ES2198947T3 - Derivados de azabicicloheptano n-substituidos, su obtencion y empleo. - Google Patents

Derivados de azabicicloheptano n-substituidos, su obtencion y empleo.

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ES2198947T3 ES99942792T ES99942792T ES2198947T3 ES 2198947 T3 ES2198947 T3 ES 2198947T3 ES 99942792 T ES99942792 T ES 99942792T ES 99942792 T ES99942792 T ES 99942792T ES 2198947 T3 ES2198947 T3 ES 2198947T3
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Thomas Hoger
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Hans-Jurgen Teschendorf
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Abstract

Derivados de 3-azabiciclo[3.2.0]heptano N- substituidos, de la fórmula (I) en la que R1 significa flúor o cloro, R2 significa alquilo con 1 a 3 átomos de carbono o ciclopropilo, y R3 significa hidrógeno, flúor o cloro, y sus sales con ácidos fisiológicamente aceptables.

Description

Derivados de azabicicloheptano n-substituidos, su obtención y empleo.
La invención se refiere a nuevos derivados de azabicicloheptano N-substituidos, a su obtención y empleo para la lucha contra enfermedades.
Los derivados de exo-6-fenil-3-azabiciclo[3.2.0]heptano tienen interesantes propiedades como neurolépticos potenciales (WO 94/00458, WO 95/15312). En este caso juegan un papel especial las elevadas afinidades observadas para con los receptores D_{4} y 5-HT_{2}.
La substancia conocida, más interesante, entre la clase de compuestos anteriormente indicada con elevada afinidad D_{4}/5-HT_{2A} y con una buena selectividad frente al D_{2} es la (+)-(1S, 5R, 6S)-exo-3-[2-[6-(4-flúorfenil)-3-azabiciclo-[3.2.0] heptan-3-il]-etil]-1H, 3H-quinazolin-2,4-diona (= substancia A), que representa un neuroléptico potencial. La dosificación de la substancia A está desde luego limitada hacia arriba debido a la aparición de prolongaciones del intervalo QT en el electrocardiograma.
En la WO 96/04272 se describen derivados de 3-azabiciclo[3.2.0]heptano N-substituidos y sus propiedades a modo de neurolépticos.
Se han encontrado ahora substancias con propiedades mejoradas.
El objeto de la invención está constituido por derivados de 3-azabiciclo-[3.2.0]heptano N-substituidos de la
\break
fórmula I
1
en la que
R^{1} significa flúor o cloro.
R^{2} significa alquilo con 1 a 3 átomos de carbono o ciclopropilo, y
R^{3} significa hidrógeno, flúor o cloro,
y sus sales con ácidos fisiológicamente aceptables.
Son preferentes los compuestos, en los cuales
R^{1} significa cloro, preferentemente en la posición p,
R^{2} significa metilo o ciclopropilo y
R^{3} significa hidrógeno.
Los compuestos siguientes deben citarse como especialmente preferentes:
(+)-(1S, 5R, 6S)-exo-1-[2-[6-(4-cloro-fenil)-3-azabiciclo-[3.2.0] heptan-3-il]-etil]-3-metil-2H-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona,
(+)-(1S, 5R, 6S)-exo-1-[2-[6-(4-cloro-fenil)-3-azabiciclo-[3.2.0] heptan-3-il]-etil]-3-etil-2H-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona y
(+)-(1S, 5R, 6S)-exo-1-[2-[6-(4-flúor-fenil)-3-azabiciclo-[3.2.0] -heptan-3-il]-etil-3-ciclopropil-2H-1,3-dihidro-bencimidazol-2-ona.
\newpage
Los compuestos según la invención de la fórmula I pueden prepararse si se hace reaccionar un compuesto de la fórmula II
2
en la que R^{2} y R^{3} tienen los significados anteriormente indicados y Nu significa un grupo nucleófugo, disociable, con un derivado de 3-azabiciclo-[3.2.0]-heptano de la fórmula III a modo de enantiómero (+)-(1S, 5R, exo-6S)
3
en la que R^{1} tiene el significado anteriormente indicado, y el compuesto, obtenido de este modo, se transforma, en caso dado, en la sal de adición de ácido de un ácido fisiológicamente aceptable.
Como grupos nucleófugos, disociables para Nu entran en consideración preferentemente átomos de halógeno, especialmente bromo o cloro.
La reacción se lleva a cabo, convenientemente, en presencia de una base inerte, tal como trietilamina o carbonato de potasio, como agente aceptor de ácido en un disolvente inerte, tal como un éter cíclico saturado, especialmente tetrahidrofurano o dioxano, o un hidrocarburos bencénico, tal como tolueno o xileno.
La reacción se lleva a cabo, por regla general, a temperaturas desde 20 hasta 150ºC, especialmente desde 80 hasta 140ºC y ha concluido, por regla general, en el transcurso de 1 hasta 10 horas.
Los compuestos según la invención, de la fórmula I pueden recristalizarse bien mediante recristalización en un disolvente orgánico usual, preferentemente en un alcohol inferior, tal como etanol o pueden purificarse mediante cromatografía en columna.
Los derivados libres de 3-azabiciclo [3.2.0]heptano de la fórmula I pueden transformarse de manera usual en la sal de adición de ácido de un ácido farmacológicamente aceptable, preferentemente mediante la combinación de una solución con un equivalente del ácido correspondiente. Los ácidos farmacéuticamente aceptable son, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido amidosulfónico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico o ácido cítrico.
Los compuestos según la invención presentan valiosas propiedades farmacológicas. Estos pueden encontrar aplicación a modo de neurolépticos (especialmente atípicos), antidepresivos, sedantes, hipnóticos, protectores del sistema nervioso central o agentes para el tratamiento de la dependencia de la cocaína. En un compuesto según la invención pueden presentarse varias de las cualidades de acción citadas.
Las substancias se caracterizan, especialmente, por una afinidad muy elevada y selectiva con respecto al receptor de la dopamina D_{4} y con respecto al receptor de la serotonina 2A.
Las prolongaciones del intervalo QT, medidas en el modelo del músculo papilar del conejillo de Indias, son despreciablemente pequeñas. Por este motivo las nuevas substancias son compatibles incluso a elevadas dosificaciones.
Por lo tanto la invención se refiere también a un agente terapéutico, caracterizado porque tiene un contenido en un compuesto de la fórmula I o de sus sales de adición con ácidos farmacológicamente compatibles a modo de producto activo además de los excipientes y diluyentes usuales, así como al empleo de los nuevos compuestos para la lucha contra las enfermedades.
Los compuestos según la invención pueden administrarse de manera usual por vía oral o parenteral, intravenosa o intramuscular.
\newpage
La dosificación depende de la edad, del estado y del peso del paciente así como de la forma de aplicación. Por regla general la dosis de producto activo está comprendida entre aproximadamente 1 y 100 mg /kg de peso corporal en el caso de la administración oral y entre 0,1 y 10 mg/kg de peso corporal en el caso de la administración parenteral.
Los nuevos compuestos pueden emplearse en formas de aplicación sólidas o líquidas, usuales desde el punto de vista galénico, por ejemplo a modo de tabletas, tabletas recubiertas con película, cápsulas, polvos, granulados, grageas, supositorios, soluciones, ungüentos, cremas o sprays. Estos se preparan de manera usual. Los productos activos pueden elaborarse en este caso con los productos auxiliares, usuales desde el punto de vista galénico, tales como aglutinantes para tabletas, productos de carga, agentes de conservación, agentes para la desintegracion de las tabletas, agentes para la regulación de la fluencia, plastificantes, humectantes, agentes dispersantes, emulsionantes, disolventes, agentes de retardamiento, antioxidantes y/o gases propulsores (véase H. Sucker et. al: Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Suttgart, 1978). Las formas de aplicación, obtenidas de este modo, contienen el producto activo, normalmente, en una cantidad desde un 1 hasta un 99% en peso.
Las substancias de las fórmulas II y III, necesarias como productos de partida para la síntesis de los compuestos según la invención son conocidas (WO 94/00458; Heterocycles 40 (1), 319-330 (1995); J. Heterocyclic Chem. 18, 85-89 (1981) o pueden sintetizarse según los métodos de obtención descritos en la literatura a partir de materiales de partida análogos.
Los ejemplos siguientes sirven para explicar la invención.
A Obtención de los productos de partida a) 1-(\alpha-Fenilvinil)-2H-1,3-dihidro-bencimidazol-2-ona
Se calentaron a reflujo 21,6 g (200 mM) de o-fenilendiamina y 37 ml (214 mM) de acetato de etilbenzoilo en 75 ml de 4-terc.-butiltolueno con adición de una punta de espátula de ácido p-toluenosulfónico durante 1 hora a 200ºC de temperatura del baño bajo nitrógeno en el separador de agua y se eliminó el agua separada. Tras refrigeración se combinó la mezcla de la reacción con 80 ml de acetonitrilo, se agitó en el baño de hielo y el producto sólido se separó mediante filtración por succión con lavado ulterior con acetonitrilo frío. Se aislaron 39,5 g (84%) de producto, punto de fusión 167-169ºC.
De manera análoga puede prepararse 1-(\alpha-fenilvinil)-6-cloro-2H-1,3-dihidro-bencimidazol-2-ona (material de partida: 4-cloro-1,2-diaminobenceno).
b) 1-(\alpha-Fenilvinil)-3-metil-2H-1,3-dihidro-bencimidazol-2-ona
Se combinaron 3,5 g (14,8 mM) de 1-(\alpha-fenilvinil)-2H-1,3-dihidrobencimidazol-2-ona en 70 ml de tolueno con 40 ml de lejía de hidróxido de sodio al 10%, 0,2 g de cloruro de bencil-trietil-amonio y 1,76 ml (18,5 mM) de sulfato de dimetilo y se agitó durante 2 horas más a 60ºC. A continuación se concentró por evaporación la fase de tolueno y se aislaron 3,65 g (99%) de producto a modo de aceite con pureza suficiente para la reacción ulterior.
De manera análoga se prepararon: 1-(\alpha-fenilvinil)-3-etil-2H-1,3-dihidro-bencimidazol-2-ona (agente de alquilación: sulfato de dietilo) y 1-(\alpha-fenilvinil)-3-n-propil-2H-1,3-dihidro-bencimidazol-2-ona (agente de alquilación
\break
1-bromopropano), 1-(\alpha-fenilvinil)-3-metil-6-cloro-2H-1,3-dihidro-bencimidazol-2-ona (material de partida:
\break
1-(\alpha-fenilvinil)-6-cloro-2H-1,3-dihidro-bencimidazol-2-ona) así como 1-(2-cloroetil-3-metil-5-cloro-2H-1,3-dihidro-bencimidazol-2-ona (material de partida: 1-(2-cloroetil-5-cloro-2H-1,3-dihidro-bencimidazol-2-ona). c) 1-Metil-2H-1,3-dihidro-bencimidazol-2-ona
Se disolvieron 3,65 g (14,6 mM) de 1-(\alpha-fenilvinil)-3-metil-2H-1, 3-dihidro-bencimidazol-2-ona en 30 ml etanol, se combinaron con 60 ml de ácido clorhídrico al 10 % así como con 10 ml de ácido clorhídrico concentrado y se agitó durante 2 horas a 80ºC. A continuación se concentró la carga por evaporación y se añadió hielo a la solución acuosa remanente. El producto sólido precipitado se agitó, bajo agitación, en el baño de hielo, se separó mediante filtración por succión y se lavó finalmente con agua. Se aislaron 1,7 g (79%) de producto.
Der manera análoga se prepararon: 1-(2-cloroetil)-5-cloro-2H-1,3-dihidro-bencimidazol-2-ona (material de partida: 1-(2-cloroetil)-3-(\alpha-fenilvinil)-5-cloro-2H-1,3-dihidro-bencimidazol-2-ona) y 1-metil-5-cloro-2H-1,3-dihidro-bencimidazol-2-ona (material de partida: 1-(\alpha-fenilvinil)-3-metil-6-cloro-2H-1,3-dihidro-bencimidazol-2-ona).
d) 1-(2-Cloroetil)-3-metil-2H-1,3-dihidro-bencimidazol-2-ona
Se combinaron 1,7 g (11,5 mM) de 1-metil-2H-1,3-dihidro-bencimidazol-2-ona, en 40 ml de acetonitrilo, con 1,6 g (11,5 mM) de carbonato de potasio finamente pulverizado y 2,9 ml (35 mM) de 1-bromo-2-cloro-etano y se hirvieron durante 14 horas a reflujo. Tras refrigeración se separó el producto sólido mediante filtración por succión, se lavó ulteriormente con acetonitrilo y, finalmente, el filtrado se concentró por evaporación. Se aislaron 2,3 g (95%) de producto en forma de aceite, que cristalizó lentamente, punto de fusión 87-89ºC.
De manera análoga se prepararon: 1-(2-cloroetil)-3-(\alpha-fenilvinil) -5-cloro-2H-1,3-dihidro-bencimidazol-2-ona
\break
(material de partida: 1-(\alpha-fenilvinil)-6-cloro-2H-1,3-dihidrobencimidazol-2-ona) y 1-(2-cloroetil)-3-metil-6-cloro-2H-1,3-dihidro-bencimidazol-2-ona (material de partida: 1-metil-5-cloro-2H-1,3-dihidro-bencimidazol-2-ona). e) (+)-(1S,5R,6S)-exo-6-(4-Cloro-fenil)-3-azabiciclo[3.2.0]heptano
El aislamiento del enantiómero (+) se llevó a cabo según la rutina descrita en la publicación Heterocycles 40 (1), 326 (1995).
f) 1-(\alpha-Fenilvinil)-3-ciclopropil-2H-1,3-dihidro-bencimidazol-2-ona
Se añadieron a 10,0 g (42,4 mM) de 1-(\alpha-fenilvinil)-2H-1,3-dihidrobencimidazol-2-ona en 80 ml de dimetilformamida, en porciones, y bajo buena agitación, 1,35 g (45 mM) de hidruro de sodio (al 80 por ciento) y la mezcla de la reacción se agitó durante otras 2 horas. A continuación se añadieron 8,0 ml (100 mM) de bromuro de ciclopropilo y se transfirió la mezcla de la reacción a un autoclave con agitador de 0,3 litros, que se calentó a continuación durante 10 horas a 200ºC. Tras refrigeración se concentró por evaporación en el evaporador rotativo y se distribuyó el residuo entre cloruro de metileno y agua con acidificado con ácido clorhídrico al 10 por ciento. La fase acuosa se extrajo de nuevo con cloruro de metileno. Tras secado y concentración por evaporación de la fase orgánica se aislaron 12,4 g de producto en bruto, que se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, eluyente cloruro de metileno). Rendimiento 3,6 g (31%) con pureza suficiente.
B Obtención de los productos finales. Ejemplo 1 Tartrato de (+)-(1S,5R,6S)-exo-1-[2-[6-(4-cloro-fenil)-3-azabiciclo[3.2.0] heptan-3-il]-etil]-3-metil-2H-1,3-dihidro-bencimidazol-2-ona x 2H_{2}O.
Se combinaron 2,5 g (12,1 mM) de (+)-(1S,5R,6S)-exo-6-(4-cloro-fenil)-3-azabiciclo[3.2.0]heptano, en 60 ml de xileno, con 2,55 g (12,1 mM) de 1-(2-cloro-etil)-3-metil-2H-1,3-dihidro-bencimidazol-2-ona y 1,7 g (12,1 mM) de carbonato de potasio finamente pulverizado y se hirvió a reflujo durante 20 horas. A continuación se concentró por evaporación en el evaporador rotativo, se distribuyó el residuo entre agua y metil-terc.-butiléter a pH 10. La fase acuosa se extrajo de nuevo con metil-terc.-butiléter y a continuación se concentraron por evaporación las fases orgánicas reunidas. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, eluyente cloruro de metileno/metanol 97/3). Se aislaron 3,3 g (71%) de producto en forma de aceite, que se disolvió en 200 ml de éter y se transformó en el tartrato con 1,4 g (9,3 mM) de ácido tartárico, disuelto en etanol (punto de fusión 107 hasta 109ºC). [\alpha]_{D} = + 55,4º(EtOH)
Análisis elemental C_{22}H_{24}N_{3}OCl x C_{4}H_{6}O_{6} x 2H_{2}O
Calculado C 54,97 H 6,03 N 7,39 O 25,34 Cl 6,24
Encontrado C 54,9 H 5,8 N 7,1 O 25,5 Cl 6,2
De manera análoga se prepararon:
2. (+)-(1S,5R,6S)-exo-1-[2-[6-(4-cloro-fenil)-3-azabiciclo[3.2.0]heptan-3-il] -etil]-3-etil-2H-1,3-dihidrobencimidazol-2-ona x HCl, punto de fusión 174 hasta 176ºC, [\alpha]_{D} = + 67,7º (EtOH)
3. (+)-(1S,5R,6S)-exo-1-[2-[6-(4-cloro-fenil)-3-azabiciclo[3.2.0]heptan-3-il] -etil]-3-n-propil-2H-1,3-dihidrobencimidazol-2-ona x HCl, punto de fusión 178 hasta 180ºC, [\alpha]_{D} = + 66,4º (EtOH)
4. (+)-(1S,5R,6S)-exo-1-[2-[6-(4-cloro-fenil)-3-azabiciclo[3.2.0]heptan-3-il] -etil]-3-metil-5-cloro-2H-1,3-dihi-
\break
drobencimidazol-2-ona x HCl, punto de fusión 101 hasta 103ºC, [\alpha]_{D} = + 92,3º (EtOH)
5. (+)-(1S,5R,6S)-exo-1-[2-[6-(4-cloro-fenil)-3-azabiciclo[3.2.0]heptan-3-il] -etil]-3-metil-6-cloro-2H-1,3-dihi-
\break
drobencimidazol-2-ona x HCl, punto de fusión 230 hasta 232ºC, [\alpha]_{D} = + 77,2º (EtOH)
6. (+)-(1S,5R,6S)-exo-1-[2-[6-(4-cloro-fenil)-3-azabiciclo[3.2.0]heptan-3-il] -etil]-3-ciclopropil-2H-1,3-dihidrobencimidazol-2-ona x HCl, punto de fusión 109 hasta 111ºC, [\alpha]_{D} = + 73,5º (EtOH)
7. (+)-(1S,5R,6S)-exo-1-[2-[6-(4-flúor-fenil)-3-azabiciclo[3.2.0]heptan-3-il] -etil]-3-ciclopropil-2H-1,3-dihidrobencimidazol-2-ona x HCl, punto de fusión 121 hasta 123ºC, [\alpha]_{D} = + 64,5º (EtOH)

Claims (2)

1. Derivados de 3-azabiciclo[3.2.0]heptano N-substituidos, de la fórmula (I)
1
en la que
R^{1} significa flúor o cloro,
R^{2} significa alquilo con 1 a 3 átomos de carbono o ciclopropilo, y
R^{3} significa hidrógeno, flúor o cloro,
y sus sales con ácidos fisiológicamente aceptables.
2. Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1, para el empleo en la lucha contra enfermedades.
ES99942792T 1998-08-12 1999-07-20 Derivados de azabicicloheptano n-substituidos, su obtencion y empleo. Expired - Lifetime ES2198947T3 (es)

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