ジエチルエーテル（１５０ｍＬ）で希釈され、ｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３溶液で、続いて水で洗浄された。有機層はＭｇＳＯ４上で乾燥され、減圧濃縮された。粗生成物は、シリカゲルＣＣで、ヘプタン：ＥＡ ４：１混合液で溶出されることにより精製されて、３−（２−メトキシ−４−オキシラニルメトキシ−フェニル）−１−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロパン−１−オン（４５９ｍｇ）をほとんど無色の油状物として得た。
LC-MS: tR = 1.13 min, [M+1]+= 413.28.

ｂ） ３−（２−メトキシ−４−オキシラニルメトキシ−フェニル）−１−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロパン−１−オンのメタノールまたはエタノール溶液が適切なアミン（≧４ｅｑ．）で処理された。反応混合物は６５℃で２−４ｈ攪拌された。揮発性のアミンの場合には、溶媒が減圧下で除去され、残渣がｐｒｅｐ．ＴＬＣプレートの上でのクロマトグラフィーで１０−２０％メタノール含有ＤＣＭで溶出されることにより、精製された。非揮発性のアミンの場合には、反応混合物は、ジエチルエーテルで希釈され、水で２回洗浄された。有機層は、ＭｇＳＯ４上で乾燥され、減圧濃縮された。粗生成物は、ｐｒｅｐ．ＴＬＣプレートの上でのクロマトグラフィーで１０−２０％メタノール含有ＤＣＭで溶出されることにより、精製された。
Figure 0005063581
実施例１９３
1H NMR (CDCl3): δ 7.06 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.40 (dd, J = 1.8, 8.2 Hz, 1H), 4.10-4.03 (m, 1H), 3.99-3.94 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.02-2.88 (m, 5H), 2.83-2.70 (m, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.06 (s br, 2H), 1.91-1.84 (m, 2H), 1.10 (s, 3H), 0.70 (s, 3H).

実施例１９５〜１９８
Figure 0005063581
３−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メチル−フェニル）−１−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロパン−１−オン（７．５ｍｇ、２０μｍｏｌ）のイソプロパノール（０．８ｍＬ）溶液と２Ｎ ａｑ．ＮａＯＨ（０．２５ｍＬ）との溶液が、適切なアルキル化剤（５ｅｑ． クロライド、ブロマイド、またはメタンスルホネートとして）で処理された。反応混合物は、７０℃で３ｈ振盪され、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ１８、１９×５０ｍｍ、５μｍ、１０から９５％アセトニトリル／０．５％ギ酸含有水）で精製されて、目的物を無色凍結乾燥物として得た。
Figure 0005063581
実施例１９９〜２０２
Figure 0005063581
３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシ−フェニル）−１−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロパン−１−オン（７．５ｍｇ、２０μｍｏｌ）のイソプロパノール（０．８ｍＬ）溶液と２Ｎ ａｑ．ＮａＯＨ（０．２５ｍＬ）との溶液が、適切なアルキル化剤（５ｅｑ． クロライド、ブロマイド、またはメタンスルホネートとして）で処理された。反応混合物は、７０℃で３ｈ振盪され、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ１８、１９×５０ｍｍ、５μｍ、１０から９５％アセトニトリル／０．５％ギ酸含有水）で精製されて、目的物を無色凍結乾燥物として得た。
Figure 0005063581
実施例２０３〜２０５
Figure 0005063581
３−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチル−フェニル）−１−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロパン−１−オン（７．５ｍｇ、２０μｍｏｌ）のイソプロパノール（０．８ｍＬ）溶液と２Ｎ ａｑ．ＮａＯＨ（０．２５ｍＬ）との溶液が、適切なアルキル化剤（５ｅｑ． クロライド、ブロマイド、またはメタンスルホネートとして）で処理された。反応混合物は、７０℃で３ｈ振盪され、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ１８、１９×５０ｍｍ、５μｍ、１０から９５％アセトニトリル／０．５％ギ酸含有水）で精製されて、目的物を無色凍結乾燥物として得た。
Figure 0005063581
実施例２０６〜２０８
Figure 0005063581
ａ） ３−（３，５−ジエチル−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロパン−１−オン（４５０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（１０ｍＬ）溶液と３Ｎ ａｑ．ＮａＯＨ（６ｍＬ）との溶液が、エピクロロヒドリン（３２６ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ）で処理された。反応混合物はｒｔで１８ｈ攪拌され、ＥＡ（１５０ｍＬ）で希釈され、水で洗浄された。有機層はＭｇＳＯ４上で乾燥され、減圧濃縮された。一定量の粗製３−（３，５−ジエチル−４−オキシラニルメトキシ−フェニル）−１−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロパン−１−オンは、メタノールまたはエタノールに溶解され、適切なアミン（≧４ｅｑ．）で処理された。反応混合物は６５−７０℃で１８ｈ攪拌された。溶媒が減圧下で除去され、残渣がｐｒｅｐ．ＨＰＬＣで精製されて、目的物を無色の凍結乾燥物または樹脂状部として得た。
Figure 0005063581
実施例２０９
Figure 0005063581
４−ジメチルアミノベンズアルデヒド（７２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、（１ａＳ，５ａＲ）−１−（１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−エタノン（８８ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（６４０ｍｇ、１６．０ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）溶液が、ｒｔで５ｈ攪拌された。反応混合物は、水で希釈され、ｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３溶液でｐＨ１０に調整された。混合物は、ジエチルエーテル（２×１００ｍＬ）により抽出処理された。有機抽出物は水で洗浄され、ＭｇＳＯ４の上で乾燥され、減圧濃縮された。粗生成物は、ジエチルエーテル／ヘプタンで再結晶されて、３−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−１−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロペノン（９４ｍｇ）をオレンジ色固体として得た。
LC-MS: tR= 1.15 min, [M+1]+ = 352.28.

実施例２１０
Figure 0005063581
３−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−１−（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロペノン（９４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）溶液が、Ｐｄ／Ｃ（４０ｍｇ、１０％Ｐｄ）で処理され、混合物がｒｔで２ｈ、１．５バール水素気流下で攪拌された。混合物は濾過され、濾液が減圧濃縮され、粗生成物が、シリカゲルＣＣでヘプタン：ＥＡ １：１混合液で溶出されることにより精製されて、３−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−１−（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロパン−１−オン（７０ｍｇ）を黄色油状物として得た。
LC-MS: tR= 0.88 min, [M+1]+ = 354.28.

実施例２１１
Figure 0005063581
４−ジメチルアミノ−２−メトキシベンズアルデヒド（８６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、（１ａＳ，５ａＲ）−１−（１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−エタノン（８８ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（６４０ｍｇ、１６．０ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）溶液が、ｒｔで３ｈ攪拌された。反応混合物は、水で希釈され、ｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３溶液でｐＨ１０に調整された。混合物は、ジエチルエーテル（２×１００ｍＬ）により抽出処理された。有機抽出物は水で洗浄され、ＭｇＳＯ４の上で乾燥され、減圧濃縮された。粗生成物は、ジエチルエーテル／ヘプタンで再結晶されて、３−（４−ジメチルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−１−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロペノン（９４ｍｇ）を黄色−オレンジ色固体として得た。
LC-MS: tR = 1.16 min, [M+1]+= 382.27.

実施例２１２
Figure 0005063581
３−（４−ジメチルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−１−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロペノン（９４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）溶液が、Ｐｄ／Ｃ（４０ｍｇ、１０％Ｐｄ）で処理され、混合物がｒｔで２ｈ、１．５バール水素気流下で攪拌された。混合物は濾過され、濾液が減圧濃縮され、粗生成物が、シリカゲルＣＣでヘプタン：ＥＡ １：１混合液で溶出されることにより精製されて、３−（４−ジメチルアミノ−２−メトキシフェニル）−１−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロパン−１−オン（７２ｍｇ）を黄色油状物として得た。
LC-MS: tR= 0.90 min, [M+1]+ = 384.27.

実施例２１３
Figure 0005063581
Ｎ−メチル−Ｎ−２−ヒドロキシエチル−４−アミノベンズアルデヒド（８６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、（１ａＳ，５ａＲ）−１−（１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−エタノン（８８ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（６４０ｍｇ、１６．０ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）溶液が、ｒｔで１８ｈ攪拌された。反応混合物は、水で希釈され、ｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３溶液でｐＨ１０に調整された。混合物は、ジエチルエーテル（２×１００ｍＬ）により抽出処理された。有機抽出物は水で洗浄され、ＭｇＳＯ４上で乾燥され、減圧濃縮された。粗生成物は、ｐｒｅｐ．ＴＬＣプレートでヘプタン：ＥＡ １：１混合液で溶出することにより精製されて、３−｛４−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−フェニル｝−１−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロペノン（８８ｍｇ）をオレンジ色−赤色固体として得た。
LC-MS: tR = 1.07 min, [M+1]+= 382.37.

実施例２１４
Figure 0005063581
３−｛４−［（２−ヒドロキシエチル）−メチル−アミノ］−フェニル｝−１−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロペノン（８８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）とＴＨＦ（５ｍＬ）溶液が、Ｐｄ／Ｃ（４０ｍｇ、１０％Ｐｄ）で処理され、混合物がｒｔで２ｈ、１．５バール水素気流下で攪拌された。混合物は濾過され、濾液が減圧濃縮され、粗生成物が、ｐｒｅｐ．ＴＬＣプレートでヘプタン：ＥＡ １：１混合液で溶出することにより精製されて、３−｛４−［（２−ヒドロキシエチル）−メチル−アミノ］−フェニル｝−１−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロパン−１−オン（４９ｍｇ）を黄色油状物として得た。
LC-MS: tR = 0.85 min, [M+1]+= 384.27.

実施例２１５
Figure 0005063581
４−アミノ−３，５−ジメチルベンズアルデヒド（７４６ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）、（１ａＳ，５ａＲ）−１−（１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−エタノン（５５０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、メタノール中１０％ＮａＯＨ（１４ｍＬ）の溶液が、７０℃で１．５ｈ攪拌された。反応混合物は、水（１８０ｍＬ）で希釈され、ＥＡ（２×８０ｍＬ）により抽出処理された。有機抽出物はＮａ２ＳＯ４の上で乾燥され、減圧濃縮された。粗生成物は、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ａｑｕａ、７５×３０ｍｍＩＤ、１０μｍ、１０−９５％アセトニトリル／０．５％ギ酸含有水）で精製されて、３−（４−アミノ−３，５−ジメチル−フェニル）−１−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロペノン（５６０ｍｇ）を黄色樹脂状物として得た。
LC-MS: tR = 1.12 min, [M+1]+= 352.24.

実施例２１６
Figure 0005063581
３−（４−アミノ−３，５−ジメチル−フェニル）−１−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロペノン（５２７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液が、Ｐｄ／Ｃ（４００ｍｇ、１０％Ｐｄ）で処理され、混合物がｒｔで１８ｈ、１バール水素気流下で攪拌された。混合物は濾過され、濾液が減圧濃縮され、乾燥されて、３−（４−アミノ−３，５−ジメチル−フェニル）−１−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロパン−１−オン（４９０ｍｇ）を黄色樹脂状物として得た。
LC-MS: tR = 0.92 min, [M+1]+= 354.30; 1H NMR (CDCl3): δ 6.80 (s, 2H), 3.47 (s br, 2H), 3.05-2.75 (m, 6H), 2.37 (s, 3H), 2.16 (s, 6H), 1.89-1.85 (m, 2H), 1.11 (s, 3H), 0.70 (s, 3H).

実施例２１７〜２２２
Figure 0005063581
３−［４−（２−アミノ−エトキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−１−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロパン−１−オン（２０ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１０．４ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液が、適切なスルホニルクロライドまたはスルファモイルクロライド（１．２ｅｑ．）で処理され、反応混合物はｒｔで２ｈ攪拌された。溶媒が真空下で除去され、粗生成物がｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ ＡＱ、１０から９５％アセトニトリル／０．５％ギ酸含有水）で精製された。生成物を含むフラクションは併合され、ＥＡで希釈され、水で洗浄された。有機層は減圧濃縮され、乾燥されて、目的物を無色の樹脂状物として得た。
Figure 0005063581
実施例２１７
1H NMR (CDCl3): δ 6.87 (s, 2H), 4.84 (t br, J = 6 Hz, 1H), 3.91-3.85 (m, 2H), 3.56-3.43 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 3.02-2.85 (m, 5H), 2.79 (d, J = 18.8 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.25 (s, 6H), 1.93-1.86 (m, 2H), 1.12 (s, 3H), 0.71 (s, 3H).

実施例２２３〜２２７
Figure 0005063581
３−［４−（３−アミノ−プロポキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−１−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロパン−１−オン（１５ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（７．５ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液が、適切なスルホニルクロライドまたはスルファモイルクロライド（１．２ｅｑ．）で処理され、反応混合物はｒｔで１ｈ攪拌された。溶媒が真空下で除去され、粗生成物がｐｒｅｐ．ＴＬＣプレート上のクロマトグラフィーで、ヘプタン：ＥＡ １：１混合液で溶出して精製され、目的物を淡黄色樹脂状物として得た。
Figure 0005063581
実施例２２８〜２３０
Figure 0005063581
３−［４−（３−アミノ−２−ヒドロキシ−プロポキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−１−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロパン−１−オン（２０ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）溶液が、適切なスルホンアミド カリウム塩（３ｅｑ．）で処理され、反応混合物は、５０℃で２０ｈ攪拌された。反応混合物は、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ ＡＱ、１０−９５％アセトニトリル／０．５％ギ酸含有水）で分離されて、目的物を淡黄色樹脂状物として得た。
Figure 0005063581
実施例２２８
1H NMR (CDCl3). δ 6.86 (s, 2H), 4.81 (t br, J = 6 Hz, 1H), 4.21-4.12 (m, 1H), 3.86-3.75 (m, 2H), 3.51-3.42 (m, 1H), 3.37-3.25 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 3.01-2.85 (m, 5H), 2.79 (d, J = 18.8 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.24 (s, 6H), 1.93-1.87 (m, 2H), 1.12 (s, 3H), 0.71 (s, 3H).

実施例２３１
Figure 0005063581
３−［４−（３−アミノ−プロポキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−１−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロパン−１−オン（１８ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ、実施例８１）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液が、ＤＩＰＥＡ（２２ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（１９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびグリコール酸（５ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）で処理された。混合物は、ｒｔで１．５ｈ攪拌され、ｐｒｅｐ．ＴＬＣプレート上のクロマトグラフィーで、ＤＣＭ：メタノール ９：１混合液により分離されて、Ｎ−（３−｛２，６−ジメチル−４−［３−オキソ−３−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセトアミド（７ｍｇ）を白色固体として得た。
LC-MS: tR = 1.01 min, [M+1]+= 470.07.

実施例２３２
Figure 0005063581
３−［４−（３−アミノ−２−ヒドロキシ−プロポキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−１−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロパン−１−オン（１７．６ｍｇ、４２μｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（２１ｍｇ、１６５μｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（１９ｍｇ、５８μｍｏｌ）およびヒドロキシ−酢酸（５ｍｇ、６２μｍｏｌ）が加えられ、反応混合物は、ｒｔで１．５ｈ攪拌され、ｐｒｅｐ．ＴＬＣプレート上のクロマトグラフィーで、１０％メタノール含有ＤＣＭにより分離された。Ｎ−（３−｛２，６−ジメチル−４−［３−オキソ−３−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセトアミド（７ｍｇ）を無色固体として得た。
LC-MS: tR= 0.98 min, [M+1]+ = 486.04.

実施例２３３
Figure 0005063581
３−［４−（２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロポキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−１−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロパン−１−オンが、実施例９９に示される方法と同様にして、３−（３，５−ジメチル−４−オキシラニルメトキシ−フェニル）−１−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロパン−１−オンをメタノール中ナトリウム メチラートと６５℃で１６ｈ処理することによって得られた。
LC-MS: tR= 1.10 min, [M+1]+ = 443.18.

実施例２３４
Figure 0005063581
３−［４−（３−アミノ−２−ヒドロキシ−プロポキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−１−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロパン−１−オン（７０ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ、実施例９９）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液が、ＤＩＰＥＡ（８５ｍｇ、０．６５５ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（７４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）および３級ブトキシカルボニルグリシン（４３ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）により処理され、反応混合物はｒｔで１ｈ攪拌された。混合物はＥＡで希釈され、ｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄された。有機抽出物はＭｇＳＯ４上で乾燥され、濾過され、減圧濃縮された。残渣はＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解され、ＴＦＡ（０．１ｍＬ）が加えられた。混合物は、ｒｔで３ｈ攪拌され、ＴＦＡ（０．０２ｍＬ）の追加量が加えられた。攪拌が１ｈ継続された。混合物はＥＡで希釈され、ｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３溶液で２回洗浄され、ＭｇＳＯ４の上で乾燥され、濾過され、減圧濃縮された。粗生成物はｐｒｅｐ．ＴＬＣプレート上のクロマトグラフィーで、ＤＣＭ：メタノール ９：１混合液で溶出することにより精製され、２−アミノ−Ｎ−（３−｛２，６−ジメチル−４−［３−オキソ−３−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−アセトアミド（３ｍｇ）を無色樹脂状物として得た。
LC-MS: tR = 0.86 min, [M+1]+= 485.33.

実施例２３５
Figure 0005063581
ａ） ４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンズアルデヒド（６．０ｇ、４０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６０ｍＬ）溶液と、ピリジン（１０ｍＬ）の氷冷した溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸 無水物（１２．４ｇ、４４ｍｍｏｌ）が２０ｍｉｎかけて加えられた。添加終了後、氷浴は取り除かれ、反応混合物はｒｔでさらに２ｈ攪拌された。混合物はＥＡ（２００ｍＬ）により希釈され、水で３回洗浄され、ＭｇＳＯ４上で乾燥され、濾過され、減圧濃縮された。残渣は、シリカゲル上の急速クロマトグラフィーで、ヘプタン：ＥＡ ４：１混合液で溶出することにより精製されて、トリフルオロメタンスルホン酸 ４−ホルミル−２，６−ジメチル−フェニル エステル（５．９ｇ）が無色油状物として得られた。
LC-MS: tR =1.04 min.

ｂ） 上記トリフレート（５．８ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（７５ｍＬ）の攪拌されている溶液に、トリエチルアミン（４．１６ｇ、４１．１ｍｍｏｌ）、アクリル酸メチル（１７．７ｇ、２０６ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＰ（４６６ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（２３１ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）が窒素気流下で順次加えられた。混合物は、１１５℃で５ｈ攪拌され、ｒｔまで冷却され、ジエチルエーテル（３５０ｍＬ）で希釈され、１Ｎ ａｑ．ＨＣｌで２回、ｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３溶液で１回洗浄された。有機抽出物は、ＭｇＳＯ４上で乾燥され、濾過され、減圧濃縮された。残渣は、シリカゲル上の急速クロマトグラフィーで、ヘプタン：ＥＡ ５：１混合液で溶出することにより精製されて、３−（４−ホルミル−２，６−ジメチル−フェニル）−アクリル酸 メチルエステル（３．６ｇ）を無色液体として得た。
LC-MS: tR =0.96 min.

ｃ） ３−（４−ホルミル−２，６−ジメチル−フェニル）−アクリル酸 メチルエステル（３．６ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）のメタノール（７０ｍＬ）溶液と１．２５Ｎ ａｑ．ＮａＯＨ（４５ｍＬ）の懸濁液が、ｒｔで１ｈ攪拌された。メタノールが減圧除去され、ａｑ．溶液がＤＣＭで２回抽出処理がされた。ａｑ．層が、２Ｎ ａｑ．ＨＣｌで酸性化され、ＥＡで２回抽出処理がされた。併合された有機抽出物はＭｇＳＯ４上で乾燥され、濾過され、減圧濃縮された。得られた固体がＥＡ（１００ｍＬ）から再結晶されて、３−（４−ホルミル−２，６−ジメチル−フェニル）−アクリル酸（２．４ｇ）を白色固体として得た。
LC-MS: tR =0.84 min.

ｄ） １−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−エタノン（１５０ｍｇ、０．６８１ｍｍｏｌ）と３−（４−ホルミル−２，６−ジメチル−フェニル）−アクリル酸（１４０ｍｇ、０．６８１ｍｍｏｌ）とメタノール性ＮａＯＨ（７ｍＬ、１０ｇＮａＯＨ／１００ｍＬメタノール）の溶液が、ｒｔで３日攪拌された。混合物は０℃に冷却され、２Ｎ ａｑ．ＨＣｌで中和された。混合物はＤＣＭで希釈され、水で洗浄され、続いて食塩水で洗浄された。有機抽出物はＭｇＳＯ４上で乾燥され、濾過され、減圧濃縮された。粗生成物は、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（Ｇｒｏｍ−Ｓｉｌ １２０ ＯＤＳ−４−ＨＥ、３０×７５ｍｍ、１０μｍ、アセトニトリル／水（０．５％ギ酸）、３０％から９５％アセトニトリル）で精製されて、３−｛２，６−ジメチル−４−［３−オキソ−３−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロペニル］−フェニル｝−アクリル酸（１１０ｍｇ）を黄色固体として得た。
LC-MS: tR= 1.13 min, [M+1]+ = 407.32.

ｅ） ３−｛２，６−ジメチル−４−［３−オキソ−３−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロペニル］−フェニル｝−アクリル酸（１０６ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液とＤＩＰＥＡ（９０μＬ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ、１０％Ｐｄ、５０％の水で湿めらされている）が加えられ、混合物がｒｔで１０バール水素気流下で一夜攪拌された。触媒は濾過され、濾液が減圧濃縮された。粗生成物はｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（Ｇｒｏｍ−Ｓｉｌ １２０ ＯＤＳ−４−ＨＥ、３０×７５ｍｍ、１０μｍ、アセトニトリル／水（０．５％ギ酸）、２０％から９５％アセトニトリル）で精製されて、 ３−｛２，６−ジメチル−４−［３−オキソ−３−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロピル］−フェニル｝−プロピオン酸（６９ｍｇ）を無色油状物として得た。
LC-MS: tR = 1.11 min, [M+1]+= 411.26; 1H NMR (CDCl3): δ 6.84 (s, 2H9, 3.02-2.83 (m, 7H), 2.80 (d, J = 18.8 Hz, 1H), 2.53-2.46 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.32 (s, 6H), 1.91-1.88 (m, 2H), 1.11 (s, 3H), 0.71 8s, 3H).

実施例２３６
Figure 0005063581
３−｛２，６−ジメチル−４−［３−オキソ−３−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロピル］−フェニル｝−プロピオン酸（１０ｍｇ、２２μｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液に、ＴＢＴＵ（８ｍｇ、２４μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１０ｍｇ、７２．６μｍｏｌ）が加えられた。混合物はｒｔで５ｍｉｎ攪拌され、エタノールアミン（７ｍｇ、１１０μｍｏｌ）が加えられた。ｒｔで１６ｈ攪拌が継続された。混合物はアセトニトリル（０．５ｍＬ）とギ酸（２５μＬ）で希釈され、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ １９×５０ｍｍ、５μｍ、アセトニトリル中８０％から０％の水（０．５％ギ酸））で分離され、３−｛２，６−ジメチル−４−［３−オキソ−３−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロピル］−フェニル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−プロピオンアミド（７ｍｇ）を無色樹脂状物として得た。
LC-MS: tR = 1.03 min, [M+1]+= 454.35.

実施例２３７
Figure 0005063581
３−｛２，６−ジメチル−４−［３−オキソ−３−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロピル］−フェニル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル）−プロピオンアミドが実施例２３６と同様な方法で、エタノールアミンの代わりにセリノールを用いて製造された。
LC-MS: tR = 0.98 min, [M+1]+ = 484.42.

実施例２３８
Figure 0005063581
ａ） ２，５−ジブロモキシレン（８．０ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１２０ｍＬ）溶液が−７８℃に冷却され、ｎ−ブチルリチウム（２０ｍＬ、１．６Ｍヘキサン溶液）で処理された。４０ｍｉｎ攪拌後、ＤＭＦ（６ｍＬ）がゆっくりと加えられた。混合物はｒｔまで暖められ、１ｈ攪拌された。混合物はふたたび−７８℃まで冷却され、ｎ−ブチルリチウム（５ｍＬ）の追加量が加えられた。反応混合物はｒｔまで暖められ、さらに１ｈ攪拌された。反応は５％ａｑ．ＨＣｌを加えて停止された。混合物は、ＥＡで抽出処理され、抽出物は減圧で濃縮された。粗生成物は、シリカゲルＣＣで、ヘプタン：ＥＡ ５：１混合液で溶出することにより精製されて、４−ブロモ−３，５−ジメチル−ベンズアルデヒド（８．２ｇ）を白色軟固体として得た。
ｂ） ４−ブロモ−３，５−ジメチル−ベンズアルデヒド（８．１５ｇ、３８．２５ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸（５０ｍｇ）と１，３−プロパンジオール（９．５ｍＬ）のトルエン（１００ｍＬ）溶液が、１１０℃で３ｈ加熱された。反応フラスコにはジーン−スターク装置が装着され、１１０℃で１６ｈ加熱が継続された。反応混合物はｒｔまで冷却され、ｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３で洗浄され、溶媒が真空下で除去された。粗生成物は、シリカゲルＣＣで、ヘプタン：ＥＡ ９：１混合液で溶出することにより精製されて、２−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニル）−［１，３］ジオキサン（５．９７ｇ）を無色油状物として得た。
ｃ） ２−（４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニル）−［１，３］ジオキサン（２．５ｇ、９．２２ｍｍｏｌ）とＭｇ（２５８ｍｇ、１０．６ｍｍｏｌ）とからＴＨＦ（５０ｍＬ）中で対応するグリニヤー試薬が製造された。この試薬に臭化アリル（１．２３ｇ、１０．１４ｍｍｏｌ）がｒｔで一滴ずつ加えられた。反応混合物は暖かく（４０℃）なり、１６ｈ攪拌された。反応は水を加えて停止された。混合物はＥＡにより抽出処理がされた。有機抽出物はＭｇＳＯ４上で乾燥され、濾過され、濃縮された。粗生成物は、シリカゲルＣＣで、ヘプタン：ＥＡ １０：１混合液で溶出することにより精製されて、２−（４−アリル−３，５−ジメチル−フェニル）−［１，３］ジオキサン（１．８ｇ）を無色油状物として得た。
LC-MS: tR = 1.02 min, [M+1]+= 233.22, 1H NMR (CDCl3): δ 7.12 (s, 2H), 5.94-5.80(m, 1H), 5.44 s, 1H), 4.95 (dd, J = 1.8, 10.0 Hz, 1H), 4.80 (dd, J = 1.8, 17.0 Hz, 1H), 4.30-4.21 (m, 2H), 4.04-3.92 (m, 2H), 3.40-3.34 (m, 2H), 2.32-2.26 (m, 8H).

ｄ） ２−（４−アリル−３，５−ジメチル−フェニル）−［１，３］ジオキサン（７９０ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）のアセトン（１０ｍＬ）溶液が、ＯｓＯ４（１ｍＬ、２．５％３級ブタノール溶液）、ＮＭＯ水和物（５５１ｍｇ、４．０８ｍｍｏｌ）および水（０．５ｍＬ）で処理された。混合物は、ｒｔで２．５ｈ攪拌され、ＤＣＭで希釈され、１０％ａｑ．クエン酸溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄され、ＭｇＳＯ４上で乾燥され、濾過され、減圧濃縮された。生成物はＤＣＭ／ヘプタンで再結晶されて、３−（４−［１，３］ジオキサン−２−イル−２，６−ジメチル−フェニル）−プロパン−１，２−ジオール（３３５ｍｇ）を灰色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3): δ 7.15 (s, 2H), 5.42 8s, 1H), 4.26 (dd, J = 4.6, 10.6 Hz, 2H), 3.98 (dt, Jd = 1.8 Hz, Jt = 12.3 Hz, 2H), 3.92-3.81 (m, 2H), 3.66 (dd, J = 2.9, 11.1 Hz, 1H), 3.55 (dd, J = 7.0 11.1 Hz, 1H), 2.88 (dd, J = 8.8, 14.1 Hz, 1H), 2.74 (dd, J = 5.3, 13.5 Hz, 1H), 2.34 (s, 6H), 2.30-2.14 (m, 2H), 1.90 (s br, 2H).

ｅ） １−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−エタノン（２２０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）と３−（４−［１，３］ジオキサン−２−イル−２，６−ジメチル−フェニル）−プロパン−１，２−ジオール（３００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍＬ）溶液およびイソプロパノール中５Ｎ ＨＣｌ溶液（１ｍＬ）が、ｒｔで一夜攪拌された。反応混合物はＤＣＭで希釈され、水で洗浄された。有機抽出物は、ＭｇＳＯ４上で乾燥され、濾過され、減圧濃縮された。粗生成物は、シリカゲルＣＣで、ＥＡにより溶出することにより精製されて、３−［４−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−３，５−ジメチル−フェニル］−１−（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロペノン（２６５ｍｇ）を黄色結晶として得た。
LC-MS: tR= 1.05 min, [M+1]+ = 411.24.

実施例２３９
Figure 0005063581
３−［４−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−３，５−ジメチル−フェニル］−１−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロペノン（２６０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）とＴＨＦ（５ｍＬ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（８０ｍｇ、１０％Ｐｄ）が加えられた。混合物はｒｔで１８ｈ、１．８バール水素気流下で攪拌され、濾過され、濃縮された。粗生成物は、シリカゲルＣＣで、ＥＡ：ヘプタン ４：１混合液により溶出することにより精製されて、３−［４−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−３，５−ジメチル−フェニル］−１−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロパン−１−オン（２２０ｍｇ）を無色固体として得た。
LC-MS: tR = 1.03 min, [M+1]+= 413.28.

実施例２４０
Figure 0005063581
３−［４−（２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロポキシ）−フェニル］−１−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロパン−１−オンが、実施例９９と同様にして製造された。
LC-MS: tR = 1.07 min, [M+1]+= 415.18.

実施例２４１〜２４７
Figure 0005063581
次の実施例が、従前の実施例と同様にして製造された。
Figure 0005063581
実施例２４５
1H NMR (CDCl3): δ 6.91 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 3.02-2.91 (m, 7H), 2.79 (d, J = 18.8 Hz, 1H), 2.64 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.55-2.47 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.90-1.87 (m, 2H), 1.22 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.11 (s, 3H), 0.71 (s, 3H).

実施例２４８
Figure 0005063581
３−［４−（２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロポキシ）−３，５−ジメトキシ−フェニル］−１−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロパン−１−オンが、実施例９９と同様にして製造された。
LC-MS: tR = 1.06 min, [M+1]+= 475.18.

実施例２４９〜２５２
Figure 0005063581
次の実施例が、従前の実施例と同様にして製造された。
Figure 0005063581
実施例２５３
Figure 0005063581
次の実施例が、従前の実施例と同様にして製造された。
Figure 0005063581
実施例２５４
Figure 0005063581
ａ） ３−（４−ホルミル−フェニル）−アクリル酸（２．８ｇ、１６ｍｍｏｌ）のエタノール（１２０ｍＬ）溶液とＤＩＰＥＡ（３ｍＬ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（３５０ｍｇ、１０％Ｐｄ）が加えられ、混合物はｒｔで２ｈ、１気圧水素気流下で攪拌された。混合物はセライトを通して濾過され、濾液が減圧濃縮されて、３−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−プロピオン酸（２．１８ｇ）を無色油状物として得た。
1H NMR (D6-DMSO): δ 12.1 (s br, 1H), 7.22-7.10 (m, 4H), 5.06 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 2.76 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.52-2.46 (m, 2H + solvent).

ｂ） ３−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−プロピオン酸（７２０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液に、ＭｎＯ２（３５０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）が加えられ、得られた懸濁液が８０℃で１６ｈ攪拌され、ＭｎＯ４（５００ｍｇ、５．７ｍｍｏｌ）の追加量が加えられた。８０℃で２日攪拌が継続された。混合物は、セライトを通して濾過され、濾液の溶媒が減圧除去されて、粗３−（４−ホルミル−フェニル）−プロピオン酸（５００ｍｇ）を黄色油状物として得た。
LC-MS: tR = 0.72 min.

ｃ） １−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−エタノン（１７６ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、３−（４−ホルミル−フェニル）−プロピオン酸（１４２ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）とＮａＯＨ（２．２４ｇ、５６ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液が、７０℃で１ｈ攪拌された。混合物は、水（４００ｍＬ）で希釈され、２Ｎ ａｑ．ＨＣｌを加えてｐＨ２に調整された。溶液は、ＤＣＭで２回抽出処理され、併合された有機抽出物はＮａ２ＳＯ４上で乾燥され、濾過され、濃縮された。粗生成物はｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ１８ ３０×７５ｍｍ、１０μｍ、アセトニトリル中０．５％ギ酸含有水９０％から５％）で精製されて、３−｛４−［３−オキソ−３−（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロペニル］−フェニル｝−プロピオン酸（１２５ｍｇ）を黄色樹脂状物として得た。
LC-MS: tR= 1.07 min, [M+1]+ = 381.18.

実施例２５５〜２５９
Figure 0005063581
３−（４−アミノ−３，５−ジメチル−フェニル）−１−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロパン−１−オン（７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、実施例２１６）と適切なアルキル化剤（５ｅｑ．）とのＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液に、ＮａＨＣＯ３（２５ｍｇ）とＮａＩ（５ｍｇ）が加えられた。混合物は１２０℃で３ｈ攪拌され、ｒｔまで冷却され、酢酸（０．２ｍＬ）で希釈され、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ １９×５０ｍｍ、５μｍ、０．５％ギ酸含有水中１０から９５％アセトニトリル）で分離されて、目的物を無色から淡黄色樹脂状物として得た。
Figure 0005063581
実施例２６０
ＥＣ５０値を決定するためのＧＴＰγＳ試験

ＧＴＰγＳ結合試験が、最終容量が２００μｌの９６穴マイクロタイタープレート（Ｎｕｎｃ、４４２５８７）で、遺伝子組み替えヒトＳ１Ｐ１受容体を発現するＣＨＯ細胞の膜標本を用いて実施された。試験条件は、２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ（Ｆｌｕｋａ，５４４６１）、１００ｍＭ ＮａＣｌ（Ｆｌｕｋａ、７１３７８）、５ｍＭ ＭｇＣｌ２（Ｆｌｕｋａ、６３０６４）、０．１％ ＢＳＡ（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ、１２６６０９）、１μＭ ＧＤＰ（Ｓｉｇｍａ、Ｇ−７１２７）、２．５％ ＤＭＳＯ（Ｆｌｕｋａ、４１６４４）、５０ｐＭ ３５Ｓ―ＧＴＰγＳ （Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，ＳＪ１３２０）である。ｐＨは７．４。試験化合物は１００％ＤＭＳＯに溶解し、希釈され、３５Ｓ―ＧＴＰγＳの不存在下で、上記試験緩衝液の１５０μＬ中で、室温３０ｍｉｎ、前培養した。５０μＬの３５Ｓ―ＧＴＰγＳを加えた後、室温で１ｈ培養した。Ｐａｃｋａｒｄ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓの細胞収集器を用いて、反応混合物を多スクリーンプレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ，ＭＡＨＦＣ１Ｈ６０）に移し替えることによって試験を終了した。プレートは氷冷した１０ｍＭ Ｎａ２ＨＰＯ４／ＮａＨ２ＰＯ４（７０％／３０％）で洗浄され、乾燥され、底部をシールし、２５μＬ ＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ２０（Ｐａｃｋａｒｄ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、ｏｒｄｅｒ＃ ６０１３６２１）を加えた後、頂部をシールした。膜に結合した３５Ｓ―ＧＴＰγＳがＰａｃｋａｒｄ ＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓのＴｏｐＣｏｕｎｔによって測定された。
ＥＣ５０は、３５Ｓ―ＧＴＰγＳの最大特異的結合量の５０％を誘起する作動剤の濃度である。特異的結合量は、最大結合量から非特異的結合量を差し引いて決定される。最大結合量は、１０μＭのＳ１Ｐの存在下で多スクリーンプレートに結合するｃｐｍの量である。非特異的結合量は、この試験において作動剤の不存在下に結合する量である。
表１にこの発明のいくつかの化合物のＥＣ５０値が示されている。ＥＣ５０値は上記の方法で決定された。
表１
Figure 0005063581
実施例２６１
インビボ有効性の評価

式（Ｉ）の化合物の有効性は、式（Ｉ）の化合物の３から３０ｍｇ／ｋｇを、正常血圧の雄ウィスター ラットに経口投与した後の循環リンパ球を測定することにより評価された。動物は、温度および湿度が調節され、１２時間毎に明／暗サイクルのある部屋に入れられた。通常のラット用飼料および飲み水の摂取は自由であった。薬物投与の前、および投与後３、６、２４ｈに血液が採集された。全血がＡｄｖｉａ Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ ｓｙｓｔｅｍ（Ｂａｙｅｒ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、チューリッヒ、スイス）を用いた血液学のために提供された。
全てのデータは、平均±ＳＥＭ（標準偏差）で示されている。Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａ（ＳｔａｔＳｏｆｔ）および多重比較のためのＳｔｕｄｅｎｔ−Ｎｅｗｍａｎ−Ｋｒａｕｓ法を用いた分散分析（ＡＮＯＶＡ）によって統計分析が行われた。帰無仮説はｐ＜０．０５のときに拒絶された。
一例として、表２はこの発明の３化合物の１０ｍｇ／ｋｇを正常血圧の雄ウィスター ラットへの経口投与６ｈ後のリンパ球の数に対する効果を示している。比較対象は薬剤媒体のみを投与した動物である。
表２
Figure 0005063581

Claims (21)

  1. 式（Ｉ）のチオフェン化合物からなる群より選択される化合物、並びに、当該化合物の光学的に純粋なエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーラセミ体および立体異性体、並びに、それらの化合物の塩、溶媒複合体および多形体：
    Figure 0005063581
    式中
    Ａは、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、または−ＣＨ２−ＮＨ−を表す；
    Ｒ１は、水素、Ｃ１−５−アルキル、Ｃ１−５−アルコキシ、またハロゲンを表し；
    Ｒ２は、水素、Ｃ１−５−アルキル、Ｃ１−５−アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはハロゲンを表し；
    Ｒ３は、２，３−ジヒドロキシプロピル、−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｋ−ＮＲ３１Ｒ３２、（アゼチジン−３−カルボン酸）−１−イル−メチル、（アゼチジン−３−カルボン酸 Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル−メチル、２−［（アゼチジン−３−カルボン酸）−１−イル］−エチル、２−［（アゼチジン−３−カルボン酸 Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル］−エチル、３−［（アゼチジン−３−カルボン酸）−１−イル］−プロピル、３−［（アゼチジン−３−カルボン酸 Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル］−プロピル、（ピロリジン−３−カルボン酸）−１−イル−メチル、（ピロリジン−３−カルボン酸 Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル−メチル、（ピロリジン−２−カルボン酸）−１−イル−メチル、（ピロリジン−２−カルボン酸 Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル−メチル、２−［（ピロリジン−３−カルボン酸）−１−イル］−エチル、２−［（ピロリジン−３−カルボン酸 Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル］−エチル、２−［（ピロリジン−２−カルボン酸）−１−イル］−エチル、２−［（ピロリジン−２−カルボン酸 Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル］−エチル、３−［（ピロリジン−３−カルボン酸）−１−イル］−プロピル、３−［（ピロリジン−３−カルボン酸 Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル］−プロピル、３−［（ピロリジン−２−カルボン酸）−１−イル］−プロピル、３−［（ピロリジン−２−カルボン酸 Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル］−プロピル、−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＲ３１Ｒ３２、−ＣＯ−ＮＨＲ３１、１−（１−（３−カルボキシ−アゼチジニル）−２−アセチル、１−（１−（２−カルボキシ−ピロリジニル）−２−アセチル、１−（１−（３−カルボキシ−ピロリジニル）−２−アセチル、１−（１−（３−カルボキシ−アゼチジニル）−３−プロピオニル、１−（１−（２−カルボキシ−ピロリジニル）−３−プロピオニル、１−（１−（３−カルボキシ−ピロリジニル）−３−プロピオニル、−（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＲ３１Ｒ３２、２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロポキシ、−ＯＣＨ２−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ３１Ｒ３２、２−ピロリジン−１−イル−エトキシ、３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ、２−ピペラジン−１−イル−エトキシ、２−［４−（Ｃ１−５−アルキル）−ピペラジン−１−イル］−エトキシ、２−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−エトキシ、３−ピペラジン−１−イル−プロポキシ、３−［４−（Ｃ１−５−アルキル）−ピペラジン−１−イル］−プロポキシ、３−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−プロポキシ、２−モルホリン−４−イル−エトキシ、３−モルホリン−４−イル−プロポキシ、２−［（アゼチジン−３−カルボン酸）−１−イル］−エトキシ、２−［（アゼチジン−３−カルボン酸 Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル］−エトキシ、２−［（ピロリジン−３−カルボン酸）−１−イル］−エトキシ、２−［ピロリジン−３−カルボン酸 Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル］−エトキシ、２−［（ピロリジン−２−カルボン酸）−１−イル］−エトキシ、２−［ピロリジン−２−カルボン酸 Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル］−エトキシ、２−［（２−ヒドロキシ−ピロリジン）−１−イル］−エトキシ、２−［（３−ヒドロキシ−ピロリジン）−１−イル］−エトキシ、３−［（アゼチジン−３−カルボン酸）−１−イル］−プロポキシ、３−［（アゼチジン−３−カルボン酸 Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル］−プロポキシ、３−［（ピロリジン−３−カルボン酸）−１−イル］−プロポキシ、３−［ピロリジン−３−カルボン酸 Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル］−プロポキシ、３−［（ピロリジン−２−カルボン酸）−１−イル］−プロポキシ、３−［ピロリジン−２−カルボン酸 Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル］−プロポキシ、３−［（２−ヒドロキシ−ピロリジン）−１−イル］−プロポキシ、３−［（３−ヒドロキシ−ピロリジン）−１−イル］−プロポキシ、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯＮＲ３１Ｒ３２、１−（１−（３−カルボキシ−アゼチジニル））−１−オキソ−２−エトキシ、１−（１−（ピロリジン−２−カルボン酸）−１−イル）−１−オキソ−２−エトキシ、１−（１−（ピロリジン−３−カルボン酸）−１−イル）−１−オキソ−２−エトキシ、３−カルバモイル−プロポキシ、３−（Ｃ１−５−アルキルカルバモイル）プロポキシ、３−（２−ヒドロキシエチルカルバモイル）プロポキシ、−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＲ３１Ｒ３２、３−［（アゼチジン−３−カルボン酸）−１−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ、３−［（アゼチジン−３−カルボン酸 Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ、２−ヒドロキシ−３−［（ピロリジン−３−カルボン酸）−１−イル］−プロポキシ、２−ヒドロキシ−３−［（ピロリジン−３−カルボン酸 Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル］−プロポキシ、２−ヒドロキシ−３−［（ピロリジン−２−カルボン酸）−１−イル］−プロポキシ、２−ヒドロキシ−３−［（ピロリジン−２−カルボン酸 Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル］−プロポキシ、２−ヒドロキシ−３−［（２−ヒドロキシ−ピロリジン）−１−イル］−プロポキシ、２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−ピロリジン）−１−イル］−プロポキシ、２−ヒドロキシ−３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ、２−ヒドロキシ−３−ピペラジン−１−イル−プロポキシ、２−ヒドロキシ−３−［４−（Ｃ１−５−アルキル）−ピペラジン−１−イル］−プロポキシ、２−ヒドロキシ−３−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−プロポキシ、２−ヒドロキシ−３−モルホリン−４−イル−プロポキシ、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ３１、−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｋ−ＮＨＳＯ２Ｒ３３、−（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＳＯ２Ｒ３３、−ＯＣＨ２−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨＳＯ２Ｒ３３、−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＳＯ２Ｒ３３、−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｋ−ＮＨＣＯＲ３４、−（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＣＯＲ３４、−ＯＣＨ２−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨＣＯＲ３４、または−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＣＯＲ３４、を表し；
    Ｒ３１は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル、２−Ｃ１−５−アルコキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、３−Ｃ１−５−アルコキシプロピル、２−アミノエチル、２−（Ｃ１−５−アルキルアミノ）エチル、２−（ジ−（Ｃ１−５−アルキル）アミノ）エチル、カルボキシメチル、Ｃ１−５−アルキルカルボキシメチル、２−カルボキシエチル、または２−（Ｃ１−５−アルキルカルボキシ）エチル、を表し；
    Ｒ３２は、水素、メチルまたはエチルを表し；
    Ｒ３３は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチル、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、またはジメチルアミノを表し；
    Ｒ３４は、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、アミノメチル、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、アミノエチル、２−メチルアミノ−エチル、または２−ジメチルアミノ−エチルを表し；
    ｋは数値１、２、または３を表し；
    ｍは数値１または２を表し；
    ｎは０、１、または２を表し；および
    Ｒ４は、水素、Ｃ１−５−アルキル、メトキシまたはハロゲンを表す。
  2. 請求項１に記載の化合物であって、式中、
    Ｒ３は、２，３−ジヒドロキシプロピル、−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｋ−ＮＲ３１Ｒ３２、（アゼチジン−３−カルボン酸）−１−イル−メチル、（アゼチジン−３−カルボン酸 Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル−メチル、２−［（アゼチジン−３−カルボン酸）−１−イル］−エチル、２−［（アゼチジン−３−カルボン酸 Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル］−エチル、３−［（アゼチジン−３−カルボン酸）−１−イル］−プロピル、３−［（アゼチジン−３−カルボン酸 Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル］−プロピル、（ピロリジン−３−カルボン酸）−１−イル−メチル、（ピロリジン−３−カルボン酸 Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル−メチル、（ピロリジン−２−カルボン酸）−１−イル−メチル、（ピロリジン−２−カルボン酸 Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル−メチル、２−［（ピロリジン−３−カルボン酸）−１−イル］−エチル、２−［（ピロリジン−３−カルボン酸 Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル］−エチル、２−［（ピロリジン−２−カルボン酸）−１−イル］−エチル、２−［（ピロリジン−２−カルボン酸 Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル］−エチル、３−［（ピロリジン−３−カルボン酸）−１−イル］−プロピル、３−［（ピロリジン−３−カルボン酸 Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル］−プロピル、３−［（ピロリジン−２−カルボン酸）−１−イル］−プロピル、３−［（ピロリジン−２−カルボン酸 Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル］−プロピル、−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＲ３１Ｒ３２、−ＣＯ−ＮＨＲ３１、１−（１−（３−カルボキシ−アゼチジニル）−２−アセチル、１−（１−（２−カルボキシ−ピロリジニル）−２−アセチル、１−（１−（３−カルボキシ−ピロリジニル）−２−アセチル、１−（１−（３−カルボキシ−アゼチジニル）−３−プロピオニル、１−（１−（２−カルボキシ−ピロリジニル）−３−プロピオニル、１−（１−（３−カルボキシ−ピロリジニル）−３−プロピオニル、−（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＲ３１Ｒ３２、２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロポキシ、−ＯＣＨ２（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ３１Ｒ３２、２−ピロリジン−１−イル−エトキシ、３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ、２−ピペラジン−１−イル−エトキシ、２−［４−（Ｃ１−５−アルキル）−ピペラジン−１−イル−エトキシ、２−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル−エトキシ、３−ピペラジン−１−イル−プロポキシ、３−［４−（Ｃ１−５−アルキル）−ピペラジン−１−イル−プロポキシ、３−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル−プロポキシ、２−モルホリン−４−イル−エトキシ、３−モルホリン−４−イル−プロポキシ、２−［（アゼチジン−３−カルボン酸）−１−イル］−エトキシ、２−［（アゼチジン−３−カルボン酸 Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル］−エトキシ、２−［（ピロリジン−３−カルボン酸）−１−イル］−エトキシ、２−［（ピロリジン−３−カルボン酸 Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル］−エトキシ、２−［（ピロリジン−２−カルボン酸）−１−イル］−エトキシ、２−［（ピロリジン−２−カルボン酸 Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル］−エトキシ、２−［（２−ヒドロキシ−ピロリジン）−１−イル］−エトキシ、２−［（３−ヒドロキシ−ピロリジン）−１−イル］−エトキシ、３−［（アゼチジン−３−カルボン酸）−１−イル］−プロポキシ、３−［（アゼチジン−３−カルボン酸 Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル］−プロポキシ、３−［（ピロリジン−３−カルボン酸）−１−イル］−プロポキシ、３−［（ピロリジン−３−カルボン酸 Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル］−プロポキシ、３−［（ピロリジン−２−カルボン酸）−１−イル］−プロポキシ、３−［（ピロリジン−２−カルボン酸 Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル］−プロポキシ、３−［（２−ヒドロキシ−ピロリジン）−１−イル］−プロポキシ、３−［（３−ヒドロキシ−ピロリジン）−１−イル］−プロポキシ、−ＯＣＨ２−ＣＯＮＲ３１Ｒ３２、１−（１−（３−カルボキシ−アゼチジニル）−１−オキソ−２−エトキシ、１−（１−（ピロリジン−２−カルボン酸）−１−オキソ−２−エトキシ、１−（１−（ピロリジン−３−カルボン酸）−１−イル）−１−オキソ−２−エトキシ、３−カルバモイル−プロポキシ、３−（Ｃ１−５−アルキルカルバモイル）プロポキシ、３−（２−ヒドロキシエチルカルバモイル）プロポキシ、−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＲ３１Ｒ３２、３−［（アゼチジン−３−カルボン酸）−１−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ、３−［（アゼチジン−３−カルボン酸 Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ、２−ヒドロキシ−３−［（ピロリジン−３−カルボン酸）−１−イル］−プロポキシ、２−ヒドロキシ−３−［（ピロリジン−３−カルボン酸 Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル］−プロポキシ、２−ヒドロキシ−３−［（ピロリジン−２−カルボン酸）−１−イル］−プロポキシ、２−ヒドロキシ−３−［（ピロリジン−２−カルボン酸 Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル］−プロポキシ、２−ヒドロキシ−３−［（２−ヒドロキシ−ピロリジン）−１−イル］−プロポキシ、２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−ピロリジン）−１−イル］−プロポキシ、２−ヒドロキシ−３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ、２−ヒドロキシ−３−ピペラジン−１−イル−プロポキシ、２−ヒドロキシ−３−［４−（Ｃ１−５−アルキル）−ピペラジン−１−イル−プロポキシ、２−ヒドロキシ−３−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル−プロポキシ、２−ヒドロキシ−３−モルホリン−４−イル−プロポキシ、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＨＣＯ−Ｒ３１、−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｋ−ＮＨＳＯ２Ｒ３３、−（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＳＯ２Ｒ３３、−ＯＣＨ２−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨＳＯ２Ｒ３３、−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＳＯ２Ｒ３３、−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｋ−ＮＨＣＯＲ３４、−（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＣＯＲ３４、−ＯＣＨ２−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨＣＯＲ３４、または−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＣＯＲ３４、を表し、 ここで、Ｒ３１，Ｒ３２、Ｒ３３およびＲ３４は、請求項１に定義されたとおりであり、そして
    Ｒ４は水素、Ｃ１−５−アルキルまたはハロゲンを表す。
  3. 式（Ｉ）で表される化合物が、１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン誘導体の（１ａＳ，５ａＲ）異性体である請求項１または２に記載の化合物。
  4. 請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物であって、Ａが−ＣＨ２−ＣＨ２−を表す化合物。
  5. 請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物であって、Ａが−ＮＨ−ＣＨ２−を表す化合物。
  6. 請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物であって、Ａが−ＣＨ２−Ｏ−を表す化合物。
  7. 請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物であって、Ｒ１が水素を表し、Ｒ２とＲ４がメチル基を表す化合物。
  8. 請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物であって、Ｒ４がＲ３に対してオルト位に位置する化合物。
  9. 請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物であって、Ｒ１が水素を表し、Ｒ２がメチル基を表し、Ｒ４がＲ３に対してオルト位に位置するエチル基を表す化合物。
  10. 請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物であって、Ｒ１が水素を表し、Ｒ２がメトキシ基を表し、Ｒ４がいずれもＲ３に対してオルト位に位置するクロロまたはフルオロを表す化合物。
  11. 請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物であって、Ｒ１が水素を表し、Ｒ２がメチル基を表し、Ｒ４がＲ３に対してオルト位に位置するクロロを表す化合物。
  12. 請求項１および請求項３〜１１のいずれか１項に記載の化合物であって、式中、
    Ｒ３は２，３−ジヒドロキシプロピル、−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｋ−ＮＲ３１Ｒ３２、（アゼチジン−３−カルボン酸）−１−イル−メチル、（アゼチジン−３−カルボン酸 Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル−メチル、２−［（アゼチジン−３−カルボン酸）−１−イル］−エチル、２−［（アゼチジン−３−カルボン酸 Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル］−エチル、３−［（アゼチジン−３−カルボン酸）−１−イル］−プロピル、３−［（アゼチジン−３−カルボン酸 Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル］−プロピル、（ピロリジン−３−カルボン酸）−１−イル−メチル、（ピロリジン−３−カルボン酸 Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル−メチル、（ピロリジン−２−カルボン酸）−１−イル−メチル、（ピロリジン−２−カルボン酸 Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル−メチル、２−［（ピロリジン−３−カルボン酸）−１−イル］−エチル、２−［（ピロリジン−３−カルボン酸 Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル］−エチル、２−［（ピロリジン−２−カルボン酸）−１−イル］−エチル、２−［（ピロリジン−２−カルボン酸 Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル］−エチル、３−［（ピロリジン−３−カルボン酸）−１−イル］−プロピル、３−［（ピロリジン−３−カルボン酸 Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル］−プロピル、３−［（ピロリジン−２−カルボン酸）−１−イル−］プロピル、３−［（ピロリジン−２−カルボン酸 Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル］−プロピル、−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ、ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＲ３１Ｒ３２、−ＣＯ−ＮＨＲ３１、または−（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＲ３１Ｒ３２を表し、ここで、Ｒ３１とＲ３２は請求項１において定義されているとおりである化合物。
  13. 請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物であって、式中、
    Ｒ３は−ＯＣＨ２−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ３１Ｒ３２、２−ピロリジン−１−イル−エトキシ、３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ、２−ピペラジン−１−イル−エトキシ、２−［４−（Ｃ１−５−アルキル）−ピペラジン−１−イル−エトキシ、２−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル−エトキシ、３−ピペラジン−１−イル−プロポキシ、３−［４−（Ｃ１−５−アルキル）−ピペラジン−１−イル］−プロポキシ、３−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−プロポキシ、２−モルホリン−４−イル−エトキシ、３−モルホリン−４−イル−プロポキシ、２−［（アゼチジン−３−カルボン酸）−１−イル］−エトキシ、２−［（アゼチジン−３−カルボン酸 Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル］−エトキシ、２−［（ピロリジン−３−カルボン酸）−１−イル］−エトキシ、２−［（ピロリジン−３−カルボン酸 Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル］−エトキシ、２−［（ピロリジン−２−カルボン酸）−１−イル］−エトキシ、２−［（ピロリジン−２−カルボン酸 Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル］−エトキシ、２−［（２−ヒドロキシ−ピロリジン）−１−イル］−エトキシ、２−［（３−ヒドロキシ−ピロリジン）−１−イル］−エトキシ、３−［（アゼチジン−３−カルボン酸）−１−イル］−プロポキシ、３−［（アゼチジン−３−カルボン酸 Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル］−プロポキシ、３−［（ピロリジン−３−カルボン酸）−１−イル］−プロポキシ、３−［（ピロリジン−３−カルボン酸 Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル］−プロポキシ、３−［（ピロリジン−２−カルボン酸）−１−イル］−プロポキシ、３−［（ピロリジン−２−カルボン酸 Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル］−プロポキシ、３−［（２−ヒドロキシ−ピロリジン）−１−イル］−プロポキシ、３−［（３−ヒドロキシ−ピロリジン）−１−イル］−プロポキシ、−ＯＣＨ２−ＣＯＮＲ３１Ｒ３２、３−カルバモイル−プロポキシ、３−（Ｃ１−５−アルキルカルバモイル）プロポキシ、３−（２−ヒドロキシエチルカルバモイル）プロポキシ、−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＲ３１Ｒ３２、３−［（アゼチジン−３−カルボン酸）−１−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ、３−［（アゼチジン−３−カルボン酸 Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ、２−ヒドロキシ−３−［（ピロリジン−３−カルボン酸）−１−イル］−プロポキシ、２−ヒドロキシ−３−［（ピロリジン−３−カルボン酸 Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル］−プロポキシ、２−ヒドロキシ−３−［（ピロリジン−２−カルボン酸）−１−イル］−プロポキシ、２−ヒドロキシ−３−［（ピロリジン−２−カルボン酸 Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル］−プロポキシ、２−ヒドロキシ−３−［（２−ヒドロキシ−ピロリジン）−１−イル］−プロポキシ、２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−ピロリジン）−１−イル］−プロポキシ、２−ヒドロキシ−３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ、２−ヒドロキシ−３−ピペラジン−１−イル−プロポキシ、２−ヒドロキシ−３−［４−（Ｃ１−５−アルキル）−ピペラジン−１−イル−プロポキシ、２−ヒドロキシ−３−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル−プロポキシまたは２−ヒドロキシ−３−モルホリン−４−イル−プロポキシを表し、Ｒ３１とＲ３２は請求項１において定義されているとおりである化合物。
  14. 請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物であって、式中、Ｒ３は−ＯＣＨ２−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯＮＲ３１Ｒ３２、または−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＲ３１Ｒ３２を表し、Ｒ３１はメチルまたは２−ヒドロキシエチルを表し、Ｒ３２は水素を表す化合物。
  15. 請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物であって、式中、
    Ｒ３は−ＯＣＨ２−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ３１Ｒ３２、２−［（アゼチジン−３−カルボン酸）−１−イル］−エトキシ、２−［（ピロリジン−３−カルボン酸）−１−イル］−エトキシ、２−［（ピロリジン−２−カルボン酸）−１−イル］−エトキシ、２−［（２−ヒドロキシ−ピロリジン）−１−イル］−エトキシ、２−［（３−ヒドロキシ−ピロリジン）−１−イル］−エトキシ、３−［（アゼチジン−３−カルボン酸）−１−イル］−プロポキシ、３−［（ピロリジン−３−カルボン酸）−１−イル］−プロポキシ、３−［（ピロリジン−２−カルボン酸）−１−イル］−プロポキシ、３−［（２−ヒドロキシ−ピロリジン）−１−イル］−プロポキシ、３−［（３−ヒドロキシ−ピロリジン）−１−イル］−プロポキシ、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＲ３１Ｒ３２、３−［（アゼチジン−３−カルボン酸）−１−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ、２−ヒドロキシ−３−［（ピロリジン−３−カルボン酸）−１−イル］−プロポキシ、２−ヒドロキシ−３−［（ピロリジン−２−カルボン酸）−１−イル］−プロポキシ、２−ヒドロキシ−３−［（２−ヒドロキシ−ピロリジン）−１−イル］−プロポキシ、２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ−ピロリジン）−１−イル］−プロポキシ、２−ヒドロキシ−３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ、２−ヒドロキシ−３−ピペラジン−１−イル−プロポキシ、２−ヒドロキシ−３−［４−（Ｃ１−５−アルキル）−ピペラジン−１−イル−プロポキシを表し、Ｒ３１とＲ３２は請求項１において定義されているとおりである。
  16. 請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物であって、式中、
    Ｒ３は−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｋ−ＮＨＳＯ２Ｒ３３、−（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＳＯ２Ｒ３３、−ＯＣＨ２−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨＳＯ２Ｒ３３、−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＳＯ２Ｒ３３、−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｋ−ＮＨＣＯＲ３４、−（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＣＯＲ３４、−ＯＣＨ２−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨＣＯＲ３４、または−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＣＯＲ３４を表し、Ｒ３３とＲ３４は請求項１において定義されているとおりである化合物。
  17. 以下からなる群から選択される請求項１に記載の化合物：
    ３−［４−（３−アミノ−プロピル）−フェニル］−１−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロパン−１−オン、
    ３−［４−（３−メチルアミノ−プロピル）−フェニル］−１−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロパン−１−オン、
    ３−｛４−［３−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−プロピル］−フェニル｝−１−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロパン−１−オン、
    ３−｛４−［３−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチルアミノ）−プロピル］−フェニル｝−１−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロパン−１−オン、
    １−｛４−［３−オキソ−３−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロピル］−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸、
    ３−（２−ヒドロキシ−３−｛２−メチル−４−［３−オキソ−３−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−プロピルアミノ）−プロピオン酸、
    ３−［３−クロロ−４−（２−ヒドロキシ−３−メチルアミノ−プロポキシ）−フェニル］−１−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロパン−１−オン、
    ３−（３−｛２−クロロ−４−［３−オキソ−３−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−プロピオン酸、
    ３−［３，５−ジメチル−４−（２−メチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−１−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロパン−１−オン、
    ３−［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−１−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロパン−１−オン、
    ３−｛４−［２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−エトキシ］−３，５−ジメチル−フェニル｝−１−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロパン−１−オン、
    ３−｛４−［２−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチルアミノ）−エトキシ］−３，５−ジメチル−フェニル｝−１−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロパン−１−オン、
    ３−［３，５−ジメチル−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−１−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロパン−１−オン、
    １−（２−｛２，６−ジメチル−４−［３−オキソ−３−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−エチル）−アゼチジン−３−カルボン酸、
    ３−｛４−［３−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−プロポキシ］−３，５−ジメチル−フェニル｝−１−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロパン−１−オン、
    （３−｛２，６−ジメチル−４−［３−オキソ−３−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−プロピルアミノ）−酢酸、
    ３−［４−（３−アミノ−２−ヒドロキシ−プロポキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−１−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロパン−１−オン、
    ３−［４−（２−ヒドロキシ−３−メチルアミノ−プロポキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−１−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロパン−１−オン、
    ３−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−プロポキシ］−３，５−ジメチル−フェニル｝−１−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロパン−１−オン、
    ３−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチルアミノ）−プロポキシ］−３，５−ジメチル−フェニル｝−１−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロパン−１−オン、
    （３−｛２，６−ジメチル−４−［３−オキソ−３−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−酢酸、
    １−（３−｛２，６−ジメチル−４−［３−オキソ−３−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−アゼチジン−３−カルボン酸、
    ２−｛２，６−ジメチル−４−［３−オキソ−３−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−アセトアミド、
    ２−｛２，６−ジメチル−４−［３−オキソ−３−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−アセトアミド、
    ３−｛３−エチル−４−［２−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−プロポキシ］−５−メチル−フェニル｝−１−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロパン−１−オン、
    ３−［３−クロロ−５−メトキシ−４−（２−メチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−１−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロパン−１−オン、
    ３−［３−クロロ−４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−５−メトキシ−フェニル］−１−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロパン−１−オン、
    ３−｛３−クロロ−４−［２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−エトキシ］−５−メトキシ−フェニル｝−１−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロパン−１−オン、
    １−（２−｛２−クロロ−６−メトキシ−４−［３−オキソ−３−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−エチル）−アゼチジン−３−カルボン酸、
    ３−｛３−クロロ−４−［３−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−プロポキシ］−５−メトキシ−フェニル｝−１−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロパン−１−オン、
    ３−｛３−クロロ−４−［２−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−プロポキシ］−５−メトキシ−フェニル｝−１−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロパン−１−オン、
    ３−（３−｛２−クロロ−６−メトキシ−４−［３−オキソ−３−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−プロピオン酸、
    ３−［３−クロロ−４−（２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロポキシ）−５−メチル−フェニル］−１−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロパン−１−オン、
    Ｎ−（２−｛２，６−ジメチル−４−［３−オキソ−３−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−エチル）−メタンスルホンアミド、
    エタンスルホン酸 （２−｛２，６−ジメチル−４−［３−オキソ−３−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−エチル）−アミド、
    プロパン−１−スルホン酸 （２−｛２，６−ジメチル−４−［３−オキソ−３−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−エチル）−アミド、
    Ｎ−（３−｛２，６−ジメチル−４−［３−オキソ−３−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−プロピル）−メタンスルホンアミド、
    Ｎ−（３−｛２，６−ジメチル−４−［３−オキソ−３−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−メタンスルホンアミド、
    エタンスルホン酸 （３−｛２，６−ジメチル−４−［３−オキソ−３−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
    プロパン−１−スルホン酸 （３−｛２，６−ジメチル−４−［３−オキソ−３−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、
    Ｎ−（３−｛２，６−ジメチル−４−［３−オキソ−３−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセトアミド、および
    Ｎ−（３−｛２，６−ジメチル−４−［３−オキソ−３−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセトアミド。
  18. 以下からなる群から選択される請求項１に記載の化合物：
    ３−［４−（２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロポキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−１−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロパン−１−オン、
    ２−アミノ−Ｎ−（３−｛２，６−ジメチル−４−［３−オキソ−３−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−アセトアミド、
    ３−｛２，６−ジメチル−４−［３−オキソ−３−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロピル］−フェニル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル）−プロピオンアミド、
    ３−［４−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−３，５−ジメチル−フェニル］−１−（（１ａＲ，５ａＳ−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロパン−１−オン、
    Ｎ−（３−｛２−エチル−６−メチル−４−［３−オキソ−３−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセトアミド、
    ３−｛２−エチル−６−メチル−４−［３−オキソ−３−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロピル］−フェニル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−プロピオンアミド、
    ３−｛２−エチル−６−メチル−４−［３−オキソ−３−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロピル］−フェニル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル）−プロピオンアミド、
    ３−［３，５−ジクロロ−４−（２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロポキシ）−フェニル］−１−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロパン−１−オン、
    ３−［４−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−３，５−ジメチル−フェニル］−１−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロパン−１−オン、および
    ３−［４−（３−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−３，５−ジメチル−フェニル］−１−（（１ａＳ，５ａＲ）−１，１，２−トリメチル−１，１ａ，５，５ａ−テトラヒドロ−３−チア−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−イル）−プロパン−１−オン。
  19. 請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
  20. 医薬として使用するための、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物または請求項１９に記載の医薬組成物。
  21. 腎臓、肝臓、心臓および肺から選択される移植臓器の拒絶反応；幹細胞移植によってもたらされる移植片対宿主疾患；関節リウマチ，多発性硬化症、乾癬、乾癬性関節炎、クローン病、および橋本甲状腺炎から選択される自己免疫性症候群；並びにアトピー性皮膚炎からなる群より選択される疾患もしくは障害の予防または治療のための医薬組成物の製造のための、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物の使用。
JP2008502542A 2005-03-23 2006-03-20 新規チオフェン誘導体 Expired - Fee Related JP5063581B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP2005003072 2005-03-23
EPPCT/EP2005/003072 2005-03-23
PCT/IB2006/050853 WO2006100635A2 (en) 2005-03-23 2006-03-20 Novel thiophene derivatives as sphingosine-1-phosphate-1 receptor agonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2008535815A JP2008535815A (ja) 2008-09-04
JP5063581B2 true JP5063581B2 (ja) 2012-10-31

Family

ID=37024211

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2008502542A Expired - Fee Related JP5063581B2 (ja) 2005-03-23 2006-03-20 新規チオフェン誘導体

Country Status (18)

Country Link
US (1) US7846964B2 (ja)
EP (1) EP1863475B1 (ja)
JP (1) JP5063581B2 (ja)
KR (1) KR20080002850A (ja)
CN (1) CN101180050B (ja)
AR (1) AR053449A1 (ja)
AT (1) ATE523195T1 (ja)
AU (1) AU2006226022A1 (ja)
BR (1) BRPI0609665A2 (ja)
CA (1) CA2602478A1 (ja)
ES (1) ES2370791T3 (ja)
IL (1) IL186149A0 (ja)
MX (1) MX2007011669A (ja)
NO (1) NO20075297L (ja)
RU (1) RU2007138878A (ja)
TW (1) TW200716552A (ja)
WO (1) WO2006100635A2 (ja)
ZA (1) ZA200709086B (ja)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006010379A1 (en) * 2004-07-29 2006-02-02 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Novel thiophene derivatives as immunosuppressive agents
KR101382733B1 (ko) 2005-03-23 2014-04-14 액테리온 파마슈티칼 리미티드 면역조절물질로서의 수첨 벤조(ｃ) 티오펜 유도체
WO2006100633A1 (en) * 2005-03-23 2006-09-28 Actelion Pharmaceuticals Ltd NOVEL THIOPHENE DERIVATIVES AS SPHINGOSINE-l-PHOSPHATE-1 RECEPTOR AGONISTS
KR20080024533A (ko) * 2005-06-24 2008-03-18 액테리온 파마슈티칼 리미티드 신규한 티오펜 유도체
AR057894A1 (es) * 2005-11-23 2007-12-26 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de tiofeno
TWI404706B (zh) * 2006-01-11 2013-08-11 Actelion Pharmaceuticals Ltd 新穎噻吩衍生物
US8178562B2 (en) 2006-01-24 2012-05-15 Actelion Pharmaceuticals, Ltd. Pyridine derivatives
AR061841A1 (es) 2006-09-07 2008-09-24 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de tiofen-oxadiazoles, agonistas del receptor s1p1/edg1, composiciones farmaceuticas que los contienen y usos como agentes inmunomoduladores.
ES2400533T3 (es) * 2006-09-07 2013-04-10 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Derivados de piridin 4-ilo como agentes inmunomoduladores
MY150661A (en) * 2006-09-08 2014-02-14 Actelion Pharmaceuticals Ltd Pyridin-3-yl derivatives as immunomodulating agents
ES2450750T3 (es) * 2007-03-16 2014-03-25 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Derivados de amino-piridina como agonistas del receptor S1P1/EDG1
TW200930363A (en) * 2007-12-10 2009-07-16 Actelion Pharmaceuticals Ltd Novel thiophene derivatives
WO2009109906A1 (en) * 2008-03-06 2009-09-11 Actelion Pharmaceuticals Ltd Pyridine compounds
NZ588438A (en) * 2008-03-07 2012-05-25 Actelion Pharmaceuticals Ltd Pyridin-2-yl oxadiazole derivatives as immunomodulating agents
MY177360A (en) 2008-03-17 2020-09-14 Actelion Pharmaceuticals Ltd Dosing regimen for aselective s1p1 receptor agonist
SI2326621T1 (sl) 2008-07-23 2016-10-28 Arena Pharmaceuticals, Inc. Substituirani derivati 1,2,3,4-tetrahidrociklopenta(b)indol-3-il)ocetne kisline, uporabni pri zdravljenju avtoimunskih in vnetnih motenj
SI2342205T1 (sl) 2008-08-27 2016-09-30 Arena Pharmaceuticals, Inc. Substituirani triciklični kislinski derivati kot agonisti S1P1 receptorja, uporabni v zdravljenju avtoimunskih in vnetnih obolenj
ES2441845T3 (es) 2009-07-16 2014-02-06 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Derivados de piridin-4-ilo como agonistas de S1P1/EDG1
JP5856980B2 (ja) 2010-01-27 2016-02-10 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド （Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸およびその塩の調製のためのプロセス
SG10201501575VA (en) 2010-03-03 2015-04-29 Arena Pharm Inc Processes for the preparation of s1p1 receptor modulators and crystalline forms thereof
ES2544086T3 (es) 2011-01-19 2015-08-27 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Derivados de 2-metoxi-piridin-4-ilo
LT2885266T (lt) 2012-08-17 2020-07-10 Actelion Pharmaceuticals Ltd (2z,5z)-5-(3-chlor-4-((r)-2,3-dihidroksipropoksi)benziliden)-2-(propilimino)-3-(o-tolil)tiazolidin-4-ono gamybos būdas ir šiame procese naudojamas tarpinis junginys
US20140235613A1 (en) * 2013-02-20 2014-08-21 Allergan, Inc. Substituted diaryl azetidine derivatives as sphingosine receptor modulators
CN107405332A (zh) 2015-01-06 2017-11-28 艾尼纳制药公司 治疗与s1p1受体有关的病症的方法
EP3298008B1 (en) 2015-05-20 2019-11-20 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Crystalline form of the compound (s)-3-{4-[5-(2-cyclopentyl-6-methoxy-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oxadiazol-3-yl]-2-ethyl-6-methyl-phenoxy}-propane-1,2-diol
US10111841B2 (en) 2015-06-19 2018-10-30 University Of South Florida Stabilization of alcohol intoxication-induced cardiovascular instability
CA3002551A1 (en) 2015-06-22 2016-12-29 Arena Pharmaceuticals, Inc. Crystalline l-arginine salt of (r)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclo-penta[b]indol-3-yl)acetic acid(com pound 1)for use in s1p1 receptor-associated disorders
CN110520124A (zh) 2017-02-16 2019-11-29 艾尼纳制药公司 用于治疗原发性胆汁性胆管炎的化合物和方法
EP3582814B1 (en) 2017-02-16 2024-05-01 Arena Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for treatment of inflammatory bowel disease with extra-intestinal manifestations
EP3847158A1 (en) 2018-09-06 2021-07-14 Arena Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful in the treatment of autoimmune and inflammatory disorders
US11013723B1 (en) 2018-10-16 2021-05-25 Celgene Corporation Solid forms of a thiazolidinone compound, compositions and methods of use thereof
US11186556B1 (en) 2018-10-16 2021-11-30 Celgene Corporation Salts of a thiazolidinone compound, solid forms, compositions and methods of use thereof
US11014897B1 (en) 2018-10-16 2021-05-25 Celgene Corporation Solid forms comprising a thiazolidinone compound, compositions and methods of use thereof
US11014940B1 (en) 2018-10-16 2021-05-25 Celgene Corporation Thiazolidinone and oxazolidinone compounds and formulations

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2599740B1 (fr) 1986-06-05 1988-08-12 Rhone Poulenc Sante Derives de benzo(b)thiophene de benzo(b)furannecarboxamides, leurs procedes de preparation et les medicaments les contenant
WO1991015583A1 (en) 1990-04-05 1991-10-17 The American National Red Cross A protein family related to immediate-early protein expressed by human endothelial cells during differentiation
AU653957B2 (en) 1990-09-20 1994-10-20 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 1-aryl-3-pyridinyl-2-propene-1-ones
JP2002505868A (ja) 1998-03-09 2002-02-26 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション ヒトＥＤＧ−１ｃポリヌクレオチドおよびポリペプチドおよびその使用法
GB9808665D0 (en) * 1998-04-23 1998-06-24 Merck Sharp & Dohme Therapeutic compounds
JP4709488B2 (ja) 2002-01-18 2011-06-22 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション Ｅｄｇ受容体作動薬としてのＮ−（ベンジル）アミノアルキルカルボン酸化合物、ホスフィン酸化合物、ホスホン酸化合物およびテトラゾール類
US20040058894A1 (en) * 2002-01-18 2004-03-25 Doherty George A. Selective S1P1/Edg1 receptor agonists
DE10231370B4 (de) 2002-07-11 2006-04-06 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Thiophenglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel
WO2005014525A2 (en) 2003-08-12 2005-02-17 Mitsubishi Pharma Corporation Bi-aryl compound having immunosuppressive activity
CA2547198A1 (en) 2003-12-17 2005-06-30 Merck & Co., Inc. (3,4-disubstituted)propanoic carboxylates as s1p (edg) receptor agonists
WO2005123677A1 (en) * 2004-06-16 2005-12-29 Actelion Pharmaceuticals Ltd 4-carbonyl substituted 1,1,2-trimethyl-1a,4,5,5a-tetrahydro-1h-4-aza-cyclopropa'a!pentalene derivatives as agonists for the g-protein-coupled receptor s1p1/edg1 and immunosuppressive agents
WO2006010379A1 (en) 2004-07-29 2006-02-02 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Novel thiophene derivatives as immunosuppressive agents
KR101382733B1 (ko) * 2005-03-23 2014-04-14 액테리온 파마슈티칼 리미티드 면역조절물질로서의 수첨 벤조(ｃ) 티오펜 유도체
WO2006100633A1 (en) 2005-03-23 2006-09-28 Actelion Pharmaceuticals Ltd NOVEL THIOPHENE DERIVATIVES AS SPHINGOSINE-l-PHOSPHATE-1 RECEPTOR AGONISTS
KR20080024533A (ko) 2005-06-24 2008-03-18 액테리온 파마슈티칼 리미티드 신규한 티오펜 유도체
AR057894A1 (es) 2005-11-23 2007-12-26 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de tiofeno
US8178562B2 (en) 2006-01-24 2012-05-15 Actelion Pharmaceuticals, Ltd. Pyridine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
KR20080002850A (ko) 2008-01-04
IL186149A0 (en) 2008-01-20
NO20075297L (no) 2007-12-27
EP1863475B1 (en) 2011-09-07
US7846964B2 (en) 2010-12-07
WO2006100635A2 (en) 2006-09-28
CN101180050A (zh) 2008-05-14
WO2006100635A3 (en) 2007-01-18
TW200716552A (en) 2007-05-01
EP1863475A2 (en) 2007-12-12
JP2008535815A (ja) 2008-09-04
AU2006226022A1 (en) 2006-09-28
AR053449A1 (es) 2007-05-09
ES2370791T3 (es) 2011-12-22
ATE523195T1 (de) 2011-09-15
ZA200709086B (en) 2008-12-31
MX2007011669A (es) 2007-11-15
CN101180050B (zh) 2011-07-27
BRPI0609665A2 (pt) 2010-04-20
US20080194670A1 (en) 2008-08-14
RU2007138878A (ru) 2009-04-27
CA2602478A1 (en) 2006-09-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5063581B2 (ja) 新規チオフェン誘導体
EP1863474B1 (en) Novel thiophene derivatives as sphingosine-1-phosphate-1 receptor agonists
EP1863787B1 (en) Hydogrenated benzo[c]thiophene derivatives as immunomodulators
CN1993346B (zh) 噻吩化合物
BRPI0611631A2 (pt) composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto
JP2009516735A (ja) 新規チオフェン誘導体
JPH0684370B2 (ja) ムスカリンレセプター拮抗薬
PT92446B (pt) Processo para a preparacao de eteres de oxima de propenona
NZ229865A (en) 3-(optionally substituted)hydroxy-n-substituted piperidine derivatives and pharmaceutical compositions
EP1140863A1 (en) 1,4-diazacycloheptane derivatives useful in the treatment of neurological disorders
WO2000078736A1 (en) 1,4-diazacycloheptane derivatives as neuroprotective agents

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20090317

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20090508

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821

Effective date: 20100218

RD02 Notification of acceptance of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7422

Effective date: 20100218

RD04 Notification of resignation of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424

Effective date: 20101015

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20111109

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20111116

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20120116

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20120725

A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20120807

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20150817

Year of fee payment: 3

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees