PT91081B - Processo para a preparacao de derivados piperidina 1,3-dissubstituida - Google Patents
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Description
MEMÓRIA DESCRITIVA
Resumo
O presente invento dis respeito a um processo para a preparação da forma (3R,S)~ ou <3R)- de um composto com a fórmula (I ) :
^0
n-ch2ch2r (I) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que R é um grupo, por exemplo, com a fórmulas
Η
I cem que cada um dos Y, que podem ser iguais ou diferentes, são seleccionados de entre os substituintes hidrogénio, halo e
C —C^alquilo;
X é -(CH^)^-, -CH=CH, -CH^-S-, -CHo-0-, -Ξ- ou -0-; e Ré um grupo fenilo, tienilo ou piridilo, que podem ser substituídos, ou é pirazinilo.
Estes compostos são úteis no tratamento de doenças associadas à motilidade e/ou tónus alterados do músculo liso.
□ processo para a preparação das referidas formas consiste, por exemplo, em se fazer reaqir a forma (3R,S)~ ou (3R)~, respectivamente, de um composto da fórmula (II):
R10 com um composto de fórmula (III):
.(II)
QCH^CH^R (III) em que U é um grupo separável.
4Est.e invento relaciona-se com certos derivados da piperidina di-suhstituidos em 1,3.
Mais especificamente, este invento relaciona-se com derivados da piperidina substituidos por l-ariletil-3 que actuam como antagonistas selectivos do receptor muscarínico.
GB-7B0.027 apresenta, entre outros compostos, 3-(benzhidriloxi)- e 3-(xanti 1oxi)-N-aralqui1piperidinas que actuam como agentes ocitócicos, que são desprovidos de actividade antispasmódica nas doses terapêuticas utilizadas. Não foram neste âmbito sintetizados ou exemplificados quaisquer exemplos de N-fenetilo substi tuido.
A patente dos E.U.A. No. 2.974.146 proporciona éteres benzidrí1icos N-aralqui1-3-piperidi1icos possuindo actividade como sedativos, e no prolongamento do efeito hipnótico dos barbitúricos, tendo-se apenas referido os correspondentes sais de amónio quaternário como possuidores de actividade anti-espasmódica gastro-intestinal. Embora o éter N-feneti1-3-piperidi1 tienzidrílico seja indicado como um composto específico proporcionado pelo invento, não são apresentados quaisquer detalhes preparativos ou dados farmacológicos tornando—se claro que o composto na realidade nunca foi produzido.
Foi agora inseperadamente descoberto que os derivados da piperidina substituidos com l-(fenetil) e 1 — ( 2—heteroa ri 1. etil)—3 proporcionados pelo presente invento são antagonistas do receptor muscarínico que são selectivos em relação aos; si tios muscarínicos de musculo liso nos sitios muscarínicos. cardíacos e que não apresentam qualquer actividade antihistamínica significativa» Assim osc compostos são úteis no tratamento de doenças associadas a motilidade e/ou tonus alterados do musculo liso que se podem, por exemplo, encontrar no intestino, traqueia e bexiga.
Essas doenças incluem d sindroma do intestino irritável, doença diver ticu 1 ar, incontinência urinária, a.calasia esofágica e doença obstrutiva crónica das vias respiratórias.
De acordo com o invento são proporcionadas as formas 3R,S-(racêmica) e 3R-(ópticamente activa) dos compostos com a fórmula:R^O —i</^N-CK^CH2R (I) + = centro assimétrico e os seus sais o1 s em que R é um farmaceuticamente aceitáveis, grupo com a. fórmula:-
onde cada Y, que podem ser iguais ou diferentes de entre os substituintes hidrogénio, halo e C -C (CH._,) , -CH—CH-CH -Ϊ
-CH -0é seieccionado alq ui1 o;
S- ou —0-·, — Α— e R έ· um grupo com a fórmula:-
ou onde tanto R' como R’“ são cada um deles independentemente hidrogénio, Cj-C^ alquilo, hidroxi-(Cj-C^ alquilo), hidroxi, C^-C^ alcóxi, halo, trif1uorometilo, nitro, ciano, su.lfamoilo, -CD(C^-C^ alquilo), DCO(C^-C^ alquilo), -CO^(C^-C^ alquilo),
-(CFL,) C0NRÒR7, -(CH^) OCONR^R7, -(CHJ NRSR7 ou -NHSD^NhL em que 2 2n 2 n 2 2
R' e R são cada um deles independentemente H ou C.-C. alquilD, n 8 9 14 é O, 1 ou 2, e qualquer um dos R e R são cada um deles indepen\ 8 9 dentemente H ou. C^-C^ alquilo ou R é hidrogénio e R é -SO_,(Cj-C^ alquilo), -CD(C^-C^ alquilo) ou -CONH(C^-C^ alqu.ilo);
O “T ou. R' e R tomados em conjunto, e quando ligados aos átomos de carbono adjacentes, representam um qrupo com a fórmula
-U (CH,,) O- onde m é 1, 2 ou. 3, -QCCH^) C^-C^ alquilo ou. -CONt-L,;
O Ll (CH„)_-I, jra
-Ί é H, C,-C„ alquilo ou C.--C- alcoxi. 14 14
Halo significa F, Cl, Br ou I. Ds grupos alquilo e alcoxi com 3 ou 4 átomos de carbono podem ter cadeia linear ou ramificada. Os grupos alquilo e alcoxi preferidos são metilo, me to x i e etoxi.
Grupos preferidos para R^ incluem:
Num -aspecto, cada Y é de preferência o mesmo.
Quando R é um grupa fenilo substituido facultativamente, ele tem de preferência a fórmula:
ΟΓιΟ.Ο Ιo tal como foram definidos- para a fórmula (I).
t ele
Quando F< = um tom cie r en .tpo tiofeno substituído facultativamen a fórmula:toi definido para a fórmula (í).
Sruuos preferidos para R incluem o que ee segue:
(u)
t\
I Cl S L j U
io cada um deles independentemersts hidroqéni·
U., alquilo, hidroxi-(C,-b-, alquilo), hidroxi, C.-C.
a1coxi halo, sulfamoilo, -CO(t,“L:n alquilo) -CONH,,, -CONH(C,-C^ alquilo).
-UbU ' Ci —LZ-i a 1 qu.i 1 o ) ,
C □ N H ( c J -- Ca I q u i 1 o ) , - N HL, , -CHr,NH (C1 -C, —í.
ou lquilo), -NHSO,_, C~C._, alquilo), -Mi-iCD (C,C._, alquilo), -CH,.:,\‘HCO f C - C._, alquilo), -CH^,NHCONH ( 0j-CU, alquilo) í Ff e Ff tomados em conjunto represen tam inds m é 1 , 2 ou 3, -O(CH.-,)._,-, ou - í CH._,)-T-;
-O(CH_5 x m
I -Λ onde u
H ou — LDNH_ (c.)
R é com a maior preferencia:—
R é com a maior preferência
Χ):
Os compostos cdhi a fórmula (I) contêm pelo menos um centro assimétrico e vão assim existir sob a forma de um par de enantiómeros ou sob a forma de pares diastereoméricos de enantiorneros. Esses pares enantioméricos ou diastereoméricos de enantiomercis podem ser separados por métodos tísicos, por exemplo por meio de recristalização fraacionada, cromatografia ou cromatografia líquida de elevada resolução de uma mistura racémica dos compostos com a fórmula (I), ou de um seu sal ou derivado apropriado.. Com maior preferência, os enantiómeros individuais dos compostos com a fórmula (I) contendo um centro assimétrico são preparados a partir de intermediários opticamente puros.
A actividade antico1inergica dos presentes compostos reside primáriamente nas formas 3R, isto é, os compostos tendo estereoquimica R na posição 3 do anel piperidina, por isso o e
F:, S—( racémica > dos composinvento é restringida às formas 3Rtos (I).
Um preferido é ridina ou um composto individual do composto particularmente ( 3R ) -dif eni lmetoxi-l- ( 3,4-met i 1 ened i o;·: i f eneti 1 ) pipeseu sal farmaceuticamente aceitável.
inventa também inclui certos intermediárias sintéticos, nomeadamente as formas 3R,S- e 3R- dos compostos com as fórmulas que se seguem:HO
R10 coch2r (IV) n-ch2ch2r ---(VI) ;endo R eí rZ tal como foram definidos para a fórmula. (I).
Os sais farmacêuticaniente aceitáveis dos compostos com a fórmula (I) incluem sais de adição de ãcido tais como sais c lorohidreto, bromohidreto, sulfato c<u bissu.1 f ato , fosfate; ou.
fosfato de hidrogénio, acetato, besilato, citrato, fumarato, gluconato, lactato, maleato, mesilato, succinato e tartrato. Para uma lista mais compreensiva de sais farmacêuticamente aceitáveis ver, por exemplo, o Journal of Pharmaceuticals Sciences, Vol. óó, No. 1, Janeiro de 1977, páqinas 1-19. Estes sais podem ser preparados convencionalmente, por exemplo misturando uma solução da base livre e o ácido num solvente apropriado, por exemplo etanol, e recuperando o sal de adição de ácido ou sob a forma de precipitado, ou por evaporação da solução.
□s compostos com a fórmula (I) podem ser preparados por meio de uma série de vias, incluindo as que se seguem:Via A
Esta pode ser ilustrada como se segue:
J-H + > composto (I) (ΓI ) (11. L )
R e R são tal como foram definidos para a fórmulma (I) e Q é um grupo separável, por exemplo Br, Cl, I, C^-C^ alcanossulfoniloxi (por exemplo metanossul f on i lox i ) , benzenossul for, i loxi, to 1 uenossu. 1 foni 1 oxi (por exemplo p—to1uenossu1foni1oxi) ou trif1uorometanossu1foni1oxi. De preferência, 0 é Cl, Br, I ou m e t a η α s s u 1 f o n i 1 o x i .
A reacção é realizada de preferência na presença de um aceitador de ácido tal como carbonato de sódio ou potássio, bicarbonato de sódio, trietilamina ou piridina, e num solvente orgânico apropriado, por exemplo acetonitrilo, a até á temperatura de refluxo. As temperaturas de reacção de 60-120°C são geralmente desejáveis e o mais conveniente é realizar a reacção sob refluxo. 0 iodo é geralmente o grupo separável mais apropriado mas como os materiais de partida (III) se encontram geralmente mais convenientemente disponíveis sob a forma de cloretos ou brometos, a reacção é freguentemente realizada mais apropriadamente usando o composto (III) sob a forma de cloreto ou brometo mas na presença de um iodeto tal como iodeto de sódio ou potássio. Na técnica preferida, os compostos (II) e (III), sendo (III) sob a forma de brometo ou cloreto, são submetidos refluxo conjuntamente em acetonitrilo na presença de carbonato de sódio e de iodeto de sódio. 0 produto convencionalmente.
(I) pode ser isolado e purificado
As formas 3R,S— ou devem ser usadas consoante se
3R- .
3R— do material de partida (II) deseja obter os produtos 3R,S- ou
Os materiais de partida com a fórmula (II) podem ser obtidos por meio de processes convencionais tais como os descri-
| tos nas Pr | eparaçSeS 1 a | 7. 0 | s materiais | de | partida com | a fórmula |
| (III) são | em geral compo | 5 toS | conhec idos | qu | e podem ser | preparadas |
| por meio | de técnicas | con v | encionais. | A | preparação | dos novos |
| materiais | de partida com | 3. | fórmula (III) | usados nos | Exemplos é |
descrita na secção de Preparações que se segue.
-14Via Β
Esta via pode ser ilustrada como se segue:-
R e r! são tal como -foram definidos para a fórmula (I): de novo tal como seja apropriado devem ser usadas as formas 3R,S□u 3R- do composto (IV).
A redução pode ser realizada convenciona1mente, tipicamente usando um agente de redução inorgânica tal como hidreto de alumínio e lítio, hidreto de alumínio (A1H_. — formado in si tu a partir de hidreto de alumínio e litio e de ácido sulfúrico concentrado) ou diborano num solvente orgânico apropriado tal
X como tetrahidrofurano, éter ou dioxano. A reacção é realizada de preferância de Õ':’C à temperatura ambiente. 0 aquecimento não é geralmente necessário embora, se requerido, a reacção possa ser realizada até à temperatura de refluxo da mistura da reacção. De novo o produto (I) pode ser isolado e purificado convencionalmen— i (
Ds materiais de partida (3R,S— ou 3R—) com a fórmula (IV) podem ser preparados por meio de técnicas convencionais
incluindo as que são descritas nas Preparações que se sequem (ver particularmente Preparações 8 a 14).
Via C
Esta via pode ser ilustrada como se seque:rlq
HO
N-CH,CH,R (VI) i
R*0
n-ch2ch?r (I)
IV;
R e Ρ* são tal como foram definidos para a fórmula (I) e D d um grupo separável tal como foi descrito na Via A. Mesta via, Q é de preferência Cl ou Br. Quando o composto (V) é razoà— velmente reactivo, então a reacção prosseguirá até ficar completa à temperatura ambiente. Se necessário, a mistura da reacção pode ser aquecida até, digamos, 160*C, a fim de acelerar o ritmo da reacção. A reacção pode ser realizada num solvente orgânico apropriado, por exemplo, cloreto de metileno, embora nalguns casos, tal como no Exemplo 8(b), seja desnecessária a presença de um solvente orgânico separado. 0 composto (I) pode ser isolado e puri ficado convenc ionalmente.
Os materiais de partida (V) ou são compostos conhecidos ou podem ser preparados convencionalmente. Ds compostos (VI) podem ser preparados convencionaImente, por exemplo por meio das técnicas descritas nas Preparações 15 e 16. De novo a forma 3R,Bou 3R- do material de partida (VI) deverá ser usado de acorda com □ facto de se desejar a forma 3R,S- ou 3R- do composto.
Via D
-Ιό
Esta via é útil para a preparação de compostos nos quais R é 2- ou 4-piridilo po pirazinilo e pode ser descrita como se segueι-
Ε e R são tal como foram definidos para a fórmula (I ) . Claramente o grupo vinilo deve ser ligado à posição 2 ou 4 do anel de piridina.
A reacção é realizada tipicamente com aquecimento até lóO’:'C, de preferência SO’·' a. 14Õ':'C, num solvente orgânico apropriado,, por exemplo 1-butanol. é útil a utilização de um catalisador básico (de preferencia uma base forte que seja solúvel num solvente orgânico tal como hidróxido de N-benzi1trimetí1 amónio
CTriton Β — Trade Markl) ou acídico (de preferência um ácido C -C^ alcanoico). 0 processo preferido consiste em submeter a refluxo os reagentes no solvente orgânico na presença de um catalisador básico tal como Triton B.
-18Via Ε
Compostos em que R é 5-carbamoi1—2-tieni1o podem também ser formados pela via que se segue:-
(i) Base forte, p.e. (ii) C02 r
N-CH CH2
COOH (iii) Formação de um éster arquivado ou um derivado da imidazolida, p.e. usando 1,1'-carbonil-dihimidazole
N-CH2CH?
CONH2
-19R1 é tal como foi definido para a fórmula ( I ) .
Alguns dos compostos com a fórmula (I) em que R é um grupo fenilo substituído podem ser convertidos noutros compostos com a fórmula (I) como se segue:(a) Um substituinte -CO^CC^-C^ alquilo) nD grupo fenilo pode ser reduzido para —CH^OH. 0 hidreto de alumínio e lítio é o agente redutor mais apropriado. A reacção é típicamente realizada num solvente orgânico apropriada, por exemplo éter, a entre 0° e a temperatura ambiente, έ geralmente mais conveniente utilizar o material de partida sob a forma do seu éster metílico.
-OCOCC^-C^ alquilo) por acilação utilizando um brometo de C-C. alcanoilo ou um anidrido C,-C.
14 (b) Um substituinte hidroxi no grupo fenilo pode ser convertido em cloreto ou alcanoico. A presença de um aceitador de ácido é preferível. A realizada a mais ou menos a temperatura reacção é típicamente ambiente num solvente orgânico apropriado, por exemplo dioxano.
(c) Um substituinte -COCC^-C-. alquilo) no grupo fenilo pode ser reduzido originando um substituinte com fórmula
-CH(OH)(Cj-C^ alquilo. Agentes redutores apropriados incluem borohidreto de sódio e hidreto de lítio e alumínio, A reacção é tipicamente realizada a entra 0° e a temperatura ambiente num solvente orgânico apropriado, por exemplo metanol. 0 borohidreto de sódio é o agente redutor preferido.
(d) Um substituinte -CO^(C,-C„ alquilo), de preferênζ. 1 4
6^.. 7 cia -CO^CH-,, pode ser convertido em -CONR R por reacção com (x y i. y amónia, ou a amina Rl'RzNH apropriada. Quando RUJ e R são ambos H , é geralmente mais conveniente a utilização de amónia aquosa (0,980), embora et reacção possa ser realizada usando amónia num solvente orgânico tal como metanol ou etanol, ou amónia pura numa bomba. A reacção com metilamina é mais convenientemente realizada em etanol. Embora nalguns casos a reacção possa prosseguir num ritmo satisfatório à temperatura ambiente, é geralmente necessária o aquecimento até 12O':', de preferância 60 a 100*13. Para as aminas voláteis, a reacção é mais bem conduzida numa bomba.
(e) Um substituinte nitro no grupo fenilo pode ser reduzido em amino por meios convencionais. 0 agente redutor preferido é cloreto estanhoso dihidrato e a reacção é tipicamente realizada num solvente orgânico tal como etanol sob refluxo.
(f) Um substituinte amino no grupo fenilo pode ser convertido em -NHSO^ (C^-C^ alquilo) por reacção com um cloreto ou brometo de C^-C^ alcanossulfoni1o du anidrido C^-C^ alcanossulfónico. é preferível a presença de um aceitador de ácido tal como piridina, trietilamina, bicarbonato de sódio ou carbonato de sódio ou potássio, é frequentemente mais conveniente, particularmente quando se utiliza um cloreto de sulfonilo, realizar a reacção em piridina,, funcionando a piridina tanto como solvente como aceitador de ácido. 0 aquecimento não é usualmente necessário:: normalmente a reacção processr-se-á a um ritmo satisfatório à temperatura ambiente.
(q) Um substituinte com a fórmula. -(CH„) NH-, onde n é - 2 n 2
0, 1 ou 2 pode ser convertido em - (Chi,) ^NHCO (-C^ alquila) por reacção com cloreto ou brometo de C.-C, alquilo ou anidrido C.--C„ 14 la alcanoico. A reacção pode ser realizada de um modo semelhante ao da alínea. (F) anteriormente referida. A utilização de anidrido acética em acetato de etilo/água com bicarbonato de sódio aceitador de ácido constitui uma reacção preferida.
como (h) Um substituinte amino no grupo fenilo pode também ser convertido em sulfamoilo por reacção com sulfamida, tipicamente sob refluxo num solvente orgânico tal como dioxano.
(i )
Cj-Ç^ alcóxi como hidreto C^-C^ alquilo à temperatura
Um substituinte hidroxi pode ser convertido em em primeiro lugar por reacção com uma base forte tal de sódio, e em seguida por reacção com um iodeto de . A reacção é realizada de preferência mais ou menos ambiente num solvente tal como dimetilformamida.
(j> Um substituinte hidroxi com a fórmula -(CH„) onde 2 n n é 0, 1 ou 2 pode ser convertida em -(CH,-,)^OCONH(-C^ alquilo por reacção com um isocianato de C^-C^ alquilo. A reacção é tipicamente realizada mais ou menos à temperatura ambiente num solvente tal como cloreto de metileno.
(k) Um substituinte hidroximetilo no grupo fenilo pode
S 5* 8 9 ser convertido eni ~CHONR R onde R e R são cada um deles independentemente H ou C^-C^ alquilo por reacção em primeiro lugar com cloreto de tionilo e em seguida com amónia ou a amina RXR NH apropriada. A reacção com cloreto de tionilo é realizada tipicamente com aquecimento, de preferência sob refluxo, num solvente tal como cloreto de metileno. A reacção com amónia ou a amina é realizada tipicamente mais ou menos à temperatura ambiente num solvente tal como etanol.
(l) Um substituinte acetilo pode ser convertido em — C ( OH ) ( CH_,) o por reacção com brometo de metil litio, de metilmaq— nésic, iodeto de metilmaqnésio ou cloreto de meti 1 magnésio. A reacção é tipicamente realizada num solvente tal como éter a uma temperatura, variando entre cerca de 0° e a temperatura ambiente.
(m) Um substituinte de iodo oode ser convertido em
Cj-C^ alcoxicarbonilo por tipicamente mai!
DU ΓΠ€?Γ)Ο±>
de carbono num U^-C^ alcanol de potássiol e um reacçao.
temperatura ambiente, com monóxido contendo uma base Cpor exemplo carbonato catalisador paládio (II) Cpor exemplo cloreto de bis(trifeni1 tosfina) paládio (11)1.
(n) Um substituinte ciano no qrupo fenilo pode ser reduzido em aminometilo, tipicamente por hidrogenação catalítica, por exemplo usando H^/Pd/C em etanol contendo uma pequena porção de ácido clorídrico concentrado.
(o) Um substituinte com a fórmula -(CH„) NH„ onde n é n 2
0, 1 ou 2 pode ser convertido num substituinte com a fórmula —(CH„) NHCONH(C,—C_ alquilo) por reaccão com um isocianato de C^-C^ alquilo. A reacção é realizada tipicamente mais ou menos à temperatura ambiente num solvente tal como cloreto de metileno.
e (p) Um substituinte C^-C^ alcoxi, de preferência metoxi, pode ser convertido em hidroxi por tratamento com um C alcanotiol na presença de uma base forte, por exemplo hidreto de sódio. A reacção é tipicamente realizada submetendo a refluxo os reagentes num solvente apropriado, por exemplo dimetilformamida. □ butanetiol é o tiol preferido.
A Se 1 f_tividade dos compostos como antsqonisfas do receptor muscarínico pode ser medida como se seque.
São sacrificadas cobaias macho e o ileo, traqueia, bexiga, e a aurícula direita são removidos e suspensos em solução salina fisiológica sob uma tensão de repouso de 1 g a 32 '-’C fazendo o arejamento com 957. de D_ e 57. de CO^ . As contracçSes do ileo, bexiga. e traqueia. são registados usando um transdutor ou isométrico (bexiga e traqueia) aurícula direita, batendo expontãn registadas isométricamente.
isotónico (ileo) da contracção da das contracções &ctiTit=n .· f requência te deriva
As curvas de resposta à dose de aceti1colina (ileo) ou carbacol (traqueia, bexiga e aurícula direita) são determinadas
u.sando um tempo de contacto de 1-5 minutos para cada dose de agonista até se conseguir uma resposta máxima. 0 banho do orgão é drenado e tornado a encher com solução salina fisiológica contendo a dose mínima do composta do teste. □ composto do teste é deixada equilibrar—se com o tecido durante 20 minutos e a curva de resposta à dose agonista é repetida até se obter a resposta máxima. □ banho de orqão é drenado e tornado a encher com solução salina fisiológica contendo a segunda concentração do composto do teste e o processo anteriormente referido é repetido. Tipicamente são avaliadas para cada tecido quatro concentrações do composto do teste.
A concentração do composto do teste que origina uma duplicação da concentração do agonista a fim de produzir a resposta original é determinada (valor pA^, - Arun 1 a.kshana and Schild (1959), Brit. J. Pharmaco1., 14, 48-58). Usando as técnicas analíticas anteriormente referidas, é determinada a selectivida.de do tecido em relação aos antagonistas do receptor muscarínico..
A actividade contra a bronconstrição, contracti 1 idade do intestino ou bexiga induzidas pelo agonista em comparação com as alterações na. frequência cardíaca é determinada no cão anestesiado. A actividade oral é avaliada no cão consciente determinando os efeitos do composto sobre, por exemplo, o ritmo cardíaco, diâmetro da pupila e motilidade intestinal.
A afinidade do composto para outros sítios colinérgicos é avaliada no ratinho após administração intravenosa ou intraperitoneal. Assim, é determinada a dose que provoca uma duplicação do tamanho da pupila assim como a dose que inibe em 507. as respostas de salivação e tremor à oxotremorina intravenosa.
Para administração ao ser humano no tratamento curativo ou profilático de doenças associadas a motilidade e/ou tonus do musculo liso alterados, tais como sindroma do intestino irritável, doença diverticular, incontinência urinária, acalasia esofágica e doença crónica obstrutiva das vias respiratórias, as doses orais dos compostos variarão geralmente entre 3,5 e 350 mg por dia para um doente adulto médio (70 kg). Assim para um doente adulto típico, os comprimidos ou capsulas típicas, conterão tipicamente de 1 a 250 mg do composto activo, num veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável para administração numa dose simples ou em doses múltiplas, uma ou várias vezes por dia. As dosagens para administração intravenosa variarão tipicamente entre 0,35 e 35 mq por dose simples tal como seja requerido. Na prática o médico determinará a dose real mais apropriada para um determinado doente dose essa que variará com a idade, peso e resposta desse determinado doente. As doses médias são exemplo do caso médio mas podem, evidentemente existir casos individuais em que são necessárias doses mais elevadas ou mais baixas, e esses casos situam-se no âmbito deste invento.
Para utilização no ser humano, os compostos com a fórmula (I) podem ser administrados isoladamente, mas serão, armaceutico tendida e a.
compostos c om p r i m i d os se, ou em geralmente, administrados misturados com um veículo f seleccionado tendo em vista a via de administração pre prática farmacêutica padronizada. Por exemplo, estes podem ser administrados oralmente sob a forma de contendo excipientes tais como o amido ou a lacto capsulas ou óvulos quer isoladamente quer em mistura, com pientes, ou sob a forma de elixires ou suspensões contendo agentes de aromatização ou de coloração. Podem ser injectados parentéricamente, por exemplo, intravenosamente, intramuscularmente ou subcutãneamente. Para administração parentérica, são administrados do melhor modo sob a forma de uma solução aquosa estéril que pode conter outras substancias, por exemplo, sais ou glucose suficientes para tornar a solução isotónica com o sangue.
Num outro aspecto o invento proporciona uma composição farmacêutica compreendendo um composto com a fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, juntamente com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
invento também inclui um composto com a fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para utilização como um medicamento, particularmente para utilização no tratamento do sindroma do intestino irritável.
invento inclui ainda a utilização de um composto com a fórmula (I), ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, para a produção de um medicamenta para o tratamento de doenças associadas à motilidade e/ou tonus alterados do musculo liso, tais como o sindroma do intestino irritável, doença diverticular, incontinência urinária, acalasia esofágica e doença crónica obstrutiva das vias respiratórias.
Ds Exemplos que se seguem, nos quais todas as temperaturas são indicadas em *C, ilustram o invento:
e xc ι Exemplo 1 (3R,ό)-Dif eni1metoxi-1-(5,4—meti 1enedíox i feneti 1/piperidina
Método A:
Uma solução de (3R,S)-difeni1 metoxi-1-(3,4-meti1enedio xifenilaceti1)piperidina (1,03 q) (ver Preparação B) em tetrahidrofurano (10 ml) foi adicionada gota a gota durante 10 minutas a uma suspensão agitada, arrefecida pelo gelo, de hidreto de lítio e alumínio (0,20 g) em tetrahidrof urano (15 ml), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas, arrefecida bruscamente pela adição de solução de cloreto de amónio aquosa saturada até se formar um precipitado branco, o qual foi então filtrado. 0 filtrado foi evaporado e o resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica utilizando cloreto de metileno contendo 0-5% de metanol como o eluente. FracçSes apropriadas foram combinadas e evaporadas para dar' origem ao produto desejado sob a forma de um óleo amarelo claro (0,54 g, 52%) que continha 0,25 equivalentes molares de água.
C,77,2; H,7,2; N,3,3;
Análise 7.: Encontrados:
29 3’ ’ 20 requere;
0,77,2; H,7,0; N,3,3.
Método B«
Uma mistura de (3P,S)-difeni1metoxipiperidina (2,ó7 q) (ver Preparação 1), brometo de 3,4-metilenedioxifeneti1o (2,29 g) (ver Preparaçao 20), carbonato de sódio (2,10 q) e iodeto de sódio (0,25 g) em acetonitrilo (50 ml) foi aquecida sob refluxo durante 68 horas, diluída com acetato de etilo e água, e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com água, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada. 0 resíduo foi purificada par cromatograf ia sobre sílica (50 g) u.sando cloreto de metileno contendo 0—57. de metanol como eluente. Foram combinadas e evaporadas fracçSes apropriadas para dar origem ao composto do título sob a forma de um óleo amarela clara (3,20 g, 777.), cujos dados espectrais eram idênticos aos do produto obtido pelo Método
A.
R ,m.n. *H (CDCl^.): S = 7,22-7,64 (10H, m); 7,61-7,80 (3H, m); 5,93 (2H, s); 5,58 (IH, s); 3,52-3,64 (IH, m); 3,13 (IH, dd, J = 6 e 2Hz>; 2,54-2,85 (5H, m) e 1,30-2,17 (6H, m).
EXEMPLOS 2-7
Os compostos que se seguem <formas-R,S) foram preparadas por redução dos maiteriais de partida (3R,S) apropriados com hidreto de lítio e alumínio tal como foi descrito no Exemplo 1, Método A. Todos os compostos foram obtidos sob a forma de óleos incolores e foram caracterizados como tal.
□ Exempla 2 foi caracterizado por R. m n . * H; (CDC1.,): 6' = 7,2-7,5 (10H, m); 6,60-6,88 (3H, m); 5,60 (IH, s); 4,24 (4Η, s); 3,52-3,65 (IH, m>; 3,09 (IH, d, J = 6Hz); 2,54-2,88 (5H, m) e 1,25-2,15 (6H, m).
29Ph?CHO n-coch9r
LiAlH, (forma-R,S)
Os materiais de
Preparações 9-14.
Ph CHO
N-CH^CH^R.
(f orma-R , S) partida piperidina são descritos nas
Forma Caracteri-·'' Análise % zada (Técnica entre parêntesis )
EXEMPLO 8 (3R ,b) -Dif eni lme to;·: i-1 - <3—metoxifeneti 1 ) piperidina
Método A
Este foi preparado tal como foi descrito no Exemplo 1, Método B usando brometo de 3-metoxifenetilo em vez de brometo de
3,4—ineti lenedioxif eneti lo. 0 composto do título foi obtido sob a forma de um óleo incolor <1,37 g, 687.).
Análise
Encontrados:
C , , 5 ; Η, 7,8; N, 3,3;
M0_, requere
C , 8l>, 8 ; Η , 7 , B ; N,3,5
Método Β:
Uma mistura intima de (3R,Ξ)-hidroxi-1-(3-meto:<ifenetil ) piperidina (1,00 q) (ver Preparação 16) e bromodifenilmetano (0,95 g) foi aquecida a 140':' durante uma hora, sendo deixada arrefecer até à temperatura ambiente, dissolvida em cloreto de metileno, lavada com solução aquosa a 10Z de carbonato de sódio, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada. 0 resíduo foi purificada por cromatografia sobre sílica (10 g) usando cloreto de metileno como eluente. FracçSes apropriadas foram combinadas e evaporadas para dar origem ao composto do título sob a forma de um óleo incolor (0,45 g, 27?/.) cujos dados espectrais foram idênticos aos do material obtido pelo Método A.
Rmn-R1FH (CBC1,): í = 7,14-7,44 5,59 (lH,s); 3,BO (3H,s); 3,50-3,63 2Hz); 2,58-2,86 (5H, m) e 1,27-2,16 ( 11Η , m) ; 6,7 2—6,9 (_> ( (lH,m)q 3,15 (IH, dd, (3H, m ) .
EXEMPLOS 9-25
Os compostos que se seguem (formas-R,S) foram preparados fazenda reagir (3R,S)-difenilmetoxipiperidina com o agente de alquilação apropriado tal como foi descrito no Exemplo 1, Método
B. Os agentes de alquilação ou são compostos conhecidos ou são descritos nas Preparações 24, 25 e 27. Todos os compostos foram obtidos sob a forma de óleos incolores e foram caracterizados como tal excepto quando indicado.
Os Exemplos 17 e 23 foram caracterizados por R-m.n.-i H.:
Exemplo 17 (CDCl^): £ = 7,99 (2H, d, J = 8Hz); 7,22-7,40 (12H, m); 5,58 (IH, s); 3,96 (3H, s); 3,52-3,02 (IH, m); 3,10 <1H, d, J = 6Hz ) ; 2,00-2,90 (5H, m) e 1,25 -2,20 (ÓH, m).
Exemplo 23 (CDC1?): 0' = ó,98-7,03 (14H, m); 5,00 (IH, s); 3,52-3,64 (IH, m); 3,10 (IH, d, J = ÓHz); 2,56-2,80 (5H, m) e 1,26-2,18 (6H, m).
?h„CHO
N-H
QCH?CH,R
Na I
caracterizada (Técnicas entre parêntesis)
Base livre
Caracterizada I (Técnicas entre parêntesis)
ΙίΧΗΐιιρΙο K Q Forma
(3R,5)-Di(4-fluarofeni1)metox i-1-(
4-meti1enedioxi)EXEMPLO 2ά
Este foi preparado tal como foi descrito no Exemplo Método B usando ( 3F:, S) -di ( 4-f 1 uorofen i 1 ) metóxi pi perid ina Preparação 2) em vez de (3R,Ξ)-difeni1metoxipiperidina. 0 com to do título foi obtido sob a forma de um óleo incolor (0,70 787.) .
Análise 7.: E i ι * d11 v a d o s , 0 , i X-, a , ι i, lj , , i *1»·—', O,
C_.,!-L-.F_N0-T requere: C,71,S; Η,ό,Ο; N,3,l.
/ z / L ........
, , v e r jOS<3
EXEMPLO 27
1- E2- (Benzodipxan-ci-il) eti I 3 - (3R,B)-di (4-f luprofenil) metoxipiperidina
Na^CO^/Nal v
Este foi preparado fazendo reagir <3R,S)-di(4-fluorofεπί 1 > meto;·; i pi per idina (ver Preparação 2> e ó~(2-bromoeti1>benzodioxano (ver Preparação 23) de acordo com o processo descrito no Exemplo í. Método B. 0 composto do título foi obtido sob a forma de um óleo incolor que foi caracterizado como um hidrato (0,44 g, 512).
Análise 2;1-n con trados
C , 7 O» < j ; Η , ó , 3 ; N , 2 , B 5 _H^j-jF^rdO-.. H^U requere 2,09,6; Η , 6,4 ; N ,,
EXEMPLO 28
(. 5R) -Di (4-f 1 uorofen i 1 ) metox i-1 - (5-meto;·! i feneti 1 Ipiperidina
OMe
BrCH2CH2
OMe (F 2CHO
Este foi preparado pelo processo descrita no Exemplo 1, Método B a partir de (3R)—di(4-fluDrofeni1)metoxipiperidina (ver Preparação 3) e brometo de 3—metoxifeneti 1 o. 0 composto do título foi obtido sob a forma de um óleo incolor, (0,33 q, 3S7) .
Analise 7:—
Encontradoss
C-, 7 u, 9 Η, ό, : N, , 1 requere
C,74,l; Η,ό,ό; N , 3 ,, 2
EXEMPLO 2?
(3R)-E — 1 — < 2-met i 1 feni 1 )-l-feni1metoxi 3-1- ( 4-met i 1 feneti 1)piperidina
Este foi preparado p. Método B a partir de (3R)-E(R, piperidina (ver Preparação 4) composto do título foi obtido claro, (0,51 q, 707.), + lo processo descrito no Exemplo 1, )-1-(2~meti1feni1)-1-feni1metoxiΙΕ brometo de 4-meti1feneti1 o. D sob a forma de um óleo amarelo
1?,7'? (c 1,16 em metanol).
Anál ise 7.
Encontrados:
C^oH_.^N0 requere xl· O ·j· ·j»
C , B4, 1 ; Η, Β, ó ; 14,3,5,
C,84,2; H,8,3; N,3,5.
EXEMPLO 30 ( 3R ) - C 1- (2-terc-butilfeni1 ) -1-fen i 1 meto:·: il-l-(4-meto::ifeneti1)piperidina; Diastereómeros A e 5
Uma mistura de (3FO -C(R,S)-1-(2-terc-buti1feni1)-1 - feni Imetoxi Jpiperidina (ver Preparação 5) (420 mg), brometo de 4-metoxifenetilo (283 mg), iodeto de potássio (1.08 mg) e arbonato do sódio e hidroqénio (16‘? mg) em acetonitrilo (50 ml) foi aquecida sob refluxo durante ló horas, filtrada e evaporada. 0
resídua fai purificado por cromatografia sobre silica (10 g) usando diclorometano mais 0-47 de metanol como eluente. As fracçoes contendo o produto inicial foram combinadas e evaporadas para dar origem ao composto do título, diastereomero A, sob a forma de um sólido incolor, (300 mg, 507), p.f. 117*C.
Ariá.l ise7: Encontrados: C,B1,3; H,B,9; N,2,9;
C_^H-r[-,N0T, requere C,S1,4; H,8,ó; N,3,l.
Uma eluição posterior proporcionou, após combinação e evaporação das fracçoes apropriadas, o composto do título, diastereomero B, sob a forma de um sólido incolor, (253 mg, 437),
p.f. 108-113*C.
Análise 7:Encontrado:
CTJHTt?N0Q .0,5 HL.O requere
C , 7 9,8 ; Η , 8 , ó; N , 3 ,, o.
E3EMPLQ 31
-II '
H
-Di hidroc; i benzoC b,e3ti&pin-i 1-iloxij-l·
processo ci esc ri to no Exemplo 1, Método B. 0 composto do título foi obt.idt? soo a forma de um óleo incolor (0,12 g, 117).
ftnálise Ζ:—
Encontrados
0^,_,Η_ NQ_,S requere χί. Ο ·_j 1 χί
ο, / 5,4 ; Η, , Β ; Ν, 2 , Β ;
C,75,5; Η,7,0; N,3,l
EXEMPLO 32 (5R)-Difenilmetoxi-1-(3,4-metilenedioxif ene ti 1)piperidina
Ph?CHO
NH
(3R-Íorx)
Ma2CO3/NaI
V
forma 3R
Este foi preparado tal como foi descrito no Exemplo 1, —<cr
Método B usando C3R)-difenilmetoxipiperidina - 3,,3° ( c
1,5 em etanol)} íver Preparação 7) em vez de (3R, S)--dif eni lmetoxi-piperidina.. D composto do título foi obtido sob a forma, de um
-45sólido incolor após recristalização a partir de hexano (1,2
787.), p.f. 52-55*0, Cα3Z5 +22,5* (c 1,5 etanol).
Análise 7.:
Encontrados
C^-,Η^^ΝΟ-, requere:
C,7B,4; H,7,2; N,3,3;
C, 7 8,0; Η, 7,0; Ν, 3,4
EXEMPLOS 33-52
Os compostos que se seguem (formas R) foram preparados fazendo reagir (3R)-difenilmetoxipiperidina (ver Preparação 7) ^7 cr
E«3 -3,0* (c 1,5 em etanol) com o agente de alquilação apropriado tal como foi descrito no Exemplo 1, Método 8. Os agentes de alquilação ou são compostos conhecidos ou são descritos nas Preparações 21, 23, 27 e 31. Os compostos foram caracterizados como as bases livres nas formas indicadas.
Na^CO /NaL (Forma R) h .CHO
-4ό-
(c 1.5 etanol) J (84.6 8.L 3.4)
-48-Α
EXEMPLO 53
1-(4-Acetoxi feneti 1)-(3R)-d i fenilmetoxi pi peridina
Ph2CHO
n-ch2ch2
O'
CH C0C1, (sulfato de tetrabutilamónio e hidrogénio)
NaOH
Ph2CHO
n-ch2ch2 OCOCH3
Uma solução de cloreto de acetilo (33 ml) em dioxano(5 ml) foi adicionada qota a gota durante trinta minutos a uma mistura agitada de (3R)-difeni1 metoxi-1-(4-hidroxifeneti1)piperidiria (150 mg) (ver Exemplo 35), sulfato de tetrabutilamónio e hidrogénio (2,7 mg) (um catalisador de transferência de fase) e hidróxido de sódio em pó (50 mg) em dioxano (15 ml) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante quatro dias, filtrada e evaporada. □ resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica (5 g) usando cloreto de metileno mais 0-57. de metanol como o eluente. Fracções apropriadas- foram combinadas e evaporadas para dar origem ao composto do título sob a forma de um óleo i ncolor (123 mg , 747.)
Γ. S1
D âo íc 0,775 em metanol).
Análise tncontrados;
C,76,3; H,7,3; N,3,:
CnoH^N0_ requere: Z. Q ·_' 1 · 2’
C, 7 8,3 ; Η, 7,3; Ν, 3,3
-51EXEMPLQ 54 ( úh;, 5 ) -Di f eni lmetoxi-1-E2~ (4--piridil )eti 1 3 pi per idina
Ph^CHO
Triton B
PINCHO
N-CH2CH2
N
Uma mistura de (3R,Ξ)~difeni1 metoxipiperidina (534 mg) (ver Preparação 1), 4-vini1piridina (630 mq) e solução de hidróxido de N-benzi1trimetílamónio aquoso a 407. (Triton B- Trade Mark) (5 gotas) em 1-butanol (20 ml) foi aquecida sob refluxo durante 70 horas sendo então evaporada. 0 resídua foi dividido entre acetato de etilo e água e a camada orgânica foi lavada com água, seca sobre sulfato de sódio e evaporada. 0 resíduo foi. purificado por cromatografia sobre sílica (8 q) usando cloreto de metileno mais 0-57 de metanol como o eluente. Fracções apropriadas foram combinadas e evaporadas para dar origem ao composto do título sob a forma de uma goma castanha clara (310 mg, 427.).
AnAl ise*/.
Ε n c o n trados: C25H28W2° reAuere
C,BO, 3; Η,7,5 ; N, / , B; C,80,6; Η, 7,6; N , 7,5 .
EXEMPLO 55 (3R,S)-Difenilmetoxi-l-C2-(2-piridil)eti13piperidina
Este foi preparado tal como foi descrito no Exemplo 54 u.sando 2-vini1piridina em vez de 4-vini1piridina. 0 composto do título foi obtido sob a forma de uma goma castanha clara (240 mg, 327 > .
Análise7:Encontrados: 0,80,9; H,7,6; N,7,5;
0^,,_Η^θΜο0 requere:
N.
EXEMPLO 56 (5R,S)-Difeni1metoxi-1-L (2-pi raz in il)etil3piperidina
Este foi preparado tal como foi descrito no Exemplo usando 2-vini1pirazina em vez de 4-vinbi1piridina. 0 composto título foi obtido sob a forma de uma goma castanha clara (185 50%) .
AnAlise%:Encontradc
C,77,2: H,7,5; N,ll
C^.H^-,Ν-^Ο requere:
c. 4 u / j.
.77,2; H,7,3; N,11.2.
do mq ,
EXEMPLO 57 ( 5H )- C (5H ) -E>i benzo La ,d 3c ic 1 ohepten-5-i lox i 3-1-(4-metoxifeneti1)piperidina
Uma solução de 5—c1oro—(5H)—dibenzoCa,d 3cic1ohepteno <0,49 q), [preparada por clorinação do composto 5-hidroxi comercialmente disponível usando cloreto de tioniloi e (3R)-hidroxi-1''Λ CT
-(4-metoxifenetil)piperidina (ver Preparação 15) (0,47 g )
- 3,0° (c 1,5 em etanol)} em cloreto de metileno foi agitada è temperatura ambiente durante quatro horas, lavada com solução de carbonato de hidrogénio e sódio aquosa 2M e solução salina saturada, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica (10 g) usando cloreto de metileno mais 0-27. de metanol como eluente. Fracçoes apropriadas foram combinadas e evaporadas para dar o composto do titulo sob a forma de uma goma cor de laranja claro que foi carac terizada como um hemihidrato (300 mg, 357.), La] + 17,4° (c 0,995 em metanol).
Análise X:Encontrados: C,79,6; H,7,2; N,3,l;
Cn(?H-.1NO7; 0,5 H^0 requere: C,SO,1; H,7,4; N ,3,2.
EXEMPLQ 53 ( 3R ) - C (5H )--10, 11-Di hidrodibenzoE a,d 1c ic lohepten-5-i 13-1-( 4tnetoxif enetil) piperidina
usando 5-cloro-(5H)-10,11-di hidroben zoC a,d 3 c ic1ohepteno (comercialmente disponível) em vez de 5-c1oro-(5M)-dibenzoEa,d 1cic1ohepteno.O composto do título foi obtido sob a forma de um óleo incolor o qual foi caracterizado como um hemihidrato (491 mg, 587), EuIr' + 23,8’:’ (c 0,95 em metanol).
Anál ise7.:
Encontrado?
0,79,7; Η, 7,6; N , 3,2;
C7t?H^NO7; 0,5 H^O requere: 0,79,8; H,7,8; N,3
EXEMPLO 59 ( 3R) - Ε ( 1 IH ) -6,11-Dihidrodi benzoC b ,eltiepin— ll-iloxil—1 - (4'idina
Este foi preparado tal cdího foi descrito no exemplo 57 usando 11-c1oro-(1IH)-6,11-dihidrox idiben zo C b,e1 tiepina (preparada pela clorinação do composto 1l-bidroxi comercialmente disponível usando cloreto de tionilo) em vez de 5-c1oro-(5H)—di-
58benzoía,dlciclohepteno. □ composto do título foi obtido sob a forma de um óleo incolor o qual foi caracterizado como um hemihidrato (0,80 q, 907.), + 16,6° (c 0,81 em metanol).
Análise 7:—
Encontrados: C,74,0; h,7,0; N,2,9;
C^gH-j-^NO^S; 0,5 Η^,Ο requere: C,74,0; H,7,l; N,3,l.
EXEMFLD 60 (3R,S)-Difenilmetoxi-l-(4-hidroximetilfeneti1 ) piperidina
Uma solução de (3ft,B)-difenilmetoxi-l-(4-metoxicarboni1feneti1)piperidina (0,43 g) (ver Exemplo 17) em éter (5 ml) doi adicionada gota a gota a uma suspensão agitada de hidreto de alumínio e lítio (80 mg) em éter (10 ml) e a mistura foi agitada
59à temperatura ambiente durante quatro horas, arrefecida bruscamente pela adição sequencial de água (0,2 ml), solução aquosa a.
157. de hidróxido de sódio (0,2 ml) e água (0,6 ml), e filtrada. □ filtrado foi evaporado para dar origem ao composto do título sob a forma de um sólido incolor (270 mg, ó77.), p.f. 93-95°.
Análise 7.:Encontrados: 0,80,2; H,7,9; N,3,3;
C77H?1N07 requere: 0,80,8; H,7,7; N,3,5.
EXEMPLO 61 (3R)—Di fen i1metoxi-1-(4—hidrox imeti1feneti 1)piperidina
Esta foi preparada tal como foi descrito no Exemplo 60 usando (3R) -d i f en i 1 met.oxi-1 - ( 4—metox icarbon i. 1 f ene ti 1 ) piperidina (ver Exemplo 44) em vez de (3R,S)—difeni1metoxi—1—(4—metoxicar— boni1feneti 1)piperidina. 0 composto do título foi obtido, após recristalizaçâo a partir de tolueno/éter de petróleo a 60-607., sob a forma de um sólido incolor (358 mq, 897.), p.f. 94,5-95°, »7. cr
EciU + 26,3° (c 0,955 em metanol).
Análise 7:Encontrados: 0,60,4; H,7,E<; N,3,2;
C.i7H-, NO,-, requere:
EXEMPLO Ó2 (5k,5)-Difenilmetoxi-1-E4-(1-hidrox ieti1)feneti13 piperidina
Adicionou-se borohidreto de sódio (40 mg) a uma solução agitada de 1—(4—aceti1feneti1)—(3R,S)—difenilmetoxipiperidina (250 mg) (ver Exemplo 18) em metanol (5 ml) e a mistura foi agitada, â temperatura ambiente durante catorze horas, diluída com acetato de etilo, lavada duas vezes com água, seca sobre sulfata de magnésio e evaporada para dar origem ao composto do titulo sob a forma de um óleo incolor (202 mg, 317.).
Aná 1 ise'/.
Encontrados:
C^gH-.-.NO^ requere:
C,80,3; Η,Β,Ι; N,3,4;
0,81,0; H,7,9; N,3,4 — ol EXEMPLO Ó3 (3R)-Difenilmetoxi-l-C4-(1-hidroxietil)feneti13piperidina
Esta foi preparada tal como foi descrito no Exemplo 62 usando 1-(4—acetilfeneti1)—(3H)—difenilmetoxipiperidina (ver
Exemplo 42) em vez de 1-(4-aceti1feneti1)-(3R,S)—difenilmetoxipiperidina. 0 composta do título foi obtido sob a forma de um óleo amarelo (131 mq, 33%).
Análise
Encontrados: C,B1,2; Η,Β,Ο; IM,3,3;
C, 81, õ ; Η , 3,0 ; Μ , 3 ,
C9gH7-rN09 requere:
4.
EXEMPLO 64
1-- ( 4-CarbaiTiPÍ 1feneti1 ) - (3R ) -dif eni 1 metoxi pi per idina
Uma solução de (3R) ~dif eni 1 metoxi-1 - (4-~metoxicarboni 1 feneti1)piperidina (0,43 q) (ver Exemplo 44) em metanol (10 ml) s
foi tratada com amónia aquosa 0,380 (10 ml) e a mistura foi aquecida a 8O'? durante dezasseis horas numa bomba de aço sendo então evaporada. 0 resíduo foi dividido entre acetato de etilo e água e a camada orgânica foi lavada com água, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada. □ resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica (5 q) usando cloreto de metileno mais 0-57. de metanol como o eluente. FracçSes apropriadas foram combinadas e evaporadas parai dar origem ao composto do título sob a forma de um sólido incolor o qual foi caracterizado como um hemihidrato (75 mg, 167.), p.f. 144,5-145,5 metanol).
Cu3, em
Análise 7.:Encontrados: (3,76,9; H,7,4; N,6,5;
H^f)N7O7; 0,5 H^.0 requere C,76,6; 1-1,7,4; Ν,ό,ό.
EXEMPLO 65 l-(4-Carbamoi1feneti1)-(3R,S)-difenilmetoxipiperidina u
(3R,S-forw)
Ph2CHO —f n-CH2CH2
N-CH. CH - -C 7~ COOMe
NH.OH 4
Ph2CHO
Uma mistura de ( 3R., S)-d i fen i 1 meto:·: i-1-( 4-meto:·; i car boni 1 f eneti 1 ) piperidina (0,43 g) (ver Exemplo 17) e solução aquosa de amónia 0,880 (5 ml) em tetrahidrofu.rano (5 mi) foi aquecida — 64— numa bomba de aço a QO* durante dezanove horas sendo então evaporada. □ resíduo foi dividido entre acetato de etilo e água e a camada. orgânica foi lavada com água, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada. □ resíduo foi separado por cromatografia sobre sílica (3 g) usando cloreto de meti 1eno:acetato de etilo (4:1) mais 1-207. de metanol como o eluente. FracçSes apropriadas foram combinadas e evaporadas para dar origem ao composto do título sob a forma de um sólido incolor o qual foi caracterizadD como um hemihidrato (150 mg, 377), p.f. 165-166*.
Aná.1 ise7.:Encontrados: C,76,7; H,7,l; N,6,6;
; 0,5 Hs,0 requere: C,76,6; H,7,4; N,6,6.
EXEMPLO 66
65(3R) -Di feni ime to:·; i-1 -14- (N-meti 1carbamoi 1 )fenetilJpiperidina
Esta foi obtida tal como foi descrita na Exempla 64 usando solução etanolica de meti lamina a 337. em vez de solução aquosa de amónia 0,880. 0 composto do título foi obtido sob a z-;, cr forma de um óleo incolor (327 mg, 977), Luj-χ- + 24,9° (c 1,005 em metanol)„
Análiso7:Encontrado:
C , 7tí , 5; Η, 7,4 ; N, 6 , 4 ;
C^,pH-,.QN,.,0o requere;
Μ,ό,5.
EXEMPLO A7
- (3-0arbamoi 1 feneti I ) - ( SP:,S)-difeni1 meto;;ipiperidina
Esta foi preparada tal como foi descrito no Exemplo 64 mas usando (3R,S)-difeni1metoxi-1 —(3—metoxicarboni1feneti1)piperidina (ver Exemplo 87) em vez de (3R>~difenilmetoxi-l~(4-metoxicarboni1feneti1)piperidina„ 0 composto do título foi obtido sob a forma de um óleo incolor (27 mq, 237,).
An A1 i se7.: Encon trados:
Ο,-,-,Η-,.,Νγ-,Ογ-, requere
0,78,4; H,7,3; Ν,ό,Ι
0,78,2; H,7
EXEMPLO 63
- (3-Carbamoi 1 feneti1 > - (3R )-difeni1 meto;·; i pi per i d ina
Esta foi preparada tal como foi' descrito no Exemplo 64 usando (3R)-difeni1metoxi-1-(3-metoxicarboni1feneti1> pi peridina (ver Exemplo 88) em vez de (3R)-difeni1metoxi-1~(4~metoxicarbani 1 f eneti 1 ) pi peridina „ D composto do título foi obtido sob a forma de u.m óleo incolor (0,12 q, 24'Z).
An á 1 i se 7.: Encontrados: 8,74,4; H,7,2; N,5,ó;
. H^.,0 requere :
C , 75 , L>; Η , 7,4 ; N ó
EXEMPLO 69 (3R,6) - Difenilmetoxi-1-L 3-(W-meti1carbamoi1)feneti13piperidina
Ph^CHO
Esta foi preparada tal cditio foi descritD no Exemplo 64 a partir dé (3R, S ) —dif eni Imetoxi-1 - ( 3-metoxic.arboni 1 f eneti 1 ) piperidina (ver Exemplo 87) e 337. de metilamina em solução de etanol. 0 composto do título foi obtido sob a forma de um óleo incolor (64 mg, 38X).
finál ise7.: C ? 7 6 , O 5 H ? 7 3 7 5 N ? 6,4 ;
CnnHTnhLOn requere:
x. D -i. xi
C , 78,5 ; Η , 7,5 ; N ,6,5
EXEMPLO 70
- ( 3-Aminofeneti 1 ) — (3K , S) -d i feni Imetox i pi per id ina
Uma mistura de (3F(, S)-dif eni lmetox i-1 - (3-ni trof eneti 1 ) -piperidina. <4,1 g) (ver Exemplo 12) e cloreto estanhoso dihidrato (10,8 g) em etanol (50 ml) foi aquecida sob refluxo durante uma hora, diluída com acetato de etilo e carbonato aquoso saturado de hidrogénio e sódio, e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com água, seca sobre sulfato der sódio e evaporada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia sobre usando cloreto de metileno mais 0—2% de como o eluente. Fracções apropriada·:
metanol evaporaoram combinadas e das parva dar origem ao composto do título sot forma de um óleo
70Anâ 1 i;
Encontrados:
C^^H-,^Μ^Ο requere
C,80,6; Η, 7,8; N, 7,2;
0,80,3; H,7,8; N,7,2.
EXEMPLOS 71-74
Os compostos que se seguem (formas R,S) foram preparados por redução dos materiais de partida apropriados substituídos por nitro (formas R,S) (ver Exemplos 13, 19, 11 e 24 respectivamente) com cloreto estanhoso dihidratD tal como foi descrito no Exemplo 70.
= 7,20-7 (3H, m); (AH, m).
Exempla 72 50 (10 H, m); 3,12 (2H, d, foi caracterizado por R.m,n. H 6,48-6,66 (3H, m); 5,59 (1H, s) J = 6Hz); 2,51-2,87 (5H, m) e (CDC1,): £
3,55-3,70
1,24-2,15
No Exemplo 71, uma solução de éter saturado com cloreto de hidrogénio foi adicionada a uma solução de base livre crua em éter. A mistura foi mantida à temperatura ambiente durante 16 horas e o produto flutuante foi decantado a partir do óleo precipitado. Este óleo foi seco para dar origem ao sal clorohidreto sob a forma, de uma espuma incolor.
Ph2CHO n-ch2ch2r
EXEMPLO 75 (3R. 5 ) -Difeni lmetoxi -1- ( 4-metanossul fonamidofeneti 1 ) piperidina
Ph2CHO
N-CH2CH2_# y-NH2
MeSC>2Cl/Pi ridina
Ph2CHO n-ch2ch2
NHSO2Me
Cloreto de metanossulfonilo (0,165 q) foi adicionado gota a gota a uma solução agitada de 1-(4-aminofeneti1)-(3R,S)difenilmetoxipiperidina (0,50 q) (ver Exemplo 71) em piridina (5ml) e a mistura foi. agitada à temperatura ambiente durante dezasseis horas sendo então evaporada. 0 resíduo foi dividido entre cloreto de metileno e solução aquosa saturada de carbonato de sódio e hidroqénio e a. camada orgânica foi lavada com áqua, seca sobre sulfato de sódio e evaporada. 0 resíduo foi purificada por cromatografia sobre sílica (8 g) usando cloreto de metileno mais 0-17. de metanol como o eluente. Fracções apropriadas foram combinadas e evaporadas para dar origem ao composto do título sob a forma de um óleo incolor (0,32 q, 537.).
AnΑ1ise7
Encontrados: 0,69,7; H,6,9; Ν,ό,Ο;
Ο^,-,Η-,^Ν^.Ο^ requere: 0,69,8; H,6,9; Ν,ό,Ο.
EXEMPLO 76 (3R, S ) -Di fen i Imeto:·: i-1 - ( 3-metanossu 1 fanam i d of eneti 1 ) piperidina
Ph2CHOn-ch2ch2
Esta foi preparada tal como foi descrito no Exemple 75 usando 1 - ( 3-aminof ene ti 1 5 - ( 3R , S ) -d i f en i 1 meto:-; i pi per id ma ( ver Exemplo 70) em vez de 1-(4-amincfeneti1)-<3R,5)-difeni1metoxipiperidina» 0 composto do título foi obtido sob a forma de um óleo uni
Encontrados
C,69,9; H,7,l; iM,6,2;
Ο^,-,Η-,.-Ν^Ο-.δ requere:
0,69,8-, Η , 6,9 ; N , 6,0.
EXEMPLO 77 (3R, S) -Difeni 1 meto:·: i-1- (4-etanossu1 fonamidofeneti 1 ) piperidina ('
Ph2CHO-,
N-CH2CH2 NH2
Ph2CHO
Esta foi preparada tal como foi descrito no Exemplo 75 usando cloreto de etanossu 1 foni. 1 o em vez de cloreto de metanossulfonilo. 0 composto do título foi obtido sob a forma de um óleo amarela clara (0,40 g, 677).
An á 1 i se 7.: Encontrados:
C^(-,i-L „ N_,CL.S requere: z.b ôn x: O
C, / Ο, O; Η, / , 4; Ν, 5, B;
C,70,3; Η , 7 , Ξ ; Ν, 5 , S ,
-75EXEMPLO 78
1-(4-Acetamidofeneti 1)-(3R,S)-difen i1metoxi piperidina (' l
Ph2CHO ch2ch2
NH.
(MeCO)2O/NaHCO3
Ph CHO
N-CH2CH r\
NHCOMe
Adicionou-se anidrido acético (154 mg) a uma mistura de 1-(4-aminofeneti1)-(3R,S)-difenilmetoxipiperidina (0,50 g) (ver Exemplo 71), carbonato de sódio e hidrogénio (1,0 q), acetato de etilo (5 ml) e água (5 ml) e a mistura foi agitada vigorosamente durante vinte segundos sendo então deixada repousar à temperatura ambiente durante dez minutos. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi larvada com solução salina saturada, secai sobre sulfato de sódio e evaporada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica (3 g) usando cloreto de metileno 0-57 de metanol cdiíio d eluente.
FracçSes apropriadas foram combinadas e evaporadas para origem ao composto do título sob a forma de um óleo incolor q, 607).
mais dar (0,33
Análise 7:Encontrados: H,7,7; N,ó,8;
requere: 0,73,5; H,7,5; N,6,5.
EXEMPLO 79 — (5-Acetamidofeneti 1)-(5R,S)—di feni1metoxipiperidina
(MeCO)2O/NaHCO3
NHCOMe
Esta foi preparada tal como foi descrito no Exempl usando 1-(3-aminofeneti 1)-(3R,S)-di feni1metoxi pi peridina / LJ (ví? r~
-77Exemplo 70) ent vej de 1 - í 4-aminof enet.i 1 )-(3R, S)-dif eni lmetoxi piperidina. O composto do título foi obtido sob a forma de um óleo amarelo claro o qual foi caractericado com 0,25 equivalente molar de água (0,35 g, 637.).
Análise X:Encontrados: C,77,S; H.7,6; Ν,ό,ώ;
C^eH?/_,N^0^; 0,25 H^Q: C,77,ó; H,7,í>; N,ó,5.
EXEMPLO 60
- ( 4-ftcetamidomet.i 1 f ene ti 1)-(5R)-difenilmetoxipiperidina
Ph2CHO n-ch2ch2
CH2NHC0Me
Uma mistura de anidrido acético (115 mg) e l-(4-aminometi1feneti1)-(3R)-difenilmetoxipiperidina (407 mg) (ver Exemplo BR) em cloreto de metileno (35 ml) foi agitada á temperatura ambiente durante 19 horas, lavada com solução saturada aquosa de
carbonato de sódio e hidrogénio, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada. 0 resíduo foi purificado por cromatográfia sobre sílica (10 q) usando cloreto de metileno mais 0-57. de metanol como o eluente. Fracções apropriadas foram combinadas e evaporadas para dar origem ao composto sob a forma de um óleo amarelo o qual foi caracterizado como um hemihidrato (349 mg, 767.), EcdjX + 20,6* (c 0,925 em metanol).
Análise 7.x Encontrados: C,76,8; Η,Β,Ο; N,5,9;
Ο^^Η-,^Ν^Ο^,; 0,5 H^Q requere: C,77,l; H,7,8; N,6,2.
EXEMPLO 81 (3R,S)-Difenilmetoxi-1-( 4-sli1 famoi 1 aminof eneti 1 ) piperidina
Ph2 CHO CH2CB2
NHSO2NH2
Uma solução de 1-(4-aminofeneti1)-(3R,S)-difenilmetoxipiperidina (0,45 q) (ver Exemplo 71) e sulfamida (1,0 q) em
dioxano (10 ml) foi aquecida sob refluxo durante uma hora e evaporada. 0 resíduo fo.i dividido entre acetato de etilo e água e a camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e evaporada. 0 resídua foi purificado por cromatografia sobre sílica (13 g) usando cloreto de metileno mais 0-5% de metanol como o eluente. Fracções apropriadas foram combinadas para dar origem ao composto do título sob a forma de uma substância vítrea incolor (0,24 g, 44%) .
Análise %: Encontrados:
, l-U.. N_CUS requere:
χλ O 1 ·_’ ·-C,óó,7; Η,ό,Β; Ν,Β,Β;
C,67,1; Η, 6,7 ; Ν,9,0.
EXEMPLO Β2 (3R,S)-Difenilmetoxi-1-(3-etox ifeneti1)piperidina
Ph^CHO
/C2H5
N-CH2CH2 , ,
Ph2CHO
-80Adicionou—se hidreto de sódio (64 mg; 507 de suspensão em óleo) a uma solução de ( 3R, Ξ )-d i fen i 1 metox i-1 -( 3-hidrox if eneti 1)piperidina (0,46 q) (ver Exemplo 15) em dimeti1formamida (10
m.l) e a mistura foi agitada ã temperatura ambiente durante 30 minutos, tratada com iodoetano (0,19 g) sendo então agitada à temperatura ambiente durante três horas. A mistura foi dividida entre acetato de etilo e água e a camada orgânica foi lavada com água, seca com sulfato de sódio e evaporada. 0 resíduo foi purificado sobre sílica (9 g) usando cloreto de metileno mais 0-17 de metanol como o eluente. FracçSes apropriadas foram combinadas e evaporadas para dar origem ao composto do título sob a forma de um óleo amarelo claro.
Análise 7:Encontrados:
0,80,9; Η,Β,Ι; IM,3,3;
C„H„N0„ requere:
.L. D ·_ ·_ Z.
C,80,9; Η,8,0; N,3,4
-81EXEMPLO 83 ( 3R) -Dif eni .1 metox i-1 - E 4- C N-meti Icarbamoi 1ox i)fenet i13piperidina
Ph2CHO
CH.CH,
OCONHMe
Adicionou-se isocianato de metilo (1,0 ml) a uma so 1 ução de ( 3R ) -d i feni 1 meto;·; i-1 -(4-hid roxifeneti1 ) pi per id ina (0,50 g) (ver Exemplo 35) em cloreto de metileno (25 ml) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante sessenta e cinco horas sendo então evaporada. D resíduo foi purificado por cromatográfia sobre sílica (4 g) usando cloreto de metileno mais 0-27. de metanol como o eluente. FracçSes apropriadas foram combinadas e evaporadas para dar origem ao composto do titulo sob a forma de um óleo incolor, o qual foi caracterizado como i.;m hemihidrato (401 mg, 707).
Análise 7.
Encontrados: 0,74,0; H,7,7; N,ó,5;
Ο^^Η-,^Ν^Ο-,; 0,5 H^.,0 requere: 0,74,1; H,7,3; N,ó,2.
EXEMPLO 84
1-C2- (5-Carbamoi1 -2-tien il )eti13 -( 3R ,S)-difeni1 meto:·: ipi peridina
Uma mistura de 1 — E2—(5-car bo;;i—2-1 ieni 1 ) eti 1 3—(3R, S )— -difeni lmetoxipiperidina (126 mq) (ver Preparação 17), e 1,1 -carboni 1 diimidazo 1 e (CDI”) (49 mg) em tetrahidrofurano (20 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante quatro horas sendo então tratada com uma solução saturada de amónia em tetrahidrofu— rano (10 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante vinte e duas horas e evaporada, entre acetato de etilo e égua e a camada orgânica foi lavada com água, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica (7 g) usando cloreto de metileno mais 0-207 de metanol como o eluente. Fracções apropriadas foram combinadas e evaporadas para dar origem ao composto do título sob a forma de uma goma incolor (50 mg, 407).
Análise 7:Encontrados: C, 71,6; H,6,7; N,7,0;
C^K,Dt\U0^S requere: C, 71,4; H,6,7; N,6,7.
EXEMPLO 85 (5R)-Difenilmetoxi-1-(4-meti 1aminometilfenetil)piperidina
U resíduo foi dividida
Uma solução de cloreto de tionilo (0,2 ml) e (3R)~difenilmetoxi-1-(4-hidroximeti1feneti1)piperidina (300 mg) (ver Exemplo 61) em cloreto de metileno (25 ml) foi aquecida sob refluxo durante 2 horas e evaporada. □ resíduo foi azeotropado três vezes com n-hexano, tratado com 337. de metilamina em etanol (25 ml), agitado à temperatura ambiente durante dezasseis horas e evaporado. 0 resíduo foi dividida entre cloreto de metileno e solução aquosa a 10% de carbonato de sódio e a camada orgânica foi lavada com solução aquosa a 10% de carbonato de sódio e solução salina saturada, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica (10
g) usando cloreto de metileno mais 0-10% de metanol como o eluente. FracçSes apropriadas foram combinadas e evaporadas para dar origem ao composto do título sob a forma de um óleo amarelo os (55 mg, 18%), + 20,0’-' (c 0,52 em metanol).
Análise %:Encontrados: 8,80,8; H,8,3; N,7,0;
N_,0 requer 2.0 -2· 2.
8,81,1; Η,8
EXEMPLO 36 í 3R)-Difenilmetoxi-1- (2-hidroxiprop-2-i 1 Teneti1 )piperidina
Uma solução 1,4 M de metillitio em hexano (0,90 ml) Toi adicionada gota a, qota durante cinco minutos a uma solução aqitada, arrefecida pelo gelo de 1-(4-aceti1feneti1)-(3R)-difeniImetoxípiperidina (0,50 q) (ver Exemplo 42) em éter (5 ml) e a mistura foi aqitada à temperatura, ambiente durante qu.atro horas, arrefecida bruscamente com égua e diluida com éter. As camadas foram separadas e a camada organica foi seca sobre sulfato de magnésio e evaporada. □ resíduo foi purificado por cromatografia sobre silica (10 q) usando cloreto de metileno mais 0-47 de metanol como o eluente. Fracções apropriadas foram combinadas para dar oriqem, após recristalicação a partir de n-hexano, ao composto do titulo sob a forma de um sólido incolor, o qual foi caracterizado como um hemihidrato (21 mh, 47), p.f. 33-85°.
-Β6Análise
Encontrados: C,79,6; H,8,3; N,3,3;
Ο^,^Η-,^-ΝΟ^; 0,5 Η^,Ο requere: 0,79,4; H,8,3; N , 3,2 .
EXEMPLO 37 (5P:,S)-Difenilmetoxi-l-(5-metoxicarbonilfenetil ) piperidina
--ç- COOMe
Ph2CHO N-CH2CH2-# \
Fez —se borbulhar rnonóxido de carbono através de uma solução agitada de (3R,S)-difeni1metoxi-1-(3-iodofeneti1)piperidina (1,00 g) (ver Exemplo 23) em metanol (35 ml) à qual se adicionou então carbonato de potássio (0,70 q) e cloreto de bis(trifeni1fosfina>paládio (II) (30 mg). A mistura foi agitada á temperatura ambiente durante três horas com a passagem continua cie rnonóxido de carbono,, filtrada/ e evaporada. 0 resíduo foi dividida entre acetato de etilo e solução aquosa saturada de carbonato de sódio e hidrogénio e a camada orgânica foi sobre sulfato de magnésio e evaporada. D resíduo foi purificado· por cromatografia sobre sílica (15 g) usando cloreto de metileno mais 0-2% de metanol como o eluente. FracçSes apropriadas foram combinadas e evaporadas para dar origem ao composto do título sob a forma de um óleo amarelo claro (0,31 q, 36%), o qual foi carac terizado por R. m. n . ; (CDCl..); S = 7,91 (2H, s); 7,20—7,46 (12H, m); 5,59 (1H, s); 3,97 (3H, s); 3,52-3,63 (1H, m); 3,14 (1H, dd, J = 6 e 2Hz); 2,54-2,90 (5H, m) e 1,23-2,20 (6H, m).
EXEMPLO 38 iotdL. 3.
(3R)-Difeni1metox i-1- (3-metox icarbon i1feneti 1)piperidina
C0, MeOH, K2CO3>(Ph3P)2PdCl, C0 Me
Ph2CHO N/CH2CH2-/ \\
Esta foi preparada tal como foi descrito· no Exemplo 37 usando <3R)-difenilmetoxi-1,3-iodofeneti 1)piperidina (ver Exemplo 52) em vez de (3R,8)-difenilmetoxi-1-(3-iodofeneti1)piperidina. 0
composto do título foi obtido sob a forma de um óleo incolor, (0,52 g, Ó07.), o qual foi caracterizado por R.m.n.
R m „ n 1H (CDCl^) ò' = 7,91 (2Ή, s); 7,20-7,55 (12H, m>; 5,00 (IH, s); 3,97 (3H, s); 3,52-3,04 (IH, m); 3,13 (IH, dd, J = 7 e 2 Hz); e 1,25-2,90 (11 H, m) ppm.
EXEMPLO 89
1-(4-Aminometi1feneti1)-(3R)-difenilmetoxipiperidina
CN ch2nh2
Uma solução de 1-(4-cianofeneti1)-(3R)-difeni1metoxipiperidina (3,18 q) (ver Exempla 43) e de ácido clorídrico concentrado (3,0 ml) em etanol (155 ml> foi agitada sob 45 p.s.i. (310 kPa) de hidrogénio na presença. de 107 de paládio sobre carvão (0,40 q) durante 44 horas, filtrada e evaporada. 0 resíduo foi dividido entre cloreto de metileno e solução aquosa, saturada de carbonato de sódio e hidrogénio e a camada orgânica foi. lavada com água, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica (50 q) usando
-89cloreto ae metileno mais 0-157. de metanol como o eluente. FracçSes apropriadas foram combinadas e evaporadas para dar oriqem ao composto do título sob a forma de um óleo incolor (2,14 g, 60%).
Análise 7:—
Encontrados:
C^-,Η-,^,Ν^Ο requere /
0,79,5; Η,Β,Ι; N,ó,5;
C,79,2; Η,Β,Ι; Ν,ό,8.
EXEMPLO 90 (5R)-Difeni1metoxi-l-C4-(5-meti 1ureidometi 1)feneti!3pi peridina
Ph2CHO n-ch2ch2 ch2nh2
MeNCO \K
Ph2CHO
N-CH2CH2
CH2NHCONHCH3
Adicionou-se isocianato de metilo (63 mg) a uma solução de 1 - (4-aminome ti 1 f eneti 1 > - í 3F()-d i f eni lmetox ipiperid ina (400 mg) (ver' Exemplo 89) em cloreto de metileno (30 ml) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 19 horas e evaporada. 0
-90residuo foi purificado por cromatografia sobre sílica (10 g) usando cloreto de metileno mais 0—107 de metanol como o eluente. FracçSes apropriadas foram combinadas e evaporadas para. dar origem ao composto do título sob a forma de um óleo incolor (320 •nc mg, 707), + 21,1* (c 0,B35 em metanol).
Análise 7:Encontrados; (3,75,B; H,7,B; N,9,4;
requere: C,76,l; H,7,7; N,9,2.
jC. / ·_' vJ ·—' XEXEMPLO 91 (3R, S) -Di f en i Ime tox i—1- (3,4-met.i lenedio:·: i f eneti 1 )piperidinio fumarato
Adicionou-se uma solução de écido fumárico (0,87 g) em etanol quente (15 ml) a uma solução de (3R,S)-d.ifenilmeto:-:i--l-( 3,4-meti 1 ened io:: i f eneti 1 ) piperidina (3,11 g) (ver Exemplo 1) e a mistura foi agitada á temperatura ambiente durante 64 horas. 0 sólido resultante foi recolhido, lavado com éter e seco para dar origem ao composto do título sob a forma de um sólido incolor (3,12 g, 737), p.f. 171-173*.
Análise 7:incontrados:
2/ 29 õ ^44 ¢3,70,4: Η , ó , 4 ; N, 2 , ó ;
(3,70,1; Η, ó , 2 ; Μ , 2 ,, 6
EXEMPLO 92 (5R)-Di fenilmetoxi-1-(3,4-metilenedioxifeneti I ) pi peridinio fumarato composto do título foi preparado tal como foi descrito bo Exemplo 91 usando (3R)-difenilmetoxi-1-(3,4-metilenedioxif erieti 1 ) piperidina (ver Exemplo 32) em vez de (3R,S)-difenilmeto— xi-1-(3,4-metilenedioxifeneti1)piperidina. 0 composto do título foi obtido sob a forma de um sólido incolor (0,53 g, 75%), p.f. 107-169°.
Análise %:Encontrados: C, 70,0; H,6,3; M,2,5;
CQ7H^?N0^..C4H404 requere: C, 70,1; H,6,2; N,2,6.
EXEMPLO 93 (3R,S)-Difeni1 metoxi-1-(5-metoxifeneti 1)piperidinio fumarato composto do título foi preparado tal como foi descrito no Exemplo 91 usando (3R, S)-d i feni lmetox i.-1-( 3-metox if eneti 1 > piperidina (ver Exemplo 8) em vez de (3R,B)-difenilmetoxi-l-(3,4metilenedioxifeneti1)piperidina. 0 composto do título foi obtido sob a forma de um sólido incolor (1,80 q, 50%), p.f. 148-150°.
Análise %;Encontrados:
C, 71,6; Η, 6,7 ; N, 2,7 ;
, N0_, .. C „ H .0 n requere: / 31 4 4 4 71 , 9 ; Η , 6,8; N 2,7
EXEMPLO 94
-E:2- (Benzodioxan-6-i1 ) eti 1 3- ( ip, 6 ) -di fen i 1 meto:·: i pi per idin io furoarato composto do título foi preparado tal como foi descrito no Exemplo 91 usando 1-E2-(benzodioxan-6-i1)eti13-(3R,S)-difenilmetoxipiperidína (ver Exemplo 2) em vez de (3R,S)-difenilmetoxi-1-<3,4-metilenedioxifenetil)piperidina. 0 composto do título foi obtido sob a forma de um sólido incolor (2.53 g, 607), p.f. 213-214°.
Análise 7:Encontrados:
C,70,3; H,6,5; N,2„6;
C?aH51N03'C4H4a4 re9uere:
C,70,4; H,6,5; N,2,6.
EXEMPLO 95 (5R, Ε ) -Di fen i 1 metox i-1 - ( 2-hidro:·: i Tenet i 1 ) pi peridina
Adicionou—se hidreto de sódio (O,ló q; 607. de dispersão em óleo) a u.ma solução de butanetiol (0,31 g) em d imeti 1 f ormamida (15 ml) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas, tratada com uma solução de (3R,S)-difenilmeto;:i-l-(2-meto;:i f ene ti 1 ) pi per id ina (0,50 g) (ver Exemplo 25) em dimeti1formami— da (5 ml), e aquecida sob refluxo durante 3,5 horas. A mistura foi então dividida entre água e acetato de etilo e a camada orgânica foi lavada CDm água, seca sobre sulfato de sódio e evaporada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica (5 g) usando cloreto de metileno mais 0-27 de metanol como o eluente. Fracçoes apropriadas foram combinadas e evaporadas para, da.r origem ao composto do título sob a forma de um óleo i n c o 1 o r ( 0,21 g ) .
Anál ise : Encan trados
C,80,4; Η, 7,6 ; Ν,3,3;
C^H^NCb, requere
8,80,6; H
5; N,3,
As Preparações que se seguem ilustram a preparação dos novos materiais de partida usados nos Exemplos anteriores. Todas as temperaturas são em °C:Preparação 1 (3R , 5)-DifeniImetoxipiperidina
HO + Ph CHOH
PTSA ->
Ph2CHO
NH
| Uma | solução | de (: | 3R,S)-hidrox i pi perid ina | (50,5 g ) , | |
| ben hi d rol | ( 92, | 0' q) e | ácido | para—toluenossulfónico | monohidrato |
| (PTSA) | (114, | 0 g ) em | to 1 u.eno | (ó00 ml) foi aquecida | sob refluxo |
durante quatro horas usando um aparelho Dean-Stark para remover a água formada. A mistura foi então dividida entre solução aquosa s
2M de hidróxido de sódio e acetato de etilo e a camada orgânica foi lavada com água e evaporada. 0 resíduo foi dividido entre éter e ácido cítrico aquoso a 10% e a camada acídica foi
1avada basificada cc de sódio sólida com excesso d’ extraída para éter. A camada orgânica foi lavada com água, seca sobre sulfata de magnésio e evaporada para dar origem ao composto do título sob a forma de um óleo incolor (69,2 q, 67'/.) o qual foi caracterizado pelo seu. espectro R . m . η . H; (CDC1_.): & = 7,22-7,45 (ÍOH, m); 5,59 (IH, s); 3,38—3,48 (IH, m); 3,07 (IH, ad, J = ó e 2Hz); 2,40-2,38 (3H, m) e 1,30-2,05 (5H, m).
com éter :arbonai
Método Β
HO
Ph2CHOH
TFA
Ph2CHO t;
Adicionou-se cuidadosamente ácido trifluoroacético (TFA) (20 ml) a uma solução agitada de (3R,S)-hidroxipiperidina (5,05 g) em cloreto de metileno (20 ml) e a mistura foi tratada fraccionadamente com benzhidrol (9,20 g), agitada à temperatura ambiente durante duas horas e evaporada. O resíduo foi dissolvido em dioxano (50 ml), tratado com solução aquosa 2M de hidróxido de sódio (50 ml), agitado à temperatura ambiente durante duas horas e dividido entre éter e áqua. A camada orqãnica foi lavada com água,extraída para ácido clorídrico 2M, lavada com éter, basificada com excesso de carbonato de sódio sólido e extraída para éter.. A camada orgânica foi lavada coo água, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada para dar oriqem ao composto do título sob a fcirma de um óleo incolor (5,30 g, 407) cujos dados espectrais revelaram ser idênticos aos do produto obtido pelo Método A.
-97Preoar (3R,S)-Di(4-f 1uorofeniI)metpxipiperidina
□ composto do título foi preparado tal como foi descrito na Preparação 1, Método A usando di(4-f1uorofeni1)metanol (comercialmente disponível) em vez de benzhidrol. 0 composto do título foi obtido sob a forma de um óleo incolor (4,01 g, óó7.) o qual foi. caracterizado pelo seu espectro de F< m. n H; (CDC1-.):Ó = 7,31 (4H, dt, J = 3 e 10 Hz); 7,02 (4H, t, J - SHz); 5,50 (IH, s); 3,34-3,42 (IH, m); 3,08 <1H, dd, J = ó e 2Hz ) ; 2,00-2,
m) e 1,32-2^00 (5H, m).
8? (3H
-98PreparaçS ( 3R) -Di (4—f 1 uorofen i 1 ) meto:·-, i pi peridina
(S)-forma
PhSOgH, toluen o (F
Uma mistura de dl ( 4-f luorofem 1 ) metanol (2,20 q), (3R)-hidroxipiperidinio (1S)-cantor-10-sulfonato (ver Preparação 7) (3,30 g) e ácido benzenossulfónico (1,53 q) em tolueno (60 ml) foi aquecida sob refluxo num aparelho Dean-Stark durante 3 horas.
eivada com solução aquosa a 107. de ida.. D resíduo foi dissolvido em aquosa a 107. de ácido cítrico. 0 e; éter, basifiçado com carbonato de éter. 0 extracto orgânico foi lavac evaporada para dar origem ao compos óleo incolor, (2,40 q, 79%).
i.arbunatu de -^ódio e evapuraéter e extraído com solução tracto acídico foi lavado com
| sódio | só1 ido e | extraído | com |
| o com | áqua, seco | sobre Mg | SU4 e |
| to do | título sob | a forma | de um |
Análise 7.: Encontrados: 0,71,7; H,ó,3; N,4,7;
CigHi^F^NO requere: 0,71,3; H,ó,3; N,4,6.
Preparação 4 (3R) - C < R, 5 ) -1- (2-Meti 1 feni 1 ) -1-fen i lme to:·: i 1 piperidina
/ f o rma(S)
PTSA, tolueni^ \K
Esta foi preparada tal como foi descrito na Preparação 3 usando 1-(2-meti1feni1)-l~feni1 metanol e ácido par a-1 o1ueη ossulfónico em vez de di(4-f1uorofeni1)metanol e ácido benzenossu.1fónico. 0 composto do título foi obtido sob a forma de um óleo
-100 amarelo (5,76 g, 517.), o qual foi usado directamente no Exemplo 29 sem posterior purificação.
Preparação 5 ( 5R ) - C (Ε,5)-1-( 2-terc-Buti 1 fen i 1 ) - 1-f eni Ime tox. i 1 pi per i d ina
HO (R)
NH
Esta foi preparada tal como foi descrito na Preparação 3 usando 1-( 2-terc-buti1feni1)-l-feni1metanol íver J. Med. Chem., 2, 57 (1960)) e ácido para-toluenossul fónico em vez de di(4-fluorofeni1)metanol e ácido benzenossulfónico. 0 composto do título foi obtido sob a forma de um óleo incolor, (847 mg, 727), o qual foi usado directamente no Exemplo 30 sem purificação posterior.
Preparação ό (3R,S)-C(11Η)-ά,1 l-DihidrodibenzoCbn el tiepin-ll-iloxilpiperidina
Esta foi preparada tal como foi descrito na Preparação 1, Método A usando ( 1 ÍH)-ό, 11-dihidrodibertzoí b, el tiepin-11-o 1 disponível comercia1mente) em vez de difeni1 metanol. D composto do título foi obtido sob a forma de um óleo cor de laranja pálido (1,00 g, 127.) o qual foi usado directamente no Exemplo 31 sem purificação posterior ou caracterização.
Preparação 7 ( 3R ) -Difeni. lmetoxipiperidina
Esta foi preparada tal cpmo foi descrito na Preparação
I, Método A usando (3R)-hidroxipiperidinio (lS)-canfaf—10-sulfonata [preparado pelo método de B. Ringdahl, U.F.W. Ohnsorge and
J. C.Craig, CJ. Chem. Soc. Perkin II, (1981), 6971 Caj^”1 + 23,1* íc 1,5 em 507 de etanol aquoso)] em vez de (3R,S)-hidroxipiperidina. Π composto do título foi obtido sob a forma de um óleo incolor (2,7 g, 507), E<x3
-r -r.
(c 1,5 etanol).
Análise 7:·
Encantrados:
C H^.NO requere: le -é 1
C,80.2; Η,7,9; Ν,5,1 ;
C,80,9; H,7,9; N,5,2.
Preparação B < 3R,S)-Di fenilmetox i-1-(3,4-metilenediox i fen ilaceti 1)—piperidina
Ph2CHO
Ph2CHO
-103Ad ic ionou.-se l-metilmorfolino (1,50 g) a. uma mistura de (3R,S)-difenilmetoxipiperidina (0,80 q) (ver Preparação 1), ácido
3,4-meti 1 enedio.xi feni 1 acético (0,54 q), 1-hidroxibenzotriazole (0,51 q) e clorohidreto de 1-(3-dimeti1aminopropi1)-3-eti1carbodiimida (1,20 q) em cloreto de metileno (50 ml) e a solução foi agitada à temperatura ambiente durante quarenta horas, lavada sucessivamente com ácido clorídrico 2M, água, solução aquosa a 107. de carbonato de sódio e água, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada para dar origem ao composto do título sob a forma de um óleo incolor (1,19 g, 92%), d qual foi caracterizado pelo seu espectro de R.m.n. b (CDCl^.): = 7.2-7,5 (10H, m) ; 6.60-6.83 (3H.
ò ‘ ....
m); 5,98 <2H, s); 5,38 (s) e 5,64 (s) (1H); 3,20-3,95 (7H, m) e 1,25-2,00 (4H, m).
Preparações 9-14
Os compostos que se seguem (formas R,S) foram preparados pelo método descrito na Preparação 8 ligando o ácido arilacé tico apropriado com (3R,S)-difeni1metoxipiperidina (ver Preparação 1). Os ácidos arilacéticos são em geral compostos conhecidos. 0 material de partida para a Preparação 14 é descrito na Preparação 18.
Os produtos das Preparações 12 e 13 foram caracterizados pelos seus espectros de R.m.n. H; Preparação 12 (CDC1_.): £ =
| 7,2-7,6 (14H, | m); 5,42 (s) | e | 5,63 (s) | ( 1H) | • 3 30 — 3 | (7H, |
| 1,25-2,,00 (4H, | m) : Prepara | ção | 13 (CDC1„ | ) : * | = 7,22-7,50 | ( 1 0H |
| 6,61-6,88 (3H, | m); 5,36 | ís) | e 5,64 | ( s ) | (1H); 4,25 | (4H, |
| 3,16-4,02 (7H, | m) ε 1,23-2 | ,00 | (4H, m). |
-104Ph2CH0
-coch2r
-105Análise % (Teóricos entre parêntesis)
— 106—
Preparação 15 (5R ) -Hidroxi-1- (4-metoxifeneti1 )piperidina
Uma mistuira de (3R)-hidroxipiperidinio cãnfor-10-sulfonato (8,30 g) [preparado pelo método de B. Riqdah’1, U.F.W. Ohnsorge and J. C. Craig, J. Chem. Soc. Perkin II, (1981), 6973
23,1° (c 1,5 em 507 de etanol aquoso)3, brometo de
4-metoxifeneti1 (5,4 g), carbonato de sódio (5,30 g) e iodeto de sódio <250 mg) em acetonitrilo (125 ml) foi aquecida sob refluxo durante 84 horas e evaporada, 0 resíduo foi dividido entre cloreto de metileno e água e a camada orgânica foi lavada com solução salina saturada, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada. □ resídua foi purificado por cromatografia sobre sílica (60 g) usando cloreto de metileno mais 0—37 de metanol como o eluente. Fracções apropriadas foram combinadas e evaporadas para dar origem ao composto do titulo sob a forma de um óleo incolor (3,80 g, 657), Eul + 1,6° (c 1,0 metanol), o qual foi caracterizado U 1 pelo seu espectro de R, m. n H : (CDC1-.)
6,33 (2H, d, 3 =3Hz); 3,30-3,88 (IH, m); <9H, m) e 1,48-1,92 (4H, m).
S =7,15 (2H, d, 3 =8Hz);
2,32-2,30
Preparaçao 16 (5R,S)-Hidrox i-1-(5-metoxi feneti1/piperidina
Esta foi preparada tal como foi descrito na Preparação íí partir de (3R , S )-hidrox i pi per idina e brometo de 3-metoxife netilo. □ composto do título foi obtido sob a forma de um óleo amarelo claro (1,63 q, 727) o qual foi caracteri zado pelo seu 1
H; (CBCl^) : A = 7,21 C1H, dd, 3 0 Be 7Hz); 3,78-3,88 (IH, m); 3,81 (3H, s); 2,30-2,84 espec tro de R . m . n
6,72-6,83 (3H, m);
(9H, m) e 1,47-1,90 <4H, m).
-107Preparação 17
1--E2- (5-Carboxi-2-tieni 1 )eti13-(3R,S) -dif eni I metoxi pi peri d ina
Uma solução 2,6 M de n-butillitio em hexano (1,28 ml) foi adicionada gota a gota durante dez minutos a uma solução ag i tada de ( 3R, S ) -d i f eni lmetox i-1 - C2- ( 2--ti eni 1 )eti13 piper id ina (373 mg) (ver Exemplo 21) em éter (25 ml) a -20° e a mistura foi agitada a —20° durante uma hora e vertida numa mistura de dióxido de carbono sólido e éter. A mistura foi diluida com água e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi acidificada com ácido glacial acético até pH 7 e extraída para acetato de etilo. 0 extracto de acetato de etilo foi lavado com águ.a, seco sobre sulfata de sódio e evaporado, 0 resíduo foi purificado por cromatografia sobre silica (7 q) u.sando cloreto de metileno mais 0—207 de metanol como o eluente. Fracções apropriadas foram combinadas e evaporadas para dar oriqem ao composto do título sob a. forma de uma goma incolor (70 mg, 177).
-108Encontrados: 0,70,9; Η,6,3; N,3,3;
Ct,1_H^,_7NO_S requere: C,71,2; H,ó,5; N,3,3.
Preparação 18
Ácido (Benzodioxepan-7-il)acético
Uma mistura de ácido 3,4-dihidroxifenilacético (5,0 g), 1,3—dibromopropano (7,2 q) e hidróxido de potássio (7,3 g) em áqua (25 ml) foi aquecida sob refluxo durante 17 horas, acidificada até pH 1 com ácido clorídrico 2M e extraída várias vezes para cloreto de metileno. Os extractos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio e evaporados. 0 resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica (75 q) usando . cloreto de metileno mais 0-2'/. de ácido acético com o eluente. Fracções apropriadas foram combinadas e evaporadas e o resíduo foi
-109misturado com cloreto de metileno e extraido para solução aqu.osa a 157. de carbonato de sódio. 0 extracto básico foi lavado com cloreto de metileno, acidificado até pH 1 com ácido clorídrico 5M e extraído para cloreto de metileno. 0 extracto Drgânico foi seco sobre sulfato de magnésio e evaporado para dar origem ao composto cio título sob a forma de um sólido incolor (1,4 g, 23%), p.f. 99-101°.
Análise %;( ι
Encontrados
C,63,4: H,5,9; N,0,0;
CllH12a4 recluere
C , ó3,4; Η, 5,8; Ν, <J , <J .
Preparação 1'?
Álcool 3,4-Meti 1 enedio;·: if eneti 1 ico
0'
ÒH
CH2CH2OH
Ácido 3,4-metilenedioxifenilacético (18,0 q) foi adicionado fraccionadamente durante 30 minutos a um suspensão agitada, arrefecida pelo gelo, de hidreto de alumínio e litio (4,0 q) em éter (400 m.l) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante duas horas, arrefecida bruscamente pela adição cuidadosa de solução aquosa saturada de cloreto de amónio e filtrada. 0 filtrado foi lavado com solução aquosa a 107. de carbonato de sódio, seco sobre sulfato de magnésio e evaporado para dar origem ao composto do titulo sob a forma de um óleo amarelo claro (15,01 g, 907), o qual foi caracterizado pelo seu espectro de R.m.n. ^H.
R.m.n.^H (CDC1-.) £ =ó,óV—ó,tí3 clt, J = 7 e ÓHz); 2,81 <2H, t, (2H, s); 3,82 4 ( 1Η, t, J = (2H, ÓHz , permutável com Do0).
Preparação 20
Brometo de 3, 4-Metilenedioxifenetilo
Uma solução de tribrometo de fósforo (8,1 g) em tetracloreto de carbono (50 ml) foi adicionada gota a gota durante 30 minutos a uma solução agitada de álcool 3,4-metilenedioxifenetilico (15,0 g) (ver Preparação 18) em tetracloreto de carbono (200 ml) e a mistura foi aquecida sob refluxo durante 3 horas, lavada sequencia1mente com água (duas vezes), solução aquosa a 5M de hidróxido de sódio e água, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica. (100 g) usando tetracloreto de carbono como o eluente. FracçSes apropriadas foram combinadas e evaporadas para dar origem ao composto do titulo sob a forma ds? um óleo amarelo claro (8,3 g, 40%), o qual foi caracterízado pelo seu espectro de F(.. m . η . H .
R m η . H (C D 81 _.) (1Ή, u„ J =8Hz); t, J=7Hz).
6' — ό , Β Ο ί 1Η ,
À. i 1/ ι » \ · •~J , -· ·-· v -·— I I ( —· t ij d, J — tí Η ζ ) , ό,7 5 (1H, s) ; ,56 Í2H, t, J = 7Hz) e 3,13
6,71 (2H,
Preparação 21
Cloreto de 3-Hidrpxi-4-metoxifeneti1 o
Uma mistura de álcool 3~hidroxi-4~metoxifeneti1ico (2,25 g) e cloreto de tionilo (5 ml) em cloreto de metileno (120 ml) foi aquecida sob refluxo durante 16 horas e evaporada. 0 resíduo foi azeotropado duas vezes com hexano e purificado por cromatografia sobre sílica (30 q) usando cloreto de metileno mais 0-67 de metanol como o eluente. Fracções apropriadas foram
X combinadas e evaporadas para dar origem ao composto do título sob a forma de um sólido incolor (0,32 g, 337), p.. f. 53-54*, o qual foi caracterizado pelo seu espectro de R.m.n.^H.
Krn,, η . H (CDC1 ) S 2Hz); 6,73 (IH, dd, D._,0); 3,92 (3H, s) 7Hz ) ..
= 6,36 (lh, d, J = BHz); 6,32 (IH, d, J = J = 8 e 2Hz); 5,61 (IH, s, permutável com 3,70 (2H, t, J = 7Hz) e 3,01 (2H, t, J
Preparação 22
ά- (2-Hidro;;ieti ί ) benzodipxano
Este foi preparado tal como foi descrito na Preparação 1? usando ácido <benzodioxan-ó-i1)acético em vez de ácido 3,4-meti1enedioxifeni1acético. 0 composto do título foi obtido sob a forma de um óleo incolor (19,5 g, 92%), o qual foi caracterizado pelo seu espectro de R.m.n. H.
R.m.n. 1H (CDCl^) 8 = ó,84 (IH, d, J = BHz); ó,77 <1H, d, J = 2Hz); 6,37 (IH, dd, J = 8 e 2Hz); 4,28 (4H, s); 3,59 (2H, t, J 7Hz) e 3,08 (2H, t, J = 7Hz)
Preparação 25 — 114— ó-(2-Bromoeti1)benzodioxano
CH2CH2OH
CH2CH2Br
Este foi preparado tal como foi descrito na Preparação 20 usando 6-(2-hidroxieti 1)benzodioxano (ver Preparação 22) em vez de álcool 3,4-meti1enedioxifeneti1ico. 0 composto do título foi obtido sob a forma de um óleo amarelo claro (21,4 g, 807.), o qual foi caracterizada pelo seu espectro de R.m.n.
H,
Ή (CDC1,) A =
2Hz); 6,72 (1H, dd, J 7Hz) e 3,10 (2H, t, J ó,83 (1Η, d, J — 8Hz); ó,77 (1Η, d, J 8 e 2Hz>; 4,28 (4H, s); 3,59 (2H, t, J
7Hz ) .
Preparação 24
Cloreto de 4-hidroxi-3-nitrofenetilo
ch2ch2ci Ácido acético concentrado
h2ch2ci
Uma solução de ácido nítrico concentrado (1,B ml) em ácido acético (4 ml) foi adicionada a. uma solução agitada de cloreto de 4-hidroxifenetilo (4,5 g) em ácido acético (25 ml), mantendo a temperatura abaixo de 15°. A mistura foi então agitada a 10° durante 3,5 horas, vertida para água, e extraída para acetato de etilo, D extracto orgânico foi lavado com solução aquosa a 57 de carbonato de sódio, seco sobre sulfato de magnésio e evaporado. □ resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica (50 g) usando hexano mais 0-107 de acetato de etilo como o eluente. FracçSes apropriadas foram combinadas e evaporadas para dar origem ao composto do título sob a forma de um sólido incolor g, 557), p.f.
116-
Análise — encontrados 5
0αΗο01Ν0_ requere D D -2'
C, 43, 0; Η, 3,7 ; N, 6, 9 ;
C,47,6; H,4,0; N,6,9.
Preparação 25
Cloreto de 4-metoxi-3-ηitrofeneti1o
CH2 CH2C1
Acido azótico ψ concentrado
Este foi preparado tal como foi descrito na Preparação 24 usando cloreto de 4-metoxifeneti 1 o em vez de cloreto de 4—hidroxifenetilo. D composto do título foi obtido sob a forma de um óleo amarela claro (1,9 g, 137.).
-117Análise 7.:encontrado C,50,4; H,4,ó; N,6,5;
C^H^(..C1NO_, requere: C,50,l; H,4,7; N,ó,5.
Preparação 26
Álcool 3-iodofeneti1ico
CH2CH2OH
Este foi preparado tal cdcio foi descrito na Preparação usando ácido 3-iodofenilacético (disponível vez de ácido 3,4-metilenedioxifenilacético. D foi obtido sob a forma de um óleo incolor (2 foi. earac ter i zado pelo seu espectro ds? R.m.n.
comercia 1mente> em composto do título ,2 q, 587), o qual
-1 18F(.m.,n. (CDCl^) ί = 7,58
7,04 (ΙΗ, d, J = SHz); 3, (2Η, o); 7,23 (ΙΗ, d, J <2H, t, J = 7Hz); 2,84 (2H,
SHz ) ;
t, J =
7Hz) e 1,4 (IH, s amplo, permutável com D,_,0) .
Preparação 27
Brometo de 3-iodpfenetilo
CH2CH2Br
Uma mistura de álcool 3—iodofeneti1ico (ver Preparação 26) (1,2 g) e ácido bromidrico aquosa a 48% (20 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 8 horas, vertida para água e extraída para cloreto de metileno. Os extractos orgânicos foram lavados com solução aquosa saturada, de carbonato de sódio e hidrc<qénio e águ.a, secos sobre sulfata de sódio e evaporados para dar origem ao composto do título sob a forma de um óleo castanho claro (1,1 g, 73%), α qual foi caracterizado pelo seu. espectro de R.m.n.
x IH.
R.m.n. (CDCl^) ί = 7,07 (ΙΗ, t, 3 = ΒΗζ); 7Ηζ ) .
7,60-7,70 (2Η,
m); 7,22 (1Η, d, J = ,58 (2Η, t, J = 7Hz) e 3,16 (2Η, t, J =
Preparação 28
N-E4-(2-metilsulf on ilo;·: ietil)f enilimetanessulfonamida nh2
CH2CH2OH + CH3SO2C1
Pyridine
V
CH3SO2NH
Adicionou-se cloreto de meta.nossul f oni 1 o (50,4 q) gota a gota a uma solução agitada de? álcool 4-aminof eneti 1 ico (27,44 g) em piridina seca (300 ml) a 0':'C e a solução foi agitada a 0*C durante 30 minutos e em seguida à temperatura ambiente durante 2,5 horas. Foi então vertida para água e o sólido foi separado por filtração, lavado com água, seco e cristalizado a partir de acetato de etilo para dar origem ao composto do título (39,0 g, 667), p.f. 136-137':’C.
120Análise 7:encontrados: C,40,6; H,5,2; N,4,9;
C^-jHic-NO^.S^ requere: 0,40,9; H,5,l; N,4,8.
Preparação 29
5-(2-Bromoeti1)indano
ch2ch2oh
CH2CH2Br
Adicionou-se tribrometo fosforoso (3,5 ml), gota a gota, a uma solução arrefecida pelo gelo de 5-(2-hidroxieti1)indano (preparado tal como foi descrito em FF:-2.139.628 > (14,0 g) em tetrac.1oreto de carbono (100 ml) e a mistura foi aquecida sob refluxo durante 2 horas, arrefecida bruscamente com água gelada e dividida entre diclorometano e solução aquosa a 107. de carbonato de sódio,. A camada orgânica foi lavada com água seca sobre sulfato de magnésio e evaporada sob pressão reduzida, resíduo foi purificado por diclorometano como cromatografia sobre gel de sílica usando ' o eluente. Fracções apropriadas foram
combinadas e evaporadas sob pressão reduzida para dar origem ao composto do título sob a forma de um óleo amarelo claro (10,5 q, 54%) .
P.m.n. 1H (300 MHz. CDCl^.) S = 7,20 (dd, IH, J = 8 e 1,5 Hz);
7,10 (d, IH, J = 1,5 Hz); ó,99 (d, IH, J = BHz); 3,56 (t, 2Ή, J = 7 Hz); 3,17 (t, 2H, J = 7 Hz); 2,60-3,02 (m, 4H); e 2,02-2,18 (m, 2H) ppm.
Preparação 50
5-(2-Hidroxieti1)-2,5-dihidrobenzofurano
Uma solução de ácido (2,3-dihidrobenzofuran-5-i1)acético (4,9 g — ver EP—A-132130) em tetrahidrofurano anidro (50 ml) foi adicionada gota a gota durante 10 minutos a u.ma suspensão agitada de hidreto de alumínio e litio (1,57 g) em tetrahidrofurano anidro (50 ml) a 0'-C. A mistura foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e foi agitada durante 1 hora. Adicionou-se cuidadosaraente áqua (1,5 ml) gota s. gota seguindo-se hidróxido de sódio aquoso a 10% (1,5 ml) e, finalmente, água (4,5 ml). A mistura foi filtrada e os sais inorgânicas foram lavados com acetato de etilo (2 x 50 ml). 0 filtrado e os lavados foram combinados e concentrados in vacuo para dar oriqem ao composto do título sob a forma de um óleo, (3,3 g).
R.m.n. 1H (CDCl^) 6' = 7,10 (s, IH); 7,00 (d, IH); 6,75 (m, IH); 4,65-4,55 (m, 2H); 3,90-3,75 (m, 2H); 3,30-3,15 (m, 2H); 2,90-2,80 (m, 2H); 1,85-1,75 (s amplo, IH) ppm.
Preparação 31
5— ( 2-Bromoeti 1 ) -2,3-dihi.drobenzofurano
Adicionou-se tribrometo fosforoso (0,37 g) a uma solução de 5-(2-hidroxieti1)-2,3-dihidrobenzofurano (0,612 g ver Preparação 30) em tetracloreto de carbono (3 ml) e a mistura foi aquecida sob refluxo durante 3 horas. Ao arrefecer até à temperatura, ambiente, a mistura foi dividida entre carbonato de sódio aquoso a 10% (20 ml) e diclorometano (20 ml). As camadas foram separadas e a camada, aquosa foi extraída com diclorometano (2 x 10 ml). Os extractos de diclorometano combinados foram secos (MqSO,) e concentrados in título sob a forma de um (0,534 g), p.f. 60-62':'C.
vacuo para dar oriqem ao composto do óleo o qual cristalizou a.o repousar,
R.m.n. 1H <CDC1_> $ = 7,10 (s, 1H); 7,00-6,95 (d, 1H); 6,80-6,70 ———1' .j, · .... ....
(d, 1H); 4,65-4,55 (t, 2H>; 3,60-3,50 (t, 2H>; 3,25-3,15 (t, 2Ή >; 3,15-3,10 (t, 2H) ppm.
Claims (12)
- REIVINDICAÇÕES lé. - Processo para a preparação cia forma (3R,S>- ou (3R)~ de um composto com a fórmula:iJo (I) em que cada um dos Y, que podem ser seleccionado de entre os substituintes alquilo;iguais ou diferentes, é hidrogénio, halo e C, -C.1 4X é -(CH e R é um ), —CH=CH—, —CHO—b grupo com a fórmula:—CH.-,—O— ,-S- ou —0—;onde ou R^ e R são cada um deles independentemente hidrogénio, Cj-C^ alquilo, hidroxi-(-C^ alquilo), hidroxi, C^-C^ alcoxi, halo, trifluorometilo, nitro, ciano, sulfamoilo, -CO(C,-CA alquil), -OCO(C -CA alquil),1 / -7 1 / ~J-CO._,(C -C alquil), -(CHO> CONR R , -<CHO) OCONR R , — ·*· 3 o - η , _ x. n-(CH^) NR_R ou -NHSO^NH.., em que R e R sãD cada um deles independentemente H ou C -C alquilo, n é 0, 1 du3 9 14
- 2, e ou Rw e R' são cada um deles independentemente H ou C^-C^ alquilo ou R^ é hidroqénio e R^ é -SO^ÍC^-C alquil), -CCHC^-C^ alquil) ou -CONHCC -CA alquil);ou R“ e R tomados em conjunto, e quando ligados aos átomos de carbono adjacentes, representam um grupo com a fórmula -0(CHO) 0- onde m é 1,2 ou 3, -D(CHO)O_
z m - < Cl-V,) 4 Λ R ' é H, L'l”L'4 a 1 q u i 10 ou -C0NHo; s e R é Η, crc4 a 1 q lí i 1 0 ou C^-C^ alcoxi. caracterizado por compreender a reacção da forma ( 3R , S) · (3R)~, respectlvamente, de um composto com a fórmula:ouR10ΙΗ .(II) em que R é tal como foi definido para a fórmula (I), com um composto com a fórmula QCH^CH^R (III), em que R é tal como foi definido para a fórmula (I) e Q é um grupo separável; seguindo--se, facultativamente, um ou mais dos passos que se seguem:2 5a) quando pelo menos um de entre R e R representa -CO^ÍCj-C^ alquil), redução do referido grupo éster em -CH^DH;»-} “Tb) quando pelo menos um de entre R* e R-' representa hidróxi, conversão do referida grupo hidróxi em -OCO(C^-C^ alquil) por acilação com um cloreto ou brometo C,~C. alcanoilo ou 1 4 um anidrido C,-C, alcanoico;1 4c ) quando pe 10 menos um de entre R~ 0 R representa -CO(C -C^ a -CH(OH)(C -C 1 q u i 1 ) , a 1 qui 1 j reduç r “ ão do ref er ido grupo alcanoilo em d ) quanda pelo menos um de *7* entre R*- e R' representa —COn(UC, alquil), conversão do referido grupo éster em — LONR^R^ J_· z. -7 z.por reacção com amoníaco ou a amina apropriada R^F/MH, eni que R' e R‘ são tal como foram definidos para a fórmula (I);e) quando pelo menos um de entre RJ e R’' representa nitro, redução do referido grupo nitro em —MH,-,;-127f ) quando pelo menos u.m de entre R e R representa amino, conversão do referida grupo amino em -MHSO_, (-C alquil) por reacção com um cloreto ou. brometo de C^-C^ alcanossulf oni lo ou. um anidrido C^-C^ alcanossulf ónico;Og) quando pelo menos um de entre R^ e R*’ representa -(CH^) Γ)ΝΗτ,, em que n é 0, 1 ou 2, conversão do referido grupo em -(CH^)^NHCO(C^-C^ alquil) por reacção com um cloreto ou brometo de Cj—alcanoílo ou um anidrido C^-C^ alcanoico;o —h) quando pelo menos um de entre R- e R’ representa amino, conversão do referido grupo amino em -NHS0oNHo por reacção com sulfamido;oi) quando pelo menos um de entre R- e R representa hidróxi, conversão do referido grupo hidróxi em C^-C^ alcóxi por reacção inicial com uma base forte seguindo-se o tratamento com um iodeto de C^-C^ alquilo;j) quando pelo menos um de entre e R’_ representa-(CH^,) OH, em que n é 0, 1 ou 2, conversão do referido grupo em-<CH„) QC0NH(C,-C, alquil) por reacção com um isocianato de 2 n 14C^-C^ alquilo;k) quando pelo menos um-CHo0H, conversão do referido qru.po 8 9 eín que R e R são cada um deles alquilo, primeiramente por reacção segunda lugar com amoníaco ou com a de entre R*“ e R ‘ representa _ 8 9 hidroximetilo em -OH^WR^R , independentemente H ou C^— com cloreto de tionilo e em amina apropriada R~R^NH;1) quando pelo menos um de entn C0CH_, conversão do referido grupo acetil:R*- e R representa em -C(DH)CkU)^, por126reacção com brometo, cloreto ou iodeto de metil-lítio ou de metilmagnésio;m) quando pelo menos um de entre R e R“' representa iodo, conversão do referido substituinte de iodo em —CD^ÍC^-C^ alquil) por reacção com uma mistura de monóxido de carbono, uma base, um C^-C^ alcanol e um catalisador de paládio (II);*7» τn) quando pela menos um de entre R^ e R’”' representa ciano, redução do referido substituinte ciano parao) quando pelo menos um de entre R~ e R’ representa — (CH^,) , em que n é 0, 1 ou 2, conversão do referido qrupo em-(CH_) NHCONH(C,-C. alquil) por reacção com um isocianato de 2 n 14C^-C^ alquilo;O Tp) quando pelo menos um de entre R^ e R' representaC-C. alcoxi, conversão do referido qrupo alcoxi em hidroxi por 1 4 tratamento com um C-.-C, alcanotiol, na presença de uma base 14 forte; eq) conversão do composto com a fórmula (I) num sal farmaceuticamente aceitável.2é. - Processo de acordo com a. reivindicação 1 , caracterizado por Q ser Cl, Br, I ou metanossulfoniloxi. - 3ê. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizado por ser realizado na presença de aceitador de ácidos.u in-1294â. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2 ou 3, caracterizado por Q ser Cl ou Br, caracterizado por ser realizada na presença de iodeto de sódio ou de potássio.50. - Processo para a preparação da forma (3R,S>- ou (3R)- de um composto com a fórmula (I) tal como foi definido na reivindicação 1, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado por compreender a redução da forma (3R,S)- ou (3R)~, respectivamente, de um composto com a fórmula:1^0 'coch2r---(IV) em que R e R são tal como foram definidos na reivindicação 1, com um agente redutor inorgânico, seguindo-se, facultativamente, na medida do que seja apropriado, um ou mais dos passos (b), (f), (g), (h), (i), (j), (k), (m), (o), (p) ou (q) tal como foi descrito na reivindicação 1.óê. - Processa de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por ser realizado usando hidreto de alumínio e lítio como agente redutor.
- 7â. - Processo para a preparação da forma (3R,S)- ou (3R) - de um composta com a fórmula (I) tal como foi. definido na reivindicação 1, ou de um seu sal f arma.oeuticamente aceitável, caracterizado por compreender a reacção da forma (3R,S)— ou (3R)-„ respectivamente, de um composto com a fórmula:— ° — (VI) em que R é tal como foi definido na reivindicação 1, com um composto com a fórmula R^Q, em que R^ é tal como foi definido na reivindicação 1 e 0 é um grupo separável, seguindo-se, facultativamente, de um modo que seja apropriado, um ou mais dos passos (a), <c), (d), (e), (1), (m), (n), (p) ou (q) tal como foi descrito na reivindicação 1.Bã·. - Processo de acordo com a reivindicação 7, terizado por Q ser Cl ou Br.carac- Processo para a preparação da forma (3R,S)- ou (3R)- de um composta com a fórmula (I) tal coma foi definido na reivindicação 1, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que R é em qu.e R’_ é tal como foi definido na reivindicação 1, caracterizado por compreender a reacção da forma (3R,S)- ou (3R>~, respectivamente, de um composto com a fórmula:(II) em que R1 é tal como foi definido na reivindicação 1, com um composto com a fórmula RCH=CH7, em que R é tal como foi definida nessa reivindicação, e facultativamente na presença de um catalisador acídico ou básico, seguindo-se, facultativamente, a conversão do composto com a fórmula (I) num sal farmaceuticamente aceitáve1.lOâ- - Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por ser realizado usando hidróxido de N-benziltr.imetilamónio (Triton B ) como catalisador.llâ. - Processo para a preparação da forma (3R,S)- ou (3R)- de um composto com a fórmula (I) tal como foi definido na reivindicação 1, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que R éCONH2 caracterizado por compreender os passos de:— (i) reacção da forma (3R,S)- ou te, de um composto com a fórmula (I) tal reivindicação 1 em que R é (3R>~, respectivamen— como foi definido na em primeiro lugar com dióxido de carbono a (3R)—, respectivamente, uma base forte e em segundo lugar com fim de proporcionar a forma (3R,S)- ou de um composto com a fórmula (I) em que R ,s COOH ( ii ) imidazolida do tratamento com formação composto amoníaco;de um derivado activado do éster ou carboxi assim produzido, seguindo-se sendo o referido processo seguido te, conversão do composto com a fórmula (I) por, facultativamen— num sal farmacêutica— mente aceitável.Processo de acordo com a r e i v i n d i c a.ç ão
- 11, caracterizado por ser realizado utilizando n—buti1—1ítio como base forte no passo (i), e por se formar uma imidazolida no passo (ii) usando 1 ,1'-carboni1di-imidazole.
- 13ê. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicaçSes 1 a B, caracterizado por se preparar um composto em que R é um grupo com a fórmula:- ,· '·, j em que R, R e R são tal como foram definidos na reivindicação 1 .
- 14Q. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado por se preparar um composto em que r, 1 x - ·,R e um grupo com a formula:—-134-
- 15â. - Processa de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a Β, 13 ou 14, caracterizado por se preparar um composto em que R é um grupo com a fórmula:- lo, hidro;·; i-(C, -C_, alquilo), hidroxi, Cj-C_, alcóxi, halo,, sulfamoi.lo, -CO(C^-C^., alquil), -OCO(C^-C,_, alquil), -CONH(C alquil), -OCOWH ( C j-C_, alquil), -NH^, -CH_,MH_,, -CH,?MH ( C -C,., alquil), NHSOr,(C -Co alquil), -NHCO<C -Cr. alquil), -CH,-,NHCD (-Cr, alquil).tomados (=ίιί-CH^NHCONH (C -C^ alquil) ou -NHS0oNHo ; ou R' e R conjunta representam -O(CH_,) 0- onde m é 1, 2 ou 3, -O(CHr, ou — (CH,-,) ;(b) , onde R é H ou —CONH.-CL.(d)
- 16â. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado por se preparar um composto em que
- 17â. — Processa de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a B, ou 13 a 16, caracterizado por se preparar um composto em que R s lBd. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizada por se preparar um composto com a fórmula (I) tendo a configuração (3R)- tal como é indicado a seguir:iicaç
- 1 9d.. *s 1, 5, — Processo de acordo com caracterizado qu.a 1 quer por os Y uma das reivinserem iquais.ser
- 20d·.. — Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado por R
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