ES2202348T3 - Derivados del azabicicloheptano n-substituidos, como por ejemplo neurolepticos. - Google Patents
Derivados del azabicicloheptano n-substituidos, como por ejemplo neurolepticos.Info
- Publication number
- ES2202348T3 ES2202348T3 ES95901436T ES95901436T ES2202348T3 ES 2202348 T3 ES2202348 T3 ES 2202348T3 ES 95901436 T ES95901436 T ES 95901436T ES 95901436 T ES95901436 T ES 95901436T ES 2202348 T3 ES2202348 T3 ES 2202348T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- azabicyclo
- exo
- phenyl
- ethyl
- heptane
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
SE DESCRIBEN COMPUESTOS DE FORMULA (I), EN DONDE LOS SUSTITUYENTES TIENEN EL SIGNIFICADO DADO EN LA DESCRIPCION, Y SU OBTENCION. LOS NUEVOS COMPUESTOS SON APROPIADOS PARA TRATAR ENFERMEDADES.
Description
Derivados de azabicicloheptano
n-substituidos, como por ejemplo neurolepticos.
La invención se refiere a nuevos derivados de
azabicicloheptano N-substituidos, a su obtención y
empleo para la obtención de fármacos.
Se sabe que los derivados de butirofenona, o bien
derivados de amida de ácido benzoico con substituyentes básicos,
presentan efectos como neurolépticos, o bien protectores del
cerebro (US 4 605 655, EP 410 114, DE 12 89 845, EP 400 661, DE 29
41 880, EP 190 472, DE 42 19 973, WO 92/18480, WO 94/00458).
En este caso, las afinidades observadas a
subtipos de receptor de dopamina y serotonina parecen jugar un
papel especial.
Ahora se encontró que los derivados de
3-azabiciclo[3,2,0]heptano
N-substituidos de la fórmula I
donde
R^{1} significa un grupo fenilo o tienilo mono-
o disubstituido, en caso dado, por átomos de
halógeno, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono,
trifluormetilo, hidroxi, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, amino,
monometilamino, dimetilamino, ciano o nitro,
R^{2} es un átomo de hidrógeno o un grupo
fenilo, en caso dado substituido por halógeno, metoxi, hidroxi o
amino,
n significa el número 1, 2, 3 ó 4,
A es un átomo de hidrógeno o uno de los
restos
R^{3} representa un átomo de hidrógeno o un
resto hidroxi,
R^{4} significa un átomo de hidrógeno, o
R^{3} y R^{4} representan conjuntamente un
átomo de oxígeno,
R^{5} significa un grupo tienilo o naftilo, en
caso dado substituido por flúor o cloro,
R^{6} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo metilo,
R^{7} significa un grupo fenilo substituido por
amino, alquilamino con 1 a 4 átomos de carbono o dialquilo con 1 a
4 átomos de carbono-amino, o un grupo tienilo,
naftilo, benzofurilo, benzotienilo, indolilo,
N-metilindolilo o indenilo, en caso dado
substituido por flúor, cloro o nitro, o un grupo cicloalquilo con 3
a 6 átomos de carbono,
R^{8} significa hidrógeno, flúor, cloro,
alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, metoxi o amino,
R^{9} representa hidrógeno o un grupo
metilo,
R^{10} representa hidrógeno o un grupo metilo,
o
R^{9} y R^{10} representan un anillo de
espirociclopropano junto con el átomo de carbono de anillo,
y sus sales con ácidos compatibles desde el punto
de vista fisiológico, poseen valiosas propiedades
farmacológicas.
En la fórmula I, los substituyentes R^{1} a
R^{10}, así como n, tienen preferentemente los siguientes
significados:
R^{1}: fenilo y tienilo, en caso dado
substituido por flúor, cloro, yodo, metoxi, trifluormetilo o
nitro,
R^{2}: hidrógeno,
n: 1 y 2,
R^{3}: hidrógeno,
R^{4}: hidrógeno,
R^{5}: 1-naftilo,
R^{6}: hidrógeno,
R^{7}: o-aminofenilo,
o-N-metilaminofenilo,
5-cloro-tien-1-ilo,
1-naftilo, 3-indenilo, ciclohexilo,
3-cloro-1-benzotien-2-ilo,
R^{8}: hidrógeno,
R^{9}: hidrógeno, metilo,
R^{10}: hidrógeno, metilo.
Los compuestos de la fórmula I según la invención
se pueden obtener haciéndose reaccionar un compuesto de la fórmula
II
(II),Nu-(CH_{2})_{n}-A
en la que A y n tienen los significados
indicados, y Nu representa un grupo saliente nucleófugo, con un
derivado de 3-azabiciclo[3,2,0]heptano
de la fórmula
III
donde
R^{1} significa un grupo fenilo o tienilo, en
caso dado mono- o disubstituido por átomos de halógeno, grupos
alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, trifluormetilo, hidroxi,
alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, amino, monometilamino,
dimetilamino, ciano o nitro,
R^{2} es un átomo de hidrógeno, o un grupo
fenilo, en caso dado substituido por halógeno, metoxi, hidroxi o
amino,
y transformándose los compuestos obtenidos de
este modo, en caso dado, en sus sales de adición de ácido con
ácidos compatibles desde el punto de vista fisiológico.
Como grupo saliente nucleófugo para Nu entran en
consideración preferentemente átomos de halógeno, en especial bromo
o cloro.
La reacción se efectúa convenientemente en
presencia de una base inerte, como trietilamina o carbonato
potásico, como agente enlazante de ácido en un disolvente inerte,
como un éter cíclico saturado, en especial tetrahidrofurano o
dioxano, o un hidrocarburo de benceno, como tolueno o xileno.
Por regla general, la reacción se efectúa a
temperaturas de 20 a 150ºC, y en general ha concluido en el
intervalo de 1 a 10 horas.
Los compuestos de la fórmula I según la invención
se pueden recristalizar mediante recristalización a partir de los
disolventes orgánicos habituales, preferentemente a partir de un
alcohol inferior, como etanol, o purificar mediante cromatografía
en columna.
Los racematos se pueden separar en los
enantiómeros de modo sencillo mediante disociación clásica con
ácidos carboxílicos con actividad óptica, por ejemplo derivados de
ácido tartárico, en un disolvente inerte, por ejemplo alcoholes
inferiores.
Los derivados libres de
3-azabiciclo[3,2,0]heptano de la
fórmula I se pueden transformar de modo habitual en la sal de
adición de ácido de un ácido compatible desde el punto de vista
farmacológico, preferentemente mediante mezclado de una disolución
con un equivalente del correspondiente ácido. Los ácidos
compatibles desde el punto de vista farmacéutico son, a modo de
ejemplo, ácido clorhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido
metanosulfónico, ácido amidosulfónico, ácido maleico, ácido
fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico o ácido cítrico.
Los compuestos según la invención presentan
valiosas propiedades farmacológicas. Estos pueden encontrar empleo
como neurolépticos (en especial atípicos), antidepresivos,
sedantes, hipnóticos, protectores del sistema nervioso central o
relajantes musculares. Varias de las citadas calidades de acción se
pueden presentar combinadas en un compuesto según la invención. La
detección farmacológica de la acción se efectúa tanto in
vivo, como también in vitro, siendo posible la
caracterización de substancias en especial mediante la afinidad,
parcialmente muy elevada y selectiva, respecto a subtipos de
receptor, por ejemplo receptores de dopamina D_{1}, D_{2},
D_{3}, y sobre todo D_{4}; receptores de serotonina 1A, 1D y
2; receptores alfa 1 y 2; receptores de histamina 1, así como
muscarina.
Para la caracterización in vivo de las
nuevas substancias se recurrió a los siguientes métodos:
- a)
- influencia de la motilidad de orientación los ratones, en un nuevo entorno, muestran un comportamiento de exploración acrecentado, que se expresa en una actividad motriz aumentada. Esta actividad motriz se mide en jaulas con barrera de luz durante un tiempo de 0-30 minutos, tras introducción de los animales (ratones NMRI, hembra) en las jaulas. ED50: dosis que reduce la actividad motriz en un 50% en comparación con controles tratados con placebo.
- b)
- Antagonismo de apomorfina
Los ratones NMRI hembra contienen 1,21 mg/kg de
apomorfina s.c. En esta dosis, la apomorfina conduce a un activado
motriz, que se expresa en un trepado permanente si se mantiene los
animales en jaulas de tela metálica. Se valora el trepado con una
puntuación (cada 2 minutos durante 30 minutos):
0: el animal tiene cuatro patas en el suelo,
1: el animal tiene dos patas en la tela
metálica,
2: el animal tiene cuatro patas en la tela
metálica (trepa).
Mediante tratamiento previo con antipsicóticos se
puede inhibir el comportamiento de trepado.
ED50: dosis que inhibe en un 50% la actividad de
trepado de los animales en comparación con controles tratados con
placebo.
- c)
- Antagonismo de L-5-HTP
Las ratas Sprague-Dawley hembra
contienen L-5-HTP en una dosis de
316 mg/kg i.p. Los animales desarrollan después un síndrome de
excitación, del que se valoran síntomas
- pisadas por pata y
- temblor,
con ayuda de una puntuación (0 = no presentes, 1
= moderados, 2 = claramente marcados) cada 10 minutos durante un
tiempo de 20 a 60 minutos tras administración de
L-5-HTP. En media se alcanza una
puntuación de 17 tras administración de
L-5-HTP. Se administran las
substancias de ensayo p.o. 60 minutos antes de
L-5-HTP. Se calcula como ED50 la
dosis que reduce en un 50% en media la puntuación de control.
Los métodos indicados son apropiados para
caracterizar substancias como antipsicóticos. Con la inhibición del
síndrome de L-5-HTP se puede mostrar
una acción antagonista de serotonina, una calidad de acción como es
característica para los denominados neurolépticos atípicos.
Las substancias según la invención muestran una
buena acción en estos ensayos.
La invención se refiere correspondientemente
también a un agente terapéutico, caracterizado por un contenido en
un compuesto de la fórmula I, o su sal de adición de ácido,
compatible desde el punto de vista farmacológico, como principio
activo, además de excipientes y diluyentes habituales, así como al
empleo de los nuevos compuestos en el tratamiento de
enfermedades.
Los compuestos según la invención se pueden
administra de modo habitual, por vía oral o parenteral, intravenosa
o muscular.
La dosificación depende de la edad, estado y peso
del paciente, así como del tipo de aplicación. Por regla general,
la dosis diaria de principio activo asciende a entre
aproximadamente 1 y 100 mg/kg de peso corporal en el caso de
administración oral, y entre 0,1 y 10 mg/kg de peso corporal en el
caso de administración parenteral.
Los nuevos compuestos se pueden aplicar en las
habituales formas galénicas de aplicación, en forma sólida o
líquida, por ejemplo como comprimidos, comprimidos peliculados,
cápsulas, polvos, granulados, grageas, supositorios, disoluciones,
pomadas, cremas o sprays. Estas se obtienen del modo habitual. En
este caso se pueden elaborar los principios activos con los
habituales agentes auxiliares galénicos, como aglutinantes para
comprimidos, cargas, agentes conservantes, agentes explosivos para
comprimidos, agentes reguladores de la fluidez, plastificantes,
humectantes, dispersantes, emulsionantes, disolventes, agentes
retardantes, antioxidantes y/o gases propulsores (véase H. Sucker et
al: Pharmazeutische Technologie, editorial Thieme, Stuttgart,
1978). Las formas de aplicación obtenidas de este modo contienen el
principio activo normalmente en una cantidad de un 1 a un 99% en
peso.
Las substancias de la fórmula II requeridas como
substancias de partida para la síntesis de los nuevos compuestos
son conocidas o se pueden obtener según métodos conocidos por la
literatura.
Las substancias de la fórmula III se pueden
obtener sometiéndose una amina de la fórmula IV
donde R^{1} y R^{2} poseen los significados
indicados anteriormente, y R^{12} significa hidrógeno, acetilo,
bencilo o trifluoracetilo, a una cicloadición 2+2 por vía
fotoquímica, y eliminándose a continuación, en caso dado, un grupo
acilo o
bencilo.
La fotorreacción se consigue convenientemente en
un disolvente inerte, preferentemente acetona, a temperaturas de 20
a 80ºC. Es especialmente apropiada como fuente lumínica una lámpara
de mercurio de alta presión. En caso dado, es ventajoso llevar a
cabo la fotocicloadición en un aparato de cuarzo, bajo una
atmósfera de nitrógeno, en caso dado bajo adición de aproximadamente
1 mol de ácido clorhídrico por mol de amina.
En la mayor parte de los casos, la
fotocicloadición transcurre de modo altamente diastereoselectivo
respecto a los compuestos III bicíclicos, con la configuración exo
respecto a R^{1} y R^{2}:
Mediante disociación de racematos, por ejemplo
con derivados de ácido tartárico con actividad óptica, se pueden
aislar ambos enantiómeros puros.
La eliminación de un resto acilo (R^{12}) se
efectúa convenientemente mediante saponificado según métodos
conocidos. Para la eliminación del resto bencilo vale una
analogía.
Las aminas de la fórmula IV son conocidas por la
literatura, o se pueden obtener haciéndose reaccionar un aldehído
R^{1}-CHO con cloruro de vinilmagnesio para dar
el alcohol alílico V
transponiéndose a continuación con cloruro de
hidrógeno para dar el cloruro de alilo
VI
y haciéndose reaccionar en último lugar con la
correspondiente alilamina
VII
o sometiéndose un aldehído cinámico
VIII
directamente al aminado reductivo con la
alilamina
VII.
\newpage
Los siguientes ejemplos sirven para la
explicación de la invención.
Se mezclaron 19,4 g (10,2 mM) de
N-alil-N-[3-(4-fluorfenil)alil]amina
en 130 ml de acetona con 130 ml de ácido clorhídrico al 10%, así
como con 600 g de cetona de Michler, y se irradió bajo nitrógeno 55
h con una lámpara de mercurio de alta presión de 150 vatios en una
instalación de cuarzo a temperatura ambiente.
A continuación se concentró la carga de reacción
por evaporación, y se distribuyó el residuo entre cloruro de
metileno y agua. Se alcalinizó con disolución acuosa de amoniaco y
se extrajo la fase acuosa dos veces con cloruro de metileno. Se
secaron las fase orgánicas reunidas con sulfato sódico y se
concentraron por evaporación.
Rendimiento 19,3 g (99%), p.f.:
165-166ºC (maleinato).
Para la separación de las antípodas se mezcló con
15,0 g (78,5 mM) de racemato con una disolución de 31,7 g (78,5 mM)
ácido
(-)-di-O-toluil-L-tartárico
en 300 ml de etanol en ebullición. Los cristales precipitados en el
enfriamiento bajo agitación (13,8 g) se separaron mediante
filtración por succión bajo lavado subsiguiente con etanol, y se
recristalizaron a partir de 200 ml de etanol bajo adición de 200 ml
de agua. La liberación de la base proporcionó las antípodas (+)
(5,5 g) con [\alpha]_{D} = + 97,0º
(EtOH, c = 0,969).
A partir de las anteriores aguas madre se
cristalizaron durante la noche 14,2 g de una sal, que se
recristalizó a partir de 400 ml de etanol (separación por
filtración de la fracción insoluble en el calor de ebullición)
(concentración por evaporación a 300 ml). La liberación de la base
proporcionó 4,0 g de las antípodas (-), [\alpha]_{D} =
-96,0º
Se identificaron las configuraciones
exo-fenilo por medio de análisis estructural de
rayos X.
Se mezclaron 50,0 g (28,9 mM) de
N-cinamil-N-alilamina
en 1600 ml de acetona con 300 ml de ácido clorhídrico al 10%, y se
irradió bajo nitrógeno 48 h con una lámpara de mercurio de alta
presión de 150 vatios en una instalación de cuarzo a temperatura
ambiente. A continuación se concentró la carga de reacción por
evaporación, y se distribuyó el residuo entre cloruro de metileno y
agua. Se alcalinizó con disolución acuosa de amoniaco y se extrajo
la fase acuosa dos veces con cloruro de metileno. Se secaron las
fase orgánicas reunidas con sulfato sódico y se concentraron por
evaporación.
Rendimiento 49,0 g (98%), aceite viscoso,
p. f.: 177 a 178ºC (maleinato).
Se mezclaron 70,0 g (206 mM) de
bis-(N-cinamil)-bencilamina en 2500
ml de acetona con 0,8 g de cetona de Michler, y se irradió bajo
nitrógeno 25 h con una lámpara de mercurio de alta presión de 150
vatios en una instalación de cuarzo a temperatura ambiente. A
continuación se concentró la carga de reacción por evaporación, y
se distribuyó el residuo entre cloruro de metileno y agua. Se
alcalinizó con disolución acuosa de amoniaco y se extrajo la fase
acuosa dos veces con cloruro de metileno. Se secaron las fase
orgánicas reunidas con sulfato sódico y se concentraron por
evaporación. La purificación del producto crudo (65,0 g) se efectuó
mediante cromatografía en columna (gel de sílice, agente eluyente
tolueno, etanol 98/2). Se obtuvo 58,0 g (83%) de producto, p. f.:
230-232ºC (hidrocloruro).
Se añadieron a 12,0 g (35,4 mM) de
exo-6,
7-difenil-3-bencil-3-azabiciclo[3,2,0]heptano,
en una mezcla de 300 ml de n-propanol y 16 ml de
agua, 16,0 g (254 mM) de formiato amónico, así como 2,0 g de
paladio (al 10%) sobre carbón, y se llevó a ebullición la mezcla de
reacción 4 h a reflujo (desprendimiento de dióxido de carbono). Tras
el enfriamiento se separó de catalizador mediante filtración por
succión, se lavó con propanol y cloruro de metileno de modo
subsiguiente, y se concentró el filtrado por evaporación. Se
distribuyó el residuo entre cloruro de metileno y agua, se
alcalinizó con disolución acuosa de amoniaco y se extrajo la fase
acuosa dos veces con cloruro de metileno. Se secaron las fase
orgánicas reunidas con sulfato sódico y se concentraron por
evaporación. Se obtuvo 8,1 g (92%) de producto, p. f.: 140 a 142ºC
(maleinato).
Se mezclaron 9,2 g (35,0 mM) de
N-cinamil-N-alil-bencilamina
en 1100 ml de acetona con 100 ml de cetona de Michler, y se irradió
bajo nitrógeno 48 h con una lámpara de mercurio de alta presión de
150 vatios en una instalación de vidrio Duran a temperatura
ambiente. A continuación se concentró la carga de reacción por
evaporación. La purificación del producto crudo (9,4 g) se efectuó
mediante cromatografía en columna (gel de sílice, agente eluyente
cloruro de metileno/metanol 98/2). Se obtuvo 3,3 g (36%) de
producto, p. f.: 126-128ºC (maleinato).
Se disolvieron 14,0 g (51,8 mM) de
N-alil-2,2,2-trifluor-N-[3-(3-piridil)-alil]-acetamida
en 140 ml de acetona, se mezclaron con 30 ml de ácido clorhídrico
acuoso al 10%, y se irradió bajo nitrógeno 48 h con una lámpara de
mercurio de alta presión de 150 vatios en una instalación de vidrio
Duran a temperatura ambiente. Después se concentró la carga de
reacción por evaporación, se absorbió en 150 ml de agua y se ajustó
a pH 8-9 con disolución acuosa de amoniaco. Se
extrajo la fase acuosa dos veces con
terc-butilmetiléter, se secaron las fases orgánicas
reunidas sobre sulfato sódico y se concentraron por evaporación. Se
fraccionó el residuo remanente a través de cromatografía en columna
(gel de sílice, cloruro de metileno + 2% de metanol). Se obtuvo 6,2
g (42%) de
N-alil-2,2,2-trifluor-N-[3-(3-piridil)-alil]-acetamida
y 3,7 g (26%) de
2,2,2-trifluor-1-[exo-6-(3-piridil)-3-azabiciclo[3,2,0]hept-3-il]-etanona
como aceite oscuro.
Se añadieron a la disolución de 3,7 g (13,7 mM)
de
2,2,2-trifluor-1-[exo-6-(3-piridil)-3-azabiciclo[3,2,0]hept-3-ilo]-etanona
en 50 ml de etanol 2,5 g de plaquetas de hidróxido potásico. Se
agitó de modo subsiguiente la mezcla de reacción 2 h más a
temperatura ambiente, y a continuación se vertió sobre 100 ml de
agua helada. Se extrajo la fase acuosa tres veces con
terc-butil-metiléter, se secaron las
fases orgánicas reunidas sobre sulfato sódico y se concentraron por
evaporación. Rendimiento 2,3 (96%) de aceite amarillo, p. f.:
202-205ºC (hidrocloruro).
Análogamente se pueden obtener las siguientes
substancias:
8.
exo-6-(m-fluor-fenil)-3-azabiciclo[3,2,0]heptano,
9.
exo-6-(m-fluor-fenil)-3-azabiciclo[3,2,0]heptano,
p.f.: 118-120ºC maleinato),
10.
exo-6-(p-cloro-fenil)-3-azabiciclo[3,2,0]heptano,
p.f.: 152-154ºC (maleinato),
11.
exo-6-(m-cloro-fenil)-3-azabiciclo[3,2,0]heptano,
p.f.: 130-132ºC (maleinato),
12.
exo-6-(p-metoxi-fenil)-3-azabiciclo[3,2,0]heptano,
13.
exo-6-(m-metoxi-fenil)-3-azabiciclo[3,2,0]heptano,
14.
exo-6-(p-nitro-fenil)-3-azabiciclo[3,2,0]heptano,
p.f.: 158-160ºC (maleinato),
15.
exo-6-(m-nitro-fenil)-3-azabiciclo[3,2,0]heptano,
16.
exo-6-(p-trifluormetil-fenil)-3-azabiciclo[3,2,0]heptano,
p.f.: 155-156ºC (maleinato),
17.
exo-6-(m-trifluormetil-fenil)-3-azabiciclo[3,2,0]heptano,
18.
exo-6-(3,4-difluor-fenil)-3-azabiciclo[3,2,0]heptano,
19.
exo-6-(3,5-dicloro-fenil)-3-azabiciclo[3,2,0]heptano,
p.f. > 250ºC (hidrocloruro),
20.
exo-6-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-azabiciclo[3,2,0]heptano,
21.
exo-6-(m-hidroxi-fenil)-3-azabiciclo[3,2,0]heptano,
22.
exo-6-(p-hidroxi-fenil)-3-azabiciclo[3,2,0]heptano,
23.
exo-6-(3,4-dihidroxi-fenil)-3-azabiciclo[3,2,0]heptano,
24.
exo-6-(p-metil-fenil)-3-azabiciclo[3,2,0]heptano,
25.
exo-6-(m-metil-fenil)-3-azabiciclo[3,2,0]heptano,
26.
exo-6-(p-t-butil-fenil)-3-azabiciclo[3,2,0]heptano,
p.f. > 255ºC (hidrocloruro),
27.
exo-6-(m-amino-fenil)-3-azabiciclo[3,2,0]heptano,
28.
exo-6-(p-amino-fenil)-3-azabiciclo[3,2,0]heptano,
29.
exo-6-(p-ciano-fenil)-3-azabiciclo[3,2,0]heptano,
p.f.: 168-170ºC (maleinato),
30.
exo-6-tien-2-il-3-azabiciclo[3,2,0]heptano,
p.f. = 180-182ºC (hidrocloruro),
31.
exo-6-tien-3-il-3-azabiciclo[3,2,0]heptano,
p.f. = 143-145ºC (hidrocloruro),
32.
exo-6-(5-cloro-tien-2-il)-3-azabiciclo[3,2,0]heptano,
p.f. = 156-157ºC (maleinato).
Se mezclaron 3,0 g (15,7 mM) de
exo-6-p-fluor-fenil-3-azabiciclo[3,2,0]heptano
en 60 ml de xileno con 3,5 g (15,7 mM) de
N-(2-cloro-etil)-benzosulfonamida,
así como con 2,2 g (15,7 mM) de carbonato potásico finamente
pulverizado, junto con 0,5 g de yoduro potásico, y se llevó a
ebullición 4 h bajo reflujo bajo agitación conveniente.
Tras el enfriamiento se concentró por evaporación
en el evaporador rotativo y se distribuyó el residuo entre cloruro
de metileno y agua (pH = 10).
Se extrajo subsiguientemente la fase acuosa dos
veces con cloruro de metileno, y después se concentró por
evaporación la fase orgánica tras un único lavado subsiguiente con
agua, y secado con sulfato de metilo. Se purificó el producto crudo
(7,6 g) mediante cromatografía en columna (gel de sílice, agente
eluyente cloruro de metileno/metanol 98/2). Se absorbió la base
libre en 30 ml de acetato de etilo, se separó los copos insolubles
por filtración, y se mezcló la disolución de éter con ácido
clorhídrico etérico en exceso. Tras 1 h de agitación se añadió 150
ml de éter y se dejó reposar durante la noche. A continuación se
separó el cuerpo sólido mediante filtración por succión en frío, y
se lavó de modo subsiguiente el hidrocloruro con suficiente éter.
Se aisló 4,1 g (64%) de producto, p.f.: 133 a 135ºC.
Análogamente se pueden obtener:
- 2.
- N-(2-[exo-6-fenil-3-azabiciclo[3,2,0]heptan-3-il]-etil)-benzosulfonamida, p.f.: 116-118ºC (hidrocloruro),
- 3.
- N-(2-[exo-6-p-fluor-fenil-3-azabiciclo[3,2,0]heptan-3-il]-etil)-N-metil-benzosulfonamida, p.f.: 63-65ºC (hidrocloruro),
- 4.
- N-(2-[exo-6-(5-cloro-tien-2-il)-3-azabiciclo[3,2,0]heptan-3-il]-etil)-4-fluor-benzosulfonamida,
- 5.
- 3-[exo-6-p-fluor-fenil-3-azabiciclo[3,2,0]heptan-3-il]-1-fenoxi-propano, p.f.: 128-130ºC (hidrocloruro),
- 6.
- 2-[exo-6-p-fluor-fenil-3-azabiciclo[3,2,0]heptan-3-il]-1-p-fluor-fenoxi-etano, p.f.: 177-178ºC (hidrocloruro),
- 7.
- 3-[exo-6-p-fluor-fenil-3-azabiciclo[3,2,0]heptan-3-il]-1-(1-naftiloxi)-propano,
- 8.
- 3-[exo-6-p-fluor-fenil-3-azabiciclo[3,2,0]heptan-3-il]-1-p-t-butil-fenoxi-propano,
- 9.
- 3-[exo-6-p-fluor-fenil-3-azabiciclo[3,2,0]heptan-3-il]-1-p-fluor-fenoxi-propano, p.f.: 144-146ºC (tosilato).
Se mezclaron 2,4 g (7,1 mM) de
N-(2-[exo-6-p-fluor-fenil-3-azabiciclo[3,2,0]heptan-3-il]
-etil-benzamida (DE 42 19 973) en 50 ml de tolueno
con 1,5 g (3,6 mM) de reactivo de Laweson, y se llevó a ebullición 3
h bajo reflujo bajo agitación conveniente. Tras el enfriamiento se
concentró por evaporación en el evaporador rotativo, se distribuyó
el residuo entre cloruro de metileno y agua, y se alcalinizó con
hidróxido sódico al 10%. Se extrajo subsiguientemente la fase
acuosa dos veces con cloruro de metileno, y después se concentró
por evaporación la fase orgánica tras el secado con sulfato de
metilo. Se purificó el producto crudo (3,5 g) mediante cromatografía
en columna (gel de sílice, agente eluyente cloruro de
metileno/metanol 99/1). Se disolvió la base libre purificada en 150
ml de éter y se añadió lentamente gota a gota, bajo refrigeración
de hielo y agitación, una disolución de 1,0 g de ácido
p-toluenosulfónico en acetato de etilo. Se separó la
sal precipitada mediante filtración por succión bajo nitrógeno, se
lavó de modo subsiguiente con éter y se secó bajo nitrógeno. Se
aisló 2,7 g (72%) de producto como tosilato, p.f.: 119 - 122ºC.
Análogamente se pueden obtener:
11.
N-(2-[exo-6-p-fluor-fenil-3-azabiciclo[3,2,0]heptan-3-il]-etil)-4-fluor-tiobenzamida,
12.
N-(2-[exo-6-p-fluor-fenil-3-azabiciclo[3,2,0]heptan-3-il]-etil)-4-cloro-tiobenzamida.
- a)
- Se añadió gota a gota a una disolución de 11,5 g (142 mM) de cloroetanol en 200 ml de THF, bajo agitación conveniente a temperatura ambiente, 20,0 g (142 mM) de trietilamina (reacción exotérmica). Después de 1 h de agitación subsiguiente se concentró por evaporación en el evaporador rotativo, se distribuyó el residuo entre cloruro de metileno y agua, y se acidificó con ácido clorhídrico 10%. Se extrajo subsiguientemente la fase acuosa dos veces con cloruro de metileno, y después se concentró por evaporación la fase orgánica tras el secado con sulfato de metilo. Se aisló 26,0 g (99%) de benzoato de 2-cloro-etilo.
- b)
- Se mezclaron 3,0 g (15,7 mM) de exo-6-(p-fluor-fenil)-3-aza-biciclo[3,2,0]heptano en 50 ml de tolueno con 6,0 g (32 mM) de benzoato de 2-cloro-etilo, así como con 2,2 g (16 mM) de carbonato potásico finamente pulverizado, junto con 0,4 g de yoduro potásico, y se llevó a ebullición bajo agitación conveniente 15 h bajo reflujo. Tras el enfriamiento se concentró por evaporación en el evaporador rotativo, y se distribuyó el residuo entre cloruro de metileno y agua. Se extrajo subsiguientemente la fase acuosa dos veces con cloruro de metileno tras ajuste a pH = 10, y después se concentró por evaporación la fase orgánica tras el secado con sulfato sódico. Se purificó el producto crudo (8,9 g) mediante cromatografía en columna (gel de sílice, agente eluyente cloruro de metileno/metanol 99/1). Se disolvió la base libre purificada (2,8 g) en 150 ml de éter y se añadió lentamente gota a gota, bajo refrigeración de hielo y agitación, una disolución de 1,0 g de ácido maleico en 10 ml de acetona. Se separó la sal precipitada mediante filtración por succión bajo nitrógeno, se lavó de modo subsiguiente con éter y se secó bajo nitrógeno. Se aisló 3,9 g (53%) de producto como maleinato, p.f.: 139-141ºC.
Análogamente se pueden obtener:
14.
O-(2-[exo-6-p-fluor-fenil-3-azabiciclo[3,2,0]heptan-3-il]-etil-4-fluor-benzoato.
Se mezclaron 2,5 g (13,1 mM) de
exo-6-p-fluor-fenil-3-azabiciclo[3,2,0]heptano
en 50 ml de xileno con 3,0 g (13,1 mM) de
1-(2-cloroetil)-1H-benzo[cd]indol-2-ona,
así como con 1,9 g (13,1 mM) de carbonato potásico finamente
pulverizado y 0,5 g de yoduro potásico, y se llevó a ebullición 3 h
bajo reflujo bajo agitación conveniente. Tras el enfriamiento se
concentró por evaporación en el evaporador rotativo, y se
distribuyó el residuo entre cloruro de metileno y agua (pH = 10). Se
extrajo de modo subsiguiente la fase acuosa dos veces con cloruro
de metileno, y después se concentró por evaporación la fase
orgánica tras el secado con sulfato sódico. Se purificó el producto
crudo (6,0 g) mediante cromatografía en columna (gel de sílice,
agente eluyente cloruro de metileno/metanol 98/2).
Se disolvió la base libre (3,4 g) en poco acetato
de etilo, y se mezcló bajo refrigeración de hielo con ácido
clorhídrico etérico excedente. Mediante adición de dietiléter se
completó la precipitación, y después se agitó de modo subsiguiente
10 minutos a 0ºC. Se separó el hidrocloruro precipitado mediante
filtración por succión bajo nitrógeno, se lavó subsiguientemente con
dietiléter, y después se secó en el armario secador de vacío a
40ºC. Se obtuvo de este modo 2,7 g (49%) de polvo claro, p.f. >
250ºC (hidrocloruro).
Análogamente se pueden obtener:
16.
N-(2-[exo-6-p-cloro-fenil-3-azabiciclo[3,2,0]heptan-3-il]-etil)-1H-benzo[cd]indol-2-ona,
p.f.: 233-235ºC (hidrocloruro),
17.
N-(2-[exo-6-m-fluor-fenil-3-azabiciclo[3,2,0]heptan-3-il]-etil)-1H-benzo[cd]indol-2-ona,
18.
N-(2-[exo-6-m-cloro-fenil-3-azabiciclo[3,2,0]heptan-3-il]-etil)-1H-benzo[cd]indol-2-ona,
19.
3,3-dimetil-1-(2-[exo-6-p-fluor-fenil-3-azabiciclo[3,2,0]heptan-3-il]-etil)-2-indolinona,
p.f.: 198-200ºC (hidrocloruro),
20.
3,3-dimetil-1-(2-[exo-6-p-cloro-fenil-3-azabiciclo[3,2,0]heptan-3-il]-etil)-2-indolinona,
desc. 102ºC (maleinato),
21.
3,3-dimetil-1-(2-[exo-6-m-cloro-fenil-3-azabiciclo[3,2,0]heptan-3-il]-etil)-2-indolinona,
22.
1-(2-[exo-6-p-cloro-fenil-3-azabiciclo[3,2,0]heptan-3-il]-etil)-3,3,5-trimetil-2-indolinona,
p.f.: 227-229ºC (hidrocloruro),
23.
2-amino-N-(2-[exo-6-p-fluor-fenil-3-azabiciclo[3,2,0]heptan-3-il]-etil)-benzamida,
p.f.: 138-139ºC,
24.
2-amino-N-(2-[exo-6-p-cloro-fenil-3-azabiciclo[3,2,0]heptan-3-il]-etil)-benzamida,
p.f.: 127-128ºC,
25.
N-(2-[exo-6-p-fluor-fenil-3-azabiciclo[3,2,0]heptan-3-il]-etil)-2-metilamino-benzamida,
p.f.: 105-110ºC (dihidrocloruro),
26.
N-(2-[exo-6-p-cloro-fenil-3-azabiciclo[3,2,0]heptan-3-il]-etil)-2-metilamino-benzamida,
desc. 107ºC (dihidrocloruro),
27.
3-amino-N-(2-[exo-6-p-cloro-fenil-3-azabiciclo[3,2,0]heptan-3-il]-etil)-benzamida,
28.
4-amino-N-(2-[exo-6-p-cloro-fenil-3-azabiciclo[3,2,0]heptan-3-il]-etil)-benzamida,
29. amida de ácido
N-(2-[exo-6-p-fluor-fenil-3-azabiciclo[3,2,0]heptan-3-il]-etil)-tiofen-2-carboxílico,
p.f.: 185-186ºC (hidrocloruro),
30. amida de ácido
5-cloro-N-(2-[exo-6-p-fluor-fenil-3-azabiciclo[3,2,0]heptan-3-il]-etil)-tiofen-2-carboxílico,
p.f.: 129-131ºC,
p.f.: 129-131ºC,
31. amida de ácido
5-cloro-N-(2-[exo-6-p-cloro-fenil-3-azabiciclo[3,2,0]heptan-3-il]-etil)-tiofen-2-carboxílico,
p.f.: 136-138ºC,
p.f.: 136-138ºC,
32. amida de ácido
5-cloro-N-(2-[exo-6-(5-cloro-2-tienil)-3-azabiciclo[3,2,0]heptan-3-il]-etil)-tiofen-2-carboxílico,
33. amida de ácido
N-(2-[exo-6-p-fluor-fenil-3-azabiciclo[3,2,0]heptan-3-il]-etil)-benzo[b]furan-2-carboxílico,
p.f.: 250-251ºC (hidrocloruro),
p.f.: 250-251ºC (hidrocloruro),
34. amida de ácido
3-cloro-N-(2-[exo-6-p-fluor-fenil-3-azabiciclo[3,2,0]heptan-3-il]-etil)-benzo[b]tiofen-2-carboxílico,
p.f.: 104-106ºC,
35. amida de ácido
3-cloro-N-(2-[exo-6-p-cloro-fenil-3-azabiciclo[3,2,0]heptan-3-il]-etil)-benzo[b]tiofen-2-carboxílico,
36. amida de ácido
3-cloro-N-(2-[exo-6-p-nitro-fenil-3-azabiciclo[3,2,0]heptan-3-il]-etil)-benzo[b]tiofen-2-carboxílico,
37. amida de ácido
N-(2-[exo-6-p-fluor-fenil-3-azabiciclo[3,2,0]heptan-3-il]-etil)-inden-3-carboxílico,
p.f.: 107-109ºC,
38. amida de ácido
N-(2-[exo-6-p-cloro-fenil-3-azabiciclo[3,2,0]heptan-3-il]-etil)-inden-3-carboxílico,
39. amida de ácido
N-(2-[exo-6-p-fluor-fenil-3-azabiciclo[3,2,0]heptan-3-il]-etil)-ciclopropano-carboxílico,
p.f.: 104-105ºC,
40. amida de ácido
N-(2-[exo-6-p-fluor-fenil-3-azabiciclo[3,2,0]heptan-3-il]-etil)-ciclopentano-carboxílico,
p.f.: 78-82ºC,
41. amida de ácido
N-(2-[exo-6-p-cloro-fenil-3-azabiciclo[3,2,0]heptan-3-il]-etil)-ciclopentano-carboxílico,
42. amida de ácido
N-(2-[exo-6-p-fluor-fenil-3-azabiciclo[3,2,0]heptan-3-il]-etil)-ciclohexano-carboxílico,
p.f.: 111-113ºC,
43. amida de ácido
N-(2-[exo-6-p-cloro-fenil-3-azabiciclo[3,2,0]heptan-3-il]-etil)-ciclohexano-carboxílico,
p.f.: 106-107ºC,
44. amida de ácido
N-(2-[exo-6-p-fluor-fenil-3-azabiciclo[3,2,0]heptan-3-il]-etil)-naftalin-1-carboxílico,
p.f.: 202-204ºC, (hidrocloruro),
45. amida de ácido
N-(2-[exo-6-p-fluor-fenil-3-azabiciclo[3,2,0]heptan-3-il]-etil)-indol-2-carboxílico,
46. amida de ácido
N-(2-[exo-6-p-cloro-fenil-3-azabiciclo[3,2,0]heptan-3-il]-etil)-indol-3-carboxílico.
Se mezclaron 2,5 g (13,1 mM) de
exo-6-p-fluorfenil-3-azabiciclo[3,2,0]heptano
en 50 ml de xileno con 3,2 g (13,6 mM) de
1-(2-bromoetil)-naftalina, así como
con 1,9 g (13,1 mM) de carbonato potásico finamente pulverizado y
0,5 g de yoduro potásico, y se llevó a ebullición 2 h bajo reflujo
bajo agitación conveniente. Tras el enfriamiento se concentró por
evaporación en el evaporador rotativo, y se distribuyó el residuo
entre cloruro de metileno y agua (pH = 10). Se extrajo de modo
subsiguiente la fase acuosa dos veces con cloruro de metileno, y
después se concentró por evaporación la fase orgánica tras el
secado con sulfato sódico. Se purificó el producto crudo (6,7 g)
mediante cromatografía en columna (gel de sílice, agente eluyente
cloruro de metileno/metanol 97,5/2,5).
Se disolvió la base libre (3,3 g) en dietiléter y
poco acetato de etilo, y se mezcló bajo refrigeración de hielo con
ácido clorhídrico etérico excedente. Se separó el hidrocloruro
precipitado mediante filtración por succión bajo nitrógeno, se lavó
subsiguientemente con dietiléter, y después se secó en el armario
secador de vacío a 40ºC. Se obtuvo de este modo 1,2 g (24%) de polvo
blanco, fino, p.f. = 212-214ºC (hidrocloruro).
Análogamente se pueden obtener:
48.
exo-6-p-cloro-fenil-3-[2-(1-naftil)-etil]-3-azabiciclo[3,2,0]heptano,
p.f.: 215-216ºC (hidrocloruro),
49.
exo-6-m-cloro-fenil-3-[2-(1-naftil)-etil]-3-azabiciclo[3,2,0]heptano,
p.f.: 185-187ºC (hidrocloruro),
50.
exo-6-(5-cloro-2-tienil)-3-[2-(1-naftil)-etil]-3-azabiciclo[3,2,0]heptano,
p.f.: 209-210ºC (hidrocloruro),
51.
exo-6-p-fluor-fenil-3-[2-(2-naftil)-etil]-3-azabiciclo[3,2,0]heptano,
p.f.: 163-164ºC (hidrocloruro),
52.
exo-6-p-fluor-fenil-3-[1-naftil-metil]-3-azabiciclo[3,2,0]heptano,
p.f.: 114-116ºC (maleinato),
53.
exo-6-p-fluor-fenil-3-[2-naftil-metil]-3-azabiciclo[3,2,0]heptano,
p.f.: 153-155ºC (hidrocloruro),
54.
4-(6-p-fluor-fenil-3-azabiciclo[3,2,0]heptan-3-il)-1-(tiofen-2-il)-butan-1-ona,
p.f.: 197-199ºC (hidrocloruro),
55.
4-(6-p-cloro-fenil-3-azabiciclo[3,2,0]heptan-3-il)-1-(tiofen-2-il)-butan-1-ona,
p.f.: 176-177ºC (hidrocloruro).
- a)
- Se mezclaron 25,0 g (131 mM) de exo-6-(p-fluor-fenil)-3-azabiciclo[3,2,0]heptano en 350 ml de THF con 74,0 g (523 mM) de 1-bromo-2-cloro-etano, así como con 18,0 g (131 mM) de carbonato potásico finamente pulverizado, y se llevó a ebullición 15 h bajo reflujo bajo agitación conveniente. Tras el enfriamiento se concentró en el evaporador rotativo y se distribuyó el residuo entre metil-t-butiléter y agua.
- Tras ajuste a pH = 10 se extrajo subsiguientemente la fase acuosa dos veces con metil-t-butil-éter, y después se concentró por evaporación la fase orgánica tras el secado con sulfato sódico. Se purificó el producto crudo (34,8 g) mediante cromatografía en columna (gel de sílice, agente eluyente cloruro de metileno). Se aisló 21,9 g (66%) de 3-(\beta-cloro-etil)-exo-6-(p-fluor-fenil) -3-azabiciclo-[3,2,0]heptano como aceite amarillo claro.
- b)
- Se añadió a 1,56 g (9,9 mM) de 4-fenil-2-pirrolidona en 30 ml de DMF bajo nitrógeno a temperatura ambiente 0,30 g (9,9 mM) de hidruro sódico al 80%, y se calentó la mezcla 1 h a 120ºC bajo agitación conveniente. Tras el enfriamiento se añadió 2,5 g (9,9 mM) de 3-(\beta-cloro-etil)-exo-6-(p-fluor-fenil) -3-azabiciclo-[3,2,0]heptano, y se agitó de nuevo 2 h a 140ºC de temperatura de baño de modo subsiguiente. Tras el enfriamiento se concentró por evaporación en el evaporador rotativo, y se distribuyó el residuo entre metil-t-butil-éter y agua. Tras ajuste a pH = 10 se extrajo dos veces la fase acuosa con metil-t-butil-éter de modo subsiguiente, y después se concentró por evaporación la fase orgánica tras el secado con sulfato sódico. Se purificó el producto crudo (3,5 g) mediante cromatografía en columna (gel de sílice, agente eluyente cloruro de metileno/metanol 97/3). Se disolvió la base libre purificada (2,5 g) en 150 ml de éter, y se añadió gota a gota lentamente bajo refrigeración de hielo y agitación una disolución de 1,0 g de ácido tartárico en 10 ml de etanol. Se separó la sal precipitada mediante filtración por succión bajo nitrógeno, se lavó con éter de modo subsiguiente, y se secó bajo nitrógeno. Se aisló 3,2 g (61%) de producto como tartrato, p.f.: 74-77ºC.
- a)
- Se mezclaron 10 g (74 mM) de 2-benzoxazolinona en 150 ml de 1,2-dicloroetano con 7,1 g (111 mM) de polvo de hidróxido potásico (88%), así como 0,5 g de cloruro de bencil-triletil-amonio (TEBAC), y se llevó a ebullición 4 h bajo reflujo bajo agitación conveniente. Tras el enfriamiento se concentró en el evaporador rotativo y se distribuyó el residuo entre cloruro de metileno y agua.
- Se extrajo dos veces la fase acuosa con cloruro de metileno de modo subsiguiente, y después se concentró por evaporación la fase orgánica tras el secado con sulfato sódico. Se purificó el producto crudo (11,7 g) mediante cromatografía en columna (gel de sílice, agente eluyente cloruro de metileno). Se aisló 8,2 g (56%) de N-(2-cloro)-etil-2-benzoxazolinona.
- b)
- Se mezclaron 2,5 g (13,1 mM) de exo-6-(p-fluor-fenil)-3-azabiciclo[3,2,0]heptano en 40 ml de xileno con 3,0 g (15,2 mM) de N-(2-cloro)-etil-2-benzoxazolinona, así como con 1,8 g (13,1 mM) de carbonato potásico finamente pulverizado, junto con 0,3 g de yoduro potásico, y se llevó a ebullición 7 h bajo reflujo bajo agitación conveniente. Tras el enfriamiento se concentró en el evaporador rotativo y se distribuyó el residuo entre cloruro de metileno y agua.
- Tras ajuste a pH = 9 se extrajo subsiguientemente la fase acuosa dos veces con cloruro de metileno, y después se concentró por evaporación la fase orgánica tras el secado con sulfato sódico. Se purificó el producto crudo (6,5 g) mediante cromatografía en columna (gel de sílice, agente eluyente cloruro de metileno/metanol 98/2). Se aisló 3,5 g (76%) de producto, p.f.: 138-140ºC (fumarato).
- a)
- Se mezclaron 13,3 g (100 mM) de ftalimida en 200 ml de 1,2-dicloroetano con 9,6 g (150 mM) de polvo de hidróxido potásico (88%), así como 0,5 g de cloruro de bencil-triletil-amonio (TEBAC), y se llevó a ebullición 5 h bajo reflujo bajo agitación conveniente. Tras el enfriamiento se concentró en el evaporador rotativo y se distribuyó el residuo entre cloruro de metileno y agua.
- Tras ajuste a pH = 6 se extrajo subsiguientemente la fase acuosa dos veces con cloruro de metileno, y después se concentró por evaporación la fase orgánica tras el secado con sulfato sódico. Se purificó el producto crudo (15,0 g) mediante cromatografía en columna (gel de sílice, agente eluyente cloruro de metileno/metanol 97/3). Se aisló 9,8 g (50%) de N-(2-cloro)-etil-isoindolinona.
- b)
- Se mezclaron 2,5 g (13,1 mM) de exo-6-(p-fluor-fenil)-3-azabiciclo[3,2,0]heptano en 50 ml de xileno con 2,75 g (14,0 mM) de N-(2-cloro)-etil-isoindolinona, así como con 2,0 g (14,0 mM) de carbonato potásico finamente pulverizado, junto con 0,5 g de yoduro potásico, y se llevó a ebullición 8 h bajo reflujo bajo agitación conveniente. Tras el enfriamiento se concentró en el evaporador rotativo y se distribuyó el residuo entre cloruro de metileno y agua.
- Tras ajuste a pH = 10 se extrajo subsiguientemente la fase acuosa dos veces con cloruro de metileno, y después se concentró por evaporación la fase orgánica tras el secado con sulfato sódico. Se purificó el producto crudo (5,6 g) mediante cromatografía en columna (gel de sílice, agente eluyente cloruro de metileno/metanol 96/4). Se aisló 3,5 g (76%) de producto, p.f.: 223-225ºC (hidrocloruro).
De modo análogo al del ejemplo 58 se obtuvo:
59.
1-(2-[exo-6-p-fluor-fenil-3-azabiciclo[3,2,0]heptan-3-il]-etil)-indazol,
p.f.: 164-166ºC (hidrocloruro),
60.
1-(2-[exo-6-p-fluor-fenil-3-azabiciclo[3,2,0]heptan-3-il]-etil)-1,8-naftalinsultam,
p.f.: 206-208ºC (hidrocloruro),
61.
4-(2-[exo-6-p-fluor-fenil-3-azabiciclo[3,2,0]heptan-3-il]-etil)-1,4-benzoxazin-3-ona,
p.f.: 166-168ºC (tosilato),
62.
1-(2-[exo-6-p-fluor-fenil-3-azabiciclo[3,2,0]heptan-3-il]-etil)-quinoxalin-2(1H)-ona,
p.f.: 54-56ºC (tartrato).
- a)
- Se mezclaron 13,3 g (100 mM) de oxindol en 150 ml de 1,2-dicloroetano con 11,0 g (173 mM) de polvo de hidróxido potásico (88%), así como 0,5 g de cloruro de bencil-trietil-amonio (TEBAC), y se llevó a ebullición 6 h bajo reflujo bajo agitación conveniente. Tras el enfriamiento se concentró en el evaporador rotativo y se distribuyó el residuo entre cloruro de metileno y agua.
- Se extrajo dos veces la fase acuosa con cloruro de metileno de modo subsiguiente, y después se concentró por evaporación la fase orgánica tras el secado con sulfato sódico. Se purificó el producto crudo (15,5 g) mediante cromatografía en columna (gel de sílice, agente eluyente cloruro de metileno/metanol 99/1). Se aisló 7,1 g de una mezcla de N-(2-cloro)-etil-oxindol y del correspondiente derivado de espirociclopropilo.
- b)
- Se mezclaron 3,4 g (17,8 mM) de exo-6-(p-fluor-fenil)-3-azabiciclo[3,2,0]heptano en 50 ml de xileno con 5,2 g de la anterior mezcla de productos, así como con 3,3 g (24,0 mM) de carbonato potásico finamente pulverizado, junto con 0,5 g de yoduro potásico, y se llevó a ebullición 9 h bajo reflujo bajo agitación conveniente. Tras el enfriamiento se concentró en el evaporador rotativo y se distribuyó el residuo entre cloruro de metileno y agua.
- Tras ajuste a pH = 10 se extrajo subsiguientemente la fase acuosa dos veces con cloruro de metileno, y después se concentró por evaporación la fase orgánica tras el secado con sulfato sódico. Se purificó el producto crudo (8,4 g) mediante cromatografía en columna (gel de sílice, agente eluyente cloruro de metileno/metanol 99/1). Se aisló 3,5 g de una mezcla de productos (1:1), que se sometió de nuevo a la separación fina de una cromatografía en columna (gel de sílice, agente eluyente n-hexano/acetato de etilo 1/1).
- Se aisló como substancia polar 1,9 g (31%) de 1-(2-[exo-6-p-fluor-fenil-3-azabiciclo[3,2,0]heptan-3-il]-etil)-indolin-2-ona, p.f.: 91-93ºC (tartrato).
Se aisló como componente apolar de la mezcla de
productos del ejemplo 65b 1,4 g (21%) de
1-(2-[exo-6-p-fluor-fenil-3-azabiciclo
[3,2,0]heptan-3-il]-etil)-espiro[ciclopropan-1',3-indolin-2-ona],
que se descomponía a partir de 129ºC tras la transformación en la
sal de tartrato.
Claims (4)
1. Derivados de
3-azabiciclo[3,2,0]-heptano
N-substituidos de la fórmula I
donde
R^{1} significa un grupo fenilo o tienilo mono-
o disubstituido, en caso dado, por átomos de
halógeno, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono,
trifluormetilo, hidroxi, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, amino,
monometilamino, dimetilamino, ciano o nitro,
R^{2} es un átomo de hidrógeno o un grupo
fenilo, en caso dado substituido por halógeno, metoxi, hidroxi o
amino,
n significa el número 1, 2, 3 ó 4,
A es un átomo de hidrógeno o uno de los
restos
R^{3} representa un átomo de hidrógeno o un
resto hidroxi,
R^{4} significa un átomo de hidrógeno, o
R^{3} y R^{4} representan conjuntamente un
átomo de oxígeno,
R^{5} significa un grupo tienilo o naftilo, en
caso dado substituido por flúor o cloro,
R^{6} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo metilo,
R^{7} significa un grupo fenilo monosubstituido
por amino, alquilamino con 1 a 4 átomos de carbono o dialquilo con
1 a 4 átomos de carbono-amino, o un grupo tienilo,
naftilo, benzofurilo, benzotienilo, indolilo,
N-metilindolilo o indenilo, en caso dado substituido
por flúor, cloro o nitro, o un grupo cicloalquilo con 3 a 6 átomos
de carbono,
R^{8} significa hidrógeno, flúor, cloro,
alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, metoxi o amino,
R^{9} representa hidrógeno o un grupo
metilo,
R^{10} representa hidrógeno o un grupo metilo,
o
R^{9} y R^{10} representan un anillo de
espirociclopropano junto con el átomo de carbono de anillo, y sus
sales con ácidos compatibles desde el punto de vista
fisiológico.
2. Derivados de
3-azabiciclo[3,2,0]-heptano
N-substituidos de la fórmula I según la
reivindicación 1 para el empleo en el combate de enfermedades.
3. Empleo de compuestos de la fórmula I según la
reivindicación 1 para la obtención de medicamentos.
4. Empleo de compuestos de la fórmula I según la
reivindicación 1 para la obtención de medicamentos para el
tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4341402A DE4341402A1 (de) | 1993-12-04 | 1993-12-04 | N-substituierte Azabicycloheptan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung |
| DE4341402 | 1993-12-04 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2202348T3 true ES2202348T3 (es) | 2004-04-01 |
Family
ID=6504204
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES95901436T Expired - Lifetime ES2202348T3 (es) | 1993-12-04 | 1994-11-26 | Derivados del azabicicloheptano n-substituidos, como por ejemplo neurolepticos. |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5616705A (es) |
| EP (1) | EP0740658B1 (es) |
| JP (1) | JP3883567B2 (es) |
| KR (1) | KR100331407B1 (es) |
| CN (1) | CN1054844C (es) |
| AT (1) | ATE244222T1 (es) |
| AU (1) | AU679812B2 (es) |
| BR (1) | BR9408244A (es) |
| DE (2) | DE4341402A1 (es) |
| ES (1) | ES2202348T3 (es) |
| FI (1) | FI962323A (es) |
| HR (1) | HRP940960A2 (es) |
| HU (1) | HU220070B (es) |
| IL (1) | IL111862A (es) |
| NO (1) | NO306400B1 (es) |
| NZ (1) | NZ276411A (es) |
| PL (1) | PL314840A1 (es) |
| RU (1) | RU2136678C1 (es) |
| TW (1) | TW324007B (es) |
| UA (1) | UA44721C2 (es) |
| WO (1) | WO1995015312A1 (es) |
| ZA (1) | ZA949593B (es) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4427648A1 (de) * | 1994-08-04 | 1996-02-08 | Basf Ag | N-Stubstituierte 3-Azabicyclo[3,2,0,]heptan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung |
| DE4341402A1 (de) * | 1993-12-04 | 1995-06-08 | Basf Ag | N-substituierte Azabicycloheptan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung |
| DE4427647A1 (de) * | 1994-08-04 | 1996-02-08 | Basf Ag | N-substituierte Azabicycloheptan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung |
| ATE268772T1 (de) | 1998-07-17 | 2004-06-15 | Agouron Pharma | Verbindungen und zusammensetzungen um neurales wachstum und streckung zu stimulieren |
| DE19836406A1 (de) | 1998-08-12 | 2000-02-17 | Basf Ag | N-Substituierte Azabicycloheptan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung |
| US6458821B1 (en) | 1998-08-12 | 2002-10-01 | Abbott Laboratories | N-substituted azabicycloheptane derivatives, production and use thereof |
| DE19836404A1 (de) * | 1998-08-12 | 2000-02-17 | Basf Ag | N-Substituierte Azabicycloheptan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung |
| FR2791345B1 (fr) * | 1999-03-26 | 2001-05-04 | Adir | Nouveaux derives du benzo[3,4]cyclobuta[1,2-c]pyrrole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| US7135484B2 (en) | 2002-08-14 | 2006-11-14 | Abbott Laboratories | Azabicyclic compounds are central nervous system active agents |
| CA2495589A1 (en) * | 2002-08-14 | 2004-02-26 | Abbott Laboratories | Azabicyclic compounds are central nervous system active agents |
| DE60231341D1 (de) * | 2002-08-23 | 2009-04-09 | Ranbaxy Lab Ltd | Fluor- und sulfonylaminohaltige, 3,6-disubstituierptorantagonisten |
| FR2953514B1 (fr) * | 2009-12-09 | 2011-12-23 | Servier Lab | Nouveaux derives azabicyclo[3.2.0]hept-3-yl, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| EP3019478B1 (en) | 2013-07-10 | 2020-01-15 | Vertex Pharmaceuticals Inc. | Fused piperidine amides as modulators of ion channels |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4112353A1 (de) * | 1991-04-16 | 1992-10-22 | Basf Ag | 1,3,4-trisubstituierte piperidin-derivate, ihre herstellung und verwendung |
| DE4219973A1 (de) * | 1992-06-19 | 1993-12-23 | Basf Ag | N-substituierte Azabicycloheptan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung |
| DE4243287A1 (de) * | 1992-06-19 | 1993-12-23 | Basf Ag | N-Substituierte Azabicycloheptan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung |
| DE4341402A1 (de) * | 1993-12-04 | 1995-06-08 | Basf Ag | N-substituierte Azabicycloheptan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung |
-
1993
- 1993-12-04 DE DE4341402A patent/DE4341402A1/de not_active Withdrawn
-
1994
- 1994-11-26 UA UA96072631A patent/UA44721C2/uk unknown
- 1994-11-26 NZ NZ276411A patent/NZ276411A/en unknown
- 1994-11-26 JP JP51538095A patent/JP3883567B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-11-26 DE DE59410304T patent/DE59410304D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-11-26 HU HU9601511A patent/HU220070B/hu not_active IP Right Cessation
- 1994-11-26 CN CN94194394A patent/CN1054844C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-11-26 EP EP95901436A patent/EP0740658B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-11-26 BR BR9408244A patent/BR9408244A/pt not_active Application Discontinuation
- 1994-11-26 AT AT95901436T patent/ATE244222T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-11-26 KR KR1019960702910A patent/KR100331407B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-11-26 US US08/632,398 patent/US5616705A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-11-26 ES ES95901436T patent/ES2202348T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-11-26 RU RU96114993A patent/RU2136678C1/ru active
- 1994-11-26 PL PL94314840A patent/PL314840A1/xx unknown
- 1994-11-26 WO PCT/EP1994/003910 patent/WO1995015312A1/de active IP Right Grant
- 1994-11-26 AU AU10671/95A patent/AU679812B2/en not_active Ceased
- 1994-11-29 HR HRP4341402.8A patent/HRP940960A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1994-12-02 IL IL11186294A patent/IL111862A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-12-02 ZA ZA949593A patent/ZA949593B/xx unknown
- 1994-12-05 TW TW083111265A patent/TW324007B/zh active
-
1996
- 1996-06-03 NO NO962285A patent/NO306400B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-06-03 FI FI962323A patent/FI962323A/fi unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO962285D0 (no) | 1996-06-03 |
| RU2136678C1 (ru) | 1999-09-10 |
| NZ276411A (en) | 1997-11-24 |
| HRP940960A2 (en) | 1997-10-31 |
| ZA949593B (en) | 1996-06-03 |
| DE4341402A1 (de) | 1995-06-08 |
| NO306400B1 (no) | 1999-11-01 |
| TW324007B (en) | 1998-01-01 |
| EP0740658A1 (de) | 1996-11-06 |
| HUT75315A (en) | 1997-05-28 |
| IL111862A0 (en) | 1995-03-15 |
| HU220070B (hu) | 2001-10-28 |
| AU1067195A (en) | 1995-06-19 |
| FI962323A0 (fi) | 1996-06-03 |
| EP0740658B1 (de) | 2003-07-02 |
| BR9408244A (pt) | 1997-05-27 |
| ATE244222T1 (de) | 2003-07-15 |
| IL111862A (en) | 1999-03-12 |
| UA44721C2 (uk) | 2002-03-15 |
| JPH09505820A (ja) | 1997-06-10 |
| WO1995015312A1 (de) | 1995-06-08 |
| DE59410304D1 (de) | 2003-08-07 |
| KR100331407B1 (ko) | 2002-12-05 |
| HU9601511D0 (en) | 1996-07-29 |
| AU679812B2 (en) | 1997-07-10 |
| CN1054844C (zh) | 2000-07-26 |
| PL314840A1 (en) | 1996-09-30 |
| NO962285L (no) | 1996-06-03 |
| JP3883567B2 (ja) | 2007-02-21 |
| US5616705A (en) | 1997-04-01 |
| FI962323A (fi) | 1996-06-03 |
| CN1136807A (zh) | 1996-11-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100885104B1 (ko) | 아자비시클릭 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는약제 조성물 | |
| ES2202348T3 (es) | Derivados del azabicicloheptano n-substituidos, como por ejemplo neurolepticos. | |
| PT610134E (pt) | Derivados do indol do indazol e do benzisoxazol como agosnistas 5-ht1-like | |
| MX2008010645A (es) | Derivado de amida o sal del mismo. | |
| SK10802002A3 (sk) | 1,3-Disubstituované pyrolidíny, spôsob ich prípravy, ich použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ich obsahuje | |
| PT91287B (pt) | Processo de preparacao de derivados do acido indazol-3-carboxilico e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| CZ212594A3 (en) | Indole derivatives, process of their preparation, intermediates of such process, pharmaceutical compositions containing said derivatives and the use of the derivatives | |
| JPH0873439A (ja) | １−ベンジル−１，３−ジヒドロ−２ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン誘導体、これらの調製およびこれらを含有する薬学的組成物 | |
| ES2201111T3 (es) | Derivados del 3-aza-biciclo(3,2,0)heptano n-substituidos como neurolepticos. | |
| US5565579A (en) | (1H-indol-1-yl)-2-(amino)acetamides and related (1H-indol-1-yl)-(aminoalkyl)amides | |
| JP3171261B2 (ja) | 神経弛緩薬等としてのｎ−置換された３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン誘導体 | |
| CA2169804A1 (en) | Antimigraine 1,2,5-thiadiazole derivatives of indolylalkyl-pyridinyl and pyrimidinylpiperazines | |
| US5753690A (en) | N-substituted azobicycloheptane derivatives, the preparation and use thereof | |
| CA2176962C (en) | N-substituted azabicycloheptane derivatives, their preparation and use | |
| RU2120439C1 (ru) | N-замещенные производные 3-азабицикло(3,2,0)-гептана и их соли с физиологически переносимыми кислотами | |
| KR100305156B1 (ko) | N-치환아자비시클로헵탄유도체,그의제조방법및용도 | |
| SI9300628A (sl) | N-substituirani derivati azabicikloheptana, njihova priprava in uporaba | |
| CZ284463B6 (cs) | N-Substituované azabicykloheptanové deriváty | |
| NO180192B (no) | N-substituerte azabicykloheptanderivater og anvendelse derav | |
| NZ250371A (en) | N-substituted-3-azabicyclo[3.2.0]heptane derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof |