PT92446B - Processo para a preparacao de eteres de oxima de propenona - Google Patents
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Description
presente invento tem por objec tivo um processo para a preparação de novos compostos éteres de oximas O-substituídos de 2-propeno-l-ona comportando nas posições 1 e 3 diversos ciclos aromáticos e heteroaromáticos.
Os compostos apresentam interessantes propriedades terapêuticas.
Em particular, os compostos preparados segundo o invento possuem uma actividade no sistema nervoso central e periférico e são antagonistas dos receptores 5HT2.
Numerosos processos biológicos (apetite, sono, actividade sexual, depressão, humor, hipertera são arterial) estão ligados em parte à acção de um neurotrans missor: a serotonina ou 5-hidroxi triptamina ou 5HT (R. Glenron Journal of Medicinal Chemistry, 1987, 30, 1).
Os seus efeitos são devidos a uma interacção do produto com situações de ligações específicas (receptores 5HT) presentes no nível central e periférico (Tractus gastro-intestinal, pulmões, sistema cardiovascular). Actualmente, três tipos de situações são descritos: 5HT^, 5HT2 5HT3 com sub-tipos. Os receptores do tipo 5HT2 interviriam em certos síndromas cerebrais e eles poderiam ter um papel na agregação de plaguetas (F. DE CLERK e al., Biochemical Pharmacology, 1984, 3 3 , 280 7), a hipertensão arterial e as enxaquecas (G. JHNSON, Reports in Medicinal Chemistry, 19S7, 4150) e sobre a contracção dos músculos lisos (C. COHEN e al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1981, 218 , 421 )
-5Os derivados de éter de difenilalcanol e de éter de difenilalcanonaoxima possuindo actividades anti-espasmódicas, antiagregantes de plaguetas e activida des sobre a insuficiência cerebral e sobre as demências senis são descritas na patente europeia 0017217.
Mais particularmente, o composto
C - CII2 - CII2 _ (A)
N
- CH2CH2CH2 /H3
N é descrito entre os produtos gue possuem propriedades de vaso dilatação cerebral.
Descobriu-se agora gue certos éteres de propenonaoxina são compostos que têm uma alta afinidade com o receptor ãHT^.
Descobriu-se igualmente que os referidos éteres de propenonaoxina têm propriedades de plaque tas e são nomeadamente úteis para o tratamento de toda a pato logia 5HT dependente.
Assim o presente invento tem por
-6objectivo um processo de preparação dos éteres de propenonaoxi ma correspondente à fórmula :
H
I
Ar' - C - C = C - Ar í Â /1 (I)
- (Cll2)n - Nx XR2 na qual :
Ar e Ar1 podem designar cada um independentemente seja:
a) um grupo fenilo não substituido, mono ou polisubstitu_í do por um átomo de halogênio, um grupo alquilo inferior ( de 1 a 4 átomos de carbono), um grupo nitro, hidroxilo, alcoxi (de 1 a 4 átomos de carbono), aciloxi ( de 1 a 4 átomos de carbono), dimetilamino, carboxialcoxi no qual o alquileno con tém de 1 a 4 átomos de carbono; ou um grupo naftilo ou 9-antrilo,
b) um grupo heteroaromãtico escolhido entre os grupos piridilo, tienilo ou furilo;
e R2 designam cada um independentemente um átomo de hi_ drogénio, um grupo alquilo inferior ( de 1 a 4 átomos de carbono) ou ainda R^ e R2 constituem com o átomo de azoto ao qual estão ligados, um grupo 1-pirrolidinil, piperidino, morfolino ou 1-piperazinilo;
- M representa um átomo de hidrogénio, um atomo de cloro ou de bromo, um alquilo inferior linear ou ramificado de 1 a átomos de carbono;
n= 2 ou 3 ;
assim como os seus sais com os ácidos minerais ou orgânicos.
Entre os grupos heteroaromáticos, os 3-grupos piridilo, 2-tienilo, 3-tienilo ou 2-furilo sao os grupos preferidos.
Os ácidos minerais ou orgânicos que formam os sais de adição segundo o presente invento compreendem também os que permitem uma separação ou uma cristalização conveniente dos compostos de formula I, tais como o ácido pícrico ou o ácido oxálico assim como os que formam os sais farmaceuticamente aceitáveis tais como o cloridrato, bromohidrato , sulfato, hidrogenossulfato, dihidrogenofosfato, metanos sulfato, metilsulfato, maleato, fumarato, naftalenessulfonato isetionato.
Sabe-se que os compostos de fórmu la
H
Ar' - C - C = C - Ar (II)
M os significados indicados anteriormente e chalconas, encontram-se preferencialmente relativamente à dupla ligação do propeno France, 1961, 5, 1369).
onde Ar e Ar1 têm que são chamadas sob a forma trans (Buli. Soc. Chim.
gundo o invento são oximas tria trans relativamente à
Os compostos de chalconas e dupla ligação (I) preparados apresentam uma carbono-carbono segeome
-8No que diz respeito à geometria da ligação C=N da oxima O-substituido, a representação
Ar'
C - C = C - Ar ι! I
N M Ri
- (CII2)n - N \
R2 (I) indica que se trata de uma mistura em diferentes proporções dos isómeros syn(s) e anti(a) que são representadas da seguin te maneira (J. Chem. Soc., 1981,860):
Ar' - C
Rl \ - (Cll2)n - 0 /
R2
I c = C
I
H
Ar (I) isómero syn(s)
Ar
C il
N \
H
I
C = C ι
H
Ar
Rl /
(D (CH2)n N
R2 isómero anti (a)
-9Segundo um modo de realização pre ferido, o presente invento tem mais particularmente como objec tivo um meio de preparação de um éter de oxima de propenona de acordo com (I) de fórmula
Wi
Ar
C - c ii ι
Ν M (Tb) '(CH2)n N
Ri ^2 onde Ar' representa um grupo aromático escolhido entre o piridilo, tienilo, furilo ou 9-antrilo e W, e representam ca. da um independentemente um átomo de hidrogénio, um átomo de ha logénio, um grupo alquilo inferior (de 1 a 4 átomos de carbono) um grupo nitro, hidroxilo, alcoxi ( de 1 a 4 átomos de carbono), aciloxi { de 1 a 4 átomos de carbono), dimetilamino ou carboxialcoxi no qual o alquileno contém de 1 a 4 átomos de carbono, ou um dos seus sais com os ácidos minerais ou orgânicos .
Segundo um outro modo de realiza ção, o presente invento tem mais particularmente como objectjL vo um processo de preparação de um éter de oxima de propenona de acordo com (I) de fórmula:
(Cll2)S- Ν
R2 na qual Ar representa um grupo escolhido entre o piridilo, tienilo, furilo ou 9-antrilo e W'^ e W'2 representam cada um independentemente um átomo de hidrogénio, um átomo de halogénic um grupo alguilo inferior (de 1 a 4 átomos de carbono), aciloxi (de 1 a 4 átomos de carbono) dimetilamino ou carboxialcoxi no gual o alguileno contém de 1 a 4 átomos de carbono, ou um dos seus sais com ácidos minerais ou orgânicos.
Compostos preferidos preparados segundo o invento têm igualmente como formula:
(Id) na gual , W?, W'^, ^'2 P°^em designar independentemente um átomo de hidrogénio um átomo de halogénio , um grupo alguilo inferior (de 1 a 4 átomos de carbono) um grupo nitro, hidroxilo alcoxi (de 1 a 4 átomos de carbono, aciloxi ( de 1 a 4 átomos de carbono), dimetilamino, carboxialcoxi no gual o alguileno contém de 1 a 4 átomos de carbono,
-11c - c = _ 11 1 s Ν M \
S
Ri (Ie)
CCH2)n-N
R2 na qual os substituintes são um 2-tienilo ou 3-tienilo
Trata-se de compostos, sob a fo£ ma de base ou de sais com ácidos minerais ou orgânicos.
O processo do paração dos compostos de fórmula (I) e dos terizado em como por:
a) se tratar uma chalcona de fórmula
H
I
C - Ar com uma hidroxilamina de fórmula :
invento, para a pre seus sais, é carac(II) h2noz (III)
-12na qual Z representa seja uma cadeia aminoalquilo de fórmula :
onde e têm as significações anteriormente descritas para (I) seja um átomo de hidrogénio seja um grupo alquilo substituído de fórmula :
onde X representa um grupo dissociável; e por
b) se tratar em seguida o produto assim obtido fr formula
H
I
Ar’ - C - C = C - Ar (Ia) i; i
N M
O Z
-13onde Ar e Ar' são tal como anteriormente definidos e onde Z representa hidrogénio ou o grupo -(CH2)n x, seja quando Z é o hidrogénio, em presença de um agente de condensação básica, com uma amina de fórmula :
R, (CH_) - N, ζ n (V) na qual R^ e R2 são tal como anteriormente definidos e X' é um grupo dissociável, seja, guando Z representa um grupo (CH ) ζ n onde X é tal como anteriormente definido, com uma amina de fórmula:
onde e R2 são tal como anteriormente definidos; e que
c) se transformar eventualmente o produto assim obtido em a) ou b) num dos seus sais.
Os grupos dissociáveis representados por X e X' podem ser um dos substituintes geralmente utilizados na preparação de alquilaminas, por exemplo um átomo de halogénio ou um grupo hidroxi sililado ou hidroxi esterificado pelo ácido-metane^sulfónico.
O esquema reaccional seguinte in dica o modo de preparação dos compostos segundo o invento.
Ri
IHNO-(CII2) Γ,Ν (Illa) «2 (I)
NH2OH
II t
1) base
Ar'-C-OC-Ar—(Illb)—> Ar'-C-C=C-Ar ll I
M (I) (Π)
Ν M S
OH (Ia' )
Ri
2) X'(CH2)nN (V) \2 ,R1
IIN
H2N-O(CH2)nX (IIIc)
H
Ar'-C-C=C-Ar II I
Ν M <O-(CH2)nX (Ia)
R2
-> (I)
A escolha da via de síntese é função da disponibilidade das diferentes hidroxilaminas ou do seu modo de preparação.
-15Os sais de hidroxilaminas O-subs tituídos por uma cadeia alquilamino de fórmula :
podem ser preparados segundo os processos descritos na literatura (Chimia, 1964, fascículo 1,18, 1,36) e permitem obter numa só reacção com as chalconas (II), num solvente tal como o etanol aquecido ao refluxo, os compostos (I), objectos de invento .
A condensação do sal de hidroxilamina sob e uma chalcona (II) em álcool ou em piridina fornecem a oxima de fórmula :
H
Ar' - C - C = C - Ar (Ia') !
N M
OH que é em seguida tratada primeiro por uma base como o hidreto de sódio ou o carbonato de potássio num solvente aprótico polar tal como a dimetilformamida, dimetilacetamida ou dimetilsulfoxido para ser em seguida substituído por uma alquilamina (V) comportando um grupo dissociável X' de fórmula :
-16(V)
e conduzir aos compostos (I) do invento.
□ma outra variante do processo geral de síntese põe em reacção num alcanol, à temperatura am biente, uma chalcona (II) e um sal, por exemplo o cloridrato de hidroxilamina O-alquilado de fórmula :
HCl, H2N- O(CH2)nX (III c) comportando um grupo dissociável X para obter o intermediário de fórmula :
H
Ar' - C - C = C - Ar (Ia’’)
I ΐ! i
Ν M
O (CH„) X 2 n que é em seguida substituído por uma amina seja num solvente tal como a água ou dimetilformamida seja na ausência de solvente e nesse caso na presença únicamente da amina para con-17duzir finalmente aos compostos (I) do invento.
O produto de fórmula (I) assim obtido é isolado, sob a forma de base livre ou de sal, segundo as técnicas convencionais.
Quando o composto de fórmula (I) é obtido sob a forma de base livre, a salificação é efectuada por tratamento com o ácido escolhido num solvente orgânico.
Por tratamento da base livre, dissolvida por exemplo num álcool tal como o isopropanol, com uma solução do ácido escolhido dentro do mesmo solvente, obtem-se o sal correspondente que é isolado segundo as técnicas convencionais. Assim, prepara-se por exemplo o cloridrato, o bromidrato, o sulfato, o hidrogen' nossulfato, o metanossulfato, o metilsulfato, o oxalato, o maleato, o fumarato, o naftaleno-2-sulfonato, o isetionato.
No fim da reacção do composto (II) com o composto (III) o composto de fórmula (I) pode ser isolado sob a forma de um dos sais, por exemplo o cloridrato ou o oxalato; neste caso, se for necessário, a base livre pode ser preparada por neutralização do referido sal comuma base mineral ou orgânica tal como hidroxido de sódio ou trietilamina ou com um carbonato alcalino, tal como o carbonato ou o bicarbonato de sódio ou de potássio e eventualmente trans formado num dos seus outros sais.
A configuração de um isómero assim como as proporções relativas de uma mistura em isómero sin e anti são determinadas por RMN.
-18A separação dos isómeros sin e anti de uma mistura é efectuada por cristalização de sais tais como por exemplo oxalatos, maleatos, fumaratos ou cloridratos de compostos de fórmula (I).
As chalconas (II) são conhecidas ou preparadas segundo os métodos descritos na literatura (Houben Weyl 10-1, 1181) por condensação de Claisen-Schmidt fa. zendo reagir um aldeído Ar-CHO com uma cetona Ar'-CO-Alq (Alq representa um alquilo de 1 a 7 átomos de carbono).
Como objectivos do invento, pode -se utilizar os novos derivados de 2-propeno-l-ona de fórmula (II). A preparação de tais novos derivados intermediários chave- constituem um outro objectivo do invento, nomeadamente a dos produtos de fórmula :
H ι
-19Estes derivados são preparados segundo os métodos conhecidos (condensação Claisen-Schmidt).
Por exemplo, aguele gue compor ta como substituinte um derivado tiofénico pode ser obtido substituindo um 3-tiofeno carboxaldeido com um 3-acetil tiofe no.
Os compostos preparados segundo o invento foram o objecto de ensaios bioquímicos e farmacológicos e foram comparados com o composto (A) da técnica anterior
Os compostos (I) apresentam uma boa actividade no teste de antiagregação de plaquetas realizado se gundo T.HaLLAM e al. Thrombosis Research, 1982,27, 435-445, a concentração inibidora a 50 dos compostos mais activos é de 5 até 50 vezes inferior à do composto (A).
Por outro lado os compostos (I) apresentam uma grande afinidade in vitro e in vivo para os receptores 5HT2·
Estes ensaios são realizados segundo as condições experimentais descritas por J.LEISEN e al., Molecular Pharmacology, 1982,21, 301-314 para o que diz respeito aos ensaios in vitro e segundo J.FROST. e al., Life Sciences, 1987, 40 , 987-997 para os ensaios in vivo.
Os compostos preparados segundo o invento são igualmente antagonistas dos receptores 5HT2 centrais, actividade posta em evidencia pelo teste de
-20head-twitch (abanos de cabeça) realizado segundo C.COURET,
J.Pharmacol., Paris, 1975,6, 165-175.
E ainda, os compostos estão providos de uma actividade anticonvulsivante posta em evidência pelo teste do antagonismo das crises clonicas induzidas pelo pentetrazole (antagonismo dos receptores 5HT2 centrais), realizado segundo P.WORMS, e al., J. Pharmacol. Exp. Ther.,1982, 220 , 660-6 70 .
Os compostos de fórmula (I) são pouco tóxicos, nomeadamente, a sua toxicidade aguda é compatí^ vel com a sua utilização como medicamentos , por exemplo antiagregantes de plaquetas ou picotropos.
Para uma tal utilização, administra-se aos mamíferos, que necessitam do referido tratamento, uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I) ou de um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Os compostos de fórmula (I) aci.
ma referidos e os seus sais farmacêuticamente aceitáveis podem ser utilizados em doses diárias de 0,01 até 10 mg por quilo de peso corporal do mamífero a tratar, de preferência em doses diárias de 0,1 a 5 mg/Kg. No ser humano, a dose pode variar de preferência desde 0,5 a 500 mg por dia, mais particularmente desde 2,5 a 250 mg segundo a idade do sujeito a tratar ou o tipo de tratamentoi profilático ou curativo.
Os compostos de fórmula (I) são igualmente administrados em unidade de dosagem. As referidas
unidades de dosagem são de preferência formuladas nas composi ções farmacêuticas nas quais o princípio activo é misturado com o excipiente farmacêutico.
Assim, segundo um outro destes aspectos, o presente invento diz respeito à preparação das composições farmacêuticas contendo como princípio activo, um composto de fórmula (I) acima referido ou um dos seus sais farmacêuticamente aceitáveis.
Nas composições farmacêuticas pre paradas segundo o presente invento para administração oral, sublingual, subcutânea, intra-muscular, intravenosa, transdér. mica, local ou rectal, os ingredientes activos de fórmula (I) acima referidos podem ser administrados sob formas unitárias de administração, misturados com suportes farmacêuticos clássicos, aos animais e aos seres humanos. As formas unitárias de administração apropriadas compreendem as formas por via oral tais como os comprimidos, as cápsulas, pós , grânulos e soluções ou suspensões orais, as formas de administração sublingual e bocal, as formas de administração sub-cutânea, intramuscular, intravenosa, intranasal ou intraocular e as formas de administração rectal.
Cada dose unitária pode conter de 0,1 a 500 mg de ingrediente activo, de preferência de 2,5 a 125 mg, em combinação com um suporte farmacêutico. Esta dose unitária pode ser administrada 1 a 4 vezes por dia.
Quando se prepara uma composição sólida sob a forma de comprimidos, mistura-se o ingrediente
-22activo principal com um veículo farmacêutico tal como gelatina, amido, lactose, esteareato de magnésio, talco, goma arábica ou análogos . Podem-se revestir os comprimidos com sacarose ou com outros materiais apropriados ou ainda se podem tratar de tal forma que tenham uma actividade prolongada ou retardada e que libertem de uma maneira contínua uma quantidade prédetermi nada de princípio activo.
Obtem-se uma preparação de cápsu las misturando o ingrediente activo com um diluente e deitando a mistura obtida em cápsulas moles ou duras.
Uma preparação sob a forma de xa rope ou de elixir pode conter o ingrediente activo conjuntameri te com um adoçante, acalórico de preferência, metilparaben ou propilparaben como antiséptico, assim como um agente dando um gosto e uma cor apropriada.
Os pós e os grânulos dispersíveis na água podem conter o ingrediente activo na mistura com agentes de dispersão ou com agentes humectantes, ou com agentes de suspensão, como a polivinilpirrolidona, assim como os adoçantes ou os correctores de gosto.
Para uma administração rectal, recorre-se a supositórios que são preparados com ligantes que fundem à temperatura rectal, por exemplo a manteiga de cacau ou polietilenoglicóis.
Para uma administração parental, intranasal ou intraocular utilizam-se suspensões aquosas, so-23-
luções salinas isotónicas ou soluções estéreis e injectáveis que contêm agentes de dispersão e/ou humectantes farmacológicamente compatívèis, por exemplo o propilenoglicol ou o butilenoglicol.
princípio activo pode ser for mulado igualmente sob a forma de microcápsulas, eventualmente com um ou mais suportes ou aditivos.
Os exemplos seguintes ilustram o invento sem todavia o limitar.
Os espectros RMN estão a 250 MHz As posições dos sinais são dadas em milionésimos relativamente às trimetilsililpropano sufonato e os espectros são efectuados no dimetilsulfóxido deuterado.
As constantes de ligações J são dadas em Hertz (Hz).
São utilizadas as seguintes abre viaturas s singuleto d doubleto t tripleto m multipleto se sinal alargado
-24O símbolo X nos quadros indi ca que os principais deslocamentos químicos (posição dos singu letos ou do meio dos doubletos, tripletos ou multipleto, do composto referido, são descritos no quadro 6.
As proporções relativas dos isómeros sin e anti ( % a -%s ) foram determinadas por RMN.
Os pontos de fusão instantânea (F) dos produtos recristalizados foram tiradas no banco de aquecimento kofler e são expressas em graus Celsius.
EXEMPLO 1
Trans Ν,N-l-dimetilaminoetoxiimino-l-fenilo-3-(-4-hidroxi fenil -1)-2-propeno CM 40414 mistura de 20% de isómero sin e de 80% de isómero anti.
OH ; -NR1R2 = -N (CH3)2 ; Μ = Η ; n = 2
a) 4-hidroxi chalcona
Preparado segundo Chemistry of Carbon Compouds, E.H. Rodd, 1956, vol. III^, 1186.
b) cloridrato de Ν,Ν-2-dimetilamino etoxiamina
-25Preparado segundo Buli. Soc.
Chim. France, 1958, 5, 664.
c) CM 40414 g de 4-hidroxi chalcona a) e 15 g do composto preparado se gundo b) são aquecidos ao refluxo e sob agitação em 150 ml de etanol absoluto durante 5 horas.
Concentrar o etanol no vácuo, re colher o resíduo em 200 ml de ácido acético a 10% em água, lavar com cloreto de metileno, alcanisar a fase aquosa com bicais bonato de sódio, extrair com cloreto de metileno, decantar a fase clorometilénica, lavá-la em água, decantar, secar sobre sulfato de magnésio, filtrar e concentrar no vácuo. RecristaU sar o resíduo de 500 ml de acetato de etilo.
M = 13 g F = 175°C.
A mistura de isómero contém 20% de isómero de sin e 80% de isómero anti.
-26Espectro de RMN
2,05 e 2,15 (6H : 1,2 H sin e 4,8H anti, s,
2,4 e 2,55 ( 2H : 0,4H sin e 1,6H anti, t,j=6, Ct^N)
4,05 e 4,2 (2H : 0,4H sin e 1,6H anti, t,j=6, OCH^ )
6,2 e 6,6 (1H : 0,2H sin e 0,8 anti, d,j. =16, H-C=)
6,85 e 7,25 (1H : 0,2H sin e 0,8H anti, d,j =16,H-C);
' ' ' ' ' ,Jtrans — '
6,72 (2H, d,j = 8, Hq _ ) Jorto 3,5
7,30 ( 2H , d, J : 8 ,H2 g )
7,40 (5H, s, H2· , 3, 4 , 5 , θ , ) .
Separação dos isómeros sin e anti .
d) Hemifumarato de trans Ν,Ν-1-dimetilaminoetoxiimino-l-fenilo-3-(4-hidroxi-fenilo)-2-propeno-2; isómero anti SR 4500 7 A.
12,3 g de CM 40414 obtidos precedentemente são dissolvidos a quente em 220 ml de isopropanol e são adicionados 4,6 g de ácido fumárico. Deixar a solução voltar à temperatura ambiente
-27depois deixá-la sob agitação durante IH 30. Filtrar o fumara e enxaguá-lo com éter.
M = 11,6 g F = 186-187°C
Espectro de RMN
2,4 (6H, | s , | n(ch3)2) |
2,85(2H , | t, | J 6, OCH2) |
4,25(2H, | t, | J 6, OCH2) |
6,48(1H, | s , | fumarato); |
6,6 (IH, | d, | J. =16, H trans ' — |
6,7 (2H, | d, | J 4. =θ, orto ' 3, |
7,3 (IH, | d, | J. =16, H trans ' — |
7,35(2H,d | t | J =8, Ho , orto ' 2,6 |
7,45(5H, | S , | H2' ,3· ,4' ,5' |
e) hemifumarato de trans N,N-l-dimetilaminoetoxiimino-1-fenilo-2-(4-hidroxi-fenilo)-2-propeno sin SR 45008 A.
Concentrar o filtrado do fumarato obtido anteriormente no vácuo, recuperar o resíduo em 50 ml de acetona, separar um insolúvel por filtração e depois jur tar éter até turvar e deixar cristalizar. Filtrar o precipita, do e recristalizá-lo do isopropanol.
-28Μ = 2,0 g F = 157-159°C
Espectro de RMN
2,2 | (6H, s, | N(CH3)2 ) | |
2,7 | (2H, t, | J=6, NCH2) | |
4,15 | (2H, t | , J=6, OCH2) | |
6,2 | (1H, d, | J, -16, | H |
trans | |||
6,45 | (1H, s | , fumarato); | |
6,7 | (2H, d, | J r =8, | |
orto 3 | ,5 | ||
6,9 | (1H, d, | CT =16, | H |
trans ' | |||
7,25 | (2H, d | , J . =8 , H | |
orto ' | 2, | ||
de 7 | ,15 a 7 | ,50 (5H, maciç |
Isomeração a partir do isómero anti SR 4500 7 A.
Com a finalidade de preparar o isómero sin , obtido minoritáriamente durante a síntese trata-se, depois de o isolar, o 'isómero anti da seguinte maneira:
17,7 g de SR 45007 A são dissolvidos em 200 ml de etanol abs£ luto e 9,5 ml de ácido clorídrico concentrado. Aquecer a mis^ tura reaccional ao refluxo durante 6 horas depois deixar à temperatura ambiente durante uma noite. Concentrar no vácuo, recuperar o resíduo na água, alcalinisar com bicarbonato de sódio, filtrar o precipitado, enxaguá-lo com água e secá-lo.
-29m=15,l g de uma mistura de 25 % de isómero sin e de 75 % de isómero anti.
Esta mistura é salificada como an teriormente segundo d) pelo ácido fumárico para fornecer o isó mero anti e o filtrado do fumarato é tratado como anteriormen te segundo e) e para fornecer o isómero sin.
EXEMPLO 2
Oxalato de trans Ν,N-dimetil-l-aminoetoxiimino-l-fenilo-3-( -4-metoxi-feni)-2-propeno : SR 45999.
\r' = // \_ i Ar =^ΟΕΗ3 ; -NR1R2 = -N (CH3)2 i
M=H n=2
Uma mistura de 10 g de 4-metoxi ; chalcona e de 8,9 de dicloridrato de Ν,Ν-2-dimetilamino etoxiamina em 150 ml de etanol absoluto é aquecida ao refluxo duran te 7 horas.
Deixar arrefecer a mistura reaccional, filtrar o excesso de reagente e concentrar o filtrado no vácuo. Recuperar o resíduo na água, lavar com éter, alcali^ nisar a fase aquosa com uma solução de amoníaco concentrado,
-30extrair com éter, lavar com água, secar sobre sulfato de magné sio e concentrar no vácuo.
Obtem-se 12 g de um óleo que se cromatografa sobre gel de silica a fim de separar os isómeros sin e anti.
Eluente : cloreto de metileno/metanol 97/3 (v/v).
A eluição do produto menos polar permite recolher 6,4 g de um óleo ao qual se juntam 1,7 g de ácido oxálico em 150 ml de acetona para fornecer 6,64 g de isq mero anti: SR 45999 A.
F=162 C.
A eluição do produto mais polar permite recolher 1,6 g de um óleo ao qual se juntou 0 ,45 g de ácido oxálico em 20 ml de acetona para fornecer 1,38 g de isó mero sm
SR 45999 A.
F=179°C
EXEMPLO 3
Cloridrato de trans N,N-l-dimetilaminoetoxiimino-1-(4-metoxifenil)-3-(-4-hidroxifenil)-2-propeno
M=H n=2
a) Isómero anti ; SR 45175 A
-31Uma mistura de 3 g de 4-hidroxi-4'-metoxi chalcona e de 3,1 g de dicloridrato de Ν,Ν-2-dimetilamino etoxiamina em 50 ml de etanol é aquecido ao refluxo durante 6 horas.
Deixar arrefecer a mistura reaccional, filtrar os cristais, agitá-los em 20 ml de água, fil4 trar e secar para obter 2,6 g de isómero anti.
F=216°C.
b) Mistura de 25 % de isómero sin e de 75 % de isómero an ti ; SR 45286
Concentrar o filtrado etanólico obtido anteriormente no vácuo, recuperar o resíduo em 100 ml de água, extrair duas vezes com acetato de etilo, alcalinisar a pH 8 com bicarbonato de sódio, decantar a fase aquosa e extrair três vezes com cloreto de metileno, lavar com água, de^ cantar, secar em sulfato de magnésio, concentrar no vácuo para obter 0,58 g de uma goma que cristaliza. Recuperar os cristais em 3 ml de uma mistura tolueno-éter de petróleo 70-30 (v/v) e filtrar para obter 250 g de uma mistura de 25 % de isómero sin e 75 % de isómero anti.
F=148°C.
EXEMPLO 4
Hemifumarato de trans N,N-l-dimetiletoxiimino-l-fenilo-3-(-4-acetoxi-fenil)-2-propeno-2. Isómero sin : SR 46024 A.
-327·
Ar * /
OCOCH3. ; -NR1R2
-N-(CH3)2 ;
M=H ; n=2
1,2 g de SR 45008 A anteriormente descrito são agitados à temperatura ambiente durante 1 noite em 12 ml de anidrido acético .
Concentrar o excesso de anidrido acético no vácuo a 20-30°C, juntar 30 ml de cloreto de metileno, lavar com água, decantar a fase clorometilénica, secar em sulfato de magnésio, concentrar o cloreto de metileno no vácuo, recuperar o resíduo em éter etílico, filtrar o precipitado e recristalizá-lo do etanol ao qual se junta éter até ficar turvo m 0 , 7 g
EXEMPLO 5
Oxalato ácido de trans N, N-l-dimetilaminoetoxiimino-1,3-di(3-tienil)-2-propeno : SR 45557 A.
a) Preparação do 1,3-di(3-tienil)-2-propeno-l-ona trans
2,25 g de 3-tiofeno carboxaldeído e 2,52 g de 3-acetilo tio feno são dissolvidos em 10 ml de etanol absoluto.
A solução arrefecida no gelo jun ta-se gota a gota uma solução de 0 ,4 g de NaOH em 1 ml de água
A mistura reaccional é agitada a 0-5°C durante 3 horas. O precipitado é filtrado, enxaguado em água, recuperado em éter, seco sobre sulfato de magnésio. O éter é concentrado no vácuo e o resíduo é recristalizado do ci. clohexano.
M=2,8 g.
F=81°C.
Espectro RMN
7,58 | e 7,83 | (6H' m' Htiofeno'-C « |
8 ,08 | (lH,d, | H4> |
8,77 | (1H, d, | h4). |
b) SR 45557 A
Condensando segundo o exemplo 1
c) anteriormente o derivado tiofénico obtido segundo a) e o dicloridrato de N,Ν-2-dimetilamino etoxiàmina obtem-se o N,N-1-dimetilaminoetoxiimino-l,3-di(3-tienil)-2-propeno trans que é salificado pelo ácido oxálico para dar o oxalato ácido em mistura de 75 % de isómero anti e de 25 % de isómero sin.
F=138°C.
-34EXEMPLO 6
Trans N,N-l-dimetilaminoetoxiimino-l-(3-tienilo-3)-3-(4-hidroxi fenil)-2-propeno : SR 45047 i.
Ar'
Ar
Μ = Η ; n = 2 ; NR}R2 = N(CH3)2
a) Preparação de trans 1-(3-tienil)-3-(4-hidroxi fenil)-2-propeno-l-ona.
g de 4-hidroxi benzaldeido e 10,4 g de 3-acetilo tiofeno são dissolvidos em 40 ml de uma Solução de ácido clorídrico a 4 % em ácido acético.
temperatura ambiente durante
Agitar a mistura reaccional à 4 dias.
Filtrar o precipitado, enxagua-lo com uma mistura de ácido acético/água a 50 % depois recristalizá-lo em 30 ml de etanol. Filtrar os cristais.
M=8,1 g F=158°C
-35Espectro RMN
6, | 79 | ( 2H , | d, | J =8 , | Hn r ) |
orto | 3,5 | ||||
7, | 6 | (4H, | m , | 2H : HC - | C= e |
7, | 67 | ( 2H , | d, | J =8 , | H_ , |
orto | 2,6 | ||||
8, | 69 | (1H , | m, | tiofeno | ) |
,0 5 (1H, se, OH)
2H . .
tiofeno
b) SR 45047
Condensando segundo o exemplolc) anteriormente descrito o derivado tiofénico obtido segundo a) e o cloridrato de Ν,Ν-2-dimetilamino etoxiamina obtem-se o SR 45047, mistura de 75 % de isómero anti e de 25 % de isómero sin.
F=170°C
EXEMPLO 7
Trans Ν,N-l-dimetilaminoetoxiimino-1-(2-tieni1)-3-(4-hidroxi fenilo)-2-propeno : SR 45051.
Ar' = //
Μ = H
NR!R2 = N(CH3)2
-36a) Preparação do Trans-1-(2-tienil)-3'-(4-hidroxifenilo)
-2-propeno-1-ona.
12,75 g de 2-acetilo tiofeno e 12,10 g de 4-hidroxibenzal deído são dissolvidos em 20 ml de água. Juntar uma solução de 12,5 g de NaOH em 12,5 ml de água e agitar a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 4 dias.
Deitar a mistura reaccional em
300 ml de ácido clorídrico a 10%, filtrar o precipitado, dissolvê-lo em 200 ml de metanol, juntar carvão vegetal, filtar por celite, concentrar o filtrado no vácuo, recuperar o resíduo em água, alcalinisar a pH 11 e extrair com éter.
Juntar ácido clorídrico até apa recer um precipitado e filtrar.
Cromatografar em gel de silica, eluente: hexano-acetato de etilo 70-30 (v/v).
A fracção contendo o produto es perado é concentrada no vácuo e o resíduo é recristalizado do cloreto de metileno.
M=2,43 g
6,79 | ( 2H | , d, J . =8 ' orto | |
7,61 | ( 2H | , s, | HC CH) ; |
7,68 | ( 2H | , d, | J =8 |
orto | |||
7,24; | 7, | 96; | 8,22 (3H |
2,6' m ' ^tiofeno ) *
Espectro RMN H3,5}
-37b) SR 45051
Condensando segundo o exemplo 1
c) anteriormente descrito o derivado tiofénico obtido segundo
a) e o cloridrato de N,Ν-2-dimetilamino-etoxiamina obtem-se a
SR 45051, mistura de 20 % de isómero anti e 80 % de isómero sin.
F=140 °C
EXEMPLO 8
Trans N,N-l-dimetilaminoetoxiimino-l-fenilo-3-(3-metoxi-4-hidroxifenilo)-2-propeno : SR 45744.
Ar'
OCH3
Ar =
-NR1R2 = “Ν (CH3)2 ;
M=H ; n=2
Este composto foi preparado seguri do o exemplo 1. Uma mistura de 76 % de isómero anti e 24 % de isómero sin é obtido depois da recristalização do etanol.
F=152°C.
-38EXEMPLO 9
Trans N,N-l-dimetilaminoetoxiimino-1-(2-clorofenil)-3-(4-hidro xifenil)-2-propeno sin : SR 46220 lt' . /Λ ; Ar = V
OH ; NR1K2 = N(CH3)2
Cl
M=H ; n=2
A) Preparação da chalcona a partir do 4-hidroxi benzaldeído '-cloro-4-hidroxi chalcona.
g de 2-cloro acetofenona e 15,8 g de 4-hidroxi benzaldeg do são dissolvidos em 100 ml de etanol saturado . em ácido clorídrico gasoso e a mistura é abandonada durante 3 dias à tem peratura ambiente. O etanol é concentrado no vácuo, o resíduo é recuperado em 200 ml de isopropanol depois junta-se, sob ag.. tação, 500 ml de água e filtra-se o precipitado. Depois da re cristalização do isopropanol, obtem-se 25,4 g da chalcona esperada .
F=141°C
B) Preparação da chalcona a partir do 4-metoxi benzaldeído.
a) 2'-cloro-4-metoxi chalcona.
g de 2-cloro acetofenona e 26,4 g de 4-metoxi benzaldeído são introduzidos numa mistura, arrefecida no gelo, de a,8 g de hidroxido de sódio em pastilhas 88 ml de água e 55
ml de álcool a 95° C. A temperatura é mantida entre 20 e 25° C, a mistura reaccional é agitada durante 4 horas, depois abandonada e 5°C durante 10 horas. 150 ml de água gelada são então adicionados à mistura e um precipitado é separado por filtração depois lavado com água e com etanol para fornecer a chacona esperada.
m=50 ,6 g F=83°C
b) 2 '-cloro-4-hidroxi chalcona.
g da chalcona obtida anteriormente são dissolvidos em 150 ml de diclorometano. A solução é arrefecida a 70°C depois junta-se 28,4 ml de tribrometo de boro. Depois da adição, a mistura reaccional é agitada durante 2 horas à temperatura am biente, depois despejada sobre 200 g de gelo. O precipitado é filtrado depois recristalizado do etanol.
m=l 7 g
F=141°C
- SR 46220 g de 21-cloro-4-hidroxi chalcona obtida anteriormente e 4 g de dicloridrato de Ν,Ν-2-dimetilamino etoxiamina são dissolvidos em 100 ml de etanol e a mistura reaccional é agitada a 40°C durante 72 horas.
O etanol é concentrado no vácuo e o resíduo é recuperado na água e lavado com éter. A fase aquosa é alcalinisada com uma solução de bicarbonato de sódio e extraída com cloreto de metileno. Depois da secagem e filtração, a fase orgânica é concentrada no vácuo, o resíduo é recuperado no éter para fornecer 3,25 g de SR 46620 de composição (50 % a -50 % s).
-40EXEMPLO 10
Preparação do oxalato do SR 46220 : SR 46220 A.
0,53 g de SR 46620 e 0,138 g de ácido oxálico sao dissolvidos em 5 ml de acetona. A mistura é agitada à temperatura ambiente durante 1 hora depois filtrada para fornecer 0,45 g de oxalato gue são recristalizados em eta nol/éter para fornecer 0,17 g de SR 46220 A (97 % sin -3 % anti )
F=205°C
EXEMPLO 11
Trans N,N-l-dimetilaminoetoxiimino-1-(2-fluorofenil)-3-(4-hidroxifenil)-2-propeno sin : SR 46349
Ar' - ; Ar ί NR1R2 = N(CH3)2 ; Μ = Η ; n = 2
A) Preparação da chalcona a partir do 4-metoxi benzaldeído
a)21-fluoro-4-metoxi chalcona.
100 g de 2-fluoro acetofenona e
98,55 g de 4-metoxi benzaldeído são dissolvidos em 360 ml de etanol clorídrico 2N depois abandonados durante 6 dias a 5°C.
Junta-se então 500 ml de água à mistura reaccional e filtra-se
-41o precipitado para obter 120 g da chalcona esperada.
F=55°C
b) 21-fluoro-4-hidroxi chalcona (SR 47035).
Procedendo como anteriormente se gundo o exemplo 9, obtém-se por acção do tribrometo de boro a chalcona desmetilada.
F=133°C (isopropanol)
B) Preparação da chalcona a partir do 4-hidroxi benzaldeído.
SR 470 35.
100 g de 2-fluoro-2-acetofenona e 88,4 g de 4-hidroxi benzaldeído são dissolvidos no etanol clorídrico 2N depois abandonados 9 dias a 5°C. Adiciona-se então 1,2 litros de água sob agitação, filtra-se o precipitado, lava-se por trituração em água e filtra-se. O precipitado é seco e depois recristalizado em 2,5 litros de tolueno para fornecer 140,6 g da chalcona esperada.
F=128°C
C) SR 46349 g de chalcona obtida anteriormente e 85 g de dicloridrato de Ν,Ν-2-dimetilamino etoxiamina são dissolvidos em 1,5 litros de etanol clorídrico 2N e aquecidos ao refluxo durante 5 horas . A mistura é concentrada no vácuo, o resíduo é recuperado em água, alcalinisado com amoníaco e fraccionado da seguinte maneira:
-42ρΗ 5,8 - 6 : 10,5 g anti (SR 46615 exemplo nQ 29) pH 6 -6,5 : 84,8 g 45 % a - 55 % s pH 7,5 : 7 g sin. F=162°C : SR 46349
Se se alcalinisa directamente a pH 8, obtém-se a base de composição 45 % sin - 55 % anti.
Espectro RMN do SR 46349
2 ,00 | (6H , | s , N | (c:h3)2) |
2,40 | (2H , | t, o | CH2 CH2 N-) |
4 ,05 | ( 2H , | t, o | CH2 CH2 N-) |
6,15 | (1H, | d, H | - C=) |
6,65 | (2H, | d, h3 | ,5> |
6,90 | (1H , | d, H | - c=) |
7,1 a 7,5 | (6H, | m' H3 ' ,4 ’ ,5 | |
9,70 | (1H , | s , Ar | OH ) |
A oximação da chalcona SR 47035 pode igualmente ser realizada utilizando o cloridrato de N,N-2-dimetilamino etoxiamina, em etanol em presença do ácido rne tanossulfónico ou do ácido clorídrico, para obter a oxima esperada .
EXEMPLO 12
Hemifumarato de trans Ν , N-l-dimetilaminoetoxiimino-1-(2-fluorof enil)-3-(4-hidroxifenil)-2-propeno sin SR 46349 B
A) Separação dos . isómeros sin e anti a partir do SR 46349 (45 % sin -55 % anti) por formação do hemifumarato.
É preparada uma mistura homogénea de 41,2 g de SR 46349 cristalizado e de 7,23 g de ácido fumárico. Junta-se então 300 ml de etanol a 95° agitando-se à temperatura ambiente durante 1 hora e meia. A mistura é então filtrada para fornecer 18 g de hemifumarato sin que são recris talizados do etanol a 95°, a 60°C.
m= 9g F= 190°C.
Espectro de RMN
2,20 | (6H, | S, N (CH3)2) | |
2,68 | (2H, | t, o-ch2 ch2 | N-) |
4,20 | (2H , | t, o-ch2 ch2 | N-) |
6,25 | (1H , | d, H - C =) | |
6,53 | (1H , | s, fumarato) | |
6,75 | (2H , | d , H3,5) | |
6,95 | (1H , | d, H - C =) |
7,2 a 7,6 (6H, m, H3 , 4, 5, θ, e H2 θ) 9,6 a 12 (sinal alargado, -CC>2 + DOH)
9,90 (1H, s, Ar-OH)
-44B) Isomerisação do SR 46615 A (isómero anti do hemifumarato do SR 46349 ) .
g de hemifumarato anti do SR 46349 são dissolvidos em 500 ml de etanol a 95° na presença de 80 ml de ácido clorídrico concentrado. A mistura é então aquecida ao refluxo durante 6 horas, ao abrigo da luz, depois concentrado no vácuo. 0 resíduo é recuperado na água e lavado com éter. A fase aquosa é então alcalinisada com amoníaco e um precipitado é separado por filtração.
Obtém-se 35,7 g de base 45 % sin -55 % anti são tratados como anteriormente para fornecer o SR 46349 B.
EXEMPLO 13
Oxalato de trans Ν,N-l-dimetilaminoetoxiimino-1-(2-metoxifenil)-3-(4-hidroxifenil)-2-propeno sin : SR 46023 A.
Ar < = /7 \ · Ar = -// \-0H ; NR3R2 = N-(CH3)2 ; Μ = Η ; n = 2 /
ch3
A uma suspensão de 10 g de Ν,N-1-dimetilaminoetoxiimino-l-(2-metoxi^fenil)-3-(4-hidroxifenil)-2-propeno (SR 45743 54 % anti - 46 % sin ) em 200 ml de acetona, juntam-se 2,6 g de ácido oxálico e agita-se durante uma hora. Filtra-se então o oxalato que é agitado em 10 ml de
metanol e depois filtrado para obter 1,9 g de oxalato sin.
F=192°C
Espectro de RMN
2,60 | (6H, | s , | N (CH3)2) | ||
3,25 | (2H, | t, | O-CH2 CH2 | N-) | |
3,70 | (3H, | S, | Ar' -0 CH | 3J | |
4,30 | (2H, | t, | O-CH2 CH2 | N-) | |
6,20 | (1H, | d, | H -C =) | ||
6,70 | (2H, | d, | H3,5 > | ||
6,90 | (1H, | d, | H - C =) | ||
6,95 | a 7,( | 5 (6 | Η, m, H3, | ,4 ' , | 5' ,6 |
9,80 | (1H, | s , | Ar-OH ) | ||
7 a | 9,5 | (se | , H oxala | to + | DOH ) |
Os produtos segundo o invento, sintetisados em condições experimentais semelhantes àquelas i dos exemplos a 1 a 13 estão enumerados nos quadros 1, 2 e 3 que se seguem.
As abreviaturas seguintes foram utilizadas nos quadros para designar os solventes de recrista lisação:
- EtOH : etanol iPrOH : álcool isopropílico
-46- DMF : dimetilformamida
- AcOEt : acetato de etilo
-CH^CN : acetonitrilo
- tert-BuOH: tertiobutanol
BuOH : butanol
-47QUADRO 1 : EXEMPLOS DE 14 a 55
: Produ t o : | : Ri | sa l : | F,°C : | ||||
: n° SR : | W’l | : Wi | : n | : -NZ | : ou : | isomcro : | solvente : |
: Exemplo : | : R2 | : base : | % a-% s : | recnsta 1 i: | |||
: n ° | zação | ||||||
: 40258 A : | H | : H | : 2 | : N-(CH3)2 | : oxalato : | a : | 170 : |
: 14 | : acid o : | acêtona : | |||||
: 45048 A : | H | : H | : 2 | : N-(CH3)2 | : hémi : | s : | 180 : |
: 15 : | : oxalato : | acetona : | |||||
: 45560 A : | H | : H | : 3 | : N-(CH3)2 | : oxalato : | 65a-35s : | 160 : |
: 16 : | : acido | EtOH | |||||
: 45071 : | H | : 2-OH | : 2 | : N-tCH3)2 | : base : | a : | 159 |
17 : | AcOEt : | ||||||
: 40613 : | H | : 3-0H | : 2 | : N-(CH3)2 | : fumarato : | a : | 140-2 : |
: 18 | EtOH : | ||||||
: 45172 : | H | : 4-OH | : 3 | : N-(CH3)2 | : base : | 92a- 8s : | 143 : |
: 19 : | AcOEt : |
45287 20 | : Η | : 4-ΟΗ | : 2 |
45288 21 | : Η | : 4-ΟΗ | : 2 |
45289 Α 22 | : Η | : 4-ΟΗ | : 3 |
46349 Α 23 | : 2-F | : 4-ΟΗ | : 2 |
46349 C 24 | : 2-F | : 4-ΟΗ | : 2 |
46349 D 25 | : 2-F | : 4-ΟΗ | : 2 |
46349 Ε 26 | : 2-F | : 4-ΟΗ | : 2 |
46349 F 27 | : 2-F | : 4-ΟΗ | : 2 |
46349 G 28 | : 2-F | : 4-ΟΗ | : 2 |
46615 Α 29 | : 2-F | : 4-ΟΗ | : 2 |
/ | ||||||
-Ν \_ /“λ | base | 75a-25s | : 181 : i-PrOH | |||
-Ν 0 V/ /~\ | base | 85a-15s | : 126 : i-PrOH | |||
-Ν ΝΗ V7 | fui.iarat o | 90a-10s | : 218 EtOH | |||
N-(CH3)2 | oxalato | 40a-60s | y | |||
N-(CH3)2 | mé tano sulfonato | s | : 142 : tert-BuOH | |||
N-(CH3)2 | hémi- sulfate | s | : 130-145 : H2O | |||
N-(CH3)2 | f osf ato | s | : 130-150 : H2O | |||
N-(CH3)2 | maléato acide | s | : 140 : H2O | |||
N-(CH3)2 | c 1 o r i -' drate | s | ; * | |||
N-(CH3)2 | hémi- fumarate | a | Λ |
-49: 46564 A
46220 Β
46251 A
46110 A
46190 A
46278 A
46217 A
457^3 A
46057
46057 A
46109
: 2-F | : 4- OCH3 | : 2 | : N-(CH3)2 |
2-C1 | 4-OH | 2 | N-(CH3)2 |
2-C1 | 4- OCH3 | 2 | N-(CH3)2 |
2-C1 | 4- OCH3 | 3 | N-(CH3):2 |
2-C1 | 4- OCH3 | 3 | N-(CH3)2 |
2-Br | 4- OCH3 | 2 | N-(CH3)2 |
2-CH3 | 4- OCH3 | 2 | N-(CH3)2 |
2- OCH3 | 4- OCH3 | 0 | N-(CH3)2 |
2- och3 | 4-OH | 3 | N-(CH3)2 |
2- OCH3 | 4-OH | 3 | N-(CH3)2 |
2- OCH3 | 4-OH | 3 | N-(CH3)2 |
oxalato : 20a-80s :
hémi- : fumarato : | s : | 198-200 : EtOH | |
oxalato : | 30a-70s | 118-123 : CH2CI2/ : ét e r : | |
oxalatto : | 40a-60s | 127 : acétone : | |
oxalato : | s | : 147 : :BuOH/éter : | |
oxalato : | 30a-70s | ||
oxalato : | 15a-85s | 96 : i-PrOH : | |
base : | 54a-46s | 158 : EtOH : | |
base : | 80a-20s | 158 : EtOH/H2O : | |
oxalate : | a | 151 : EtOH/éter : | |
base : | 10a-90s | 129 : EtOH : |
46289 Α 41 | : 2- : OCH3 | 4-ΟΗ : 3 : N-(CH3)2 | base | 52a-48s | • |
46219 Α 42 | 2- OC([3 | 4- :3: N-(CH3)2 OCII3 : : | oxalato : | a | : 147 : CII2CI2 |
46165 Α 43 | 2- och3 | 4- :2: N-(CH3)2 OCH3 : : | oxalat.o : | 30a-70s | 146 i-PrOH |
46175 44 | 2- ΝΟ2 | 4-OH : 2 : N-(CH3)2 | bai e : | s | : 127-135 : CH2C12/ : ét e r |
46400 45 | 2- cf3 | 4-OH : 2 : N-(CH3)2 | base | 50a-50s | : * |
45678 46 | 2- ΝΟ2 | 4-OH : 2 : N-(CH3)2 | base : | 93a- 7s | : 180 CH3CN |
45573 47 | 4-F | 4-OH : 2 : N-(CH3)2 | base : | 75a-25s | 188 : EtOH |
45174 Α 48 | 4-C1 | 4-OH : 2 : N-(CH3)2 | clori' : órate : | a | : 218 : EtOH |
45574 Α 49 | 4-1 | 4-OH : 2 : N-(CH3)2 | hémi : oxalato | s | : 219 : DMF |
45290 50 | 4-1 | 4-OH : 2 : N-(CH3)2 | b\se : | a | : 183 : AcOEt |
45291 | 4-OH | 4-OH : : N-(CH3)2 | base : | 75a-25s | 265 |
: : ; ; : ; : DMF/EtOH
45681 A : | H | : 4-N- |
52 : | :(CH3)2 |
45682 53 | A : | H | : 4-N- :(CH3)2 |
46216 | A : | H | :4-OCO | |
54 | : H5C2 | ||
46025 | A : | H | : 4- |
55 | : OCH? : HO2C |
N-(CH3)2 | d i c 10 * ri drate | 20a-80s | 218 CH3CN/ éter ét i1i c 0 |
N-(CH3)2 | oxalate | 70a-30s | 162 CH3CN |
N-(CH3)2 | oxalato | s | 150 acétcura |
N-(CH3)2 | : clori-- drato | : 60a-40s | éte r |
QUADRO 2 : EXEMPLOS 56 a 63 | ||
W2 5- | ||
Cll3 | (Ό | |
(CH2)2 - | / • N | |
\ CH3 |
F
F
46039
OH
OH
46134 oxalat ο base
43a-57s
84a-16s
156-164 EtOH/ét e n
180
CHjCN
OCH3
OCH3 base
22a-78s
55-56
EtOH
-54QUADRO 3 : EXEMPLOS 64 a 66
//
H
I
C - C = C - Ar I
H
N CH3 \ /
O - (Cll2)2 * N
CH3 (I)
Produ to n° SR
Exemple n °
45745
45746
45558 A 66
Ar
sa 1 cloridrato cloridrato maleato ísomero
X a-X s
48a-52s
90a-lOs
F,°C
178
204
144
Solvant e recrist.
i-PrOH
EtOH i-PrOH
-55EXEMPLO 67
Oxalato ácido de trans-1-(2-amino etoxiimino )-1-f enil-3-( 4-h_i droxifenil)-2-propeno : SR 45683 A.
ir· = -<ày> Ar=-/jy™ 'NRiR2=n“2 · h=h '=2
a) trans l-(2-bromo etoxiimino)-1-fenilo-3-(4-hidroxifenil -2-propeno .
g de 4-hidroxi chalcona e 20 g de bromidrato de amino-l-oxi-2-bromo etano são dissolvidos em 200 ml de etanol absoluto. Agitar a mistura reaccional à temperatura ambiente durante a noite, concentrar o etanol no vácuo, recuperar o resíduo no éter etílico, filtrar o precip^ tado e enxaguá-lo em éter etílico.
M=33,7 g.
b) SR 45683 A g de produto obtido anteriormente segundo a) é dissolvido em 10 ml de etanol saturado de amoníaco.
A solução é abandonada 10 dias à temperatura ambiente, o etanol é concentrado no vácuo. Recu perar o resíduo na água, alcalinisar com bicarbonato de sódio extrair com acetato de etilo, secar em sulfato de magnésio, filtrar e concentrar no vácuo. O resíduo é dissolvido a quente
-56em 15 ml de acetona são adicionados 250 mg de ácido oxálico. Deixa-se voltar a solução à temperatura ambiente e filtra-se os cristais que são lavados com acetona e depois recristalizados em etanol para dar 180 mg de isómero anti.
F=210°C,
EXEMPLO 68
Cloridrato de trans Ν,N-l-diisopropilaminoetoxiimino-l-fenil-3 -(4-hidroxifenil)-2-propeno : SR 45680 A.
ur’ = ’ Ar = ~;
g de produto obtido precedent£ mente segundo o exemplo 67 a) são dissolvidos em 10 ml de dimetilformamida. Juntar 10 ml de diisopropilaminae aquecer a mistura reaccional a 70°C durante 24 horas, concentrar no vácuo, recuperar o resíduo em água, secar em sulfato de magnésio e concentrar no vácuo.
Cromatografar o resíduo em gel de silica, eluente : cloreto de metileno-metanol 90-10 (v/v).
As fracções de produto puro são concentradas no vácuo. O resi duo é recuperado em éter, junta-se éter clorídrico e filtra-se o cloridrato que é recristalizado em acetonitrilo para dar 2 70 mg de isómero anti.
F=188°C
-57EXEMPLO 69
Hemifumarato de trans N-l-metilaminoetoxiimino-l-(2-fluorofenilo)-3-(4-hidroxifenil)-2-propeno SR 46616 A.
NR1R2 = NH-CH3 ; M =
F
a) Dibromidrato de 2-bromo N-etoxicarbonil-N-metil etilami.
na.
A 540 ml de água junta-se 197 ml de soda a 30% depois 313 g de bromidrato de 2-bromo-N-metil etilamina. Arrefece-se a 10°C e junta-se 155 ml de cloroformia to de etilo e mantendo a temperatura abaixo de 15°C. Depois de uma noite de agitação à temperatura ambiente, decanta-se a fase aquosa, extrai-se com éter, lava-se 3 vezes em água e seca-se em sulfato de magnésio para obter 142 g do produto espera do .
b) N-(N-etoxicarbonil-N-2-metilamino etóxi)ftalimida.
A uma mistura de 108 g de N-hidroxiftalimida e 92, 5 ml de trietilamina em 100 ml de DMF junta-se o derivado anteriormente referido e aquece-se a 87°C durante 3 dias. Evapora-se a DMF, extraí-se com diclorometano, lava-se com uma solução de carbonato de sódio depois com água. Seca-se em sulfato de magnésio e evapora-se no vácuo. Redissolve-se o resíduo no metanol e cristaliza-se por adição de água para obter 100 g do produto esperado.
-58c) Bromidrato de Ν-2-metilamino etoxiamina.
Aquece-se ao refluxo durante 1 hora uma solução de 100 g do produto precedente numa mistura de 366 ml HBr 46 % e 246 ml de ácido acético. Arrefece-se a 5°, filtra-se o insolúvel, evapora-se o filtrado no vácuo. Tri tura-se o resíduo a quente no tertiobutanol para obter 22,1 g de produto esperado.
d) SR 46616 A.
Aquece-se ao refluxo durante 1 hora 30 min. uma mistura de 4 g de 2'-fmuoro-4-hidroxi chalco na e 8,1 g de hidroxilamina anteriormente referida em 100 ml de etanol, depois evapora-se a seco no vácuo. Trata-se o resíduo com água, extraí-se 2 vezes em éter, alcalinisa-se com bicarbonato de sódio, extraí-se com clorofórmio. Lava-se a fase clorofórmica numa solução de bicarbonato de sódio, seca-se sobre MgSO^ e evapora-se para obter 2,3 g de mistura sin-anti.
Hemifumarato.
Agita-se durante 30 mn uma mistura de 1,63 g de base anteriormente referida e 300 mg de ácido fumárico em etanol, e deixa-se durante uma noite a -15°C. Filtra-se 1,45 g de isómero anti. Por concentração do filtrado obtém-se 140 mg de SR 46616 A (mistura 70 % sin , 30 % anti).
Os compostos enumerados no quadro 4 foram sintetizados segundo os exemplos, 67, 68 e 69.
-59QUADRO 4 : EXEMPLOS 70 a 81
- (CH2)2 - N,
R2
Proauto : n° SR : | Wl' | : Wi | : Ri : -Z \ : R2 | : S ?.l ou : base | : isomêr 0 : X a-X s | : F,°C : : solvante : : recristal. : | |
Exemplo n°: | |||||||
45997 A : 70 : | H | : OH | : NH-CH3 | : base | : 43a-57s | : 160 : : CH3CN : | |
45998 A : 71 : | I! | : OH | : NH-CH3 | base | : a | : 122 : : éte r : | |
46133 : 72 : | H | : OH | : NH-CH3 | : oxalato | : 10s-90a | : * : | |
46386 A : 73 : | Cl | : OH | : NH2 | : oxalat0 | : a | • ★ ; | |
46385 A : 74 : | Cl | : OH | : NH2 | : oxalato | : 55a-45s | ||
46384 A : 75 : | Cl | : OH | : NH-CH3 | : oxalato | : 50a-50s | ★ · |
-6046387 Α
46336 Α
46563 Α
46279
46132
46401
och3 | : OH : | NH2 | : oxalato : | 90a-10s : | k |
och3 | : OH : | nh-ch3 | : oxalato : | 77a-23s : | k |
och3 | : OH : | nh-ch3 | : hémi- : | 50a-50s : | k |
: furaaralto·. | |||||
och3 | : OH : | N-(C2H5)2 | : ba.;e : | 80a-20s : | k |
och3 | : OH : | -N\_ | : base : | 46a-54s : | k |
H | |||||
í | |||||
och3 | : OH : | N-(CH2)2-OH | : base | 73a-27s : | k |
EXEMPLO 82
Cloridrato
-2-propeno de trans N , N-l-dimetilaminoetoxiimino-1,3-difenilo; CM 40 258.
-61Ar* = Ar
; NRiR2 = N(CH3)2 ; M=H ; n = 2
Uma mistura de 5,1 g de oxima da benzalacetofenona, 1,3 g de hidreto de sódio em suspensão em óleo (55-60%) e de 25 ml de dimetilformamida são agitada a
20°C durante uma hora.
Juntar em seguida a 10°C 1,2 g de hidreto de sódio em suspensão em óleo (55-60%) depois 4 g de cloridrato de 2-dimetilamino-l-cloroetano e agitar a mistura reaccional a 20°C durante 20 horas
Deitar a mistura reaccional em
100 ml de água, extrair com éter, acidificar com uma solução de ácido clorídrico, decantar a fase aguosa, alcalinisar com carbonato de potássio, decantar 6,3 g de um óleo no qual se faz reagir uma solução de ácido clorídrico em éter etílico. Re cristalizar o cloridrato de acetona.
M=4,8 g F=20 9-210°C.
EXEMPLO 83
Oftalato de trans-2-cloro-N,N-l-dimetilaminoetoxiimino-l-fenil -3-(4-metoxifenil)-2-propeno sin : SR 46356 A.
-62Ar
OCH3 ; NRi?2 = N-(CH3)2 ;
M=C1 ; n=2
a) 2-cloro-3-(4-metoxifenil)-1-fenil-2-propeno-l-ona.
Preparado segundo Z. Chem., 19
Jg., 1979, 3.
b) SR 46356 A.
1,4 g do produto obtido segundo
a) e 2 g de dicloridrato de Ν,Ν-2-dimetilamino etoxiamina são dissolvidos em 40 ml de etanol absolutò e a mistura reaccional é aquecida ao refluxo durante 24 horas. O etanol é concentrado no vácuo, o resíduo é recuperado em água, lavado com éter, a fase aquosa é alcalinisada com bicarbonato de sódio, extraída com diclorometano, seca e concentrada no vácuo. O óleo obtido é dissolvido em 30 ml de acetona e depois junta-se 0,5 g de _á eido oxálico. O oxalato é filtrado e recristalizado do etanol para fornecer 2,1 g de SR 46356 A.
Os compostos enumerados no quadro 5 foram preparados segundo o exemplo 83.
-63QUADRO 5 : EXEMPLOS 84 a 88
Or h O
O - (CH2)2N - (CH3)2
Produit n°SR | o: | Wf: | Wi | M | sa l ou base | : isomero : : Xa-Xs : | F,°C : solvant e: recrist. : | ||
Exemp n° | I o | ||||||||
46351 84 | A | H : | och3 | Cl | oxalato | : 80a-20s : | * | ||
46348 85 | A | H : | och3 | Br : | oxalato | : s : | 172-180 : EtOH- ; éther : | ||
46254 86 | A | H : | OH | -(CH2)2-CH3 : | oxalato | : 80a-20s : | 137-147 : CH2C12/ : ét e r : | ||
46253 87 | A | 11 : | 011 | -(CII2)2-C113 : | oxalato | : 30a-70s : | 189-193 : acetona : | ||
46163 88 | A | Cl : | OH | -CH2-CH3 : | cloridratb s : | 213 ; EtOH |
-64QUADRO 6 : RMN - Deslocamentos químicos principais
Numero
de : exemplo : | -N-(CH3)n |
23 : | 2,20 |
28 : | 2,65 |
29 : | 2,35 |
30 : | 2,60 2,80 |
35 : | 2,60 2,80 |
41 : | 2,10 2,15 |
45 : | 2,00 2,20 |
60 ; | 2,45 2,85 |
72 : | 2,50 2,55 |
73 : | - |
74 : | - |
75 | 2,50 2,65 |
76 : | - |
77 : | 2,65 |
78 : | 2,35 2,50 |
79 : | - |
80 : | - |
81 : | - |
84 : | 2,65 2,70 |
-N-CH2-
2,68 3,35 2,80 | |
3,25 | 3,40 |
3,30 | 3,40 |
2,15 | 2,30 |
2,40 | 2,55 |
3,20 | 3,45 |
3, | 20 |
3, | 05 |
2,85 | 3,05 |
3,15 | 3,30 |
3, | 20 |
3, | 25 |
2,85 | 3,10 |
2,40 | 2,55 |
2,35 | 2,50 |
2,60 | 2,70 |
2,50 | 2,60 |
2,70 | 2,80 |
3,30 | 3,40 |
-O-CH2- : | -OCH3 |
4,20 : | - |
4,45 : | - |
4,30 : | - |
4,40 4,50 : | 3,75 |
4,40 4,50 : | 3,75 |
4,00 4,10 : | 3,70 |
4,05 4,20 : | - |
4,30 4,50 : | 3,70 |
4,20 : | . - |
4,20 : | - |
4,10 4,25 : | - |
4,25 4,35 : | - |
4,25 : | 3,70 |
4,30 : | 3,70 |
4,10 4,25 : | 3,70 |
4,00 4,15 : | 3,70 |
4,10 4,20 : | 3,70 |
4,00 4,10 : | 3,70 |
4,40 4,50 : | 3,80 |
Claims (8)
- REIVINDICAÇOES lã. - Processo de preparação de propenona de geometria trans relativameri etilénica e de fórmula:éteres de oxima de te à dupla ligaçãoArHI c - c = c H I N M í - (CH.)
- 2 nAr (I)R, na qual- Ar e Ar1 representam independentemente:a) um grupo fenilo não substituído, mono ou poli subst_i tuído por um átomo de halogénio, um grupo alquilo inferior (de 1 a 4 átomos de carbono), um grupo nitro, hidroxilo,alco xi (de 1 a 4 átomos de carbono), aciloxi (de 1 a 4 átomos de carbono), dimetilamino, carboxialcoxi no qual o alquileno cori tem de 1 a 4 átomos de carbono; ou 9-antrilo ou um grupo naftilo ;b) um grupo heteroaromático escolhido entre os grupos piridilo, tienilo, ou furilo;- e R2 designam cada um independentemente um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior (de 1 a 4 átomos de car-66bono) ou ainda R^ e R2 constituem como o átomo de azoto ao qual eles estão ligados, um grupo 1-pirrolidinilo, pipiridino, morfolino ou 1-piperazinilo;- M representa um átomo de hidrogénio, um átomo de cloro ou de bromo, um grupo alquilo inferior recto ou ramificado de 1 a 6 átomos de carbono;- n = 2 ou 3;assim como os seus sais com os ácidos minerais ou orgânicos, caracterizado por:a) se tratar uma chalcona de fórmula:HAr' - C - C = C - Ar ò L na qual Ar e Ar' são tais como definidos anteriormente com uma hidroxilamina de fórmula:h2noz (III) na qual Z representa:-6 7uma cadeia aminoalquilo de fórmula ;h,j . t;onde R^ e R2 são tais como anteriormente definidos- um átomo de hidrogénio;- um grupo alquilo substituido de fórmula -(C^) X onde n é como definido anteriormente e onde X' representa um grupo dissossiável;b) se tratar em seguida o produto assim obtido de fórmulaHIC = C IM- Ar ( la)VZ-68na qual Ar, Ar1 são tais como anteriormente definidos e representa o hidrogénio ou um grupo -(Cf^) -X,- quando Z for hidrogénio, em presença de um agente de densação básica, com uma amina de fórmula:conX ' - (CH.-,) - N kl < V) na qual e R2 são tais como anteriormente definidos e um grupo dissosiável;- quando Z representar um grupo -(CH2) -X onde X é tal anteriormente definido, com uma amina de fórmula como ,R1HNR.onde R1 e R2 são tais como anteriormente definidos, e-69c) se transformar eventualmente o produto assim obtido ema) ou b) em sais com ácidos minerais ou orgânicos.2â. - Processo de preparação de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se tratar, na etapa a) uma chalcona de fórmula;na qual Ar' representa um grupo escolhido entre piridilo, â tienilo, furilo ou 9-antrilo e e representam cada um independentemente um átomo de hidrogénio, um átomo de halogénio, um f grupo alquilo inferior (de 1 a 4 átomos de carbono), um grupo nitro, hidroxilo, alcoxi (de 1 a 4 átomos de carbono) aciloxi (de 1 a 4 átomos de carbono), dimetilamino ou carboxialcoxi no qual o alquileno contém de 1 a 4 átomos de carbono; sendo M tal como definido na reivindicação 1.
- 3â, - Processo de preparação de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se tratar na etapa a) uma chalcona de fórmula:na qual Ar' representa um grupo escolhido entre piridilo, â tienilo, furilo ou 9-antrilo e e W'2 representam cada um independentemente um átomo de hidrogénio, um átomo de halogénio, um grupo alquilo inferior (de 1 a 4 átomos de carbono), un grupo nitro, hidroxilo, alcoxi (de 1 a 4 átomos de carbono), aciloxi (de 1 a 4 átomos de carbono), dimetilamino ou carboxialcoxi no qual o alquileno contém de 1 a 4 átomos de carbono; sendo M tal como definido na reivindicação 1.
- 4â. - Processo de preparação de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se tratar, na etapa a) uma chalcona de fórmula:w na qual , W2 , W'^ e W'2 podem designar cada um independente mente um átomo de hidrogénio, um átomo de halogénio, um grupo alquilo inferior (de 1 a 4 átomos de carbono), um grupo nitro hidroxilo, alcoxi (de 1 a 4 átomos de carbono), aciloxi (de 1 a 4 átomos de carbono, dimetilamino, carboxialcoxi no qual o alquileno contém de 1 a 4 átomos de carbono e M é tal como definido na reivindicação 1.
- 5ã. - Processo de preparação de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se tratar na etapa a) uma chalcona de fórmula na qual os substituintes são 2-tienilo e M é tal como definido na reivindicação 1.-726â. - Processo de preparação de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por:a) se tratar uma chalcona de fórmula:com uma hidroxilamina de fórmula h2noz na qual Z representa;- uma cadeia amino alquílica de fórmula:- um átomo de halogénio- um grupo alquilo substituído de fórmula -(CF^^X onde X representa um grupo dissociável.b) se tratar em seguida o produto obtido de fórmula:na qual Z representa um hidrogénio ou um grupo -(CF^^X ;- quando Z representa um hidrogénio, com amina de fórmula:2 2 na qual X1 representa um gru po dissociável;- quando Z representa um qrupo -(CE^^X com uma amina de fórmula.c) se transformar eventualmente o produto obtido em a) ou em b) de fórmula:num dos seus sais tais como metanossulfonato ou hemifumarato.-757â. - Processo para preparação de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por:a) tratar uma chalcona de fórmula:com uma hidroxilamina de fórmula h2noz (III) na qual Z é como definido na reivindicação 6;b) se tratar em sequida do produto assim obtido de fórmul ( la)Z-76na qual Z representa o hidrogénio ou o grupo como indicado na reivindicação 6b);c) se transformar eventualmente o produto em a) ou em b) de fórmula:num dos seus sais.
- 8§. - Processo de preparação de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por:a) se tratar de uma chalcona de fórmula:Cl- c-ΊΊcom uma hidroxilamina de fórmula:h2noz (III) na qual Z é como definido na reivindicação 6b) se tratar em seguida o produto obtido de fórmula:λ0 - Z na qual Z representa hidrogénio ou um grupo -(CH2)2X, como indicado na reivindicação 6 b)c) se transformar eventualmente o produto obtido de fórmu la I num dos seus sais.
- 9ã. - Processo para a preparação de intermediários utilizáveis no processo de preparação de acordo com a reivindicação 1, de éteres oximas de propenonas de fórmula I e que correspondem a uma das seguintes fórmulas:H-79do tipo:ArAr caracterizado por consistir etn se condensar a cetona de fórmula Ar'-CO-Alq na qual Alq representa o grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono com um aldeído correspondente de fórmula Ar-CHO.
- 10 a. - Processo para a preparação de composições farmacêuticas caracterizado por se incluir um composto de fórmula (1) ou um dos seus sais farmacêuticamente aceitáveis, preparado de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, num excipiente conveniente.
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US20090076159A1 (en) * | 2007-09-19 | 2009-03-19 | Protia, Llc | Deuterium-enriched eplivanserin |
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