RU1838307C - Способ получени дизамещенных производных пиперидина или их фармацевтически приемлемых солей - Google Patents

Способ получени дизамещенных производных пиперидина или их фармацевтически приемлемых солей

Info

Publication number
RU1838307C
RU1838307C SU894614534A SU4614534A RU1838307C RU 1838307 C RU1838307 C RU 1838307C SU 894614534 A SU894614534 A SU 894614534A SU 4614534 A SU4614534 A SU 4614534A RU 1838307 C RU1838307 C RU 1838307C
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
alkyl
general formula
groups
formula
piperidine
Prior art date
Application number
SU894614534A
Other languages
English (en)
Inventor
Элкер Дэвид
Эдвард Кросс Питер
Майкл Воллис Роберт
Original Assignee
Пфайзер Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Пфайзер Инк. filed Critical Пфайзер Инк.
Application granted granted Critical
Publication of RU1838307C publication Critical patent/RU1838307C/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/42—Oxygen atoms attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

Использование: в качестве селективных антагонистов мускариновых рецепторов. Сущность изобретени : продукт - дизамещенные производные пиперидина общей формулыRl0v44-CHjCH2R: XT где RI - группы формулы форме..-.) V у н ОСОО, СУ в(ЗЯ,5)-или(Зг)- Т или .,„ Изобретение относитс  к области получени  новых производных пиперидина общей формулы RlO pN-CH2CH2R в (3R,S)- или (ЗН)-форме, где RI - группы формулы Y у V н Ч- н . или где У одинаковые или различные и означают водород, галоид или С1 С4-алкил; где I - одинаковые или различные, водород, галоид или С1-С4-алкил; X - -CHaS-; R ГРУППЫgb г ., или где Ra и RS - каждый независимо водород, С-|-С4-алкил, гидрокси, С1-С4-алкокси. гало- ид, нитро, циано, сульфамоил, -СО(С1-С4-ал- кил), -С02 (С1-С4-алкил) или NHS02(Ci-C4-aflKHfl) или R2 и Ra вз тые вместе , когда они присоединены к соседним атомам углерода, представл ют собой группу формулы -0(СН2)тО-, где или 2; - 0(CH2J2-, или -(СН2)з-, или их фармацевтически приемлемые соли. Реагент 1: производное пиперидина общей формулыв (3R, S)- или )-форме, R,0-QNH; ,, где RI имеет указанные значени . Реагент 2: соединение общей формулы QCH2CH2R, где R имеет указанные значени ; Q - хлор, бром, иод или метансульфонилоксигруппэ. Услови  реакции: в присутствии акцептора кислоты и йодистого натри  или кали , 5 табл. -у X - -CH2-S-; R- группы формулы V -{КЛ или. R} где R2 и Ra каждый независимо означает водород, С1 С4-алкил, гидрокси, С1-С4-ал- кокси, галоид, нитро, циано. сульфамоил, - СО(С1-С4-алкил), -С02(С1-С4-алкил), или -МН502(С1-С4-алкил) или R2 и RS - вместе вз тые, когда они присоединены к соседним атомам углерода, представл ют собой группы -0(СНз)тО-, где или 2; -0(СН2)2- или -{СН2)з-, fe 00 со 00 CJ о k

Description

или их фармацевтически приемлемых солей ,  вл ющихс  антагонистами мускари- новых рецепторов.
Целью изобретени   вл етс  разработка на основе известных методов способа получени  новых производных пиперидино- 8ого р да, обладающих ценным фармакологическим свойством при низкой токсичности,
Изобретение иллюстрируетс  следующими примерами.
Пример 1. (ЗР,5)-Дифенилметокси-1- (3,4-метилендиоксифенэтил)-пиперидин.
Смесь (ЗР,5)-дифенилметоксипипери- дина (2,67 г), 3,4-метилендиоксифенэтилб- ромида (2,29 г), карбоната натри  (2,10 г) и йодистого натри  (0,25 г) в ацетонитриле (50 мл) нагревалась при кип чении с обратным холодильником в течение 68 ч, разбавл лась этилацетатом и водой, и слои раздел лись. Органический слой промывалс  водой, сушилс  над сульфатом магни  и упаривалс . Остаток очищалс  с помощью хроматогра- фии на кремнеземе (50 г) с использованием а качестве элюента метиленхлорида, содержащего 0-5% метанола. Соответствующие фракции объедин лись и выпаривались, дава  целевое соединение в виде бледно-желтого масла (3,20 г, 77%).
При м е р 2. (ЗН,3)-Дифенилметокси-1- (З-метоксифенэтил)пиперидин.
Данное вещество получалось, как описано в примере 1, с использованием 3-ме- токсифенэтилбромидавместо 3,4-метилендиоксифенэтилбромида. Целевое соединение получалось в виде бесцветного масла (1,37 г, 68%).
Найдено, %: С 80,5; Н 7,8; N 3,3.
C27H31N02
Вычислено, %: С 80,0; Н 7,8; N 3,5.
Примеры 3-19, Следующие соединени  (ЗН,3-формы) получались при вза- и м ,о д е и с тв и и (ЗН,3)-дифенилметоксипиперидина с соответствующим алкилирующим агентом, как описано в примере 1 (см. табл. 1).
П р и м е р 20. (ЗН,3)-Ди-(4-фторфе- нил)метокси-1-(3,4-метилендиоксифён- этил)пиперидин.
Данное соединение получалось, как описано в примере 1, с использованием (ЗВ,3)-ди-(4-фторфенил)метоксипиперидина вместо (ЗЯ,3)-дифенилметоксипиперидина. Целевое соединение получалось в виде бесцветного масла (0,70 г, 78%.).
Найдено, %: С 72,4; Н 6,2; N 3,0.
СгтНатРгМОз
Вычислено, %: С 71,8; Н 6,0; N 3,1.
П р и м е р 21. 1-{2-(Бензодиоксан-6- ил)(3 R. 5)-ди-(4-фторметил)-метокси п и перидии.
Данное вещество получалось взаимодействием (ЗР,3)-ди-(4-фторфенил)метоксипиперидина и 6-{2-бромэтил)бензодиоксана
согласно процедуре, описанной в примере
1. Целевое соединение получалось в- виде
бесцветного масла, которое характеризовалось в виде гидрата (0,44 г, 51 %).
Найдено, %: С 70,0; Н 6,3; N 2,8
C28H29F2N03 НгО
Вычислено, %: С 69,6; Н 6,4; N 2,9.
П р и м е р 22. (ЗЯ,3)-Ди-(4-фторфе- нил)метокси-1-(3-метоксифенэтил)-пипери дин.
Данное вещество получалось по способу , описанному в примере 1, из (ЗР)-ди-(4- фторфенил)метоксипиперидина и З-метоксифенэтилбром ца. Целевое соединение получалось в виде бесцветного масла (0,33 г, 38%).
Найдено, %: С 73,9; Н 6,6; N 3,1.
C27H29F2N02 Вычислено, %: С 74,1; Н 6,6; N 3,2.
П р и м е р 23. (ЗР)-(Я,3)-1-(2-метилфе- нил)-1-фенилметокси -1-(4-метилфенэтил) пиперидин.
Данное вещество получалось по спосо- бу, описанному в примере 1, из (3R)-(R.S)-1- (2-метилфенил)-1-фенилметокси пипериди на и 4-метилфенэтилбромида. Целевое соединение получалось в виде бледно-желтого масла (0,51 г, 70%) +19,7 (с, 1,16 в ме- таноле).
Найдено, %: С 84,1; Н 8,6; N3,5 СааНззМО
Вычислено, %: С 84,2; Н 8,3; N 3,5. П р и м е р 24. (ЗННИ2-трет-бутилфе- нил)-1-фенилметокси -1-(4-метоксифен- зтил)пиперидин, диастереомеры А и В.
Смесь (ЗЯ)-(К.5)-1-(2-трет-бутилфенил}- 1-фенилметокси пиперидина (420 мг), 5-ме- токсифенэтилбромида (288 мг), йодистого
натри . (108 мг) и бикарбоната натри  (169 мг) в ацетонитриле (50 мл) нагревалась с обратным холодильником в течение 16ч, фильтровалась и выпаривалась. Остаток очищалс  с помощью хроматографии на
кремнеземе (ТО г) с использованием дихлор- метана кьО-4% метанола в качестве элюента . Начальные фракции, содержащие продукт, объедин лись и выпаривались, дава  целевое соединение, диастереомер А в
виде бесцветного твердого вещества (300 мг, 50%), т.пл. 117°С.
Найдено, %: С 83,1; Н 8,9; N 2.9.
C31H39N02
Вычислено. %: С 81,4: Н 8,6; N3,1.
Дальнейшее элюирование давало после объединени  и выпаривани  соответствующих фракций целевое соединение, диасте- реомер В в виде бесцветного твердого вещества (253 мг, 43%), т.пл. 108-113°С,
Найдено, %: С 79,8; Н 8,9; N 2,7
Сз1Нз9М020,5Н20
Вычислено, %: С 79,8; Н 8,6; N 3,0.
П р и м е р 25. (ЗР,5)-(11Н)-6,11-дигид- родибензо(в.е)тиепин-11-илокси -1-(3-мето ксифенэтил)пиперидин
Целевое соединение получалось с помощью взаимодействи  (3R,S)-{(11H)-6,11- дигидродибензо(в,е)тиепин-11-илокси пипе ридина и 3-метоксифенэтилбромида в соответствии с процедурой, описываемой в примере 1. Целевое соединение получалось в виде бесцветного масла (0,12 г, 11 %).
Найдено, %: С 75,4; Н 6,8; N 2,8
C28H31N02
Вычислено, %: С 75,5; Н 7,0; N 3,1.
Пример 26. (ЗР)-Дифенилметокси-1- (3,4-метилендиоксифенэтил)-пиперидин.
Данное вещество получалось по способу , описанному в примере 1, с использованием (ЗВ)-дифен ил метокси пиперидина, - 3,3° (,5 в этаноле), вместо (3R.S)- дифенилметоксипиперидина. Целевое соединение получалось в виде бесцветного твердого вещества после перекристаллизации из гексана (1,25 г, 78%), т.пл. 52-55°С, tt D25+22,5°(,5 в этаноле).
Найдено, %: С 78,4; Н 7,2; N 3,3.
C27H29N03
Вычислено, %; С 78,0; Н 7,0; N 3,4.
Примеры 27-46. Следующие соединени  (R-формы) были получены реакцией (ЗР)-дифенилметоксипиперидина, 3,0° (,5 в этаноле), с соответствующими агентами, как описано в примере 1 (см. табл. 2).
П р и м е р 47, (ЗВ,5)-Дифенилметокси- 1-(3,4-метилендиоксифенэтил)-пипери- динийфумарат.
Раствор фумаровой кислоты (0,87 г) в теплом этаноле (15 мл) добавл лс  к раствору (ЗЯ,5)-дифенилметокси-1-(3,4-метилен- диоксифенэтил)пиперидина (3,11 г) (см. пример 1), смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 64 ч. Получающеес  в результате твердое вещество собиралось, промывалось простым эфиром и сушилось, дава  целевое соединение в виде бесцветного твердого вещества (3,12 г, 78%), т.пл. 171-173°С.
Найдено, %: С 70,4; Н 6.4; N 2,6
C27H29N03 С4Н404
Вычислено, %: С 70,1; Н 6,2; N2,6.
П р и м е р 48. (ЗЯ}-Дифенилметокси-1- (3,4-метилендиоксифенэтил)пиперидиний фумарат.
Названное в заголовке соединение получалось, как описано в пример 47, с использованием (ЗР)-дифенилметокси-1-(3,4- мети л ендиокеифенэтил)пипе ридина (см. пример 26) вместо (ЗР,3)-дифенилметокси- 1-(3,4-метилендиоксифенэтил)пиперидина. 0 Названное соединение получалось в виде бесцветного твердого вещества (0,53 г, 75%), т.пл. 167-169°С.
Найдено, %: С 70,0; Н 6,3; N 2,5
C27H29N03 С4Н4СМ
5 Вычислено, %: С 70,1; Н 6,2; N 2,6.
Пример 49. (ЗР,5)-Дифенилметокси1- (3-метоксифенэтил)пиперидинийфумарат.
Названное в заголовке соединение
получалось, как описано в примере 47, с
0 использованием (ЗР,5)-дифенилметокси-1 (З-метоксифенэтил)пиперидина (см. пример
2) вместо (ЗК,5)-дифенмлметокси-1-{3,4-метилендиоксифенэтил )пиперидина. Целевое
соединение получалось в виде бесцветного
5 твердого вещества (1,80 г. 50%), т.пл. 148150° .
Найдено, %: С 71,6; Н 6,7; N 2,7
C27H31N02C4H4CM
Вычислено, %: С 71,9; Н 6,8; N 2,7.
0Селективность соединений как антагонистов мускариновых рецепторов может быть определена следующим образом.
Самцы морских свинок умерщвл ютс , и подвздошна  кишка, трахе , мочевой пу5 зырь и правое предсердие удал ютс  и сус- пендируютс  в физиологическом солевом растворе при остаточном давлении 1 г при 32°С, аэрируемом 95% 02 и 5% . Сокращени  подвздошной кишки, мочевого пузы0 р  и трахеи регистрируютс  с использованием изотонического (подвздошна  кишка) или изометрического датчика (преобразовател ) (мочевой пузырь и трахе ). По изометрически регистрируемым
5 сокращени м выводитс  частота сокращени  самопроизвольно пульсирующего правого предсерди .
Кривые дозо-ответной реакции по отношению к ацетилхолину (подвздошна  киш0 ка) или карбахолу (трахеи, мочевой пузырь и правое предсердие)определ ютс  с использованием времени контакта 1-5 мин дл  каждой дозы агониста до тех пор, пока не будет достигнута максимальна  ответна 
5 реакци . Ванна с органом осушаетс  и повторно заполн етс  физиологическим солевым раствором, содержащим самую низкую дозу испытываемого соединени . Испытываемому соединению дают возможность достичь равновеси  с тканью в течение 20 мин,
крива  доза агониста - ответна  реакци  повтор етс  до тех пор, пока не будет получена максимальна  ответна  реакци . Ванна с органом дренируетс  и повторно заполн етс  физиологическим солевым рас- твором, содержащим вторую концентрацию испытываемого соединени , и описанна  выше процедура повтор етс . На каждой ткани обычно оцениваютс  четыре концентрации испытываемого соединени ,
Концентраци  испытываемого соединени , котора  вызывает удвоение концентрации агониста дл  получени  первоначальной ответной реакции, определ етс  (рАа величина - Arunlakshan& and (1959).-BriU.Pharmacol., 14,48-58). С использованием описанных выше аналитических приемов определ етс  селективность ткани в отношении антагонистов мускариновых рецепторов.
Активность против вызванного агони- стом бронхостеноза, сократимости кишки или мочевого пузыр  по сравнению с изменени ми сердцебиени  определ етс  на анестезированной собаке. Активность при оральном назначении оцениваетс  на наход щейс  в сознании собаке путем определе- ни  действи  соединений, например, на частоту сердцебиений, диаметр зрачка и кишечную перистальтику.
Св зь соединений с другими холинэрги- ческими участками оцениваетс  на мышах после внутривенного или интраперитональ- ного назначени . Так определ етс  доза, вызывающа  удвоение размера зрачка, а также доза, ингибирующа  на 50% слюноотделение и треморные ответные реакции на внутривенное введение окстотреморина.
Результаты испытаний приведены в табл. 3-5,
Табл. 3 демонстрирует эффективность отбора насто щих соединений in vitro в качестве антагонистов мускариновых рецепторов а подвздошной кишке, а также тканевой селективности дл  подвздошной кишки, предсерди , как определено методом испытаний, описанным на с. 12.
В табл. 4 приведены данные сравнительных испытаний дл  отбора насто щих соединений и некоторых близких по струк- туре известных соединений 1. Активность in vitro в качестве антагонистов мускариновых рецепторов в подвздошной кишке и тканевую селективность дл  подвздошной кишки, предсерди  определ ют методом испытани , приведенным на с. 12.
Антигистаминовую активность In vitro также устанавливают в подвздошной кишке в соответствии с вышеприведенным методом испытани , за исключением того, что в
качестве агониста ацетилхолин замещают гистамином, причем результаты вновь выражают в значени х рАа.
Табл. 5 демонстрирует результаты экспериментов по определению активности in vitro в качестве антагонистов мускариновых рецепторов в подвздошной кишке и тканевой селективности дл  подвздошной кишки и предсерди  вместе с антигистаминовой активностью в подвздошной кишке дл  производных метиодида продуктов примеров 32 и 49 изобретени , МетоДы испытани  аналогичны описанным в табл. 4.
Из приведенных данных следует, что полученные соединени  1  вл ютс  сильнодействующими и селективными антагонистами мускариновых рецепторов, кроме того Они не про вл ют никакой противоги- стаминовой активности.
Соединени  в соответствии с изобретением имеют низкую токсичность. Продукт примера 32 подвергали 32-дневной токсикологической проверке на крысе и собаке, не было обнаружено никакого серьезного отрицательного воздействи  на организм животных .

Claims (2)

  1. Формула изобретени 
    Способ получени  дизамещенных производных пиперидина общей формулы:
    RlOy N-CH2CH2H/
    в (3R,S)- или (3Реформе, где RI - группы формулы
    Y YY и
    . хфс
    или
    J&3QJ
    ,
    где У - одинаковые или различные, водород, галоид или С1 С4-алкил, X - -CH2-S-, R - группы общей формулы
    R2. или
    кз - s
    где Rg и Вз - каждый независимо водород, С1 С4-алкил, гидрокси, Сч-Сз-алкокси, гало- ид, нитро, циано, сульфамоил,-СО(С1 С4-ал- кил),-С02(С1-С4-алкил), или -ЫН502(С1-С4-алкил),
    или R2 и Ra - вместе вз тые, когда они присоединены к соседним атомам углерода, представл ют группу -(CHzJmO-, где или 2; -0(СН2)2- или -(СН2)з-, или их фармацевтически приемлемых солей, отличающийс  тем, что производное пиперидина общей формулы
    fyO-r NH в (3R.S-)- или (ЗР)-форме,
    где Ri имеет указанные значени , подвергают взаимодействию с соединением общей формулы
    QCHaCHaR, где R имеет указанные значени :
    Q - хлор, бром, йод или метансульфони- локсигруппа,
    в присутствии акцептора кислоты и йодистого натри  или кали , с последующим выде- лением целевого продукта в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемых солей.
    10
    Т а б л и ц а 1
    Продолжение табл. 1
    Таблица 2
    Продолжение табл. 2
    15
    1838307
    16 ТаблицаЗ
    Таблица 4
    Примечание: 1. Пример 16, 32, 45, 49, 61 и 83 - из описани  - изобретени .
  2. 2. Никакого эффекта - обозначает, что нет антигистаминового воздействи  на подвздошную кишку вплоть до указанного уровн  дозировки.
    Таблица 5
    Продолжение табл. 4
SU894614534A 1988-07-08 1989-07-07 Способ получени дизамещенных производных пиперидина или их фармацевтически приемлемых солей RU1838307C (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB888816365A GB8816365D0 (en) 1988-07-08 1988-07-08 Therapeutic agents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU1838307C true RU1838307C (ru) 1993-08-30

Family

ID=10640168

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU894614534A RU1838307C (ru) 1988-07-08 1989-07-07 Способ получени дизамещенных производных пиперидина или их фармацевтически приемлемых солей
SU904831151A RU1836364C (ru) 1988-07-08 1990-09-17 Способ получени (3R,S)-или (3R)-формы дизамещенных производных пиперидина или их фармацевтически приемлемых солей

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU904831151A RU1836364C (ru) 1988-07-08 1990-09-17 Способ получени (3R,S)-или (3R)-формы дизамещенных производных пиперидина или их фармацевтически приемлемых солей

Country Status (28)

Country Link
US (1) US5089505A (ru)
EP (1) EP0350309B1 (ru)
JP (2) JPH0739388B2 (ru)
KR (1) KR930002728B1 (ru)
CN (1) CN1022914C (ru)
AT (1) ATE82262T1 (ru)
AU (1) AU602453B2 (ru)
CA (1) CA1336833C (ru)
DD (1) DD284011A5 (ru)
DE (1) DE68903437T2 (ru)
DK (1) DK337589A (ru)
EG (1) EG18853A (ru)
ES (1) ES2052917T3 (ru)
FI (1) FI94241C (ru)
GB (1) GB8816365D0 (ru)
GR (1) GR3006595T3 (ru)
HU (1) HUT50771A (ru)
IE (1) IE63438B1 (ru)
IL (1) IL90792A0 (ru)
MX (1) MX16728A (ru)
MY (1) MY106976A (ru)
NO (1) NO892828L (ru)
NZ (1) NZ229865A (ru)
PL (2) PL162318B1 (ru)
PT (1) PT91081B (ru)
RU (2) RU1838307C (ru)
YU (1) YU135389A (ru)
ZA (1) ZA895175B (ru)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5231104A (en) * 1988-07-08 1993-07-27 Pfizer Inc. 1-arylethyl-3-substituted piperidines
GB9000301D0 (en) * 1990-01-06 1990-03-07 Pfizer Ltd Piperidine & pyrrolidine derivatives
GB9208230D0 (en) * 1992-04-14 1992-05-27 Pfizer Ltd Treatment of delayed gastric emptying
US5340826A (en) * 1993-02-04 1994-08-23 Pfizer Inc. Pharmaceutical agents for treatment of urinary incontinence
GB9400600D0 (en) * 1994-01-14 1994-03-09 Pfizer Ltd Treatment of motion seckness
AU2482100A (en) * 1998-12-18 2000-07-03 Du Pont Pharmaceuticals Company N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
US6525069B1 (en) 1998-12-18 2003-02-25 Bristol-Myers Squibb Pharma Co. N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
US6331541B1 (en) 1998-12-18 2001-12-18 Soo S. Ko N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
US6492400B1 (en) 1998-12-18 2002-12-10 Bristol-Myers Squibb Pharma Company N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
JP2002532427A (ja) * 1998-12-18 2002-10-02 デュポン ファーマシューティカルズ カンパニー ケモカイン受容体活性のモジュレーターとしてのｎ−ウレイドアルキルピペリジン
US6897234B2 (en) 1999-12-17 2005-05-24 Bristol-Myers Squibb Pharma Company N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
AU2001273129A1 (en) 2000-06-30 2002-01-14 Bristol-Myers Squibb Pharma Company N-ureidoheterocycloaklyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
JP2004509103A (ja) * 2000-09-11 2004-03-25 セプレイコー　インコーポレイテッド モノアミン受容体及び輸送体のリガンドならびにその使用方法
US6508872B2 (en) * 2001-02-26 2003-01-21 Hewlett-Packard Company Lightfast additive molecule for inkjet ink
WO2008144602A1 (en) * 2007-05-18 2008-11-27 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Deuterated zamifenacin derivatives
US9365553B2 (en) * 2010-05-27 2016-06-14 Aska Pharmaceutical Co., Ltd. Heterocyclic compound and H1 receptor antagonist
CN107129453B (zh) * 2016-02-26 2019-10-11 中国科学院大连化学物理研究所 化合物、毒蕈碱m受体拮抗剂、组合物及应用

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA541598A (en) * 1957-05-28 Levy Joseph N-substituted-4-benzhydryl etherpiperidines and method for obtaining the same
GB688345A (en) * 1951-02-19 1953-03-04 Greenwood And Hughes Ltd Improvements in sanitary liquid traps
US2745837A (en) * 1954-01-21 1956-05-15 Schering Corp Benzhydryl ethers of alkyl piperidinols
GB780027A (en) * 1955-01-20 1957-07-31 Schering Corp 3-piperidyl ethers and thioethers
US2974146A (en) * 1956-02-24 1961-03-07 Lakeside Lab Inc 3-piperidyl benzhydryl ethers
NL237664A (ru) * 1959-04-01

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
1. Патент US № 2745.837, кл. 260294.7, 1956. *

Also Published As

Publication number Publication date
JPH0739388B2 (ja) 1995-05-01
RU1836364C (ru) 1993-08-23
CA1336833C (en) 1995-08-29
MY106976A (en) 1995-08-30
FI893326A (fi) 1990-01-09
DE68903437D1 (de) 1992-12-17
NO892828L (no) 1990-01-09
HUT50771A (en) 1990-03-28
EP0350309A1 (en) 1990-01-10
IL90792A0 (en) 1990-01-18
ES2052917T3 (es) 1994-07-16
JPH07157469A (ja) 1995-06-20
JPH0276851A (ja) 1990-03-16
DE68903437T2 (de) 1993-03-25
GB8816365D0 (en) 1988-08-10
IE892202L (en) 1990-01-08
PT91081A (pt) 1990-02-08
AU602453B2 (en) 1990-10-11
ATE82262T1 (de) 1992-11-15
FI94241B (fi) 1995-04-28
YU135389A (en) 1991-06-30
MX16728A (es) 1993-08-01
NZ229865A (en) 1991-01-29
ZA895175B (en) 1991-02-27
KR930002728B1 (ko) 1993-04-09
US5089505A (en) 1992-02-18
FI94241C (fi) 1995-08-10
CN1039415A (zh) 1990-02-07
DD284011A5 (de) 1990-10-31
DK337589D0 (da) 1989-07-07
IE63438B1 (en) 1995-04-19
PL162318B1 (pl) 1993-09-30
KR900001683A (ko) 1990-02-27
AU3797189A (en) 1990-02-15
FI893326A0 (fi) 1989-07-07
DK337589A (da) 1990-01-09
PT91081B (pt) 1995-01-31
EG18853A (en) 1994-12-30
GR3006595T3 (ru) 1993-06-30
NO892828D0 (no) 1989-07-07
PL161887B1 (pl) 1993-08-31
CN1022914C (zh) 1993-12-01
EP0350309B1 (en) 1992-11-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU1838307C (ru) Способ получени дизамещенных производных пиперидина или их фармацевтически приемлемых солей
DE3888821T2 (de) Tricyclische Verbindungen.
FI81567C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara n-substituerade 4-oxipiperidinfoereningar.
US4259338A (en) Benzofuranyl-tetrahydropyridines and -piperidines, their acid addition salts and antidepressant preparations thereof
DE69330823T2 (de) Thiacyclische piperidinylderivate
US4617314A (en) Benzofuran- and benzopyran-carboxamide derivatives
JPH07223953A (ja) 中枢神経系疾患治療用薬剤組成物
JPH0684370B2 (ja) ムスカリンレセプター拮抗薬
PT89020B (pt) Processo para a preparacao de 3-{4(1-substituidas -4-piperazinil)butil}-4-tiazolidinonas e de composicoes farmaceuticas que as contem
PT92468B (pt) Processo para a preparacao de derivados arilpiperidina
US5344835A (en) Piperidine and pyrrolidine derivatives
DE69621469T2 (de) Phenylpiperidin-derivate
US4338323A (en) Piperidylbenzimidazolinone derivatives
EP0625149A1 (en) Benzopyran, benzothiopyran and benzofuran derivatives as 5-ht4 antagonists
US5418229A (en) Muscarinic receptor antagonists
US5708174A (en) Heterocyclic-esters or -amides used as 5-HT4 receptor antagonists
US4105695A (en) 2-Amino-1-(2,5-dimethoxyphenyl)-butanes
DK149133B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-(4-(diphenylmethylen)- l-piperidinyl)- eddikesyrer eller farmaceutisk acceptable salte heraf
US5422358A (en) Muscarinic receptor antagonists
US4515944A (en) 1,5-Diphenyl-2-haloalkylpyrazolin-3-one intermediates
US5227379A (en) Piperidine compounds and their preparation and use
FI97131B (fi) Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten piperidiinijohdannaisten valmistamiseksi
US4983614A (en) Benzhydryloxyethylpiperidine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions, in which they are present
US5486527A (en) Anticholinergic agents
US4593037A (en) 1,3-disubstituted piperidine compounds as neuroleptic agents