RU1836364C - Способ получени (3R,S)-или (3R)-формы дизамещенных производных пиперидина или их фармацевтически приемлемых солей - Google Patents
Способ получени (3R,S)-или (3R)-формы дизамещенных производных пиперидина или их фармацевтически приемлемых солейInfo
- Publication number
- RU1836364C RU1836364C SU904831151A SU4831151A RU1836364C RU 1836364 C RU1836364 C RU 1836364C SU 904831151 A SU904831151 A SU 904831151A SU 4831151 A SU4831151 A SU 4831151A RU 1836364 C RU1836364 C RU 1836364C
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- group
- pharmaceutically acceptable
- formula
- acceptable salts
- piperidine
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 6
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract 4
- -1 lithium aluminum hydride Chemical compound 0.000 claims abstract description 6
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 claims abstract description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract 3
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims abstract 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims abstract 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims 1
- 102000014415 Muscarinic acetylcholine receptor Human genes 0.000 abstract description 6
- 108050003473 Muscarinic acetylcholine receptor Proteins 0.000 abstract description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 abstract description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 abstract 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 abstract 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 18
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 3
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical group NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 210000001747 pupil Anatomy 0.000 description 2
- 210000005245 right atrium Anatomy 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YIELSLPTXCVFNL-UHFFFAOYSA-N 1-benzhydryloxypiperidine Chemical compound C1CCCCN1OC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YIELSLPTXCVFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHOLNMSWPGVEOI-UHFFFAOYSA-N 2-benzhydryloxy-1-[2-(1,3-benzodioxol-5-yl)ethyl]piperidine Chemical compound C=1C=C2OCOC2=CC=1CCN1CCCCC1OC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 JHOLNMSWPGVEOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006487 Bronchostenosis Diseases 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 102220501443 Cytosolic iron-sulfur assembly component 3_C27N_mutation Human genes 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 206010039424 Salivary hypersecretion Diseases 0.000 description 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 230000008991 intestinal motility Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 231100001079 no serious adverse effect Toxicity 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 208000026451 salivation Diseases 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 231100000820 toxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 238000009602 toxicology test Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/40—Oxygen atoms
- C07D211/42—Oxygen atoms attached in position 3 or 5
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Использование: в качестве веществ, вл ющихс антагонистами мускариновых рецепторов . Сущность изобретени : продукт: (ЗР,5)-или (ЗР)форма дизамещенных производных пиперидина ф-лы RlO,pf4|-CH2CH2R ф-ла 1 Изобретение относитс к области-получени новых производных пиперидина общей формулы RiOy- ,N-CH2CH2R где R - группа формулы %X а где RI - группа ф-лы, н IP -СЛ I R-группа ф-лы 2 где Ra и R3 - каждый независимо означает водород, галоид, или Рз, или R и Кз - вместе вз тые, И когда они присоединены к соседним атомам углерода, означают группы - 0(СН2)тО-, где т 1, 2 или 3, или -0(СН2}2-. или их фармацевтически приемлемые соли. Реагент 1: (3R, S}- или (ЗР)форма производного пиперидина ф-лы 3, где RI и R - указано выше. Реагент-2: неорганический восстановитель O-pNCOCf R ф-ла 3 такой как литий алюминий гидрид. Услови реакции: в среде органического растворител , такого как тетрагидрофуран, 1 э.п.ф-лы. Зтабл, R - группа формулы где RI и Ra - каждый независимо означает водород, галоид или СРз, или R2 и RS - вместе вз тые, и когда они присоединены ксоседним атомам углерода, означают группы-{0(СН2)тО-, где т - 1,2 или 3, или -0(СНа)2-, СО с со Сл) О СО о СА
Description
или их фармацевтически приемлемых солей , вл ющихс антагонистами мускари- новых рецепторов.
Целью изобретени вл етс разработка , на основе известных методов способа получени новых производных пиперидина, обладающих ценным фармакологическим свойством при низкой токсичности.
Изобретение иллюстрируетс следующими примерами.
Пример 1. (3R, 5)-Дифенилметокси- 1-(3,4-метилендиоксифенэтил)пиперидин.
Раствор (3R, 5)-дифенилметокси-1-(3,4- метилендиоксифенилацетил)-пиперидина (1,08 г) в тетрагидрофу ране (10 мл) добавл лс по капл м на прот жении 10 мин к перемешиваемой , охлаждаемой льдом суспензии литийалюминий гидрида (0,20 г) в тетрагидрофуране (15 мл), и смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 3 ч, резко охлаждалась (гасилась) добавлением насыщенного водного раствора хлористого аммони до тех пор, пока не образовалс белый осадок, а затем фильтровалась. Фильтрат упаривалс и остаток очищалс с помощью хроматографии на кремнеземе с использованием в качестве элюента метиленхлорида, содержащего 0- 5% метанола, Соответствующие фракции объедин лись и выпаривались, дава желаемый продукт в виде бледно-желтого масла (0,54 г, 52 %), которое содержало 0,25 мол рных эквивалентов воды..
Найдено, %: С 77,2; Н 7,2; N 3,3
С27Н29МОз 0,25 H2Q
Вычислено, %; С 77,2; Н 7,0; N 3,3
Примеры 2-7. Следующие соединени (R, S-формы) получались с помощью вос- становлени соответствующих (3R, 5)-исходных веществ литийалюминийгидри- дом, как описано в примере 1. Все соединени получались в вид бесцветных масел и характеризовались как таковые,
П р и м е р 8. (3R, 3)-Дифенилметокси- 1-(3,4-метилендиоксифенеэтил)пипериди- нийфумарат.
Раствор фумаровой кислоты (0,87 г) в теплом этаноле (15 мл) добавл лс к растэо- ру (3R, 5)-дифенилметокси-1-(3,4-метилен- диоксифенэтил)пиперидина (3,11 г) (смотри пример 1), и смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 64 ч. Получающеес в результате твердое вещество собиралось, промывалось простым эфиром и сушилось, дава целевое соединение в виде бесцветного твердого вещества (3,12 г, 78%), т.пл. 171-173°С.
Найдено, %: С 70,4; Н 6.4; N 2.6
C27H.29N03 C4H4U4.
Вычислено. %: С 70,1; Н 6.2: N 2.6.
Пример 9. (Бензодиокеан-6- ил(этил)-(ЗР, 5)-дифенилмётоксипмпериди- нийфумарат.
Названное в заголовке соединение пол- учалось, как описано в примере 8, с использованием 1-(2-(бензодиоксан-6-ил)этил-(ЗР, 5)-дифенилметоксипиперидина (смотри пример 2) вместо (3R, 5)-дифенилметокси-1- (3,4-метилендиоксифенэтил) пиперидина. Целевое соединение получалось в виде бесцветного твердого вещества (2,53 г, 60%), . т.пл. 213-214°.
Найдено, %: С 70,3; Н 6,5; N 2,6
С2ВН31МОз С4Н404
Вычислено, %: С 70,4; Н 6,5; N 2,6.
Селективность соединений как антагонистов мускариновых рецепторов может быть определена следующим образом. Самцы морских свинок умерщвл ютс ,
и подвздошна кишка, трахе , мочевой пузырь и правое предсердие удал ютс и суспендируютс в физиологическом солевом растворе при остаточном давлении 1 г при 32°С, аэрируемом 95% 02 и 5% СОа. Сокращени подвздошной кишки., мочевого пузыр и трахеи регистрируютс с использованием изотонического (подвздошна кишка) или азометрического датчика (преобразовател ) (мочевой пузырь и
трахе ). По изометрически регистрируемым сокращени м выводитс частота сокращени самопроизвольно пульсирующего правового предсерди .
Кривые дозо-ответной реакции по отношению или к ацетилхолину (подвзодшна кишка) или карбэхолу (трахеи, мочевой пузырь и правое предсердие) определ ютс с использованием времени контакта 1-5 мин дл каждой дозы агониста до тех пор, пока
не будет достигнута максимальна ответна реакци . Ванна с органом осушаетс и повторно заполн етс физиологическим солевым раствором, содержащим самую низкую дозу испытываемого соединени . Испыты
ваемому соединению дают возможность достичь равновеси с тканью в течение 20 мин, и крива доза агониста - ответна реакци повтор етс до тех пор, пока не будет получена максимальна ответна реакци . Ванна с органом дренируетс и повторно
заполн етс физиологическим солевым раствором , содержащим вторую концентрацию испытываемого соединени , и описанна выше процедура повтор етс . На каждой 5 ткани обычно оцениваютс четыре концентрации испытываемого соединени .
Концентраци испытываемого соединени , котора вызывает удвоение концентрации агониста дл получени первоначальной ответной реакции, определ етс (рА2 величина Arunlakshana and Schild (1959), Brit I.Pharmacol. 14, 48-58) с использованием описанных выше аналитических приемов определ етс селективность ткани в отношении антагонистов мускариновых рецепторов.
Активность против вызванного агони- стом бронхостеноза, сократимости кишки или мочевого пузыр по сравнению с изменени ми сердцебиени определ етс на анестезированной собаке. Активность при оральном назначении оцениваетс на наход щейс в сознании собаке путем определени действи соединений, например, на частоту сердцебиений, диаметр зрачка и кишечную перистальтику.
Св зь соединений с другими холинэ- нергетическими участками оцениваетс на мышах после или внутривенного, или интра- перитонального назначени .Так, определ етс доза, вызывающа удвоение размера зрачка, а также доза, ингибирующа на 50% слюноотделение и терморные ответные реакции на внутривенное введение окстотре- морина.
Результаты испытаний приведены в табл. 1-3.
Табл. 2 демонстрирует эффективность отбора насто щих соединений in vitro в качестве антагонистов мускариновых рецепторов в подвздошной кишке, а также тканевой селективности дл подвздошной .кишки versus предсерди .
Табл. 3 показывает данные сравнительных испытаний дл отбора насто щих соединений против некоторых близких по структурной сущности соединений, известных по патенту США № 2745837. Активность in vitro в качестве антагонистов мускариновых рецепторов в подвздошной кишке и тканевую селективность дл подвздошной кишки versus предсердие олредел -ютметодом испытани , приведенным на стр; 5 описани изобретени .
Антигистаминовую активность in vitro также устанавливают в подвздошной кишке в соответствии с вышеприведенным методом испытани , за исключением того, что в качестве агониста ацетилхолин замещают гистамином. причем результаты вновь выражают в значени х рА2.
Из приведенных данных следует, что полученные соединени I вл ютс сильнодействующими и селективными антагонистами мускариновых рецепторов. Соединени в соответствии с изобрете нием имеют низкую токсичность, Продукт примера 1 подвергали 32-дневной токсикологической проверке на крысе и собаке, и не было обнаружено никакого серьезного от- рицательного воздействи на организм животных .
Claims (2)
- Формула изобретени Способ, получени (3R, S)- или (ЗР)-фор- мы Ацзамещенных производных пипериди- на общей формулы:Mv- N-CH2CH2RU20 где Ri - группа формулы25R - группа формулы30где R2 и Ra - каждый независимо водород, галоид или СРз, или RZ и Ra, вз тые вместе, когда они присоединены к соседним атомам углерода, означают группы -0(СНг)тО-, где т 1,2 или 3, или-0(СН2)- или их фармацевтически приемлемых солей, отличающийс тем, что на (3R, SV или (ЗР)-форму производного пиперидина общей формулыi iO-rjgcQCH2Rгде R и RI - имеют указанные значени .действуют неорганическим восстановителем с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли.
- 2. Способ по п. 1, о т л и ч а ю щ и и стем, что в качестве неорганического мосста- новител используют литийалюминийгид- рид.ТаблицаТаблица 2Таблица 3
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB888816365A GB8816365D0 (en) | 1988-07-08 | 1988-07-08 | Therapeutic agents |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU1836364C true RU1836364C (ru) | 1993-08-23 |
Family
ID=10640168
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU894614534A RU1838307C (ru) | 1988-07-08 | 1989-07-07 | Способ получени дизамещенных производных пиперидина или их фармацевтически приемлемых солей |
| SU904831151A RU1836364C (ru) | 1988-07-08 | 1990-09-17 | Способ получени (3R,S)-или (3R)-формы дизамещенных производных пиперидина или их фармацевтически приемлемых солей |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU894614534A RU1838307C (ru) | 1988-07-08 | 1989-07-07 | Способ получени дизамещенных производных пиперидина или их фармацевтически приемлемых солей |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5089505A (ru) |
| EP (1) | EP0350309B1 (ru) |
| JP (2) | JPH0739388B2 (ru) |
| KR (1) | KR930002728B1 (ru) |
| CN (1) | CN1022914C (ru) |
| AT (1) | ATE82262T1 (ru) |
| AU (1) | AU602453B2 (ru) |
| CA (1) | CA1336833C (ru) |
| DD (1) | DD284011A5 (ru) |
| DE (1) | DE68903437T2 (ru) |
| DK (1) | DK337589A (ru) |
| EG (1) | EG18853A (ru) |
| ES (1) | ES2052917T3 (ru) |
| FI (1) | FI94241C (ru) |
| GB (1) | GB8816365D0 (ru) |
| GR (1) | GR3006595T3 (ru) |
| HU (1) | HUT50771A (ru) |
| IE (1) | IE63438B1 (ru) |
| IL (1) | IL90792A0 (ru) |
| MX (1) | MX16728A (ru) |
| MY (1) | MY106976A (ru) |
| NO (1) | NO892828L (ru) |
| NZ (1) | NZ229865A (ru) |
| PL (2) | PL161887B1 (ru) |
| PT (1) | PT91081B (ru) |
| RU (2) | RU1838307C (ru) |
| YU (1) | YU135389A (ru) |
| ZA (1) | ZA895175B (ru) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5231104A (en) * | 1988-07-08 | 1993-07-27 | Pfizer Inc. | 1-arylethyl-3-substituted piperidines |
| GB9000301D0 (en) * | 1990-01-06 | 1990-03-07 | Pfizer Ltd | Piperidine & pyrrolidine derivatives |
| GB9208230D0 (en) * | 1992-04-14 | 1992-05-27 | Pfizer Ltd | Treatment of delayed gastric emptying |
| US5340826A (en) * | 1993-02-04 | 1994-08-23 | Pfizer Inc. | Pharmaceutical agents for treatment of urinary incontinence |
| GB9400600D0 (en) * | 1994-01-14 | 1994-03-09 | Pfizer Ltd | Treatment of motion seckness |
| US6525069B1 (en) | 1998-12-18 | 2003-02-25 | Bristol-Myers Squibb Pharma Co. | N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity |
| WO2000035449A1 (en) * | 1998-12-18 | 2000-06-22 | Du Pont Pharmaceuticals Company | N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity |
| US6331541B1 (en) | 1998-12-18 | 2001-12-18 | Soo S. Ko | N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity |
| IL142768A0 (en) * | 1998-12-18 | 2002-03-10 | Du Pont Pharm Co | N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity |
| US6492400B1 (en) | 1998-12-18 | 2002-12-10 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity |
| US6897234B2 (en) | 1999-12-17 | 2005-05-24 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity |
| BR0111878A (pt) | 2000-06-30 | 2005-05-24 | Bristol Myers Squibb Co | N-ureido-(heterociclo-alquil)-piperidinas como moduladores da atividade de receptores de quimiocinas |
| JP2004509103A (ja) * | 2000-09-11 | 2004-03-25 | セプレイコー インコーポレイテッド | モノアミン受容体及び輸送体のリガンドならびにその使用方法 |
| US6508872B2 (en) * | 2001-02-26 | 2003-01-21 | Hewlett-Packard Company | Lightfast additive molecule for inkjet ink |
| US20090005309A1 (en) * | 2007-05-18 | 2009-01-01 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Substituted piperidines |
| JP5841529B2 (ja) * | 2010-05-27 | 2016-01-13 | あすか製薬株式会社 | 複素環化合物及びｈ１受容体拮抗剤 |
| CN107129453B (zh) * | 2016-02-26 | 2019-10-11 | 中国科学院大连化学物理研究所 | 化合物、毒蕈碱m受体拮抗剂、组合物及应用 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA541598A (en) * | 1957-05-28 | Levy Joseph | N-substituted-4-benzhydryl etherpiperidines and method for obtaining the same | |
| GB688345A (en) * | 1951-02-19 | 1953-03-04 | Greenwood And Hughes Ltd | Improvements in sanitary liquid traps |
| US2745837A (en) * | 1954-01-21 | 1956-05-15 | Schering Corp | Benzhydryl ethers of alkyl piperidinols |
| GB780027A (en) * | 1955-01-20 | 1957-07-31 | Schering Corp | 3-piperidyl ethers and thioethers |
| US2974146A (en) * | 1956-02-24 | 1961-03-07 | Lakeside Lab Inc | 3-piperidyl benzhydryl ethers |
| NL237664A (ru) * | 1959-04-01 |
-
1988
- 1988-07-08 GB GB888816365A patent/GB8816365D0/en active Pending
-
1989
- 1989-06-29 IL IL90792A patent/IL90792A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1989-07-05 MY MYPI89000908A patent/MY106976A/en unknown
- 1989-07-06 US US07/376,263 patent/US5089505A/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-07-06 EG EG32789A patent/EG18853A/xx active
- 1989-07-06 EP EP89306881A patent/EP0350309B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-06 AT AT89306881T patent/ATE82262T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-07-06 ES ES89306881T patent/ES2052917T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-06 DE DE8989306881T patent/DE68903437T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-07-06 DD DD89330509A patent/DD284011A5/de not_active IP Right Cessation
- 1989-07-06 PT PT91081A patent/PT91081B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-07-06 CA CA000604882A patent/CA1336833C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-07-06 YU YU01353/89A patent/YU135389A/xx unknown
- 1989-07-07 PL PL89280474A patent/PL161887B1/pl unknown
- 1989-07-07 NO NO89892828A patent/NO892828L/no unknown
- 1989-07-07 ZA ZA895175A patent/ZA895175B/xx unknown
- 1989-07-07 PL PL89283209A patent/PL162318B1/pl unknown
- 1989-07-07 FI FI893326A patent/FI94241C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-07-07 KR KR1019890009671A patent/KR930002728B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-07-07 MX MX1672889A patent/MX16728A/es unknown
- 1989-07-07 IE IE220289A patent/IE63438B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-07-07 HU HU893449A patent/HUT50771A/hu unknown
- 1989-07-07 AU AU37971/89A patent/AU602453B2/en not_active Ceased
- 1989-07-07 DK DK337589A patent/DK337589A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-07-07 NZ NZ229865A patent/NZ229865A/en unknown
- 1989-07-07 RU SU894614534A patent/RU1838307C/ru active
- 1989-07-08 CN CN89104933A patent/CN1022914C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1989-07-10 JP JP1177854A patent/JPH0739388B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1990
- 1990-09-17 RU SU904831151A patent/RU1836364C/ru active
-
1992
- 1992-12-21 GR GR920403003T patent/GR3006595T3/el unknown
-
1994
- 1994-07-26 JP JP6173882A patent/JPH07157469A/ja active Pending
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Патент US ISfe 2.745.837, кл. 260-294.7, 1956. * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU1836364C (ru) | Способ получени (3R,S)-или (3R)-формы дизамещенных производных пиперидина или их фармацевтически приемлемых солей | |
| FI91527B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en terapeutiskt anvaendbar (S)-1-(3-dimetylaminopropyl)-1-(4'-fluorfenyl)-1,3-dihydrobensofuran-5-karbonitril | |
| US5654316A (en) | Piperidine derivatives as neurokinin antagonists | |
| RU2015965C1 (ru) | Способ получения 3-(s)-(-)- (1-карбамоил- 1,1 -дифенилметил) -1- [2-(2,3- дигидробензофуран -5-ил)этил] -пирролидина или его соли | |
| US5340831A (en) | Muscarinic receptor antagonists | |
| EP0629190A1 (en) | Compounds as calcium channel antagonists | |
| CH637934A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer derivate von perhydro-aza-heterocyclen. | |
| US4067904A (en) | Alkylsulfonylphenoxypropanolamine derivatives | |
| CA1211445A (en) | Isoquinoline derivatives, a process for their preparation, pharmaceutical formulations based on these compounds and the use thereof | |
| IE50885B1 (en) | 1-phenyl-2-cyclohexene-1-alkylamine derivatives,a process for their preparation and medicaments containing them | |
| EP0441852B1 (en) | Muscarinic receptor antagonists | |
| US4467094A (en) | Precursors to ethylenediamine derivatives | |
| DD284874A5 (de) | Verfahren zur herstellung von muscarinrezeptor-antagonisten | |
| CH415661A (de) | Verfahren zur Herstellung von N-Alkoxy-B-phenyl-äthylaminen | |
| EP0042365A1 (en) | Salts of endo-8-methyl-8-syn-alkyl-8-azoniabicyclo-(3.2.1)-octane-3-alkylcarboxylates, process for their preparation and therapeutic compositions containing them | |
| EP0389425B1 (de) | Neue Benzothiopyranylamine | |
| DE3151201A1 (de) | Substituierte phenoxyalkanolamine und phenoxyalkanol-cycloalkylamine, verfahren zu ihrer herstellung, diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zubereitungen und zwischenprodukte | |
| JP3478827B2 (ja) | アミド誘導体 | |
| US5932594A (en) | Muscarinic receptor antagonists | |
| EP0649419A1 (fr) | Derives de la n-cycloalkylpiperazine, procedes d'obtention et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| EP0125315A1 (en) | Phenoxyaminopropanol derivatives | |
| US4769373A (en) | Anti-arrhythmic azabicyclic compounds | |
| US4029786A (en) | Morpholine derivatives for treating depression | |
| US3317526A (en) | Omega-tertiaryamino butynol-1-phenylcycloalkane carboxylates | |
| US4595759A (en) | Cyclohexane carboxylic acids and derivatives thereof as antidysrhythmic agents |