PL162318B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych piperydyny PL PL PL - Google Patents
Sposób wytwarzania nowych pochodnych piperydyny PL PL PLInfo
- Publication number
- PL162318B1 PL162318B1 PL89283209A PL28320989A PL162318B1 PL 162318 B1 PL162318 B1 PL 162318B1 PL 89283209 A PL89283209 A PL 89283209A PL 28320989 A PL28320989 A PL 28320989A PL 162318 B1 PL162318 B1 PL 162318B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- alkyl
- formula
- hydrogen
- group
- compound
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 12
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 title claims abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 48
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 21
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 20
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- -1 nitro, cyano, sulfamyl Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 4
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims abstract description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 claims description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 abstract description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Natural products CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 5
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 210000005245 right atrium Anatomy 0.000 description 3
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CFFZDZCDUFSOFZ-UHFFFAOYSA-N 3,4-Dihydroxy-phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 CFFZDZCDUFSOFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000000884 Airway Obstruction Diseases 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 208000012258 Diverticular disease Diseases 0.000 description 2
- 206010013554 Diverticulum Diseases 0.000 description 2
- 102000014415 Muscarinic acetylcholine receptor Human genes 0.000 description 2
- 108050003473 Muscarinic acetylcholine receptor Proteins 0.000 description 2
- 206010030136 Oesophageal achalasia Diseases 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- QILSFLSDHQAZET-UHFFFAOYSA-N diphenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)C1=CC=CC=C1 QILSFLSDHQAZET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 210000001747 pupil Anatomy 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIELSLPTXCVFNL-UHFFFAOYSA-N 1-benzhydryloxypiperidine Chemical compound C1CCCCN1OC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YIELSLPTXCVFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODVLMCWNGKLROU-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-benzodioxol-5-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C2OCOC2=C1 ODVLMCWNGKLROU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010048994 Bladder spasm Diseases 0.000 description 1
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 1
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Divinylene sulfide Natural products C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000289 Esophageal Achalasia Diseases 0.000 description 1
- 206010017999 Gastrointestinal pain Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010021639 Incontinence Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- RSDOPYMFZBJHRL-UHFFFAOYSA-N Oxotremorine Chemical compound O=C1CCCN1CC#CCN1CCCC1 RSDOPYMFZBJHRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010039424 Salivary hypersecretion Diseases 0.000 description 1
- 101000650578 Salmonella phage P22 Regulatory protein C3 Proteins 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- 101001040920 Triticum aestivum Alpha-amylase inhibitor 0.28 Proteins 0.000 description 1
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 1
- 208000036029 Uterine contractions during pregnancy Diseases 0.000 description 1
- PVQATPQSBYNMGE-UHFFFAOYSA-N [benzhydryloxy(phenyl)methyl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)OC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 PVQATPQSBYNMGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 201000000621 achalasia Diseases 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 229910000091 aluminium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 description 1
- 238000010009 beating Methods 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N carbachol Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCOC(N)=O AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004484 carbachol Drugs 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 230000008991 intestinal motility Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000003149 muscarinic antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 208000026451 salivation Diseases 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 150000003577 thiophenes Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/40—Oxygen atoms
- C07D211/42—Oxygen atoms attached in position 3 or 5
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
1. Sposób w ytw arzania now ych pochodnych pipe- rydyny o ogólnym wzorze 1, w którym R 1 oznacza grupe o wzorze 2, 3 lub 4, w których to w zorach sym bole Y niezaleznie oznaczaja atom w odoru, atom chlorow ca lub C 1-C4-alkil, a X oznacza -(C H 2)2-, -C H = C H -, -C H 2-S-, -C H 2-O-, -S- lub -O -, zas R oznacza grupe o wzorze 5,6 ,7 lub 8, w których to w zorach R2 i R 3 niezaleznie oznaczaja atom w odoru, C 1-C 4-alkil, hydroksy C 1 -C4-alkil, hydro- ksyl, C 1-C 4-alkoksyl, atom chlorow ca, trójfluorom etyl, grupe nitrow a, grupe cyjanow a, sulfam yl, -C O(C 1-C4- alkil), -O CO(C 1-C4-alkil), -C O 2(C1-C4-alkil) lub grupe o w zo rze - ( C H 2) nC O N R 6 R 7 , - ( C H 2 ) n O C O N R 6 R 7 , - ( C N 2)nN R 8 R 9 lub - N H S O 2 N H 2 , przy czym R 6 i R 7 nie- zaleznie oznaczaja atom w odoru lub C 1-C 4-alkil, n ozna- cza 0, 1 lub 2, a R 8 i R 9 niezaleznie oznaczaja atom w odoru lub C 1-C 4-alkil albo R 8 oznacza atom w odoru, a R9 oznacza -SO2(C1-C4-alkil), -C O (C 1-C 4-alkil) lub - C O N H (C 1 -C 4-alkil), wzglednie R 2 i R3 wziete razem i gdy sa przylaczone do sasiednich atom ów wegla, tw orza grupe o wzorze -O(CH 2)mO -, w którym m oznacza 1, 2 lub 3, -O (C H 2)2-lub -(C H 2)3-, R4 oznacza atom w odoru, C 1-C 4-alkil lub -C O N H 2, R5 oznacza atom w odoru, C 1 - C 4-alkil lub C 1 -C 4-alkoksyl, a gw iazdka w pozycji 3 oznacza centrum asym etrii w konfiguracji R, S lub R, a takze ich farm akologicznie dopuszczalnych soli, zna- mienny tym, ze postac 3R, S lub 3R zw iazku o ogólnym wzorze 20, w którym R 1 i R m aja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z nieorganicznym srodkiem redukuja- cym, po czym ew entualnie pow staly zwiazek o wzorze 1 przeprow adza sie w farm akologicznie dopuszczalna sól. Wzór 1 PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych piperydyny, działających selektywnie antagonizująco na receptory muskaryny.
Brytyjski opis patentowy nr 780027 ujawnia wśród innych związków 3-benzhydryloksy- i 3-ksantyloksy-N-aralkilopiperydyny jako środki pobudzające skurcze macicy, pozbawione działania przeciwkurczowego w stosowanych dawkach terapeutycznych. W opisie tym nie ma żadnych wzmianek o związkach N-(2-fenyloetylo)-podstawionych.
W opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 2974146 ujawniono etery (N-aralkilopiperydylowo-3)benzhydrylowe o działaniu uspokajającym i przedłużającym usypiające działanie barbituranów, przy czym tylko w przypadku odpowiednich IV-rzędowych soli amoniowych podano, że wykazują one działanie przeciwkurczowe na przewód pokarmowy. Jakkolwiek eter [N-(2fenyloetylo)piperydylowo-3]benzhydrylowy nazwano „konkretnym związkiem według wynalazku, nie podano dlań ani szczegółowego sposobu wytwarzania, ani danych farmakologicznych, a więc jest oczywiste, że związku tego nigdy nie wytworzono.
Nieoczekiwanie stwierdzono, że nowe l-(2fenyloetylo)- i l-(2-heteroaryloetylo)-3-podstawione pochodne piperydyny wytwarzane sposobem według wynalazku są antagonistami receptorów muskarynowych, działającymi selektywnie na receptory muskarynowe mięśnia sercowego, a przy tym nie mają one znaczącego działania przeciwhistaminowego, tak więc związki te są użyteczne w leczeniu schorzeń związanych ze zmienioną ruchliwością mięśni i/lub zmienionym napięciem mięśniowym, stawierdzanym np. w jelitach, tchawicy i pęcherzu moczowym. Do chorób takich należy zespół podrażnienia jelit, choroba uchyłkowa, niemożność utrzymywania moczu, achalazja przełyku i przewlekła niedrożność dróg oddechowych.
162 318
Sposobem według wynalazku wytwarza się nowe pochodne piperydyny o ogólnym wzorze 1, w którym R? oznacza grupę o wzorze 2, 3 lub 4, w których to wzorach symbole Y niezależnie oznaczają atom wodoru, atom chlorowca lub Ci-C4-alkil, a X oznacza -(CHz)2-, -CH = CH-, -CH2-S-, -CH2-O-, -S- lub -O-, zaś R oznacza grupę o wzorze 5,6,7 lub 8, w których to wzorach R2 i R3, niezależnie oznaczają atom wodoru, Ci-C4-alkil, hydroksy-Ci-C4-alkil, hydroksyl, C1-C4alkoksyl, atom chlorowca, trójfluorometyl, grupę nitrową, grupę cyjanową, sulfamyl, -CO(Ci-C4alkil), -0C0(Ci-C4-alkil), -CO2(Ci-C4-alkil) lub grupę o wzorze -(CH2)nCONR6R7, -(CH2)nOCONR6R7, -(CN2)nNR8R9 lub -NHSO2NH2, przy czym R6 i r7 niezależnie oznaczają atom wodoru lub Ci-C4-alkil, moznacza 0, 1 lub 2, a R8 i R9 niezależnie oznaczają atom wodoru lub Ci-C4-alkil albo r8 oznacza atom -wodoru, a R9 oznacza -SO^C-i-C4-alkil), -CO(Ci-C4-alkil) lub -C0NH(Ci-C4-alkil), względnie R2 i r3 wzięte razem i gdy są przyłączone do sąsiednich atomów węgla, tworzą grupę o wzorze -O(CH2)mO-, w którym m oznacza 1,2 lub 3, -O(CH2)2- lub -(CH2)3-, r4 oznacza atom wodoru, Ci-C4-alkil lub -CONH2, R5 oznacza atom wodoru, Ci-C4-alkil lub Ci-C4-alkoksyl, a gwiazdka w pozycji 3 oznacza centrum asymetrii w konfiguracji R, S lub R, a także ich farmakologicznie dopuszczalne sole.
„Atom chlorowca oznacza atom F, Cl, Br lub I. Alkile i alkoksyle o 3 lub 4 atomach węgla mogą być prostołańcuchowe lub rozgałęzione. Korzystnymi alkilami i alkoksylami są metyl, etyl, metoksyl i etoksyl.
Korzystnymi grupami R1 są grupy o wzorach 9, 10, 11, 12, 13, 14 i 15.
Korzystnie podstawniki Y mają takie samo znaczenie.
Gdy R oznacza ewentualnie podstawiony fenyl, to jest to korzystnie grupa o wzorze 16, w którym R 1 R mają wyżej podane znaczenie.
Gdy R oznacza ewentualnie podstawiony tiofen, to jest to korzystnie grupa o wzorze 17, w którym R4 ma wyżej podane znaczenie.
Korzystnymi grupami są (a) grupa o wzorze 16, w którym albo R2 i R3 niezależnie oznaczają atom wodoru, Ci-C2-alkil, hydroksy-Ci-C3-alkil, hydroksyl, Ci-C3-alkoksyl, atom chlorowca, sulfamyl, -CO(Ci -C2-alkil), -OCO(Ci-C2-alkil), -CONH2, -CONH(Ci -Ca-alkil), -OCONH(Ci -C2alkil), -NH2, -CH2NH2, -CH2NH(Ci-C2-alkil), -NHSO2(Ci-C2-alkil), -NHCO(C1-C2-alkil), -CH2MHCO(C1-C2-alkil), -C^HNCONH^i^-alkil) lub -NHSO2NH2, albo R2 i R3 razem oznaczają -O(CH2)mO-, przy czym m oznacza 12 lub 3, -O(CH2)2- lub -(^^2)3; (b) grupa o wzorze 17 w którym R4 oznacza atom wodoru lub -CONH2; (c) grupa o wzorze 18 lub (d) grupa o wzorze 8.
Najkorzystniej R1 oznacza grupę o wzorze 9, a R grupę o wzorze 19.
Związki o wzorze 1 zawierają co najmniej jedno centrum asymetrii, a zatem istnieją w postaci pary enancjomerów lub diastereoizomerycznych par enancjomerów. Takie enancjomery lub diastereoizomeryczne pary enanacjomerów można rozdzielić metodami fizycznymi, np. drogą krystalizacji frakcjonowanej, chromatografii lub wysokosprawnej chromatografii cieczowej (HPLC) mieszaniny racemicznej izomerów związku o wzorze 1 albo odpowiedniej jego soli lub pochodnej. Najkorzystniej poszczególne enancjomery zawierające jedno centrum asymetrii wytwarza się z optycznie czynnych związków wyjściowych.
Działanie przeciwcholinergiczne związków o wzorze 1 jest właściwe przede wszystkim izomerom 3R, to jest związkom o konfiguracji R w pozycji 3 pierścienia piepyrydynowego, tak więc zakresem wynalazku objęte jest wytwarzanie izomerów 3R i racematów 3R, S związków o wzorze 1.
Szczególnie korzystnym konkretnym związkiem jest (JR^dwufenylometoksy-l-P-P^-metylenodioksyfenylo)etylo]-piperydyna, ewentualnie w postaci farmakologicznie dopuszczalnej soli.
Do farmakologicznie dopuszczalnych soli związków o wzorze 1 należą addycyjne sole z kwasami, takie jak chlorowodorek, bromowodorek, siarczan, wodorosiarczan, fosforan, wodorofosforan, octan, cytrynian, fumaran, glukonian, maleinian, metanosulfonian, bursztynian i winian. Bardziej szczegółowy spis farmakologicznie dopuszczalnych soli można znaleźć np. w Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 66, No. 1, styczeń 1977, str. 1-19. Sole te wytwarza się w znany sposób, mieszając roztwór wolnej zasady i kwas w odpowiednim rozpuszczalniku, np. w etanolu i wyodrębniając addycyjną sól z kwasem albo w postaci wytrąconego osadu, albo przez odparowanie roztworu.
162 318
Zgodnie z wynalazkiem związki o wzorze 1 wytwarza się w ten sposób, że postać 3R, S lub 3R związku o ogólnym wzorze 20, w którym R1 i R mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z nieorganicznym środkiem redukującym, po czym ewentualnie postały związek o wzorze 1 przeprowadza się farmakologicznie dopuszczalną sól.
Redukcję można prowadzić znanymi metodami, zwykle z użyciem nieorganicznego związku redukującego, takiego jak glinowodorek litu, wodorek glinu (AIH3 wytwarzany in situ z glinowodorku litu i stężonego kwasu siarkowego) lub dwuborowodór, w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, takim jak tetrahydrofuran (THF), eter lub dioksan. Reakcję korzystnie prowadzi się w temperaturze od 0°C do pokojowej. Ogrzewanie jest zwykle zbędne, jednak w razie potrzeby reakcję można prowadzić w temperaturze od temperatury refluksu mieszaniny reakcyjnej. Związek o wzorze 1 można wyodrębniać i oczyszczać znanymi metodami.
Wyjściowe związki o wzorze 20 (3R lub 3R, S) można wytwarzać znanymi sposobami, także tymi podanymi w przykładach.
W przypadku podawania związków o wzorze 1 ludziom, w leczeniu lub profilaktyce schorzeń związanych ze zmienioną ruchliwością mięśni i/lub zmienionym napięciem mięśniowym mięśni gładkich, takich jak np. zespół podrażnienia jelit, choroba uchyłkowa, niemożność utrzymania moczu, achalazja przełykowa i przewlekła niedrożność dróg oddechowych, dawka doustna wynosi na ogół 3,5-450 mg dziennie w przypadku przeciętnego dorosłego pacjenta o wadze 70 kg. Tak więc przeciętnemu pacjentowi podawać się będzie tabletki lub kapsułki zawierające 1-250 mg substancji czynnej. Substancja czynna jest w tych preparatach zmieszana z odpowiednim nośnikiem lub rozcieńczalnikiem, a preparaty podaje się tak, aby pacjent otrzymał dawkę pojedynczą lub wielokrotną, raz lub kilka razy dziennie. Dawka dożylna wynosi zwykle 0,35-35 mg. W praktyce najodpowiedniejszą dawkę wyznacza lekarz, przy czym będzie się ona zmieniać w zależności od wieku, wagi i reakcji danego pacjenta. Powyższe dawki są jedynie dawkami przykładowymi.
Ludzie mogą otrzymywać związki o wzorze 1 jako takie, lecz na ogół podawać się będzie w mieszaninie z farmakologicznie dopuszczalnym nośnikiem dobranym stosownie do przewidywanej drogi podawania i zgodnie ze standardową praktyką farmaceutyczną. Przykładowo można je podawać doustnie w postaci tabletek zawierających takie zarobki jak skrobia lub laktoza albo w kapsułkach lub globulkach, same lub w mieszaninie z zarobkami, względnie w postaci eliksirów lub zawiesin zawierających środki smakowe lub barwniki. Związki można wstrzykiwać pozajelitowo, np. dożylnie, domięśniowo lub podskórnie. Przy podawaniu pozajelitowym najkorzystniej stosuje się jałowe roztwory wodne, które mogą zawierać inne substancje, np. tyle soli lub glukozy, by nadać im izotoniczność z krwią.
Selektywność działania związków o wzorze 1 jako antagonistów receptorów muskarynowych można zbadać następująco.
Uśmierca się samce świnek morskich i po usunięciu jelita krętego, tchawicy, pęcherza moczowego i prawego przedsionka zawiesza się je w roztworze soli fizjologicznej, przy naprężeniu spoczynkowym 1G, w 32°C, przy czym kąpiel napowietrza się mieszaniną zawierającą 95% O2 i 5% CO2. Skurcze jelita krętego, pęcherza moczowego i tchawicy rejestruje się stosując przetwornik izotoniczny (jelito kręte) lub izometryczny (pęcherz moczowy i tchawica). Częstotliwość skurczów spontanicznie bijącego prawego przedsionka wylicza się na podstawie zarejestrowanych skurczów izometrycznych.
Krzywe dawka-reakcja otrzymane w przypadku zastosowania acetylocholiny (jelito kręte) lub karbacholu (tchawica, pęcherz moczowy i prawy przedsionek) wyznacza się przy czasie kontaktu 1-5 minut dla każdej dawki antagonisty, do uzyskania maksymalnej reakcji. Łaźnię organową opróżnia się z cieczy i napełnia ponownie roztworem soli fizjologicznej zawierającym najniższą dawkę badanego związku. Badany związek pozostawia się do wyrównoważenia z tkanką na 20 minut, po czym powtarza się krzywą dawka agonisty-reakcja do uzyskania maksymalnej reakcji. Łaźnię organową opróżnia się z cieczy i ponowanie napełnia roztworem soli fizjologicznej zawierającym inne stężenie badanego związku, po czym powtarza się powyższą procedurę. Na ogół dla każdej tkanki bada się cztery stężenia testowanego związku.
Stężenie badanego związku powoduje podwojenie stężenia antagonisty potrzebnego dla wywołania pierwotnej reakcji (J5A2) wyznacza się metodą Arunkalashana i Schilda (1959/, Brit. J.
162 318 5
Pharmacol., 14, 48-58). Stosując powyższe techniki analityczne stwierdza się selektywne działanie antagonisty receptorów muskarynowych na receptory w tkankach.
Działanie przeciw skurczowi oskrzeli i kurczom jelit i pęcherza moczowego wywołanym użyciem antagonisty w porównaniu ze zmianami szybkości tętna bada się na uśpionym psie. Działanie przy podawaniu doustnym bada się u przytomnego psa w celu określenia wpływu, np. na szybkość tętna, średnicę źrenicy i ruchliwość jelit.
Powinowactwo związków od innych miejsc cholinergicznych bada się na myszach po dożylnym lub dootrzewnowym podaniu związku. Tak więc określa się dawkę konieczną dla podwojenia średnicy źrenicy, a także dawkę inhibitującą w 50% ślinienie się i tremor po dożylnym podaniu oksotremoryny.
Wynalazek ilustrują poniższe przykłady Ι-ΙΧ, zaś wytwarzanie związków wyjściowych i pośrednich przykłady X-XVIII. W przykładach tych skrót „t.t.“ oznacza temperaturę topnienia, skrót „t.wrz.“ oznacza temperaturę wrzenia, a określenie „refluksowane“ odnosi się do zabiegu ogrzewania zawartości naczynia reakcyjnego w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin.
Przykład I. Wytwarzanie (3R,S)-dwufenylometoksy-l-[2-(3,4-metylenodioksyfenylo)etylojpiperydyny (schemat 1).
Roztwór (3R,S)-dwufenylometoksy-l-(3,4-metylenodioksyfenyloacetylo)piperydyny (1,08 g) (patrz przykład CIII) w THF (10 ml) wkroplono w ciągu 10 minut do poddawanej mieszaniu i chłodzonej lodem zawiesiny glinowodorku litu (0,20 g) w THF, po czym mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Reakcję przerywano przez dodanie nasyconego wodnego roztworu NH4CI, dodając go do wytrącenia się białego osadu, który odsączono. Przesącz odparowano, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent chlorek metylenu zawierający 0-5% metanolu. Odpowiednie frakcje połączono i po odparowaniu otrzymano 0,54 g (52%) żądanego produktu w postaci bladożółtego oleju zawierającego 0,25 równoważnika molowego wody.
Analiza elementarna dla C27H29NO3 · 0,25 H2O (%)
Obliczono: C 77,2, H 7,0, N 331.
Znaleziono: C 7722, H 7,2 , N 33,3.
1H NMR (CDCU)<5:7,22-7,64 (10H, m), 7,61-7,80 (3H, m), 5,93 (2H, s), 5,58 (1H, s), 3,52-3,64 (1H, m), 3,13 (1H, dd, J = 6 1 2 Hz), 2,54-2,85 (5H, m) i 1,30-2,12 (6H, m).
Przykłady II-VII. Związki o wzorze 1 w postaci izomeru R,S wytworzono zgodnie ze schematem 2, poddając odpowiedni izomer R,S związku piperydynowego o wzorze 20a redukcji za pomocą glinowodorku litu, tak jak w przykładzie I. Wszystkie związki miały postać bezwodnego oleju i poddano je ananlizie w tej właśnie postaci.
Widmo 1H NMR związku z przykładu II było następujące: 1H NMR (CDCUjó: 7,2-7,5 (10H, m), 7,60-7,88 (3H, m), 5,60 (1H, s), 4,24 (4H, s), 3,52-3,65 (1H, m), 3,09 (1H, d, J = 6 Hz), 2,54-2,88 (5H, m) i 1,25-2,15 (6H,m).
Wytworzone związki o wzorze la zestawiono w tabeli 1. Wartości teoretyczne w analizie elementarnej podano w nawiasach.
Tabela 1
| Przykład | R | Badana postać | Analiza elementarna (%) | ||
| C | H | N | |||
| II | wzór 21 | wolna zasada | 1 | H NMR jak wyżej | |
| III | wzór 22 | wolna zasada | 73,4/73,8 | 6,4/6,4 | 3,1/3,2 |
| IV | wzór 23 | wolna zasada | 81,3^81,0 | 7,6/7,5 | 3,4/3,4 |
| V | wzór 24 | ćwierćwodzian wolnej zasady | 75,4/75,8 | 6,7/6,7 | 3,7,/3,4 |
| VI | wzór 25 | wolna zasada | 79,8,/80,2 | 7,3/7,2 | 3,5/3,6 |
| VII | wzór 26 | wolna zasada | 78,2/78,5 | 7,5/7,5 | 3,2/3,2 |
162 318
Przykład VIII. Wytwarzanie fumaranu (3R,S)-dwumetylofenoksy-l-[2-(3,4-metylenodioksyfenylo)etylo]piperydyniowego.
Roztwór kwasu fumarowego (0,87 g) w ciepłym etanolu (15 ml) dodano do roztworu (3R,S)dwumetylofenoksy- l-[2-(3,4-metylenodioksyfenylo)etylo]pirydyny (3,11 g, patrz przykład I) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 64 godziny. Powstałą substancję stałą wyodrębniono, przemyto eterem i po wysuszeniu otrzymano 3,12 g (78%) związku tytułowego jako bezbarwną substancję stałą o t. t. 171-173°C.
Analiza elementarna dla C27H29SO3 · C4H4O4 (%)
Obliczono: C 70J , H 6,4, N 2,6.
Znaleziono: C 70,4, H 6,2, N 2,6.
Przykład IX. Wytwarzanie fumaranu l-[2-(benzodioksanylo-6)etylo]-(3R,S)-dwufenylometoksypiperydyniowego.
Postępująć jak w przykładzie VHI, lecz z użyciem l-[-(benzodioksanylo-6)etylo]-(3R,S)dwufenylometoksypiperydyny (patrz przykład II) zamiast (3R,S)-dwumetylofenoksy-l-[2-(3,4metylenodioksyfenylo)etylo]pirydyny, otrzymano 2,53 g (60%) związku tytułowego jako bezbarwną substancję stałą o t.t. 213-214°C.
Analiza elementarna dla C28H31NO3 · C4H4O4 (%)
Obliczono: C 70,4, H 6,5, N 2,6.
Znaleziono: C 70,3, H 6,5, N 2,6.
Przykład X. Wytwarzanie (3R,S)-dwufenylometoksypiperydyny.
A. Sposób: według schematu 3.
Roztwór -(3R,S)-hydroksypiperydyny (50,5 g), benzhydrolu (0,92 g) i jednowodzianu kwasu p-toluenosulfonowego (114,0 g, ,,PTBA“) w 600 ml toluenu reflukosowano przez 4 godziny, z użyciem nasadki Dean-Starka dla odprowadzenia tworzącej się wody. Mieszaninę rozdzielono między 2m NaOH i octan etylu, po czym warstwę organiczną przemyto wodą i odparowano. Pozostałość rozdzielono między eter i 10% wodny roztwór kwasu cytrynowego, warstwę przemyto eterem, zalkalizowano ją nadmiarem stałego Na2CO3 i wyekstrahowano eterem. Warstwę organiczną przemyto wodą, wysuszono nad MgSO i po odparowaniu otrzymano 89,2 g (67%) związku tytułowego w postaci bezbarwnego oleju.
1H NMR (CDCI3) δ: 7,22-7,45 (10H, m), 5,59 (1H, s), 3,38-3,48 (1H, m), 3,07 (1H, dd, J = 6 i 2 Hz), 2,40-2,88 (3H, m) i 1,30-2,05 (5H, m).
B. Sposób według schematu 4.
Kwas trójfluorooctowy (,,TFA“) dodano ostrożnie do poddawanego mieszaniu roztworu (3R,S)-hydroksypiperydyny (5,05 g) w chlorku metylenu (20 ml) i do mieszaniny dodano porcjami benzhydrol (9,20 g). Całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny i po odparowaniu rozpuszczono pozostałość w dioksanie (50 ml) i zadano 2m NaOH (50 ml). Przez 2 godziny mieszano mieszaninę w temperaturze pokojowej, po czym rozdzielono ją między eter i wodę. Warstwę organiczną przemyto wodą, wyekstrahowano 2m HC1, przemeto wodą, wyekstrahowano 2m HC1, przemyto eterem, zalkalizownao nadmiarem stałego Na2CO3 i wyekstrahowano eterem. Warstwę organiczną przemyto wodą, wysuszono nad MgSd i po odparowaniu otrzymano 5,30 g (40%) tytułowego związku w postaci bezbarwnego oleju, którego analiza widmowa dała wyniki identyczne z tymi dla produktu z przykładu A.
Przykład XI. Wytwarzanie (3R,S)-dwufenylometoksy-l-(3,4-metylenodioksyfenyloacetylo)piperydyny (schemat 5).
N-metylomorfolinę (l,50g) dodano do mieszaniny (3R,S)-dwufenylometoksypiperydyny (0,80 g, patrz przykład X), kwasu (3,4-metylenodioksyfenylo)octowego (0,54 g), 1-hydroksybenzotriazolu (0,51 g) i chlorowodorku l-(3-dwumetyloaminopropylo)-3-etylokarbodwuimidu (1,20 g) w chlorku metylenu (50 ml) i roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 40 godzin, a potem przemyto go kolejno 2m HC1, wodą, 10% Na2CO3 i wodą, wysuszono nad MgSO4 i odparowano.
162 318
Ί
Otrzymano 1,19 g (92%) związku tytułowego w postaci bezbarwnego oleju.
1H NMR (CDCb) δ: 7,2-7,5 (10H, m), 6,60-6,83 (3H, m), 5,98 (2H, s), 5,38 (s) i 5,64 (s, 1H), 3,20-3,95 (7H, m) i 1,25-2,00 (4H, m).
Przykłady XII-XVII. Postępując jak w przykładzie XI, drogą sprzęgania odpowiedniego kwasu arylooctowego z (3R,S)-dwufenylometoksypiperydyną (patrz przykład X), otrzymano związki o wzorze 20a w postaci 3R,S. Związki te przedstawiono w tabeli 2, w której w wynikach analizy elementarnej wartości teoretyczne podano w nawiasach.
Widma 1H NMR związków z przykładów XV i XVI były następujące:
XV. 1H NMR (CDCla) δ: 7,2-7,6 (14H, m), 5,42 (s) i 5,63 (s/lH), 3,30-3,92 (7H, m) i 1,25-2,00 (4H, m).
XVI. 1H NMR (CDCla) δ: 7,22-7,50 (10H, m), 6,61-6,88 (3H, m), 5,36 (s) i 5,64 (s/lH), 4,25 (4H, s), 3,16-4,02 (7H, m) i 1,23-2,05 (4H, m).
Tabela 2
| Przykład nr | R | Analiza elementarna (%) | ||
| C | H | N | ||
| XII | wzór 25 | 77.2/77,4 | 6,5/6,5 | 3,5/3,5 |
| XIII | wzór 23 | 78,3/78,7 | 6,9/6,8 | 4,0/3,3 |
| XIV | wzór 24 | 74,1/74,1 | 6,0/6,0 | 3,2/3,3 |
| XV | wzór 22 | widmo | 1H NMR jak wyżej | |
| XVI | wzór 21 | widmo | 1H NMR jak wyżej | |
| XVII | wzór 26 | 75,5/76,4 | 6,9/6,8 | 3,0/3,0 |
Przykład XVIII. Wytwarzanie kwasu (benzodioksafenylo-7)octowego (schemat 6). Mieszaninę kwasu 3,4-dwuhydroksyfenyloocotowego (5,0 g), L,^-(^\^i^l^i^c^i^i^]^i^opanu (7,2 g) i
KOH (7,3 g) w wodzie (25 ml) refluksowano przez 17 godzin, zakwaszono do pH 1 za pomocą 2m HC1 i wyekstrahowano kilkakrotnie chlorkiem metylenu. Połączone ekstrakty organiczne wysuszono nad MgSOą i odparowano. Pozostałość oczyszczono chromatograficznie na 75 g krzemionki, stosując jako eluent chlorek metylenu zawierający 0-2% kwasu octowego. Odpowiednie frakcje połączono i odparowano, a pozostałość roztworzono w chlorku metylenu i wyekstrahowano 5% NazCOe- Zasadowy ekstrakt przemyto chlorkiem metylenu, zakwaszano do pH 1 za pomocą 5m HC1 i wyekstrahowano chlorkiem metylenu. Ekstrakt organiczny wysuszono nad MgSOą i po odparowaniu otrzymano tytułowy związek (1,4 g, 23%) w postaci bezbarwnej substancji stałej o 11. 99-101°C.
Analiza elementarna dla C11H12O4 (%)
C 63,4, H 5,8 , N 0,0.
C (5:,4,, H 5,9 , N 00)·
Obliczono:
Znaleziono:
ΗΟ-θΉ + PhpHOH
Schemat A fVHO-0)H + ΗθαΧΗ2-Ο^ΡΗ2^ r^V-Ck
Z
CHz
Η^ΗΟη^
COCIK
Schemat 5 Ύ
HO^^CH£OOH Br (CH^, KOH Br
Co-OtHjCOOH
Schemat 6
PthCCOo^hCCOOHR LlA,H4Wzór 20a
ΡΚρΗΟη^-ΗΗρΟ^
Wzor 1a
Schemat 2
W
hlH + Ph^HOH^Ph^oGo^JO Schemat 3
PhfHO-θCOCH,
CH:
CL
O
L1AIH4
3hPH^-^^N^CHf^H2XTX0/CH
Schemat 1
-θ-ΟΟΟΗ^
Wzór 20
Wzór 24
CFj
Wzór 22 Wzór 23
Wzór 16
Wzór 17
Wzór 1
r’o
Wzór 1
Wzór 5 Wzór 6
Wzór 7
Zakład Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.
Cena JO 000 zł
Claims (3)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych piperydyny o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza grupę o wzorze 2, 3 lub 4, w których to wzorach symbole Y niezależnie oznaczają atom wodoru, atom chlorowca lub Ci-C4-alkil, a X oznacza -(CH2)2-, -CH = CH-, -CH2-S-, -CH2-O-, -S- lub -O-, zaś R oznacza grupę o wzorze 5, 6, 7 lub 8, w których to wzorach R2 i r3 niezależnie oznaczają atom wodoru, Ci-C4-alkil, hydroksy Ci-C4-alkil, hydroksyl, Ci-C4-alkoksyl, atom chlorowca, trójfluorometyl, grupę nitrową, grupę cyjanową, sulfamyl, -CO(Ci-C4-alkil), -OCO(Ci-C4-alkil), -CO2(Ci-C4-alkil) lub grupę o wzorze -(CH2)„CONR6R7, -(CH2)nOCONR6R7, -(CN2)„NR8r9 lub -NHSO2NH2, przy czym R6 i R7 niezależnie oznaczają atom wodoru lub Ci-C4-alkil, n oznacza 0,1 lub 2, a R8i R9 niezależnie oznaczają atom wodoru lub Ci-C4-alkil albo R8 oznacza atom wodoru, a R9 oznacza -SO2(Ci-C4-alkil), -CO(Ci-C4-alkil) lub -CONH(Ci-C4alkil), względnie R2 i R3 wzięte razem i gdy są przyłączone do sąsiednich atomów węgla, tworzą grupę o wzorze -O(CH2)mO-, w którym m oznacza 12 lub 3, -O(CH2)2- lub -(CH2)3-, R4 oznacza atom wodoru, Ci-C4-alkil lub -CONH2, R5 oznacza atom wodoru, Ci-C4-alkil lub Ci-C4-alkoksyl, a gwiazdka w pozycji 3 oznacza centrum asymetrii w konfiguracji R, S lub R, a także ich farmakologicznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, że postać 3R, S lub 3R związku o ogólnym wzorze 20, w którym R1 i R mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z nieorganicznym środkiem redukującym, po czym ewentualnie powstały związek o wzorze 1 przeprowadza się w farmakologicznie dopuszczalną sól.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako środek redukujący stosuje się glinowodorek litu.
- 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związku o wzorze 1, w którym R1 oznacza grupę o wzorze 9, a R oznacza grupę o wzorze 19, redukcji poddaje się postać 3R, S lub 3R związku o wzorze 20, w którym R1 i R mają wyżej podane znaczenie, po czym powstały związek ewentualnie przeprowadza się w jego faramkologicznie dopuszczalną sól.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB888816365A GB8816365D0 (en) | 1988-07-08 | 1988-07-08 | Therapeutic agents |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL162318B1 true PL162318B1 (pl) | 1993-09-30 |
Family
ID=10640168
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL89280474A PL161887B1 (pl) | 1988-07-08 | 1989-07-07 | Sposób wytwarzania nowych pochodnych piperydynyWzór 1 PL PL PL |
| PL89283209A PL162318B1 (pl) | 1988-07-08 | 1989-07-07 | Sposób wytwarzania nowych pochodnych piperydyny PL PL PL |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL89280474A PL161887B1 (pl) | 1988-07-08 | 1989-07-07 | Sposób wytwarzania nowych pochodnych piperydynyWzór 1 PL PL PL |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5089505A (pl) |
| EP (1) | EP0350309B1 (pl) |
| JP (2) | JPH0739388B2 (pl) |
| KR (1) | KR930002728B1 (pl) |
| CN (1) | CN1022914C (pl) |
| AT (1) | ATE82262T1 (pl) |
| AU (1) | AU602453B2 (pl) |
| CA (1) | CA1336833C (pl) |
| DD (1) | DD284011A5 (pl) |
| DE (1) | DE68903437T2 (pl) |
| DK (1) | DK337589A (pl) |
| EG (1) | EG18853A (pl) |
| ES (1) | ES2052917T3 (pl) |
| FI (1) | FI94241C (pl) |
| GB (1) | GB8816365D0 (pl) |
| GR (1) | GR3006595T3 (pl) |
| HU (1) | HUT50771A (pl) |
| IE (1) | IE63438B1 (pl) |
| IL (1) | IL90792A0 (pl) |
| MX (1) | MX16728A (pl) |
| MY (1) | MY106976A (pl) |
| NO (1) | NO892828L (pl) |
| NZ (1) | NZ229865A (pl) |
| PL (2) | PL161887B1 (pl) |
| PT (1) | PT91081B (pl) |
| RU (2) | RU1838307C (pl) |
| YU (1) | YU135389A (pl) |
| ZA (1) | ZA895175B (pl) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5231104A (en) * | 1988-07-08 | 1993-07-27 | Pfizer Inc. | 1-arylethyl-3-substituted piperidines |
| GB9000301D0 (en) * | 1990-01-06 | 1990-03-07 | Pfizer Ltd | Piperidine & pyrrolidine derivatives |
| GB9208230D0 (en) * | 1992-04-14 | 1992-05-27 | Pfizer Ltd | Treatment of delayed gastric emptying |
| US5340826A (en) * | 1993-02-04 | 1994-08-23 | Pfizer Inc. | Pharmaceutical agents for treatment of urinary incontinence |
| GB9400600D0 (en) * | 1994-01-14 | 1994-03-09 | Pfizer Ltd | Treatment of motion seckness |
| US6525069B1 (en) | 1998-12-18 | 2003-02-25 | Bristol-Myers Squibb Pharma Co. | N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity |
| WO2000035449A1 (en) * | 1998-12-18 | 2000-06-22 | Du Pont Pharmaceuticals Company | N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity |
| US6331541B1 (en) | 1998-12-18 | 2001-12-18 | Soo S. Ko | N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity |
| IL142768A0 (en) * | 1998-12-18 | 2002-03-10 | Du Pont Pharm Co | N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity |
| US6492400B1 (en) | 1998-12-18 | 2002-12-10 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity |
| US6897234B2 (en) | 1999-12-17 | 2005-05-24 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity |
| BR0111878A (pt) | 2000-06-30 | 2005-05-24 | Bristol Myers Squibb Co | N-ureido-(heterociclo-alquil)-piperidinas como moduladores da atividade de receptores de quimiocinas |
| JP2004509103A (ja) * | 2000-09-11 | 2004-03-25 | セプレイコー インコーポレイテッド | モノアミン受容体及び輸送体のリガンドならびにその使用方法 |
| US6508872B2 (en) * | 2001-02-26 | 2003-01-21 | Hewlett-Packard Company | Lightfast additive molecule for inkjet ink |
| US20090005309A1 (en) * | 2007-05-18 | 2009-01-01 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Substituted piperidines |
| JP5841529B2 (ja) * | 2010-05-27 | 2016-01-13 | あすか製薬株式会社 | 複素環化合物及びｈ１受容体拮抗剤 |
| CN107129453B (zh) * | 2016-02-26 | 2019-10-11 | 中国科学院大连化学物理研究所 | 化合物、毒蕈碱m受体拮抗剂、组合物及应用 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA541598A (en) * | 1957-05-28 | Levy Joseph | N-substituted-4-benzhydryl etherpiperidines and method for obtaining the same | |
| GB688345A (en) * | 1951-02-19 | 1953-03-04 | Greenwood And Hughes Ltd | Improvements in sanitary liquid traps |
| US2745837A (en) * | 1954-01-21 | 1956-05-15 | Schering Corp | Benzhydryl ethers of alkyl piperidinols |
| GB780027A (en) * | 1955-01-20 | 1957-07-31 | Schering Corp | 3-piperidyl ethers and thioethers |
| US2974146A (en) * | 1956-02-24 | 1961-03-07 | Lakeside Lab Inc | 3-piperidyl benzhydryl ethers |
| NL237664A (pl) * | 1959-04-01 |
-
1988
- 1988-07-08 GB GB888816365A patent/GB8816365D0/en active Pending
-
1989
- 1989-06-29 IL IL90792A patent/IL90792A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1989-07-05 MY MYPI89000908A patent/MY106976A/en unknown
- 1989-07-06 US US07/376,263 patent/US5089505A/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-07-06 EG EG32789A patent/EG18853A/xx active
- 1989-07-06 EP EP89306881A patent/EP0350309B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-06 AT AT89306881T patent/ATE82262T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-07-06 ES ES89306881T patent/ES2052917T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-06 DE DE8989306881T patent/DE68903437T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-07-06 DD DD89330509A patent/DD284011A5/de not_active IP Right Cessation
- 1989-07-06 PT PT91081A patent/PT91081B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-07-06 CA CA000604882A patent/CA1336833C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-07-06 YU YU01353/89A patent/YU135389A/xx unknown
- 1989-07-07 PL PL89280474A patent/PL161887B1/pl unknown
- 1989-07-07 NO NO89892828A patent/NO892828L/no unknown
- 1989-07-07 ZA ZA895175A patent/ZA895175B/xx unknown
- 1989-07-07 PL PL89283209A patent/PL162318B1/pl unknown
- 1989-07-07 FI FI893326A patent/FI94241C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-07-07 KR KR1019890009671A patent/KR930002728B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-07-07 MX MX1672889A patent/MX16728A/es unknown
- 1989-07-07 IE IE220289A patent/IE63438B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-07-07 HU HU893449A patent/HUT50771A/hu unknown
- 1989-07-07 AU AU37971/89A patent/AU602453B2/en not_active Ceased
- 1989-07-07 DK DK337589A patent/DK337589A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-07-07 NZ NZ229865A patent/NZ229865A/en unknown
- 1989-07-07 RU SU894614534A patent/RU1838307C/ru active
- 1989-07-08 CN CN89104933A patent/CN1022914C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1989-07-10 JP JP1177854A patent/JPH0739388B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1990
- 1990-09-17 RU SU904831151A patent/RU1836364C/ru active
-
1992
- 1992-12-21 GR GR920403003T patent/GR3006595T3/el unknown
-
1994
- 1994-07-26 JP JP6173882A patent/JPH07157469A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL162318B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych piperydyny PL PL PL | |
| EP0505376B1 (en) | Muscarinic receptor antagonists | |
| JPH0684370B2 (ja) | ムスカリンレセプター拮抗薬 | |
| EP0510003B1 (en) | Piperidine and pyrrolidine derivatives | |
| JP2502343B2 (ja) | 薬学的に活性な置換ベンズアミド | |
| US5418229A (en) | Muscarinic receptor antagonists | |
| US5422358A (en) | Muscarinic receptor antagonists | |
| US5236956A (en) | Compounds for the treatment of urinary incontinence | |
| MXPA03010133A (es) | Nuevos derivados de piperidinacarboxamida, un procedimiento para su preparacion y las composiciones farmaceuticas que los contienen. | |
| US5932594A (en) | Muscarinic receptor antagonists | |
| PH27014A (en) | Compounds for the treatment of urinary incontinence | |
| EP0365093B1 (en) | Muscarinic receptor antagonists | |
| US5753643A (en) | Heterocyclic compounds | |
| AU658481B2 (en) | Condensed heterocyclic ketone derivatives, their production and use | |
| IE63421B1 (en) | Muscarinic receptor antagonists | |
| EP0509005A1 (en) | Diphenylsulphoximine muscarinic receptor antagonists | |
| IL105550A (en) | Intermediates for the preparation of the history of piperidine |