HUT50771A - Process for producing new piperidine derivatives - Google Patents
Process for producing new piperidine derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HUT50771A HUT50771A HU893449A HU344989A HUT50771A HU T50771 A HUT50771 A HU T50771A HU 893449 A HU893449 A HU 893449A HU 344989 A HU344989 A HU 344989A HU T50771 A HUT50771 A HU T50771A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- group
- alkyl
- compound
- reaction
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 81
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 24
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 172
- -1 C 1 -C 4 alkoxy Chemical group 0.000 claims description 71
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 68
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 39
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 37
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 29
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 28
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 28
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 21
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 14
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 12
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Inorganic materials [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 9
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 claims description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 7
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 7
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 6
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 5
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M benzyltrimethylammonium hydroxide Chemical group [OH-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 5
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 claims description 4
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 claims description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 3
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N sulfamide Chemical compound NS(N)(=O)=O NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000007928 imidazolide derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 claims description 2
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N palladium(2+) Chemical compound [Pd+2] MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 125000004769 (C1-C4) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 claims 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims 1
- 125000005277 alkyl imino group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004185 ester group Chemical class 0.000 claims 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229910001641 magnesium iodide Inorganic materials 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 claims 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 158
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 126
- 101100310222 Caenorhabditis briggsae she-1 gene Proteins 0.000 description 85
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 70
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 61
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 54
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 52
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 48
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 34
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 33
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 31
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 31
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 25
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 25
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 24
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 24
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 23
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 21
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 19
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000004575 stone Substances 0.000 description 18
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 17
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 17
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 13
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 11
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 11
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 10
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 8
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 7
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 7
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 6
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KMCBERWUSATVKV-UHFFFAOYSA-N FC1=CC=C(C=C1)C1N(CCCC1)OC Chemical compound FC1=CC=C(C=C1)C1N(CCCC1)OC KMCBERWUSATVKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 5
- LQDHVNHVHAYANB-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromoethyl)-3-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC(CCBr)=C1 LQDHVNHVHAYANB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 4
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 4
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 4
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- WCTZPQWLFWZYJE-UHFFFAOYSA-N bis(4-fluorophenyl)methanol Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C(O)C1=CC=C(F)C=C1 WCTZPQWLFWZYJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- QILSFLSDHQAZET-UHFFFAOYSA-N diphenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)C1=CC=CC=C1 QILSFLSDHQAZET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 4
- ODVLMCWNGKLROU-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-benzodioxol-5-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C2OCOC2=C1 ODVLMCWNGKLROU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFDVPJUYSDEJTH-UHFFFAOYSA-N 4-ethenylpyridine Chemical compound C=CC1=CC=NC=C1 KFDVPJUYSDEJTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CCARPEUWUWIJPX-UHFFFAOYSA-N 5-(2-bromoethyl)-1,3-benzodioxole Chemical compound BrCCC1=CC=C2OCOC2=C1 CCARPEUWUWIJPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 3
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 3
- MIOPJNTWMNEORI-OMNKOJBGSA-N [(4s)-7,7-dimethyl-3-oxo-4-bicyclo[2.2.1]heptanyl]methanesulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-OMNKOJBGSA-N 0.000 description 3
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 3
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 3
- ZXIJMRYMVAMXQP-UHFFFAOYSA-N cycloheptene Chemical compound C1CCC=CCC1 ZXIJMRYMVAMXQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- OXHPTABOQVHKLN-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromoethyl)-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CCBr)C=C1 OXHPTABOQVHKLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JADSGOFBFPTCHG-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-benzodioxol-5-yl)ethanol Chemical compound OCCC1=CC=C2OCOC2=C1 JADSGOFBFPTCHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWKJGSFAORXDED-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)ethanol Chemical compound O1CCOC2=CC(CCO)=CC=C21 ZWKJGSFAORXDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IPSIYKHOHYJGMO-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl)ethanol Chemical compound OCCC1=CC=C2OCCC2=C1 IPSIYKHOHYJGMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XETGWOTWVPJOIP-UHFFFAOYSA-N 2-(3-iodophenyl)ethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC(I)=C1 XETGWOTWVPJOIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KANZWHBYRHQMKZ-UHFFFAOYSA-N 2-ethenylpyrazine Chemical compound C=CC1=CN=CC=N1 KANZWHBYRHQMKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- CFFZDZCDUFSOFZ-UHFFFAOYSA-N 3,4-Dihydroxy-phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 CFFZDZCDUFSOFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GSJKJPRTYNBOKU-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chloroethyl)phenol Chemical compound OC1=CC=C(CCCl)C=C1 GSJKJPRTYNBOKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CVICEEPAFUYBJG-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2,2-difluoro-1,3-benzodioxole Chemical group C1=C(Cl)C=C2OC(F)(F)OC2=C1 CVICEEPAFUYBJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010013554 Diverticulum Diseases 0.000 description 2
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 2
- 102000014415 Muscarinic acetylcholine receptor Human genes 0.000 description 2
- 108050003473 Muscarinic acetylcholine receptor Proteins 0.000 description 2
- 206010030184 Oesophageal spasm Diseases 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WQAQPCDUOCURKW-UHFFFAOYSA-N butanethiol Chemical compound CCCCS WQAQPCDUOCURKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 2
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N methyl isocyanate Chemical compound CN=C=O HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 210000001747 pupil Anatomy 0.000 description 2
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 210000005245 right atrium Anatomy 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 2
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 2
- BISQTCXKVNCDDA-UHFFFAOYSA-N thiepine Chemical compound S1C=CC=CC=C1 BISQTCXKVNCDDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GZNAASVAJNXPPW-UHFFFAOYSA-M tin(4+) chloride dihydrate Chemical group O.O.[Cl-].[Sn+4] GZNAASVAJNXPPW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride dihydrate Substances O.O.Cl[Sn]Cl FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MXHXXJOHFRHBFB-UHFFFAOYSA-N (2-methylphenyl)-phenylmethanol Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(O)C1=CC=CC=C1 MXHXXJOHFRHBFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromopropane Chemical compound BrCCCBr VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJDGXQXUPZCSFY-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromoethyl)-3-iodobenzene Chemical compound BrCCC1=CC=CC(I)=C1 XJDGXQXUPZCSFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAZCKSJRRRXZEY-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromoethyl)-4-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=C(CCBr)C=C1 IAZCKSJRRRXZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMIAMRAWHYEPNH-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CCCl)C=C1 PMIAMRAWHYEPNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMSGQZDGSZOJMU-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-2-phenylbenzene Chemical group CCCCC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 RMSGQZDGSZOJMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVRNERFWPQRVJB-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)acetic acid Chemical compound O1CCOC2=CC(CC(=O)O)=CC=C21 BVRNERFWPQRVJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LALSYIKKTXUSLG-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C2OCCC2=C1 LALSYIKKTXUSLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKFBPUOGEAPFGQ-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1h-inden-5-yl)ethanol Chemical compound OCCC1=CC=C2CCCC2=C1 LKFBPUOGEAPFGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRSWWBAFGGGWRH-UHFFFAOYSA-N 2-(3-iodophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC(I)=C1 MRSWWBAFGGGWRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKMLTJWXPKNRMQ-UHFFFAOYSA-N 2-(4,5-dihydro-3h-1,2-benzodioxepin-7-yl)acetic acid Chemical compound O1OCCCC2=CC(CC(=O)O)=CC=C21 QKMLTJWXPKNRMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXEURDRGGNKAJL-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(methanesulfonamido)phenyl]ethyl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=CC=C(CCOS(C)(=O)=O)C=C1 HXEURDRGGNKAJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001763 2-hydroxyethyl(trimethyl)azanium Substances 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- KGIGUEBEKRSTEW-UHFFFAOYSA-N 2-vinylpyridine Chemical compound C=CC1=CC=CC=N1 KGIGUEBEKRSTEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHKSIYHMJHEJOS-UHFFFAOYSA-N 3-(2-bromoethyl)-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine Chemical compound C1=CC=C2OC(CCBr)COC2=C1 IHKSIYHMJHEJOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXZCCYQDUAHJNY-UHFFFAOYSA-N 3-[[diphenyl-[1-(2-phenylethyl)piperidin-3-yl]methoxy]-diphenylmethyl]-1-(2-phenylethyl)piperidine Chemical compound C(CC1=CC=CC=C1)N1CC(CCC1)C(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)OC(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C1CN(CCC1)CCC1=CC=CC=C1 BXZCCYQDUAHJNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUGQWYMAPXTXDV-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chloroethyl)-1-methoxy-2-nitrobenzene Chemical compound COC1=CC=C(CCCl)C=C1[N+]([O-])=O OUGQWYMAPXTXDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDBJOQRVVFSBFU-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chloroethyl)-2-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=C(CCCl)C=C1[N+]([O-])=O KDBJOQRVVFSBFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- JRKZQRRYNCMSCB-UHFFFAOYSA-N 5-(2-bromoethyl)-2,3-dihydro-1-benzofuran Chemical compound BrCCC1=CC=C2OCCC2=C1 JRKZQRRYNCMSCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIRKZWSPKPEWQI-UHFFFAOYSA-N 5-(2-bromoethyl)-2,3-dihydro-1h-indene Chemical compound BrCCC1=CC=C2CCCC2=C1 CIRKZWSPKPEWQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZRFKRWZYVMMMP-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chloroethyl)-2-methoxyphenol Chemical compound COC1=CC=C(CCCl)C=C1O SZRFKRWZYVMMMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPUFZEKAOXNVLU-UHFFFAOYSA-N 5-(2-hydroxyethyl)-2-methoxyphenol Chemical compound COC1=CC=C(CCO)C=C1O PPUFZEKAOXNVLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGJZILDWYSVWOA-UHFFFAOYSA-N 6-(2-bromoethyl)-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine Chemical compound O1CCOC2=CC(CCBr)=CC=C21 NGJZILDWYSVWOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- GLXCXYZWVRLFFY-UHFFFAOYSA-N CO.[Li] Chemical compound CO.[Li] GLXCXYZWVRLFFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 235000019743 Choline chloride Nutrition 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- 102100035861 Cytosolic 5'-nucleotidase 1A Human genes 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Divinylene sulfide Natural products C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNFYMISKMVHINH-UHFFFAOYSA-N FC1=CC=C(C=C1)C1(N(CCCC1)CCC1=CC2=C(C=C1)OCO2)OC Chemical compound FC1=CC=C(C=C1)C1(N(CCCC1)CCC1=CC2=C(C=C1)OCO2)OC JNFYMISKMVHINH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYSUEDMLTOWNLI-AVJYQCBHSA-N FC1=CC=C(C=C1)[C@@H]1C(N(CCC1)CCC1=CC(=CC=C1)OC)(OC)C1=CC=C(C=C1)F Chemical compound FC1=CC=C(C=C1)[C@@H]1C(N(CCC1)CCC1=CC(=CC=C1)OC)(OC)C1=CC=C(C=C1)F IYSUEDMLTOWNLI-AVJYQCBHSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000802744 Homo sapiens Cytosolic 5'-nucleotidase 1A Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKOTXQYWCBGZLP-UHFFFAOYSA-N N-[(2,4-difluorophenyl)methyl]-2-ethyl-9-hydroxy-3-methoxy-1,8-dioxospiro[3H-pyrido[1,2-a]pyrazine-4,3'-oxolane]-7-carboxamide Chemical compound CCN1C(OC)C2(CCOC2)N2C=C(C(=O)NCC3=C(F)C=C(F)C=C3)C(=O)C(O)=C2C1=O RKOTXQYWCBGZLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- RSDOPYMFZBJHRL-UHFFFAOYSA-N Oxotremorine Chemical compound O=C1CCCN1CC#CCN1CCCC1 RSDOPYMFZBJHRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical class OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039424 Salivary hypersecretion Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-MHPPCMCBSA-N [(4r)-7,7-dimethyl-3-oxo-4-bicyclo[2.2.1]heptanyl]methanesulfonic acid Chemical compound C1C[C@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-MHPPCMCBSA-N 0.000 description 1
- JFBZPFYRPYOZCQ-UHFFFAOYSA-N [Li].[Al] Chemical compound [Li].[Al] JFBZPFYRPYOZCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 150000001351 alkyl iodides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 description 1
- 238000010009 beating Methods 0.000 description 1
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- YOUGRGFIHBUKRS-UHFFFAOYSA-N benzyl(trimethyl)azanium Chemical compound C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 YOUGRGFIHBUKRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M bisulphate group Chemical group S([O-])(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- OQROAIRCEOBYJA-UHFFFAOYSA-N bromodiphenylmethane Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(Br)C1=CC=CC=C1 OQROAIRCEOBYJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- SGMZJAMFUVOLNK-UHFFFAOYSA-M choline chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCO SGMZJAMFUVOLNK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960003178 choline chloride Drugs 0.000 description 1
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000009109 curative therapy Methods 0.000 description 1
- 239000002027 dichloromethane extract Substances 0.000 description 1
- NSNHWTBQMQIDCF-UHFFFAOYSA-N dihydrate;hydrochloride Chemical compound O.O.Cl NSNHWTBQMQIDCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001882 dioxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- FRYHCSODNHYDPU-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonyl chloride Chemical compound CCS(Cl)(=O)=O FRYHCSODNHYDPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- LFQVZTUPTVRSOO-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[(4-tert-butylbenzoyl)amino]-4-(4-methylphenyl)thiophene-3-carboxylate Chemical compound S1C=C(C=2C=CC(C)=CC=2)C(C(=O)OCC)=C1NC(=O)C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 LFQVZTUPTVRSOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000010575 fractional recrystallization Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- SPRIOUNJHPCKPV-UHFFFAOYSA-N hydridoaluminium Chemical compound [AlH] SPRIOUNJHPCKPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;chloride Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Cl-] CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VXWPONVCMVLXBW-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;iodide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[I-] VXWPONVCMVLXBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N molecular hydrogen;sodium Chemical compound [Na].[H][H] XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 208000026451 salivation Diseases 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 150000003577 thiophenes Chemical class 0.000 description 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/40—Oxygen atoms
- C07D211/42—Oxygen atoms attached in position 3 or 5
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás bizonyos 1,3-diszubsztituált piperidin-származékok előállítására. Közelebbről a találmány olyan l-(aril-etil)-3-szubsztituált piperidin-származékok előállítására vonatkozik, amelyek szelektív muscarin receptor antagonisták.
A 780 027 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban más vegyületek mellett olyan 3-(benzhidril-oxi)- és
3-(xantil-oxi)-N-aralkil-piperidin-származékokat ismertetnek, amelyek szülésgyorsító ágensek, ugyanakkor az alkalmazott gyógyászati dózisokban mentesek görcsoldó hatástól. A leírásban azonban nem ismertetik sem a leíró részben, sem a példákban a nitrogénatomon fenetilcsoporttal szubsztituált vegyületek előállítását.
A 2 974 186 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból olyan N-aralkil-3-piperidil-benzhidril-éterek váltak ismertté, amelyek nyugtató hatásúak és egyidejűleg a barbiturátok altató hatását meghosszabbítják, viszont csak a megfelelő kvaterner ammóniumsók esetében tesznek a leírásban említést gasztrointesztinális, azaz gyomor-bélrendszeri görcsoldó hatásról. Bár a leírásban említést tesznek mint a találmány által specifikusan nyújtott vegyületről az N-fenetil-3-piperidil-benzhidril-éterről, sem előállításának módját, sem farmakológiai adatait nem ismertetik, így nyilvánvaló, hogy a vegyületet ténylegesen sohasem állították elő.
Meglepő módon felismertük, hogy a találmány szerinti 1-fenetil- és l-(2-heteroaril-etil)-3-szubsztituált piperidin-származékok muscarin receptor antagonisták, méghozzá ’ .· .· .· .· ι :
········ 4 ···· ·· * · · ··
- 3 szelektíven a simaizomzat muscarin receptorainak vonatkozásában a szív muscarin receptoraihoz képest, ugyanakkor ezeknek a vegyületeknek nincs szignifikáns antihisztamin hatása. így ezek a vegyületek felhasználhatók a simaizomzat megváltozott mozgékonyságával és/vagy tónusával kapcsolatos megbetegedések kezelésére. Ilyen megváltozott mozgékonyság és/vagy tónus jelentkezhet például a belekben, a légcsőben és a húgyhólyagban. Az ilyen típusú megbetegedésekhez tartozik például az irritábilis bél-szindróma, bél-diverticulosis, vizeletcsurgás, nyelőcső-záróizomgörcs és krónikus elzáródásos légúti megbetegedések.
A fenti hatásokat tehát az (I) általános képletű,
3R,S- (racém) és 3R- (optikailag aktív) formájú (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik fejtik ki. Az (I) általános képletben x aszimmetriacentrumot jelent,
R1 jelentése (VII), (VIII) vagy (IX) általános képletű csoport, és ezekben a csoportokban mindegyik Y - melyek azonosak vagy eltérőek lehetnek - hidrogén- vagy halogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelenthet, X jelentése -(CH2)2-, -CH=CH-, -CH2-S-, -CH2-0-, -S- vagy -0- és
R jelentése (X), (XI) vagy (XII) általános képletű csoport vagy (XIII) képletű csoport, és az első három képletben
3
R és R egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkil-, hidroxi-(1-4 szénatomos)alkil-, hidroxi-, 1-4 szén
- 4 atomos alkoxi-, trifluor-metil-, nitro-, ciano-, szulfamoil-, (1-4 szénatomos)alkil-karbonil-, (1-4 szénatomos)alkoxi-karbonil-, (1-4 szénátomos)alkil-karbonil-oxi-, -(CH2)nCONR6R7, -(CH2 )n0C0NR6R7 , -(CH2)nNR8R9 vagy -NHS02NH2 csoportot jelent, és ezekben a csoportokban R^ és R7 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsopor□ Q tót jelent, n értéke 0, 1 vagy 2, és R és R egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 □ szénatomos alkilcsoportot jelent vagy R jelenQ tése hidrogénatom és R jelentése (1-4 szénatomos )alkil-szulfonil-, (1-4 szénatomos)alkil-karbonil- vagy (1-4 szénatomos)alkil-imino-karbonilcsoport, vagy
3
R és R együtt azzal a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak -0(CH2)2~, -(CH2).j- vagy -0(CH2)m0általános képletü csoportot alkot, és az utóbbiban m értéke 1, 2 vagy 3,
R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkil- vagy karbamoilcsoport, és
R9 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilvagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport.
Halogénatom alatt fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot értünk. A 3 vagy 4 szénatomot tartalmazó alkil- és alkoxicsoportok egyenes vagy elágazó láncúak lehetnek. Az előnyös alkil- és alkoxicsoportok a metil-, etil-, metoxiés etoxicsoport.
R1 előnyösen (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX) vagy (XX) képletű csoport.
A találmány egyik előnyös kiviteli alakja értelmében mindegyik Y jelentése azonos.
Ha R jelentése adott esetben helyettesített fenilcsoport, akkor előnyösen (XXI) általános képletű csoportot
3 jelent, amelyben R és R jelentése az (I) általános képletnél megadott.
Ha R jelentése adott esetben helyettesített tioféncsoport, akkor előnyösen (XXII) általános képletű csoportot jelent, és az utóbbiban R jelentése az (I) általános képletnél me gadott.
R jelentése előnyösen a következő:
3 (a) (XXI) általános képletű csoport, amelyben R és R egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot vagy egy vagy kettő szénatomos alkil-, hidroxi-(l-3 szénatomos)alkil-, hidroxi-, 1 vagy 2 szénatomos alkoxi-, szulfamoil-, (1 vagy szénatomos)alkil-karbonil-, (1 vagy 2 szénatomos)alkoxi-karbonil-, karbamoil-, (1 vagy kettő szénatomos)alkil-karbamoil-, (1 vagy 2 szénatomos)alkoxi-karbamoil-, amino-, amino-metil-, (1 vagy 2 szénatomos)alkil-imino-metil-, (1 vagy 2 szénatomos)alkil-szulfonil-imino-, (1 vagy 2 szénatomos)alkil-karbonil-imino-, (1 vagy 2 szénatomos)alkil-karbonil-imino-metil-, (1 vagy 2 szénatomos)alkil-imino-kar2 3 bonil-imino-metil- vagy NHSC^h^ csoport vagy R és R együtt -(C^)^- vagy képletű csoportot jelent, és az utóbbiban m értéke 1, 2 vagy 3;
(b) (XXII) általános képletű csoport, amelyben R^ jelentése hidrogénatom vagy amino-karbonilcsoport;
(c) (XXIII) általános képletű csoport; vagy (d) (XIII) képletű csoport.
r! jelentése a leginkább előnyösen (XIV) képletű csoport, míg R jelentése a leginkább előnyösen (XXIV) képletű csoport.
Az (I) általános képletű vegyületek legalább egy aszimmetria centrumot tartalmaznak és ezért enantiomer-párok vagy enantiomerek diasztereomer párjai formájában lehetnek. Az ilyen enantiomereket vagy diasztereomer-párokat fizikai módszerekkel, például frakcionált átkristályosítással, kromatografálással vagy nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerekkel rezolválhatjuk úgy, hogy valamely (I) általános képletű vegyület racém elegyét vagy alkalmas sóját vagy származékát vetjük alá rezolválásnak. A leginkább előnyösen az egyetlen aszimmetria centrumot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek egyes enantiomerjeit megfelelő optikailag tiszta köztitermékekből állíthatjuk elő.
A találmány szerinti vegyületek antikolinerg aktivitása elsősorban a 3R-formánál jelentkezik, azaz a piperidin gyűrű 3-helyzetében R-sztereokémiájű vegyületeknél, így a találmány oltalmi körét az (I) általános képletű vegyületek 3R- és 3R,S- (racém) formáira korlátozzuk.
A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek közül egy különösen előnyös vegyület a (3R)-difenil-metoxi-I-(3,4-metilén-dioxi-fenetil)-piperidin vagy gyógyászatilag elfogadható sói.
• ·
- 7 A találmány szerinti eljárásban felhasznált (IV) és (VI) általános képletü, 3R,S- és 3R-formájú vegyületek - a képletekben R1 és R jelentése az (I) általános képletnél megadott - új vegyületek.
A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletü vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói közé tartoznak olyan savaddíciós sók, mint például a hidrokloridok, hidrobromidok, szulfátok, biszulfátok, foszfátok, hidrogén-foszfátok, acetátok, cifrátok, fumarátok, glükonátok, laktátok, maleátok, mezilátok, szukcinátok és tartarátok. A gyógyászatilag elfogadható sók még kimerítőbb listája ismerhető meg a Journal of Pharmaceutical Sciences, 66. (1), 1-19 (1977) szakirodalmi helyről. Ezek a sók hagyományos módszerekkel állíthatók elő, például úgy, hogy a megfelelő szabad bázis oldatát és a savat egy alkalmas oldószerben, így például etanolban összekeverjük, majd a savaddíciós sót elkülönítjük csapadékként vagy pedig az oldat bepárlása útján.
Az (I) általános képletü vegyületek a következőkben ismertetett módszerek valamelyikével állíthatók elő.
A. módszer
Ezt a módszert az A reakcióvázlatban mutatjuk be.
Ebben a reakcióvázlatban R és R1 jelentése az (I) általános képletnél megadott, míg Q jelentése kilépőcsoport, így például bróm-, klór- vagy jódatom vagy 1-4 szénatomos alkán-szulfoni1-oxicsoport (például metán-szulfonil-oxicsoport), benzol-szulfcnil-oxicsoport, toluol-szulfonil-oxicsoport (például p-toluol-szulfonil-oxicsoport) vagy trifluor-metán- 8 -szulfonil-oxicsoport. Előnyösen Q jelentése klór-, brómvagy jódatom vagy metán-szulfonil-oxicsoport.
A reagáltatást előnyösen egy savmegkötő anyag, így például nátrium- vagy kálium-karbonát, nátrium-hidrogén-karbonát, trietil-amin vagy piridin jelenlétében, egy alkalmas szerves oldószerben, így például acetonitrilben, legfeljebb a reakcióelegy forráspontjának megfelelő hőmérsékleten hajthatjuk végre. Általában célszerűen 60 °C és 120 °C közötti hőmérsékleten dolgozunk, de a leginkább célszerűen a reagáltatást a reakcióelegy visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralása közben hajtjuk végre. A leginkább célszerűen alkalmazható kilépőcsoport a jódatom, de minthogy a (III) általános képletű kiindulási vegyületek rendszerint a leginkább egyszerűen kloridok vagy bromidok formájában hozzáférhetők, ezért a reagáltatást gyakran célszerűen ügy hajtjuk végre, hogy egy (III) általános képletű vegyületet klorid vagy bromid formájában hasznosítjuk, de egy jodid, így például nátrium- vagy kálium-jodid jelenlétében. Egy előnyös kivitelezési módszer értelmében a (II) és (III) általános képletű vegyületeket - a (III) általános képletű vegyületeket bromid vagy klorid formájában - acetonitrilben együtt forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával nátrium-karbonát és nátrium-jodid jelenlétében. Az (I) általános képletű terméket azután szokásos módon különíthetjük el és tisztíthatjuk.
Attól függően, hogy 3R,S- vagy 3R-konfigurációjú terméket kívánunk előállítani, kiindulási anyagként a (II) általános képletű vegyület 3R,S- vagy 3R-formáját használjuk.
A (II) általános képletű kiindulási vegyületek előállíthatók ismert módon, így például az 1-7. referenciapéldában ismertetett módszerekben. Az (III) általános képletei kiindulási vegyületek általában ismert vegyületek, amelyek ismert módon állíthatók elő. A kiviteli példákban használt új (III) általános képletű kiindulási vegyületek előállítását a referenciapéldák között ismertetjük.
B. módszer
Ezt a módszert a B reakcióvázlatban mutatjuk be. Ebben a reakcióvázlatban R és R' jelentése az (I) általános képletnél megadott, megint célszerű lehet 3R,S- vagy 3R-formájú (IV) általános képletű kiindulási vegyületet használni.
A redukálást hagyományos módszerekkel hajthatjuk végre, jellegzetesen egy szervetlen redukálószert, így például lítium-alumínium-hidridet, alumínium-hidridet (AlH^ - in situ állítható elő lítium-alumínium-hidridből és tömény kénsavból) vagy diboránt egy alkalmas szerves oldószerben, így például tetrahidrofuránban, dietil-éterben vagy dioxánban használva. A reagáltatást előnyösen 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleteken hajtjuk végre. Melegítésre általában nincs szükség, bár kívánt esetben a reagáltatást végrehajthatjuk legfeljebb a reakcióelegy forráspontjának megfelelő hőmérsékleten is. Az (I) általános képletű terméket ismert módon különíthetjük el és tisztíthatjuk.
A (IV) általános képletű kiindulási vegyületek 3R,Svagy 3R-formái szokásos módon állíthatók elő, például a 8-14. referenciapéldákban ismertetett módszerekkel.
• * V · · * ♦ • « · * · 4 • ·»<·· · · ·«·« · 4 · ·
C. módszer
Ezt a módszert a C reakcióvázlatban mutatjuk be.
Ebben a reakcióvázlatban R és R1 jelentése az (I) általános képletnél megadott, míg Q jelentése az A. módszernél megadott kilépőcsoportok valamelyike. Ennél a módszernél Q jelentése előnyösen klór- vagy brómatom. Ha az (V) általános képletű vegyület erőteljesen reakcióképes, akkor a reakció végbemegy szobahőmérsékleten. Szükséges esetben a reakcióelegyet melegíthetjük például legfeljebb 160 °C-ra a reakciósebesség gyorsítása céljából. A reagáltatást egy alkalmas szerves oldószerben, így például metilén-kloridban hajtjuk végre, bár egyes esetekben, így például a 8. példa (B) részében ismertetett módon külön szerves oldószer alkalmazására nincs szükség. Az (I) általános képletű vegyület itt is ismert módon különíthető el és tisztítható.
A kiindulási anyagként használt (V) általános képletű vegyületek ismert vegyületek vagy ismert módon állíthatók elő. A (VI) általános képletű vegyületeket ismert módon, így például a 15. és 16. referenciapéldákban ismertetett módon állíthatjuk elő. Ha az (I) általános képletű vegyületet 3R,Svagy 3R-formában kívánjuk előállítani, akkor itt is a kiindulási (VI) általános képletű vegyületet 3R,S- vagy 3R-formában használjuk.
D. módszer
Ez a módszer R helyén 2- vagy 4-piridil vagy -pirazinilcsoportot hordozó termékek előállítására alkalmas, és a D. reakcióvázlatban mutatjuk be. Ebben a reakcióvázlatban R1 és jelentése az (I) általános képletnél megadott. Nyilvánvalóan • fc *4·< *·· ·»-«« ·*
- 11 a vinilcsoportnak a piridingyűrű 2- vagy 4-helyzetében kell kapcsolódnia.
A reagáltatást jellegzetesen legfeljebb 160 °C-ra történő melegítés, előnyösen 80 °C és 140 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre egy alkalmas szerves oldószerben, például 1-butanolban. Hasznos egy bázikus (előnyösen egy olyan szerves bázis, amely szerves oldószerben oldódik, így például N-benzil-trimetil-ammónium-hidroxid, amely Triton B márkanév alatt kereskedelmi forgalomban kapható) vagy egy savas (előnyösen egy 1-4 szénatomos alkánkarbonsav) katalizátor használata. Előnyösen úgy járunk el, hogy a reaktánsokat egy szerves oldószerben egy bázikus katalizátor, így például Triton B jelenlétében forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával .
E. módszer
Az R helyén 5-karbamoil-2-tienilcsoportot hordozó termékek az E reakcióvázlatban bemutatott módon állíthatók elő. Ebben a reakcióvázlatban R^ jelentése az (I) általános képletnél megadott. A reakcióvázlat első lépésében például az A reakcióvázlatban bemutatott módon előállított kiindulási vegyületet először egy erős bázissal, így például n-butil-lítiummal, majd szén-dioxiddal reagáltatjuk, ezt követően pedig az így kapott köztitermékből először egy reakcióképes észtert vagy egy imidazolid-származékot képezünk, az utóbbi esetben például 1,1'-karbonil-diimidazolt használva, végül ammóniával kezelést végzünk.
Az R helyén helyettesített fenilcsoportot hordozó (I) általános képletű vegyületek kívánt esetben más (I) ál-
talános képletű vegyületekké alakíthatók át a következőkben ismertetett módszerek valamelyikével:
(a) A fenilcsoporthoz kapcsolódó (1-4 szénatomos)alkil-karbonil-oxi-helyettesítő hidroxi-metil-helyettesítővé redukálható. Az e célra leginkább célszerűen alkalmazható redukálószer a lítium-alumínium-hidrid. A reagáltatást jellegzetesen egy alkalmas szerves oldószerben, így például dietil-éterben hajtjuk végre 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten. Általában a leginkább célszerűen a kiindulási anyagot metil-észtere formájában használjuk.
(b) A fenilgyűrűhöz kapcsolódó hidroxi-szubsztituenst átalakíthatjuk (1-4 szénatomos)alkil-karbonil-oxi-szubsztituenssé egy (1-4 szénatomos)alkanoil-kloriddal vagy -bromiddal vagy egy 1-4 szénatomos alkánsav-anhidriddel végzett acilezés útján. Az acilezésnél egy savmegkötő anyag jelenléte előnyös. A reagáltatást jellegzetes módon szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten egy alkalmas szerves oldószerben, így például dioxánban hajthatjuk végre.
(c) A fenilgyűrűhöz kapcsolódó (1-3 szénatomos)alkil-karbonil-szubsztituenst egy (1-3 szénatomos)alkil-(OH)-CH-szubsztituenssé redukálhatjuk. Az e célra alkalmas redukálószerek közé tartozik például a nátrium-bór-hidrid és a lítium-alumínium-hidrid. A reagáltatást jellegzetesen 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleteken egy alkalmas szerves oldószerben, így például metanolban hajthatjuk végre. Redukálószerként előnyös a nátrium-bór-hidrid használata.
(d) Egy (1-4 szénatomos)alkil-karbonil-oxi-szubsztituens^ előnyösen a metil-karbonil-oxicsoport átalakítható egy >«** ···· »r* ♦ *f .· . ·. . ·. .· : :
- 13 -CONR^R? általános képletű csoporttá ammóniával vagy egy megfelelő R^R^NH általános képletű aminnal végzett reagál-
7 tatás útján. Ha R és R egyaránt hidrogénatomot jelent, akkor általában a leginkább célszerűen 0,880 g/cm3 fajsúlyú vizes ammónium-hidroxid-oldatot használunk, bár végrehajthatjuk a reagáltatást ammóniát egy szerves oldószerben, így például metanolban vagy etanolban, vagy pedig ammóniát önmagában egy reakcióbombában használva. A metil-aminnal végzett reagáltatást a leginkább célszerűen etanolban végezzük. Bár egyes esetekben a reagáltatás kielégítő sebességgel végrehajtható szobahőmérsékleten, általában célszerű legfeljebb 120 °C-on, előnyösen 60 °C és 100 °C közötti hőmérsékleteken dolgozni. Illékony aminok esetében a reagáltatást a legjobb egy reakcióbombában végezni.
(e) A fenilgyűrűhöz kapcsolódó nitro-szubsztituens amino-szubsztituenssé redukálható szokásos módszerekkel. Az e célra előnyösen használható redukálószer az ón(II)-klorid-dihidrát, és a reagáltatást jellegzetesen egy szerves oldószerben, így például etanolban visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben hajtjuk végre.
(f) A fenilgyűrűhöz kapcsolódó amino-szubsztituens (1-4 szénatomos)alkil-szulfonil-iminocsoporttá alakítható egy 1-4 szénatomos alkán-szulfonil-kloriddal vagy -bromiddal vagy egy 1-4 szénatomos alkán-szulfonsav-anhidriddel végzett reagáltatás útján. Előnyösen a reagáltatást egy savmegkötő anyag, így például piridin, trietil-amin, nátrium-hidrogén-karbonát, nátrium-karbonát vagy kálium-karbonát jelenlétében hajtjuk vég • ♦ ♦ · · · · ♦ · · · · » 4 · * ♦ «V ·«·-♦ ·· ·4 · ** re. Gyakran célszerű - különösen ha egy szulfonil-kloridot használunk - a reagáltatást piridinben végrehajtani, minthogy a piridin egyaránt oldószer és savmegkötő anyag. Melegítésre rendszerint nincs szükség, általában a reakció kielégítő sebességgel végbemegy szobahőmérsékleten.
(g) Egy (CH2) NH2 általános képletű szubsztituens
- a képletben n értéke 0, 1 vagy 2 - átalakítható (CH2)nNHC0(1-4 szénatomos)alkil-szubsztituenssé egy 1-4 szénatomos alkanoil-kloriddal vagy -bromiddal vagy egy 1-4 szénatomos alkánsav-anhidriddel végzett reagáltatás útján. A reagáltatást a fenti (f) lépésben ismertetett módszerhez hasonló módon hajthatjuk végre. Előnyösen ecetsav-anhidridet használunk etil-acetát és víz elegyében nátrium-hidrogén-karbonát, mint savmegkötő anyag jelenlétében.
(h) A fenilcsoporthoz kapcsolódó amino-szubsztituens szulfamoil-szubsztituenssé alakítható szulfamiddal végzett reagáltatás útján, jellegzetesen visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben egy szerves oldószerben, így például dioxánban.
(i) Hidroxi-szubsztituens átalakítható 1-4 szénatomos alkoxi-szubsztituenssé először egy erős bázissal, így például nátrium-hidriddel, majd egy 1-4 szénatomos alkil-jodiddal végzett reagáltatás útján. A reagáltatást előnyösen szobahőmérséklet körüli hőmérsékleteken, oldószerben, így például dimetil-formamidban hajtjuk végre.
(j) Egy -(CH2)n0H általános képletű hidroxi-szubsztituens - a képletben n értéke 0, 1 vagy 2 - átalakítható egy _(8Η2)π0C0NH(l-4 szénatomos)alkil-szubsztituenssé egy 1-4
X .·« • » · · · · • · · « · * · *·«« «· *♦ * ·♦
- 15 szénatomos alkil-izocianáttal végzett reagáltatás útján.
A reagáltatást jellegzetesen szobahőmérséklet körüli hőmérsékleteken oldószerben, így például metilén-kloridban hajtjuk végre.
(k) A fenilgyűrűhöz kapcsolódó hidroxi-metil-szubsz-
O Q tituens -CH2NR R általános képletű csoporttá - a képletben q □
R és R egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent - alakítható úgy, hogy először tionil-kloriddal, majd másodszor ammóniával vagy egy megfe□ Q lelő R R NH általános képletű aminnal végzünk reagáltatást.
A tionil-kloriddal végzett reagáltatást jellegzetesen melegítés közben, előnyösen visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben oldószerben, így például metilén-kloridban hajtjuk végre. Az ammóniával vagy az aminnal végzett reagáltatást jellegzetesen szobahőmérséklet körüli hőmérsékleteken oldószerben, így például etanolban hajtjuk végre.
(l) Acetil-szubsztituens átalakítható -C(OH)(CH3)2~ -szubsztituenssé metil-lífiúmmal, metil-magnézium-bromiddal, metil-magnézium-jodiddal vagy metil-magnézium-kloriddal végzett reagáltatás útján. A reagáltatást jellegzetesen oldószerben, így például dietil-éterben 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleteken hajthatjuk végre.
(m) Jód-szubsztituens átalakítható 1-4 szénatomos alkoxi-karbonilcsoporttá úgy, hogy jellegzetesen szén-monoxiddal reagáltatjuk szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten egy
1-4 szénatomos alkanolban, amely bázist (így például kálium-karbonátot tartalmaz), palládium(II)-katalizátor , így például bisz(trifenil-foszfin)-palládium(II)-klorid jelenlétében.
• · · · · · · « * · · · · »··* ·♦ ·4 · ·*
-lóin) A fenilgyűrűhöz kapcsolódó ciano-szubsztituens amino-metil-szubsztituenssé redukálható jellegzetes módon katalitikus hidrogénezéssel, így például hidrogéngázzal szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében kis mennyiségű tömény sósavat tartalmazó etanol jelenlétében.
(o) Egy -(CH2)nNH2 általános képletű szubsztituens
- a képletben n értéke 0, 1 vagy 2 - átalakítható egy -(CH 2)n -NHC0NH(l-4 szénatomos)alkil-szubsztituenssé egy 1-4 szénatomos alkil-izocianáttal végzett reagáltatás útján. A reagáltatást célszerűen szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten egy oldószerben, így például metilén-kloridban hajtjuk végre.
(p) Egy 1-4 szénatomos alkoxi-szubsztituens, előnyösen metoxi—szubsztituens hidroxi-szubsztituenssé alakítható úgy, hogy egy 1-4 szénatomos alkán-tiollal reagáltatjuk egy erős bázis, így például nátrium-hidrid jelenlétében. A reagáltatást jellegzetesen a reaktánsoknak egy alkalmas oldószerrel, így például dimetil-formamiddal készült elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával forralva hajtjuk végre. Tiolként előnyösen bután-tiolt használunk.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeknek mint muscarin receptor antagonistáknak a szelektivitását a következő módon mérhetjük.
Hím tengerimalacokat leölünk, majd nyombelüket, légcsövüket, húgyhólyagjukat és jobboldali szívpitvarukat eltávolítjuk és olyan fiziológiás konyhasó-oldatban szuszpendáljuk, amelyet 32 °C-on tartunk, illetve 95 térfogat% oxigéngázt és 5 térfogad szén-dioxidot tartalmazó gázelegygyel levegőztetünk. A felfüggesztés során a preparátum fe• · ··»» ·· ·· · ·«
- 17 szítése 1 g értékű. A nyombél, a húgyhólyag és a légcső összehúzódásait izotónikus (nyombél) vagy izometrikus (húgyhólyag és légcső) erőátviteli eszközt használva rögzítjük. A spontán verő jobboldali szívpitvar összehúzódásának frekvenciáját az izometrikusan rögzített összehúzódásokból számítjuk ki.
Dózis-válasz görbéket határozunk meg acetil-kolint (nyombél) vagy kolin-klorid-karbamátot (légcső, húgyhólyag és jobboldali szívpitvar) használva úgy, hogy a maximális válasz elérését megelőzően az agonista mindegyik dózisánál 1-5 perces érintkezési időt használunk. Ezt követően a szerv-fürdőt kiszárítjuk, majd újratöltjük olyan fiziológiás sóoldattal, amely a kísérleti vegyület legkisebb dózisát tartalmazza. Ezt követően a kísérleti vegyületet a szövettel 20 percen át ekvilibrálódni hagyjuk, majd az agonista dózis-válasz görbéjét meghatározzuk a maximális válasz eléréséig. A szerv-fürdőt ismét kiszárítjuk, majd újratöltjük olyan fiziológiás sóoldattal, amely a kísérleti vegyület második koncentrációját tartalmazza. A fenti műveletsort megismételjük. Jellegzetesen a kísérleti vegyületet minden egyes szöveten négyféle koncentrációban próbáljuk ki.
Meghatározzuk a kísérleti vegyületnek azt a koncentrációját, amely az eredeti válasz nyerése céljából az agonista koncentrációjának megkettőzését okozza. Ez az úgynevezett Pa2~érték, amelyet Arunlakshana és Schild határoztak meg a Brit. 3. Pharmacol., 1,4. 48-58 (1959) szakirodalmi helyen ismertetett módon. A fenti analitikai módszerekkel meghatározható tehát a muscarin receptor antagonisták szövet-szelekti • · • «···· · · ··*· ·♦ ·* » ··
- 18 vitása .
Érzéstelenített kutyákon meghatározzuk az agonisták által kiváltott hörgőösszehúzódás, bél- vagy húgyhólyag kontraktilitás elleni hatást, a szívverési sebesség változásaival összehasonlításban. Az orális aktivitást nem elkábított kutyán határozzuk meg, például a szívritmus, a pupilla-átmérő és a bélmozgékonyság vonatkozásában.
Más kolinerg helyekkel kapcsolatos vegyületaffinitást egéren határozzuk meg intravénás vagy intraperitoneális beadással. így a pupillaméret megkettőzéséhez szükséges dózist meghatározzuk, valamint azt a dózist, amelyre szükség van, hogy az intravénásán beadott oxotremorin által kiváltott nyáladzás és remegési válasz 50 Vkal csökkenjen.
Embernél a simaizomzat megváltozott mozgékonyságával és/vagy tónusával kapcsolatos megbetegedések, így például az irritábilis bél-szindróma, bél-diverticulosis, vizeletcsurgás, nyelőcső-záróizomgörcs és elzáródásos légúti megbetegedések céljából történő, gyógyító vagy megelőző jellegű kezelés történhet olyan orális dózisban, amely általában napi
3,5 mg és 350 mg között mozoghat egy átlagos testtömegű felnőtt, azaz 70 kg tömegű felnőtt esetében. így tehát egy jellegzetes felnőtt páciens esetén az egyes tabletták vagy kapszulák jellegzetesen 1 mg és 250 mg közötti mennyiségű hatóanyagot tartalmaznak, a gyógyszergyártásban szokásosan alkalmazott hordozó- és/vagy egyéb seaédanyagokkal kombinációban. A beadás történhet egyszeri vagy többszöri dózisban, naponta egyszer vagy többször. Intravénás beadás esetén a jellegzetes dózis egyszeri beadásnál 0,35 mg és 35 mg közötti.
• · · ♦ · · ·
9 9 9 · · • 9 · · · · ·· ···· ·· ·· · ·
A gyakorlatban az orvos az aktuális dózist annak alapján fogja megállapítani, hogy mi a legcélszerűbb az adott beteg számára. így ez az aktuális dózis változhat többek között a beteg korától, testtömegétől és a beadásra jelentkező reakciójától függően. A fenti dózisértékek csupán példa jellegűek, így az egyes konkrét esetekben alkalmazhat az orvos magasabb vagy alacsonyabb dózisokat is.
A humán gyógyászatban történő felhasználás során bár az (I) általános képletű vegyületeket beadhatjuk önmagukban is, rendszerint azonban olyan hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal együtt hasznosítjuk ezeket a hatóanyagokat, amelyeket a beadás módjától és a szokásos gyógyszergyártási gyakorlattól függően választunk meg. így például orális beadás esetén tablettákat használunk, amelyekhez tablettázási segédanyagként például keményítőt vagy laktózt hasznosítunk. Kapszulák vagy ovulák alkalmazása esetén a hatóanyagot önmagában vagy segédanyagokkal együtt, míg elixírek vagy szuszpenziók alkalmazása esetén színezékek és ízesítőszerek jelenlétében hasznosítjuk. Beadhatók továbbá parenterális injekcióval, így például intravénásán, intramuszkulárisan vagy szubkután. Parenterális beadás céljából a leginkább célszerűen steril vizes oldat formájában hasznosítjuk a hatóanyagokat, mely vizes oldatok egyébként tartalmazhatnak további anyagokat, például a vérrel az oldat izotóniássá tétele céljából sókat vagy glükózt.
A találmányt közelebbről a következő példákkal kívánjuk megvilágítani.
• · • · ···« «· ·· ♦ ·»
- 20 1. példa (3R,S)-difenil-metoxi-l-(3,4-metilén-dioxi-fenetil)-piperidin
A. módszer (F reakcióvázlat)
Keverés és jeges hűtés közben 0,20 g lítium-alumínium-hidrid 15 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához 10 perc leforgása alatt cseppenként hozzáadjuk 1,08 g, a
8. referenciapéldában ismertetett módon előállítható (3R,S)-difenil-metoxi-l-(3,4-metilén-dioxi-fenil-acetil)-piperidin 10 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. Ezután addig adunk hozzá hirtelen telített vizes ammónium-klorid-oldatot, míg fehér csapadék képződik. A csapadékot kiszűrjük, majd a szűrletet bepároljuk és a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként 0 térfogat% és 5 térfogat% között változó mennyiségű metanolt tartalmazó metilén-kloridőt használva. A megfelelő frakciókat egyesítjük, majd bepároljuk. így 0,54 g (52 %) mennyiségben halványsárga olajként a cím szerinti vegyületet kapjuk, amely 0,25 molekvivalens vizet tartalmaz.
Elemzési eredmények a C27H29N°3 x 0,25 F^O képlet alapján:
számított: C % = 77,3, H % = 7,0, N % = 3,3, talált: C % = 77,2, H % = 7,2, N % = 3,3.
B. módszer (G reakcióvázlat)
2,67 g, az 1. referenciapéldában ismertetett módon előállítható (3R,S)-difenil-metoxi-piperidin, 2,29 g, a 20. referenciapéldában ismertetett módon előállítható 3,4-metilén-dioxi-fenetil-bromid, 2,10 g nátrium-karbonát és 0,25 g nát • · ···« ·· ·· « ··
- 21 rium-jodid 50 ml acetonitrillel készült elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 68 órán át forraljuk, majd etil-acetáttal és vízzel hígítjuk, és ezután a fázisokat szétválasztjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 50 g szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként 0 térfogat5» és 5 térfogat% közötti mennyiségű metanolt tartalmazó metilén-kloridot használva. A megfelelő frakciókat egyesítjük, majd bepároljuk. így 3,20 g (77 %) mennyiségben halványsárga olajként a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek spektrumadatai megegyeznek az A. módszer szerint előállított termék adataival.
ΧΗ NMR (CDCl-j) á : 7,22-7,64 (10H, m), 7,61-7,80 (3H, m) , 5,93 (2H, s), 5,58 (IH, s), 3,52-3,64 (IH, m), 3,13 (IH, dd, 0 = 6 és 2 Hz), 2,54-2,85 (5H, m) és 1,30-2,17 (6H, m).
2-7. példák
A következőkben ismertetésre kerülő, R,S-formájű vegyületeket a megfelelő, (3R,S)-formájú kiindulási anyagoknak az 1. példa A. módszerében ismertetett módon lítium-alumínium-hidriddel végzett redukálása útján állítjuk elő. Mindegyik kapott termék színtelen olaj, és önmagában került elemzésre.
A 2. példa szerinti vegyület NMR spektruma a következő:
1H NMR (CDC13) á : 7,2-7,5 (10H, m), 6,60-6,88 (3H, m), 5,60 (IH, s), 4,24 (4H, s), 3,52-3,65 (IH, m), 3,09 (IH, d, J = 6 Hz), 2,54-2,88 (5H, m) és 1,25-2,15 (6H, m).
*···
- 22 Az ezek a példák szerinti reagáltatást a H reakcióvázlatban mutatjuk be. A kiindulási anyagként használt piperidin-származékok előállítását a 9-14. referenciapéldákban ismertetjük.
- 23 9 · * ♦ • · · • · · · · ···· ·· ·· ι I
I I
I
I
I
I
I
I
I
I I
I
I
I
I I
I
I
I I
I I
I
I
I
I
I I
| c /--X CD | ||
| o\° | _O | |
| i—H 03 | Z | |
| •i”) | ||
| (D | Ό | |
| P | ||
| C | 'Cü | |
| 'CD | N | |
| E | ||
| X> | ||
| ω | CD | |
| í-l | Uí | |
| ω | '(D •P | X |
| •f—I | ||
| cn | 'CD | |
| Ό) | ||
| N | +-> | |
| Ξ | +» | |
| 03 | O | |
| r—1 | -P | |
| LU | Ή | |
| E 'CO N cn | o |
I I I I
I I
I I
I I
I
I I
I
I
I
I
I I
I I
I cü > -P Ή cn o c o
N
CO c 'CO Ό
CL
CÜ r—I
Cü c Cü X X 'Cü
P o
X
CD 'Cü
I I I I
I I
I I I
I I
I
I
I I I
I
I
I I I I I
I I I
I I I I I I I I
I
I
I I I
I I I I I I I I
I
CO ω ε X 'Cü Γ—1 N ό cn CL P o C CD
I t
I
I I
I
I
I
I
I I
I
I I
I I
I I
I I
I I
I I I
I
I
I
I I
I I
I
I
I
I
I I I
I
I
I
I
I
CD •I—|
N 'Cü X
X Cü
X
Cü N cn o -P ω r—í
CL '03 2C
-P P o
CL o in ω
CN
I
I
I
I I
I I
I I
I
I
I I
I I
I
I
I
I
I I I
I
I
I
I
I I I I I
I I I
I
I I
I I
I
I
I
I I I I I I
I I
I
I I
I
I
I
I I
I I I
I
I I
I I
I I
I I I I I
γα ia r- r✓ in •H
N 'Cü X
X Cü
X
CÜ N cn o -P ω r—I
X '03
-P P o CL o cn ω rA
I I
I
I
I
I I I
I I
I
I
I
I I
I
I I
I I
I
I
I
I I
I I
I I
I I
I
I
I
I I
I l I
I I
I I
I I
I
I I
I I
I
I
I
I
I
I I
I
I I
I
I
I <± rA ia ko
LA r-
cn •ι—I
N 'Cü X
X co
X
CÜ N in
I I I
I
I I
I
I I I
I
I I I
I I
I I
I I I
I
I I I
I I
I
I
I I
I I
I I
I
I
I I
I I
I I I
I
I I
I I
I
I
I
I
I I I I
I
I I I I
I
I
I
I I
I
I I
I I
I I r- r*
KO KO co
Lf\ LA r* rCD •H
N 'Cü X o
CN
X X co
X LA CÜ CN
N
CD O
LA
I I I
I I
I I I
I I I
I I
I
I
I
I I
I
I I
I
I I
I
I I
I
I
I I
I I
I
I
I I
I
I I
I I
I
I I
I
I
I
I I
I
I
I
I
I I
I I
I
I I
I I I I I
I
I
I I I I
LA KO
A A
A CN r- γοο CN
OK O
Γ- co
CD ··—I
N 'Cü X
X
Cü X
CÜ N
CD o -P r—I
X '03
-P P o X o in o
I
I I
I I
I
I
I I
I
I
I
I
I I
I I
I
I I I
I
I
I
I
I I
I I
I I
I
I
I
I I I
I
I I
I
I
I I
I
I
I I I
I
I
I
I
I
I I
I
I
I
I
I
I
I
I
I
I
I
I
I
I
I
- 24 « · · · • · · • * · · · · ···· ·· ·· · ··
A példa R Azonosított Elemzési eredmények (%) sorszáma forma (számított értékek zárójelben) ι ι
I
I
I
X I
I
I I
I
I
I
I
I X I
I
I
I
I
I
I
I
O I
I
I
I
I I
I I
I I
I
I
I
I
I
I I
I
I I
I
I
I
I
I
I
I
I
I
I
I
I I
I
I
I
I
I
I
I I I
I
I I
CN fA
CN γα lA LA
CN LA
CD CD r* rω Ή
N 'CO _o
Ό co _□ co
N ω o Ή
CD i—I +>
□_ M 'CD O Isi Q. o cn x ω X X r*
I I I
I
I I I I I I I I 1 I I 1 I
I ! I I I I I I
I
I I I I I I
I
I I
I I I 1 I
I I I I I
I
I
I I I
I
I
I I
I
I I I
I
I
I
I
I
I
I
I
I
I · · ♦ · · • ····· · · ···· ·· ·· · ··
- 25 8. példa (3R,S)-difenil-metoxi-l-(3-metoxi-fenetil)-piperidin
A. módszer (I reakcióvázlat)
A cím szerinti vegyület az 1. példa B. módszere értelmében állítható elő, 3,4-metilén-dioxi-fenetil-bromid helyett 3-metoxi-fenetil-bromidot használva. A cím szerinti vegyületet színtelen olaj formájában 1,37 g (68 %) mennyiségben kapjuk.
Elemzési eredmények a 827^31^2 képlet alapján:
számított: C % = 80,8, H % = 7,8, N % = 3,5, talált: C % = 80,5, H % = 7,8, N % = 3,3.
B. módszer (J reakcióvázlat)
1,00 g, a 16. referenciapéldában ismertetett módon előállítható (3R ,S)-hidroxi-l-(3-metoxi-fenetil)-piperidin és 0,95 g bróm-difenil-metán alaposan homogenizált keverékét 140 °C-on hevítjük 1 órán át, majd szobahőmérsékletre lehűlni hagyjuk és metilén-kloridban feloldjuk. Az így kapott oldatot 10 %-os vizes nátrium-karbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 10 g szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként metilén-kloridot használva. A megfelelő frakciókat egyesítjük, majd bepároljuk. így 0,45 g (27 %) mennyiségben színtelen olajként a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek spektrumadatai azonosak az A. módszer szerint kapott termékével.
ΤΗ NMR (CDClj) á : 7,14-7,44 (UH, m), 6,72-6,90 (3H, m) ,
5,59 (1H, s), 3,80 (3H, s), 3,50-3,63 (1H, m), 3,15 (1H, • · • · ·
- 26 dd, 3 = 6 és 2 Hz), 2,58-2,86 (5H, m) és 1,27-2,16 (8H,
m) .
9-25. példák
A következő, R ,S-formájú vegyületek állíthatók elő az 1. példa B. módszerében ismertetett módon úgy, hogy (3R,S)-difenil-metoxi-piperidint egy megfelelő alkilezőszerrel reagáltatunk. A reagáltatást a K reakcióvázlatban bemutatjuk. A reagáltatáshoz használt alkilezőszerek vagy ismert vegyületek, vagy pedig a 24., 25. és 27. referenciapéldákban ismertetett módon állíthatók elő. Mindegyik kapott termék színtelen olaj és így ilyen formában azonosítottuk, ha csak másképpen nem jelezzük.
A 17. és 23. példa szerinti vegyületeket ^H-NMR spektrumuk alapján azonosíthatjuk.
17. példa (CDCl-j) $ : 7,99 (2H, d, 3 = 8 Hz), 7,22-7,46 (12H, m), 5,58 (1H, s), 3,96 (3H, s), 3,52-2,62 (1H, m), 3,10 (1H, d, 3 = 6 Hz), 2,60-2,90 (5H, m) és 1,25-2,20 (6H, m).
23. példa (CDCl^) $ : 6,98-7,63 (14H, m), 5,60 (1H, s), 3,52-3,64 (1H, m), 3,10 (1H, d, 3 = 6 Hz), 2,56-2,80 (5H, m) és 1,26-2,18 (6H, m).
····
- 27 ι I I I
I I
I
I I
I I
I I
I
I
I
I
I
I
I
I
I
I
I
I
I
I
I
I I
I
I
I
I
I I I I
I I
I I
I I
I I I I I I I I I I I I I I I I I I I
I I
I I I
I I I
I I
| ζ~s ο\® | c ω X) |—1 ω •π-j | 1 1 1 z: ι 1 | r- 04 | 1 1 CO 1 04 | 1 1 1 1 LA 1 1 ΓΑ | Z^X 04 ΓΑ |
| '□ | 1 | 1 | ||||
| CD | 1 | 1 | ||||
| X | 'CD | | | 1 | |||
| c | N | 1 | ||||
| 'CD | 1 | 1 | ||||
| e | 1 | |||||
| X | CD | 1 | 1 | |||
| CD | l | CO | r- | 1 00 | θ' | |
| P | 'CD | X 1 | A | *·. | 1 ·* | |
| CD | -P | 1 | LA | LA | ι r* | r- |
| p | 1 | 1 | ||||
| •H | 'CD | 1 | 1 | |||
| cn | 1 | 1 | ||||
| 'CD | -H | 1 | 1 | |||
| N | P | 1 | 1 | |||
| E | O | 1 | ||||
| CD | 4-> | 1 | ΓΑ | CO | 1 00 | σκ |
| r~H | Ή | CJ 1 | λ | 1 | ||
| LU | E | I | ΓΑ | 04 | ι r~- | θ' |
| 'Cü | 1 | KO | KO | ι r* | r* | |
| N | 1 | χ__· | 1 | X-Z | ||
| cn | 1 | 1 | ||||
| X—Z | 1 | |||||
| 1 | CJ | 1 | ||||
| l | cn | o | ι cn | |||
| -P | 1 | •H | 1 -H | |||
| •P | l | N | OK | 1 N | ||
| O | 1 | 'Cü | o | 1 'Cü | ||
| -p | 1 | X | t—1 | 1 X | ||
| Ή | Cü | 1 | | | 1 | ||
| ID | E | 1 | U | 00 | 1 X | |
| o | P | 1 | ro | o | ι ro | |
| c | o | 1 | X | ι—1 | 1 X | |
| o | mh | 1 | CD | 1 CD | ||
| N | I | N | • | 1 N | ||
| <r | 1 | ω | X | ι cn | ||
| 1 1 | o | 1 1 1 1 | ||||
| OT | 1 I 1 1 | rH | 1 ! ι—H | |||
| 1 1 1 | CJ | 1 CD 1 1 | ||||
| 1 1 | 1 1 1 o | |||||
| 1 | o | 1 -P | ||||
| 1 | -P | 1 CD | ||||
| l | ω | 1 1—1 | ||||
| 1 | í~I | -P | 1 CL | -H | ||
| 1 | X | P | 1 'CD | P | ||
| 1 | 'ω | o | 1 J£ | o | ||
| 1 | ££ | X | I | X | ||
| CY | 1 | o | 1 z~x | o | ||
| 1 | z”x | cn | 1 1—1 | cn | ||
| 1 | 1—1 | (J | 1 l—l | (J | ||
| 1 | X | 1 X | ||||
| 1 | X | 1 X | ||||
| 1 | X | 1 X | ||||
| 1 1 1 1 | X-Z | 1 o 1 1 1 | ||||
| co | 1 1 1 | 1 1 1 | ||||
| Cü | E | 1 | 1 | |||
| u | *ro | | | ||||
| rH | N | 1 | ||||
| 'CD | CO | 1 | 1 | |||
| X | P | 1 | CX | 1 o | ||
| o | | | 1 rH | ||||
| <r | ω | I | 1 |
| 1 | ZX | | 1 | Z~x | | z~x | |
| 1 LA | ΓΑ 1 | 1 oo | r- ι | 1 o | r- |
| ι kő 1 1 | KO 1 1 | 1 KO 1 | KO 1 1 1 1 | ι r* 1 1 1 | Ό |
| 1 1 1 1 00 | co | 1 1 1 OK | 1 1 1 CD 1 | 1 1 1 1 KO | CO |
| 1 | 1 | ex | 1 | ex | |
| 1 KO 1 1 | KO | 1 KO 1 1 1 | KO | 1 KO 1 1 1 | KO |
| 1 1 1 1 KO | KO | 1 1 1 1 | o | 1 ι KO | o |
| 1 OJ | 04 | 1 LA | LA | 1 <t | LA |
| 1 Γ- | r- | 1 o- | r* | ι r- | r- |
| 1 1 1 | ___' | 1 1 1 | K-Z | 1 1 | Χχ_Ζ |
| 1 ι cn | 1 1 ι cn | 1 1 ι in | |||
| 1 -H | 1 -H | 1 -H | |||
| 1 N | 1 N | 1 N | |||
| ι 'ro | 1 'Cü | 1 'CD | |||
| 1 -O | 1 X | 1 X | |||
| 1 U | 1 Ό | 1 u | |||
| ι ro | 1 Cü | ι ro | |||
| 1 X | 1 X | 1 X | |||
| 1 CD | 1 Cü | 1 Cü | |||
| 1 N | 1 N | 1 N | |||
| ι cn 1 1 | ι cn 1 1 1 | ι cn 1 1 1 1 | |||
| 1 1 1 r—1 | 1 1 1 1 1 ÍH | 1 1 1 P | |||
| 1 CD 1 1 | 1 CD 1 | 1 £D 1 | |||
| 1 J 1 o | 1 1 1 | 1 1 | |||
| 1 -P | 1 o | 1 | |||
| ι ω | 1 -P | 1 o | |||
| 1 rH | ι ω | 1 -P | |||
| 1 X | 1 rH | ι ω | |||
| 1 'CD | -P | 1 X | -P | 1 í—1 | -P |
| 1 | P | 1 'CD | P | 1 X | P |
| 1 | o | 1 J£ | o | 1 'CD | o |
| 1 Z~X | X | 1 | X | 1 Jí | X |
| I ι—1 | o | 1 z-x | o | 1 | o |
| 1 hH | cn | 1 > | cn | 1 z~x | cn |
| 1 1—1 | (J | 1 1-4 | (J | 1 > | CJ |
| 1 X | 1 X | 1 X | |||
| 1 X | 1 X | 1 X | |||
| 1 X | 1 X | 1 X | |||
| 1 k_z 1 1 1 1 | 1 <-z 1 1 1 1 1 | 1 K_z 1 1 1 1 1 | |||
| 1 1 1 1 rH | 1 1 1 1 1 04 | 1 1 1 1 1 ΓΑ | |||
| 1 rH | 1 rH | 1 rH |
I
I
I I
I
I
I
I
I
I
I
I I I
I I I
I
I
I
I I
I
I
I
I
I
I
I
I
I
I
I
I
I
I f I I
I
I
I
I I
I
I
I I I I
I
I
I
I I
I
I I I I
I
I
I I
I I I I
I I
I
- 28 ι I
I I
I
I
I
I
I
I
I I
I I
I
I
I
I
I
I I
I
I
I
| JD | 1 z~\ | z~x | | 1 z-\ 1 CÜ | 1 | |||||||||
| o\° | rH | 1 | hű 1 | 1 KO | KO 1 | 1 CN | CO 1 | > | 1 CN | |||
| CD | X 1 | ·* | * 1 | 1 ** | ** 1 | 1 ** | ·* 1 | P | 1 | ·* | ||
| •r-j | I | ΓΑ | ΓΑ 1 | 1 ΓΑ | FA 1 | ι <r | fa ι | 'P | 1 IA | ΓΑ | ||
| PC | Ό | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | cn | 1 | ||||
| CD | P | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | o | 1 | |||
| X | 'Cü | 1 | 1 | 1 | 1 | c | 1 | |||||
| C | N | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 o | c | 1 | ||||
| 'CD | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 N | CÜ | 1 | |||
| e | PC | 1 | 1 | 1 | 1 | ι cü | XD | |||||
| TD | QJ | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | XD | 1 | ||
| CD | p: | 1 | CN | CN 1 | 1 KO | KO 1 | 1 LA | Oh I | 1 c | 'Cü | 1 hű | hű |
| P | 'CD | X 1 | ·* | 1 | * 1 | 1 | ~ 1 | 1 'Cü | p | r* | ||
| CD | -P | 1 | r* | Γ- | ι | Γ- 1 | 1 Γ* | r* ι | 1 -Γ-) | O | 1 r- | |
| P | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 CL | 1 | |||||
| •rH | 'CD | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 CD | 1 | |||||
| cn | 1 | 1 | ι | 1 | 1 | 1 ι—1 | Ό | 1 | ||||
| 'CD | -P | 1 | 1 | 1 | 1 CD | CD | 1 | |||||
| N | -P | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 'Cü | |||
| E | O | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 02 | f—1 | 1 | ||
| CD | -H | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 2L | 1 | |||
| r-H | Ή | ο 1 | CN 1 | ι r* | r·** ι | 1 ND | ο 1 | 1 z | 1 CN | FA | ||
| L1J | E | 1 | ** | ** 1 | 1 ~ | * 1 | 1 ** | ** 1 | 1 | i | rs | |
| 'Cü | l | CD | CD l | ι σκ | σκ 1 | 1 FA | I | 1 X | 1 rH | rH | ||
| N | 1 | CO | CO 1 | ι r* | r- ι | 1 co | CO 1 | 1 <—1 | 1 CD | CO | ||
| cn | l | κ_ζ 1 | 1 | X^_Z | | K-Z | | 1 | x—z |
I I I I
I I
I
I I
I
I
I
I
I I I I I I
I I
I
I
I
I
I
I
I
I
I I
I
I I
I I
I I
I
I
| CD | ι cn | 1 CD | ι cn | 1 CD | |
| •H | 1 ·Η | 1 H | 1 ·Η | 1 -H | |
| N | 1 N | 1 N | 1 N | 1 N | |
| 'Cü | 1 'Cü | 1 'Cü | 1 'CD | 1 'Cü | |
| XD | 1 XD | CD | 1 XD | 1 X3 | 1 XD |
| 1 | CN | 1 | I | 1 | |
| TD | 1 Ό | X | 1 TD | 1 Tű | 1 TD |
| Cü | 1 Cü | 1 Cü | 1 Cü | 1 CÜ | |
| XD | 1 XD | LA | 1 XD | 1 -Q | 1 XD |
| Cü | 1 Cü | CN | 1 Cü | 1 Cü | 1 Cü |
| N | 1 N | ** | 1 N | 1 N | 1 N |
| CD | 1 CD | O | 1 CD | ι cn | 1 CD |
| P | 1 P | 1 P | 1 P | 1 P | |||
| CO | ι cd 1 | 1 co 1 | 1 CD 1 | 1 co 1 | |||
| 1 1 | 1 1 | 1 1 o | 1 1 | ||||
| 1 o | 1 | 1 4-» | 1 | ||||
| o | 1 -P | 1 | 1 CD | 1 o | |||
| -P | 1 CD | l | 1 r-H | 1 -P | |||
| cd | 1 ι—1 | 1 | 1 CL | 1 CD | |||
| ι—1 | 1 CL | 1 -p | 1 'CD | 1 rH | |||
| CL | 1 '(D | 1 P | 1 PC | 1 Ο- | |||
| 'CD | -P | 1 PC | •p | 1 o | | | -P | Ι 'CD |
| P | 1 | P | 1 CL | 1 | P | 1 JÉ | |
| o | 1 r-x | o | 1 CD | 1 PH | o | | | |
| z~x | CL | 1 1—1 | CL | 1 CD | 1 PH | CL | 1 z—X |
| 1—1 | O | 1 HH | o | 1 CD | 1 1—1 | o | 1 X |
| > | cn | 1 > | in | 1 1-4 | 1 > | cn | 1 HH |
| X | CD | 1 X | CD | 1 -H | 1 X | CD | 1 X |
| X | 1 X | 1 C | 1 X | 1 X | |||
| X | 1 X | ι ω | 1 X | 1 X | |||
| x_z | 1 '—' | 1 Ψ4 | 1 | 1 K-'' |
I
I I
I
I I
I
I
I I
I
I I
I I I
I
I
I
I I
I
I
I
I
I I
I I
I
I
I I
I I
I
I I I
I I
I I
I I
I
I
I
I
I
I I
I I
I
I
I
I
I
I
I
I
I I I
I
I
I I
I
I
I I
I
I I
I
I
| C 1 ω ι X) ι | 1 1 1 | 1 1 1 1 1 1 1 1 1 | 1 1 ι cü | 1 1 1 | ||||||||
| ο\β | r—; | 1 | LA 1 | 1 \0 | \0 1 | 1 r-l | r* ι | 1 > | 1 so | r* | ||
| α> | X 1 | ~ 1 | 1 | ο 1 | 1 | ·* ι | 1 -h5 | 1 | r% | |||
| ·γ-> | 1 | so | \Ο 1 | 1 Α | Α 1 | 1 <± | A 1 | 1 'rH | 1 so | so | ||
| .X | Ό | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | ι cn | 1 | |||
| ω | Cl | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 o | 1 | |||||
| >, | 'CÜ | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 c | 1 | |||
| C | Ν | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 o | z-s | 1 | ||||
| 'CD | | | 1 | 1 | 1 | 1 N | c | 1 | |||||
| Ε | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 CÜ | CÜ | 1 | ||||
| Τ3 | ω | I | 1 | 1 | 1 | 1 | XD | 1 | ||||
| ω | 1 | \0 | LA 1 | 1 <t | LA 1 | 1 Α | esi 1 | 1 c | -Q | 1 Γ** | 00 | |
| Ό | X 1 | ** | ** 1 | 1 ** | - | 1 ~ | ** 1 | 1 'CÜ | 'CÜ | 1 | rv | |
| ω | 4-» | 1 | S0 | so 1 | ι r- | Γ- | 1 Γ- | r*- ι | 1 Ά | Ul | 1 so | so |
| Ci | 1 | 1 | 1 | 1 CL | o | 1 | ||||||
| •γΗ | 'CD | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 CÜ | X | 1 | |||
| cn | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 r—l | 1 | |||||
| '(D | -Ρ | I | 1 | 1 | 1 | 1 CÜ | Ό | 1 | ||||
| Ν | -Η | I | 1 | 1 | 1 | cn | 1 | |||||
| Ε | Ο | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 IX | 'CD | 1 | |||
| ω | 4-» | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 Σ | r—1 | 1 | |||
| ι—I | Ή | Ο 1 | ο | CSI 1 | 1 r—l | S0 1 | ι σ\ | A 1 | 1 X | 1 OS | o | |
| UJ | Ε | 1 | Λ | ~ 1 | 1 | ** ! | I ** | *» | | 1 | n | ||
| 'CÜ | I | CS| | CSI 1 | 1 ο | Ο 1 | 1 ΙΑ | <O 1 | 1 X | 1 <- | 1A | ||
| Ν | 1 | Γ- | Γ- 1 | ι co | CO 1 | ι r- | r-« ι | 1 r—1 | 1 r* | !* | ||
| ιη | 1 | 1 | 1 | I | ι | ' 1 | 1 | 1 |
| ω | o | ι cn | O | ι cn | ι in | ι in |
| •r4 | 1 ·ι—1 | 1 ·γ4 | 1 -H | 1 -H | ||
| N | LA | 1 N | o | 1 Ν | 1 N | 1 N |
| 'CD | r—1 | 1 'CÜ | <fr | 1 'CÜ | 1 'CÜ | 1 'CÜ |
| X3 | ι—1 I | 1 -D | r—l | 1 X3 | 1 _O | 1 -O |
| n | 1 <fr | 1 □ | co | 1 1 u | 1 1 Ό | 1 1 Ό |
| ro | i—1 | 1 CÜ | A | 1 CÜ | 1 CÜ | 1 CÜ |
| JZ) | r-H | 1 JD | r-l | 1 -Q | 1 JO | 1 XI |
| CÜ | 1 CÜ | 1 CÜ | 1 CÜ | 1 CÜ | ||
| N | • | 1 N | • | 1 N | 1 ISI | 1 N |
| cn | Q_ | ι cn | | Q_ | ι cn | ι in | ι cn |
| O | 1 | O | 1 | 1 1 | 1 1 |
| 1 o | 1 o 1 -H | 1 +-> 1 CD | 1 o 1 +-> | ||||||
| o | 1 -H | 1 CD | i r—l | ι ω | |||||
| 4-> | ι ω | 1 ι—1 | 1 CL | 1 r4 | |||||
| (D | 4-> | 1 ι—1 | 4-> | 1 CL | 4-> | 1 'CD | 4-> | 1 CL | 4-> |
| 1—1 | Cl | 1 CL | Cl | 1 'CD | Cl | 1 X | Cl | 1 '(D | Cl |
| CL | O | 1 'CD | O | 1 X | □ | 1 | O | 1 | □ |
| 'CD | CL | 1 X | CL | 1 | CL | 1 | □. | 1 | CL |
| O | 1 | O | 1 | O | 1 h-l | O | 1 | O | |
| cn | 1 /“N | cn | 1 h-l | cn | 1 1—1 | cn | 1 > | CO | |
| CD | 1 1—1 | ω | 1 1—1 | ω | 1 h-l | o | 1 1-4 | O | |
| _J | 1 —1 | 1 _J | 1 _J | 1 _J | |||||
| X | 1 X | 1 X | 1 X | 1 X | |||||
| 1 | 1 N—7 | 1 | 1 |
• · · · · · · • · · · · · ···· ·· ·· · ··
- 30 I
I
I
I I
I I
I I
I I
I I I I
I I I
I I
I I I
I
I I
I
I I
I
I
I I
I
I
I I
I
I I
I
I I
I
I I
I
I
I I
I
I
I
I
I
I
I
I
I
I
I
I
I
I
I
I
I
I
I
I
I
I
| s-' 1 1 | ||||||
| C 1 1 CD 1 1 | ||||||
| JZ> | 1 | 1 | 1 | /—X | ||
| ο\β | ι—1 | 1 | Kű | r* ι | 1 A | A |
| CD | Z 1 | * 1 | 1 | |||
| •Γ-1 | 1 | KO | KO 1 | 1 A | A | |
| JE | Ό | 1 | ||||
| cd | P | 1 | 1 | |||
| >, | 'ro | 1 | 1 | 1 | ||
| c | N | 1 | 1 | 1 | ||
| 'CD | 1 | |||||
| E | JE | 1 | ||||
| CD | 1 | 1 | 1 | |||
| ω | 1 | OO 1 | 1 co | co | ||
| (-1 | 'CD | X 1 | ** | 1 | 1 ·* | *x |
| CD | -P | 1 | MD | KO 1 | 1 Γ* | |
| 1 | 1 | 1 | ||||
| •rH | 'CD | 1 | 1 | 1 | ||
| cd | I | i | 1 | |||
| 'CD | 4-> | 1 | 1 | 1 | ||
| N | +-> | | | 1 | 1 | ||
| E | CD | l | 1 | 1 | ||
| CD | 4-» | 1 | 1 | 1 | ||
| ι—1 | 'rd | ο 1 | Ok | ο 1 | 1 r- | co |
| UJ | E | 1 | ·* 1 | 1 ** | •x | |
| “Cü | l | A 1 | 1 o | o | ||
| N | 1 | r*· ι | 1 OO | co | ||
| CD | 1 | 1 | ||||
| K-/ | 1 1 | 1 | 1 1 | |||
| 4-> | 1 1 1 | CD | 1 1 1 CD | |||
| 4-> | 1 | •rH | 1 Ή | |||
| CD | 1 | N | 1 | 1 N | ||
| 4-> | 1 | “CÜ | 1 | ι “ro | ||
| Ή | ro | 1 | X | 1 | 1 X | |
| CD | E | 1 | 1 | 1 | ||
| CD | C-i | 1 | X | 1 X | ||
| ez | O | 1 | ro | ι ro | ||
| CD | 1 | X | 1 X | |||
| N | I | ro | ι ro | |||
| <t | | | N | 1 N | |||
| 1 1 1 | CD | 1 CD 1 1 1 l | ||||
| or | 1 1 1 | ¢-1 | 1 1 1 1 1 t—1 | |||
| 1 1 | co | 1 CD 1 I | ||||
| 1 1 | 1 1 1 1 o | |||||
| 1 | o | 1 -P | ||||
| 1 | -P | 1 CD | ||||
| 1 | CD | 1 r—1 | ||||
| 1 | r-H | -p | 1 ex | -P | ||
| 1 | ex | ¢-1 | 1 “QD | ¢-1 | ||
| | | “QD | O | 1 2íí | o | ||
| 1 | -X | ex | 1 | ex | ||
| Cd | 1 | o | 1 ✓-N | CD | ||
| 1 | Z-~X | CD | 1 h—1 | CD | ||
| | | > | ω | 1 > | CD | ||
| 1 | -J | 1 —1 | ||||
| 1 | X | 1 X | ||||
| 1 1 1 1 I | 1 1 I | |||||
| ro | l 1 l 1 1 | 1 1 1 1 | ||||
| ro | E | I | ||||
| TD | xro | I | ||||
| >—c | N | | | ||||
| 'CD | ω | 1 | 1 A | |||
| CZL | ¢-1 | 1 | CM | 1 CM | ||
| o | 1 | 1 | ||||
| <r | CD | 1 |
I I
I I
I
I I
I I
I I
I
I
I
I I
I
I
I I
I
I
I I I
I
I I
I
I
I
I
I I ί
I
I
I
I
I I
I
I J
I I I
I I
I
I I
I I
I I
I I
I I • 4
26. példa (3R,5)-di(4-fluor-fenil)-metoxi-l-(3,4-metilén-dioxi-fenetil)-piperidin (L reakcióvázlat)
A cím szerinti vegyület az 1. példa B. módszere érelmében állítható elő (3R,S)-difenil-metoxi-piperidin helyett a 2. referenciapéldában ismertetett módon előállítható (3R,S)-di(4-fluor-fenil)-metoxi-piperidint használva. A cím szerinti vegyületet 0,70 g (78 %) mennyiségben színtelen olajként kapjuk.
Elemzési eredmények a C27H27fr2N03 képlet alapján: számított: C % = 71,8, H % = 6,0, N % = 3,1, talált: C % = 72,4, H % = 6,2, N%= 3,0.
27. példa l-/2-(benzodioxán-6-il)-etil/-(3R,5)-di(4-fluor-fenil)-metoxi-piperidin (M reakcióvázlat)
A cím szerinti vegyület az 1. példa B. módszere értelmében állítható elő úgy, hogy a 2. referenciapéldában ismertetett módon előállítható (3R,S)-di(4-fluor-fenil)-metoxi-piperidint a 23. referenciapéldában ismertetett módon előállítható 6-(2-bróm-etil)-benzodioxánnal reagáltatjuk. A cím szerinti vegyületet 0,44 g (51 %) mennyiségben színtelen olaj formájában kapjuk, amely azonosítása alapján monohidrát. Elemzési eredmények a C28H29F2N03 x H2C képlet alapján: számított: C % = 69,6, H % = 6,4, N%= 2,9, talált: C % = 70,0, H % = 6,3, N%= 2,8.
28. példa (3R)-di(4-fIuor-fenil)-metoxi-I-(3-metoxi-fenetil)-piperidin » ·
- 32 (N reakciővázlat)
A cím szerinti vegyület az 1. példa B. módszere értelmében állítható elő a 3. referenciapéldából ismert (3R)-di(4-fluor-fenil)-metoxi-piperidinből és 3-metoxi-fenetil-bromidból. A cím szerinti vegyületet 0,33 g (38 %) mennyiségben színtelen olaj formájában kapjuk.
Elemzési eredmények a ^27^29^2^2 képlet alapján: számított: C % = 74,1, H % = 6,6, N % = 3,2, talált: C % = 73,9, H % = 6,6, = 3,1.
29. példa (3R)-/(R,S)-l-(2-metil-fenil)-l-fenil-metoxi/-l-(4-metil-fenetil)-piperidin (0 reakcióvázlat)
A cím szerinti vegyület az 1. példa B. módszere értelmében állítható elő a 4. referenciapéldában ismertetett módon előállítható (3R)-/(R,S)-1-(2-metil-fenil)-1-fenil-metoxi/-piperidinből és 4-metil-fenetil-bromidból. A cím szerinti vegyületet 0,51 g (70 %) mennyiségben olyan halványsárga olaj formájában kapjuk, amelynek fajlagos forgatóképessége /alfa/j^ = +19,7° (c = 1,16, metanol).
Elemzési eredmények a C2gH33N0 képlet alapján:
számított: C % = 84,2, H% = 8,3, N % = 3,5, talált: C % = 84,1, H % = 8,6, N % = 3,5.
30. példa (3R)-/l-(2-terc-butil-fenil)-l-fenil-metoxi/-l-(4-metoxi-
-fenetil)-piperidin; A és B diasztereomerek (P reakcióvázlat)
420 mg, az 5. referenciapéldában ismertetett módon előállítható (3R)-/(R,S)-l-(2-terc-butil-fenil)-l-fenil33
-metoxi/-piperidin, 288 mg 4-metoxi-fenetil-bromid,
108 mg kálium-jodid és 169 mg nátrium-hidrogén-karbonát 50 ml acetonitrillel készült keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 16 órán át forraljuk, majd szűrjük és bepároljuk. A maradékot 10 g szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként 0 térfogad és 4 térfogat% közötti mennyiségű metanolt tartalmazó diklór-metánt használva. A kezdetben kapott, termék-tartalmú frakciókat egyesítjük, majd bepároljuk. így a cím szerinti vegyület
A. diasztereomerjét kapjuk 300 mg (50 %) mennyiségben 117 °C olvadáspontú színtelen csapadék formájában.
Elemzési eredmények a képlet alapján:
számított: C % = 81,4, H% = 8,6, N % = 3,1, talált: C % = 81,3, H % = 8,9, N % = 2,9.
További eluálás eredményeképpen - a megfelelő frakciók egyesítése és bepárlása után - a cím szerinti vegyület
B. diasztereomerjét kapjuk 253 mg (43 %) mennyiségben 108-113 °C olvadáspontú színtelen csapadékként.
Elemzési eredmények a x 0,5 F^O képlet alapján:
számított: C % = 79,8, H % = 8,6, N % = 3,0, talált: C%= 79,8, H % = 8,9, N % = 2,7.
31. példa (3R,S)-/(llH)-6,ll-dihidro-dibenzo/b,e/tiepin-ll-il-oxi/-l-(3-metoxi-fenetil)/-piperidin (R reakcióvázlat)
A cím szerinti vegyület az 1. példa B. módszere értelmében állítható elő úgy, hogy a 6. referenciapéldából ♦
ismert (3R,S)-/(llH)-6,ll-dihidro-dibenzo/b,e/tiepin
-ll-il-oxi/-piperidint 3-metoxi-fenetil-bromiddal reagáltatok. A cím szerinti vegyületet 0,12 g (11 %) mennyiségben színtelen olajként kapjuk.
Elemzési eredmények a C2gH3^N02S képlet alapján: számított: C % = 75,5, H % = 7,0, N % = 3,1, talált: C % = 75,4, H % = 6,8, N % = 2,8.
32. példa (3R)-difenil-metoxi-l-(3,4-metilén-dioxi-fenetil)-piperidin (5 reakcióváz lat)
A cím szerinti vegyületet az 1. példa B. módszere értelmében állítjuk elő, (3R,S)-difenil-metoxi-piperidin helyett (3R)-difenil-metoxi-piperidint használva. Az utóbbi vegyületet a 7. referenciapéldában ismertetett módon állít-
5 hatjuk elő, fajlagos forgatóképessége /alfa/g = -3,3° (c = 1,5, etanol). A cím szerinti vegyületet hexánból végzett átkristályosítás után 1,25 g (78 %) mennyiségben kapjuk 52-55 °C olvadásponté színtelen csapadékként, amelynek fajlagos forgatóképessége /alfa/^^ = +22,5° (c = 1,5, etanol).
Elemzési eredmények a C27H29N°3 képlet alapján: számított: C % = 78,0, H % = 7,0, N % = 3,4, talált: C % = 78,4, H % = 7,2, N % = 3,3.
33-52. példák
A következő, R-formájú vegyületek előállíthatok az 1. példa B. módszere értelmében úgy, hogy a 7. referenciapéldából ismert (3R)-difenil-metoxi-piperidint egy megfelelő alkilezőszerrel reagáltatjuk a T reakcióvázlatban bemutatott módon. Az említett kiindulási anyag fajlagos forgatóképessége /alfa/g = -3,0° (c = 1,5, etanol). A reagáltatáshoz használt alkilezőszerek ismert vegyületek, vagy előállíthatok a 21., 23., 29. és 31. referenciapéldákban ismertetett módon. A vegyületeket szabad bázisként azonosítottuk a következő táblázatban megadott formákban.
♦ · * · · · * • 4 * ♦ * · » · · ♦ ·· ·· « ·«
- 36 A példa R Q Azonosított Fajlagos Elemzési eredmények (%) sorszáma forma forgató- (számított értékek zárójelben) képesség C Η N ι
I I
I
I I I
I I
I
I
I I I
I
I
I
I I I
I I I I
I I I
I I
I I
I
I I
I I I
I I
I
I I I
I
I
I
I
I
I
I
I
I I
I
I
I
I
I
I I
I
I
I
I
I
I
| z—x | 1 | z—X | | | z~x | |
| o | FA | 1 LA | LA | 1 <t | MD |
| rx | *x | 1 | — | 1 | — |
| FA | FA | 1 FA 1 1 1 | FA | 1 FA 1 | FA |
| FA | 1 1 1 1 CD | 03 | 1 1 1 1 LA | LA | |
| r- | r- | 1 Γ— 1 1 | Γ— | ι r- 1 1 | Γ- |
| ι—1 | FA | 1 1 rM | CD | 1 1 esi | sű |
| — | 1 | — | 1 ·* | *» | |
| CO | CD | 1 o | o | 1 CD | CD |
| r- | r—· | 1 CD | CD | 1 CD | CD |
| X-z | 1 | x^z | 1 | x_z | |
| o | 1 | 1 | |||
| os | z—X | 1 | 1 | ||
| - | rM | 1 o | z> | 1 | |
| FA | o | 1 r- | ι—1 | 1 o | Z~X |
| CM | c | 1 | o | 1 00 | rM |
| + | CD | 1 CD | c | 1 | CD |
| -P | 1 esi | co | 1 ΓΑ | C | |
| II | ω | 1 + | -P | 1 CM | CO |
| 1 | ω | 1 + | -P | ||
| LA | 1 II | 1 | CD | ||
| CM CD | LA | 1 | - | 1 II | |
| X | 1 la | LA | 1 | *» | |
| co | r—1 | 1 CM CD | - | 1 LA | o |
| CM | 1 \ | r—1 | 1 CSI O | ||
| rM | II | ι co | | X | »M | |
| CO | 1 «Μ | II | 1 co | ||
| X. | CD | 1 f—1 | ι q-ί | II | |
| x^z | i ro | CD | 1 rM | ||
| 1 \ | x_z | 1 CO | CD | ||
| 1 | 1 | X_Z | |||
| •O | 1 1 | ||||
| co | 1 O | 1 SO | |||
| r·H | ι co | 1 LA | CD | ||
| o | 1 ι—ι | 1 r—1 | O | ||
| ι ο | 1 | ||||
| I | 1 | CD | |||
| 1 | 1 CL | LA | |||
| 1 | 1 | rM | |||
| 1 | 1 o 1 | 1 | |||
| t-l | 1 1 ι Ρ | 1 1 1 C-i | |||
| CD | 1 CD 1 | 1 CD 1 | |||
| 1 1 | 1 1 o | ||||
| I | 1 1 | -P | 1 -P | ||
| 0) | 1 CL | P | 1 CD | ||
| rM | -P | 1 'CD | O | 1 ι—1 | -P |
| CL | P | 1 Dsí | CD_ | 1 CL | P |
| '0) | O | 1 | O | 1 'CD | CD |
| X | CL | 1 z—x | CD | 1 DÉ | CL |
| O | 1 1—1 | CD | 1 | O | |
| ZX | ω | 1 h—1 | 1 zs | CD | |
| > | CD | 1 > | »o | 1 P4 | ω |
| X | 1 _J | •P | 1 _J | ||
| X | o | 1 X | CD | 1 X | |
| x_z | -p | 1 1 I | ι—1 | 1 s-z 1 1 1 | |
| FA | 1 1 1 1 | 1 1 1 1 LA | |||
| FA | 1 FA | 1 FA |
| 1 | z~x | 1 | Z—X | |
| 1 CSI | 1 os | OS | ||
| 1 ♦* | - | 1 rs | •X | |
| 1 FA 1 | FA | 1 LA 1 1 1 | LA | |
| 1 1 ι r* | C^ | 1 1 l esi | CM | |
| 1 — | rx | |||
| ι r- 1 | r- | ι r- 1 | X | |
| 1 1 1 rM | o | 1 1 1 esi | LA | |
| 1 | — | 1 <x | rx | |
| ι os | o\ | l co | CD | |
| ι r- | 1 so | S0 | ||
| 1 1 | x^_z | 1 | ||
| t 1 1 CD | 1 1 « CD | |||
| 1 FA | 1 CD | |||
| 1 — | 1 | 1 | ||
| 1 LA | 1 OS | ω | ||
| 1 CSJ | 1 rM | E | ||
| 1 + | 1 + | |||
| 1 | ** | 1 | rx | |
| 1 II | LA | ι II | LA | |
| 1 | FA | 1 | CD | |
| 1 la | CD | rM | 1 LA | CD |
| 1 CM CD | CD | 1 CM CD | ** z—x | |
| 1 X | iM | C | 1 \ | iM rM |
| 1 co | CO | ι co | CD | |
| 1 <M | II | -P | 1 CM | II C |
| 1 rM | ω | 1 (M | CO | |
| 1 CO | CD | e | 1 CO 1 | CD -P |
| 1 1 Ό | 1 1 -Γ-) | |||
| 1 CO | 1 CO | |||
| 1 iM | 1 «Μ | |||
| 1 o 1 1 | I CD 1 1 | |||
| 1 1 1 | 1 1 1 | CD | ||
| l | | | S | ||
| CSJ | ||||
| 1 u | 1 | O cn | ||
| 1 co 1 | 1 1 | o 1 | ||
| 1 1 1 CD | 1 1 ι ω | |||
| 1 «Μ | 1 rM | |||
| 1 CL | 1 CL | |||
| 1 'CD | -P | 1 'CD | -P | |
| 1 | P | 1 D£ | P | |
| 1 | CD | 1 | CD | |
| 1 | CL | 1 | CL | |
| 1 IM | CD | 1 IM | CD | |
| 1 IM | CD | 1 IM | cn | |
| 1 IM | CD | 1 IM | CD | |
| 1 _1 | 1 > | |||
| 1 X | O | 1 —1 | o | |
| 1 S^ 1 1 | -P | 1 X 1 | -P | |
| 1 1 1 so | ι r- | |||
| 1 FA | 1 FA |
I I
I
I I
I I
I I
I
I I
I I
I
I I
I
I I I
I
I
I I
I I
I I
I I I
I
I I
I
I
I I
I I
I
I
I
I I
I
I
I
I
I
I
I
I
I
I
I
I
I
I
I
I I
I I
I
I I
I • ··♦
- 37 Δ példa R Q Azonosított Fajlagos Elemzési eredmények (%) sorszáma forma forgató- (számított értékek zárójelben) képesség C Η N
| CM | CSI | 1 ΓΑ | LA | 1 CM | rA 1 | 1 ko | ko |
| ** | ** | 1 ·* | I | * 1 | 1 | ·> | |
| KO | KO | 1 rA | ΓΑ | ι | fA 1 | 1 fA | γα |
| KO | γα | 1 | 1 OK | ι σκ | co | | co | ||
| 1 | 1 | <* | ι | - 1 | ||||
| ok | OK | 1 | 1 \O | r- | 1 KO | KO 1 | ΓΑ | |
| KO | KO | 1 | ι r* | r* | ι r* | Γ** 1 | 1 co | |
| K_Z | 1 1 | 1 1 1 | 1 1 | K-z | 1 | 1 | |||
| It | 1 1 1 | 1 1 1 li | 1 1 | 1 1 1 | 1 1 | |||
| 1 | 1 | co | 1 | 1 | 1 | |||
| A | o co | z*s 1 | 1 LA 1 | ο ok | 1 | 1 | 1 | |
| CSI o | 1 Ol | ι—1 1 | 1 CM Q | CM | r—l | 1 | 1 | 1 |
| \ | - o | O 1 | I \ | - o | O | 1 | 1 | |
| ro | o | C 1 | 1 03 | CSI | c | 1 1 | 1 | 1 1 |
| q-i | oi ii | 03 1 | 1 PH | CSI II | ro | 1 | 1 | 1 |
| r—l | + | -Ρ 1 | 1 i—1 | + | +-> | 1 | 1 | 1 |
| 03 | u | ω ι | 1 Cü | ω | ω | 1 | 1 | |
| II | E ι | 1 \ | II K_> | ε | 1 | 1 |
| co | I ο 1 1 | |||
| 1 | | | 1 | ||
| r—l | 1 KO | 1 | 1 | |
| 1 | 1 Γ- | 1 | 1 | |
| KO | 1 1 | 1 | 1 | |
| r** | 1 <t | 1 o | 1 | |
| f—1 | ι r- 1 | 1 CSI ι z: | 1 1 | |
| • | 1 | 1 | 1 | |
| CL | 1 CL | 1 LA | •Ο | 1 -Γ-) |
| • | 1 | 1 CM | ro | ι ro |
| o | 1 O | 1 | r—l | 1 ι—1 |
| 1 | 1 o | o | 1 o |
(84,
I I I I I I I I I
I I
I I I I I I I I I
I I 1
I I I I I
I
I I I
I I I I I
I I I I I
I I
I I I I I I 1 I I I I
I I I I I I I I I I I I I
I
I I I I 1
I
I I I I I I • ·« ·
- 38 A példa R Q Azonosított Fajlagos Elemzési eredmények (%) sorszáma forma forgató- (számított értékek zárójelben) képesség C Η N ι I I
I I I
I I I
I I
I
I I
I I
I
I
I
I I
I
I
I
I
I I
I I
I
I
I
I
I
I
I
I
I
I
I
I
I
I
I
J
I I
I
I
I
I
I
I
I
I I
I
I
I
I
I
I
I
I I
I
I I
| 1 | 1 | 1 <x 1 | 1 | ||||
| □X | 1 | 1 o | r*x | 1 o | ΓΑ 1 | 1 o | r*x |
| - 1 | 1 | 1 | - 1 | 1 | |||
| cxi | rx ι | 1 ΓΛ | rx | 1 r*x | rx ι | ι ro | r*x |
| XO | rX | ι r- | ι r— | HX 1 | 1 LA | r- | |
| *» | ** 1 | 1 | 1 | ** 1 | 1 ** | •s | |
| r—1 | r—l 1 | ι r* | 00 | ι r- | CO 1 | ι r- | r-> |
| CO | CO 1 | ι | r- | i r- | r- ι | ι r- | r-» |
| χ_ζ ι | 1 | X_Z | 1 | 1 | 1 | x_z |
| II | líX OI | 1 1 II 1 1 | r- | |||
| ux | o | o | 1 | I LfX 1 | □ | o |
| 04 O <t | i—1 1 | 1 cxi Q | 00 | <X | ||
| ** | f—4 | ο 1 | 1 | ·% | r—l | |
| CO | σχ | C 1 1 | ι ra | Γ- | ||
| q-i | r—l | II | ra ι | 1 CH | CXI | II |
| ι—1 | + | +> 1 | 1 r-l | + | ||
| CO | o | CD 1 | ι ra | ω | ||
| II | X-Z | E 1 | 1 \ | II |
| 1 | 'CO | |
| •Γ-) | 1 Ό | N |
| ra | ι ra | Ό |
| ι—1 | 1 rH | •rH |
| CD | 1 O | JC |
| CD | 1 | ox |
| O | 1 | r—l |
| 1 | r—l | |
| O | 1 | | |
| • r- | 1 | ux |
| CX 1 | 1 Ο- | ·* |
| • co | ι | 00 |
| O \0 | 1 O | r—l |
| CD | 1 -P | 1 Ό | -H | 1 o | |||
| ι—1 | 1 CD | +> | 1 | í-l | 1 4-> | ||
| ex | +-> | 1 r-l | Pl | 1 | CD | 1 CD | 4-> |
| 'CD | Pl | 1 CX | O | 1 '-x | CX | 1 r-l | Pl |
| □ | 1 'CD | CX | I ι—1 | CD | 1 CX | CD | |
| CX | 1 | CD | I ι—1 | CD | 1 'CD | CX | |
| Z~S | O | 1 | cd | 1 I—1 | ω | 1 Dí | CD |
| 1—1 | cd | ι ζ-χ | CD | 1 > | 1 | CD | |
| 1—I | CD | 1 > | 1 X | o | 1 | CD | |
| h—1 | 1 HH | 1 X | -H | 1 > | |||
| _J | O | 1 _J | 1 X | CD | 1 —1 | ||
| X-Z | +-> | 1 x-^ | 1 x-z | <-1 | 1 |
metanol)
I I I I I
I I I I
I
I I I
I I I I
I I I I
I I I I
I
I
I
I
I
I
I I
I
I
I I
I
I
I
I
I I
I
I
I
I
I
I
I I
I
I I
I I
I
I I
I I
I I
I
I
I
I I
I • * · · · · · • · · ♦ · · • ·*··· ·· «··♦ ·· ·· ♦ ··
I
I
I
I I
I
I
I I
I I I
I I
I I
I I I
I I
I
I I
I I
I
I
| C | 1 | | | 1 | 1 | |||||||||
| ζ-^χ | ω | | | 1 | 1 | |||||||||
| ο\® | XJ | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | |||||||
| ο | Γ~ί | 1 | /—\ | 1 | z~x | 1 | z-'x | 1 | Ζ—Χχ | ||||
| ω | ΙΑ | 1 <t | <t | 1 ΓΑ | CN | I | co | r- | |||||
| •ο | X 1 | ex | 1 | rx | 1 | rx | | | ex | ex | ||||
| ω | Ό | ΓΑ | ΓΑ | 1 ΓΑ | ΓΑ | 1 ΓΑ | ΓΑ | I | ΓΑ | IA | |||
| Cl | 1 | 1 | 1 | ||||||||||
| C | 'ro | 1 | 1 | 1 | | | 1 | |||||||
| ΚΦ | Ν | | | 1 | | | |||||||||
| Ξ | | | 1 | 1 | ||||||||||
| Ό | 1 | 1 | I | 1 | 1 | ||||||||
| ω | ω | 1 | 1 | 1 | |||||||||
| Ρ | 1 | 1 ο | OS | ι σ\ | rp | 1 ΓΑ | CN | J | r^· | σκ | |||
| φ | OJ | X 1 | ι ·* | ex | ι | ex | 1 | ex | 1 | rx | ex | ||
| -Ρ | 1 | 1 Γ- | ΚΟ | ι r- | co | 1 KO | KO | 1 | r- | r- | |||
| •Η | Cl | 1 | 1 | | | 1 | 1 | |||||||
| cn | '01 | 1 | 1 | 1 | |||||||||
| 'Φ | 1 | 1 | 1 | | | 1 | ||||||||
| Ν | Ή | 1 | 1 | 1 | | | 1 | |||||||
| Ξ | -Η | | | 1 | 1 | |||||||||
| Φ | Ο | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | |||||||
| rp | +-> | 1 co | σ\ | 1 LA | KO | 1 ΓΑ | σ\ | 1 | <± | rp | |||
| UJ | Ή | Ο 1 | 1 | ex | 1 ** | rx | 1 | ex | 1 | ex | ex | ||
| ε | 1 | 1 'UD | κο | ί <t | 1 r—1 | o | 1 | ΓΑ | ΓΑ | ||||
| 'ra | 1 | r^· | I co | co | 1 ο- | r- | 1 | co | co | ||||
| Ν | 1 | 1 | 1 | x—z | ι | X^-Z | 1 | X-zZ | |||||
| ω | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | ||||||||
| Χ-ζ | 1 | 1 | 1 | 1 | i | ||||||||
| 1 | 1 1 II | 1 1 II | 1 1 II | [ | |||||||||
| 1 | 1 | rx | 1 | •X | 1 | ex | 1 | ||||||
| ιη | 1 | CD 1 | 1 LA | ο | LA | 1 LA | o | LA | 1 LA | O LA | pk 1 | ||
| ο | Ό | *ω ι | 1 ΟχΙ Ο | ι <± | ·* r—H | 1 CN Q | σκ | *> /'“'Χ | 1 CN O | ι r- | r—1 1 | ||
| ο | 4-» | cn ι | 1 \ | *» | ι—1 Ο | 1 \ | •X | t—1 ι—1 | 1 \ | «—1 | ο 1 | ||
| Φ | ro | Φ ι | 1 Φ | Ο | C | 1 Φ | o | 1 Φ | KO | C 1 | |||
| r—1 | □) | φ ι | 1 Ψ4 | CN | II Φ | 1 <M | CN | 11 c | ι qp | «-Η 11 | Φ 1 | 1 | |
| •ο | Cl | Q. 1 | 1 ι—1 | + | -Ρ | 1 r—1 | + | Φ | 1 r—1 | + | -P 1 | ||
| Φ | ο | 'Φ 1 | 1 Φ | Ο Φ | 1 Φ | ω -p | 1 Φ | ω | CD 1 | ||||
| Ι_ι_ | Cd | 1 | 1 \ | II | χ^ζ | 1 \ | II | k-z CD | | | II k-z | 1 |
I I
I
I
I I
I I
I
I
I
I I
I
I
I I
I
I I
I
I
I
I
I
I
I
I
I
I
I
I
I
I I
I I
I I I
I
I
I I
I I
I
I I
I I
I
I I
I
I
I
I
I
| -P | 1 | 1 | 1 | 1 | ||
| -P | 1 | | | 1 | 1 | -P | |
| CD | 1 | 1 | 1 | 1 | 'Φ | |
| -P | 1 | 1 | | | 1 | P | |
| 'P | ro | I | 1 | 1 | 1 | TD |
| cn | E | 1 | 1 | 1 | 1 | •P |
| CD | Cl | 1 | 1 | 1 | 1 | _c |
| C | O | 1 | 1 | 1 | 1 | |
| CD | 1 Ό | 1 -ro | 1 -Γ-) | 1 Ό | LA | |
| N | 1 Φ | 1 Φ | 1 Φ | 1 Φ | CN | |
| < | 1 rP | 1 1—1 | 1 rP | 1 r—1 | *x | |
| 1 CD | 1 O | 1 CD | 1 O | o |
I
I
I I
I
I
I
I I
I I
I I
I
I
I I I
I
I I
I I I
I
I
I
I I I I
I
I
I I
I I I
I
I
I
I I
I
- 40 A példa R Q Azonosított Fajlagos Elemzési eredmények (¾) sorszáma forma forgató- (számított értékek zárójelben) képesség C Η N
I
I
I
I I
I I
I
I
I
I
I I
I
I
I
I
I
I I I í
I I
I I
I I
I I
I
I
I
I
I
I
I
I
I
I
I
I
I
I
I
I I
I
I
I
I
I
I
I
I
I
I
I I
I I
I
I I
I I I
I
A CSI
ΓΑ ΓΑ \o co r- rr- Γ* ro r—I o
Ο ιΑ
-H P o CL o ω ω ο -Η
I I
I I
I I
I I
I I
I
I
I
I I I
I I I
I I
I I
I
I I
I
I
I I
I
I
I
I
I
I
I
I
I
I
I
I
I
I
I
I
I
I
I I
I I
I I
I I
I
I
I I I I
I
I
I I
I I
Ό ω ι—Η ο
ΙΑ
-Η Ρ ο CL ο ω ο ο -Η
I I
I
I
I I
I I
I
I
I I
I I
I ί I I
I I I I
I
I
I I I I
I
I
I I
I I I
I I
I
I
I I
I I
I
I I
I I
I
I
I I
I
I I
I I
I
I
I I
I I
ΓΑ
ο \0 •ο ω r“H ο
Ρ CO
I ω ι—Ι Q_ Ό X
ΙΑ
CO \0
ΙΑ
OS \0
Ρ ο
Q. ο (D ω ο -Η
I I I I I I I I I I
I I I I 1 I I I I
I I
I I I I I I I I
I I I
I
I
I I
I I I I I I I I I
I I
I
I
I I
I I I
I
I • · * · · · 4 • · · · · « • ♦ · ···· ·« ·« · ··
53. példa l-(4-acetoxi-fenetil)-(3R)-difenil-metoxi-piperidin (U reakciővázlat)
Keverés közben 150 mg, a 35. példában ismertetett módon előállítható (3R)-difenil-metoxi-l-(4-hidroxi-fenetil)-piperidin, 2,7 mg tetrabutil-ammónium-hidrogén-szulfát (fázis-transzfer katalizátor) és 50 mg porított nátrium-hidroxidl5 ml dioxánnal készült elegyéhez 30 perc leforgása alatt cseppenként hozzáadjuk 33 ml acetil-klorid 5 ml dioxánnal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4 napon át keverjük, szűrjük és bepároljuk. A maradékot 5 g szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként 0 térfogat% és 5 térfogat% között változó mennyiségű metanolt tartalmazó metilén-kloridot használva. A megfelelő frakciókat összegyűjtjük, majd bepároljuk. így a cím szerinti vegyületet kapjuk 128 mg (74 %) mennyiségben olyan színtelen olaj formájában, amelynek fajlagos forgatóképessége /alfa/g^ = +24,4° (c = 0,775, metanol).
Elemzési eredmények a ^28^31^^3 képlet alapján: számított: C % = 78,3, H % = 7,3, N % = 3,3, talált: C % = 78,3, H % = 7,3, N % = 3,5.
54. példa (3R15)-difenil-metoxi-l-/2-(4-piridil)-etil/-piperidin (V reakcióvázlat)
534 mg, az 1. referenciapéldában ismertetett módon előállítható (3R , S)-difenil-metoxi-piperidin , 630 mg 4-vinil-piridin és 5 csepp 40 %-os vizes N-benzil-trimetil-ammónium• · • · · · · · • ····· ·« •··· *< ·· · ··
- 42 -hidroxid-oldat (Triton B márkanév alatt kereskedelmi forgalomban kapható) 20 ml 1-butanollal készült elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 70 órán át forraljuk, majd bepároljuk. A maradékot megosztjuk etil-acetát és víz között, majd a szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 8 g szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként 0 térfogat% és 5 térfogat% között változó mennyiségben metanolt tartalmazó metilén-kloridot használva. A megfelelő frakciókat összeöntjük, majd bepároljuk. így 310 mg (42 %) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk halványbarna gyanta formájában.
Elemzési eredmények a ^25^23^0 képlet alapján: számított: C % = 80,6, H % = 7,6, N % = 7,5, talált: C % = 80,3, H % = 7,5, N % = 7,8.
55. példa (3R,S)-difenil-metoxi-l-/2-(2-piridiI)-etil/-piperidin (W reakcióvázlat)
Az 54. példában ismertetett módon járunk el, 4-vinil-piridin helyett 2-vinil-piridint használva. így 240 mg (32 %) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk halványbarna gyanta formájában.
Elemzési eredmények a 025^0^0 képlet alapján: számított: C % = 80,6, H % = 7,6, N % = 7,5, % = 7,6, N % = 7,5.
talált:
C % = 80,9, H
56. példa (3R,S)-difenil-metoxi-l-/2-(2-pirazinil)-etil/-piperidin (X reakcióvázlat)
Az 54. példában ismertetett módon járunk el, 4-vinil-piridin helyett 2-vinil-pirazint használva. így 185 mg (50 %) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk halványbarna gyanta alakjában.
Elemzési eredmények a 824^27^3^ képlet alapján: számított: C % = 77,2, H % = 7,3, N % = 11,2, talált: C % = 77,2, H % = 7,5, N % = 11,2.
57. példa (3R)-/(5H)-dibenzo/a,d/cikloheptén-5-il-oxi/-l-(4-metoxi-fenetil)-piperidin (Y reakcióvázlat)
Szobahőmérsékleten 0,49 g, a kereskedelmi forgalomban kapható megfelelő 5-hidroxi-vegyület tionil-kloriddal végzett klórozása útján kapott 5-klór-(5H)-dibenzo/a,d/cikloheptén és 0,47 g, a 15. referenciapéldában ismertetett módon előállítható (3R)-hidroxi-l-(4-metoxi-fenetil)-piperidin *
- fajlagos forgatóképessége /alfa/^ = -3,0° (c = 1,5, etanol) - metilén-kloriddal készült oldatát 4 órán át keverjük, majd 2 mólos vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, ezután pedig telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 10 g szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként 0 térfogat% és 2 térfogat% között változó mennyiségű metanolt tartalmazó metilén-kloridot használva. A megfelelő frakciókat összegyűjtjük, majd bepároljuk. így 300 ···· <♦ • · • ·
- 44 mg (35 %) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olyan, halvány narancsszínű gyanta formájában, amely hemihidrát és fajlagos forgatóképessége /alfa/g^ = +17,4° (c - 0,995, metanol).
Elemzési eredmények a 02^Η3^Ν02, 0,5 H20 képlet alapján: számított: C % = 80,1, H % = 7,4, N % = 3,2, talált: C % = 79,6, H % = 7,2, N % = 3,1.
58. példa (3R)-/(5H)-10,ll-dihidro-dibenzo/a,d/cikloheptén-5-il/-l-(4-metoxi-fenetil)-piperidin (Z reakcióvázlat)
A cím szerinti vegyület az 57. példában ismertetett módon állítható elő, 5-klór-(5H)-dibenzo/a,d/cikloheptén helyett kereskedelmi forgalomban kapható 5-klór-(5H)-10,11-dihidro-dibenzo/a,d/cikloheptént használva. A cím szerinti vegyületet így színtelen olajként kapjuk 491 mg (58 %) mennyiségben, mely olaj hemihidrát, amelynek fajlagos forgatóképessége /alfa/g^ = +23,8° (c = 0,95, metanol).
Elemzési eredmények a C2gH33N02, 0,5 H20 képlet alapján: számított: C % = 79,8, H % = 7,8, N % = 3,2, talált: C % = 79,7, H % = 7,6, N % = 3,2.
59. példa (3R)-/(11H)-6,11-dihidro-dibenzo/b,e/tiepin-ll-il-oxi/-l-(4-metoxi-fenetil)-piperidin (AA reakcióvázlat)
A cím szerinti vegyület az 57. példában ismertetett módon állítható elő úgy, hogy 5-klór-(5H)-dibenzo/a,d/cikloheptén helyett a megfelelő, kereskedelmi forgalomban kapható 11-hidroxi-származék tionil-kloriddal végzett klórozása ♦ · «··· ·*·· ·· • 4 4 * · · » • * · · · ·
- 45 útján előállított ll-klór-(llH)-6, 11-dihidro-dibenzo/b,e/tiepint használunk. A cím szerinti vegyületet 0,80 g (90 %) mennyiségben olyan színtelen olajként kapjuk, amely hemihidrát, és fajlagos forgatóképessége /alfa/g = +18,6° (c = 0,81, metanol).
Elemzési eredmények a ^gH^h^S, 0,5 h^O képlet alapján: számított: C % = 74,0, H % = 7,1, N % = 3,1, talált: C % = 74,0, H % = 7,0, N % = 2,9.
60. példa (3R,S)-difenil-metoxi-l-(4-hidroxi-metil-fenetil)-piperidin (AB reakcióvázlat)
Keverés közben 80 mg lítium-alumínium-hidrid 10 ml dietil-éterrel készült szuszpenziójához cseppenként hozzáadjuk 0,43 g, a 17. példában ismertetett módon előállítható (3R,S)-difenil-metoxi-l-(4-metoxi-karbonil-fenetil)-piperidin 5 ml dietil-éterrel készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyhez egymás után 0,2 ml vizet, 0,2 ml 15 %-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot és végül 0,6 ml vizet adunk, majd szűrést végzünk. A szűrletet bepárolva a cím szerinti vegyületet kapjuk 270 mg (67 %) mennyiségben 93-95 °C olvadáspontú színtelen csapadék alakjában.
Elemzési eredmények a 02γΗ3^Ν02 képlet alapján: számított: C % - 80,8, Η % - Ί,Ί, N % = 3,5, % = 80,2, H % = 7,9, N % = 3,3.
talált:
• · · · · · · • · · · · · • · · · · · »♦*«·* «· « ·«
61. példa (3R)-difenil-metoxi-l-(4-hidroxi-metil-fenetil)-piperidin
A cím szerinti vegyület a 60. példában ismertetett módon állítható elő, (3R,S)-difenil-metoxi-l-(4-metoxi-karbonil-fenetil)-piperidin helyett a 44. példában ismertetett módon előállítható (3R)-difenil-metoxi-l-(4-metoxi-karbonil-fenetiD-piperidint használva. Toluol és 60-80 °C forráspontú petroléter elegyéből végzett átkristályosítás után 358 mg (89 %) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk
94,5-95 °C olvadáspontú színtelen csapadék formájában, amelynek fajlagos forgatóképessége /alfa/g3 = +26,3° (c = 0,955, metanol) .
Elemzési eredmények a képlet alapján:
számított: C % = 80,8, H % = 7,7, N% = 3,5, talált: C % = 80,4, H % = 7,8, N% = 3,2.
62. példa (3R,S)-difenil-metoxi-l-/4-(l-hidroxi-etil)-fenetil/-piperidin (AC reakcióvázlat)
Keverés közben 250 mg, a 18. példában ismertetett módon előállítható 1-(4-acetil-fenetil)-(3R,S)-difenil-metoxi-piperidin 5 ml metanollal készült oldatához hozzáadunk 40 mg nátrium-bór-hidridet, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 14 órán át keverjük, ezután etil-acetáttal hígítjuk, vízzel kétszer mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. így 202 mg (81 %) mennyiségben színtelen olajként a cím szerinti vegyületet kapjuk.
·**· * *J · · e <* · · · · ♦ ··*♦ ·· ·· V ··
- 47 Elemzési eredmények a ¢28^33^2 képlet alapján:
számított: C % = 81,0, H % = 7,9, N % = 3,4, talált: C % = 80,3, H % = 8,1, N % = 3,6.
63. példa (3R)-difenil-metoxi-l-/4-(l-hidroxi-etil)-fenetil/-piperidin
A cím szerinti vegyület a 62. példában ismertetett módon állítható elő, l-(4-acetil-fenetil)-(3R,S)-difenil-metoxi-piperidin helyett a 42. példában ismertetett módon előállítható l-(4-acetil-fenetil)-(3R)-difenil-metoxi-piperidint használva. így 131 mg (33 %) mennyiségben sárga olaj formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Elemzési eredmények a ^28^33^^2 képlet alapján:
számított: C % = 81,0, H % = 8,0, N % = 3,4, talált: C % = 81,2, H % = 8,0, N % = 3,3.
64. példa l-(4-karbamoil-fenetil)-(3R)-difenil-metoxi-piperidin (AD reakcióvázlat)
0,43 g, a 44. példában ismertetett módon előállítható (3R)-difenil-metoxi-l-(4-metoxi-karbonil-fenetil)-piperidin 10 ml metanollal készült oldatához hozzáadunk 10 ml 0,880 g/cm^ fajsúlyú vi?es ammónium-hidroxid-oldatot, majd az így kapott reakcióelegyet acélbombában 80 -on 16 órán át hevítjük és ezután bepároljuk. A maradókor megosztjuk etil-acetát és víz között, majd a szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 5 g szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, ·♦·· ·· • · · ♦ ♦ • · · · • · · · · · • · « *·
- 48 eluálószerként 0 térfogat5» és 5 térfogat?» között változó mennyiségű metanolt tartalmazó metilén-kloridot használva. A megfelelő frakciókat egyesítjük, majd bepároljuk. így a cím szerinti vegyületet kapjuk 75 mg (16 %) mennyiségben olyan színtelen csapadék formájában, amelynek olvadáspontja 144,5-145,5 °C és fajlagos forgatóképessége /alfa/^ = = +25,1° (c = 0,475, metanol). A termék hemihidrát.
Elemzési eredmények a 027Η30Ν2θ2’ 0,5 h^O képlet alapján, számított: C % = 76,6, H % = 7,4, N % = 6,6, talált: C % = 76,9, H % = 7,4, N % = 6,5.
65. példa l-(4-karbamoil-fenetil)-(3R,S)-difenil-metoxi-piperidin (AE reakcióvázlat)
0,43 g, a 17. példában ismertetett módon előállítható (3R,S)-difenil-metoxi-l-(4-metoxi-karbonil-fenetil)-piperidin és 5 ml 0,880 g/cnP fajsúlyú vizes ammónium-hidroxid-oldat 5 ml tetrahidrofuránnal készült elegyét acélbombában 80 °C-on hevítjük 19 órán át, majd bepároljuk. A maradékot megosztjuk etil-acetát és víz között, majd a szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 8 g szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként metilén-klorid és etil-acetát 4 : 1 térfogatarányú, 1-20 térfogat% metanolt tartalmazó elegyét használva. A megfelelő frakciókat összeöntjük, majd bepároljuk. így a cím szerinti vegyületet kapjuk 150 mg (37 %) mennyiségben olyan színtelen csapadékként, amelynek olvadáspontja 165-166 °C. A termék • · · · · · ·· ···· ·· ·· · ·· hemihidrát.
Elemzési eredmények a ^27^30^2^2’ 0,5 F^O képlet alapján: számított: C % = 76,6, H % = 7,4, N % = 6,6, talált: C % = 76,7, H % = 7,1, N % = 6,6.
66. példa (3R)-difenil-metoxi-l-/4-(N-metil-karbamoil)-fenetil/-piperidin (AF reakcióvázlat)
A 64. példában ismertetett módon járunk el, 0,880 g/cm^ fajsúlyú vizes ammónium-hidroxid-oldat helyett 33 %-os etanolos meti1-amin-oldatot használva. így 327 mg (97 %) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olyan szín-
5 télén olajként, amelynek fajlagos forgatóképessége /alfa/g = = +24,9° (c = 1,005, metanol).
Elemzési eredmények a C2gH-^2^2^2 képlet alapján:
számított: C % = 78,5, H % = 7,5, N % = 6,5, talált: C % = 78,5, H % = 7,4, N % = 6,4.
67. példa l-(3-karbamoil-fenetil)-(3R,S)-difenil-metoxi-piperidin (AG reakcióvázlat)
A 64. példában ismertetett módon járunk el, de (3R)-difenil-metoxi-l-(4-metoxi-karbonil-fenetil)-piperidin helyett a 87. példában ismertetett módon előállítható (3R,S)-difenil-metoxi-l-(3-metoxi-karbonil-fenetil)-piperidint használunk. A cím szerinti vegyületet 27 mg (23 %) mennyiségben színtelen olaj formájában kapjuk.
• · · · · · · * · · · · · • ····· ·· ···· ·· ·· · «·
- 50 Elemzési eredmények a C27H3gN202 képlet alapján:
számított: C % = 78,2, H % = 7,3, N % = 6,8, talált: C % = 78,4, H % = 7,3, N % = 6,5.
68. példa l-(3-karbamoil-fenetil)-(3R)-difenil-metoxi-piperidin (AH reakciővázlat)
A 64. példában ismertetett módon járunk el, de (3R)-difenil-metoxi-l-(4-metoxi-karbonil-fenetiI)-piperidin helyett a 88. példából ismert (3R)-difenil-metoxi-l-(3-metoxi-karbonil-fenetil-piperidint használunk. így a cím szerinti vegyületet kapjuk 0,12 g (24 %) mennyiségben színtelen olajként.
Elemzési eredmények a C27H3gN2O2 x H20 képlet alapján: számított: C % = 75,0, H % = 7,4, N % = 6,5, talált: C % = 74,4, H % = 7,2, N % = 5,6.
69. példa (3R,S)-difenil-metoxi-l-/3-(N-metil-karbamoil)-fenetil/-piperidin (AI reakcióvázlat)
A cím szerinti vegyület a 64. példában ismertetett módon állítható elő a 87. példából ismert (3R,S)-difenil-metoxi-l-(3-metoxi-karbonil-fenetil)-piperidinből és 33 %-os etanolos meti1-amin-oldatból. A cím szerinti vegyületet 64 mg (38 %) mennyiségben színtelen olaj formájában kapjuk. Elemzési eredmények a 02θΗ32Ν202 képlet alapján: számított: C % = 78,5, H % - 7,5, N % = 6,5,
C % = 78,0, H % = 7,7, N % = 6,4.
talált:
• · · · · ·
- 51 70. példa
1-(3-amino-fenetil)-(3R,S)-difenil-metoxi-piperidin (AJ reakcióvázlat)
4,1 g, a 12. példából ismert (3R,S)-difenil-metoxi-l-(3-nitro-fenetil)-piperidin és 10,8 g ón(II)-klorid-dihidrát 50 ml etanollal készült elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 órán át forraljuk, majd etil-acetáttal és telített vizes nátrium-hidrogén-oldattal hígítjuk. Ezután a fázisokat szétválasztjuk, majd a szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 25 g szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként 0 térfogat% és 2 térfogata közötti változó mennyiségű metanolt tartalmazó metilén-kloridot használva. A megfelelő frakciókat összeöntjük, majd bepároljuk. így a cím szerinti vegyületet kapjuk 3,26 g (93 %) mennyiségben olaj formájában.
Elemzési eredmények a C^H^qI^O képlet alapján:
számított: C % = 80,8, H%= 7,8, N % = 7,2, talált: C % = 80,3, H % = 7,8, N % = 7,2.
71-74. példák
A következő, R,S-formájű (LIX) általános képletű vegyületek állíthatók elő a megfelelő nitro-szubsztituált, R,S-formájú kiindulási anyagok (lásd a 13., 19., 11., illetve 24. példákat) ón(II)-klorid-dihidráttal a 70. példában ismertetett módon végzett redukálása útján.
A 72. példa szerinti vegyület ^H-NMR spektruma a következő: (CDCl^) í : 7,20-7,50 (10H, m), 6,48-6,66 (3H, • ·
- 52 m), 5,59 (1H, s), 3,55-3,70 (3H, m), 3,12 (2H, d, J = 6 Hz), 2,51-2,87 (5H, m) és 1,24-2,15 (6H, m).
A 71. példában a nyers szabad bázis dietil-éterrel készült oldatához hozzáadunk gázalakú hidrogén-kloriddal telített dietil-étert, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 16 órán át állni hagyjuk. Ezután a felülűszó fázist dekantáljuk a kicsapódott olajról. Az olajat megszárítva a hidrokloridsót kapjuk színtelen hab alakjában.
♦ · · ·
- 53 A példa R Azonosított Elemzési eredmények (¾) sorszáma forma (számított értékek zárójelben)
| 1 1 | sű | | co ι > 1 | 1 1 MD | 1 r- ι | 1 1 esi | ||
| X 1 | *· | I | 4-> | 1 ** | - 1 | 1 ~ | |
| 1 | so | so 1 | Kr4 | 1 | 1 so | MD 1 | ι r* |
| 1 | 1 | cd | 1 | 1 | |||
| 1 | 1 | o | |||||
| 1 | 1 | c | 1 | 1 | |||
| 1 | 1 | o | 1 | 1 | |||
| 1 | 1 | N | z—\ | 1 | 1 | ||
| 1 | l | co | C | 1 | |||
| 1 | I | co | 1 | ||||
| 1 | A | 1 | c | £3 | 1 co | r- | 1 |
| X 1 | - 1 | 'CO | £3 | 1 - | 1 00 | ||
| I | Γ*· 1 | •o | 'co | ι r** | 1 ** | ||
| 1 | I | CL | 1 | ι r* | |||
| 1 | 1 | CO | o | 1 | 1 | ||
| 1 | 1 | r—1 | X | 1 | 1 | ||
| 1 | 1 | CO | 1 | 1 | |||
| 1 | 1 | “O | 1 | 1 | |||
| 1 | | | az | cd | 1 | 1 | ||
| 1 | 1 | Σ | 'CO | 1 |
I I
I I
I I
I
I
I
I
I I
I I
I
| CD | 1 CD | 1 CD | 1 CD | ||||
| TD | 1 ·Ή | 1 Ή | 1 ·Η | ||||
| •P | 1 N | 1 N | 1 N | ||||
| P | 1 'CD | 1 'CD | 1 'CD | ||||
| o | 1 XD | 1 XD | 1 XD | ||||
| r-H | XD | 1 | •Γ-) | 1 | •r-) | 1 | •Γ-) |
| CD | 1 CD | CO | 1 TD | CO | 1 Ό | CO | |
| o | £Z | 1 CD | rH | ι ra | rH | 1 CD | i—4 |
| (-1 | 1 XD | O | 1 XD | O | 1 XD | O | |
| Ό | 1 CD | 1 CD | 1 CO | ||||
| •rH | 1 N | 1 NI | 1 NI | ||||
| xz | 1 CD | ι tn | 1 tD |
I I I
I I
I I
I I
| 1 1 o | 1 o 1 -H | 1 -H 1 03 | |||||
| o | 1 -P | 1 CD | 1 í—1 | ||||
| -P | ι cd | 1 r-H | 1 CL | -P | |||
| (D | -P | 1 nH | -P | 1 CL | -P | 1 'CD | P |
| í—1 | P | 1 CL | P | 1 'CD | P | 1 DX | CD |
| CL | o | 1 'OD | CD | 1 XX | CD | 1 | CL |
| 'OD | CL | 1 2X | CL | I | CL | 1 | CD |
| O | 1 | O | 1 | O | 1 HH | tn | |
| UD | 1 s'-' | tn | 1 HH | tn | 1 HH | CD | |
| CD | 1 HH | CD | 1 HH | CJ | 1 HH | ||
| X | 1 X | 1 X | 1 X | ||||
| 1 —1 | 1 _J | 1 —1 | |||||
| 1 | 1 ’ | 1 |
I
I
I
I
I
I
I
I
I
I
I
I
I
I
I
I
I
I I
I I
I
I I I
I
I
I
I
I I I
I
I
I I
I I
I I
I I
I I
I
I
I
I I
I
I
I I
I I
I
I I
I I
I I
I
I
I I
I
I I
I
I
I I
I
I
I
I
I
I
I I
I
I I í I I
I • · · ·
75. példa (3R,S )-difenil-metoxi-1-(4-metán-szulfonamido-fenetil)-piperidin (AK reakcióvázlat)
Keverés közben 0,50 g, a 71. példában ismertetett módon előállítható 1-(4-amino-fenetil)-(3R,S)-difenil-metoxi-piperidin 5 ml piridinnel készült oldatához cseppenként hozzáadunk 0,165 g metán-szulfonil-kloridot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük és ezután bepároljuk. A maradékot megosztjuk metilén-klorid és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között, majd a szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 8 g szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként 0 térfogat% és 1 térfogat% közötti változó mennyiségű metanolt tartalmazó metilén-kloridot használva. A megfelelő frakciókat összeöntjük, majd bepároljuk. így a cím szerinti vegyületet kapjuk 0,32 g (53 %) mennyiségben színtelen olaj formájában.
Elemzési eredmények a C272^2θ3$ képlet alapján: számított: C % = 69,8, H % = 6,9, N % = 6,0, talált: C % = 69,7, H % = 6,9, N % = 6,0.
76. példa (3R,S)-difenil-metoxi-l-(3-metán-szulfpnamido-fenetil·)-piperidin (AL reakciővázlat)
A 75. példában ismertetett módén járunk el, 1-(4-amino-fenetil)-(3R,S)-difenil-metoxi-piperidin helyett a 70. példából ismert l-(3-amino-fenetil)-(3R,S)-difenil• I
- 55 -metoxi-piperidint használva. így a cím szerinti vegyületet kapjuk 0,21 g (35 %) mennyiségben színtelen olaj formájában.
Elemzési eredmények a képlet alapján:
számított: C % = 69,8, H % = 6,9, N % = 6,0, talált: C % = 69,9, H % = 7,1, N % = 6,2.
77. példa (3R,S)-difenil-metoxi-l-(4-etán-szulfonamido-fenetil)~ -piperidin (AM reakcióvázlat)
A 75. példában ismertetett módon járunk el, metán-szulfonil-klorid helyett etán-szulfonil-kloridot használva, így 0,40 g (67 %) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk halványsárga olaj formájában.
Elemzési eredmények a ^2θΗ3^Ν20+5 képlet alapján: számított: C % = 70,3, H % = 7,2, N % = 5,8, talált: C % = 70,0, H % = 7,4, N % = 5,8.
78. példa l-(4-acetamido-fenetil)-(3R,S)-difenil-metoxi-piperidin (AN reakcióvázlat)
Keverés közben 0,50 g, a 71. példában ismertetett módon előállítható 1-(4-amino-fenetil)-(3R,S)-difenil-metoxi-piperidin, 1,0 g nátrium-hidrogén-karbonát, 5 ml etil-acetát és 5 ml víz keverékéhez hozzáadunk 154 mg ecetsavanhidridet, majd az így kapott reakcióelegyet 20 másodpercen át intenzíven rázzuk és ezután szobahőmérsékleten 10 percen át állni hagyjuk. Ezt követően a fázisokat szétválasztjuk, • · « ·
- 56 majd a szerves fázist telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 8 g szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként 0 térfogat% és 5 térfogat% között változó mennyiségű metanolt tartalmazó metilén-kloridot használva. A megfelelő frakciókat összeöntjük, majd bepároljuk. így 0,33 g (60 %) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen olaj formájában .
Elemzési eredmények a ^28^32^2^2 képlet alapján:
számított: C % = 78,5, H % = 7,5, N % = 6,5, talált: C % = 78,8, H % = 7,7, N % = 6,8.
79. példa l-(3-acetamido-fenetil)-(3R,S)-difenil-metoxi-piperidin (A0 reakcióvázlat)
A 78. példában ismertetett módon járunk el, 1-(4-amino-fenetil)-(3R,S)-difenil-metoxi-piperidin helyett a 70. példában ismertetett módon előállítható l-(3-aminofenetil)-(3R,S)-difenil-metoxi-piperidint használva. így 0,35 g (63 %) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olyan halványsárga olaj formájában, amely 0,25 mólekvivalens vizet tartalmaz.
Elemzési eredmények a ^28^32^2^2 x θ^0 képlet alapján: számított: C % = 77,6, H % = 7,6, N % = 6,5, talált: C % = 77,8, H % =7,6, N % = 6,6.
• · · · · · · • · · · · · • ····· ·· • ··» · · ·· · · ·
80. példa l-(4-acetamido-metil-fenetil)-(3R)-difenil-metoxi-piperidin (AP reakciővázlat)
115 mg ecetsavanhidrid és 407 mg, a 89. példában ismertetett módon előállítható l-(4-amino-metil-fenetil)-(3R)-difenil-metoxi-piperidin 35 ml metilén-kloriddal készült elegyét szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük, majd telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 10 g szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként 0 térfogat% és 5 térfogat% közötti változó mennyiségű metanolt tartalmazó metilén-kloridot használva. A megfelelő frakciókat összeöntjük, majd bepároljuk, így 349 mg (76 %) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk hemihidrátként, olyan sárga olaj formájában, amelynek fajlagos forgatóképessége /alfa/j^ = +20,6° (c = 0,925, metanol).
Elemzési eredmények a ^29^34^2^2 x 0,5 H20 képlet alapján: számított: C % = 77,1, H % = 7,8, N % = 6,2, talált: C % = 76,8, H % = 8,0, N % = 5,9.
81. példa (3R,S)-difenil-metoxi-l-(4-szulfamoil-amino-fenetil)-piperidin (AR reakciővázlat)
0,45 g, a 71. példában ismertetett módon előállítható 1-(4-amino-fenetil)-(3R,S)-difenil-metoxi-piperidin és
1,0 g szulfamid 10 ml dioxánnal készült oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 órán át forraljuk, majd bepároljuk.
····
- 58 A maradékot megosztjuk etil-acetát és víz között, majd a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 13 g szilikagélen oszlopkromatográfiás tiszításnak vetjük alá, eluálószerként 0 térfogat5» és 5 térfogat9» között változó mennyiségű metanolt tartalmazó metilén-kloridot használva. A megfelelő frakciókat egyesítjük, majd bepároljuk. így 0,24 g (44 %) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen üveges csapadékként.
Elemzési eredmények a ^^H^N^O^S képlet alapján:
számított: C % = 67,1, H % = 6,7, N % = 9,0, talált: C % = 66,7, H % = 6,8, N % = 8,8.
82. példa (3R,S)-difenil-metoxi-l-(3-etoxi-fenetil)-piperidin (AS reakcióvázlat)
0,46 g, a 15. példában ismertetett módon előállítható (3R,S)-difenil-metoxi-l-(3-hidroxi-fenetil)-piperidin 10 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 64 mg 50 %-os ásványolajos nátrium-hidrid-szuszpenziót, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. Ezután 0,19 g jód-etánt adunk a reakcióelegyhez, majd a keverést szobahőmérsékleten 3 órán át folytatjuk. Ezt követően a reakcióelegyet megosztjuk etil-acetát és víz között, majd a szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 9 g szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként 0 térfogat5» és 1 tér···· ·· • · · · · • · · · • · · · · · «♦ · ··
- 59 fogat5» között változó mennyiségű metanolt tartalmazó metilén-kloridot használva. A megfelelő frakciókat egyesítjük, majd bepároljuk. így a cím szerinti vegyületet kapjuk 0,38 g (77 %) mennyiségben halványsárga olaj formájában.
Elemzési eredmények a ^gH^NO? képlet alapján: számított: C % = 80,9, H % = 8,0, N % = 3,4, talált: C % = 80,9, H % = 8,1, N % = 3,3.
83. példa (3R)-difeni1-metoxi-1-/4-(N-meti1-karbamoi1-oxi)-feneti 1/-piperidin (AT reakciővázlat)
0,50 g, a 35. példában ismertetett módon előállítható (3R)-difenil-metoxi-l-(4-hidroxi-fenetil)-piperidin 25 ml metilén-kloriddal készült oldatához hozzáadunk 1,0 ml metil-izocianátot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 65 órán át keverjük, és ezután bepároljuk.
A maradékot 4 g szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként 0 térfogat% és 2 térfogat% között változó mennyiségű metanolt tartalmazó metilén-kloridot használva. A megfelelő frakciókat egyesítjük, majd bepároljuk, így 401 mg (70 %) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk hemihidrátként, színtelen olaj formájában.
Elemzési eredmények a C28H32N2°3 x 0,5 H2° kéPle_t alapján: számított: C % = 74,1, H % = 7,3, N % = 6,2, talált: C % = 74,0, H % = 7,7, N % = 6,5.
• · *··· »«
84. példa
1-/2-(5-karbamoil-2-tienil)-etil/-(3R,5)-difenil-metoxi-piperidin (AU reakcióvázlat)
126 mg, a 17. referenciapéldában ismertetett módon előállítható l-/2-(5-karboxi-2-tienil)-etil/-(3R,S)-difenil-metoxi-piperidin és 49 mg 1,11-karbonil-diimidazol (CDI) 20 ml tetrahidrofuránnal készült elegyét szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük, majd hozzáadunk 10 ml ammóniával telített tetrahidrofuránt. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 22 órán át keverjük, majd bepároljuk. A maradékot megosztjuk etil-acetát és víz között, majd a szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 7 g szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként 0 térfogat% és 20 térfogata között változó mennyiségű metanolt tartalmazó metilén-kloridot használva. A megfelelő frakciókat összeöntjük, majd bepároljuk. így 50 mg (40 %) mennyiségben színtelen gyanta formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Elemzési eredmények a ^25828^028 képlet alapján: számított: C % = 71,4, H % = 6,7, N % = 6,7, talált: C % = 71,6, H % = 6,7, N % = 7,0.
85. példa (3R)-difenil-metoxi-l-(4-metil-amino-metil-fenetil)-piperidin (AV reakcióvázlat)
0,2 ml tionil-klorid és 300 mg, a 61. példában ismertetett módon előállítható (3R)-difenil-metoxi-l-(4·· ···· ··«· ···· «· • * · * · · · • · · · · · • · · · a · · « • ·ν» ·· ·« · ·«
- 61 -hidroxi-metil-fenetil)-piperidin 25 ml metilén-kloriddal készült oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk, majd bepároljuk. A maradékot azeotróp desztillálásnak vetjük alá háromszor n-hexánnal, majd ezután hozzáadunk 25 ml 33 %-os, etanollal készült metil-amin-oldatot. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük, majd bepároljuk. A maradékot megosztjuk metilén-klorid és 10 %-os vizes nátrium-karbonát-oldat között, majd a szerves fázist 10 %-os vizes nátrium-karbonát-oldattal és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 10 g szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként 0 térfogat% és 10 térfogat% között változó mennyiségű metanolt tartalmazó metilén-kloridot használva. A megfelelő frakciókat összegyűjtjük, majd bepároljuk. így 55 mg (18 %) mennyiségben sárga olajként a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek fajlagos forgatóképessége /alfa/g^ = +20,0° (c = 0,52, metanol).
Elemzési eredmények a ^28^34^2^ képlet alapján: számított: C % = 81,1, H % = 8,3, N % = 6,8, talált: C % = 80,(, H % = 8,3, N % = 7,0.
86. példa (3R)-difenil-metoxi-l-(2-hidroxi-prop-2-il-fenetil)-piperidin (AW reakcióvázlat)
Keverés és jeges hűtés közben 0,50 g, a 42. példában ismertetett módon előállítható l-(4-acetil-fenetil)-(3R)-difenil-metoxi-piperidin 5 ml dietil• · · • · · · · · ·· ··*· «· ·« , φ*
- 62 -éterrel készült oldatához 5 perc leforgása alatt cseppenként hozzáadunk 0,90 ml, hexánnal készült 1,4 mólos metil-lítium-oldatot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük, vízzel hirtelen lehűtjük és dietil-éterrel hígítjuk. A fázisokat szétválasztjuk, majd a szerves fázist magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 10 g szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként 0 térfogat% és 4 térfogat% között változó mennyiségű metanolt tartalmazó metilén-kloridot használva. A megfelelő frakciókat összeöntjük, majd bepároljuk. így π-hexánból végzett átkristályosítás után a cím szerinti vegyületet kapjuk 21 mg (4 %) mennyiségben hemihidrátként, 83-85 °C olvadásponté színtelen csapadék alakjában.
| Elemzési | eredmények a C29 | h35no2 x | 0, | 5 | H2O képlet alapján: |
| számított | : C % = 79,4, H | % = 8,3, | N | % | = 3,2, |
| talált: | C % = 79,6, H | % = 8,3, | N | % | = 3,3. |
87. példa (3R,5)-difenil-metoxi-l-(3-metoxi-karbonil-fenetil)-piperidin (AX reakcióvázlat)
Keverés közben szén-monoxidot buborékoltatunk át
1,0 g, a 23. példában ismertetett módon előállítható (3R,S)-difenil-metoxi-l-(3-jód-fenetil)-piperidin 35 ml metanollal készült olyan oldatán, amelyhez előzetesen 0,70 g kálium-karbonátot és 30 mg bisz(trifenil-foszfin)-palládium(II)-kloridot adtunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük a szén-monoxid folyamatos átáramoltatása közben, • · ·
- 63 majd szűrjük és bepároljuk. A maradékot megosztjuk etil-acetát és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között. A szerves fázist magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot 15 g szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként 0 térfogat% és 2 térfogat% között változó mennyiségű metanolt tartalmazó metilén-kloridot használva. A megfelelő frakciókat összeöntjük, majd bepároljuk. így 0,31 g (36 %) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk halványsárga olajként.
1H-NMR (CDC13) á ·· 7,91 (2H, s), 7,20-7,46 (12H, m),
5.59 (1H, s), 3,97 (3H, s), 3,52-3,63 (1H, m), 3,14 (1H, dd, J = 6 és 2 Hz), 2,54-2,90 (5H, m) és 1,28-2,20 (6H, m).
88. példa (3R)-difenil-metoxi-l-(3-metoxi-karbonil-fenetil)-piperidin (AY reakcióvázlat)
A 87. példában ismertetett módon járunk el, (3R,S)-difenil-metoxi-l-(3-jód-fenetil)-piperidin helyett az 52. példában ismertetett módon előállítható (3R)-difenil-metoxi-1-(3-jód-fenetil)-piperidint használva. így 0,52 g (60 %) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen olaj formájában. 1H-NMR (CDCip á : 7,91 (2H, s), 7,20-7,55 (12H, m),
5.60 (1H, s), 3,97 (3H, s), 3,52-3,64 (1H, m), 3,13 (1H, dd, J = 7 és 2 Hz) és 1,25-2,90 (UH, m) p.p.m.
• ·
89. példa l-(4-amino-metil-fenetil)-(3R)-difenil-metoxi-piperidin (AZ reakcióvázlat)
3,18 g, a 43. példában ismertetett módon előállítható l-(4-ciano-fenetil)-(3R)-difenil-metoxi-piperidin és 3,0 ml tömény sósavoldat 155 ml etanollal készült oldatát 310,3 kPa hidrogéngáz-nyomás alatt 0,40 g 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében 44 órán át keverjük, majd a reakcióelegyet szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot megosztjuk metilén-klorid és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között, majd a szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 50 g szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként 0 térfogat% és 15 térfogat% között változó mennyiségű metanolt tartalmazó metilén-kloridot használva. A megfelelő frakciókat összeöntjük, majd bepároljuk. így 2,14 g (60 %) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen olajként.
Elemzési eredmények a képlet alapján:
számított: C % - 79,2, H % = 8,1, N % = 6,8, talált: C % = 79,5, H % = 8,1, N % = 6,5.
90. példa (3R)-difenil-metoxi-l-/4-(3-metil-ureido-metil)-fenetil/-piperidin (BA reakcióvázlat)
400 mg, a 89. példában ismertetett módon előállítható l-(4-amino-metil-fenetil)-(3R)-difenil-metoxi-piperi♦ · · ♦ « · • ····· · · ···· ·· ·· · · ·
- 65 din 30 ml metilén-kloriddal készült oldatához hozzáadunk 63 mg metil-izocianátot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 19 órán át keverjük és ezután bepároljuk. A maradékot 10 g szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként 0 térfogat% és 10 térfogat% között változó mennyiségű metanolt tartalmazó metilén-kloridot használva. A megfelelő frakciókat összeöntjük, majd bepároljuk. így 320 mg (70 %) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olyan színtelen olajként, amelynek fajlagos forgatóképessége /alfa/g = = +21,1° (c = 0,835, metanol).
Elemzési eredmények a C2gH33N302 képlet alapján:
számított: C % = 76,1, H % = 7,7, N % = 9,2, talált: C % = 75,8, H % = 7,8, N % = 9,4.
91. példa (3R ,5)-difenil-metoxi-1-(3,4-metilén-dioxi-fenetil)-piperidinium-fumarát
3,11 g, az 1. példában ismertetett módon előállítható (3R,S)-difenil-metoxi-l-(3,4-metilén-dioxi-fenetil)-piperidin oldatához hozzáadjuk 0,87 g fumársav 15 ml meleg etanollal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 64 órán át keverjük. Ezt követően a képződött csapadékot kiszűrjük, dietil-éterrel mossuk és szárítjuk. így 3,12 g (78 %) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 171-173 °C olvadásponté színtelen csapadék alakjában.
- 66 Elemzési eredmények a C^H^NO-j x képlet alapján:
számított: C % = 70,1, H % = 6,2, N % = 2,6, talált: C % = 70,4, H % = 6,4, N % = 2,6.
92. példa (3R)-difenil-metoxi-l-(3,4-metilén-dioxi-fenetil)-piperidínium-fumarát
A cím szerinti vegyületet a 91. példában ismertetett módon állíthatjuk elő, (3R,S)-difenil-metoxi-1-(3,4-metilén-dioxi-fenetil)-piperidin helyett a 32. példából ismert (3R)-difenil-metoxi-l-(3,4-metilén-dioxi-fenetil)-piperidint használva. így 0,53 g (75 %) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 167-169 °C olvadáspontú színtelen csapadék alakjában.
Elemzési eredmények a C^H^NO^ x C^H^O^ képlet alapján: számított: C % = 70,1, H % = 6,2, N % = 2,6, talált: C % = 70,0, H % = 6,3, N % = 2,5.
93. példa (3R,S)-difenil-metoxi-l-(3-metoxi-fenetil)-piperidínium-fumarát
A cím szerinti vegyület a 91. példában ismertetett módon állítható elő, (3R , S)-difenil-metoxi-l-(3,4-metilén-dioxi-fenetil)-piperidin helyett a 8. példából ismert (3R,S)-difenil-metoxi-l-(3-metoxi-fenetil)-piperidint használva. A cím szerinti vegyületet 1,80 g (50 %) mennyiségben 148-150 °C olvadáspontú színtelen csapadék alakjában kapjuk.
Elemzési eredmények a x ^4^4^4 képlet alapján:
számított: C % = 71,9, H % = 6,8, N % = 2,7, talált: C % = 71,6, H % = 6,7, N % = 2,7.
94. példa
1-/2-( benzodioxán-6-il)-etil/-(3R,5)-difenil-metoxi-piperidínium-fumarát
A cím szerinti vegyület a 91. példában ismertetett módon állítható elő, (3R,S)-difenil-metoxi-l-(3,4-metilén-dioxi-fenetil)-piperidin helyett a 2. példából ismert l-/2-(benzodioxán-6-il)-etil/-(3R,S)-difenil-metoxi-piperidint használva. így 2,53 g (60 %) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 213-214 °C olvadáspontú színtelen csapadék alakjában.
Elemzési eredmények a C2gH3-^N03 x képlet alapján:
számított: C % = 70,4, H % = 6,5, N % = 2,6, talált: C % = 70,3, H % = 6,5, N % = 2,6.
95. példa (3R,S)-difenil-metoxi-l-(2-hidroxi-fenetil)-piperidin (BB reakcióvázlat)
0,31 g bután-tiol 15 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 0,16 g 60 %-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperziót, majd az így kapott keveréket szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, és ezután hozzáadjuk 0,50 g, a 25. példából ismert (3R,S)-difenil-metoxi-l-(2-metoxi-fenetil)-piperidin 5 ml dimetil-formamiddal készült oldatát. Az így kapott reakcióelegyet visszafolyató
- 68 hűtő alkalmazásával 3,5 órán át forraljuk, majd megosztjuk víz és etil-acetát között. A szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 5 g szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként 0 térfogat% és 2 térfogat% között változó mennyiségű etanolt tartalmazó metilén-kloridot használva. A megfelelő frakciókat összeöntjük, majd bepároljuk. így 0,21 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen olaj formájában.
Elemzési eredmények a C2^H2^N02 képlet alapján: számított: C % = 80,6, H % = 7,5, N % = 3,6, talált: C % = 80,4, H % = 7,6, N % = 3,3.
A következőkben ismertetésre kerülő referenciapéldákban a korábbi példákban használt űj kiindulási anyagok előállítására mutatunk be módszereket.
1. referenciapélda (3R,S)-difenil-metoxi-piperidin
A. módszer (BC reakcióvázlat)
50,5 g (3R,S)-hidroxi-piperidin, 92,0 g benzhidrol és 114,0 g p-toluol-szulfonsav-monohidrát (PTSA) 600 ml toluollal készült oldatát Dean-Stark típusú vízelválasztó feltéttel ellátott visszafolyató hűtő alkalmazásával 4 órán át forraljuk, majd megosztjuk 2 mólos vizes nátrium-hidroxid-oldat és etil-acetát között. A szerves fázist vízzel mossuk, majd bepároljuk. A maradékot megosztjuk dietil-éter és 10 %-os vizes citromsav-oldat között. A savas fázist dietil-éterrel mossuk, fölös mennyiségben vett szilárd
- 69 nátrium-karbonáttal meglúgosítjuk és dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. így a cím szerinti veayületet kapjuk 89,2 g (67 %) mennyiségben színtelen olaj formájában .
1H-NMR (CDC13) á : 7,22-7,45 (10H, m) , 5,59 (IH, s), 3,38-3,48 (IH, m), 3,07 (IH, dd, 3 = 6 és 2 Hz), 2,40-2,88 (3H, m) és 1,30-2,05 (5H, m).
B. módszer (BD reakcióvázlat)
Keverés közben 5,05 g (3R,S)-hidroxi-piperidin ml metilén-kloriddal készült oldatához óvatosan hozzáadunk 20 ml trifluor-ecetsavat (TFA), majd az így kapott elegyhez kis adagokban 9,20 g benzhidrolt adunk. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd bepároljuk· A maradékot feloldjuk 50 ml dioxánban, majd a kapott oldathoz 50 ml 2 mólos vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk. Az így kapott elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd dietil-éter és víz között megosztjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, majd 2 mólos sósavoldattal extraháljuk. Az extraktumot dietil-éterrel mossuk, majd fölös mennyiségben vett szilárd nátrium-karbonáttal meglúgosítjuk és dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. így 5,30 g (40 %) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olyan színtelen olaj formájában, amelynek spektrumadatai megegyeznek az A. módszer szerint kapott termékével.
2. referenciapélda (3R,5)-di(4-fluor-fenil)-metoxi-piperidin (BE reakcióvázlat) A cím szerinti vegyületet az 1. referenciapélda
A. módszerénél ismertetett módon állíthatjuk elő, benzhidrol helyett a kereskedelmi forgalomban kapható di(4-fluor-fenil)-metanolt használva. A cím szerinti vegyületet 4,01 g (66 %) mennyiségben színtelen olaj formájában kapjuk. TH-NMR (CDC13) á : 7,31 (4H, dt, J = 8 és 10 Hz), 7,02 (4H, t, J = 8 Hz), 5,50 (IH, s), 3,34-3,42 (IH, m), 3,08 (IH, dd, 0 = 6 és 2 Hz), 2,60-2,89 (3H, m) és 1,32-2,00 (5H, m).
3. referenciapélda (3R)-di(4-fluor-fenil)-metoxi-piperidin (BF reakcióvázlat) 2,20 g di(4-fluor-fenil)-metanol, 3,30 g, a 7.
referenciapéldában ismertetett módon előállítható (1S)-kámfor-10-szulfonsav-(3R)-hidroxi-piperidínium-só és 1,58 g benzol-szulfonsav 60 ml toluollal készült elegyét Dean-Stark típusú vízelválasztó feltéttel felszerelt visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át forraljuk, majd 10 %-os vizes nátrium-karbonát-oldattal mossuk és bepároljuk. A maradékot feloldjuk dietil-éterben, majd a kapott oldatot 10 %-os vizes citromsav-oldattal extraháljuk. A savas extraktumot dietil-éterrel mossuk, szilárd nátrium-karbonáttal meglúgosítjuk, és dietil-éterrel extraháljuk. A szerves extraktumot vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. így 2,40 g (79 %) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen olaj formájában.
Elemzési eredmények a képlet alapján:
számított: C % = 71,3, H % = 6,3, N % = 4,6, talált: C % = 71,7, H % = 6,3, N % = 4,7.
4. referenciapélda (3R)-/(R,S)-l-(2-metil-fenil)-l-fenil-metoxi/-piperidin (BG reakcióvázlat)
A 3. referenciapéldában ismertetett módon járunk el, di(4-fluor-fenil)-metanol és benzol-szulfonsav helyett l-(2-metil-fenil)-l-fenil-metanolt, illetve p-toluol-szulfonsavat használva. így 5,76 g (51 %) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk sárga olaj formájában, amelyet további tisztítás nélkül, közvetlenül felhasználunk a 29. példa szerinti reagáltatásnál.
5. referenciapélda (3R)-/(R,S)-l-(2-terc-butil-fenil)-l-fenil-metoxi/-piperidin (BH reakcióvázlat)
A cím szerinti vegyület a 3. referenciapéldában ismertetett módon állítható elő, di(4-fluor-fenil)-metanol és benzol-szulfonsav helyett a 3. Med. Chem., 51 (1960) szakirodalmi helyről ismert l-(2-terc-butil-fenil)-l-fenil-metanolt, illetve p-toluol-szulfonsavat használva. így 847 mg (72 %) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen olaj formájában, amelyet további tisztítás nélkül, közvetlenül felhasználunk a 30. példa szerinti reagáltatásnál.
6. referenciapélda (3R,S)-/(11H)-6,11-dihidro-dibenzo/b,e/tiepin-ll-il-oxi/-piperidin (BI reakcióvázlat) • · ♦ · · · · · • · · ♦ * t · ···· .· ·♦ · ..
- 72 Az 1. referenciapélda A. módszere szerint járunk el, difenil-metanol helyett a kereskedelmi forgalomban kapható (llH)-6,ll-dihidro-dibenzo/b,e/tiepin-ll-olt használva. A cím szerinti vegyületet 1,00 g (12 %) mennyiségben kapjuk halvány narancsszínű olaj formájában, amelyet további tisztítás vagy jellemzés nélkül közvetlenül felhasználunk a 31. példa szerinti reagáltatásnál.
7. referenciapélda (3R)-difenil-metoxi-piperidin
Az 1. referenciapélda A. módszerénél ismertetett módon járunk el, (3R,S)-hidroxi-piperidin helyett a Ringdahl, B., 0hnsorge; U.F.W. és Craig, J.C. által a J. Chem. Soc. Perkin II, 697 (1981) szakirodalmi helyen ismertetett módszerrel előállított (lS)-kámfor-10-szulfonsav-(3R)-hidroxi-piperidínium-sót - fajlagos forgatóképessége /alfa/g = = +23,1° (c = 1,5, 50 %-os vizes etanol) - használva. A cím szerinti vegyületet 2,7 g (50 %) mennyiségben olyan színtelen olaj formájában kapjuk, amelynek fajlagos forgatóképessége /alfa/^ = -3,3° (c = 1,5, etanol).
Elemzési eredmények a Ο^θΗ^^ΝΟ képlet alapján: számított: C % = 80,9, H % = 7,9, N % = 5,2, talált: C % = 80,2, H % = 7,9, N % = 5,1.
8. referenciapélda (3R,S)-difenil-metoxi-l-(3,4-metilén-dioxi-fenil-acetil)~ -piperidin (BJ reakcióvázlat)
0,80 g, az 1. referenciapéldában ismertetett módon előállítható (3R , S)-difenil-metoxi-piperidin, 0,54 g 3,4• · · · ♦ · · « · · · · · • ·· · ·· ·* · Μ
- 73 -metilén-dioxi-fenil-ecetsav, 0,51 g 1-hidroxi-benztriazol és 1,20 g l-(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-karbodiimid-hidroklorid 50 ml metilén-kloriddal készült elegyéhez hozzáadunk 1,50 g 1-metil-morfolint, majd az így kapott oldatot szobahőmérsékleten 40 órán át keverjük.
Ezt követően az oldatot egymás után 2 mólos sósavoldattal, vízzel, 10 %-os vizes nátrium-karbonát-oldattal és végül vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. így 1,19 g (92 %) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen olaj formájában.
XH-NMR (CDC13) 8 : 7,2-7,5 (10H, m), 6,60-6,83 (3H, m),
5,98 (2H, s), 5,38 (s) és 5,64 (ÍH), 3,20-3,95 (7H, m) és 1,25-2,00 (4H, m).
9-14. referenciapéldák
A következő, R,S-formájű (LXIV) általános képletü vegyületek a 8. referenciapéldában ismertetett módszerrel állíthatók elő úgy, hogy egy megfelelő aril-ecetsavat kapcsolunk az 1. referenciapéldából ismert módon előállítható (3R,S)-difenil-metoxi-piperidinhez. Az aril-ecetsavak általában jól ismert vegyületek. A 14. referenciapéldához a kiindulási anyag előállítását a 18. referenciapéldában ismertetjük.
A 12. és 13. referenciapéldák szerinti termékek '’H-NMR spektruma a következő:
12. referenciapélda: (CDCl-j) £ : 7,2-7,6 (14H, m), 5,42 (s) és 5,63 (s) (ÍH), 3,30-3,92 (7H, m) és 1,25-2,00 (4H, m),
| • « · · * · · • · · · · · ·····»··· · · - 74 - | |
| 13. referenciapélda: | (CDC13) á : 7,22-7,50 (10H, m), |
6,61-6,88 (3Η, m), 5,36 (s) és 5,64 (s) (1H), 4,25 (4H, s), 3,16-4,02 (7H, m) és 1,23-2,00 (4H, m).
I I I
I
Referenciapél- R Elemzési eredmények (%) da sorszáma (számított értékek zárójelben)
| 1 1 | ΙΑ | LA 1 | t o | ^χ 1 A 1 | 1 1 CM | A I | I 1 o 1 1 | o | ||||
| X 1 | ·* 1 | 1 | ** 1 | 1 ·* | ** 1 | CD | 1 Cü | 1 | A | A | ||
| 1 | A | A 1 | ι <r | A I | 1 A | A I | > | 1 > | 1 | |||
| 1 | 1 | 1 | 4-> | 1 -H | 1 | |||||||
| 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | Ή | 1 Ή | 1 | ||||
| 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | cn | ι ω | | | ||||
| 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | o | ι ο | 1 | ||||
| 1 | 1 | 1 | c | I c | Z~1 | |||||||
| 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | o | c | 1 ο | C 1 | ||||
| 1 | 1 | 1 | N | CD | 1 Ν | Cü 1 | os | 00 | ||||
| 1 | LA | LA 1 | 1 os | 00 I | 1 o | ο 1 | CÜ | JD | 1 Cü | JO 1 | rx | r. |
| X 1 | ** 1 | 1 | ~ 1 | 1 ~ | 1 | 1 | JO 1 | so | so | |||
| l | SŰ | SO 1 | I \o | so i | 1 so | SO 1 | c | 'CD | 1 c | 'Cü 1 | ||
| 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 'CD | H | 1 'Cü | f-í 1 | |||
| 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | •ι-) | O | 1 Ό | O 1 | ||||
| 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | CL | Jsí | 1 CL | 1 | |||
| 1 | 1 | 1 | 1 | CD | 1 CÜ | 1 | ||||||
| 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | r—11 | Ό | 1 r-l | □ 1 | |||
| l | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | (ü | cn | 1 Cü | in ι | |||
| 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 'CD | 1 | 'Cü 1 | ||||
| 1 | 1 | 1 | 1 | or | 1—1 | 1 Qí | r-Μ 1 | |||||
| ω ι | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 X | ____' | | |||||
| 1 | CSI | 1 | ι γα | r* ι | 1 r-l | í—1 1 | -z. | 1 X | 1 | LA | ι—1 | |
| 1 | Λ | - 1 | 1 | 1 | 1 | - 1 | 1 | 1 1 | 1 | |||
| l | Γ- | r* ι | 1 CD | CO 1 | 1 <t | ι | X | 1 X | 1 | LA | so | |
| 1 | Γ*- | r* ι | ι r* | r* ι | ι r- | r* ι | r-4 | 1 r—1 | | | r* | r* | |
| 1 | s-^ | | 1 | s-/ I | 1 | x—' | | 1 | 1 |
| o | 1 o | 1 4-» 1 | 1 o | 1 1 ω | ||||||
| +» | 1 4-> | 1 CD | 1 | 1 44 | 1 | 1 | ||||
| CD | 1 CD | 1 í-4 | 1 | 1 CD | 1 o | 1 | O | |||
| í—1 | 4-> | 1 r-4 | 4-> | 1 Q. | -Η 1 | 1 r-4 | 4-> | 1 4-> | 1 | 4-> |
| CL | í4 | 1 CL | (4 | 1 'CD | Μ 1 | 1 □. | C4 | 1 CD | 4-> 1 | CD |
| 'CD | o | 1 Ό | o | 1 -Z | O 1 | 1 'CD | □ | 1 r-4 | 14 1 | i-4 |
| -X | CL | 1 Jsí | CL | CL 1 | 1 Jst | CL | 1 CL | ο 1 | Q. | |
| O | 1 | O | 1 | O 1 | 1 | O | 1 'CD | CL 1 | 'CD | |
| cn | 1 | tn | 1 1-4 | ω ι | ι | cn | 1 Jsí | O 1 | .X | |
| X | ω | 1 1-4 | ω | 1 h4 | ω ι | 1 1-4 | CJ | 1 | ω ι | |
| 1-4 | 1 > | 1 > | 1 | 1 > | 1 | CJ 1 | ||||
| X | 1 X | 1 X | 1 | 1 X | 1 > | I | X | |||
| X | 1 X | 1 X | 1 | 1 X | 1 X | 1 | X | |||
| o | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 X | 1 | X |
·· *·♦♦ ·)»· ·*<« ·« • · · · · « · • · · · ♦ · • ♦ · · · · · · ···· ·· ·· · ··
15. referenciapélda (3R)-hidroxi-l-(4-metixi-fenetil)-piperidin
8,30 g, a 7. referenciapéldában azonosított kámfor-10-szulfonsav-(3R)-hidroxi-piperidínium-só, 5,4 g
4-metoxi-fenetil-bromid, 5,30 g nátrium-karbonát és 250 mg nátrium-jodid 125 ml acetonitrillel készült elegyét viszszafolyató hűtő alkalmazásával 84 órán át forraljuk, majd bepároljuk. A maradékot megosztjuk metilén-klorid és víz között, majd a szerves fázist telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 60 g szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként 0 térfogatai és 3 térfogat% között változó mennyiségű metanolt tartalmazó metilén-kloridot használva. A megfelelő frakciókat összeöntjük, majd bepároljuk. így 3,80 g (65 %) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen olaj formájában, amelynek fajlagos forgatóképessége /alfa/g3 - +1,6° (c = 1,0, metanol).
1H-NMR (CDCip á : 7,15 (2H, d, J = 8 Hz), 6,83 (2H, d, 0 = = 8 Hz), 3,80-3,88 (1H, m), 3,79 (3H, s), 2,32-2,80 (9H, m) és 1,48-1,92 (4H, m).
16. referenciapélda (3R,5)-hidroxi-l-(3-metoxi-fenetil)-piperidin
A cím szerinti vegyület a 15. referenciapéldában ismertetett módon állítható elő (3R ,S)-hidroxi-piperidinből és 3-metoxi-fenetil-bromidból. A cím szerinti vegyületet 1,63 g (72 %) mennyiségben halványsárga olaj formájában * · · · ♦ · ······<* ··»· ·4 ·· ·
- 77 kapjuk.
l-H-NMR (CDCip á : 7,21 (lh, dd, J = 8 és 7 Hz), 6,72-6,83 (3H, m), 3,78-3,88 (1H, m), 3,81 (3H, s), 2,30-2,84 (9H, m) és 1,47-1,90 (4H, m).
17. referenciapélda
1-/2-(5-karboxi-2-tienil)~etil/-(3R,S)-difenil-metoxi-piperidin (BK reakciővázlat)
Keverés közben -20 °C-on 378 mg, a 21. példában ismertetett módon előállítható (3R,S)-difenil-metoxi-l-/2-(2-tienil)-etil/-piperidin 25 ml dietil-éterrel készült oldatához 10 perc leforgása alatt cseppenként hozzáadunk 1,28 ml, hexánnal készült 2,6 mólos n-butil-lítium-oldatot, majd az így kapott reakcióelegyet -20 °C-on 1 órán át keverjük és ezután szilárd szén-dioxid és dietil-éter elegyébe öntjük. Az így kapott elegyet vízzel hígítjuk, majd a fázisokat elválasztjuk egymástól. A vizes fázist jégecettel pH 7-értékig megsavanyítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 7 g szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként 0 térfogat% és 20 térfogad között változó mennyiségű metanolt tartalmazó metilén-kloridot használva. A megfelelő frakciókat összeöntjük, majd bepároljuk. így 70 mg (17 %) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen gyanta formájában .
Elemzési eredmények a C25H27NO3S képlet alapján: számított: C % = 71,2, H % = 6,5, N % = 3,3, talált: C % = 70,9, H % = 6,3, N % = 3,3.
··»· ·· * « · · · * · · · * » · · · · *· · ··
18. referenciapélda (benzodioxepán-7-il)-ecet5av (BL reakcióvázlat)
5,0 g 3,4-dihidroxi-fenil-ecetsav , 7,2 g
1.3- dibróm-propán és 7,3 g kálium-hidroxid 25 ml vízzel készült elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 17 órán át forraljuk, majd pH-értékét 2 mólos sósavoldattal 1-re beállítjuk és többször metilén-kloriddal extrahálást végzünk. Az egyesített extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot 75 g szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként 0 térfogat% és 2 térfogat% között változó mennyiségű ecetsavat tartalmazó metilén-kloridot használva. A megfelelő frakciókat összegyűjtjük, majd bepároljuk. A maradékot felvesszük metilén-kloriddal, majd a kapott oldatot 5 %-os vizes nátrium-karbonát-oldattal extraháljuk. A bázikus extraktumot metilén-kloriddal mossuk, majd pH-értékét 5 mólos sósavoldattal 1-re beállítjuk és ezután metilén-kloriddal extrahálást végzünk.
A szerves extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. így 1,4 g (23 %) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 99-101 °C olvadásponté színtelen csapadék formájában.
Elemzési eredmények a cnH1204 képlet alapján: számított: C % = 63,4, H % = 5,8, N % = 0,0, talált: C % = 63,4, H % = 5,9, N % = 0,0.
19. referenciapélda
3.4- metilén-dioxi-fenetil-alkohol (BM reakcióvázlat)
Keverés és jeges hűtés közben 4,0 g lítium-alumí• · · · · · · • · · » · · ···«··«· ···· ·· ·· · ··
- 79 nium-hidrid 400 ml dietil-éterrel készült szuszpenziójához 30 perc leforgása alatt kis adagokban hozzáadunk 18,0 g 3,4-metilén-dioxi-fenil-ecetsavat, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyhez óvatosan telített vizes ammónium-klorid-oldatot adunk, majd szűrést végzünk. A szűrletet 10 %-os vizes nátrium-karbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. így 15,01 g (90 %) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk halványsárga olajként.
1H-NMR (CDC13) á : 6,69-6,83 (3H, m), 5,98 (2H, s),
3,82 (2H, dt, 3 = 7 és 6 Hz), 2,81 (2H, t, 3 = 7 Hz) és 1,44 (1H, t, 3 = 6 Hz, D20-dal cserélhető).
20. referenciapélda
3,4-metilén-dioxi-fenetil-bromid (BN reakcióvázlat)
Keverés közben 15,0 g, a 19. referenciapéldában ismertetett módon előállítható 3,4-metilén-dioxi-fenetil-alkohol 200 ml szén-tetrakloriddal készült oldatához 30 perc leforgása alatt cseppenként hozzáadjuk 8,1 g foszfor-tribromid 50 ml szén-tetrakloriddal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át forraljuk, ezután egymás után vízzel kétszer, 5 mólos vizes nátrium-hidroxid-oldattal és végül ismét vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 100 g szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként szén-tetrakloridot használva. A megfelelő frakciókat összeöntjük, majd
- 80 bepároljuk. így 8,3 g (40 %) mennyiségben halványsárga olajként a cím szerinti vegyületet kapjuk.
1H-NMR (CDC13) á : 6,80 (1H, d, 3 = 8 Hz), 6,75 (1H, s),
6,71 (1H, d, 3 = 8 Hz), 6,00 (2H, s), 3,56 (2H, t, 3 = = 7 Hz) és 3,13 (2H, t, J = 7 Hz).
21. referenciapélda
3-hidroxi-4-metoxi-fenetil-klorid (BO reakcióvázlat)
2,25 g 3-hidroxi-4-metoxi-fenetil-alkohol és 5 ml tionil-klorid 120 ml metilén-kloriddal készült elegyét viszszafolyató hűtő alkalmazásával 16 órán át forraljuk, majd bepároljuk. A maradékot hexánnal kétszer azeotróp desztillálásnak vetjük alá, majd 30 g szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként 0 térfogat% és 6 térfogat% között változó mennyiségű metanolt tartalmazó metilén-kloridot használva. A megfelelő frakciókat összeöntjük, majd bepároljuk. így 0,82 g (33 %) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 53-54 °C olvadáspontú színtelen csapadék formájában.
1H-NMR (CDC13) á : 6,86 (1H, d, 3 = 8 Hz), 6,82 (1H, d, = 2 Hz), 6,73 (1H, dd, J = 8 és 2 Hz), 5,61 (1H, s, D20-dal cserélhető), 3,92 (3H, s), 3,70 (2H, t, J = 7 Hz) és 3,01 (2H, t, 3 = 7 Hz).
22. referenciapélda 6-(2-hidroxi-etil)-benzodioxán (BP reakcióvázlat)
A 19. referenciapéldában ismertetett módon járunk el, 3,4-metilén-dioxi-fenil-ecetsav helyett (benzodioxán-6-il)-ecetsavat használva. így 19,8 g (92 %) mennyiségben • · ·>
• · ·· • · · * · •••· ·· ··
- 81 a cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen olaj formájában .
1H-NMR (CDCip á : 6,84 (IH, d, 3 = 8 Hz), 6,77 (IH, d, = 2 Hz), 6,73 (IH, dd, 3 = 8 és 2 Hz), 4,28 (4H, s),
3,59 (2H, t, 3 = 7 Hz) és 3,08 (2H, t, 3 = 7 Hz).
23. referenciapélda
6-(2-bróm-etil)-benzodioxán (BR reakciővázlat)
A 20. referenciapéldában ismertetett módon járunk el, 3,4-metilén-dioxi-fenetil-alkohol helyett a 22. referenciapéldában ismertetett módon előállítható 6-(2— -hidroxi-etil)-benzodioxánt használva. így 21,4 g (80 %) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk halványsárga olaj formájában.
1H-NMR (CDClj) á : 6,83 (IH, d, 3 = 8 Hz), 6,77 (IH, d, 3=2 Hz), 6,72 (IH, dd, 3 = 8 és 2 Hz), 4,28 (4H, s),
3,59 (2H, t, 3 = 7 Hz) és 3,10 (2H, t, 3 = 7 Hz).
24. referenciapélda
4-hidroxi-3-nitro-fenetil-klorid (B5 reakcióvázlat)
Keverés közben 4,5 g 4-hidroxi-fenetil-klorid ml ecetsavval készült oldatához hozzáadjuk 1,8 ml tömény salétromsav 4 ml ecetsavval készült oldatát, az adagolás során a reakcióelegy hőmérsékletét 15 °C alatt tartva. Ezt követően a reakcióelegyet 10 °C-on 3,5 órán át keverjük, majd vízbe öntjük és a vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumot 5 %-os vizes nátrium-karbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 50 g szilikagélen oszlop82 kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként 0 térfogat% és 10 térfogat5» között változó mennyiségű etil-acetátot tartalmazó hexánt használva. A megfelelő frakciókat összeöntjük, majd bepároljuk. így 3,2 g (55 %) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 53-55 °C olvadáspontú színtelen csapadék formájában.
Elemzési eredmények a Cθ ΗθΟΙΝΟ^ képlet alapján: számított: C % = 47,6, H % = 4,0, N % = 6,9, talált: C % = 48,0, H % = 3,7, N % = 6,9.
25. referenciapélda
4-metoxi-3-nitro-fenetil-klorid (BT reakciővázlat)
A 24. referenciapéldában ismertetett módon járunk el, 4-hidroxi-fenetil-klorid helyett 4-metoxi-fenetil-kloridot használva. így 1,9 g (18 %) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk halványsárga olaj formájában.
Elemzési eredmények a CΗ^θΟΙΝΟ^ képlet alapján: számított: C % = 50,1, H % = 4,7, N % - 6,5, talált: C % = 50,4, H % = 4,6, N % = 6,5.
26. referenciapélda
3-jód-fenetil-alkohol (BU reakcióvázlat)
A 19. referenciapaéldában ismertetett módon járunk el, 3,4-metilén-dioxi-fenil-ecetsav helyett kereskedelmi forgalomban beszerezhető 3-jód-fenil-ecetsavat használva. így
2,2 g (58 %) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen olaj formájában.
1H-NMR (CDCl-j) § : 7,58-7,70 (2H, m), 7,23 (1H, d, 0 = 8 Hz), 7,04 (1H, d, 3 = 8 Hz), 3,91 (2H, t, 3 = = Hz), 2,84 (2H,
27. referenciapélda
3-jód-fenetil-bromid (BV reakciővázlat)
1,2 g, a 26. referenciapéldában ismertetett módon előállítható 3-jód-fenetil-alkohol és 20 ml 48 %-os vizes hidrogén-bromid-oldat keverékét szobahőmérsékleten 8 órán át keverjük, majd vízbe öntjük és a vizes elegyet metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves extraktumot telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. így 1,1 g (73 %) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk halványbarna olaj formájában. 1H-NMR (CDC13) é : 7,60-7,70 (2H, m), 7,22 (1H, d, J = = 8 Hz), 7,07 (1H, t, J = 8 Hz), 3,58 (2H, t, J = 7 Hz) és 3,16 (2H, t, 0 = 7 Hz).
28. referenciapélda N-/4-(2-metil-szulfonil-oxi-etil)-fenil/-metán-szulfonamid (BW reakciővázlat) °C-on keverés közben 27,44 g 4-amino-fenetil-aJLkohol 300 ml vízmentes piridinnel készült oldatához cseppenként hozzáadunk 50,4 g metán-szulfonil-kloridot, majd az így kapott reakcióelegyet 0 °C-on 30 percen át és ezután szobahőmérsékleten 2,5 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet vízbe öntjük, majd a kivált szilárd csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk és etil-acetátból kristályosítjuk. így 39,0 g (66 %) mennyiségben a 136-137 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
- 84 Elemzési eredmények a CjqH-^3N03S2 képlet alapján:
számított: C % = 40,9, H % = 5,1, N % = 4,8, talált: C % = 40,6, H % = 5,2, N % = 4,9.
29. referenciapélda
5-(2-bróm-etil)-indán (BX reakcióvázlat)
Jeges hűtés közben 14,0 g, a 2 139 628 számú francia szabadalmi leírásban ismertetett módon előállítható 5-(2-hidroxi-etil)-indán 100 ml szén-tetrakloriddal készült oldatához cseppenként hozzáadunk 3,5 ml foszfor-tribromidot, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk, ezután jeges vízzel hirtelen lehűtjük és megosztjuk diklór-metán, illetve 10 %-os vizes nátrium-karbonát-oldat között. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként diklór-metánt használva. A megfelelő frakciókat összeöntjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. így 10,5 g (54 %) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk halványsárga olaj formájában.
1H-NMR (300 MHz, CDCl-j) á : 7,20 (dd, 1H, J = 8 és 1,5 Hz), 7,10 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 6,99 (d, 1H, J = 8 Hz), 3,58 (t, 2H, J = 7 Hz), 3,17 (t, 2H, J = 7 Hz), 2,80-3,02 (m, 4H) és 2,02-2,18 (m, 2H) p.p.m.
30. referenciapélda
5-(2-hidroxi-etil)-2.3-dihidro-benzofurán (BY reakcióvázlat) • ·
- 85 Keverés közben 0 °C-on 1,57 g lítium-alumínium-hidrid 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához 10 perc leforgása alatt cseppenként hozzáadjuk 4,9 g, a 132 130 számú európai közrebocsátási iratból ismert (2,3-dihidro-benzofurán-5-il)-ecetsav 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk és ezután 1 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyhez óvatosan, cseppenként 1,5 ml vizet, majd 1,5 ml 10 %-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot és végül 4,5 ml vizet adunk. Ezt követően a reakcióelegyet szűrjük, majd a kiszűrt szervetlen sókat 50-50 ml etil-acetáttal kétszer mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot összeöntjük, majd vákuumban bepároljuk. így 3,3 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olaj formájában.
1H-NMR (CDC13) <5 : 7,10 (s, ÍH), 7,00 (d, ÍH), 6,75 (m, ÍH),
4,65-4,55 (m, 2H), 3,90-3,75 (m, 2H), 3,30-3,15 (m, 2H), 2,90-2,80 (m, 2H), 1,85-1,75 (széles s, ÍH) p.p.m.
31. referenciapélda
5-(2-bóm-etil)-2,3-dihidro-benzofurán (BZ reakcióvázlat) 0,612 g, a 30. referenciapéldában ismertetett módon előállítható 5-(2-hidroxi-etil)-2,3-dihidro-benzofurán 3 ml szén-tetrakloriddal készült oldatához hozzáadunk 0,37 g foszfor-tribromidot, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át forraljuk. Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékletre viszszahűtjük, majd megosztjuk 20 ml 10 %-os vizes nátrium- • · · · · · · ••••·· * ····· · · • · · · · · · , · ,
- 86 -karbonát-oldat és 20 ml diklór-metán között. A fázisokat szétválasztjuk, majd a vizes fázist 10-10 ml diklór-metánnal kétszer extraháljuk. Az egyesített diklór-metános extraktumokat magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. így 0,584 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olyan olaj formájában, amely állás közben 60-62 °C olvadáspontű kristályokat képez. 1H-NMR (CDC13) 6 : 7,10 (s, 1H), 7,00-6,95 (d, 1H),
6,80-6,70 (d, 1H), 4,65-4,55 (t, 2H), 3,60-3,50 (t, 2H), 3,25-3,15 (t, 2H), 3,15-3,10 (t, 2H) p.p.m.
Claims (21)
1. Eljárás az új, (3R,S)- vagy (3R)-formájú (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik - a képletben x aszimmetriacentrumot jelent, ló jelentése (VII), (VIII) vagy (IX) általános képletú csoport, és ezekben a csoportokban mindegyik Y - melyek azonosak vagy eltérőek lehetnek - hidrogén- vagy halogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelenthet, X jelentése -CH=CH-, -CH2-S-, -CH2-O-, —S — vagy -0- és
R jelentése (X), (XI) vagy (XII) általános képletű csoport vagy (XIII) képletű csoport, és az első három képletben
R^ és R·* egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkil-, hidroxi-(1-4 szénatomos)alkil-, hidroxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-, crifluor-metil-, nitro-, ciano-, szulfamoil-, (1-4 szénatomos)alkil-karbonil-, (1-4 szénatomos)alkoxi-karbonil-, (1-4 szénatomos)alkil-karbonil-oxi-, -(CH2)nC0NR6R7, -(CH2)n0C0NR6R7, -(CH2)nNR8R9 vagy -NHSO2NH2 csoportot jelent, és ezekben a csoportokban R^ és R7 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsopor8 9 tót jelent, n értéke 0, 1 vagy 2, és R és R >
• ·
- 88 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 □ szénato'mos alkilcsoportot jelent vagy R jeleno tése hidrogénatom és R jelentése (1-4 szénatomos)alkil-szulfonil-, (1-4 szénatomos)alki1-karbonil- vagy (1-4 szénatomos)alkil-imino-karbonilcsoport, vagy
2 3
R és R együtt azzal a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak -0(CH2)2-, -(CH2)3- vagy θ^Η^Οáltalános képletű csoportot alkot, és az utóbbiban m értéké 1, 2 vagy 3,
R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkil- vagy karbamoilcsoport, és
R9 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilvagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (3R, S) vagy (3R)-formájú (II) általános képletű kiindulási vegyületet - a képletben R^ jelentése a tárgyi körben megadott valamely (III) általános képletű vegyülettel - a képletben R jelentése a tárgyi körben megadott és Q jelentése kilépőcsoport - reagáltatunk, majd ezt követően adott esetben a következőkben felsorolt lépések közül egyet vagy többet végrehajtunk :
i) ha R2 és R3 közül legalább az egyik (1-4 szénatomos)alkil-karbonil-oxicsoportot jelent, akkor ezt az észtercsoportot hidroxi-metilcsoporttá redukáljuk;
ii) ha R és R közül legalább az egyik hidroxilcsoportot jelent, akkor ezt a hidroxilcsoportot (1-4 szénato-
- 89 mos)alkil-karbonil-oxicsoporttá alakítjuk egy 1-4 szénatomos alkanoil-kloriddal vagy -bromiddal vagy egy 1-4 szénatomos alkánsav-anhidriddel végzett acilezés útján;
2 3 iii) ha R és R közül legalább az egyik (1-3 szénatomos) alkil-karbonilcsoportot jelent, akkor ezt a csoportot (1-3 szénatomos)alkil-(OH)-CH-csoporttá redukáljuk;
2 3 iv) ha R és R közül legalább az egyik (1-4 szénatomos)alkil-karbonil-oxicsoportot jelent, akkor ezt a csoportot -CONR^R^ általános képletű csoporttá alakítjuk ammóniával vagy egy megfelelő R^R^NH általános képletű aminnal végzett reagáltatás útján, mimellett az utóbbi képletben R^ és R^ jelentése a tárgyi körben megadott;
2 3
v) ha R és R közül legalább az egyik nitrocsopor- tot jelent, akkor ezt a csoportot aminocsoporttá redukáljuk;
vi) ha R és R közül legalább az egyik aminocsoportot jelent, akkor ezt a csoportot (1-4 szénatomos)alkil-szulfonil-iminocsoporttá alakítjuk egy 1-4 szénatomos alkán-szulfonil-kloriddal vagy -bromiddal vagy egy 1-4 szénatomos alkán-szulfonsav-anhidriddel végzett reagáltatás útján;
2 3 vii) ha R és R közül legalább az egyik -(CH2) NH2 általános képletű szubsztituenst - a képletben n értéke 0,
1 vagy 2 - jelent, akkor ezt a csoportot egy -(CH2)nNHCO-(1-4 szénatomos)alkilcsoporttá alakítjuk egy 1-4 szénatomos alkanoil-kloriddal vagy -bromiddal vagy egy 1-4 szénatomos alkánsav-anhidriddel végzett reagáltatás útján;
2 3 viii) ha R és R közül legalább az egyik amino- • · ·· • · · · · • · · · · • · * · »*
- 90 csoportot jelent, akkor ezt a csoportot szulfamoilcsoporttá alakítjuk szulfamiddal végzett reagáltatás útján;
ix) ha R és R közül legalább az egyik hidroxilcsoportot jelent, akkor ezt a hidroxilcsoportot 1-4 szénatomos alkoxicsoporttá alakítjuk egy erős bázissal, majd egy 1-4 szénatomos alkil-jodiddal végzett reagáltatás útján;
x) ha R^ és R^ közül legalább az egyik -(CH2)n0H általános képletü csoportot - a képletben n értéke 0, 1 vagy 2 - jelent, akkor ezt a csoportot egy -(CH2)n0C0NH(l-4 szénatomos)alkilcsoporttá alakítjuk egy 1-4 szénatomos alkil-izocianáttal végzett reagáltatás útján;
2 3 xi) ha R és R közül legalább az egyik hidroxi-
8 9 -metilcsoportot jelent, akkor ezt a csoportot -CH2NR R
8 9 általános képletü csoporttá - a képletben R és R egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent - alakítjuk úgy, hogy először tionil-kloriddal, majd
8 9 ammóniával vagy egy megfelelő R R NH általános képletü aminnal reagáltatjuk;
2 3 xii) ha R és R közül legalább az egyik acetilcsoportot jelent, akkor ezt a csoportot -CH(OH)(CH3)2 csoporttá alakítjuk metil-lítiummal vagy metil-magnézium-bromiddal, -kloriddal vagy -jodiddal végzett reagáltatás útján;
2 3 xiii) ha R és R közül legalább az egyik jódatomot jelent, akkor ezt a csoportot (1-4 szénatomos)alkil-karbonil-
-oxicsoporttá alakítjuk szén-monoxid, egy bázis, egy 1-4 szénatomos alkanol és egy palládium(II)-katalizátor alkotta elegy jelenlétében;
······ • · ♦ · · · · · ···· ·· ·· · ··
- 91 2 3 xiv) ha R és R közül legalább az egyik cianocsoportot jelent, akkor ezt a csoportot amino-metilcsoporttá redukáljuk;
xv) ha R^ és R^ közül legalább az egyik általános képletű csoportot - a képletben n értéke 0, 1 vagy 2 - jelent, akkor ezt a csoportot egy -(CH2) -NHCONHQ-4 szénatomos)alkilcsoporttá alakítjuk egy 1-4 szénatomos alkil-izocianáttal végzett reagáltatás útján;
2 3 xvi) ha R és R közül legalább az egyik 1-4 szénatomos alkoxicsoportot jelent, akkor ezt a csoportot hidroxilcsoporttá alakítjuk egy 1-4 szénatomos alkán-tiollal egy erős bázis jelenlétében végzett reagáltatás útján; és xvii) valamely (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag.elfogadható sóvá alakítunk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (III) általános képletű vegyületet használunk, amelynek képletében Q jelentése klór-, bróm- vagy jódatom vagy metán-szulfonil-oxicsoport, míg R jelentése az 1. igénypontban megadott.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reagáltatást savmegkötőanyag jelenlétében hajtjuk végre.
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy ha valamely kiindt/lási (III) általános képletű vegyületben Q jelentése klór- vagy brómatom, akkor a reagáltatást nátrium- vagy kálium-jodid jelenlétében hajtjuk végre.
)
5. Eljárás valamely, az 1. igénypontban meghatáro• ·
- 92 zott, (3R,S) vagy (3R)-forrnájú (I) általános képletű vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (IV) általános képletű vegyület - a képletben R és R^ jelentése az 1. igénypontban megadott - (3R,S) vagy (3R)-formáját egy szervetlen redukálószerrel redukáljuk, majd adott esetben az 1. igénypontban ismertetett ii), vi), vii), viii), ix), x), xi), xiii), xv), xvi) és xvii) lépések közül egyet vagy többet végrehajtunk.
6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve , hogy redukálószerként lítium-alumínium-hidridet használunk.
7. Eljárás valamely, az 1. igénypont szerinti, (3R,S) vagy (3R)-formájú (I) általános képletű vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója előállítására, azzal jellemezve , hogy valamely (VI) általános képletű vegyület - a képletben R jelentése az 1. igénypontban megadott (3R,S) vagy (3R)-formáját valamely R^Q általános képletű vegyülettel - a képletben R^ jelentése az 1. igénypontban megadott és Q jelentése kilépőcsoport - reagáltatjuk, majd adott esetben az 1. igénypontban ismertetett i), iii), iv), v), xii), xiii), xiv), xvi) és xvii) lépések közül egyet vagy többet végrehajtunk.
8. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve , hogy kiindulási anyagként olyan R^Q általános képletű vegyületet használunk, amelynek képletében Q jelentése klórvagy brómatom.
9. Eljárás valamely, az 1. igénypont szerinti, • ••·
- 93 (3R,S) vagy (3R)-formájú (I) általános képletű vegyület
- a képletben R jelentése (LXV), (LXVI) vagy (XIII) képletű csoport, és az első kettőben R^ jelentése az 1. igénypontban megadott - vagy gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyület - a képletben R1 jelentése az
1. igénypontban megadott - (3R,S)- vagy (3R)-forrnáját valamely RCH=CH2 általános képletű vegyülettel - a képletben R jelentése a tárgyi körben megadott - reagáltatunk, adott esetben savas vagy bázikus katalizátor jelenlétében, majd kívánt esetben egy így kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítunk.
10. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve , hogy katalizátorként N-benzil-trimetil-ammónium-hidroxidot használunk.
11. Eljárás valamely, az 1. igénypont szerinti, (3R,S)- vagy (3R)-formájú (I) általános képletű vegyület
- a képletben R jelentése (LXVII) képletű csoport - vagy gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve , hogy valamely, az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület - a képletben R jelentése (LXVIII) képletű csoport - (3R,S)- vagy (3R)-forrnáját először egy erős bázissal, majd szén-dioxiddal reagáltatjuk, majd egy így kapott, R helyén (LXIX) képletű csoportot tartalmazó, (3R,S)vagy (3R)-formájú (I) általános képletű vegyületből reakcióképes észtert vagy imidazolid-származékot képzünk és az utóbbiak valamelyikét ammóniával reagáltatjuk, végül kívánt esetben egy így kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyá• <
- 94 szatilag elfogadható sóvá alakítunk.
12. A 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve , hogy erős bázisként n-butil-lítiumot használunk, míg az imidazolid-képzéshez 1,1'-karbonil-diimidazolt hasznosítunk.
13. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti eljárás R helyén (XXI), (XXII) vagy (XII) általános képletű
2 3 4 5 csoportot - a képletekben R , R , R és R jelentése az 1. igénypontban megadott - vagy (XIII) képletű csoportot hordozó (I) általános képletű vegyületek - a képletben jelentése az 1. igénypontban megadott - előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat használunk .
14. Az 1-13. igénypontok bármelyike szerinti eljárás R1 helyén (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX) vagy (XX) képletű csoportot hordozó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket használunk.
15. Az 1-8., 13. vagy 14. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R jelentése
2 3
a) (XXI) általános képletű csoport, amelyben R és R egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot vagy egy vagy kettő szénatomos alkil-, hidroxi-(l-3 szénatomos)alkil-, hidroxi-, 1 vagy 2 szénatomos alkoxi-, szulfamoil-, (1 vagy 2 szénatomos)alkil-karbonil-, (1 vagy 2 szénatomos)alkoxi-karbonil-, karbamoil-, (1 vagy kettő szénatomos )alki1-karbamoil-, (1 vagy 2 szénatomosalkoxi-karbamoil-, amino-,
- 95 amino-metil-, (1 vagy 2 szénatomos)alkil-imino-metil-, (1 vagy 2 szénatomos)alkil-szulfonil-imino-, (1 vagy 2 szénatomos)alkil-karbonil-imino-, (1 vagy 2 szénatomos) alkil-karbonil-imino-metil-, (1 vagy 2 szénatomos)alkil-imino2 3
-karbonil-imino-metil- vagy NHSC^Nt^ csoport vagy R és R együtt s _<-^H2^3_ va9/ -°^^2^m~ képletű csoportot jelent, és az utóbbiban m értéke 1, 2 vagy 3;
b) (XXII) általános képletű csoport, amelyben R^ jelentése hidrogénatom vagy amino-karbonilcsoport;
c) (XXIII) általános képletű csoport; vagy
d) (XIII) képletű csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket használunk.
16. Az 1-15. igénypontok bármelyike szerinti eljárás R1 helyén (XIV) képletű csoportot hordozó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve , hogy megfelelő kiindulási anyagokat használunk.
17. Az 1-8. vagy 13-16. igénypontok bármelyike szerinti eljárás R helyén (XXIV) képletű csoportot hordozó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve , hogy megfelelő kiindulási vegyületeket használunk.
18. Az 1-17. igénypontok bármelyike szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját képező (3R)-formájű (LXX) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket használunk.
• · · · · · · • w · · · · * tv*·· «· ···· ·· ·· «
19. Az 1., 5., 7., 9. és 11. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan R^ általános képletü csoportot hordozó (I) általános képletü vegyületek előállítására, amelynél mindegyik Y azonos jelenésű, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket használunk.
20. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás R1 helyén (XIV) képletü csoportot és R helyén (XXIV) általános képletü csoportot hordozó (I) általános képletü vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket használunk.
21. Eljárás gyógyászati készítmények előállításá- ra, azzal jellemezve, hogy az 1-20. igénypontok bármelyike szerinti eljárással előállított valamely (I) általános képletü vegyületet - a képletben x aszimmetriacentrumot jelent,
RÍ jelentése (VII), (VIII) vagy (IX) általános képletű csoport, és ezekben a csoportokban mindegyik Y - melyek azonosak vagy eltérőek lehetnek - hidrogén- vagy halogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelenthet, X jelentése -(CH2)2-, -CH=CH-, —CH2~S—, -CH2-0-, -S- vagy -0- és
R jelentése (X), (XI) vagy (XII) általános képletü csoport vagy (XIII) képletü csoport, és az első három képletben
2 3
R és R egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkil-, hidroxi-(1-4 szénatomos)alkil-, hidroxi-, 1-4 szén·· • · • · · · ···· ·· atomos alkoxi-, trifíuor-metil-, nitro-, ciano-, szulfamoil-, (1-4 szénatomos)alkil-karbonil-, (1-4 szénatomos)alkoxi-karbonil-, (1-4 szénatomos)alkil-karbonil-oxi-, ~(CH2)nC0NR6R7, -(CH2)nOCONR6R7, -(CH2)nNR8R9 vagy -NHS02NH2 csoportot jelent, és ezekben a csoportokban R^ és R7 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporQ Q tót jelent, n értéke 0, 1 vagy 2, és R és R egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 * □ szénatomos alkilcsoportot jelent vagy R jelen9 tése hidrogénatom és R jelentése (1-4 szénatomos)alkil-szulfonil-, (1-4 szénatomos)alkil-karbonil- vagy (1-4 szénatomos)alkil-imino-karbonilcsoport, vagy
2 3
R és R együtt azzal a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak -O(CH2)2~, -(CH2)3~ vagy -0(CH2)m0általános képletű csoportot alkot, és az utóbbiban m értéke 1, 2 vagy 3,
R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkil- vagy karbamoilcsoport, és
R^ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilvagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport' vagy gyógyászatilag elfogadható sóját a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverjük és gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB888816365A GB8816365D0 (en) | 1988-07-08 | 1988-07-08 | Therapeutic agents |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT50771A true HUT50771A (en) | 1990-03-28 |
Family
ID=10640168
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU893449A HUT50771A (en) | 1988-07-08 | 1989-07-07 | Process for producing new piperidine derivatives |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5089505A (hu) |
| EP (1) | EP0350309B1 (hu) |
| JP (2) | JPH0739388B2 (hu) |
| KR (1) | KR930002728B1 (hu) |
| CN (1) | CN1022914C (hu) |
| AT (1) | ATE82262T1 (hu) |
| AU (1) | AU602453B2 (hu) |
| CA (1) | CA1336833C (hu) |
| DD (1) | DD284011A5 (hu) |
| DE (1) | DE68903437T2 (hu) |
| DK (1) | DK337589A (hu) |
| EG (1) | EG18853A (hu) |
| ES (1) | ES2052917T3 (hu) |
| FI (1) | FI94241C (hu) |
| GB (1) | GB8816365D0 (hu) |
| GR (1) | GR3006595T3 (hu) |
| HU (1) | HUT50771A (hu) |
| IE (1) | IE63438B1 (hu) |
| IL (1) | IL90792A0 (hu) |
| MX (1) | MX16728A (hu) |
| MY (1) | MY106976A (hu) |
| NO (1) | NO892828L (hu) |
| NZ (1) | NZ229865A (hu) |
| PL (2) | PL161887B1 (hu) |
| PT (1) | PT91081B (hu) |
| RU (2) | RU1838307C (hu) |
| YU (1) | YU135389A (hu) |
| ZA (1) | ZA895175B (hu) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5231104A (en) * | 1988-07-08 | 1993-07-27 | Pfizer Inc. | 1-arylethyl-3-substituted piperidines |
| GB9000301D0 (en) * | 1990-01-06 | 1990-03-07 | Pfizer Ltd | Piperidine & pyrrolidine derivatives |
| GB9208230D0 (en) * | 1992-04-14 | 1992-05-27 | Pfizer Ltd | Treatment of delayed gastric emptying |
| US5340826A (en) * | 1993-02-04 | 1994-08-23 | Pfizer Inc. | Pharmaceutical agents for treatment of urinary incontinence |
| GB9400600D0 (en) * | 1994-01-14 | 1994-03-09 | Pfizer Ltd | Treatment of motion seckness |
| US6525069B1 (en) | 1998-12-18 | 2003-02-25 | Bristol-Myers Squibb Pharma Co. | N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity |
| WO2000035449A1 (en) * | 1998-12-18 | 2000-06-22 | Du Pont Pharmaceuticals Company | N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity |
| US6331541B1 (en) | 1998-12-18 | 2001-12-18 | Soo S. Ko | N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity |
| IL142768A0 (en) * | 1998-12-18 | 2002-03-10 | Du Pont Pharm Co | N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity |
| US6492400B1 (en) | 1998-12-18 | 2002-12-10 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity |
| US6897234B2 (en) | 1999-12-17 | 2005-05-24 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity |
| BR0111878A (pt) | 2000-06-30 | 2005-05-24 | Bristol Myers Squibb Co | N-ureido-(heterociclo-alquil)-piperidinas como moduladores da atividade de receptores de quimiocinas |
| JP2004509103A (ja) * | 2000-09-11 | 2004-03-25 | セプレイコー インコーポレイテッド | モノアミン受容体及び輸送体のリガンドならびにその使用方法 |
| US6508872B2 (en) * | 2001-02-26 | 2003-01-21 | Hewlett-Packard Company | Lightfast additive molecule for inkjet ink |
| US20090005309A1 (en) * | 2007-05-18 | 2009-01-01 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Substituted piperidines |
| JP5841529B2 (ja) * | 2010-05-27 | 2016-01-13 | あすか製薬株式会社 | 複素環化合物及びｈ１受容体拮抗剤 |
| CN107129453B (zh) * | 2016-02-26 | 2019-10-11 | 中国科学院大连化学物理研究所 | 化合物、毒蕈碱m受体拮抗剂、组合物及应用 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA541598A (en) * | 1957-05-28 | Levy Joseph | N-substituted-4-benzhydryl etherpiperidines and method for obtaining the same | |
| GB688345A (en) * | 1951-02-19 | 1953-03-04 | Greenwood And Hughes Ltd | Improvements in sanitary liquid traps |
| US2745837A (en) * | 1954-01-21 | 1956-05-15 | Schering Corp | Benzhydryl ethers of alkyl piperidinols |
| GB780027A (en) * | 1955-01-20 | 1957-07-31 | Schering Corp | 3-piperidyl ethers and thioethers |
| US2974146A (en) * | 1956-02-24 | 1961-03-07 | Lakeside Lab Inc | 3-piperidyl benzhydryl ethers |
| NL237664A (hu) * | 1959-04-01 |
-
1988
- 1988-07-08 GB GB888816365A patent/GB8816365D0/en active Pending
-
1989
- 1989-06-29 IL IL90792A patent/IL90792A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1989-07-05 MY MYPI89000908A patent/MY106976A/en unknown
- 1989-07-06 US US07/376,263 patent/US5089505A/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-07-06 EG EG32789A patent/EG18853A/xx active
- 1989-07-06 EP EP89306881A patent/EP0350309B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-06 AT AT89306881T patent/ATE82262T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-07-06 ES ES89306881T patent/ES2052917T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-06 DE DE8989306881T patent/DE68903437T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-07-06 DD DD89330509A patent/DD284011A5/de not_active IP Right Cessation
- 1989-07-06 PT PT91081A patent/PT91081B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-07-06 CA CA000604882A patent/CA1336833C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-07-06 YU YU01353/89A patent/YU135389A/xx unknown
- 1989-07-07 PL PL89280474A patent/PL161887B1/pl unknown
- 1989-07-07 NO NO89892828A patent/NO892828L/no unknown
- 1989-07-07 ZA ZA895175A patent/ZA895175B/xx unknown
- 1989-07-07 PL PL89283209A patent/PL162318B1/pl unknown
- 1989-07-07 FI FI893326A patent/FI94241C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-07-07 KR KR1019890009671A patent/KR930002728B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-07-07 MX MX1672889A patent/MX16728A/es unknown
- 1989-07-07 IE IE220289A patent/IE63438B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-07-07 HU HU893449A patent/HUT50771A/hu unknown
- 1989-07-07 AU AU37971/89A patent/AU602453B2/en not_active Ceased
- 1989-07-07 DK DK337589A patent/DK337589A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-07-07 NZ NZ229865A patent/NZ229865A/en unknown
- 1989-07-07 RU SU894614534A patent/RU1838307C/ru active
- 1989-07-08 CN CN89104933A patent/CN1022914C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1989-07-10 JP JP1177854A patent/JPH0739388B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1990
- 1990-09-17 RU SU904831151A patent/RU1836364C/ru active
-
1992
- 1992-12-21 GR GR920403003T patent/GR3006595T3/el unknown
-
1994
- 1994-07-26 JP JP6173882A patent/JPH07157469A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0388054B1 (en) | Pyrrolidine derivatives | |
| HUT50771A (en) | Process for producing new piperidine derivatives | |
| US5281601A (en) | Muscarinic receptor antagonists | |
| US5233053A (en) | Pyrrolidine derivatives | |
| IE904463A1 (en) | Muscarinic receptor antagonists | |
| US5344835A (en) | Piperidine and pyrrolidine derivatives | |
| EP0508988B1 (en) | Muscarinic receptor antagonists | |
| EP0364123B1 (en) | Muscarinic receptor antagonists | |
| EP0441852B1 (en) | Muscarinic receptor antagonists | |
| EP0511222B1 (en) | Disubstituted piperidines and pyrrolidines as anticholinergic agents | |
| US5607950A (en) | Muscarinic receptor antagonists | |
| US5932594A (en) | Muscarinic receptor antagonists | |
| EP1641756B1 (en) | 4-arylsulphonylpiperidine derivatives for antagonism of the 5-ht2a receptor | |
| US5410046A (en) | 1-arylethyl-3-substituted piperidines | |
| US5192765A (en) | Certain amines which are muscarinic receptor antagonists | |
| WO1991010648A1 (en) | Diphenylsulphoximine muscarinic receptor antagonists | |
| IL105550A (en) | Intermediates for the preparation of the history of piperidine |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFD9 | Temporary protection cancelled due to non-payment of fee |