PT86444B - Processo de preparacao de 3-piperidinaminas e 3-azepinaminas substituidas - Google Patents

Processo de preparacao de 3-piperidinaminas e 3-azepinaminas substituidas Download PDF

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Description

A presente invenção, refere-se ao processo de preparação de 3-piperidinaminas ou 3-azepinaminas substituídas e sua aplicação em terapia.
Mais concretamente, as l-alquil-2-alcoxi-metil-N-fenil-N-(benzil ou benzoil)-3-piperidinaminas ou 3-azepinaminas substituídas de acordo com a invenção correspondem à se guinte fórmula geral:
em que R e R' representam, cada um, um radical alquilo ou cicloalquilo tendo 1 a 7 átomos de carbono; X significa -oou H2; e Y e Z representam hidrogénio ou um ou mais radicais escolhidos de entre halogéneo, hidroxi, alquilolinear ou ramificado tendo 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi tendo 1 a 6 átomos de carbono, trifluorometilo ou metilenodioxi; n pode ter os valores 2 ou 3.
A invenção também se refere ao processo de preparação de sais dos ditos compostos com ácidos orgânicos ou inorgânicos farmaceuticamente aceitáveis, tais como clorídrico, fumárico, maleico, cítrico ou succínico, sendo estes ácidos mencionados apenas de forma ilustrativa e sem representarem qualquer limitação.
De acordo com a concretização preferida, o substituin te R representa um dos radicais isobutilo, metilo ou ciclo-hexil^ e R' representa um radical metilo ou n-propilo.
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Uma vez que os compostos da invenção contêm átomos de carbono assimétricos, podem-se obter isómeros opticamen te activos separadamente ou em mistura racémica, bem como suas misturas, as quais fazem parte da invenção.
Estudos farmacológicos mostram que estes compostos possuem propriedades vantajosas, permitindo-lhes ser utili zados em terapia humana no tratamento de perturbações cardiovasculares .
Os compostos da invenção podem ser preparados a par tir da 2-(^-hidroxi-p-alcoxietil)-pirrolidina ou -piperidi na, de acordo com o esquema de reacção seguinte:
( segue esquema de reacção )
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RO-CHo-CH 2 I
CH
R’
Y
No primeiro passo a halogenação da 2-fc/-hidroxi -alcoxietil)-pirrolidina ou -piperidina é levada a cabo por meio de um agente halogenante vulgar, como o SOC^ ou PBr^, num solvente como o clorofórmio, a uma temperatura entre a ambiente e a temperatura de refluxo do solvente.
derivado halogenado que se forma pode ter a estru-
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-6tura ΐ ou estrutura u, ou pode ser, em alternativa, uma mistura dos dois tipos de estrutura.
No primeiro passo, o composto do tipo I (correspondente a um alargamento do anel que contém azoto) ê predomi nantemente obtido quando n=2, enquanto que se obtêm exclusivamente compostos de tipo II, quando n=3, dando-se o alargamento do anel num segundo passo.
No segundo passo, o produto obtido no passo anterior é condensado com uma benzilanilina ou benzoilanilina substituídas, de preferencia na presença de uma base forte como amida de sódio ou amida de litio. De acordo com uma variante do processo, este segundo passo pode ser levado a cabo através de transferência de fase, na presença de uma base forte como uma solução de hidróxido de sódio a 50-70% e um catalisador como o cloreto de benziltrietilamónio, po dendo adicionar-se um solvente como o tolueno ou o cloreto de metileno se a viscosidade do meio o requerer. De acordo com outra variante do processo, quando X significar H2, os compostos podem também ser obtidos por redução dos correspondentes homólogos (X representa = o). Esta redução pode ser realizada através de agentes vulgares como o hidreto de lítio e alumínio ou o diborano, num solvente como éter ou tetra-hidrofurano. No final deste passo os compostos do invento são extractados da mistura reaccional pelos meios normais ( por exemplo por extracção com éter ou cloreto de metileno) e depois purificados por cromatografia líquida preparativa.
Podem também ser extractados com a formação e cristalização de um sal farmaceuticamente aceitável.
Os exemplos a seguir ilustram com maior detalhe a preparação dos compostos do invento:
Exemplo 1: l-metil-2-Z72-metilpropoxi)metil7-N-benzil-N-(3,4-metilenodioxi)fenil-3-piperidinamina.
Num primeiro passo introduziu-se num reactor conten do 1 1 de clorofórmio anidro, 100 g (0,5 mol) de l-metil-2-(oó-hidroxi-ft-isobutoxietil)pirrolidina, aqueceu-se a mistu
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-7ra até 50°C e adicionou-se uma solução de 82 ml de cloreto de tionilo em 80 ml de clorofórmio anidro, gota a gota, e m«nteve-se a mistura durante 4 horas aquecendo-se até ao ponto de refluxo do solvente.
solvente foi evaporado e o resíduo misturado com 1 1 de ácido clorídrico a 3%, depois lavado com cloreto de metileno, alcalinizado com uma solução de soda caústica e depois extraído com cloreto de metileno. Depois de seco so bre sulfato de sódio e de evaporação do solvente o resíduo foi destilado e obteve-se 64 g de l-metil-2-isobutoximetij. | -3-cloropiperidina, com ponto de ebulição p.e, 92-93 °C,
No segundo passo, 8,35 g (0,045 mol) de 3,4-metilenodioxibenzilanilina e 9,5 g (0,045 mol) do derivado clor£ do preparado no primeiro passo foram dissolvidos em 20 ml de tolueno, e foram adicionados a frio, a uma suspensão de 2,1 g (0,09 mol) de amida de lítio em 80 ml de tolueno. A reacção continuou enquanto a mistura era aquecida a refluxo durante 5 horas e a mistura reaccional foi depois arrefecida e hidrolisada com 20 ml de uma solução aquosa, saturada de cloreto de amónio. Depois da filtração, lavagem com água, secagem sobre sulfato de sódio e evaporação do solvente, o resíduo foi destilado. 0 produto foi então purificado por | cromatografia líquida preparativa em sílica gel, usando a seguinte mistura como solventes
Hexano: 85%, Btanol: 7,5%, Isopropanol: 7,5%.
Obtiveram-se 2 g de composto do título, com ponto de ebulição ρ.β.θ g 23O°C, com índice de refracção n20 = 1,5600 e a seguinte análise elementar:
C% H% N%
Teórica 73,13 8,34 6,82
Obtida 73,43 8,46 6,89
Através dos métodos usuais, o sal do ácido clorídrico deste composto foi obtido, com ponto de fusão de 148°C .
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Exemplo 2: l-metil-2/T2-metilpropoxi)metil7~N-benzoíl-N-fe nil-3-piperidinamina
Num primeiro passo# prepara-se a l-metil-2-isobutoximetil-3-cloropiperidina como descrito no exemplo 1.
No segundo passo# introduziu-se 20 g de hidróxido de sódio# 20 ml de água,2 g de cloreto de benziltrietilamó nio# 20#6 g de benzanilida e 50 ml de tolueno num reactor# e adicionou-se em seguida# gota a gota, uma solução de 20 g do derivado halogenado preparado no primeiro passo# em 5o ml de tolueno.
A mistura foi aquecida a 85°C durante 3 horas# depois deixada arrefecer e decantada# e a fase aquosa foi lavada com cloreto de metileno. As fases orgânicas foram combinadas lavadas com água e secas sobre sulfato de sódio# e o solvente evaporado.
Obteve-se 34#9 g de resíduo bruto# e este foi agitado durante 1 hora com 500 ml de solução de ácido clorídrico a 10%# depois neutralizado com hidróxido de sódio# extraído com cloreto de metileno e seco. Depois da evaporação do solvente# adicionaram-se 600 ml de hidróxido de sódio a 5% e a mistura foi aquecida até 80-90°C durante 10 horas. Depois de ser arrefecida a mistura foi extraída com cloreto de metileno# o extracto seco sobre sulfato de sódio e o solvente evaporado.
Obteve-se 26#5 g de produto# e este foi destilado e em seguida purificado por cromatografia líquida preparativa em sílica gel# usando a seguinte composição como solvente:
Hexano: 84#9% Etanol: 7#5% isopropanol: 7#5%
Amónia: 0#l%
Obteve-se 3 g do composto do título com ponto de ebulição ρ.β.θ η 203-206°C# com ponto de fusão p.f. 80°C e possuindo a seguinte análise elementar:
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C% H% N%
Teórico 75,75 8,47 7,36
Obtido 76,11 8,57 7,35
Exemplo 3: l-propil-2-metoximetil-N-benzoíl-N-fenil-3-azepi namina
Num primeiro passo, introduziram-se 32 g (0,16 mol) de l-propil-2-(c>3rhidroxi-p~metoxietil)piperidina num reactor que continha 320 ml de clorofórmio anidro, aqueceu-se a mistura até 50°C e adicionaram-se 32 ml de cloreto de tionilo em 32 ml de clorofórmio, gota a gota, sendo a mistura aqueci da sob refluxo durante lOh 30 min. Depois da separação e des tilação, obtiveram-se 24,25 g de l-propil-2-(íX-cloro-y3-metoxietil)piperidina, com ponto de ebulição p.e. R 95°C.
Num segundo passo, trabalhando como descrito no exemplo 2, o derivado obtido anteriormente reagiu com benzanilida através de uma reacção de transferência de fase.
Partindo de 19,75 g (0,09 mol) de derivado clorado e
20,6 g (0,1 mol) de benzanilida, depois da mistura ter sido aquecida durante 18 horas a 80-90°C obtiveram-se 15 g de com posto do título, depois de isolado e purificado pelos meios descritos, com ponto de ebulição p.e. . 175-18O°C.
Exemplo 4: l-propil-2-metoximetil-N-benz il-N-fenil-3-azepina mina g do composto preparado no exemplo 3, dissolvidos em 35 ml de tetra-hidrofurano foram adicionados sob atmosfera de azoto a um reactor contendo uma suspensão de 4,95 g de boro-hidreto de sódio em 10C ml de tetra-hidrofurano sendo a temperatura mantida a C°C. Adicionaram-se gota a gota, 29,6 ml de eterato de trifluoreto de boro em 39 ml de tetra-hidro furano.
Depois de o meio reaccional voltar à temperatura ambiente, adicionaram-se 69 ml de ácido clorídrico a 10%. C solvente foi removido por destilação à pressão atmosférica,
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-10e o resíduo arrefecido e depois alcalinizado com uma solução de soda caústica e em seguida extraído com cloreto de metile no.
Depois da secagem e evaporação do solvente, o produto foi destilado, e purificado por cromatografia líquida preparativa em sílica gel, usando como solvente metanol a 2% e a 4% em diclorometano.
Obtiveram-se 5 g do composto do título com ponto de ebulição p.e. . 172-174°C e tendo a seguinte análise elemen 0/1 tar:
I
C% H% N%
Teórico 78,64 9,35 7,64
Obtido 77,83 9,43 7,58
Da mesma maneira se prepararam outros compostos de acordo com o invento, sendo a identificação apresentada na Tabela I e as propriedades fisico-químicas na Tabela la.
I
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-11Τ ABE LA I
COMPOSTO NO. R R' X Y Z n
1 CH- CH-CH-- CH3 -CH. 3 H2 H H 2
2 (Z> -ch3 0 H H 2
3 (Exemplo 2) CH- CH-CH2- ch3 X -ch3 0 H H 2
4 (Exemplo 1) CH3\ CH-CH-- CH3 -ch3 H2 H 3/4 -o-ch2-o- 2
5 CHg ^CH-CH-- CIi3 -ch3 h2 H Η 3
6 CH. CH-CH-- CH3 -CH3 0 H H 3
7 (Exemplo 3) CH3- 0 H H 3
8 (Exemplo 4) ch3- -(ch2)2-ch3 H2 H H 3
9 CH- 3\ XCH-CH«- X 2 Óh3 -ch3 H2 4-CH3 4-CH3 2
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ΟΑ/Ο932-414 z
-12TABELA ia
COMPOSTO No. - 20 nD ...................— p.f. °C o p.e. C mmHg
1 1,5560 / ρ.β.θ 5 198-202°C
2 / p.f. 98°C p.e._ _ 22O-222°C 0 /0
3 (Exemplo 2) / p.f. 80°C p.e. - 2O3-2O6°C u, /
4 (Exemplo 1) 1,5600 Cloridrato p.f. 148°C Ρ·β·0,8 23O°C
5 1,5620 / ρ.β.θ 4 186-192°C
6 1,5460 / Ρ.θ·0,4 185-187°C
, 7 (Exemplo 3) / / P‘e*0,04 175-180%
8 / / ρ.β.θ172-I74°C
9 1,5480 / p.e. , 19O-195°C u, ±
Os compostos da invenção mostraram possuir propriedades anti-anginosas vantajosas, com efeitos bradicárdicos, antitaquicárdicos e dilatadores das coronárias.
A actividade antagonista do cálcio foi testada de acordo com a técnica de Van Rossum (Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 143, 299-330, 1963). para avaliar a actividade antagonista do cálcio ao nível cardíaco usou-se músculo papilar de coelho, estimulado electricamente (frequência 1,5 Hz;
v impulso de 5 ms). Para a actividade ao nível vascular, usou-se aorta de coelho cortada em espiral, mantida numa so lução deficiente em Ca e enriquecida com K (6 mg/1 de KC1). As medições foram feitas 15 minutos depois de/adicio-
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-13nar os compostos à solução. Os parâmetros tradicionais da farmacologia molecular estão registados na Tabela II.
teste da actividade anti-anginosa foi conseguido investigando os efeitos hemodinâmicos em cães anestesiados. 0 animal é anestesiado com cloralose (100 mg Kg 1 i.v.) e registoram-se os seguintes parâmetros:
. Velocidade cardíaca usando eléctrodos ECG subcutâneos ligados a um cardiotaquímetro, . 0 fluxo arterial coronário usando um caudalímetro electromagnético, . A pressão arterial usando um catéter Micro-Tip ao nível do arco aórtico, . 0 inotropismo, calculado pelo dP/dt esquerdo máximo por derivação em relação ao tempo da pressão intraventricular esquerda, registada usando um catéter Micro-Tip no ventrículo esquerdo, . A acção antitaquicardíaca (inibição dos efeitos cro notrópicos positivos da isoprenalina).
Estes parâmetros foram registados continuamente num dinógrafo Beckman, Os compostos são administrados i.v. numa dose de 5 mg Kg”1.
Os resultados são expressos como uma percentagem da variação, sendo a duração da acção indicada entre parentesi§ em minutos (Tabela III).
Tabela II
COMPOSTO No. Actividade antagonista do cálcio
CARDÍACA VASCULAR
1 4 1 5,3
4 < 4 6,2
5 <4 4,7
8 < 4 4,2
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-14TABELA III
ZOMPOSTC No. ACTIVIDADE HEMODINÁMICA
VELOCIDADE CARDÍACA FLUXO CORONÁRIO HIPOTENSÃO INOTROPISMO ANTI- TAOUICÁRDIA
1 - 24(>6O) + 56(0,5) - 50 (10) - 48 (>60) - 50 (40)
2 - 21(>4O) + 103 (2) - 73 (20) - 76 (>39) - 80O40)
3 - 22(>45) + 75 (4) - 50 (12) - 71 (>40) - 13 (17)
4 - 72(>4O) + 54 (4) - 60 (25) - 69 (30) - 65 (40)
5 - 11 (7) + 27 (1) - 36 (1) - 24 (16) 0
8 - 10 (23) - 18 (4) 0 - 14 (25) 0
Estes resultados mostram que os compostos da invenção têm uma actividade antagonista do cálcio tanto no músculo do coração como no vascular.
No que respeita aos efeitos hemodinâmicos, todos estes compostos são capazes de ser, em diferentes graus, anti-anginosos e/ou anti-isquémicos, em resultado da sua actividade bradicárdica, dilatadora dos coronárias e antitaquicárdica .
A sua acção na pressão sanguínea também permite usá-los como anti-hipertensores.
De entre os compostos da invenção aquele que apresenta maior interesse é o composto n2 4, com um tropismo exclu sivamente vascular e actividades hemodinâmicas substanciais.
A toxicidade foi testada oralmente em ratos, e não se — 1 observou nenhuma morte até 500 mg Kg
Esta combinação de propriedades farmacológicas permite que os compostos da invenção sejam usados em terapia huma na como produtos medicinais para tratamento de desordens car diovasculares como a angina pectoris, isquemia ou hiperten-
101
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-15são.
Os compostos da invenção podem ser administrados entérica ou parentericamente numa dosagem diária entre 0,5 mg e 10 mg por Kg de peso do corpo, dependendo do método de administração.
Para tratamento de seres humanos, é preferida a dosa gem diária de 50 até 500 mg.
Misturadas com auxiliares adequados os compostos da invenção ou seus sais podem ser comprimidos em unidades de dosagem sólida como pílulas, comprimidos ou cápsulas. Usando líquidos adequados os compostos podem também ser aplicados como uma injecção, ou preparação oral na forma de soluções, suspensões ou emulsões.

Claims (9)

1 - processo de preparação de compostos de fórmula:
na qual R e R* representam, cada um, um radical alquilo ou cicloalquilo com 1 a 7 átomos de carbono; X representa -0ou H2; e Y e Z representam hidrogénio ou um ou mais radicais escolhidos de entre halogéneo, hidroxi, alquilo linear ou ra mificado com 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono, trifluorometilo ou metilenodioxi; n pode assumir os valores 2 ou 3; e dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, caracterizado por se fazer reagir um derivado ha logenado de fórmula I ou II (na qual R e R’ têm o significado indicado anteriormente e
Hal representa halogeneo) com uma benzilanilina ou benzoilanilina substituída de fórmu la
6Ί 101
ΟΑ/Ο932-414 (na qual X, γ e Ζ têm ο significado indicado anteriormente) e por em seguida, opcionalmente, se reduzir o composto obti. do, no qual X é o e/ou se converter num sal farmaceuticamen te aceitável.
2 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a reacção ser efectuada na presença de uma ba. se forte como a amida de sódio ou a amida de lítio.
3 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a reacção ser efectuada com transferência de fase na presença de uma base forte e de um catalisador tal como o cloreto de benziltrietilamónio.
4 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por os derivados halogenados de fórmula I ou II serem obtidos por reacção de uma 2-(x-hidroxi-í3-alcoxi)etij. pirrolidina ou piperidina com um agente de halogenação.
5 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a halogenação ser efectuada com cloreto de tio nilo.
6 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R representar um radical isobutilo, metilo ou ciclo-hexilo.
7 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R' representar um radical metilo ou n-propilo.
67 101
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8 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar a 1-meti1-2-/72-metilpropoxi)metil/ -N-benzil-N-(3,4-metilenodioxi)feni1-3-piperidinamina, ou um seu sal.
9 - Processo de preparação de uma composição farmacêutica útil como medicamento, particularmente para o tratamento de distúrbios cardiovasculares, caracterizado por se associar como princípio activo, pelo menos um dos compostos preparados de acordo com as reivindicações anteriores com veículos farmaceuticamente aceitáveis, sendo a com posição eficaz numa dosagem diária entre C-,5 mg e 10 mg por Kg de peso corporal, de preferência, para humanos, num total de 50 a 500 mg diários.
PT86444A 1986-12-23 1987-12-22 Processo de preparacao de 3-piperidinaminas e 3-azepinaminas substituidas PT86444B (pt)

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PT86444A PT86444A (en) 1988-01-01
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