PL161887B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych piperydynyWzór 1 PL PL PL - Google Patents
Sposób wytwarzania nowych pochodnych piperydynyWzór 1 PL PL PLInfo
- Publication number
- PL161887B1 PL161887B1 PL89280474A PL28047489A PL161887B1 PL 161887 B1 PL161887 B1 PL 161887B1 PL 89280474 A PL89280474 A PL 89280474A PL 28047489 A PL28047489 A PL 28047489A PL 161887 B1 PL161887 B1 PL 161887B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- alkyl
- hydrogen
- compound
- preparation
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 39
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 title claims abstract description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 81
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 32
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 18
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 11
- -1 nitro, cyano, sulfamyl Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Inorganic materials [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 claims description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 abstract 4
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 23
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 13
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- KMCBERWUSATVKV-UHFFFAOYSA-N FC1=CC=C(C=C1)C1N(CCCC1)OC Chemical compound FC1=CC=C(C=C1)C1N(CCCC1)OC KMCBERWUSATVKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 5
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N chloroethane Chemical compound CCCl HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 229960003750 ethyl chloride Drugs 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 4
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 4
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JADSGOFBFPTCHG-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-benzodioxol-5-yl)ethanol Chemical compound OCCC1=CC=C2OCOC2=C1 JADSGOFBFPTCHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000014415 Muscarinic acetylcholine receptor Human genes 0.000 description 3
- 108050003473 Muscarinic acetylcholine receptor Proteins 0.000 description 3
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 3
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 3
- WCTZPQWLFWZYJE-UHFFFAOYSA-N bis(4-fluorophenyl)methanol Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C(O)C1=CC=C(F)C=C1 WCTZPQWLFWZYJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 3
- QILSFLSDHQAZET-UHFFFAOYSA-N diphenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)C1=CC=CC=C1 QILSFLSDHQAZET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 3
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 210000005245 right atrium Anatomy 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 3
- LQDHVNHVHAYANB-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromoethyl)-3-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC(CCBr)=C1 LQDHVNHVHAYANB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODVLMCWNGKLROU-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-benzodioxol-5-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C2OCOC2=C1 ODVLMCWNGKLROU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XETGWOTWVPJOIP-UHFFFAOYSA-N 2-(3-iodophenyl)ethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC(I)=C1 XETGWOTWVPJOIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- NGJZILDWYSVWOA-UHFFFAOYSA-N 6-(2-bromoethyl)-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine Chemical compound O1CCOC2=CC(CCBr)=CC=C21 NGJZILDWYSVWOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000000884 Airway Obstruction Diseases 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000012258 Diverticular disease Diseases 0.000 description 2
- 206010013554 Diverticulum Diseases 0.000 description 2
- 101000632319 Homo sapiens Septin-7 Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010021639 Incontinence Diseases 0.000 description 2
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 206010030136 Oesophageal achalasia Diseases 0.000 description 2
- 102100027981 Septin-7 Human genes 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 2
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 210000001747 pupil Anatomy 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MXHXXJOHFRHBFB-UHFFFAOYSA-N (2-methylphenyl)-phenylmethanol Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(O)C1=CC=CC=C1 MXHXXJOHFRHBFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQWYWQREYBMQGP-WXXKFALUSA-N (e)-but-2-enedioate;piperidin-1-ium Chemical compound C1CC[NH2+]CC1.C1CC[NH2+]CC1.[O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O ZQWYWQREYBMQGP-WXXKFALUSA-N 0.000 description 1
- XJRKEUDAJFPMNB-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1-phenylethanol Chemical compound ClCC(Cl)(O)C1=CC=CC=C1 XJRKEUDAJFPMNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJDGXQXUPZCSFY-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromoethyl)-3-iodobenzene Chemical compound BrCCC1=CC=CC(I)=C1 XJDGXQXUPZCSFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXHPTABOQVHKLN-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromoethyl)-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CCBr)C=C1 OXHPTABOQVHKLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAZCKSJRRRXZEY-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromoethyl)-4-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=C(CCBr)C=C1 IAZCKSJRRRXZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMIAMRAWHYEPNH-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CCCl)C=C1 PMIAMRAWHYEPNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKULMFRSMJJDEW-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-fluorophenyl)methoxy]piperidine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CON1CCCCC1 NKULMFRSMJJDEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIELSLPTXCVFNL-UHFFFAOYSA-N 1-benzhydryloxypiperidine Chemical compound C1CCCCN1OC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YIELSLPTXCVFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWKJGSFAORXDED-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)ethanol Chemical compound O1CCOC2=CC(CCO)=CC=C21 ZWKJGSFAORXDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPSIYKHOHYJGMO-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl)ethanol Chemical compound OCCC1=CC=C2OCCC2=C1 IPSIYKHOHYJGMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRSWWBAFGGGWRH-UHFFFAOYSA-N 2-(3-iodophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC(I)=C1 MRSWWBAFGGGWRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXHDYMUPPXAMPQ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-aminophenyl)ethanol Chemical compound NC1=CC=C(CCO)C=C1 QXHDYMUPPXAMPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXEURDRGGNKAJL-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(methanesulfonamido)phenyl]ethyl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=CC=C(CCOS(C)(=O)=O)C=C1 HXEURDRGGNKAJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- CCARPEUWUWIJPX-UHFFFAOYSA-N 5-(2-bromoethyl)-1,3-benzodioxole Chemical compound BrCCC1=CC=C2OCOC2=C1 CCARPEUWUWIJPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRKZQRRYNCMSCB-UHFFFAOYSA-N 5-(2-bromoethyl)-2,3-dihydro-1-benzofuran Chemical compound BrCCC1=CC=C2OCCC2=C1 JRKZQRRYNCMSCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIRKZWSPKPEWQI-UHFFFAOYSA-N 5-(2-bromoethyl)-2,3-dihydro-1h-indene Chemical compound BrCCC1=CC=C2CCCC2=C1 CIRKZWSPKPEWQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZRFKRWZYVMMMP-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chloroethyl)-2-methoxyphenol Chemical compound COC1=CC=C(CCCl)C=C1O SZRFKRWZYVMMMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPUFZEKAOXNVLU-UHFFFAOYSA-N 5-(2-hydroxyethyl)-2-methoxyphenol Chemical compound COC1=CC=C(CCO)C=C1O PPUFZEKAOXNVLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010048994 Bladder spasm Diseases 0.000 description 1
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 1
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Divinylene sulfide Natural products C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000289 Esophageal Achalasia Diseases 0.000 description 1
- JNFYMISKMVHINH-UHFFFAOYSA-N FC1=CC=C(C=C1)C1(N(CCCC1)CCC1=CC2=C(C=C1)OCO2)OC Chemical compound FC1=CC=C(C=C1)C1(N(CCCC1)CCC1=CC2=C(C=C1)OCO2)OC JNFYMISKMVHINH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010017999 Gastrointestinal pain Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- RSDOPYMFZBJHRL-UHFFFAOYSA-N Oxotremorine Chemical compound O=C1CCCN1CC#CCN1CCCC1 RSDOPYMFZBJHRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010039424 Salivary hypersecretion Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- 208000036029 Uterine contractions during pregnancy Diseases 0.000 description 1
- PVQATPQSBYNMGE-UHFFFAOYSA-N [benzhydryloxy(phenyl)methyl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)OC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 PVQATPQSBYNMGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 201000000621 achalasia Diseases 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 description 1
- 238000010009 beating Methods 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N carbachol Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCOC(N)=O AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004484 carbachol Drugs 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- QFXZANXYUCUTQH-UHFFFAOYSA-N ethynol Chemical compound OC#C QFXZANXYUCUTQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 230000008991 intestinal motility Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- XNEFVTBPCXGIRX-UHFFFAOYSA-M methanesulfinate Chemical compound CS([O-])=O XNEFVTBPCXGIRX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000003551 muscarinic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKPFBGKZCCBZDK-UHFFFAOYSA-N n-hydroxypiperidine Chemical compound ON1CCCCC1 LKPFBGKZCCBZDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006501 nitrophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- LYKMMUBOEFYJQG-UHFFFAOYSA-N piperoxan Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2OC1CN1CCCCC1 LYKMMUBOEFYJQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 208000026451 salivation Diseases 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 238000003307 slaughter Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 125000003777 thiepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 150000003577 thiophenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000005951 trifluoromethanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/40—Oxygen atoms
- C07D211/42—Oxygen atoms attached in position 3 or 5
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych pipe- rydyny o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza grupe o wzorze 2, 3 lub 4, w których to wzorach symbole Y niezaleznie oznaczaja atom wodoru, atom chlorowca lub C1 -C4 -alkil, a X oznacza -(CHa2 ) 2 -, -CH = CH-, -CH2-S-, -CH2O-, -S-lub -O-, zas R oznacza grupe o wzorze 5,6,7 lub 8, w których to wzorach R2 i R3 niezaleznie oznaczaja atom wodoru, C1 -C4 -alkil, hydroksy-C1 -C4 -alkil, hyd- roksyl, C1 -C4-alkoksyl, atom chlorowca, trójfluorome- tyl, grupe nitrowa, grupe cyjanowa, sulfamyl, -CO(C1 - C -alkil), -OCO(C1 -C4-alkil), -C0 2(C1 -C4-alkil) lub grupe o wzorze -(CH2)nCONR^ 6 R ^ 7 , -(CH2)nOCONR^ 6 R ^7, -(CH2)nNR8R9 lub -NHSO2NH2, przy czym R6 i R7 nie- zaleznie oznaczaja atom wodoru lub C1 -C4-alkil, n ozna- cza 0,1 lub 2, a R8 i R9 niezaleznie oznaczaja atom wodoru lub C1 -C4-alktl, albo R8 oznacza atom wodoru, a R9 oznacza -SO2 (C1 -C4-alkil), -CO(C1 -C4-alkil) lub - CONH(C1 -C4-alkil), wzglednie R^ 2 i R^ 3 wziete razem i gdy sa przylaczone do sasiednich atomów wegla, tworza grupe o wzorze -O (CH2)mO-, w którym m oznacza 1, 2 lub 3, -O(CH2)2- lub -(CH2)3-, R4 oznacza atom wodoru, C1 -C4-alkil lub CONH2, R5 oznacza atom wodoru, C1 - C4-alkil lub C1 -C4-alkoksyl, a gwiazdka w pozycji 3 oznacza centrum asymetrii w konfiguracji R, S lub R, a takze ich farmakologicznie dopuszczalnych soli, zna- mienny tym, ze odpowiednio postac 3R, S lub 3R zwiazku o ogólnym wzorze 20, w którym R1 ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 21, w którym R ma wyzej podane znaczenie, ( 5 4 ) Sposób wytwarzania nowych pochodnych piperydyny Wzór 1 PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych piperydyny, działających selektywnie antagonizująco na receptory muskaryny.
Brytyjski opis patentowy nr 780027 ujawnia wśród innych związków 3-benriiydryloksy- i 3-ksantyloksy-N-aralkilopiperydyny jako środki pobudzające skurcze macicy, pozbawione działania przeciwkurczowego w stosowanych dawkach terapeutycznych. W opisie tym nie ma żadnych wzmianek o związkach N-(2-fenyloetylo)-podstawionych.
W opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 2974 I46 ujawniono etery (N-aralkilopiperydylowo-3)benzhydrylow'e o działaniu uspokajającym i przedłużającym usypiające działanie barbituranów, przy czym tylko w przypadku odpowiednich IV-rzędowych soli amoniowych podano, że wykazują one działanie przeciwkurczowe na przewód pokarmowy. Jakkolwiek eter [N-(2fenyloetylo)piperydylowo-3]benzhydrylowy nazwano „konkretnym związkiem według wynalazku, nie podano dlań ani szczegółowego sposobu wytwarzania, ani danych farmakologicznych, a więc jest oczywiste, że związku tego nigdy nie wytworzono.
161 887
Nieoczekiwanie stwierdzono, że nowe I-(2-fenyIoetylo)- i l-(2-heteroaryIoetylo)-3-podstawione pochodne piperydyny wytwarzane sposobem według wynalazku są antagonistami receptorów muskarynowych, działającymi selektywnie na receptory muskarynowe w mięśniach gładkich, bez oddziaływania na receptory muskarynowe mięśnia sercowego, a przy tym nie mają one znaczącego działania przeciwhistaminowego. Tak więc związki te są użyteczne w leczeniu schorzeń związanych ze zmienioną ruchliwością mięśni i/lub zmienionym napięciem mięśniowym, stwierdzanym np. w jelitach, tchawicy i pęcherzu moczowym. Do chorób takich należy zespół podrażnienia jelit, choroba uchyłkowa, niemożność utrzymywania moczu, achalazja przełyku i przewlekła niedrożność dróg oddechowych.
Sposobem według wynalazku wytwarza się nowe pochodne piperydyny o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza grupę o wzorze 2, 3 lub 4, w których to wzorach symbole Y mezależnie oznaczają atom wodoru, atom chlorowca lub Ci-C4-alkil, a X oznacza -(CH2)2-, -CH = CH-, -CH2-s-, -CH2-O-, -s- lub -0-, zaś R oznacza grupę o wzorze 5,6,7 kb 8, w których to wzorach r2 i r3, niezakżme oznaczają atom wodoru, hydroksy-C1-C4-alkil, hydroksyl Ci-C4alkoksyl, atom chlorowca, trójfluorometyl, grupę nitrową, grupę cyjanową, sulfamyl, -CO(Ci-C4alkil), -0C0(C1-C4-alkil), -CO^Ci-C^-alkH) kb grupę o wzorze -(CH2)nCONR8R7, -(CH2)noconr6r\ -(CH2)nNR8R9 lub -NHSO2NH2, przy czym r6 i r7 niezateżnie oznaczają atom wodoru lub Cd-C^alkH, n oznacza O, 1 tob 2, a r8 i r9 niezależnie oznaczają atom wodoru kb Ci-C^alkik albo r8 oznacza atom wodory a r9 oznacza -S02(C1-C4-alkil), -CO(Ci-C^alkU) lub -C0NH(Ci-C4-alkil), względnie r2 i r3 wzięte razem i gdy są przyłączone do sąsiednich atomów węgla, tworzą grupę o wzorze -0(CH2)m0-, w którym m oznacza 1,2 lub 3, -0(CH2^-- lub -(CHj>)3-, r4 oznacza atom wodoru, Ci-C^alkU kb CONH^2, r5 oznacza atom wodoru, C^C^alkU kb Ci-C4-aIkoksyl, a gwiazdka w pozycji 3 oznacza centrum asymetrii w konfiguracji R, S lub R, a także ich farmakologicznie dopuszczalne sole.
„Atom chlorowca oznacza atom H, CI, Br lub I. Alkile i alkoksyle o 3 lub 4 atomach węgla mogą być prostołańcuchowe lub rozgałęzione. Korzystnymi alkilami i alkoksylami są metyl, etyl, metoksyl i etoksyl.
Korzystnymi grupami r1 są grupy o wzorach 9,10,11,12,13,14 i tó. Korzystnie podstawniki Y mają takie samo znaczenie.
Gdy R oznacza ewentualnie podstawiony fenyl, to jest to korzystnie grupa o wzorze 16, w którym R i R mają wyżej podane znaczenie.
Gdy R oznacza ewentualnie podstawiony tiofen, to jest to korzystnie grupa o wzorze 17, w którym r4 ma wyżej podane znaczenie.
Korzystnymi grupami R są: (a) grupa o wzorze tó, w którym albo r2 i r3 meza^nie oznaczają atom wodoru, Ci-C2-alk.il, hvdroksy-Ci-C3-alkil, hydroksyl, Ci-C^alkoksyl, atom chlorowca, sulfamyl, -CO(Ci-C2-alkil), -OCO(Ci-C2-alkil), -CONH2, -CONH(Ci-C2^alkil), -OCONH(Ci-C2alkil), -NH2, -CH2NH2, -CH2NH(Ci-C2-alkil), -NHSO2(Ci-C2-alkil), -NHCO(C1-C2^alkil), CH^CO^-C^alki^ -CH2NHCONH(Ci-C2-alkil) lub -NHSO2NH^ dbo R2 i R3 razem oznaczają -0(CH2)m0-, przy czym m oznacza ł, 2 lub 3, -O(CH2)2~ lub (CH2)3-, (b) grupa o wzorze 17, w którym r4 oznacza atom wodoru kb -CONH^ (c) grupa o wzorze 18 kb (d) grupa o wzorze 8.
Najkorzystniej r1 oznacza grupę o wzorze 9, a R grupę o wzorze 19.
Związki o wzorze 1 zawierają co najmniej jedno centrum asymetrii, a zatem istnieją w postaci pary enancjomerów lub diastereoizomerycznych par enancjomerów. Takie enancjomery lub diastereoizomeryczne pary enancjomerów można rodzielić metodami fizycznymi, np. drogą krystalizacji frakcjonowanej, chromatografii lub wysokosprawnej chromatografii cieczowej (HPLC) mieszaniny racemicznej izomerów związku o wzorze 1 albo odpowiedniej jego soli lub pochodnej. Najkorzystniej poszczególne enancjomery zawierające jedno centrum asymetrii wytwarza się z optycznie czynnych związków wyjściowych.
Działanie przeciwcholinergiczne związków o wzorze 1 jest właściwe przede wszystkim izomerom 3R, to jest związkom o konfiguracji R w pozycji 3 pierścienia piperydynowego, tak więc zakresem wynalazku objęte jest wytwarzanie izomerów 3R i racematów 3R, S związków o wzorze 1.
Szczególnie korzystnym konkretnym związkiem jest (3R)-dwufenylometoksy-l-[2-(3,4-metylenodioksyfenylo)-etylo]piperydyna, ewentualnie w postaci farmakologicznie dopuszczalnej soli.
161 887
Do farmakologicznie dopuszczalnych soli związków o wzorze 1 należą addycyjne sole z kwasami, takie jak chlorowodorek, bromowodorek, siarczan, wodorosiarczan, fosforan, wodorofosforan, octan, cytrynian, fumaran, glukonian, maleinian, metanosulfinian, bursztynian i winian. Bardziej szczegółowy opis farmakologicznie dopuszczalnych soli można znaleźć np. w Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 66, No. 1, styczeń 1977, str. 1-19. Sole te wytwarza się w znany sposób, mieszając roztwór wolnej zasady i kwas w odpowiednim rozpuszczalniku, np. w etanolu i wyodrębniając addycyjną sól z kwasem albo w postaci wytrąconego osadu, albo przez odparowanie roztworu.
Cechą sposobu według wynalazku jest to, że odpowiednio postać 3R, S lub 3R związku o ogólnym wzorze 20, w którym r1 ma wyżej podane znaczeni poddaje się reakcj ze zw^zkiem o ogólnym wzorze 21, w którym R ma wyżej podane znaczenie, a Q oznacza grupę odszczepiającą się, po czym ewentualnie powstały związek o wzorze 1 przeprowadza się w jego farmakologicznie dopuszczalną sól.
Sposób według wynalazku zilustrowano schematem 1, na którym R i r1 mają wyżej podane znaczenie, a Q oznacza grupę odszczepiającą się, np. atom Br, Cl lub I albo Ci-C4-alkanosulfonyloksyl (np. metanosulfonyloksyl), benzenosulfonyloksyl, toluenosulfonyloksyl (np. p-toluenosulfonyloksyl) lub trójfluorometanosulfonyloksyl, a korzystnie atom Cl, Br lub I albo metanosulfonyloksyl.
Reakcję korzystnie prowadzi się w obecności akceptora kwasu, takiego jak węglan sodowy lub potasowy, wodorowęglan sodowy, trójetyloamina lub pirydyna, w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, np. acetonitrylu, w temperaturze do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin (zwanej dalej temperaturą refluksu). Korzystnie stosuje się temperaturę 60-120°C, a najkorzystniej temperaturę refluksu. Najkorzystniejszą grupą Q jest atom jodu, jednak ponieważ związki o wzorze 21 są najłatwiej dostępne w postaci chlorków lub bromków, reakcję najczęściej prowadzi się z użyciem chlorku lub bromku o wzorze 21, lecz w obecności jodku, takiego jak Nal lub KI. Zgodnie z korzystną praktyką związki o wzorze 20 i 21 (związki o wzorze 21 w postaci chlorków lub bromków) refluksuje się razem w acetonitrylu, w obecności węglanu sodowego i jodku sodowego. Produkt o wzorze 1 można wyodrębniać i oczyszczać znanymi sposobami.
W zależności od tego czy chce się otrzymać postać 3R czy 3R, S związku o wzorze 1, należy stosować postać 3R lub 3R, S związku o wzorze 20.
Wyjściowe związki o wzorze 20 można otrzymać znanymi sposobami, takimi jak ujawnione w przykładach. Związki o wzorze 21 są związkami ogólnie znanymi i można je wytworzyć znanymi sposobami. Wytwarzanie nowych związków o wzorze 21 opisano w przykładach.
W przypadku podawania związków o wzorze 1 ludziom, w leczeniu lub profilaktyce schorzeń związanych ze zmienioną ruchliwością mięśni i/lub zmienionym napięciem mięśniowym mięśni gładkich, takich jak np. zespól podrażnienia jelit, choroba uchyłkowa, niemożność utrzymywania moczu, achalazja przełykowa i przewlekła niedrożność dróg oddechowych, dawka doustna wynosi na ogół 3,5-450 mg dziennie w przypadku przeciętnego dorosłego pacjenta o wadze 70 kg. Tak więc przeciętnemu pacjentowi podawać się będzie tabletki lub kapsułki zawierające 1-250 mg substancji czynnej. Substancja czynna jest w tych preparatach zmieszana z odpowiednim nośnikiem lub rozcieńczalnikiem, a preparaty podaje się tak, by pacjent otrzymał dawkę pojedynczą lub wielokrotną, raz lub kilka razy dziennie. Dawka dożylna wynosi zwykle 0,35-35 mg. W praktyce najodpowiedniejszą dawkę wyznacza lekarz, przy czym będzie się ona zmieniać w zależności od wieku, wagi i reakcji danego pacjenta. Powyższe dawki są jedynie dawkami przykładowymi.
Ludzie mogą otrzymywać związki o wzorze 1 jako takie, lecz na ogół podawać się będzie w mieszaninie z farmakologicznie dopuszczalnym nośnikiem dobranym stosownie do przewidywanej drogi podawania i zgodnie ze standardową praktyką farmaceutyczną. Przykładowo można je podawać doustnie w postaci tabletek zawierających takie zarobki jak skrobia lub laktoza, albo w kapsułkach lub globulkach, same lub w mieszaninie z zarobkami, względnie w postaci eliksirów lub zawiesin zawierających środki smakowe lub barwniki. Związki można wstrzykiwać pozajelitowo, np. dożylnie, domięśniowo lub podskórnie. Przy podawaniu pozajelitowym najkorzystniej stosuje się jałowe roztwory wodne, które mogą zawierać inne substancje, np. tyle soli lub glukozy, by nadać im izotoniczność z krwią.
161 887 5
Selektywność działania związków o wzorze 1 jako antagonistów receptorów muskarynowych można zbadać następująco.
Uśmierca się samce świnek morskich i po usunięciu jelita krętego, tchawicy, pęcherza moczowego i prawego przedsionka zawiesza się je w roztworze soli fizjologicznej, przy naprężeniu spoczynkowym 1 G, w 32°C, przy czym kąpiel napowietrza się mieszaniną zawierającą 95% O2 i 5% CO2. Skurcze jelita krętego, pęcherza moczowego i tchawicy rejestruje się stosując przetwornik izotoniczny (jelito kręte) lub izometryczny (pęcherz moczowy i tchawica). Częstotliwość skurczów spontanicznie bijącego prawego przedsionka wylicza się na podstawie zarejestrowanych skurczów izometrycznych.
Krzywe dawka-reakcja otrzymane w przypadku zastosowania acetylocholiny (jelito kręte) lub karbacholu (tchawica, pęcherz moczowy i prawy przedsionek) wyznacza się przy czasie kontaktu
1- 5 minut dla każdej dawki antagonisty, do uzyskania maksymalnej reakcji. Łaźnię organową opróżnia się z cieczy i napełnia ponownie roztworem soli fizjologicznej zawierającym najniższą dawkę badanego związku. Badany związek pozostawia się do wyrównoważenia z tkanką na 20 minut po czym powtarza się krzywą dawka agonisty-reakcja do uzyskania maksymalnej reakcji. Łaźnię organową opróżnia się z cieczy i ponownie napełnia roztworem soli fizjologicznej zawierającym inne stężenie badanego związku, po czym powtarza się powyższą procedurę. Na ogół dla każdej tkanki bada się cztery stężenia testowanego związku.
Stężenie badanego związku powoduje podwojenie stężenia agonisty potrzebnego dla wywołania pierwotnej reakcji (pA2) wyznacza się metodą Amnkalashana i Shilda (1959), Brit. J. Pharmacol., 14,48-58). Stosując powyższe techniki analityczne stwierdza się selektywne działanie antagonisty receptorów muskarynowych na receptory w. tkankach.
Działanie przeciw skurczowi oskrzeli i kurczom jelit i pęcherza moczowego wywołanym użyciem agonisty w porównaniu ze zmianami szybkości tętna bada się na uśpionym psie. Działanie przy podawaniu doustnym bada się u przytomnego psa w celu określenia wpływu, np. na szybkość tętna, średnicę źrenicy i ruchliwość jelit.
Powinowactwo związków od innych miejsc cholinergicznych bada się na myszach po dożylnym lub dootrzewnowym podaniu związku. Tak więc określa się dawkę konieczną dla podwojenia średnicy źrenicy, a także dawkę inhibitującą w 50% ślinienie się i tremor po dożylnym podaniu oksotremoryny.
Wynalazek ilustrują poniższe przykłady I-XLIX, zaś wytwarzanie związków wyjściowych i pośrednich przykłady L-LXIX. W przykładach tych skrót „t. t.“ oznacza temperaturę topnienia, skrót „t. wrz.“ oznacza temperaturę wrzenia, a określenie „refluksowanie“ odnosi się do zabiegu ogrzewania zawartości naczynia reakcyjnego w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin.
Przykład I. Wytwarzanie (3R, S)-dwufenylometoksy-l[2-{3,4-metylenodioksyfenylo)etylo]piperydyny (schemat 2).
Mieszaninę (3R, S)-dwufenylometoksypiperydyny (2,67 g, patrz przykład XCVI), bromku
2- (3,4-metylenodioksyfenylo)etylu (2,29 g, patrz przykład CXV). węglanu sodowego (2,10 g) i jodku sodowego (0,25 g) w acetonitrylu (50 ml) refluksowano przez 68 godzin, po czym mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu i wodą i rozdzielono warstwy. Warstwę organiczną przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem magnezowym i odparowano. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym (50 g), stosując jako eluent chlorek metylenu zawierający 0-5% metanolu. Odpowiednie frakcje połączono i po odparowaniu otrzymano 3,20 g (77%) tytułowego związku w postaci bladożółtego oleju.
1H NMR (CDC3): δ 7,22-7,64 (10H, m), 7,61-7,80 (3^ m^ 5,93 (2H, s), 5,58 (1H,s), 3,52-3,64 (1H, m), 3,13 (1H, dd, J = 6 i 2 Hz), 2,54-2,85 (5H, m) i 1,30-2,12 (6H, m).
Przykład II. A. Wytwarzanie (3R, l[2-(3-met;oks^yf'er^2^1l3)^t2^1^]piperydyny (schemat 3).
Postąpiono jak w przykładzie I, lecz stosując jako związek wyjściowy bromek 2-(3metoksyfenylo)etylu. Otrzymano 1,37g (68%) tytułowego związku w postaci bezbarwnego oleju.
161 887
Analiza elementarna dla C27H31NO2 (%)
Obliczono: C 80,8 , H 7,8 , N 3,5
Stwierdzono: C 80,5, H 7,8 , N 33,3
Przykłady ΙΙΙ-ΧΙΧ. Postępując jak w przykładzie I, z użyciem (3R, S)-dwufenylometoksypiperydyny i odpowiednich środków alkilujących o wzorze 21, otrzymano związki o wzorze la w postaci izomerów R, S (schemat 4). Wszystkie związki były bezbarwnymi olejami i w tej postaci je charakteryzowano, o ile nie podano inaczej.
Związki z przykładów XI i XVII miały następujące widma:
XI. 1H NMR (CDC3) ó: 7,99 (2H, d, J = 8 Hz), 7,22-7,46 (12H, m), 5,58 (1H, s), 3,96 (3H, s), 3,52-3,62 (IH, m), 3,10 (1H, d, J = 6 Hz), 2,60-2,90 (5H, m) i 1,25-2,20 (6H, m).
XVII. 1H NMR (CDCI3) δ: 6,98-7,63 (14H, m), 5,60 (IH, s), 3,52-3,64 (1H, m), 3,10 (IH, d, J = 6 Hz), 2,56-2,80 (5H, m) i 1,2^-2,18 (6H, m).
Wytworzone związki o wzorze la zestawiono w tabeli 1, w której podano znaczenie R i Q we wzorach la i 21 oraz wyniki analizy elementarnej (wartości teoretyczne w nawiasach).
Tabela I
Analiza elementarna (%)
| Przykład | R | Q | Badana postać . | C | H | N |
| III | wzór 22 | Cl | wolna zasada | 63,3 | 5,8 | 2,7 |
| 11. I08-109°C | /62,8 | 5,7 | 2,8// | |||
| IV | wzór 23 | Cl | wolna zasada | 77,8 | 7,8 | 3,5 |
| /77,9 | 7,7 | 3,2./ | ||||
| V | wzór 24 | Cl | wolna zasada | 72,6 | 6,8 | 6,5 |
| /77,6 | 6,8 | 6,3/ | ||||
| VI | wzór 25 | Br | wolna zasada | 75,4 | 6,9 | 6,8 |
| /75,0 | 6,8 | 6,7/ | ||||
| VII | wzór 26 | Br | wolna zasada | 74,6 | 6,6 | 7,0 |
| /75,0 | 6.8 | 6,7// | ||||
| VIII | wzór 27 | Br | wolna zasada | 80,4 | 7,2 | 3,7 |
| /80,2 | 7,2 | 3,6// | ||||
| IX | wzór 28 | Br | wolna zasada | 79,7 | 7,6 | 3,6 |
| 0,25 HjO | /79,7 | 7,6 | 3,6/ | |||
| X | wzór 29 | Br | wolna zasada | 83,6 | 7,5 | 4,2 |
| /84,0 | 7,9 | 3,8/ | ||||
| XI | wzór 30 | Br | wolna zasada | Widmo | ’H NMR, jak wyżej | |
| XII | wzór 31 | Br | wolna zasada | 81,2 | 7,6 | 3,2 |
| /81,3 | 7,6 | 3,4/ | ||||
| XIII | wzór 32 | Cl | 11. 114-115’C | 72,0 | 6,6 | 6,4 |
| wolna zasada | /72,2 | 6,5 | 6,5// | |||
| XIV | wzór 33 | Br | wolna zasada | 80,1 | 7,4 | 3,6 |
| 1 1. 138-140°C | /80,6 | 7,5 | 3,6/ | |||
| XV | wzór 34 | Br | wolna zasada | 75,9 | 7,3 | 4,1 |
| /76,3 | 7,2 | 3,7/ | ||||
| XVI | wzór 35 | Br | wolna zasada | 80,6 | 7,8 | 3,4 |
| /80,8 | 7,8 | 3,5/ | ||||
| XVII | wzór 36 | Br | wolna zasada | Widmo | 'H NMR, jak wyżej | |
| XVIII | wzór 37 | Br | wolna zasada | 74,9 | 6,7 | 6,6 |
| /75,0 | 6,8 | 6,7/ | ||||
| XIX | wzór 38 | Cl | wolna zasada | 80,7 | 7,8 | 3,5 |
| /80,8 | 7,8 | 3,5./ |
161 887 7
Przykład XX. Wytwarzanie (3R, S)-dwu(4-fluorofenylo)metoksy-l-[2-(3,4-metyIenodioksyfenylo)etylo]piperydyny (schemat 5).
Postąpiono jak w przykładzie I, stosując jako związek wyjściowy (3R, S)-dwu(4-fluorofenylojmetoksypiperydynę (przykład LI) zamiast (3R, S)-dwufenyłometoksypiperydyny. Otrzymano 0,70 g (78%) tytułowego związku w postaci bezbarwnego oleju.
Analiza elementarna dła C27H27F2NO3 (%)
Obliczono: C 71,8, H 6,0, N 3,1
Stwierdzono: C 72,4, H 6,2 , N 3,0
Przykład XXI. Wytwarzanie ł-[2-(benzodioksanyło-6)etyło]-(3R, S)-dwu(4-fluorofenyło)metoksypiperydyny (schemat 6).
Związek tytułowy (0,44 g, 51%) otrzymano poddając reakcji (3R, S)-dwu(4-fluorofenylo)metoksypiperydynę (przykład LI) i 6-(2-bromoetylo)benzodioksan (przykład LXI) sposobem z przykładu I. Produkt był bezbarwnym olejem, a scharakteryzowano go w postaci wodzianu.
Analiza elementarna dla C28H29F2NO3 · H2O (%)
Obliczono: C 69,6, H 6,4, N 2,9
Stwierdzono: C 70,0, H 6,3, N 2,8.
Przykład XXII. Wytwarzanie (3R)-dwu(4-fluorofenylo)metoksy-l-[2-(3-metoksyfenylo)etylojpiperydyny (schemat 7).
Związek tytułowy (0,33 g, 38%) w postaci bezbarwnego oleju wytworzono z (3R)-dwu(4fluorofenylo)metoksypiperydyny (przykład LII) i bromku 2-(3-metoksyfenylo)etylu sposobem z przykładu I
Analiza elementarna dla C27H2eF2NO2 (%)
Obliczono: C 74,1, H 6,6, N 3,2
Stwierdzono: C 73,9, H 6,6, N 3,1.
Przykład XXIII. Wytwarzanie (3R)-[(R, S)-(2-metylofenylo)fenylometoksy]-l-[-2-(4-metylofenylo)etylo]piperydyny (schemat 8).
Związek tytułowy (0,51 g, 70%) w postaci bladożółtego oleju otrzymano z (3R)-[(R, S)-(2metylofenylo)fenylometoksy]piperydyny (przykład LIII) i bromku 2-(4-metylofenylo)etylu.
[σ]25ο= + 19,7° (c= 1,l6, metanol).
Analiza elementarna dla C28H33NO (%)
Obliczono: C 84,2, H 8,3, N 3^
Stwierdzono: C 84,1, H 8,6, N 3,5
Przykład XXIV. Wytwarzanie diastereoizomerów (3R)-[(2-t-butylofenylo)fenylometoksy]l-[2-(4-metoksyfenylo)etylo]piperydyny (schemat 9).
Mieszaninę (3R)-[(R, S)-(2-t-butylofenylo)fenylometoksy]piperydyny (420 g, przykład LIV), bromku 2-(4-metoksyfenylo)etylu (288 mg), KI (108 mg) i NaHCCb (169 mg) w acetonitrylu refluksowano przez 16 godzin, a potem przesączono i odparowano. Pozostałość oczyszczono chromatograficznie na 10 g krzemionki, stosując dwuchlorometan zawierający 0-4% metanolu jako eluent. Początkowe frakcje zawierające produkt połączono i po odparowaniu otrzymano 300 mg (50%) diastereoizomeru A tytułowego związku w postaci bezbarwnej substancji stałej o 11. 117°C.
Analiza elementarna dla C3iH3gNO2 (%)
Obliczono: C 81,4, H 8,6 , N 3J
Stwierdzono: C 813, H 8,9 , N 2,9.
Po dalszej alucji połączono odpowiednie frakcje i odparowano je. Otrzymano 253 mg (43%) diastereoizomeru B tytułowego związku w postaci bezbarwnej substancji stałej o 11. 108-113°C.
Analiza elementarna dla C31 H39NO2'0,5 H2O (%)
Obliczono: C 79,8, H 8,6, N 3,0
Stwierdzono: C 79,8, H 8,9 , N 2,7.
161 887
Przykład XXV. Wytwarzanie (3R, S)-[(l 1 H)-6,l l-dihydrobenzo[b, e]tiepinyl -1 l-oksy]-l[2-(3-metoksyfenylo)etylo]piperydyny (schemat 10).
Związek tytułowy (0,12 g, 11 %) w postaci bezbarwnego oleju otrzymano z (3R, S)-[( 11 H)-6,11dihydrobenzofb, ejtiepinyl-11 -oksyjpiperydyny (patrz przykład LV) i bromku 2-(3-metoksyfenyIo)etylu sposobem z przykładu I.
Analiza elementarna dla C28H31NO2S (%)
Obliczono: C 75,5, H 7,0, N 3,1
Stwierdzono: C 75,4, H 6,8, N 2,8
Przykład XXVI. Wytwarzanie (OR^dwufenylometoksy-l-^-O^metylenodioksyfenyloetylojpiperydyny (schemat 11).
Tytułowy związek (1,25 g, 78%) otrzymano sposobem z przykładu I stosując (3R)-dwufenylometoksypiperydynę ([a]25D = -3,3° (c= 1,5, etanol , przykład LVI) zamiast (3R, S>dwufenylometoksypiperydyny. Produkt po rekrystalizacji z heksanu miał postać bezbarwnej substancji stałej o 1 1. 52-55°C i [af5, = +22,5° (c= 1,5, etanol).
Analiza elementarna dla CCTH29NO3 (%)
Obliczono: C 78,0, H 7,0, N 3,0
Stwierdzono: C 78,4, H 7,2, N 3,3
Przykłady XXVII-XLVI. Zgodnie ze schematem 4 sposobem z przykładu I otrzymano izomery R związków o wzorze la poddając (3R)-dwufe^^^l^i^^t^ί^^^^^^^^rydynę (przykład LVI, [σ]25ο = -3,0°, c= 1,5, etanol) reakcji z odpowiednim związkiem o wzorze 21a.
Wytworzone związki o wzorze la zestawiono w tabeli 2, w której podano znaczenia R i Q we wzorach la i 2la oraz wyniki analizy elementarnej (wartości teoretyczne w nawiasach).
Tabela 2
Analiza elementarna (%)
| Przykład | R | Q | Badana postać | Skręcalność optyczna . | c | H | N |
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 |
| XXVII | wzór 39 | Br | olej | [0120=+23,9° | 78,1 | 7,4 | 3,2 |
| (c= 1,5, etanol) | /78,3 | 7,3 | 3,3/ | ||||
| XXVIII | wzór 40 | Br | olej | [α]“ο=+20,7° | 80,1 | 7,8 | 3,5 |
| (c= 1,5, etanol) | /80,8 | 7,8 | 3,5/ | ||||
| XXIX | wzór 33 | Br | 1 1. 156-158°C | [o)“o = +23,8° | 80,2 | 7,5 | 3,4 |
| (c= 1,0, metanol) | /80,6 | 7,5 | 3,6/ | ||||
| XXX | wzór 41 | Br | półwodzian | [ο]“ο = +25,3° | 79,1 | 7,7 | 3,2 |
| (c= 1,035, metanol) | /79,0 | 7,9 | 3.4/ | ||||
| XXXI | wzór 42 | -OSOiMe | półwodzian | [2^2 = + 19,0° | 68,2 | 7,2 | 5,9 |
| (c= 1,205, metanol) | /68,5 | U | 5,9/ | ||||
| XXXII | wzór 43 | Cl | 11. 176-178°C | [o]”o =+20,2° | 69,6 | 6,7 | 6,2 |
| (c=0,87, metanol) | /69,3 | 6.7 | 6,2/ | ||||
| XXXIII | wzór 44 | Br | 1 1. 74-76°C | [o)“o= + 22,2° | 76,9 | 7,3 | 3,3 |
| (c = 0,98, metanol) | /77,4 | 7,2 | 3,5/ | ||||
| XXXIV | wzór 45 | Cl | 0,25 HaO | _ | 76,9 | 7,6 | 3.2 |
| olej | /76,8 | 7,5 | 3,3/ | ||||
| XXXV | wzór 46 | Br | olej | — | 83,8 | 7,9 | 3,6 |
| /84,1 | 8,1 | 3,6/ | |||||
| XXXVI | wzór 31 | Cl | olej | — | 81,6 | 7,8 | 2,9 |
| /81,3 | 7,6 | 3,4/ | |||||
| XXXVII | wzór 47 | Br | półwodzian. | [o]252= + 19,4° | 80,4 | 7,1 | 6,6 |
| olej | (c= 1,025, metanol) | /82,2 | 7,0 | 6,9/ | |||
| XXXVIII | wzór 30 | Br | t. t. 68-70°C | — | 77,7 | 7,3 | 3,0 |
| /78,3 | 7,3 | 3,3/ |
161 887
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 |
| XXXIX | wzór 48 | Cl | 1. t. 118.5-119,5°C | [c]S5d = + 27.8° | 77,5 | 7,6 | 3.0 |
| (c= 1,07, metanol) | /77.7 | 7.6 | 3,3/ | ||||
| XL | wzór 49 | Br | olej | [σ]25ο = + 20,4° | 76.8 | 7,0 | 3.5 |
| (c = 1,5, etanol) | /76,9 | 6.9 | 3.4/ | ||||
| XLI | wzór 50 | Br | olej | [o]25d= +24,9° | 84,5 | 7,9 | 3.4 |
| (c= 1,5. etanol) . | /84,6 | 8,1 | 3.4/ | ||||
| XLII | wzór 51 | Br | olej | [c]”o= + 16,7° | 71.3 | 6.3 | 3.3 |
| (c= 1,5, etanol) | /70,9 | 6,2 | 3,2/ | ||||
| XLI1I | w^rór 29 | Br | olej | _ | 83.4 | 7,7 | 3.8 |
| 0,25 HzO | /83,1 | 7,9 | 3,7/ | ||||
| XLIV | wzór 23 | Br | olej | _ | 77,6 | 7,7 | 3,5 |
| /77,8 | 7,6 | 3,2/ | |||||
| XLV | wzór 52 | Br | olej | _ | 81,7 | 7,6 | 3,1 |
| /81,4 | 7,5 | 3,4/ | |||||
| XLV1 | wzór 36 | Br | olej | _ | 84,0 | 6,1 | 3,4 |
| /62,9 | 5,6 | 2,8/ |
Przy kład XLVII. Wytwarzanie fumaranu (3R,S)-dwumetylofenoksy-l-[2-(3,4-metylenodioksyfenylo)etylo]piperydyniowegó.
Roztwór kwasu fumarowego (0,87 g) w ciepłym etynolu (15 ml) dodano do roztworu (3R, S>-dwumet^l<^f<ei^olk^S^-l-[2-(3,4-met^l^no<dii^l^^^t^r^y^li^)^ty^I<:^3l^i^dyny (3,1 lg, patrz przykład I) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 64 godziny. Powstałą substancję stałą wyodrębniono, przemyto eterem i po wysuszeniu otrzymano 3,12 g (78%) związku tytułowego jako bezbarwną substancję stałą o t. t. 171-173°C.
Analiza elementarna dla C[7H[9NO3· C4H4O4 (%)
Obliczono: C 70,1 , H 6,4, N 2,6
Stwierdzono: C 70,4, Η 6,2, N 2,6
Przykład XLVIII. Wytwarzanie fumaranu (3R)-dwufenylometoksy-l-[2((3,4-metylenodioksyfenylo^tylo^iperydynóowego.
Postępując jak w przykładzie XLVII, lecz z użyciem (3R)-dwumetylofenoksy-l-[2-(3,4metylenodioksyfenyloj-etylojpirydyny (patrz przykład XXVI), otrzymano 0,53 g (75%) związku tytułowego w postaci bezbarwnej substancji stałej o 1 1. 167-169°C.
Analiza elementarna dla C27H29NO3 · C4H4O4 (%)
Obliczono: C 703, H 6,2, N 2,6
Stwierdzono: C 70,0 , H <5,^, N 2,5.
Przy kład XLIX. Wytwarzanie fumaranu (3R, S}-dwu fen ylo meto ksy-l-^-^metoksyfenylo)etylo]piperydyniowego.
Postępując jak w przykładzie XLVII, lecz z użyciem (3R, S)-dwufenylometoksy/-l-[2-(3metoksyfenylo)etylo]-piperydyny (patrz przykład II) zamiast (3R, S)-dwumetylofenoksy-1 --2-(3,4mety<enodioks)rfenylo)etylo]pirydyny, otrzymano l,80g (50%) tytułowego związku jako bezbarwną substancję stałą o 1 1. 148-150°C.
Analiza elementarna dla C27HeiNC2 ·C4H4O4 (%)
Obliczono: C, 71,9, H 6,8, N 2!,7
Stwierdzono: C 71,6, H 6,7, N 2,,7
Przykład L. Wytwarzanie (3R, S)-dwufenylometoksypiperydyny.
A. Sposób według schematu 12.
Roztwór (3R, S)-hydroksypiperydyny (50,5 g), benzhydrolu (0,92 g) i jednowodzianu kwasu p-toluenosulfonowego (114^, ,,PTBA“) w 600ml toluenu refluksowano przez 4 godziny, z użyciem nasadki Dean-Starka dla odprowadzenia tworzącej się wody. Mieszaninę rozdzielono między 2m NaOH i octan etylu, po czym warstwę organiczną przemyto wodą i odparowano.
161 887
Pozostałość rozdzielono między eter i 10% wodny roztwór kwasu cytrynowego, warstwę kwaśną przemyto eterem, zalkalizowano ją nadmiarem stałego NaaCOa i wyekstrahowano eterem. Warstwę organiczną przemyto wodą, wysuszono nad MgSO4 i po odparowaniu otrzymano 89,2 g (67%) związku tytułowego w postaci bezbarwnego oleju.
1H NMR (CDCls) <: 7,22-7,45 (10H, m), 5,59 (1H, s), 3,38-3,48 (1H, m), 3,07 (1H, dd, J = 6 i 2 Hz), 2,40-2,88 (3H, m) i 1,30-2,05 (5H, m).
B. Sposób według schematu 13.
Kwas trójfluorooctowy (,,TFA“) dodano ostrożnie do poddawanego mieszaniu roztworu (3R, S)-hydroksypiperydyny (5,05 g) w chlorku metylenu (20 ml) i do mieszaniny dodano porcjami benzhydrol (9,20 g). Całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny i po odparowaniu rozpuszczalnika pozostawiono w dioksanie (50 ml) i zadano 2m NaOH (50 ml). Przez 2 godziny mieszano mieszaninę w temperaturze pokojowej, po czym rozdzielono ją między eter i wodę. Warstwę organiczną przemyto wodą, wyekstrahowano 2m HC1, przemyto eterem, zalkalizowano nadmiarem stałego Na2CO3 i wyekstrahowano eterem. Warstwę organiczną przemyto wodą, wysuszono nad MgSOi i po odparowaniu otrzymano 5,30 g (40%) tytułowego związku w postaci bezbarwnego oleju, którego analiza widmowa dała wyniki identyczne z tymi dla produktu z przykładu A.
Przy kład LI. Wytwarzanie (3R, S)-dwu(4-fluorofenylo)metoksypiperydyny (schemat 14).
Postąpiono jak w przykładzie L(A), lecz z użyciem handlowego dwu(4-fluorofenylo)metanolu zamiast benzhydrolu. Otrzymano 4,01 g (66%) tytułowego związku w postaci bezbarwnego oleju.
1H NMR (CDC13) δ: 7,31 (4H, dt, J = 8 i 10 Hz^ 7,02 (4H, t, J = 8 Hz^ 5,50 (1H, s\ 3,34-3,42 (1H, m), 3,08 (1H, ddd, J = 6 i 2 Hz), 2,60-2,89 (3H, m) i 1,32-2,00 (5H, m).
Przykład LII. Wytwarzanie (3R)-dwu(4-fluorofenylo/metoksy)piperydyny (schemat 15).
Mieszaninę dwu(4-fluorofenylo)metanolu (2,20 g), (lS)-kamforosulfonianu-10 (3R)-hydroksypiperydyniowego (3,30 g, patrz przykład LVI) i kwasu benzenosulfonowego (1,58 g) w toluenie (60 ml) refluksowano przez 3 godziny z użyciem nasadki Dean-Starka do usuwania tworzącej się wody, po czym mieszaninę reakcyjną przemyto 1^%o wodnym roztworem NazCCb i odparowano. Pozostałość rozpuszczono w eterze, zalkalizowano stałym NazCCb i wyekstrahowano eterem. Ekstrakt organiczny przemyto wodą, wysuszono nad MgSO4 i odparowano. Otrzymano 2,40 g (79%) związku tytułowego w postaci bezbarwnego oleju.
Analiza elementarna dla C18H19FzNO (%):
Obliczono: C 71,3, H 6,3, N 4,6
Stwierdzono: C 71,7, H 6,3, N 4,7.
Przykład LIII. Wytwarzanie (3R)-[(R, S)(2-metylofenylo)fenylometoksy]piperydyny (schemat 16).
Postąpiono jak w przykładzie LII, lecz z użyciem (2-metylofenylo)fenylometanolu i kwasu p-toluenosulfonowego zamiast dwu(4-fluorofenylo)metanolu i kwasu benzenosulfonowego. Otrzymano 5,76 g (51%) tytułowego związku w postaci żółtego oleju, który bez dalszego oczyszczania zastosowano w procesie z przykładu XXIII.
Przykład LIV. Wytwarzanie (3R)-[(R, S)(2-t-butylofenylo)fenylometoksypiperydyny (schemat 17).
Postąpiono jak w przykładzie LII, lecz z użyciem l-^i^ł-^^.^t^utjlhf^^n^/kif^^r^j^lc^n^etanolu (patrz J. Med. Chem., 2,57 /1960/) i kwasu p-tkluenksulfonowegk zamiast dwu^fluorofenylo^etanolu i kwasu benzenosulfonowego. Otrzymano 847 mg (72%) tytułowego związku w postaci bezbarwnego oleju, który zastosowano bez dalszego oczyszczania w procesie z przykładu XXIV.
Przykład LV. Wytwarzanie (3R, SH(llH)-6lll-dihydrodwubenzo[b,e]tiepinyl-l 1-oksy]piperydyny (schemat 18).
Postąpiono jak w przykładzie L(A), lecz z użyciem handlowego (llH--6,llldihydIodwubenzofó, eitiepinolu-l 1 zamiast ddu)bnylkmbtanklu. Otrzymano 1,00 g (12%) tytułowego związku w postaci bladopomai^ańczowego oleju, który zastosowano bez dalszego oczyszczania w procesie z przykładu XXV.
161 887
Przykład LVI. Wytwarzanie (3R)-dwufenyIometoksypiperydyny.
Postąpiono jak w przykładzie L(A), lecz z użyciem (lS)-kamforosulfonianu-10 (3R)hydroksypiperydyniowego (wytworzonego sposobem B. Ringdahla'a, U. F. W. Ohnsorge i J. C. Craiga,J. Chem.Soc. perkinΠ, 1981,697);[σ]2% = +23,1°,(c= 15,50% wodny roztwór etanoto) zamiast (3R, S}-hydroksypiperydyny. Otrzymano 2,7 g (50%) związku tytułowego w postaci bezbarwnego oteju o [σ]Ζ5ϋ = -3,3° (c= I,5, etanol).
Analiza elementarna dla CiePbiNO (%)
Obliczono: C 80,9 , H 7,9, N 5,2
Stwierdzono: C 80,2 , H 7,9, N 5,1
Przykład LVII. Wytwarzanie 2-(3,4-metylenodioksyfenylo)etanolu (schemat 19).
Kwas (3,4-metylenodioks>yenylo/octowy) (18,Og), dodano porcjami w ciągu 30 minut do poddawanej mieszaniu i cModzonej todem zawżsiny glinowodorku htu (4,0 g) w eterce (400 ml) i mieszamnę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, po czym przerwano reakcję dodając ostrowie nasycony wodny roztwór ΝΜΟ. po przesączeniu przesącz przemyto Μ% wofoym roztworem wysuszono nad MgSO4 i po odparowanm otrzymano 15,01 g (90%) tytułowego związku w postaci bladożółtego oleju.
1H NMR (CDCls) δ: 6,69-6,83 (3^ m^ 5,98 (2K s), 3,82 (2^ dl J = 7 i 6 Hz^ 2,81 (2^ t, J = 7 Hz) i 1,44 (1H, t, J = 6 Hz, wymienialne z D2O).
Przykład LVHI. Wytwarzanie bromku 2-(3,4-metylenodioksyfenylo)etylu (schemat 20).
Roztwór trójbromku fosforu (8,1 g) w czterochlorku węgla (50 ml) wkroplono w ciągu 30 minut do poddawanego mieszaniu 2-(3,4-metylenodioksyfenylo)etanolu (15,0 g, patrz przykład LVII) w czterochlorku węgla (200 ml) i mieszaninę refluksowano przez 3 godziny, a potem przemyto kolejno wodą (dwukrotnie), 5m NaOH i wodą, wysuszono nad MgSCU i odparowano. Pozostałość oczyszczono chromatograficznie na 100 g krzemionki, stosując jako eluent czterochlorek węgla. Odpowiednie frakcje połączono i po odparowaniu otrzymano 8,3 g (40%) tytułowego związku w postaci bladożółtego oleju.
1H NMR (CDC13) δ: 6,80 (1H, d, J = 8HzX 6/75 (1H, s\ 6,71 (1H, d, J = 8Hzh 6^0 (2^ s), 3,56 (2H, t, J = 7 Hz), i 3,13 (2H, t, J = 7 Hz).
Przykład LIX. Wytwarzanie chlorku (3-hydroksy-4-metoksyfenylo)etylu (schemat 21).
Mieszaninę 2-(3-hydroksy-4-metoksyfenylo)etanolu (2,25 g) i chlorku tionylu (5 ml) w chlorku metylenu (120 ml) refluksowano przez 16 godzin, a potem odparowano. Pozostałość poddano dwukrotnej destylacji azeotropowej z heksanem, a potem oczyszczono chromatograficznie na 30 g krzemionki, stosując jako eluent chlorek metylenu zawierający 0-6% metanolu. Odpowiednie frakcje połączono i po odparowaniu otrzymano 0,82 g (33%) związku tytułowego w postaci bezbarwnej substancji stałej o 1 1. 53-54°C.
1H NMR (CDCla) δ: 6,86 (1^ d, J=8 Hz^ 6,82 (1^ d, J = 2Hzh 6,73 (1H, dd, J = 8 i 2 Hz\ 5,61 (1H, s, wymienialny z D2O), 3,92 (3H, s), 3,70 (2H, t, J = 7Hz) i 3,01 (2H, t, J = 7Hz).
Przykład LX. Wytwarzanie 6-(2-hydroksyetylo)benzodioksanu (schemat 22).
Postąpiono jak w przykładzie LVII, z użyciem kwasu (benzodioksanylo-ó)octowego zamiast kwasu (3,4-metylenodioksyfenylo)octowego. Otrzymano 19,8 g (92%) tytułowego związku w postaci bezbarwnego oleju.
1H NMR (CDCl3) δ: 6,84 (1^ d, J = 8Hzh 6,77 (lH, d, J = 2Hzh 6/73 (1H, dd, J = 8 i 2Hz^ 4,28 (4H, s), 3,59 (2H, t, J = 7Hz) i 3,08 (2H, t, J = 7Hz).
Przykład LXI. Wytwarzanie ó-^-bromoetyloj-benzodioksanu (schemat 23).
Postąpiono jak w przykładzie LVIII, stosując e-^-hydroksyetylo^enzodioksan (patrz przykład CXVII) zamiast 2-(3,4-metylenodioksyfenylo)etanolu. Otrzymano 21,4g (80,0%) związku tytułowego w postaci bladożółtego oleju.
1H NMR (CDCh) δ: 6,83 (1H, d, J = 8 Hz\ 6,77 (1^ d, J = 2 Hzh 6,72 (1H, dd, J = 8 i 2 Hzh 4,28 (4H, s), 3,59 (2H, t, J = 7 Hz) i 3,10 (2H, t, J = 7 Hz).
Przykład LXII. Wytwarzanie chlorku [2-(4-hydroksy-3-nitrofenylo]etylu (schemat 24).
Roztwór stężonego kwasu azotowego (1,8 ml) w kwasie octowym (4 ml) dodano w trakcie mieszania i utrzymując temperaturę poniżej 15°C do roztworu chlorku [2-(4-hydroksyfenylo]etylu
161 887 (4,5 g) w kwasie octowym (25 ml). Mieszaninę mieszano w 10°C przez 3,5 godziny, wlano do wody i wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt organiczny przemyto 5% Na2CO3, wysuszono nad MgSO4 i odparowano. Pozostałość oczyszczono chromatograficznie na 50 g krzemionki, stosując jako eluent heksan zawierający 0-10% octanu etylu. Odpowiednie frakcje połączono i po odparowaniu otrzymano 3,2 g (55%) tytułowego związku w postaci bezbarwnej substancji stałej o t. t. 53-55°C.
Analiza elementarna dla CeHeCINOa (%)
Obliczono: C 47,6 , H 4,0, N 6,9
Stwierdzono: C 48,0 , H 3,7, N 6,9.
Przykład LXIII. Wytwarzanie chlorku [2-(4-metoksy-3)nitrofenylo]etylu (schemat 25).
Postąpiono jak w przykładzie LXII, stosując chlorek [2-(4-metoksyfenylo]etylu zamiast [2-(4hydroksyfenylojetylu. Otrzymano 1,9 g (18%) tytułowego związku w postaci bladożółtego oleju.
Analiza elementarna dla C9H10CINO3 (%)
Obliczono: C 50,1 , H 4,7, N 6,5
Stwierdzono: C 50,4, H 4,6, N (,/5.
Przykład LXIV. Wytwarzanie 2-(3-jodofenylo)etanolu (schemat 26).
Postąpiono jak w przykładzie LVII, lecz z użyciem handlowego kwasu (3-jodofenylo)octowego zamiast kwasu (3,4-metylenodioksyfenylo)octowego. Otrzymano 2,2 g (58%) tytułowego związku w postaci bezbarwnego oleju.
1H NMR (CDCI3) δ: 7,58-7,70 (2^ mX 7,23 (1H, d, J = 8Hz), 7,04 (1H, d, J = 8HzX 3,91 (2H, t, J = 7Hz), 2,84 (2H, t, J = 7 Hz) i 1,43 (1H, szeroki s, wymienialny z D2O).
Przykład LXV. Wytwarzanie bromku 2-(3-jodofenylo)etylu (schemat 27).
Mieszaninę 2-(3-jodofenylo)etanolu (1,2 g, patrz przykład LXIV i 48% wodnego roztworu HBr (20 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 8 godzin, a potem wlano do wody i wyekstrahowano chlorkiem metylenu. Ekstrakty organiczne przemyto nasyconym wodnym roztworem NaHCCh i wodą, wysuszono nad Na2SO4 i po odparowaniu otrzymano związek tytułowy (1,1 g, 73%) w postaci bladożółtego oleju.
1H NMR (CDCb) δ: 7,60-7,70 (2^ sX 7,22 (1H, d, J = 8 Hz^ 7,07 (1H, t, J = 8 Hz^ 3,58 (2K l J = 7Hz) i 3,16 (2H, t, J = 7Hz).
Przykład LXVI. Wytwarzanie N-[4-(2-metylosulfonyloksyetylo)fenylo]metanosulfonamidu (schemat 28).
Chlorek metanosulfonylu (50,4 g) wkroplono w 0°C do poddawanego mieszaniu roztworu 2-(4-aminofenylo)etanolu (27,44 g) w bezwodnej pirydynie (300 ml) i roztwór mieszano w 0°C przez 30 minut, a potem w temperaturze pokojowej przez 2,5 godziny. Następnie wlano go do wody i substancję stałą odsączono, przemyto wodą, wysuszono i poddano krystalizacji z octanu etylu. Otrzymano 39,0 g (6,%) tytułowego związku o 11. 13^157°C.
Analiza elementarna dla C10H15NO5S2
Obliczono: C 40),9, H 5J, N 4,8
Stwierdzono: C 40,6, H 5,2, N 4,9
Przykład LXVII. Wytwarzanie 5-(2-bromoetylo)indanu (schemat 29).
Trójbromek fosforu (3,5 ml) wkroplono do chłodzonego lodem roztworu 5-(2-hydroksyetylojindanu (10,0 g, otrzymanego sposobem podanym we francuskim opisie patentowym nr 2 139628) w czterochlorku węgla (100 ml) i po 2 godzinach refluksowania reakcję przerwano dodając wodę z lodem. Mieszaninę reakcyjną rozdzielono między dwuchlorometan i 10% Na2CCb. Warstwę organiczną przemyto wodą, wysuszono nad MgSO4 i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent dwuchlorometan. Odpowiednie frakcje połączono i po odparowaniu pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano 10,5 g (54%) związku tytułowego w postaci bladożółtego oleju.
1H NMR (300 MHz, CDCb) δ: 7,20 (dd, 1^ J = 8 i 1,5 HzX 7,10 (d, 1H, J= 1,5 Hzk 6,99 (d, 1H, J = 8 Hz), 3,58 (t, 2H, J = 7 Hz), 3,17 (t, 2H, J = 7Hz), 2,80-3,02 (m, 4H) i 2,02-2,18 (m, 2H) ppm.
161 887 13
Przykład LXVIII. Wytwarzanie 5-(2-hydroksymetylo)-2,3-dihydrobenzofuranu (schemat
30).
Roztwór kwasu (2,3-dihydrobenzofuranylo-5)-octowego (4,9 g, patrz europejskie zgłoszenie patentowe nr A 132120) w bezwodnym THF (50 ml) wkraplano w 0°C przez 10 minut do poddawanej mieszaniu zawiesiny glinowodorku litu (1,57 g) w bezwodnym THF (50 ml). Pozwolono by mieszanina ogrzała się do temperatury pokojowej i mieszano ją przez 1 godzinę. Ostrożnie wkroplono wodę (1,5 ml), a potem 10% NaOH (1,5 ml) i znowu wodę (4,5 ml). Mieszaninę przesączono i sole nieorganiczne przemyto octanem etylu (2X50 ml). Przesącz i ciecz z przemywania połączono i zatężono pod próżnią. Otrzymano 3,3 g tytułowego związku w postaci oleju.
1H NMR (CDCh) 6: 7,10 (s, 1H), 7,00 (d, 1H), 6,75 (m, 1H), 4,65-4,55 (m, 2H), 3,90-3,75 (m, 2H), 3,30-3,15 (m, 2H), 2,90-2,80 (m, 2H), 1,85-1,75 (szeroki s, 1H) ppm.
Przykład LXIX. Wytwarzanie 5-(2-bromoetylo)-2,3-dihydrobenzofuranu (schemat 31).
Trójbromek fosforu (0,37 g) dodano do roztworu 5-(2-hydroksyetylo)-2,3-dihydrobenzofuranu (0,612 g, patrz przykład LXVTII) w CCU (3 ml) i mkszarnnę refluksowano przez 3 godzmy. Po ostygnięciu mieszaniny do temperatury pokojowej rozdzielono ją między 10%o NazCOe (20 ml) i dwuchlorometan (20 ml). Warstwy rozdzielono i warstwę wodną wyekstrahowano dwuchlorometanem (2X10 ml). Połączone ekstrakty wysuszono (MgSCM i po zatężeniu pod próżnią otrzymano 0,584 g tytułowego związku w postad otej^ który po odstawkmu wykrystałizował jako sufctancja stała o 1 1. 60-62°C.
1H NMR (CDCla) <5 7,10 & 1ΗΧ 7,00-6,95 (d, 1H), 6,80-6,70 1HX 4,65-4,55 (t, 2H\
3,60-3,50 (t, 2H), 3,25-3,15 (t, 2H) 3,15-3,10 (t, 2H) ppm.
NH2 - CH$O£[ □ryp/na .ChOO;N-<(Zy^C^H^^H2OSO2CH, Schemat 28
PBra.CCU ^^THfH^H
Schemat 29
H£H£r
Schemat 31
CH^Hp
Stężony
HNO,
NOjpA^CriW Schemat 25
CHgCOOH ^ncH^Hi*
UAtH)
wodny roztwór HBr
I^^H£H2OH I H-ł2CJ^^r
Schemat 26
Schemat 27 ca
CH^HjPH
I
CH^HjBr Schemat 23
HO
CHPHjCl stęróny hno3 Η0Χλ
N0j^ CH£H£l Schemat 24
Schemat 21
L1A1H4
CH£OOH
Schemat 22
BrCHjSH^
Schemat 20
PTSA, toluen
CH£O^
Schemat 17
HO
(ρ-θ-^ΗΟΜ —
Schemat 14
CHgSOjH
PhSO^,
Schemat 15
Wzór 51
Wzór 49 wzór 50
Wzór 52
O-(^yi * H^HCH
Schemat 12
ΗΟγ^ΝΗ + Ph£HOH
TFA
Schemat 13 161887
PhjCHO-j^jJH + Β,ϋΗ^Η^θ^ρΗ^Schemat 11
Wzór 45 Wzór 46 p-CCN
Schemat 9
Wzór 37
OCIHj
Wzór 38
Na2CO3, (hQ-),CH&0CH£
Schemat 6
161 887
νο2
Wzór 25
OH
Wzór 2δ
COMe
Wzór 31
JU
Wzór 26
Wzór 29
OH NO2
Wzór 32
Π°Η
Wzór 33 Wzór 3A
Wzór 35 „OCH,
ΡΙτρΗλθΉ + BrCH£H2Uj —
NC12CO3 r
Nal
Cu och3
Schemat 3
Ph£HO-0
N-H
OCH^HzR
Wzór 21
Na 2CCU
Nal
PhjCHOWzór 1a
Schemat A
Wzór 22 Wzór 23
161 887
R’0
I Η + OCHoCHoR —— związek L c o wzorze 1
Wzór 20 Wzór 21
Schemat 1
cC -w ό
Wzór 16
Wzór 17
Wzór 18
161 887
Wzór 1
Wzór 5 Wzór 6 Wzór 7
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 10 000 zł
Claims (5)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych piperydyny o ogólnym wzorze I, w którym R1 oznacza grupę o wzorze 2, 3 lub 4, w których to wzorach symbole Y niezależnie oznaczają atom wodoru, atom chlorowca lub C,-C4-alkil, a X oznacza -(CH2)2-, -CH = CH-, -CH2-S-, -CH2O-, -Slub -0-, zaś R oznacza grupę o wzorze 5, 6, 7 lut> 8, w których to wzorach r2 i r3 niezakżnie oznaczają atom wodoru, Ci-C4-alkil, hydroksv-Ci-C4-alkil, hydroksyl, Ci-C4-alkoksyl, atom chlorowca, trójfluorometyl, grupę nitrową, grupę cyjanową, sulfamyl, -C0(Ci-C4-alkil), OCO(C1-C4-alkil), -CO^G-a-alkil) lub grupę o wzorze -(CHz^CONR^ -(CHa^OCONR^7, -(CH2)hNr8r9 lub -NHSO2NH2> przy czym r6 i r7 mezateżme oznaczają atom wodoru tób C^O-alkU, n oznacza 0,1 lub 2, a R 1 r9 mezafóżme oznaczają atom wodoru tób Ci-C^alkU, atóo r8 oznacza atom wodoru, a r9 oznacza -SO2(Ci-C4-^lkil), -C0>(Ci-C^4-alkil) tób -C0NH(Ci-C4altal), względnie r2 i r3 wzięte razem i gdy są przyłączone do sąsiedmch atomów węgla, tworzą grupę o wzorze w którym m oznacza 12 tób 3, -0(CH2)2- tob -(CH2)3-, r4 oznacza atom wodoru, Ci-C^aUcH tób C0NH2, r5 oznacza atom wodory G-C^alkil tób Ci-C^alkoksyf a gwiazdka w pozycji 3 oznacza centrum asymetrii w konfiguracji R, S lub R, a także ich farmakologicznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, że odpowiednio postać 3R, S lub 3R związku o ogólnym wzorze 20, w którym r1 ma wyżej podane znaczeni poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze 21, w któiym R ma wyżej podane znaczenie, a Q oznacza grupę odszczepiającą się, po czym ewentualnie powstały związek o wzorze I przeprowadza się w jego farmakologicznie dopuszczalną sól.
- 2. Sposób według zastrz. I, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 2I, w którym Q oznacza Cl, Br, I lub metanosulfonyloksyl, a R ma wyżej podane znaczenie.
- 3. Sposób według zastrz. I albo 2, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w obecności akceptora kwasu.
- 4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 2I, w którym Q oznacza Cl lub Br, a R ma wyżej podane znaczenie, i reakcję prowadzi się w obecności jodku sodowego lub potasowego.
- 5. Sposób według zastrz. I, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związku o wzorze I, w którym rI oznacza grupę o wzorze 9, a R oznacza grupę o wzorze i9, postać 3R S tób 3R związku o wzorze 20, w którym R ma wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 21, w którym r1 ma wyżej podane znaczeme, a Q oznacza grupę odszczepmjącą s^ po czym powstaty związek ewentualnie przeprowadza się w jego farmakologicznie dopuszczalną sól.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB888816365A GB8816365D0 (en) | 1988-07-08 | 1988-07-08 | Therapeutic agents |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL161887B1 true PL161887B1 (pl) | 1993-08-31 |
Family
ID=10640168
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL89280474A PL161887B1 (pl) | 1988-07-08 | 1989-07-07 | Sposób wytwarzania nowych pochodnych piperydynyWzór 1 PL PL PL |
| PL89283209A PL162318B1 (pl) | 1988-07-08 | 1989-07-07 | Sposób wytwarzania nowych pochodnych piperydyny PL PL PL |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL89283209A PL162318B1 (pl) | 1988-07-08 | 1989-07-07 | Sposób wytwarzania nowych pochodnych piperydyny PL PL PL |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5089505A (pl) |
| EP (1) | EP0350309B1 (pl) |
| JP (2) | JPH0739388B2 (pl) |
| KR (1) | KR930002728B1 (pl) |
| CN (1) | CN1022914C (pl) |
| AT (1) | ATE82262T1 (pl) |
| AU (1) | AU602453B2 (pl) |
| CA (1) | CA1336833C (pl) |
| DD (1) | DD284011A5 (pl) |
| DE (1) | DE68903437T2 (pl) |
| DK (1) | DK337589A (pl) |
| EG (1) | EG18853A (pl) |
| ES (1) | ES2052917T3 (pl) |
| FI (1) | FI94241C (pl) |
| GB (1) | GB8816365D0 (pl) |
| GR (1) | GR3006595T3 (pl) |
| HU (1) | HUT50771A (pl) |
| IE (1) | IE63438B1 (pl) |
| IL (1) | IL90792A0 (pl) |
| MX (1) | MX16728A (pl) |
| MY (1) | MY106976A (pl) |
| NO (1) | NO892828L (pl) |
| NZ (1) | NZ229865A (pl) |
| PL (2) | PL161887B1 (pl) |
| PT (1) | PT91081B (pl) |
| RU (2) | RU1838307C (pl) |
| YU (1) | YU135389A (pl) |
| ZA (1) | ZA895175B (pl) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5231104A (en) * | 1988-07-08 | 1993-07-27 | Pfizer Inc. | 1-arylethyl-3-substituted piperidines |
| GB9000301D0 (en) * | 1990-01-06 | 1990-03-07 | Pfizer Ltd | Piperidine & pyrrolidine derivatives |
| GB9208230D0 (en) * | 1992-04-14 | 1992-05-27 | Pfizer Ltd | Treatment of delayed gastric emptying |
| US5340826A (en) * | 1993-02-04 | 1994-08-23 | Pfizer Inc. | Pharmaceutical agents for treatment of urinary incontinence |
| GB9400600D0 (en) * | 1994-01-14 | 1994-03-09 | Pfizer Ltd | Treatment of motion seckness |
| US6525069B1 (en) | 1998-12-18 | 2003-02-25 | Bristol-Myers Squibb Pharma Co. | N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity |
| WO2000035449A1 (en) * | 1998-12-18 | 2000-06-22 | Du Pont Pharmaceuticals Company | N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity |
| US6331541B1 (en) | 1998-12-18 | 2001-12-18 | Soo S. Ko | N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity |
| IL142768A0 (en) * | 1998-12-18 | 2002-03-10 | Du Pont Pharm Co | N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity |
| US6492400B1 (en) | 1998-12-18 | 2002-12-10 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity |
| US6897234B2 (en) | 1999-12-17 | 2005-05-24 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity |
| BR0111878A (pt) | 2000-06-30 | 2005-05-24 | Bristol Myers Squibb Co | N-ureido-(heterociclo-alquil)-piperidinas como moduladores da atividade de receptores de quimiocinas |
| JP2004509103A (ja) * | 2000-09-11 | 2004-03-25 | セプレイコー インコーポレイテッド | モノアミン受容体及び輸送体のリガンドならびにその使用方法 |
| US6508872B2 (en) * | 2001-02-26 | 2003-01-21 | Hewlett-Packard Company | Lightfast additive molecule for inkjet ink |
| US20090005309A1 (en) * | 2007-05-18 | 2009-01-01 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Substituted piperidines |
| JP5841529B2 (ja) * | 2010-05-27 | 2016-01-13 | あすか製薬株式会社 | 複素環化合物及びｈ１受容体拮抗剤 |
| CN107129453B (zh) * | 2016-02-26 | 2019-10-11 | 中国科学院大连化学物理研究所 | 化合物、毒蕈碱m受体拮抗剂、组合物及应用 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA541598A (en) * | 1957-05-28 | Levy Joseph | N-substituted-4-benzhydryl etherpiperidines and method for obtaining the same | |
| GB688345A (en) * | 1951-02-19 | 1953-03-04 | Greenwood And Hughes Ltd | Improvements in sanitary liquid traps |
| US2745837A (en) * | 1954-01-21 | 1956-05-15 | Schering Corp | Benzhydryl ethers of alkyl piperidinols |
| GB780027A (en) * | 1955-01-20 | 1957-07-31 | Schering Corp | 3-piperidyl ethers and thioethers |
| US2974146A (en) * | 1956-02-24 | 1961-03-07 | Lakeside Lab Inc | 3-piperidyl benzhydryl ethers |
| NL237664A (pl) * | 1959-04-01 |
-
1988
- 1988-07-08 GB GB888816365A patent/GB8816365D0/en active Pending
-
1989
- 1989-06-29 IL IL90792A patent/IL90792A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1989-07-05 MY MYPI89000908A patent/MY106976A/en unknown
- 1989-07-06 US US07/376,263 patent/US5089505A/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-07-06 EG EG32789A patent/EG18853A/xx active
- 1989-07-06 EP EP89306881A patent/EP0350309B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-06 AT AT89306881T patent/ATE82262T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-07-06 ES ES89306881T patent/ES2052917T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-06 DE DE8989306881T patent/DE68903437T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-07-06 DD DD89330509A patent/DD284011A5/de not_active IP Right Cessation
- 1989-07-06 PT PT91081A patent/PT91081B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-07-06 CA CA000604882A patent/CA1336833C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-07-06 YU YU01353/89A patent/YU135389A/xx unknown
- 1989-07-07 PL PL89280474A patent/PL161887B1/pl unknown
- 1989-07-07 NO NO89892828A patent/NO892828L/no unknown
- 1989-07-07 ZA ZA895175A patent/ZA895175B/xx unknown
- 1989-07-07 PL PL89283209A patent/PL162318B1/pl unknown
- 1989-07-07 FI FI893326A patent/FI94241C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-07-07 KR KR1019890009671A patent/KR930002728B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-07-07 MX MX1672889A patent/MX16728A/es unknown
- 1989-07-07 IE IE220289A patent/IE63438B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-07-07 HU HU893449A patent/HUT50771A/hu unknown
- 1989-07-07 AU AU37971/89A patent/AU602453B2/en not_active Ceased
- 1989-07-07 DK DK337589A patent/DK337589A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-07-07 NZ NZ229865A patent/NZ229865A/en unknown
- 1989-07-07 RU SU894614534A patent/RU1838307C/ru active
- 1989-07-08 CN CN89104933A patent/CN1022914C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1989-07-10 JP JP1177854A patent/JPH0739388B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1990
- 1990-09-17 RU SU904831151A patent/RU1836364C/ru active
-
1992
- 1992-12-21 GR GR920403003T patent/GR3006595T3/el unknown
-
1994
- 1994-07-26 JP JP6173882A patent/JPH07157469A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL161887B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych piperydynyWzór 1 PL PL PL | |
| DK175678B1 (da) | Forbindelser med afslappende aktivitet på glatte muskler i kar | |
| IE904463A1 (en) | Muscarinic receptor antagonists | |
| JPH0684370B2 (ja) | ムスカリンレセプター拮抗薬 | |
| EP0510003B1 (en) | Piperidine and pyrrolidine derivatives | |
| JP2502343B2 (ja) | 薬学的に活性な置換ベンズアミド | |
| US5418229A (en) | Muscarinic receptor antagonists | |
| AU3978899A (en) | Serotonergic 5HT, receptor compounds for treating ocular and CNS disorders | |
| US5216150A (en) | Derivatives of isoquinoline (and naphthalene) sulfonamides | |
| US5422358A (en) | Muscarinic receptor antagonists | |
| US5932594A (en) | Muscarinic receptor antagonists | |
| KR100437561B1 (ko) | 신규헤테로고리화합물 | |
| US6271234B1 (en) | 1,4-disubstituted piperazines | |
| EP0365093B1 (en) | Muscarinic receptor antagonists | |
| US5534626A (en) | 1-arylethyl-3-substituted piperidines | |
| JPH0741481A (ja) | 両性型三環系化合物 | |
| JPH10338672A (ja) | 排尿調節剤および２環性化合物 | |
| IL105550A (en) | Intermediates for the preparation of the history of piperidine | |
| EP0509005A1 (en) | Diphenylsulphoximine muscarinic receptor antagonists |