DK169542B1

DK169542B1 - Substituerede 3-piperidinaminer eller 3-hexahydroazepinaminer, deres fremstilling og farmaceutiske præparater indeholdende dem

Info

Publication number: DK169542B1
Application number: DK669787A
Authority: DK
Inventors: Patrick Carlier; Jacques Aime-Louis Simond; Andre Jean-Claude Monteil
Original assignee: Cerm Cent Europ Rech Mauvernay
Priority date: 1986-12-23
Filing date: 1987-12-18
Publication date: 1994-11-28
Also published as: ZA879430B; AU8285687A; GR3004452T3; KR880007463A; FI875653A0; IE873513L; ATE72237T1; DE3776546D1; CA1319145C; JP2568235B2; FR2608602A1; IE61310B1; FI84266C; ES2032301T3; US4822792A; EP0275759B1; PT86444B; FI84266B; FI875653A; DK669787D0

Description

i DK 169542 B1

Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte substituerede 3 -piperidinaminer eller 3-hexahydroazepinaminer, deres fremstilling og farmaceutiske præparater indeholdende dem.

3-piperidinamineme eller 3-hexahydroazepinamineme ifølge 5 opfindelsen er ejendommelige ved, at de har den almene formel

J&rr T

ro-ch2 /Na ^ R* hvor R og R' hver betegner et alkyl- eller cykloalkylradikal med 1-7 carbonatomer, X betegner -0- eller H2, Y og Z betegner hydrogen eller et eller flere radikaler valgt blandt halogen, * 10 hydroxy, ligekædet eller forgrenet alkyl med 1-6 carbonatomer, alkoxy med 1-6 carbonatomer, trifluormethyl og methylendioxy, og n betyder 2 eller 3.

Opfindelsen angår også saltene af de nævnte forbindelser med farmaceutisk acceptable organiske eller uorganiske syrer såsom 15 saltsyre, fumarsyre, maleinsyre, citronsyre eller ravsyre.

I en foretrukken udførelsesform betegner substituenten R et af radikalerne isobutyl, methyl eller cyklohexyl, og R' betegner et methyl- eller n-propylradikal.

Da forbindelserne ifølge opfindelsen indeholder asymmetriske 20 carbonatomer, udgør racemiske og/elier adskilte optisk aktive isomerer samt en blanding deraf en del af opfindelsen.

Farmakologiske undersøgelser har overraskende vist, at forbindelserne ifølge opfindelsen har fordelagtige egenskaber, der gør det muligt at anvende dem i humanterapien til behandling 25 af kardiovaskulære sygdomme.

2 DK 169542 B1

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i krav 5' s kendetegnende del angivne.

Forbindelserne ifølge opfindelsen kan fremstilles ved at gå ud fra en 2-(a-hydroxy-jS-alkoxyethyl)pyrrolidin eller -piperidin 5 efter nedenstående reaktionsskema: .|«C»2|„ RO-CH2-CH-tH/)

Ah >.

Halogenering v

V7* W

RO-CH/^N^ + RO-CH--CH-k S

i I Λ I « R' Hal ^ R* (I) (II) (φ)-·

* ©V

ψ Y X

j^-rviCH2,n * x Ij ro-ck' n ^ I R' 3 DK 169542 B1 I et første trin udføres halogeneringen af en 2-(a-hydroxy- 3-alkoxyethyl)pyrrolidin eller -piperidin ved hjælp af et sædvanligt halogeneringsmiddel såsom SOCI2 eller PBr^ i et opløsningsmiddel såsom chloroform ved en temperatur mellem stue-5 temperatur og opløsningsmidlets tilbagesvalingstemperatur.

Det halogenerede derivat., som dannes, kan have strukturen X eller strukturen II eller kan alternativt være en blanding af de to strukturtyper.

I det første trin fås forbindelsen af type I (svarende til en 10 udvidelse af den nitrogenholdige ring) overvejende, når n = 2, hvorimod der kun fås forbindelser af type II, når n = 3, idet ringudvidelsen finder sted i det andet trin.

I det andet trin bliver produktet fremkommet i det foregående -trin kondenseret med en eventuelt substitueret benzylanilin eller benzoyl-15 anilin, fortrinsvis i nærværelse af en stærk base såsom natriumamid eller lithiumamid. Ifølge en variant af fremgangsmåden kan dette andet trin udføres ved faseoverføring i nærværelse af en stærk base såsom 50-70% natriumhydroxidopløsning og en katalysator såsom benzyltriethylammoniumchlorid, idet et opløsnings-20 middel såsom toluen eller methylenchlorid tilsættes, hvis viskositeten af mediet kræver det. Ifølge en anden variant af fremgangsmåden, når X betegner 1^, kan forbindelserne også fås ved reduktion af de tilsvarende homologe (X betegner =0). Denne reduktion kan udføres ved hjælp af de sædvanlige midler så-25 som lithiumaluminiumhydrid eller diboran i et opløsningsmiddel såsom ether eller tetrahydrofuran. Efter afslutningen af dette trin ekstraheres forbindelserne ifølge opfindelsen af reaktionsblandingen på sædvanlige måder (f.eks. ved ekstraktion med ether eller methylenchlorid) og renses så ved præparativ væske-3 0 kromatograf i.

De kan også ekstraheres med dannelse og krystallisation af et 4 DK 169542 B1 farmaceutisk acceptabelt salt.

Opfindelsen illustreres nærmere af nedenstående eksempler. EKSEMPEL 1.

l-methyl-2-[ (2 - methylpropoxy)methyl]-N-benzyl-N-(3,4-methylen-5 dioxy) phenyl-3-piperidinamin.

I et første trin blev 100 g (0,5 mol) l-methyl-2-(a-hydroxy-β-isobutoxyethyl) pyrralidin indført i en reaktor indeholdende 1 liter vandfri chloroform, blandingen blev opvarmet til 50°C, og en opløsning af 82 ml thionylchlorid i 80 ml vandfri 10 chloroform blev indført dråbevis, og blandingen blev opvarmet i 4 timer til opløsningsmidlets tilbagesvalingspunkt.

Opløsningsmidlet blev så afdampet, og remanensen blev optaget i 1 liter 3% saltsyre, derpå vasket med methylenchlorid, gjort alkalisk med kaustisk sodaopløsning og derpå ekstraheret med 15 methylenchlorid. Efter tørring over natriumsulfat og afdamp ning af opløsningsmidlet blev remanensen destilleret, og der fremkom 64 g l-methyl-2-isobutoxymethyl-3-chlorpiperidin med kogepunkt g ^ 92 - 93°C.

I det andet trin blev 8,35 g (0,045 mol) 3,4-methylendioxy-benzylanilin og 9,5 g (0,045 mol) af det chlorerede derivat, 20 fremstillet i første trin,opløst i 20 ml toluen sat i kulden til en suspension af 2,1 g (0,09 mol) lithiumamid i 80 ml toluen. Reaktionen fik lov at fortsætte, medens blandingen blev opvarmet til tilbagesvaling i 5 timer, og reaktionsblandingen fik så lov at afkøle og blev derpå hydrolyseret med 20 ml mæt-25 tet vandig ammoniumchloridopløsning. Efter filtrering, vask med vand, tørring over natriumsulfat og afdampning af opløsnings- 5 DK 169542 B1 midlet blev remanensen destilleret. Produktet blev så renset ved præparativ væskekromatografi på silikagel under anvendelse af følgende blanding som opløsningsmiddel:

Hexan: 85%, ethanol: 7,5%, isopropanol: 7,5%.

5 Derved fremkom 2 g af titelforbindelsen med kogepunkt _ 0

230°C og med et brydningsindeks n^ = 1,5600 og følgende elementær-analyse: c Η N

Teoretisk: 73,13% 8,34% 6,82%

Fundet: 73,43% 8,46% 6,89% 10 På sædvanlige måder blev fremstillet .hydrochloridsaltet af denne forbindelse, smeltepunkt 148°C.

EKSEMPEL 2.

l-methyl-2-[(2-methylpropoxy)methyl3-N-benzoyl-N-phenyl-3-piper idinamin.

15 I et første trin blev fremstillet l-methyl-2-isobutoxymethyl-3-chlorpiperidin som beskrevet i eksempel 1.

I det andet trin blev 20 g natriumhydroxid, 20 ml vand, 2 g benzyltriethylammoniumchlorid, 20,6 g benzanilid og 50 ml toluen indført i en reaktor, og en opløsning af 20 g af det halo-20 generede derivat, fremstillet i første trin, i 50 ml toluen blev derefter tilsat dråbevis.

Blandingen blev så opvarmet til 85°C i 3 timer, fik lov at afkøle og blev dekanteret, og den vandige fase blev vasket med raethylenchlorid. De organiske faser blev forenet, vasket med 25 vand og tørret over natriumsulfat, og opløsningsmidlet blev så afdampet.

6 DK 169542 B1

Derved fremkom 34,9 g rå remanens, og denne blev omrørt i en time med 500 ml 10% saltsyreopløsning, derpå neutraliseret med natriumhydroxid, ekstraheret med methylenchlorid og tørret. Efter afdampning af opløsningsmidlet blev der tilsat 600 ml 5 5% natriumhydroxid, og blandingen blev opvarmet til 80 - 90°C

i 10 timer. Efter afkøling blev blandingen ekstraheret med methylenchlorid, ekstrakten tørret over natriumsulfat og opløsningsmidlet afdampet.

Derved fremkom 26,5 g produkt, og dette blev destilleret og 10 derefter renset ved præparativ væskekromatografi på silikagel under anvendelse af følgende sammensætning som opløsningsmiddel:

Hexan: 84,9%, .ethanol: 7,5%, isopropanol: 7,5%, ammoniak: 0,1%.

Derved fremkom 3 g af titelforbindelsen med kogepunkt n n o o ^ / · 15 203 - 206 C og smeltepunkt 80 C og med følgende elementær- analyse: _c_ H _H_

Teoretisk: 75,75% 8,47% 7,36%

Fundet: 76,11% 8,57% 7,35% EKSEMPEL 3.

2 0 1-propy 1 -2-raethoxymethy 1 -N-benzoyl-N-phenyl-3-bexahydrOazepinaaniri.

I et første trin blev 32 g (0,16 mol) l-propyl-2-(a-hydroxy-β-methoxyethyl)piperidin indført i en reaktor indeholdende 320 ml vandfri chloroform, blandingen blev opvarmet til 50°C, og 32 ml thionylchlorid i 32 ml chloroform blev tilsat dråbe-25 vis, og blandingen blev derpå opvarmet under tilbagesvaling i 10 timer og 30 minutter. Efter adskillelse og destillation fremkom 24,25 g l-propyl-2-(a-chlor-|3-methoxyethyl)piperidin, 7 DK 169542 B1 kogepunkt ^ 95°C, I et andet trin, hvor der blev arbejdet som beskrevet i eksempel 2, blev det ovenfor fremstillede derivat bragt til at reagere med benzanilid ved faseoverføringsreaktion. Der blev 5 gået ud fra 19,75 g (0,09 mol) chloreret derivat og 20,6 g (0,1 mol) benzanilid, og efter at blandingen var blevet opvarmet i 18 timer til 80 - 90°C, og den dannede forbindelse derefter var isoleret og renset på den beskrevne måde, fremkom 15 g af titelforbindelsen, kogepunkt ^ ^ 175 - 180°C.

10 EKSEMPEL 4.

1-propyl-2-methoxymethyl-N-benzyl-N-phenyl-3-hexahydroazepinamin.

15 g af den i eksempel 3 fremstillede forbindelse, opløst i 35 ml tetrahydrofuran, blev under en nitrogenatmosfære sat til en reaktor indeholdende en suspension af 4,95 g natriumbor-15 hydrid i 100 ml tetrahydrofuran, idet temperaturen blev holdt på 0°C. 29,6 ml bortrifluorid-etherat i 39 ml tetrahydrofuran blev derefter tilsat dråbevis. Efter at reaktionsmediet havde fået lov at vende tilbage til stuetemperatur, blev der tilsat 69 ml 10% saltsyre. Opløsningsmidlet blev så fjernet ved de-20 stillation ved atmosfæretryk, og remanensen blev afkølet og gjort alkalisk med kaustisk sodaopløsning og derpå ekstraheret med methylenchlorid.

Efter tørring og afdampning af opløsningsmidlet blev produktet destilleret og derefter renset ved præparativ væskekromatografi 25 på silikagel under anvendelse som opløsningsmiddel af først 2% og derpå 4% methanol i dichlormethan.

Derved fremkom 5 g af titelforbindelsen, kogepunkt n , o u'x 172 - 174 C og med følgende elementær-analyse; 8 DK 169542 B1 C _H__N_

Teoretisk: 78,64% 9,35% 7,64%

Fundet: 77,83% 9,43% 7,58% På samme måde blev fremstillet andre forbindelser ifølge opfindelsen, som er identificeret i nedenstående tabel I, og 5 hvis fysiske egenskaber er vist i tabel la.

TABEL 1.

Forbindelse .

nr. R R* X Y Z n 1 CH ^ -CH, H0 Η H 2 CH^ * ό Δ 10 2 ^"h^— -CH3 O Η H 2 3 CH3\ ^CH-CH-- -CH- 0 Η H 2 (eks.2) CH^" å 4 CH3\ 3,4 (eks.l) CH^ 2 3 2 -0-CH2-0- 15 5 ^H3\ J^CH-CH,- -CH, Η, Η H 3 CH3^ 2 3 2 ft CH,.

CH-CH,- -CH, OH H 3 _____«4^____*________I_________________________ 7 CH,- - (CH,) _-CH, OH H 3 (eks.3) 3 Δ i i 20 8 CH,- -(CH.)--CH, Η, Η H 3 (eks.4) 3 223/ ^ — .•-•»-••••I··«—-"—“••“-"•"•“•"Τ' o CH,v.

9 J ^CH-CH,- -CH, H- 4-CH, 4-CH, 2 CH^ 2 3 2 3 3 9 DK 169542 B1 TABEL la.

Forbin- 2o ^e^se nn Smeltepunkt Kogepunkt mmHg nr.

1 1,5560 0 5 198 - 202°C

2 - 98°C _ c 220 - 222°C

? , 80°C n - 203 - 206°C

5 _____________________________0^7________________

1 . 1,5600 Hydrochlorid n Q 230°C

(eks.l) * 148oc 0/8

5 1,5620 0 4 186 - 192°C

6 1,5460 0 4 185 - 187°C

io Igfes.3i_________________________________ 8

{eks* 4) n Ί 172 - 174°C

—.__________________________________Lir!___—___________

9 1,5480 0 χ 190 - 195°C

Forbindelserne ifølge opfindelsen blev påvist at have fordelagtige antiangina-egenskaber med bradykardiske, antitaky-15 kardiske og koronarudvidende virkninger.

Den calcium-antagonistiske virkning blev undersøgt ved teknikken ifølge Van Rossum (Arch.Int,Pharmacodyn.Ther. 143, 299-330, 1963). Til bedømmelse af den calcium-antagonistiske virkning på hjerteniveau blev der anvendt elektrisk stimuleret kanin-20 papillarmuskel (frekvens 1,5 Hz, 15 v impuls i 5 min.) Til aktiviteten på det vaskulære niveau blev anvendt kaninaorta ++ skaret i en spiral og holdt i en opløsning blottet for Ca 10 DK 169542 B1 og beriget med K+ (6 mg/1 KCl) . Målingerne blev udført 15 minutter efter tilsætning af forbindelserne til opløsningen.

De traditionelle parametre af molekylær farmakologi er vist i tabel II.

5 Prøven på antiangina-virkning blev bedømt ved undersøgelse af de hæmodynamiske virkninger i anæstetiserede hunde. Dyret anæstetiseres med chloralose (100 mg/kg i.v.), og følgende parametre registreres:

Hjertefrekvens under anvendelse af subkutane ECG-elektroder 10 forbundet med et kardiotakometer.

Koronararteriestrømmen under anvendelse af et elektromagnetisk strømningsmålingsapparat.

Blodtryk under anvendelse af et mikro-spids kateter på niveau med aortabuen.

15 Inotropisme, bedømt ved den venstre maksimale dP/dt ved afled ning med hensyn til tiden af det venstre intraventrikulære tryk, registreret ved anvendelse af et mikro-spids kateter i venstre ventrikel.

Antitakykardi sk virkning (hæmning af de positive kronotrope 20 virkninger af isoprenalin).

Disse parametre registreres kontinuerligt på en Beckman dyno-graf. Forbindelserne administreres i.v. i en dosis på 5 mg/kg.

Resultaterne er udtrykt som en procentisk variation, idet varigheden af virkningen er vist i parentes, i minutter. (Tabel III).

11 DK 169542 B1 TABEL II.

Calcium-antagonistisk virkning

Forbindelse ------------------------------ nr. Hjerte Kar 1 4,1 6,3 4 <4 6,2 5 <4 4,7 5 8 <4 4,2 TABEL III.

Hæmodynamisk virkning

Forbin- -------------------------—--------------------—------ delse Hjerte- Koronar- Anti- nr. frekvens strøm Hypotension Inotropisme takykardia 1 -24(>60) +56(0,5) -50(10) -48(>60) -50 (40) 10 2 -21(>40) +103 (2) -73(20) -76(>39) -80(>40) 3 -22(>45) +75 (4) -50(12) -71(>40) -13 (17) 4 -72(>40) +54 (4) -60(25) -69 (30) -65 (40) 5 -11 (7) +27 (1) -36 (1) -24 (16) 0 8 -10 (23) -18 (4) 0 -14 (25) 0 15 Disse resultater viser, at forbindelserne ifølge opfindelsen har calcium-antagonistisk virkning på både hjerte-muskel og vaskulær muskel.

Med hensyn til de hæmodynamiske virkninger er alle disse forbindelser i stand til, i forskelligt omfang, at være antianginale 20 og/eller antiiskæmiske midler som følge af deres bradykardiske koronarudvidende og antitakykardiske virkninger. Deres virkning DK 169542 B1 12 på blodtrykket gør det også muligt at anvende dem som anti-hypertensiver.

Blandt forbindelserne ifølge opfindelsen er den, der udviser den største værdi, forbindelse nr. 4 med en udelukkende vasku-5 lær tropisme og væsentlige hæmodynamiske virkninger.

Toksiciteten blev bedømt oralt på mus, og ingen dødsfald blev iagttaget med op til 500 mg pr. kg.

Denne kombination af farmakologiske egenskaber gør det således muligt, at forbindelserne ifølge opfindelsen kan anvendes i 10 humanterapien som medicin til behandling af kardiovaskulære sygdomme såsom angina pectoris, iskærni og hypertension.

Forbindelserne ifølge opfindelsen kan administreres enteralt * eller parenteralt i en daglig dosis mellem 0,5 mg og 10 mg pr, kg legemsvægt, afhængende af administrationsmåden, 15 De farmaceutiske præparater ifølge opfindelsen er ejendommelige ved, at de indeholder mindst en forbindelse med den almene formel III eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.

Til behandling af mennesker foretrækkes en daglig dosis fra 20 50 og op til 500 mg.

Blandet med passende hjælpestoffer kan forbindelserne ifølge opfindelsen eller salte deraf sammentrykkes til faste doseringsenheder såsom piller, tabletter, overtrukne tabletter etc., eller kan forarbejdes til kapsler. Ved hjælp af passende væsker 25 kan forbindelserne også anvendes til injektion eller til orale præparater i form af opløsninger, suspensioner eller emulsioner.

Claims

1. Substituerede 3 -piperidinaminer eller 3 -hexahydroazepinami -ner med den almene formel (§H 5 (III) J&rr 7* RO-CKL ^ Δ % R* hvor R og R' hver betegner et alkyl- eller cykloalkylradikal med 1-7 carbonatomer, X betegner -0- eller E^, Y og Z betegner hydrogen eller et eller flere radikaler valgt blandt halogen, hydroxy, ligekædet eller forgrenet alkyl med 1-6 carbonatomer, 10 alkoxy med 1-6 carbonatomer, trifluormethyl og methylendioxy, og n betyder 2 eller 3, samt deres farmaceutisk acceptable salte.

2. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R betegner et isobutyl-, methyl- eller cyklohexylradikal.

3. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R‘ betegner et methyl- eller n^-propylradikal.

4. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er l-methyl-2-[(2-methylpropoxy)methylI-N-benzyl-N-(3,4-methylendioxy)phenyl-3-piperidinamin, eller et salt der- 20 af.

5. Fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser ifølge DK 169542 B1 krav 1-4, kendetegnet ved, at et halogeneret derivat med formlen I eller II Hal /(CH.) I I2 CH2}jn ro-ch/^n^ ro-ch y 2 i 2 1 M R· Hal N R' (I) (II) hvor R og R' og n har de i krav 1 anførte betydninger, og Hal betegner halogen, bringes til at reagere med en benzylanilin 5 eller benzoylanilin med formlen hvor X, Y og z har de i krav 1 anførte betydninger, eventuelt efterfulgt af en reduktion af den således fremkomne forbindelse, hvori X = 0, og/eller af omdannelse til et farmaceutisk acceptabelt salt.

6. Fremgangsmåde ifølge krav 5, kendetegnet ved, at reaktionen udføres i nærværelse af en stærk base.

7. Fremgangsmåde ifølge krav 5, kendetegnet ved, at reaktionen udføres ved faseoverføring i nærværelse af en stærk base og en katalysator.

8. Fremgangsmåde ifølge krav 5, kendetegnet ved, at de halogenerede derivater med formlen I eller II er dannet ved DK 169542 B1 reaktion af en 2- (ai-hydroxy-/?-alkoxy) ethylpyrrolidin eller -piperidin med et halogeneringsmiddel.

9. Fremgangsmåde ifølge krav 8, kendetegnet ved, at der som halogeneringsmiddel er anvendt thionylchlorid.

10. Farmaceutisk præparat, især til behandling af kardiovasku- lære sygdomme, kendetegnet ved, at det indeholder mindst én af forbindelserne ifølge krav 1-4. 10