PT610134E - Derivados do indol do indazol e do benzisoxazol como agosnistas 5-ht1-like - Google Patents
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Description
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DESCRIÇÃO
“DERIVADOS DO INDOL, DO INDAZOL E DO BENZISOXAZOL COMO AGONISTAS 5-HTj-LIKE” A presente invenção diz respeito a novos derivados do indol, ao processo para a sua preparação e às composições farmacêuticas que os contêm.
Foram descritos na literatura numerosos derivados do indol. Alguns de entre eles foram desenvolvidos na qualidade de agonistas dos receptores 5-HTj_like para o tratamento e a prevenção das dores ocasionadas por um fluxo vascular anormal como a enxaqueca e as doenças associadas. E o caso mais particularmente dos compostos descritos nas patentes de invenção EP-A-382570, DE-A-3131728, EP-A-438230, EP-A-486666, WO-A-9206973, EP-A-494774, EP-A-497512, WO-A-9118897 e WO-A-9300333. A patente de invenção EP-A-135781 descreve, quanto a ela, derivados do indazol na qualidade de analgésicos centrais com propriedades neurolépticas.
Os compostos da presente invenção, além de serem novos, apresentam propriedades farmacológicas particularmente intensas.
Mais especificamente, a presente invenção diz respeito aos compostos de fórmula geral (I):
2
R3 (I) na qual: o símbolo Ri representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo, ou um grupo alquilo CpCô de cadeia linear ou ramificada, alcoxi C1-C6 de cadeia linear ou ramificada, ciano, aminocarbonilo ou um qualquer dos grupos seguintes : /Ri» - (CH2)m - K , - (CH2)m - MH - C0R6 , - (CH2)m - NH - S02 - Ri» , \r5 /NH-Ri» N - Ri»
- (CH2)n - N
(CH2)m-NH-C0-NHRiJ , -(CH2)m-NH-C0-CH nR5 /Ri» (CH2)m-C0-N. \r5 -(CH2)m-S02-MH-Ri» , -CH=CH-S02-NH-Ri» /Ri» -CHsCH-CO-N. , -(CH2)n \r5 :N> -(CH2)n :N· -Ri»
0-N
RU 9
-<CH2)n HN- nos quais : o símbolo m representa o número 1, 2 ou 3, o símbolo n representa o número 0, 1 ou 2, o símbolo T representa um grupo CO ou S02, os símbolos R4 ou R5, iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo 3 de hidrogénio ou um grupo alquilo CpCô de cadeia linear ou ramificada ou um grupo fenilo (substituído ou não por um ou mais átomos de halogéneo ou grupos tri-halogenometilo), o símbolo R2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Ci-C6 de cadeia linear ou ramificada ou fenilo (substituído ou não por um ou mais átomos de halogéneo ou grupos tri-halogenometilo), o símbolo R3 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Ct-C6 de cadeia linear ou ramificada (eventualmente substituído por um grupo hidroxi ou fenilo (por sua vez substituído ou não por um ou mais átomos de halogéneo ou grupos tri-halogenometilo)) ou alcoxicarbonilo C|-C6 de cadeia linear ou ramificada, os seus enantiómeros, diastereoisómeros e epímeros assim como os seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
Entre os ácidos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, pode-se citar a título não limitativo os ácidos clorídrico, bromídrico, sulfurico, fosfónico, acético, trifluoroacético, láctico, pirúvico, malónico, succínico, glutárico, fumárico, tartárico, maleico, cítrico, ascórbico, metano-sulfónico, canfórico, oxálico. A presente invenção diz igualmente respeito ao processo de síntese dos compostos de fórmula geral (I). O processo de preparação dos compostos de fórmula geral (I) é caracterizado pelo facto de se utilizar como produto de partida uma isatina de fórmula geral (II) obtida de acordo com os processos descritos por V.Q. Yen e Colab. (J. Org. Chem., 23, 1858, 1958) e C.S. MARVEL e Colab. (Org. Synth. Coll., vol. I, 327) : 4 4
(II) na qual o símbolo R’i representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo CpCô de cadeia linear ou ramificada ou alcoxi Ci-C6 de cadeia linear ou ramificada, que se transforma no anião sódico correspondente na presença de hidreto de sódio e que se condensa depois com o magnesiano de fórmula geral (III) :
CH2-N
R" (III) CHaMgCl na qual os símbolos R, R\ R”, iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de halogéneo ou um grupo alquilo, alcoxi ou tri-halogenometilo, para se obter o composto de fórmula geral (IV) :
na qual os símbolos R’i, R, R’ e R” têm os significados definidos antes, que se submete à acção de hidreto de lítio e alumínio para se obter um composto de 5 fórmula geral (I/a):
H na qual os símbolos R’i, R, R’ e R” têm os significados definidos antes, composto de fórmula geral (I/a) de que se transforma, se assim se desejar, o radical R’j quando ele representa um átomo de bromo, no grupo ciano e depois em um dos outros grupos tais como definidos na fórmula geral (I), de acordo com técnicas clássicas da química orgânica e que se submete eventualmente à acção de ácido clorídrico em solução etanólica seguida por uma desbenzilação por hidrogenólise para se obter o composto de fórmula geral (I/b), caso particular dos compostos de fórmula geral (I):
(I/b) na qual o símbolo R] tem os significados definidos antes na fórmula geral (I), e depois, se assim se desejar, à acçào do derivado halogenado de fórmula geral (V)
BrR’3 (V): na qual o símbolo R’3 representa um grupo alquilo Ci-C6 de cadeia linear ou ramificada eventualmente substituído por um grupo hidroxi, para se obter um composto de fórmula geral (I/c), caso particular dos compostos de fórmula geral (I):
H na qual os símbolos Ri e R’3 têm os significados definidos antes, composto de fórmula geral (I/a), (I/b) ou (I/c) que se submete, neste último caso, à acção de um derivado iodado do benzeno, substituído ou não, na presença de cobre, de um halogeneto de alquilo ou de um halogeneto de acilo, para se obter o composto de fórmula geral (I/d), caso particular dos compostos de fórmula geral (I) :
N
R3 (1/d) na qual os símbolos R, e R3 têm os significados definidos antes na fórmula geral (I) e o símbolo R’2 representa um grupo alquilo Ci-C6 de cadeia linear ou ramificada, fenilo (substituído ou não por um ou mais átomos de halogéneo ou 7 grupos alquilo, alcoxi ou tri-halogenometilo) ou acilo, composto de fórmula geral (I/a), (I/b), (I/c) ou (I/d), - que se purifica, neste último caso, de acordo com uma técnica clássica de purificação, - de que se separam, se assim se desejar, os isómeros de acordo com uma técnica clássica de purificação, - e que se transforma, eventualmente, nos sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
Os compostos de fórmula geral (I) tais que o símbolo Ri representa um grupo de fórmula geral:
podem ser preparados a partir de um composto de fórmula geral (li), caso particular dos compostos de fórmula geral (I):
I R2 R3
Ui) na qual os símbolos n, R2 e R3 têm os significados definidos antes na fórmula geral (I), que se faz reagir, num primeiro tempo, com hidroxilamina e depois, num segundo tempo, com um anidrido de ácido ou um éster, para se obter o composto de fórmula
δ geral (Ι2), caso particular dos compostos de fórmula geral (I) :
(I2) na qual os símbolos R2, R3, R4 e n têm os significados definidos antes na fórmula geral (I).
Os compostos de fórmula geral (I) tais que o símbolo Ri representa um grupo :
HN -(CH2)n
S 0 podem ser preparados a partir de um composto de fórmula geral (If) tal como definido anteriormente, que se faz reagir, num primeiro tempo, com hidroxilamina e depois, num segundo tempo, com cloreto de tionilo, para se obter o composto de fórmula geral (I3), caso particular dos compostos de fórmula geral (I):
na qual os símbolos R2, R3 e n têm os significados definidos antes.
Os compostos de fórmula geral (I) tais que o símbolo Ri representa um 9 grupo de fórmula geral: -(CH2)2
Rjj
0-N podem ser preparados a partir de um composto de fórmula geral (li) tal como definido anteriormente do qual se transforma o grupo nitrilo em grupo ácido, e depois éster, que se submete então à acção da óxima R4<T(NH2) = NOH na presença de hidreto de sódio para se obter o composto de fórmula geral (I):
(14) na qual os símbolos R2, R3, R4, η, X e Y têm os significados definidos antes na fórmula geral (I).
Os compostos de acordo com a presente invenção constituem potentes agonistas dos receptores 5-HTMjke e podem ser utilizados no tratamento da depressão, da ansiedade, da enxaqueca, da dor e das doenças associadas a uma deficiência da neurotransmissão serotoninérgica como foi demonstrado por P.P. A. HUMPHREY e Colab. (5-Hydroxytryptamina Mechanisms in Primary Headaches, p. 213 - 219, editado por J. OLESEN e P.R. SAXENA, Raven Press, N. Y., 1992).
Os compostos de acordo com a invenção foram avaliados na qualidade de anti-enxaqueca em comparação com um composto de referência, o sumatriptano, num ensaio farmacológico que mede a contracção da veia safena isolada do cão ou do coelho tal como descrito por P. HUMPHREY e colab. (Br. J. Pharmacol., 94, 1128, 1988). A invenção abrange igualmente as composições farmacêuticas que contêm, como princípio activo, pelo menos um composto de fórmula geral (I) com um ou mais excipientes inertes, não tóxicos e apropriados. As composições farmacêuticas assim obtidas poderão ser apresentadas sob diversas formas, sendo as mais vantajosas os comprimidos, as drageias, as gélulas, supositórios, suspensões bebíveis. A posologia útil é adaptável consoante a natureza e a gravidade da afecção, a via de administração assim como segundo a idade e o peso do paciente. Esta posologia unitária varia entre 0,1 e 100 mg por dia em uma ou mais tomas.
Os exemplos seguintes ilustram a invenção.
Os compostos iniciais utilizados são compostos iniciais conhecidos ou preparados de acordo com modos operatórios conhecidos. EXEMPLO 1 : 3-[(l-Benzilpirrolidin-3-il)-metiI]-5-fluoroindol Estádio A : 3-Hidroxi-3-[(l-benzilpirrolidin-3-il)-metil]-5-fluoro-2-oxoindol
Prepara-se, por um lado, uma solução de magnesiano a partir de 334 mmoles de l-benzil-3-clorometilpirrolidina, de 334 mmoles de magnésio e de 300 ml de tetra-hidrofurano (THF). Por outro lado, prepara-se uma solução a partir de 303 mmoles de 5-fluoroisatina, 303 mmoles de hidreto de sódio em 500 ml de THF. Adiciona-se à temperatura de 0°C a solução de magnesiano a esta segunda solução que contém o anião sódico da isatina. Deixa-se o conjunto durante 3 horas à 11
temperatura ambiente e depois aquece-se durante 12 horas a refluxo. Hidrolisa-se então a mistura reaccional a fino sobre 1 kg de gelo, 500 ml de água e 60 ml de ácido acético glacial. Extrai-se então o produto pretendido com diclorometano que se obtém, sob a forma de óleo, após secagem, evaporação e purificação mediante cromatografia sobre coluna de sílica utilizando como eluente uma mistura de diclorometano/metanol/amoníaco (98/2/0,2).
Rendimento : 65 %
Espectro infravermelho (nujol):
Vornh : entre 3500 e 2400 cm'1 vco: 1712 cm'1
Estádio B : 3-[(l-Benrilpirrolidin-3-il)-metil]-5-fluoroindol
Adiciona-se uma solução contendo 33,7 mmoles do produto obtido no estádio anterior em 300 ml de THF a 20°C a uma suspensão que contém 33,7 mmoles de hidreto de lítio e alumínio em 200 ml de THF. Após duas horas à temperatura ambiente, aquece-se o conjunto durante 2 horas a refluxo e depois hidrolisa-se com 20 ml de água, 28,5 ml de soda a 10 % e 55 ml de água. Após extracção com diclorometano, secagem e evaporação, obtém-se o produto pretendido sob a forma de um óleo após purificação mediante cromatografia sobre coluna de sílica utilizando como eluente uma mistura de diclorometano/metanol/amoníaco (98/2/0,2).
Rendimento : 75 %
Espectro no infravermelho (nujol) :
Vnh : 3263 cm'1.
12 EXEMPLO 2 :3-[(Pirrolidin-3-il)-metil]-5-fluoroÍndol, oxalato
Desbenzilam-se 24,5 mmoles do composto obtido no exemplo 1 em 150 ml de etanol e um equivalente de ácido clorídrico gasoso, sob atmosfera de hidrogénio, à temperatura de 20°C, utilizando 0,8 g de paládio como catalisador. Após filtração da solução e concentração, salifica-se o produto pretendido com um equivalente de ácido oxálico em etanol.
Rendimento: 95 %
Ponto de fusão : 180°C Microanálise elementar: C% H % N % Calculada 58,44 5,56 9,09 Encontrada 59,15 5,68 8,91 EXEMPLO 3 : 3-[(l-Propilpirrolidin-3-il)-metil]-5-fluoroindoU oxalato
Aquece-se à temperatura de 60°C durante 8 horas em 50 ml de acetonitrilo 9 mmoles do produto obtido no exemplo 2, 9 mmoles de 1 -bromopropano e 20 mmoles de carbonato de sódio.
Após evaporação, retoma com água, extracção com diclorometano, secagem e evaporação, obtém-se o produto pretendido sob a forma de um óleo que se purifica mediante cromatografia sobre coluna de sílica utilizando como eluente uma mistura de diclorometano/metanol/amoníaco (96/4/0,4). Transforma-se no oxalato em ácido oxálico.
Ponto de fusão : 80°C
Microanálise elementar : 13 C% H % N % Calculada 61,70 6,62 7,99 Encontrada 61,95 6,55 7,85 EXEMPLO 4 :3-[(l-Benzilpirrolidin-3-il)-metiI]-5-metoxi-indol, cloridrato
Sintetizou-se este composto de acordo com o mesmo modo operatório que o que se descreveu no exemplo 1 e transformou-se no cloridrato correspondente. Ponto de fusão : 115°C Microanálise elementar : C% H % N % Cl% Calculada 70,67 7,06 7,85 9,93 Encontrada 70,55 7,06 7,68 10,31 EXEMPLO 5 : 3-[(Pirrolidin-3-il)-metil]-5-metoxi-indol, cloridrato
Sintetizou-se este composto de acordo com o processo descrito no exemplo 2 mas utilizando o composto do exemplo 4. O espectro de ressonância magnética nuclear do protão mostra o desaparecimento dos sinais que correspondem ao grupo benzilo. EXEMPLO 6 : 3-[(l-Benzilpirrolidin-3-il)-metil]-5-metil-indol, cloridrato
Sintetizou-se este composto de acordo com o mesmo modo operatório que o que se descreveu no exemplo 1 e transformou-se no cloridrato correspondente.
Rendimento : 90 %
Ponto de fusão : 95°C
Microanálise elementar : 14 C% H % N % Cl% Calculada 73,99 7,39 8,22 10,40 Encontrada 73,73 7,33 8,19 10,16 EXEMPLO 7 :3-[(PirroHdin-3-il)-metil]-5-metilindol
Sintetizou-se este composto de acordo com o mesmo processo que o que se descreveu no exemplo 2 mas utilizando o composto do exemplo 6.
Rendimento: 80 % O espectro de ressonância magnética nuclear do protão mostra o desaparecimento dos sinais que correspondem ao grupo benzilo. EXEMPLO 8 : 3-[(l-PropilpirroIidin-3-il)-metil]-5-metilindol, cloridrato
Sintetizou-se este composto de acordo com o mesmo processo que o que se descreveu nO exemplo 3 mas utilizando o composto do exemplo 7.
Rendimento : 54 %
Microanálise elementar : C% H % N % Cl% Calculada 69,72 8,60 9,57 12,11 Encontrada 70,23 8,64 9,14 11,85 EXEMPLO 9 : 3-[(l-Benzilpirrolidin-3-il)-metil]-5-cloroindol
Sintetizou-se este composto de acordo com o mesmo processo que o que se descreveu no exemplo 1.
Rendimento : 85 %
Espectro no infravermelho (nujol) :
Vtvjh : 3265 cm'1 15
EXEMPLO 10:3-[(l-PirroIidin-3-il)-metil]-5-cloroindol
Sintetizou-se este composto de acordo com o mesmo processo que o que se descreveu no exemplo 2 mas utilizando o composto do exemplo 9. O espectro de ressonância magnética nuclear do protão mostra o desaparecimento dos sinais que correspondem ao grupo benzilo. EXEMPLO 11 : l-(4-Fhiorofen3)3-[(l-benzilpirrolidin-3-il)-metH]-5-cloroindol, oxalato
Aquecem-se à temperatura de 180°C 11 mmoles do composto do exemplo 9, 16 mmoles de l-fluoro-4-iodobenzeno, 16 mmoles de carbonato de potássio, 1,5 mmoles de cobre bronze e 6,6 mmoles de brometo de cobre em 25 ml de N-metilpirrolidona durante 6 horas. Hidrolisa-se o conjunto com 150 ml de ácido clorídrico IN e 20 ml de éter isopropílico. Filtra-se o cloridrato obtido, retoma-se com hidróxido de sódio e extrai-se com diclorometano. Após secagem e evaporação, purifica-se o produto pretendido mediante cromatografía sobre coluna de sílica utilizando como eluente uma mistura de diclorometano/metanol (97/3). Salifica-se então o óleo obtido após concentração com um equivalente de ácido oxálico em etanol.
Rendimento : 70 %
Ponto de fusão : 196°C Microanálise elementar: C% H % N % Cl% Calculada 66,08 5,15 5,50 6,97 Encontrada 66,22 5,24 5,43 7,18 16
EXEMPLO 12 : 3-[(l-Benzilpirrolidin-3-il)-metilJ-5-bromoindol, oxalato
Sintetizou-se este composto de acordo com o mesmo processo que o que se descreveu no exemplo 1.
Rendimento: 60 % EXEMPLO 13 : 3-[(Pirrolidin-3-il)-metil]-5-bromoindol, oxalato
Sintetizou-se este composto de acordo com o mesmo processo que o que se descreveu no exemplo 2 mas utilizando o composto do exemplo 12. EXEMPLO 14 :3-[(l-BenzilpirroIidin-3-il)-metil]-5-cianoindol
Aquecem-se a refluxo 13,5 mmoles do composto do exemplo 12 e 16 mmoles de cianeto de cobre em 50 ml de N-metilpirrolidona durante 150 minutos.
Hidrolisa-se o conjunto sobre 50 ml de gelo e 30 ml de amoníaco. Após extracção com diclorometano, secagem e evaporação, purifica-se o produto pretendido mediante cromatografia sobre coluna de sílica utilizando como eluente uma mistura de diclorometano/metanol/amoníaco (96/4/0,4).
Rendimento : 55 % EXEMPLO 15 :3-[(l-Benzilpirrolidin-3-il)-metil]-5-aminocarbonilindol
Aquecem-se à temperatura de 85°C durante 90 minutos 0,47 mmoles do composto obtido no exemplo 14 e 1 g de ácido polifosfórico. Hidrolisa-se então o conjunto sobre uma mistura de água-gelo e leva-se o pH desta solução a 11-12 por intermédio de soda concentrada. Após extracção com uma mistura de clorofórmio/metanol (80/15), secagem e evaporação, purifica-se o produto pretendido mediante cromatografia sobre coluna de sílica utilizando como solvente uma mistura de THF/hexano/metanol/amoníaco (80/18/2/0,2).
Rendimento : 60 %
Espectro no infravermelho (nujol):
VjmU2 · 3182 cm 1 Vco (amida): 1651 cm'1 EXEMPLO 16 : 3-[(PirrolÍdin-3-il)-metH]-5-aminocarbonil-Índol
Obtém-se este composto de acordo com o mesmo processo que o que se descreveu no exemplo 2 mas utilizando o composto do exemplo 15.
Rendimento : 86 % O espectro de ressonância magnética nuclear do protão mostra o desaparecimento dos sinais que correspondem ao grupo benzilo. EXEMPLO 17 : 3-[(l-PropilpirroUdin-3-iI)-metil]-5-aminocarbonil-indol, oxalato
Obtém-se este composto de acordo com o mesmo processo que o que se descreveu no exemplo 3 mas utilizando o composto do exemplo 16.
Rendimento : 60 %
Microanálise elementar : C% H% N % Calculada 60,79 6,71 11,19 Encontrada 60,92 6,53 10,83 EXEMPLO 20 : 3-[(l-EtoxicarbonilpirroKdin-3-il)-metiI]-5-cianoindol
Aquece-se a refluxo durante 2 horas uma mistura que contém 41 mmoles do composto do exemplo 14 e 209 mmoles de cloroformato de etilo em 400 ml de tolueno. Após evaporação do solvente, obtém-se o produto pretendido mediante
18 purificação do resíduo por cromatografía sobre coluna de sílica utilizando como solvente uma mistura de diclorometano/metanol/amoníaco (98/2/0,2).
Rendimento : 79 %
Espectro no infravermelho (nujol):
Vnh : 3255 cm'1 Vco : 1676 cm'1 EXEMPLO 21:3-[(l-Metílpirrolidin-3-il)-metíl]-5-aminometiHndol A 15,8 mmoles do composto do exemplo 20 em 50 ml de tetra-hidro-fixrano adiciona-se, à temperatura de 20°C, uma suspensão que contém 158 mmoles de hidreto de lítio e alumínio em 150 ml de tetra-hidrofurano. Mantém-se o conjunto durante 9 horas à temperatura de 20°C e depois hidrolisa-se com 30 ml de água e 12 ml de soda a 10 %.
Após filtração e evaporação obtém-se o produto pretendido sob a forma de óleo.
Rendimento : 72 % EXEMPLO 22 :3-[(l-Metilpirrolidin-3-il)-metil]-5-metUsulfonamidometilindol A uma solução que contém 10,6 mmoles do produto obtido no estádio anterior em 80 ml de clorofórmio adicionam-se, à temperatura 0°C, 10,6 mmoles de trietilamina e depois 10,6 mmoles de cloreto do ácido metano-sulfónico. Abandona--se o conjunto durante 2 horas à temperatura de 20°C e depois aquece-se durante 3 horas a refluxo. Após hidrólise aquosa, extracção com diclorometano, secagem e evaporação, obtém-se o produto pretendido após purificação mediante cromatografía sobre coluna de sílica mas utilizando como solvente uma mistura de 19 diclorometano/metanol/amoníaco (80/20/2).
Rendimento : 52 %
Espectro no infravermelho (nujol) : v>jh : 3200 cm'1
Vso, 1311 e 1146 cm'1 EXEMPLO 23 : l-(4-Fluorofenil)-3-[(l-etoxicarboniIpirrolidin-3-il)-metil]-5--cloroindol
Obtém-se este composto de acordo com o mesmo processo que o que se descreveu no exemplo 20 mas utilizando o composto do exemplo 11.
Rendimento: 70 %
Espectro no infravermelho (nujol) : vCo · 1676 cm'1 EXEMPLO 24 : l-(4-Fluorofenil)-3-[(l-etoxicarboniIpirroIidin-3-il)-metiI]-5--cloroindol. bromidrato
Aquece-se a refluxo 0,64 mmoles do composto obtido no exemplo 23 em 1,4 ml de ácido bromídrico a 48 % durante 1 hora. Após arrefecimento, Jíltra-se o precipitado, lava-se com água e com éter e obtém-se o produto pretendido. Rendimento : 65 %
Ponto de fusão : 215°C Microanálise elementar : C% H % N % Cl% Calculada 55,70 4,67 6,84 8,65 Encontrada 56,52 4,89 6,70 9,00
20 EXEMPLO 26 :3-[(BenziIpirroIidin-3-il)-metil]-5-aminometilindol
Sintetizou-se este composto de acordo com o processo descrito no exemplo 21 a partir do composto descrito no exemplo 14.
Rendimento: 40 % EXEMPLO 27 : 3-[(l-BenzílpirroIidin-3-il)-metil|-5-metiIsulfonanriido-indol, cloridrato
Sintetizou-se este composto de acordo com o processo descrito no exemplo 22 a partir do composto descrito no exemplo 26.
Ponto de fusão : 90°C Microanálise elementar : C% H % N % Cl% S% Calculada 60,89 6,50 9,68 8,17 7,39 Encontrada 60,61 6,74 9,49 8,09 7,73 EXEMPLO 28 : l-MetiI-3-[(l-benzilpirrolidin-3-il)-metil]-5-bromoindol
Sintetizou-se este composto de acordo com o processo descrito no exemplo 1 a partir do composto inicial correspondente.
Rendimento : 45 % EXEMPLO 29 : l-Metil-3-[(l-benzilpirrolidin-3-il)-metil]-5-[2-(amino-carbonil)-vinil]-indol, cloridrato
Aquece-se à temperatura de 100°C num reactor hermético durante 24 horas uma mistura que contém 2,68 mmoles do composto do exemplo 28, 3,53 mmoles de acrilamida, 0,17 mmole de diacetato de paládio, 0,76 mmoles de triortotolilfosfína, 0,4 ml de trietilamina e 6 ml de acetonitrilo. Evapora-se o 21 solvente e purifica-se o resíduo mediante cromatografia sobre coluna de sílica utilizando como eluente uma mistura de diclorometano/metanol/amoníaco (95/5/0,5). Obtém-se então o produto pretendido mediante salificação do óleo numa solução de etanol clorídrico e cristalização em éter.
Espectro no infravermelho (nujol) :
Vco (amida) : 1664 cm'1 EXEMPLO 30 : l-Metil-3-[(l-benzilpirroIidin-3-il)-metil]-5-([2-(dimetilamino-carbonil)-vinil]-indoI, cloridrato
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 29 mas substituindo a acrilamida pela N,N-dimetilacrilamida.
Ponto de fusão : 55°C Microanálise elementar : C% H % N % Cl% Calculada 71,30 7,36 9,59 8,09 Encontrada 71,03 7,09 9,42 8,02 EXEMPLO 31 : l-Metffl-3-{(l-benzilpirrolidin-3-il)-metil]-5-[2-(aminocarbonil)--et-l-ilj-indol, cloridrato
Hidrogenam-se 8,64 mmoles do composto descrito no exemplo 29 em 250 ml de etanol à temperatura ambiente e na presença de 400 mg de paládio sobre carvão a 10 % como catalisador. Após filtração do catalisador e evaporação do solvente, retoma-se o resíduo com éter e o produto pretendido cristaliza.
Ponto de fusão : 87°C
Espectro no infravermelho (nujol) : 22 vCo (amida): 1660 cm'1 EXEMPLO 32 : l-Metil-3-{(l-baizi]pirroGdin-341)-metH]-5-[2-(ainino-sulfonil)- -vinil]-indol
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 29 mas substituindo a acrilamida pela vinilsulfonamida.
Ponto de fusão : 120°C Espectro no infravermelho (nujol) : vso,: 1331 e 1146 cm'1 EXEMPLO 33 : l-Metil-3-[(l-benzilpirrolidin-3-il)-metil]-5-[2-(amino-sulfonH)--etilj-indol, cloridrato
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 31a partir do composto do exemplo 32.
Ponto de fusão : 88°C Microanálise elementar : C% H % N % Cl% Calculada 61,66 6,75 9,38 7,91 Encontrada 61,54 6,88 9,52 7,76
EXEMPLO 34 : l-Metil-3-[(l-benzilpirroIidin-3-il)-metiI]-5-cianoindoI
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 14 mas utilizando o composto do exemplo 28.
Espectro no infravermelho (nujol) : vc=n : 2218 cm'1
EXEMPLO 35 : l-Metil-3-[(l-benzilpirrolidin-3-il)-metilJ-5-aminometilindoI 23
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 21 mas utilizando o composto do exemplo 34.
Espectro no infravermelho (nujol): vc =c (aromático): 1603 cm'1 EXEMPLO 36 : l-MetiI-3-[(l-benzilpirrolidin-3-il)-metil]-5-(metil-sulfonil- -aminometil)-indol, cloridrato
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 22 mas utilizando o composto do exemplo 35.
Ponto de fusão :_140°C Microanálise elementar : C% H % N % S% Cl% Calculada 61,66 6,75 9,38 7,16 7,91 Encontrada 61,63 6,86 9,39 7,16 8,01 EXEMPLO 37 : l-Metil-3-[(l-etoxicarbonilpirrolidin-3-iI)-metil]-5-cianoindol
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 20 mas utilizando o composto do exemplo 34.
Espectro no infravermelho (nujol):
Von : 2218 cm'1 Vco : 1697 cm'1 EXEMPLO 38: l-Metil-3-[(l-metllpirroIidin-3-il)-inetil]-5-aminometilindol
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 21 mas utilizando o composto do exemplo 37. EXEMPLO 39 : l-Metil-3-[(l-metilpirrolidin-3-il)-metil]-5-(metil-sulfonH- 24 ammometil)-indol, cloridrato
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 22 mas utilizando o composto do exemplo 38.
Ponto de fusão : 84°C EXEMPLO 40 : l-Metil-3-[(l-benzilpÍrroIidin-3-Íl)-metil]-5-[(2-oxoimidazol-idino)-metil]-indol, cloridrato A temperatura de -5°C, adicionam-se 5,55 mmoles de β-cloroetil-isocianato a uma solução que contém 5,55 mmoles do composto do exemplo 35 em 100 ml de clorofórmio anidro. Após evaporação do solvente à temperatura ambiente, retoma-se o resíduo com 100 ml de tetra-hidrofurano. Adicionam-se gota a gota, à temperatura de -5°C, à mistura anterior 13 ml de butil-lítio em solução a 15 % em hexano. Após uma hora de reacção à temperatura de 0°C, hidrolisa-se a mistura com uma solução saturada de cloreto de amónio. Após decantação, extracção com diclorometano, secagem e evaporação, obtém-se o produto pretendido que se purifica mediante cromatografia sobre coluna de sílica utilizando como eluente uma mistura de diclorometano/metanol/amoníaco (95/5/0,5). Obtém-se o cloridrato mediante tratamento em etanol clorídrico.
Ponto de fusão : 130°C EXEMPLO 41 :3-[(l-Etoxicarbonilpirrolidin-3-il)-metii]-5-bromoindol
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 20 mas utilizando o composto do exemplo 12. EXEMPLO 42 :3-[(l-MetiIpirrolidin-3-il)-metil]-5-bromoindol
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no 25 exemplo 21 mas utilizando o composto do exemplo 41. EXEMPLO 43: 3-[(l-MetiIpirroBdin-3-ii)-metil]-5-[2-(inetiIaminosulfoniI)-viniI]--indol
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 29 mas utilizando o composto do exemplo 42 e substituindo a acrilamida pela N-metilvinilsulfonamida (preparada de acordo com o processo descrito na patente de invenção US 3 761 473). EXEMPLO 44 : 3-[(l-Metilpirrolidin-3-il)-metilj-5-[2-(inetilaminosulfonil)-etill--indol, cloridrato
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 31 mas utilizando o composto do exemplo 43.
Espectro de massa : Ionização NH3: Μ + ET : m/z = 336 (M teórica : 335)
EXEMPLO 45 : 3-[(l-Benzilpirrolidin-3-il)-metil]-5-[5-metiI-l,2,4-oxadiazol-3--il]-indoI
Adiciona-se uma solução que contém 12,7 mmoles de metilato de sódio em 5 ml de metanol a uma solução que contém 12,7 mmoles de cloridrato de hidroxilamina em 15 ml de metanol Agita-se a mistura durante uma hora à temperatura ambiente. Após filtração do precipitado, adicionam-se ao filtrado, 5,7 mmoles do composto do exemplo 14 e aquece-se o conjunto a refluxo durante 48 horas. Após evaporação do solvente, mistura-se o sólido castanho obtido com 10 ml de anidrido acético. Aquece-se o conjunto durante 24 horas à temperatura de 80°C. Após hidrólise com água, leva-se o conjunto a pH =12 por meio de hidróxido de 26 sódio 2N. Após extracção com diclorometano, secagem e evaporação, obtém-se o produto pretendido após purificação do resíduo mediante cromatografia sobre coluna de sílica utilizando como eluente uma mistura de diclorometano/metanol/amoníaco (95/5/0,5). EXEMPLO 46 :3-[(l-BenziIpirrolidin-3-il)-metill-5-[l,2,3,5-oxatiadiazol-2-oxo--4-ill-indol
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 45 mas substituindo o anidrido acético pelo cloreto de tionilo. EXEMPLO 47 : 3-[(l-Benzilpirrolidin-3-il)-metil]-5-[3-metil-l,2,4-oxadiazol-5--Íl|-Índol ESTUDO FARMACOLÓGICO DOS COMPOSTOS DA INVENÇÃO EXEMPLO 48 : Contracção da veia safena
Efeetuaram-se as experiências em veias safenas da cães (10-25 kg) ou de coelhos (2-3 hg) anestesiados corn pentobarbital (30 mg/kg i.v.). Recolhem-se rapidamente as veias safenas e cortam-se em anéis. Montam-se estes anéis entre dois ganchos em cubas termostatizadas à temperatura de 37°C contendo soro fisiológico (composição em mM : NaCl 118,3; KC1 4,7; CaCl2 2,5 ; MgS04 1,2; KH2P04 1,2; NaHCOj 25,0; Ca-EDTA 0,026 e glicose 11,1).
Faz-se borbulhar o soro fisiológico com uma mistura de 95 % 02 - 5 % C02. O gancho inferior constitui o ponto fixo enquanto que o gancho superior encontra-se ligado a um captor de força isométrica. Colocam-se os tecidos sob uma tensão de base de 1,5 gramas (cão) e de 1 grama (coelho). As substâncias farmacológicas estudadas são preparadas imediatamente antes da utilização; elas são 27 solubilizadas em água ou em dimetilsulfóxido.
Após a montagem, deixa-se as preparações em repouso durante 60 minutos, efectuando-se lavagens de 30 em 30 minutos. Coloca-se então o órgão na presença de fenoxibenzamina (5 x 10'8 M) durante 20 minutos. Este agente é eliminado por diversas lavagens sucessivas durante 45 minutos. Após reajustamento da tensão de base, provoca-se uma contracção com KC1 (100 mM). Após lavagem e regresso à linha de base, induz-se uma contracção pela 5-hidroxitriptamina (10° M).
Após lavagem e regresso à linha de base, efectua-se uma curva de dose-resposta às substâncias farmacológicas por adição de doses cumulativas (10'9 a 10-4 M).
Esta experiência permite calcular a concentração eficaz 50 % (CE50) dos compostos da invenção.
Calculou-se esta CE50 da maneira seguinte : os valores de tensão são inicialmente convertidos em percentagens em relação ao efeito máximo induzido pelo KC1. Determinou-se a concentração eficaz 50 % (CE50) por regressão não linear de acordo com o modelo da lei de acção de massa de Michaelis-Menten.
Verificou-se a especificidade para o receptor 5-HTi da veia utilizando antagonistas específicos tais como a metitepina (antagonista 5-HTi/5-HT2) e a cetanserina (antagonista 5-HT2).
Neste ensaio, determinou-se a CE50 sobre a veia safena de cão para o composto do exemplo 17 como sendo igual a 0,34 μΜ enquanto que a do sumatriptano é igual a 0,64 μΜ.
Na veia safena de coelho, a CEJ0 do composto do exemplo 17 é igual a 28 0,41 μΜ. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA EXEMPLO 49 : Composição farmacêutica Fórmula de preparação para 1000 comprimidos doseados a 10 mg :
Composto do exemplo 17....................................................................... 10 g
Hidroxipropilcelulose............................................................................. 2 g
Amido de trigo........................................................................................ lOg
Lactose...................................................................................................100 g
Estearato de magnésio............................................................................ 3 g
Talco....................................................................................................... 3 g
Lisboa, 7 de Abril de 2000
Claims (9)
1 REIVINDICAÇÕES 1. Compostos de fórmula geral (I): Rl
R2 ,R3 (I) na qual: o símbolo Ri representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo, ou um grupo alquilo Ci-C6 de cadeia linear ou ramificada, alcoxi Ci-C6 de cadeia linear ou ramificada, ciano, aminocarbonilo ou um qualquer dos grupos seguintes : / \ R5 - (CH2)m - K , - (CH2)m - NH - C0R6 , - <CH2)m - »H - S02 - Rl« , /1 NH-R4 - (CH2)m - N N - Rn , -(CH2)m-NH-CO-MHRí| , -<CH2)ra-NH-CO-CH Nr5 /Rh -(CH2)m-S02-NH-Rl| , -CHsCH-S02-NH-RH , -(CH^n-CO-N^ » -CHsCH-CO-N^ , -(CH2)n—p Q H -' N\ /RH *(CH2)n
\ RH (CH2)n- HN- nos quais : o símbolo m representa o número 1, 2 ou 3, o símbolo n representa o número 0, 1 ou 2, 2 2
ο símbolo Τ representa um grupo CO ou S02, os símbolos R4 ou R5, iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo CrC6 de cadeia linear ou ramificada ou um grupo fenilo (substituído ou não por um ou mais átomos de halogéneo ou grupos tri-halogenometilo), o símbolo R2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Ci-C6 de cadeia linear ou ramificada ou fenilo (substituído ou não por um ou mais átomos de halogéneo ou grupos tri-halogenometilo), o símbolo R3 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Ci-C6 de cadeia linear ou ramificada (eventualmente substituído por um grupo hidroxi ou fenilo (por sua vez substituído ou não por um ou mais átomos de halogéneo ou grupos tri-halogenometilo)) ou alcoxicarbonilo Ci-C6 de cadeia linear ou ramificada, os seus enantiómeros, diastereoisómeros e epímeros assim como os seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
2. Compostos de fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1 na qual o símbolo R2 representa um átomo de hidrogénio.
3. Compostos de fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1 na qual o símbolo Ri se encontra situado em posição 5 do núcleo fenilo.
4. Compostos de fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1 na qual o símbolo R3 representa um grupo benzilo.
5. Compostos de fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1 na qual o símbolo R3 representa um grupo alquilo Ci-C6 de cadeia linear ou ramificada.
6. Composto de fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1 que é 3 ο 3-[( 1 -propilpirrolidin-3-il)-metil]-5-aminocarbonilindol.
7. Processo para a preparação dos compostos de fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se utilizar como composto inicial uma isatina de fórmula geral (Π):
(II) na qual o símbolo R’i representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo CrC6 de cadeia linear ou ramificada ou alcoxi Ci-C6 de cadeia linear ou ramificada, que se transforma no anião sódico correspondente na presença de hidreto de sódio e que se condensa depois com o magnesiano de fórmula geral (III): R
CH2MgCl (III) na qual os símbolos R, R’ e R”, iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de halogéneo ou um grupo alquilo, alcoxi ou tri-halogenometilo, para se obter o composto de fórmula geral (IV) : R’1
N
R" (IV) 4 na qual os símbolos R’i, R, R’ e R” têm os significados definidos antes, que se submete à acção de hidreto de lítio e alumínio para se obter um composto de fórmula geral (I/a): R* 1
H
(I/a) na qual os símbolos R’i, R, R’ e R” têm os significados definidos antes, composto de fórmula geral (I/a) de que se transforma, se assim se desejar, o radical R’i quando ele representa um átomo de bromo, no grupo ciano e depois em um dos outros grupos tais como definidos na fórmula geral (I), de acordo com técnicas clássicas da química orgânica e que se submete eventualmente à acção de ácido clorídrico em solução etanólica seguida por uma desbenzilação por hidrogenólise para se obter o composto de fórmula geral (I/b), caso particular dos compostos de fórmula geral (I) :
N—H N (I/b) H na qual o símbolo R! tem os significados definidos antes na fórmula geral (I), e depois, se assim se desejar, à acção do derivado halogenado de fórmula geral (V): 5 BrR’3 (V) na qual o símbolo R’3 representa um grupo alquilo Ci-C6 de cadeia linear ou ramificada eventualmente substituído por um grupo hidroxi, para se obter um composto de fórmula geral (I/c), caso particular dos compostos de fórmula geral (I):
na qual os símbolos Ri e R’3 têm os significados definidos antes, composto de fórmula geral (I/a), (I/b) ou (I/c) que se submete, neste último caso, à acçao de um derivado iodado do benzeno, substituído ou não, na presença de cobre, de um halogeneto de alquilo ou de um halogeneto de acilo, para se obter o composto de fórmula geral (I/d), caso particular dos compostos de fórmula geral (I):
na qual os símbolos Ri e R3 têm os significados definidos antes na fórmula geral (I) e o símbolo R’2 representa um grupo alquilo CrC6 de cadeia linear ou 6 ramificada, fenilo (substituído ou não por um ou mais átomos de halogéneo ou grupos alquilo, alcoxi ou tri-halogenometilo) ou acilo, composto de fórmula geral (I/a), (I/b), (I/c) ou (I/d), - que se purifica, neste último caso, de acordo com uma técnica clássica de purificação, - de que se separam, se assim se desejar, os isómeros de acordo com uma técnica clássica de purificação, - e que se transforma, eventualmente, nos sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
8. Composições farmacêuticas que contêm como princípio activo pelo menos um composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 6, sozinho ou em associação com um ou mais veículos inertes, não tóxicos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
9. Composições farmacêuticas de acordo com a reivindicação 8 úteis no tratamento de enxaqueca e das doenças associadas. Lisboa, 7 de Abril de 2000
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