PL168919B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych indolu PL PL PL PL - Google Patents

Abstract

1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych indolu o wzorze I wzór I w którym n jest 0, 1 lub 2, R1 jest wodorem, R2 jest wybrane z wodoru, chlorowca, grupy cyjanowej, OR4, -(CH2)m -(C = O)NR5 Re6 -(CH2)m -SO2NR5R6, -(CH2 )m -NR7(C = O )R8 -(CH2)m -NR7SO2R8, -(CH2 )m -S(O )xR8, - (CH2 )m -NR7(C = O )NR5 R6, -(CH2 )m -NR7(C = O )OR9 i -CH = CH(CH2 )yR10, R3 jest wybrany z wodoru i C 1 do C 6 liniowego lub rozgalezionego alkilu, R4 jest wybrane z wodoru, C1 do C6 alkilu 1 arylu, R5 i R6 sa wybrane niezalezme z wodoru, C1 do C6 alkilu, arylu 1 C 1 do C3 alkilo-arylu, albo R5 i R6 razem wziete tworza 4,5 lub 6 czlonowy pierscien, R7 i R8 sa niezaleznie wybrane z wodoru, C 1 do C6 alkilu, arylu i C 1 do C3 alkilo-arylu, R9 jest wybrane z wodoru, C 1 do C6 alkilu, arylu 1 C 1 do C3 alkilo-arylu, R10 jest wybrane z -(C = 0)NR5R6 i -SO2NR5R6, w których R5 i Re sa okreslone wyzej, -NR7(C = O )R8 -NR7SO2R8, -NR7(C = O )NR5R6, -S(O)xR8 i -NR7(C = O )OR9, w których R7, R8 i R9 sa okreslone wyzej, m jest 0, 1, 2 lub 3, y jest 0, 1 lub 2, x jest 1 lub 2, a powyzsze grupy arylowe i ugrupowania arylowe z powyzszych grup alkilo-arylowych sa niezaleznie wybrane z fenylu i podstawionego fenylu, w których wspomniany fenyl moze byc podstawiony jedna do trzech grup wybranych z C 1 do C 4 alkilu, chlorowca, grupy hydroksy, cyjano, karbonamido, nitro i C1 do C4 alkoksy, pod warunkiem, ze jezeli R 2 oznacza wodór lub grupe o wzorze O R4, w którym R4 oznacza wodór, to n jest 0 lub 1, znamienny tym, ze redukuje sie zwiazek o wzorze II wzór II w którym Q oznacza C = O, W oznacza R3, a R1 i R2 sa jak okreslone wyzej, 1 ewentualnie otrzymany zwiazek o wzorze I, w którym R3 jest H lub C1 do C6 liniowym lub rozgalezionym alkilem, a R2 jest chlorowcem, natomiast R1 jest okreslone jak wyzej, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze CH2 = CH(CH2)yR10, w którym R 10 jest okreslone wyzej, stosujac katalizator z metalu przejsciowego lub zwiazek o wzorze I, w którym R 3 jest wodorem, a R 1 i R2 sa jak okreslone wyzej, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze R3-Z, w którym R 3 jest C1 do C6 liniowym lub rozgalezionym alkilem, a Z jest chlorowcem, i z zasada i ewentualnie przeksztalca sie zwiazek o wzorze I w jego dopuszczalna farmaceutycznie sól. PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych indolu, użytecznych w leczeniu migreny i innych zaburzeń.

Opisy patentowe Stanów Zjednoczonych Ameryki nr nr 4 839 377 i 4855 314 i publikacja europejskiego zgłoszenia patentowego nr 313 397 dotyczą 5-podstawionych 3-aminoalkiloindoli. Związki te są uważane za użyteczne do leczenia migreny.

Brytyjskie zgłoszenie patentowe nr 040 279 dotyczy 3-aminoalkilo-1H-indolo-5-tioamidów i karbonamidów. Związki te uważa się za użyteczne w leczeniu nadciśnienia, choroby Raymonda i migreny.

Publikacja europejskiego zgłoszenia patentowego nr 303 506 dotyczy 3-poli:hydro-pirydylo-5podstawionych-1H-indoli. Związki te są uważane za mające aktywność agonistyczną wobec 5HT1receptora i zwężania naczyń i użyteczne w leczeniu migreny.

Publikacja europejskiego zgłoszenia patentowego nr 354 777 dotyczy pochodnych N-piperydynylo:indolilo:etylo-alkanosulfonamidu. Związki te są uważane za posiadające aktywność agonistyczne wobec 5HT1 -receptora i zwężania naczyń i są użyteczne w leczeniu bólu cefalicznego.

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych indolu o wzorze I

wzór I w którym n jest 0,1 lub 2, R1 jest wodorem, R2 jest wybrane z wodoru, chlorowca, grupy cyjanowej, OR4, -(CH2)m-(C = 0 )NR5R₆, -(CH2)m-SO 2NR5 Re, -(CH2)m-NR₇(C = 0 )R₈, -(CH2)m-NR₇SO2R8, -(CH 2)m-S(O)_xR₈, -(CH2)m-NR₇(C = O)NR 5 Re, -(CH 2)m-NR₇(C = O)OR 9 i -CH = CH(CH 2)yR₁₀, R3 jest wybrany z wodoru i Ci do C6 liniowego lub rozgałęzionego alkilu, R4 jest wybrane z wodoru, Ci do C6 alkilu i arylu, R5 i R6 są wybrane niezależnie z wodoru, Ci do C6 alkilu, arylu i Ci do C3

168 919 alkilo-arylu, albo R5 i R-6 razem wzięte tworzą 4, 5 lub 6 członowy pierścień, R7 i Rs są niezależnie wybrane z wodoru, Ci do Ce alkilu, arylu i Ci do C3 alkilo-arylu, R9 jest wybrane z wodoru, Ci do Ce alkilu, arylu i Ci do C3 alkilo-arylu, R10 jest wybrane z -(C = O)NRsR6 i -SO2NR5R6, w których R5 1 Re są określone wyżej, NR7(C = O)Rs, -NR7SO2R8, -NR7(C = O)NR5R6, -S(O)_XR8 1 NR7(C = O )ORg, w których R7, Rs i R9 są określone wyżej, m jest 0,1,2 lub 3, y jest 0,1 lub 2, x jest 1 lub 2, a powyższe grupy arylowe i ugrupowania arylowe z powyższych grup alkiloarylowych są niezależnie wybrane z fenylu i podstawionego fenylu, w których wspomniany fenyl może być podstawiony jedną do trzech grup wybranych z Ci do C4 alkilu, chlorowca, grupy hydroksy, cyjano, karbonamido, nitro i Ci do C4 alkoksy, pod warunkiem, że jeżeli R2 oznacza wodór lub grupę o wzorze OR4, w którym R4 oznacza wodór, to n jest 0 albo i i ich dopuszczalnych farmaceutycznie soli. Związki te są użyteczne w leczeniu migreny i innych zaburzeń. Związki o wzorze I, w którym R2 jest -CH = CH-R10, są również użyteczne jako związki pośrednie do wytwarzania związków o wzorze I.

Sposób według wynalazku polega na tym, że redukuje się związek o wzorze II

wzór II w którym Q oznacza C = 0, W oznacza R3, a Ri i R2 są jak określone wyżej, i ewentualnie otrzymany związek o wzorze I, w którym R3 jest H lub Ci do C6 liniowym lub rozgałęzionym alkilem, a R2 jest chlorowcem, natomiast Ri jest określone jak wyżej, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze CH2 = CH(CH2)yRio, w którym Rio jest określone wyżej, stosując katalizator z metalu przejściowego lub związek o wzorze I, w którym R3 jest wodorem, a Ri i R2 są jak określone wyżej, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze R3-Z, w którym R3 jest Ci do Ce liniowym lub rozgałęzionym alkilem, a Z jest chlorowcem, i z zasadą i ewentualnie przekształca się związek o wzorze I w jego dopuszczalną farmaceutycznie sól.

Związki wytwarzane sposobem według wynalazku obejmują wszystkie izomery optyczne o wzorze I (np. enencjomery R i S) i ich mieszaniny racemiczne. Enancjomery R w oznaczonym miejscu chiralności we wzorze I są korzystne.

O ile nie wskazano inaczej, to grupy alkilowe, o których tu mowa, jak również alkilowe ugrupowania innych grup, które to wspomniano (np. alkoksy), mogą być liniowe lub rozgałęzione i mogą one być również cykliczne (np. cyklopropylowe, cyklobutylowe, cyklopentylowe lub cykloheksylowe), albo mogą być liniowe lub rozgałęzione i zawierać ugrupowania cykliczne.

Korzystne związki wytwarzane sposobem według wynalazku są to związki o wzorze I, w którym R1 jest wodorem, R2 jest -(CH2)m-SO2NHR5, -(CH2)m-NHSO2Re, -(CH₂)m-SO₂R8, (CH2)m-(C = O )NHR5 lub -(CH2)m-NH(C = O )R8, R3 jest wodorem lub metylem, a m, R5 i Rs są, jak określono wyżej, i ich dopuszczalne farmaceutycznie sole. Wśród powyższych, korzystnych związków, enancjomery R w wyznaczonym miejscu chiralnym we wzorze I są bardziej korzystne.

Kompozycja farmaceutyczna do leczenia stanów wybranych z nadciśnienia, depresji, lęku, zaburzenia apetytu, otyłości, nadużywania leków, bólu głowy, migreny, bólu i przewlekłego, napadowego, połowicznego bólu głowy i bólu głowy związanego z zaburzeniami naczyniowymi, zawiera taką ilość związku o wzorze I lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli, która jest skuteczna w leczeniu takiego stanu, i dopuszczalny farmaceutycznie nośnik.

168 919

Kompozycja farmaceutyczna do leczenia zaburzeń wynikających z niedoboru serotonergicznego przenoszenia nerwowego (np. depresja, lęk, zaburzenia apetytu, otyłości nadużywania leków, bólu głowy, migrena, ból i przewlekły, napadowy, połowiczny ból głowy i ból głowy związany z zaburzeniami naczyniowymi) zawiera taką ilość związku o wzorze I lub dopuszczalnej farmaceutycznie soli, która jest skuteczna w leczeniu takiego stanu i dopuszczalny farmaceutycznie nośnik.

Związki o wzorze I są wytwarzane przez redukcję wodorkową związku o wzorze II, w którym Ri, R2, W, Q i n są jak określono wyżej, wodorkowym czynnikiem redukującym w obojętnym rozpuszczalniku. Odpowiednie wodorkowe czynniki redukujące obejmują wodorek litowo glinowy, boroetan, borowodorek, litu i borowodorek sodu. Korzystnym reagentem jest wodorek litowo glinowy. Odpowiednie rozpuszczalniki obemują etery, takie jak eter etylowy, tetrahydrofuran, 1,4-dioksan i 1,2-dwumetoksyetan. Korzystnym rozpuszczalnikiem jest tetrahydrofuran. Reakcję prowadzi się w temperaturze od około 30°C do około 100°C, korzystnie około 65°C do około 70°C.

Związki o wzorze I wytwarza się również przez alkilowanie związku o wzorze I, w którym R3 = H, a R2 i R1 są określono dla wzoru I, halogenkami alkilu w obecności zasady w obojętnym rozpuszczalniku. Odpowiednie halogenki alkilu R3-chlorowiec, w którym chlorowcem jest chlor, brom i jod. Korzystnym halogenkiem jest jodek lub bromek, w obecności odpowiedniego źródła jodku, takiego jak jodek sodu. Odpowiednie zasady obejmują aminy trzeciorzędowe i zasady nieorganiczne. Korzystną zasadą jest węglan sodu. Odpowiednie rozpuszczalniki obejmują N,Ndwumetyloacetamid, N,N-dwumetyloformamid, dwumetoksyetan, tetrahydrofuran, dwuchlorometan, acetonitryl. Korzystnym rozpuszczalnikiem jest N,N-dwumetyloacetamid. Reakcję prowadzi się w temperaturze od około 0°C do około 150°C, korzystnie w około 120°C.

Związki o wzorze I można wytwarzać przez reakcję magnezowej soli pochodnej indolu o wzorze III

w którym R1 i R2 są określone wyżej, z chlorkiem kwasowym N-CO2Rii-proliny, kwasu NCO2R11-azetydyno-2-karboksylowego lub kwasu N-CO2Rii-pipekolinowego (R, S lub racemat), w których R11 jest określone jak wyżej. Sól magnezową indolu wytwarza się najpierw przez reakcję indolu o wzorze IV z halogenkiem alkilu lub arylu, korzystnie bromkiem etylo-magnezowym. Reakcję zwykle prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku, w temperaturze pomiędzy około -30°C i około 65°C, korzystnie w około 25°C. Odpowiednie rozpuszczalniki obejmują eter etylowy, tetrahydrofuran i inne etery alkilowe. Korzystnym rozpuszczalnikiem jest eter etylowy. Chlorek kwasowy proliny, kwasu azetydyno-2-karboksylowego lub kwasu pipekolinowego wytwarza się w oddzielnym naczyniu reakcyjnym przez reakcję N-CO2Rii-proliny, kwasu N-C02Rii-azetydyno2-karboksylowego lub kwasu N-CO2Rii-pipekolinowego (R, S lub racematu) z chlorkiem oksalilu w chlorku metylenu, w około -10°C do około 25°C. [Helv. Chim. Acta., 1920 (1976)]. Odpowiednie rozpuszczalniki obejmują eter etylowy, tetrahydrofuran, inne etery alkilowe i chlorek metylenu. Prolina, kwas azetydyno-2-karboksylowy lub kwas pipekolinowy jest N-podstawiony grupą ochronną w celu uniknięcia reakcji azotu z chlorkiem kwasowym, podczas wytwarzania. Odpowiednimi grupami ochronnymi są karbaminiany podstawione-arylu lub podstawione-alkilu (np. benzyloksykarbonylu).

Korzystnie roztwór chlorku kwasowego N-CO2R11 -proliny w obojętnym rozpuszczalniku (np. eterze etylowym) dodaje się powoli do roztworu soli magnezowej indolu o wzorze IV w temperaturze od około -30°C do około 50°C, korzystnie w około 25°C.

168 919

Związki o wzorze IV

można wytwarzać przez reakcję związku o wzorze V

wzór V w którym R1, R3 i n są określone wyżej a X jest chlorem, bromem lub jodem (korzystnie bromem), ze związkiem zawierającym grupę winylową (np. winylosulfon etylu lub N-metylowinylosulfonamid) w obecności katalizatora palladowego, trójarylofosfiny i zasady w obojętnym rozpuszczalniku. Odpowiednie rozpuszczalniki obejmują sole palladu (II). Odpowiednie rozpuszczalniki obejmują sole palladu (II), korzystnie octan palladu (II). Odpowiednie rozpuszczalniki obejmują acetonitryl, N,N-dwumetyloformamid i tetrahydrofuran. Korzystnym rozpuszczalnikiem jest acetonitryl. Korzystną trójarylofosfiną jest trój-o-tolilofosfina. Odpowiednie zasady obejmują trójpodstawione aminy. Korzystną zasadą jest trójetyloamina. Reakcję prowadzi się w temperaturze od około 25°C do około 150°C, najkorzystniej w około 80°C.

Związki pośrednie mogą być wytwarzane przez redukcję wodorkową związku o wzorze VI

wzór VI

168 919

Ί w którym R2, n i R11 są jak określono wyżej, z wodorkowym czynnikiem redukującym w obojętnym rozpuszczalniku. Odpowiednimi wodorkowymi czynnikami redukującymi są wodorek litowo glinowy, boroetan, borowodorek litu i amidek sodu. Korzystnym reagentem jest wodorek litowo glinowy. Odpowiednie rozpuszczalniki obejmują etery, takie jak eter etylowy, tetrahydrofuran, 1,4-dioksan i 1,2-dwumetoksyetan. Korzystnym rozpuszczalnikiem jest tetrahydrofuran. Redukcję prowadzi się w temperaturze od około 30°C do około 100°C, korzystnie około 65°C do około 70°C.

Związki pośrednie mogą również być wytwarzane przez redukcję katalityczną związku o wzorze VI, w którym R2, n i R11 są określono wyżej w atmosferze wodoru, korzystnie pod ciśnieniem od około 0,98 · 102 kPa do około 2,94 · 102 kPa, albo z zastosowaniem źródła wodoru, takiego jak mrówczan amonowy lub kwas mrówkowy w obojętnym rozpuszczalniku. Odpowiednie katalizatory obejmują pallad na węglu, nikiel Raneya i tlenek platyny. Korzystnym katalizatorem jest pallad na węglu. Odpowiednie rozpuszczalniki obejmują C1 do Ce alkohole, N,N-dwumetyloformamid, octan etylu i acetonitryl. Korzystnym rozpuszczalnikiem jest etanol. Reakcję prowadzi się w temperaturze od około 0°C do około 60°C, korzystnie w około 25°C.

Związki o wzorze VI mogą być wytwarzane przez cyklizowanie katalizowane metalem przejściowym związku o wzorze VII

wzór VII w którym R2, n i R11 są jak określono wyżej, a X jest chlorem, bromem lub jodem (korzystnie bromem lub jodem), a R12 jest -OR11 jak określono wyżej albo alkilem, arylem lub trójfluorometylem (korzystnie trójfluorometylem) w odpowiednim, obojętnym rozpuszczalniku z katalizatorem przeniesienia fazowego i zasadą. Odpowiednie katalizatory obejmują sole palladu, takie jak octan palladu(II) lub chlorek palladu(II) (korzystnie octan palladu) i sole rodu, takie jak chlorek tris(tró)jienylo)rodu(I). Odpowiednie rozpuszczalniki obejmują N,N-dwumetyloformamid, acetonitryl i N-metylopirolidynę. Korzystnym rozpuszczalnikiem jest N,N-dwumetyloformamid. Odpowiednimi katalizatorami przeniesienia fazowego są halogenki tetraalkiloamoniowe, korzystnie chlorek tetra-n-butyloamoniowy. Odpowiednie zasady obejmują trzeciorzędowe aminy, wodorwęglan sodu i węglan sodu. Korzystną zasadą jest trójetyloamina. Reakcję prowadzi się w temperaturze od około 80°C do około 180°C, korzystnie około 150°C do 160°C.

Związki o wzorze VI można również wytwarzać przez wodorkową redukcję związku o wzorze II, w którym W jest -CO2R11, w którym R11 jest C1 do Ce alkilem, benzylem lub arylem, w którym R2, n i R11 są jak określone wyżej, wodorkowym czynnikiem redukującym, w obojętnym rozpuszczalniku. Odpowiednie wodorkowe czynniki redukujące obejmują borowodorek litu, borowodorek sodu i cyjanoborowodorek sodu. Korzystnym reagentem jest borowodorek litu. Odpowiednie rozpuszczalniki obejmują estry, takie jak eter etylowy, tetrahydrofuran, 1,4-dioksan i 1,2-dwumetoksyetan. Korzystnym rozpuszczalnikiem jest tetrahydrofuran. Redukcja jest prowadzona w temperaturze od około 30°C do około 100°C, korzystnie około 65°C do około 70°C.

Związki o wzorze VII można wytwarzać przez reakcję sprzęgania Mitsunobu związków o wzorach VIII i IX,

168 919

OH wzór VIII wzór IX w których R2, n, Rn i R12 są jak określono wyżej, stosując fosfinę i azodwukarboksylan w odpowiednim rozpuszczalniku. Odpowiednie fosfiny obejmują trójalkilofosfiny i trójarylofosfiny, korzystnie trójfenylofosfinę. Odpowiednie azodwukarboksylany obejmują azodwukarboksylany dwualkilowe, korzystnie dwuazodwukarboksylan dwuetylu. Odpowiednie rozpuszczalniki obejmują chlorek metylenu, etery, obejmujące tetrahydrofuran, eter etylowy i 1,4-dioksan, N,Ndwumetyloformamid i acetronitryl. Korzystnym rozpuszczalnikiem jest tetrahydrofuran. Reakcję prowadzi się w temperaturze od około 0°C do około 65°C, najkorzystniej w około 25°C.

Związki o wzorze VIII, o ile nie są dostępne w handlu, można wytwarzać przez reakcję związku o wzorze X

wzór X w którym R2 i X są jak określono wyżej, z chlorkiem kwasowym lub symetrycznym bezwodnikiem R12CO2H w odpowiednim rozpuszczalniku z odpowiednią zasadą. Korzystnym chlorkiem kwasowym lub bezwodnikiem jest bezwodnik trójfluorooctowy. Odpowiednie rozpuszczalniki obejmują etery, wliczając tetrahydrofuran, eter etylowy i 1,4-dioksan, chlorek metylenu i chloroform. Korzystnym rozpuszczalnikiem jest chlorek metylenu. Odpowiednie zasady obejmują trójetyloaminę, pirydynę i wodorowęglan sodu. Korzystną zasadą jest pirydyna. Reakcję prowadzi się w temperaturze od około 0°C do około 65°C, korzystnie w około 25°C.

Związki o wzorze X, o ile nie są dostępne w handlu, można wytwarzać przez reakcję związku o wzorze XI

wzór XI w którym R2 jest jak określono wyżej, albo z chlorkiem, bromem lub jodem w odpowiednim rozpuszczalniku z odpowiednią zasadą. Reakcja z bromem jest korzystna. Odpowiednie rozpuszczalniki obejmują C1-C6 alkohole, chlorek metylenu, chloroform i czterochlorek węgla. Korzystnym rozpuszczalnikiem jest metanol. Odpowiednie zasady obejmują trójetyloaminę, pirydynę, węglan sodu i wodorowęglan sodu. Korzystną zasadą jest wodorowęglan sodu. Reakcję prowadzi się w temperaturze od około 0°C do około 65°C, korzystnie w około 25°C.

Związki o wzorze IX można wytwarzać przez redukcję wodorkową związku o wzorze XII

168 919

-Ν ^K11^U2^U

J) wzór XII w którym Rn jest określone jak wyżej, a R13 jest alkilem, arylem lub alkiloarylem z czynnikiem redukującym wodorkowo w obojętnym rozpuszczalniu. Odpowiednimi czynnikami redukującymi wodorkowo są wodorek litowo glinowy, borowdorek litu, borowodorek sodu i wodorek dwuizobutyloglinowy. Korzystnym reagentem jest wodorek dwuizobutyloglinowy. Odpowiednie rozpuszczalniki obejmują etery, takie jak eter etylowy, tetrahydrofuran, 1,4-dioksan i 1,2-dwumetoksyetan. Korzystnym rozpuszczalnikiem jest tetrahydrofuran. Redukcję prowadzi się w temperaturze od około -100°C do około 0°C, korzystnie w około -80°C do około -70°C.

Związki o wzorze XII można wytwarzać w reakcji Wittiga, w odpowiednim rozpuszczalniku, związków o wzorach XIII i XIV ^R11°2^C

ΓΛ

CHO

PH₃P

-J ^CO2^R13 wzór XIII wzór XIV w których R11 i R13 są określone jak wyżej. Odpowiednie rozpuszczalniki obejmują etery, takiejak eter etylowy, tetrahydrofuran i 1,4-dioksan. Tetrahydrofuran jest korzystnym rozpuszczalnikiem. Reakcję prowadzi się w temperaturze od około -78°C do około 30°C, korzystnie w około -78°C.

Związki o wzorze XIII mogą być wytwarzane jak przedstawiono w S. Kiyooka i wsp., J. Org. Chem., 5409 (1989) o Y. Hamada i wsp., Chem. Pharm. Bull., 1921 (1982).

Związki o wzorze XIV są albo dostępne w handlu albo mogą być wytwarzane jak przedstawiono w L. Fieser i M. Fieser, Reagents of Organic Synthesis, John Wiley and Sons, New York, tom 1, str. 112(1967).

Jeżeli nie wskazano, że jest inaczej, ciśnienie pod którym jest prowadzona każda z tych reakcji, nie jest krytyczne. Zwykle reakcje będą prowadzone pod ciśnieniem od około 0,98 · 10²kPa do około 2,94 · 10² kPa, korzystnie pod ciśnieniem otoczenia (w przybliżeniu około 0,98 · 10² kPa).

Związki o wzorze I o charakterze zasadowy mają zdolność tworzenia szerokiej gamy różnych soli z różnymi kwasami nieorganicznymi i organicznymi. Mimo iż takie sole muszą być dopuszczalne farmaceutycznie do podawania zwierzętom, to w praktyce często jest pożądane uprzednie wyodrębnienie związku o wzorze I z mieszaniny reakcyjnej jako sól niedopuszczalną farmaceutycznie, a następnie zwyczajne przekształcenie takiej soli ponownie w wolną postać zasadową związku przez traktowanie reagentem alkalicznym i następnie przekształcenie tej wolnej zasady w dopuszczalną farmacuetycznie, kwasową sól addycyjną. Kwasowe sole addycyjne zasadowych związków według wynalazku wytwarza się łatwo przez traktowanie zasadowego związku praktycznie równoważnikową ilością wybranego kwasu mineralnego lub organicznego w środowisku wodnego rozpuszczalnika lub w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, takim jak metanol lub etanol. Po ostrożnym odparowaniu rozpuszczalnika otrzymuje się pożądaną, stałą sól.

Kwasy, które są używane do wytwarzania dopuszczalnych farmaceutycznie, kwasowych soli addycyjnych zasadowych związków wytwarzanych sposobem według wynalazku są to kwasy tworzące nietoksyczne, kwasowe sole addycyjne, czyli sole zawierające dopuszczalne farmaceutyio

168 919 cznie aniony, takie jak sole chlorowodorowe, bromowodorowe, jododowodorowe, azotanowe, siarczanowe lub wodorosiarczanowe, fosforanowe lub kwaśne, fosforanowe, octanowe, mleczanowe, cytrynianowe lub kwaśne cytrynianowe, winianowe lub dwuwinianowe, bursztynianowe, maleinianowe, fumaranowe, glukonianowe, sacharynianowe, benzoesanowe, metanosulfonianowe i pamonianowe [czyli i,i'-metyleno-bis-(2-hydroksy-3-naftonian)].

Te związki o wzorze I, które mają również charakter kwasowy, np. takie, w których R2 zawiera karboksylan, są zdolne do tworzenia soli zasadowych z różnymi, dopuszczalnymi farmakologicznie kationami. Przykłady takich soli obejmują sole metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych, a zwłaszcza sole sodu i potasu. Wszystkie te sole wytwarza się znanymi techanikami. Zasadami chemicznymi, które są użyteczne jako reagenty do wytwarzania dopuszczalnych farmaceutycznie, zasadowych soli według wynalazku są te, tworzące nietoksyczne sole zasadowe z opisanymi tu związkami kwaśnymi o wzorze I. Te nietoksyczne, zasadowe sole obejmują te, które pochodzą od takich dopuszczalnych farmakologicznie kationów, jak sód, potas, wapń, magnez itp. Te sole mogą być łatwo wytwarzane przez traktowanie odpowiednich związków kwasowych z wodnym roztworem zawierającym pożądane farmakologicznie dopuszczalne kationy, a następnie odparowanie otrzymanego roztworu do sucha, korzystnie pod obniżonym ciśnieniem. Alternatywnie, można je również wytwarzać przez zmieszanie razem roztworów w niższym alkanolu związków kwaśnych i alkoholanu pożądanego metalu alkalicznego, a następnie odparowanie do sucha otrzymanego roztworu w taki sposób, jak poprzednio. W każdym przypadku stosuje się korzystnie stechiometryczne ilości reagentów w celu zapewnienia kompletności reakcji i otrzymania maksymalnej wydajności produktu końcowego.

Związki o wzorze I i ich dopuszczalne farmaceutycznie sole (dalej określane również jako aktywne związki według wynalazku) są użytecznymi środkami w psychoterapii i są silnymi agonistami serotoniny (5-HTi), więc mogą być używane w leczeniu depersji, lęku, zaburzeń apetytu, otyłości, nadużywania leków, bólu głowy, migreny, przewlekłego napadowego połownicznego bólu głowy i bólu głowy związanego z zaburzeniami naczyniowymi, bólu i innych zaburzeń wynikających z uszczerbku serotonergicznego przenoszenia nerwowego. Związki mogą być również używane jako działające centralnie środki przeciwnadciśnieniowe i rozszerzające naczynia.

Aktywne związki według wynalazku są oceniane jako środki przeciw migrenie przez badanie stopnia, w jakim zastępują one sumatriptan w kurczeniu izolowanego paska żyły odpiszczelowej psa[P. P. A. Humphreyi wsp., Br. J. Pharmacok,94, ii28(i988)]. Skutek ten może być blokowany przez methiothepin, znanego antagonistę serotoniny. Sumatriptan jest znany jako użyteczny w leczeniu migreny i powoduje u uśpionego psa selektywny wzrost odporności naczyń szyjnych, Sugerowano [A. Fenwick i wsp., Br. J. Pharmacol., 96, 83 (i989)], że jest to podstawą ich skuteczności.

Kompozycje faramceutyczne mogą być formułowane w znany sposób z użyciem jednego lub kilku nośników dopuszczalnych farmaceutycznie. Tak więc związki aktywne według wynalazku mogą być formułowane do podawania doustnego, dopoliczkowego, donosowego, pozajelitowego (np. dożylnego, domięśniowego lub podskórnego) albo doodbytniczego albo w postaci odpowiedniej do podawania przez inhalację lub wdmuchiwanie.

Do podawania doustnego, kompozycje farmacuetyczne mogą przybierać postać, na przykład tabletek lub kapsułek wytwarzanych znanymi środkami z dopuszczalnymi farmaceutycznie rozczynnikami, takimi jak środki wiążące (np. wstępnie żelatynowana skrobia kukurydziana, poliwinylopirolidon lub hydroksypropylometyloceluloza), wypełniacze (np. laktoza, mikroksytaliczna celuloza lub fosforan wapniowy), środki poślizgowe (np. stearynian magnezu, talk lub krzemionka), środki rozkruszające (np. skrobia ziemniaczana lub glikolan sodowy skrobii) albo środki zwilżające (np. laurylosulfonian sodu). Tabletki mogą być powlekane metodami dobrze znanymi w technice. Preparaty ciekłe do podawania doustnego mogą przybierać postać, na przykład roztworów, syropów lub zawiesin, albo mogą one być przedstawiane jako suchy produkt do mieszania z wodą lub innym, odpowiednim nośnikiem przed użyciem. Takie ciekłe preparaty mogą być wytwarzane znanymi środkami z dopuszczalnymi farmaceutycznie dodatkami, takimi jak środki suspendujące (np. syrop sorbitolowy, metyloceluloza lub uwodornione tłuszcze jadalne), środki emulgujące (np. lecytyna lub akacja), nośniki niewodne (np. olejek migdałowy, estry olejowe lub alkohol etylowy) i środki konserwujące (np. p-hydroksybenzoesany metylu lub propylu lub kwas sorbowy).

168 919 11

Do podawania dopoliczkowego kompozycja może przyjąć postać tabletek lub pastylek do ssania wytwarzanych w znany sposób.

Związki aktywne według wynalazku mogą być formułowane do podawania pozajelitowego przez wstrzykiwanie, wliczając stosowanie znanych technik katateryzacji lub infuzji, Piepiaty do wstrzykiwania mogą być wytwarzane w postaci dawki jednostkowej, np. w ampułkach lub pojemnikach wielodawkowych z dodanym środkiem zabezpieczającym. Kompozycje mogą przyjmować takie postaci, jak zawiesiny, roztwory lub emulsje w nośnikach olejowych lub wodnych i mogą zawierać środki do formułowania, takie jak środki suspendujące, stabilizujące i/lub dyspergujące. Alternatywnie, składnik czynny może być w postaci proszku do mieszania z odpowiednimi nośnikami, np. jałową, wolną od pirogenu wodą, przed użyciem.

Związki aktywne według wynalazku mogą być formułowane w kompozycje doodbytnicze, takie jak czopki lub zatrzymywane lewatywy, np. zawierające znane podłoża czopków, takie jak masło kakaowe lub inne glicerydy.

Do podawania donosowego lub podawania przez inhalację, związki aktywne według wynalazku są dogodnie dostarczane w postaci roztworu lub zawiesiny z pojemnika pompującego spraj, który jest wypryskiwany lub pompowany przez pacjenta albo jako aerozolowy spraj z pojemnika ciśnieniowego lub rozpylacza, z użyciem odpowiedniego propelenta, np. dwuchlorodwufłuorometanu, trójchlorofluorometanu, dwuchloroczterofłuoroetanu, dwutlenku chloru lub innego, odpowiedniego gazu. W przypadku aerozolu, pod ciśnieniem, jednostkę dawkowania można określić przez zastosowanie zaworu do dostarczania odmierzonej ilości. Zbiorniki ciśnieniowe lub rozpylacze mogą zawierać roztwór lub zawiesinę związku czynnego. Kapsułki i rolki (wykonane na przykład z żelatyny) do użytku w inhalatorze lub rozpylaczu mogą być przygotowane tak, że zawierają mieszaninę związku według wynalazku i odpowiedniego, proszkowego podłoża, takiego jak laktoza lub skrobia.

Proponowana dawka aktywnych związków według wynalazku do podawania doustnego pozajelitowego lub dopoliczkowego przeciętnemu, dorosłemu pacjentowi w celu leczenia stanów o których mówiono poprzednio (np. migreny) jest 0,1 do 200 mg składnika aktywnego na jednostkę dawkowania, którą można podawać, na przykład 1 do 4 razy dziennie.

Preparaty aerozolowe do leczenia omawianych stanów (np. migreny) u przeciętnego, dorosłego człowieka są korzystnie tak przygotowane, żeby każda odmierzona dawka lub pojedynczy wytrysk aerozolu zawierał 20 rg do 1000 rg związku według wynalazku. Całkowita dawka dzienna aerozolu będzie w zakresie 100pg do 10 mg. Podawanie może być kilkakrotnie w ciągu dnia, na przykład 2, 3, 4 lub 8 razy, dając na przykład za każdym razem 1, 2 lub 3 dawki.

Następujące przykłady ilustrują wytwarzanie związków sposobem według wynalazku. Temperatury topnienia nie były korygowane. Dane NMR są podane w częściach na milion (δ) i są odniesione do deuterowego sygnału blokowego próbki rozpuszczalnika. Specyficzne rotacje były mierzone w temperaturze pokojowej, z użyciem linii D sodu (589 nm).

Reagenty handlowe były używane bez dalszego oczyszczania. Chromatografia dotyczy kolumny chromatograficznej wykonanej z użyciem 32-63 rm żelu krzemionkowego i używanej pod ciśnieniem azotu (chromatografia rzutowa). Temperatura pokojowa odpowiada 20-25°C.

Przykład I. Ogólna metoda uwodorniania 5-(2-su lfonyloetenyl o)-3-(’N-metylopirolidynylo2-metylo)-1 H-indoli do postaci 5-(2-sulfonyloetylo)-3-(N-metylopirolidynylo-2-metylo) 1 H-indoli.

Roztwór 5-(2^!^i^l^l^^i^;^l^ioel^^ny]^o)^:^^((^-i^e^tt^yl^]^ii^(^lli^;^i^^yl^-^:^2)lH-indolu (0,47 mmola) i 10% Pd/C (0, 15 g) w etanolowym chlorowodorze [otrzymany z absolutnego etanolu (10 ml) i chlorku acetylu (47rl)] i RN-dwumetyloformamidzie (7,5 ml) wstrząsano w atmosferze wodoru (102,9 kPa) przez 20 godzin w temperaturze pokojowej. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną przesączono przez ziemię okrzemkową [Celite (znak towarowy)], przemyto absolutnym etanolem, a połączone przesącze odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość podzielono pomiędzy octan etylu i wodę. Fazę organiczną oddzielono, przemyto wodą (3 X ), solanką (1 X), osuszono (Na2S04) i odparowano pod obniżonym ciśnieniem, otrzymując żółty olej. Chromatografia kolumnowa tego oleju z użyciem żelu krzemionkowego i eluowaniem chlorkiem metylenu (absolutnym etanolem) amoniakiem (90:10:1) dała odpowiedni 5-(2-etylosulfonyloetylo)-3-(N-mttylopirolidynylo-2-metylo)-1H-indol. Według tego postępowania otrzymano następujące związki:

168 919

A. (R)-5-(2-Etylosulfonyloetylo)-3-(N-metyl.opirolidynylo-2-metylo)-1H-indoL (R)-5-trans-(2-Etylosulfonykoetenyko)“3-(N-metył0piiOlldyny!o-2-rnetylo))lH-inilol (przykład

4A) zredukowano jak opisano wyżej. Chromatografia dała tytułowy związek (0,33 mmola, 70%) jako gumę: TLC (CH2Ck:EtOH:NH3, 90:10:1): Rf = 0,3; Ια]²³ = +62° (metanol, c = 0,10). Analiza: obliczono dla C18H26N2O2S ·0,05 CH2Cl: C 63,21, H7,67, N8,17. Znaleziono: C 63,55, H7,61, N8,41.

B. (R)-5-(2-Metyloaminosulfonyloetylo)-r3-(N-metylopirolidynylo-2-rmetylo)-1H-indol.

(R)-5-trans-(2-Metyloaminosulfonyloetenylo)-3-(N-metylopirolidynylo-2-metylo)-l H-indol (przykład 4B) zredukowano jak opisano wyżej. Chromatografia dała tytułowy związek (65%) jako pianę. Analiza: obliczono dla C17H25N3O2S ·0,1 CH2Ch: C 59,71, H7,39, N 12,12. Znaleziono: C 59,66, H7,14, N 11,90.

Przykład II. Ogólna metoda syntezy 5-trans-(2-sulfonyloetenylo)-3-(N-metylopirolidynylo2-metylo)-1 H-indoli.

Mieszaninę odpowiedniego sulfonu winylu (1,17 mmola, 1,4 równoważnika), tri-o-tolilofosfiny (0,075 g, 0,25 mmola, 0,33 równoważnika), octanu palladu(II) (0,013 g), trójetyloaminy (0,25 ml), (1,79 mmola, 2 równoważniki) i (R)-5-bromo-3-(N-metylopirolidynyiometylo)-1H-indolu (0,25 g, 0,85 mmola) w bezwodnym acetonitrylu (3 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w atmosferze azotu przez 17 godzin. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną odparowano pod obniżonym ciśnieniem, a pozostałość chromatografowano w kolumnie, stosując żel krzemionkowy i elucję chlorkiem metylenu/absolutnym etanolem/amoniakiem (90:8:1), otrzymując tytułowy związek.

A. (R)-5-trans-(2-Etylosulfonyloetenylo)-3-(N-metylopirolidynylo-2-metylo)-1 H-indol.

Użyto etylowinylosulfon, a chromatografia dała tytułowy związek (65%) jako białą pianę:

TLC (CH2Cl2/EtOH/NH3, 90:10:1): Rf = 0,5. Analiza: obliczono dla C18H24N2O2S. 0,2 CH2Cl: C 62,55, H 7,04, N 8,02. Znaleziono: C 62,65, H 6,94, N 7,92.

B. (R)-5-trans-(2-Metyloaminosulfonyloetenylo)-3-(N-metylopirolidynylo-2-metylo)-lH-indol.

Użyto N-metylowinylosulfonamid a chromatografia dała tytułowy związek (71%) jako białą pianę: Analiza: obliczono dla C17H23N3O2S · 0,1 CH2CU: C 60,06, H6,84, N 12,29. Znaleziono: C 59,74, H6,77, NI 1,97.

Przykład III. Ogólne postępowanie dla redukcji wodorkowej 3-(N-benzyloksykarbonylopirolidynylo-2-metylo)-1 H-indoli i 3-(N-benzyloksykarbonylopiperydynylo-2-metylo)-1 H-indoli tworzące 3-(N-metylopirolidynylo-2-metylo)-1H-indole i 3-(N-me’tylopiperydylo-2-mctylo)-1Hr indole.

Do mieszanej mieszaniny wodorku litowo glinowego (0,152 g, 4,00 mmola, 2 równoważniki) w bezwodnym tetrahydrofuranie (10 ml) w 0°C dodano szybko roztwór 3-(N-benzyloksykai'bonylopirolidynylo-2-metylo)-1 H-indolu lub 3-(N-benzyloksykarbonylopiperydylo-2-metylo)-1 H-indolu (2,00 mmole) w bezwodnym tetrahydrofuranie (5 ml). Otrzymaną mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w atmosferze azotu przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono i dodano kolejno wodę (0,25 ml), 15% wodny roztwór wodorotlenku sodu (0,25 ml), a następnie dalszą porcję wody (0,75 ml). Otrzymaną mieszaninę mieszano 30 minut w 25°C, odsączono i przesącz odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość chromatografowano w kolumnie z żelem krzemionkowym (około 50 g) i eluowano go roztworem chlorek metylenu:metanol:wodorotlenek amonowy (9:1:0,1) lub innym odpowiednim układem rozpuszczalnikowym, otrzymując odpowiedni 3-(N-metylopirolidynylo-2-metylo)-1H-indol lub 3-(N-metylopiperydylo2-metylo)- 1H-indol.

Według tego postępowania otrzymano następujące związki:

A. (R)-5-(Metyloaminosulfonylometylo)-3-(N-metyloplrolidynylo-2-metylo)-1Hrlndol.

Użyto (R)-3-(N-benzyloksykarbonylopirolidynylo-2-metylo)-5-(metyloaminosulfonylometylo)-1H-indol. Pozostałość reakcyjną po opisanej wyżej obróbce wodnej roztarto z absolutnym metanolem, otrzymując tytułowy związek jako białe ciała stałe: t. t. 213,0-214,0°C; 1H NMR (DMSO-de) δ 10,9 (br s, indolowy NH), 7,51 (be d, 1H), 7,31 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,16 (br d, 1H), 7,08 (br dd, J = 8,3Hz, 1H), 6,82 (br q sulfonamidowe NH), 4,35 (s, 2H), 3,07-2,95 (m, 2H), 2,54 (d, J = 4,7Hz, 3H), 2,52-2,38 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,10 (br q, J = 8,2Hz, 1H), 1,75-1,40 (m, 4H); [a]2⁵ = + 89° (DMSO-de, c = 1,0). Analiza: obliczono dla C16H23N3SO2: C 59,79, H 7,21, N 13,07. Znaleziono: C 59,66, H 7,29, N 12,81.

168 919

B. (R)-5-Aminometylo-3-(N-metylopirolidynylo-2-metylo)-lH-indol.

Użyto (R)-3-(N-benzyloksykarbonylopirolidynylo-2-metylo)-5-cyjano-1H-indol. Chromatografia kolumnowa z eluowaniem 9:1:0,1 (chlorek metylenu:metanol:amoniak) dała tytułowy związek jako białą pianę: ¹³C NMR δ 135,6,132,3, 127,5, 12^,(^, 122,8,121,4, 117,1,112,8,111,5,66,8, 57,2,46,4,40,5, 31,2, 29,2,21,5; HRMS: obliczono dla C15H21N3 243,1Ί3Ί. Znaleziono: 243,1732.

C. (R,S)-5-(Metyloaminosulfonylometylo)-3-(N-metylopiperydylo-2-metyjo)-lH-indol.

Użyto (R,S)-3-(N-benzyloksykarbonylopiperydynylo-2-metylo)-5-(metyloaminosulfonylometylo)-1H-indol. Chromatografia kolumnowa z eluowaniem 1O%o trójetyloaminą w octanie etylu dała tytułowy związek jako przezroczysty, bezbarwny olej: ¹³C NMR (DMSO-d6) δ 135,9, 127,7, 124.0, 123,6, 121,0, 119,7, 111,9, 111,1, 63,9, 56,7, 56,3, 43,2, 30,5, 29,0, 27,9, 25,5; 23,7; LRMS (m)z, natężenie względne/336 (1, M+), 241(5), 143(31), 142(13), 99(34), 98(100), 70(16); HRMS

Obliczono dla C17H25N3O2S: 336,1745, znaleziono: 336,1756.

Przykład IV. Ogólne postępowanie dla katalitycznej redukcji 3-(N-benzyloksykarbonylopirolid.ynylo-2-metylo)-1 H-indoli i 3-(N-benzyloksykarbonylopiperydylo-2-metylo)-1 H-indoli tworzącej 3-(pirolidynylo-2-metylo)-1H-indole i 3-(piperydylo-2-metylo)-1H-indole.

Mieszaninę 3-(N-benzyloksykarbonylopirolidynylo-2-metylo)-1H-indolu lub 3-(N-benzyloksykarbonylopiperydynylo-2-metylo)-1H-indolu (2,0 mmole), 10% palladu na węglu (0,20 g) i mrówczanu amonu (1,26 g, 20 mmoli, 10 równoważników) w absolutnym etanolu (15 ml) mieszano 4 godziny w atmosferze azotu. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną przesączono przez ziemię okrzemkową, a przesącz odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość chromatografowano kolumnowo, stosując żel krzemionkowy (około 50 g) i eluowanie wodorem chlorek metylenu:metanol:wodorotlenek amonowy (8:2:0,2) lub inny odpowiedni układ rozpuszczalnikowy, otrzymując odpowiedni 3-(pirolidynylo-2-metylo)-1H-indol lub 3-(piperydylo-2-metylo)-1H-indol.

Według tego postępowania otrzymano następujące związki:

A. (R)-5-(Metyloammosulfonylometylo)-3-(pirolidynylo-2-metylo)-1H-indol.

Użyto (R)-3-(N-benzyloksykarbonylopirydynylo-2-metylo)-5-(metyloaminosulfonylometylo)1H-indol. Chromatografia kolumnowa opisana wyżej dała tytułowy związek jako prawie białą żywicę: 1³C NMR (DMSO^) δ 135,9, 127,5, 123,8, 123,7, 120,9, 119,Ί, 112,4, 111,1, 59,2, 56,6, 45.7,31.3,31.0.29.0.24,6; [af⁵ = +4° (DMSO-de) c=0,1; [af⁵ = -14° (EtOH)CHCL [1: 1], c = 0,1 / HRMS: obliczono dla C15H21N3O2 *H+: 308, 1433, znaleziono: 308, 146Ί.

. B. (R)-5-Cyjano-3-(pirolidynylo-2-metylo)-1H-indol.

Użyto (R)-3-(H-benzyloksykarbonylopirolidynylo-2-metylo)-5-cyjano-1H-indol. Chromatografia kolumnowa opisana wyżej dała tytułowy związek jako prawie białą żywicę: 1³C NMR (CDCh/CD3OD) 6 138,1, 127,2, 127,2, 125,0, 124,4, 124,2, 121,0, 113,4, 112,2, 101,5, 59,5, 50,1,

45,7, 31,3, 30,3, 24,7; LRMS (m/s, natężenie względne) 225 (M+, 3), 179(3), 155(10), 70(100); HRMS: obliczono dla C14H15N3 225, 1268, znaleziono: 225, 1245.

C. (R)-3-(Pirolidynylo-2-metylo)-lH-indol. ,

Użyto (R)-3-(N-benzyloksykarbonylopirolidynylo-2-metylo)-1H-indol. Odparowanie pozostałości przesączu dało bezpośrednio tytułowy związek jako białą pianę: 14 NMR (CDCL) δ 9,05 (br s, indolowe NH), 7,50 (d, J = 8,6Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,6Hz, 1H), 7,12-6,98 (m, 2H), 6,90 (s, 1H),4,0(brs,anionowyNH), 3,36-3.24(m, 1H), 2,95-2,75 (m, 3H), 2,70-2,58(m, 1H), 1,85-1,50(m, 3H), 1,45-1,29 (m, 1H); [af⁵ = + 18° (CHCL, c= 1,0).

D. (R)-5-Metoksy-3-(pirolidynylo-2-metylo)-1H-indol.

Użyto (R)-3-(N-benzyloksykarbonylopirolidynylo-2-metylo)-5-metoksy-l H-indol. Odparowanie pozostałości przesączu dało bezpośrednio tytułowy związek jako żywicę: LRMS (m/z, natężenie względne), 231 (100, M+), 161(10), 155(17), 135(11), 119(32); [a]2⁵ = -12(CHCL,c= 1,0). Analiza: obliczono dla C14H18N2O · 0,75 C2H4O2 (sól kwasu octowego): C 67,61, N 7,69, N 10,17. Znaleziono: C 67,74, H 7,53, N 9,90.

E. (R,S)-5-(Metyloaminosulfonylometylo)-3-(piperydylo-2-metylo)-1 H-indol.

Użyto (R,S)-3-(N-benzyloksykarbonylopiperydynylo-2-metylo)-5-(metyloaminosulfonylometylo)-1H-indol. Chromatografia kolumnowa opisana wyżej dała tytułowy związek jako przezroczysty, bezbarwny olej: 1³C NMR (DMSO-d6) δ 136,0, 127,5, 124,2, 123,8, 121,0, 119,8, 111,2, 110,9, 56,8, 56,7, 45,8, 31,7, 29,0, 25,0, 23,9; LRMS (m/z, natężenie względne), 321 (19, M+), 238(43), 227(21), 144(99), 143(100); HRMS: obliczono dla C16H23N3O2S: 321, 1513, znaleziono: 321, 1501.

168 919

PrzykładV. Ogólne postępowanie do wytwarzania 3-(N-benzyloksykarbonylopirolidynylo2metylo)-1H-indoli i 3-(N-benzyloksykarbonylopiprydylo-2-metylo)-1H-indoli i 3-(N-benzyloksykarbonylopiperydynylo-2-metylo)-1H-indoli przez katalizowaną palladem cyklizację 1-(N-benzyloksykarbonylopirołi.dynylo-2)-3-[N-(2-chlorowcofenylo}-N-trójfuoroacetyloamino]propenów i 1-(N-benzyloksykarbonylopi.perydYnylo-2)-3-[N-(2-chlorowcofenylo)-N-trinuoroacetyloaminoJpropenów.

Mieszaninę 1-(N-benzyloksykarbonylopirolidynylo-2)-3-[N-(2-chlorowcofenylo)-N-trifluoroacetyloamino]propenu lub 1 -(N-benzyloksykarbonylopiperydylo-2)-3-[N-(2-chlorowcofenylc>)-Ntrifluoroacetyloamino)propenu (2,00 mmole), chlorku czterobutyloamoniowego (2,00 mmola) i octanu palladu(II) (0,089 g, 0,40 mmola, 0,2 równoważnika) w roztworze w trójetyloaminie (8 ml) i bezwodnym N,N-dimetyloformamidzie (4 ml) ogrzewano 2 godziny w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną, w atmosferze azotu. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną odparowano pod obniżonym ciśnieniem, a pozostałość podzielono pomiędzy octan etylu (25 ml) i wodę (25 ml). Warstwę octanu etylu usunięto, a warstwę wodną ekstrahowano dodatkowo octanem etylu (25 ml). Wyciągi organiczne połączono, osuszono (MgSOą) i odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość cbromatcgrafow«no na kolumnie, stosując żel krzemionkowy (około 50 g) i eluowano albo eterem etylowym z gradientem w chlorku metylenu albo acetonem z gradientem w chlorku metylenu, otrzymując odpowiedni 3-(N-benzyloksykarbonykcplrol·idynylc>-2-metylo)-1H-lndollub 3-(N-benzyloksykarbonylopiperydylo-2-metylo)-1H-indcl.

Według tego postępowania otrzymano następujące związki:

A. (R)-3-(N-benzyloksykarbonylopirolidynylo-2-metylo)-1H-mdok

Użyto (R)-1 -(N-benzyloksykarbonylopirolidynylo-2)-3-| N-(2-jodofenylo)-N-tnfluoroacetyloamino]propen. Chromatografia kolumnowa dała tytułowy związek jako przezroczysty, jasno brązowy olej; 1H NMR (CDCL) δ 8,05 (br s, indolowy NH), 7,49-7,34 (m, 7H), 7,17 (br t, 1H), 7,02 (br s, 1H), 6,95 (br s, 1H), 5,24 (s, 2H), 4,28-4,14 (br m, 1H), 3,52-3,41 (m, 2H), 3,28 (br d, 1H), 2,79-2,63 (m, 1H), 1,90-1,70 (m, 4H); LRMS (m/z, natężenie względne) 334 (10, M+), 204(16), 160 (39), 130(39), 91(100).

B. (R)-3-(N-Benzyloksykarbonylopirolidynyk)-2-metylo)-5-(metyloaminosulfonyk)metylo)1H-indol.

Użyto (R)-1-(N-benzyloksykarbonylopirolidynylo-2)-3-[(N-2-bromo-4-metylcamincsulfcnylometylofenylo)-N-triflucrcacetyloamino]prcpen. Chromatografia kolumnowa dała tytułowy związek jako prawie białą pianę: IR(CHCU) 1673,1410,1358,1324,1118,1092 cm‘1; LRMS (m/z, natężenie względne), 441 (9, M+), 237(29), 207(77), 160(97), 143(73), 91(100); HRMS: obliczono dla C13H27N3O4S: 441, 1724, znaleziono: 441, 1704.

C. (RUl-CN-Benzyloksykarbonylopirolidynylo^-mctylo-d-cyjanoj-lH-indol.

Użyto (R)-l-(N-benzyloksykaibonylopiroiidynyk)-2)-3-[N-(2-bromo-4-cyjanofcnylo)-Ntrifluorcacetyloamino]propen. Chromatografia kolumnowa dała tytułowy związek jako białą pianę. IR (1% roztwór w CHCU) 2215, 1687 cm’1; 1³C NMR [Uwaga: z powodu powolnej inwersji azotu dwa konformery produktów widziano w widmie NMR] (CDCL) δ 155,1,137,9,137,0,128,8, 128 ,:5,128,-4, 128,0,127,8,124,9, 124,6,121,0,114,0,113,9,112,1,102,3,67,2,66,7,58,5,57,6,47,0, 46,7, 30,3, 30,0, 29,6, 28,8, 23,6, 22,7. Analiza: obliczono dla C22H21N3O2 ·0,25 C2H4O2 (kwas octowy): C 72,17, H 5,92, N 11,22. Znaleziono: C 72,28, H 5,76, N 10,95.

D. (R,S)-3-(N-Benzyloksykarbonylopiperydylo-2-metylc)-5-(metylcaminosulfcnylometylo)-1H-indol.

Użyto (R,S)-1-(N-benzyloksykarbonylcpipcrydyk)-2)-3-[N-(2-bromo-4-mctylcιaIninosuf'onylomctylcfenylo)-N-triflucroacetyloamino]prcpen. Chromatografia kolumnowa dała tytułowy związek jako prawie białą pianę; 1³C NMR [Uwaga: z powodu powolnej inwersji azotu dwa konformery produktów widziano w widmie NMR] (CDCL) δ 162,5, 136,9, 135,2, 128,4, 127,6, 124,5, 123,3, 120,8, 120,3, 111,5, 66,8, 57,4, 39,5, 36,5, 31,4, 29,8, 25,8, 25,5, 18,8; LRMS (m/z, natężenie względne) 445 (5, M+). 361(4), 238(40), 218(80), 174(100), 143(53); HRMS obliczono dla C24H29N3O4S: 455, 1880, znaleziono: 455, 1899.

Przykład VI. (R)-3-(Benzyloksykarbonylopirolidynylo-2-metylo)-5-metoksy-1H-indol.

Do mieszanej mieszaniny borowodorku litu (0,092 g, 4,22 mmola, 2 równoważniki) w bezwodnym tetrahydrofuranie (5ml) w 0°C dodano roztwór (R)-3-(N-benzyloksykarbonylopIrolidynylo-2-karbonylc)-5-mctoksy-1H-lndolu (0,80 g, 2,11 mmoli) w bezwodnym tetrahydrofuranie

168 919 (8 ml). Otrzymaną mieszaninę ogrzewano 1 godzinę w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w atmosferze azotu. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono i ostrożnie dodano wodę (1 ml), następnie octan etylu (20 ml). Otrzymaną mieszaninę mieszano 30 minut w temperaturze pokojowej, osuszono (MgSOą), przesączono przez ziemię okrzemkową i przesącz odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość chromatografowano na kolumnie z żelem krzemionkowym (około 50 g) i eluowano octanem etylu/heksanem (1:1), otrzymując (R)-3-(N-benzyloksykarbonylopirolidynylo-2-metylo)-5-metoksy-1H-indol jako bezbarwną żywicę: ^JC NMR [Uwaga: z powodu powolnej inwersji azotu dwa konformery produktów widziano w widmie NMR] (CDClą) δ 162,5, 136,9, 136,2, 128,4, 127,6, 124,5,123,3,120,8,120,3,111,5,66,8, 57,4, 39,5,36,5,31,4,29,8,

25,8, 25,5,18,8; LRMS (m/z, natężenie względne) 364 (30, M+), 204(17), 160(92), 145(17), 117(13), 91(100). Analiza: obliczono dla C22H24N2O3 · 0,5 H2O: C 70,76, H 6,75, N 7,50. Znaleziono: C 70,70, H 6,94, N 7,15.

Przykład VII. Ogólne postępowanie do wytwarzania 1-(N-benzyloksykarbonylopirolidynylo-2)-3-[N-(2-chlorowcofeny]o))N--riifuoroacetyloamino]propenów i 1 -(N-benzyloksykarbonylopiperydylo-2)-3-[N-(2-chloiOwcofenylo)-N-trifluoroacetyloamino]propenów ze sprzęgania Mitsunobu 2-chlorowco-N-trifluoroacetyioanilin z 1-(N-benzyloksykarbonylopirolidynylo-2)-3hydroksypropenem lub 1 -(N-benzyloksykarbonylopiperydynylio-2)-^^^ł^;^<^i^ioksypropenem.

Do mieszanej mieszaniny 1-(N-benzyloksykarbonylopirolidynylo-2)-3-hydroksypropenu lub l-(N-ben/yloksykarbonylopipeIydylo-2)-3-hydroksypropenu (R- lub S, albo racemat, 2,00 mmole), 2-chlorowco-N-trifluoroacetyloaniliny(2,5 mmola, 1,25 równoważnika) i triftnylofosfiny (0,655 g, 2,50 mmola, 1,25 równoważnika) w bezwodnym tetrahydrofuranie w 0°C w atmosferze azotu dodano kroplami azodikarkoksylan dietylu (0,39 ml, 2,48 mmola, 1,25 równoważnika). Roztwór reakcyjny powoli ogrzano do 25°C w ciągu 2 godzin, a następnie mieszano przez dodatkowe 12 godzin w 25°C w atmosferze azotu. Otrzymany roztwór organiczny odparowano pod obniżonym ciśnieniem, a pozostałość chromatografowano na kolumnie, stosując żel krzemionkowy (około 50 g) i eluowanie albo eterem etylowym z gradientem w heksanach, lub octanem etylu z gradientem w heksanach i otrzymano odpowiedni 1-(N-ben/yloksykarbonylopirolidynylo2)-3-[N-(2-cMorowcofenylo)-N-trforoactykoumno]propεnlubl-(N-benzyloksykartonytopiptr]dylo-2)-3-{N(2-chlorowcofenylo)-N-trifluoroacetyloamino]propen.

Według tego postępowania otrzymano następujące związki:

A. (R)-1-(N-Benz;^l^(^1^5^^1^iirbonylopirolidynylo-2)-3^[]N-(:^-^-<^dofenylo)-N-trifluoroacetyloamino]propen.

Użyto (R)-1-(N-benzyloksykarbonyiopiroiidynyk)-2)-3-hydroksypropen i 2-jodo-N-trifluoroacetyloanilinę. Chromatografia kolumnowa dała tytułowy związek jako prze/roczysty, bezbarwny olej: 1H NMR (CDCU) δ 7,88 (br d, 1H), 7,43-6,89 (m, 10H), 5,70-5,35 (m, 2H), 5,13 (br s, 2H), 5,00-4,75 (m, 1H), 4,40-4,29 (m, 1H), 3,60-3,42 (m, 3H), 2,05-1,45 (m, 4H); LRMS (FAB, m/z, natężenie względne) 559 (100), [MH+], 515(52), 451(15), 244(7).

B. (R)-l-(N-Benzyioksykarborlγlc>piroiidyΩyk)-2)-3-[N-(2-bromo-4-metyioarnmcιsuifonyk)metylofenylo)-N-trifluoroacetyloamino]propen.

Użyto (R)-1-(N-ben/yloksykarbonylopirolidynyio-2)-3-hydroksypropen i 2-bromo-4-metyloaminosulfonylometylo-N-trifluoroacetyloanilinę. Chromatografia kolumnowa z elucją 4% acetonem w chlorku metylenu dała związek tytułowy jako białą pianę (44%): FAB LRMS (m/z, natężenie względne) 620 /[MH+z^Br], 618 /[MH+z^Br], 98/, 576(50), 574(63), 512(17), 484(33).

C. (R)-l-(N-benzyloksykarbonylopiroiidynylo-2)-3-[N-(2-bromo-4-cyjanofenyio)-N-trifluoroacetyloaminojpropen.

Użyto (R)-1-(N-benzyloksykarbonylopirolidynylo-2F-3-hydroksypropen i 2-bromo-4-cyjanoN-trifluoroacetyloanilinę. Chromatografia kolumnowa z zastosowaniem elucji z gradientem eteru etylowego (5%-100%) w chlorku metylenu dała tytułowy związek jako przezroczysty, bezbarwny olej: IR(CHCU) 2231, 1702,1157 cm^-) LRMS (m/z, natężenie względne) 537 /[MH⁺ z ^Br], 13/, 535 /[MH+ z ⁷⁹Br], 13/, 402(29), 400(30), 294(55), 292(57), 244(80), 213(89), 91(100); Analiza: Obliczono dla C24BrFaH21NaOa -0,2 H2O: C 53,39, H 3,99, N 7,78. Znaleziono: C 53,25, H 3,95, N 7,98.

D. (R,S)-1-(N-Bcn/yk)ksykarbonyiopiperydyio-2)-3^|’N-(.2-tbr)m;)-4-metyioaminosuifonyiometylofenylo)-^-t:rif^uoroacetyloamino]propen.

168 919

Użyto (R,S)- 1-(N-benzyloksykarbonylopiperydylo-2)-3-hydroksypropen i 2-bromo-4-metyloaminosulfonylometylo-N-trifluoroacetyloanilinę. Chromatografia kolumnowa z użyciem do elucji 20% acetonitrylu w chlorku metylenu dała tytułowy związek jako białą pianę: FAB LRMS (m/z, natężenie względne) 634 /[MH+ z ^6lBr], 26 /, 632/ [MH+ z ⁷³Br], 22/, 590(35), 588(43), 401(33), 327(48), 281(75), 207(90), 147(100); FAB HRMS: obliczono dla C26H29BrF3N3O5S. [H+] 632,1043, znaleziono: 632, 1047 [dla ^raBr i “S].

Przykład VIII. Ogólna synteza 2-chlorowco-N-trifluoroacetyloanilm w reakcji 2-chlorowcoamlin z bezwodnikiem trifluorooctowym.

Do mieszanego roztworu 2-chlorowcoaniliny (2,00 mole) i pirydyny (0,18 ml, 2,22 mola, 1,1 równoważnika) w bezwodnym chlorku metylenu (10 ml), w 0°C w atmosferze azotu, dodano kroplami bezwodnik trifluorooctowy (0,31 ml, 2,19 mmola, 1,1 równoważnika). Otrzymaną mieszaninę reakcyjną mieszano 3 godziny w 0°C w atmosferze azotu. Dodano nasycony roztwór wodorowęglanu sodu (15 ml) i tę wodną mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (3X15 ml). Wyciągi połączono, osuszono (MgSOą) i odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość chromatografowano na kolumnie z żelem krzemionkowym (około 50 g) eluowanym octanem etylu z gradientem w heksanach, otrzymując odpowiednią 2-chlorowco-N-trifluoroacetyloanilinę.

Według tego postępowania otrzymano następujące związki:

A. 2-Jodo-N-trifluoroacetyloanilina.

Użyto 2-jodoanilinę. Odparowanie wyciągów w octanie etylu dało tytułowy związek bezpośrednio, jako białe ciało stałe: t.t. 105,0-106,5°C; FAB LRMS (m/z, natężenie względne) 316/[MH+/, 8], 155(80), 135(26), 119(100); ¹³C NMR (aceton-d₆) δ 206,2,140,4,130,2,130,1,128,2.

B. 2-Bromo-4-metyloaminosulfonylometylo-N-trifluoroacetyloanilina.

Użyto 2-bromo-4-metyloaminosulfonylometyloanilinę. Odparowanie wyciągów w octanie etylu dało tytułowy związek bezpośrednio jako białe ciało stałe: t.t. 164,0-166,0°C. Analiza: Obliczono dla C10HwBrF3N2O3S: C 32,02, H 2,69, N 7,47. Znaleziono: C 32,18, H 2,67, N 7,30.

C. 2-Bromo-4-cyjano-N-trifhior()acetyloanilina.

Użyto 2-bromo-4-aminokarbonyloanilinę. W tej reakcji nastąpiło również odwodnienie karbaminianu. Chromatografia kolumnowa z użyciem octanu etylu/heksanów dała tytułowy związek jako białe ciało stałe: t.t. 125-130°C; Ή NMR (DMSO-de) δ 11,6 (br s, NH), 8,37 (d, J= 1,8 Hz, 1H), 7,96 (dd, J — 1,8 i 8,2Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,2Hz, 1H).

Przykład IX. Ogólne postępowanie przy bromowaniu anilin w celu wytworzenia 2-bromoanilin.

Do mieszanego roztworu aniliny (2,00 mmola) i wodorowęglanu sodu (0,21 g, 2,50 mmola, 1,25 równoważnika) w metanolu (10 ml) w0°C dodano kroplami brom (0,113 ml, 2,19 mmola, 1,1 równoważnika). Otrzymaną mieszaninę reakcyjną mieszano następnie 30 minut w 25°C. Mieszaninę reakcyjną odparowano następnie pod obniżonym ciśnieniem, a pozostałość umieszczono w nasyconym roztworze wodorowęglanu sodu (10 ml). Tę wodną mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (3X 15 ml). Wyciągi połączono, osuszono (MgSO4) i odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość chromatografowano na kolumnie z żelem krzemionkowym (około 50 g) i eluowano odpowiednim układem rozpuszczalnikowym, otrzymując odpowiednią 2-bromoanilinę.

Według tego postępowania otrzymano następujące związki:

A. 2-Bromo-4-metyloaminosulfonylometyloa.nilina.

Użyto 4-metyloaminosulfonylometyloanilinę (F. D. Dowie i wsp., europejskie zgłoszenie patentowe EP 225 726). Chromatografia kolumnowa z użyciem do eluowania 40% octanu etylu w heksanach dała tytułowy związek jako białe ciało stałe: t.t. 104,0-107,0°C. Analiza: obliczono dla C₈HnBrN2O2S: C 34,42, H 3,97, N 10,04. Znaleziono: C 34,66, H 3,96, N 9,96.

B. 4-Aminokarbonylo-2-bromoanilina.

Użyto 4-aminobenzamid. Chromatografia kolumnowa z użyciem do eluowania octanu etylu z gradientem (25-50%) w chlorku metylenu, otrzymując tytułowy związek jako białe ciało stałe: t.t. 144,5-146,0°C; 1H NMR (DMSO-de) δ 7,93 (d, J = 2,0Hz, 1H), 7,70 (br s, amidowe NH), 7,62 (dd, J = 2,0 i 8,5Hz, 1H), 7,05 (br s, amidowe NH), 6,77 (d, J = 8,5Hz, 1H), 5,85 (s, anilinowe NH2).

Przykład X. 1-(N-benzyloksykarbonylopiperydylo-2)-3-hydroksypropen.

168 919

Do mieszanego roztworu albo 3-(N-benzyloksykarbonylopirolidynylo-2)-2-propenodianu etylu albo 3-(N-benzyloksykarbonylopiperydylo-2)-2-propenonianu etylu (R lub S albo racemat, i0,00 mmoli) w bezwodnym tetrahydrofuranie (75 ml) w -78°C, w atmosferze azotu dodano kroplami roztwór wodorku diizobutyloglinu (1,0 M w heksanach, 12,0 mi, 22,0 mmoli, 2,2 równoważnika). Otrzymany roztwór mieszano w -78°C 30 minut w atmosferze azotu. Następnie pozwolono, żeby roztwór reakcyjny ogrzał się do temperatury pokojowej w ciągu 2 godzin. Dodano nasycony roztwór wodorowęglanu sodu (50 ml) i mieszaninę wodną ekstrahowano octanem etylu (3 X 50 ml). Wyciągi połączono, osuszono (MgSO4) i odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Chromatografia kolumnowa pozostałości eterem etylu/heksanami (1:1) dała albo 1-(N-benzyloksykarbonylopi.rolidynylo-2}-3-hydroksypropenlub 1-(N-benzyloksykarbonylopiperydylo-2)-3-hydroksypropen.

Według tego postępowania otrzymano następujące związki.

A. (R)-l-(N-Benzyloksykarbonylopirolidynylo-2)-3-hydroksypropen.

Użyto (R)-3-(N-benzyloksykarbonylopirolidynylo-2)-2-propenonian etylu. Chromatografia pozostałości poekstrakcyjnej dała tytułowy związek jako przezroczysty, bezbarwny olej: iH NMR (CDCb) δ 7,40-7,25 (m, 5H), 5,75-5,53 (m, 2H), 5,20-5,00 (m, 2H), 4,38 (br m, 1H), 4,06 (br d, J= 13,7Hz, 2H), 3,45 (br t, J = 7,0 Hz, 1H), 2,05-1,68 (m, 4H); [α]^⁵= +34° (MeOH, c= 1,0); HRMS: Obliczono dla Ci5Hi9NO3 261, 1365. Znaleziono: 261, 1356.

B. (R,S)-1-(N-Benzyloksykarbonylopiperydylo-2)-3-hydroksypropen.

Użyto (R,S)-3-(N-ben/yk)k.sykarbonylopiperydylo-2)-3-hydroksypiOpanonian etylu. Chromatografia pozostałości poekstrakcyjnej dała tytułowy związek jako przezroczysty, bezbarwny olej: LRMS (m/z, natężenie względne) 257(3), 212(12), 193(8), 175(65), 173(100), 145(27), 109(24), 91(87); iH NMR (CDCU) δ 7,40-7,20 (m, 5H), 5,70-5,61 (m, 2H), 5,14 (d, J = 17,6Hz, 1H), 5,10 (d, J = 17,5Hz, 1H), 4,88 (br m, 1H), 4,14-4,00 (m, 3H), 2,91 (br t, J = 12,7Hz, 1H), 1,78-1,47 (m, 6H). Analiza: Obliczono dla Ci6H2iNO3 ·0,1 H2O: C 69,34, H 7,71, N 5,05. Znaleziono: C 69,38, H 7,84, N 5,16.

Przykład XI. Synteza 3-(N-benzyloksykarbonylopirolidynylo-2)-2-propenonianu etylu lub etylu.

Do mieszanego roztworu N-karbobenzyloksypirolidyno-2-karboaldehydu lub N-karbobenzyloksypiperydyno-2-karbonaldehydu (5,00 mmoli) [S. Kiyooka i wsp., J. Org. Chem. 5409 (1989) i Y. Hamada i wsp., Chem. Pharm. Bull., 1921 (1982)] w bezwodnym tetrahydrofuranie w -78°C dodano porcjami karboetoksymetyleno/trifluorofosforan (2,09 g, 6,00 mmola, 1,2 równoważnika) jako ciało stałe. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną mieszano 2 godziny w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu, a następnie ogrzewano 1 godzinę w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w atmosferze azotu. Mieszaninę reakcyjną odparowano pod obniżonym ciśnieniem, a pozostałość chromatografowano na kolumnie, stosując żel krzemionkowy (około 100 g) i elucję 20% eterem etylowym w heksanach i otrzymano albo 3-(N-benzyloksykarbonylopirolidynylo-2)-2-propenonian etylu łub 3-(N-benzyloksykarbonylopiperydylo-2)-2-propenonian etylu.

A. (R)-3-(N-Benzyloksykarbonylopirolidynylo-2)-2-propenonian etylu.

Użyto (R)-N-karbobenzyloksypirolidyno-2-karboksyaldehydu. Chromatografia jak opisana wyżej dała tytułowy związek jako przezroczysty, bezbarwny olej: iH NMR (CDCl3-d6) δ 7,34-7,25 (m, 5H), 6,89-6,76 (m, 1H), 5,88-5,74 (m, 1H), 5,18-5,05 (m, 2H), 4,60-4,43 (m, 1H), 4,17 (q, J = 7,1Hz, 2H), 3,55-3,40 (m, 2H), 2,11-2,00 (m, 1H), 1,90-1,75 (m, 3H), 1,28 (t, J = 7,1Hz, 3H); i3C NMR (CDCb) [Uwaga: z powodu powolnej inwersji azotu dwa konformery produktów widziano w widmie NMR] δ 166,3,154,7,147,9,147,4,136,6,128,4,127,9,120,9, 66,9,65,8,60,4, 58,1, 57,7,

46,8, 46,4, 31,6, 30,8, 23,6, 22,8, 22,6, 15,3, 14,2.

B. (R,S)-3-(N-Benzyłoksykarbonylopiperydylo-2)-2-propanonian etylu.

Użyto (R,S)-N-karbobenzyloksypiperydyno-2-karbonaldehyd. Chromatografia opisana wyżej dała tytułowy związek jako przezroczysty, bezbarwny olej: iH NMR (CDCl3-d6) δ 7,36-7,27 (m, 5H), 6,85 (dd, J = 4,4 i 16,3Hz, 1H), 5,80 (dd, J = 2,4 i 16,3Hz, 1H), 5,11 (s, 2H), 5,01 (br m, 1H), 4,17 (q, J = 6,7Hz, 2H), 4,05 (br d, J= 12,6Hz, 1H), 2,87 (br t, 1H), 1,80-1,35 (m, 6H), 1,27 (t, J = 6,6Hz, 3H); FAB LRMS (m/z, natężenie względne) 318 /[MH+], 100/, 274(86), 228(4), 210(21), 162(43), 138(32).

169 919

Przykład XII. (R)-5-Amino-3-(N-mttylopirolidynylo-2-mttylo)-indol.

Mieszanina (RL5-dibenzyloamino-3-N-metylopirolidynylo-2-metylo)indolu (1,03 g, 2,64 mmola) i wodorotlenku palladu(II) na węglu (0,6 g) w absolutnym etanolu (25 ml) wstrząsano w atmosferze wodoru (2,94 · 102 kPa) w 40°C przez 4 godziny. Otrzymaną mieszaninę przesączono przez ziemię okrzemkową, a przesącz odparowano pod obniżonym ciśnieniem, otrzymując tytułowy związek (0,60 g, 2,62 mmola, 99%) jako białą pianę; Ή NMR (DMSO-d6) δ 10,65 (br s, NH), 7,14 (d, J = 2,2Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,6Hz, 1H), 6,85 (d, J= 1,6Hz, 1H), 6,60 (dd, J = 2,0 i 8,6Hz, 1H), 3,63-2,83 (m, 7H), 2,78 (s, 3H), 2,05-1,67 (m, 4H); [α]²⁵ = + 9° (MeOH, c = 1,0); HRMS: obliczono dla C14H18N3: 229, 1575, znaleziono: 229, 1593.

Przykład XIII. Ogólna synteza 5-karbonyloammo-3-(N-mttylopirohdynylo-2-mttylo)1Hindoli i 5-sulfonyloamino-3-(N-metylopirolidynylo-2-mttylo)-1H-indoli.

Do mieszanego roztworu (R)-5-amino-3-(N-mttylopirolidynylo-2-metylo)-indolu (0,229 g, 1,00 mmol) 1 trietyloaminy (0,21 ml, 1,5 mmola, 1,5 równoważnika) w bezwodnym acetonitrylu (3 ml) w 0°C dodano w atmosferze azotu odpowiedni chlorek karbonylu lub chlorek sulfonylu (1,5 mmola, 1,5 równoważnika). Otrzymaną mieszaninę reakcyjną mieszano 12 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną odparowano następnie pod obniżonym ciśnieniem i pozostałość chromatografowano na kolumnie, stosując żel krzemionkowy (około 25 g) i elucję odpowiednim układem rozpuszczalnikowym, przy czym otrzymano odpowiedni 5-karbonyloamino-3-(N-metylopirolidynylo-2-mttylo)-1H-indol lub 5-sulfonyłoamino-3-(N-metylopirolidynylo-2-mttylo)-1Hindol.

Według tego postępowania otrzymano następujące związki:

A. (R)-5-Berz.yk)ksykarbonyloamino-3-(N-metylopirolidynylo-2-mttylo)^1l·l-indol.

Użyto chloromrówczan benzylu. Chromatografia kolumnowa z eluowaniem trietyloaminą/acetonem/octanem etylu (2:10:88) dała tytułowy związek jako prawie białą pianę; 1³C NMR (CDCb) δ 163,3,13^,^, 133,6, 129,8,128,6,128,2,127,9,126,0,123,2,113,8,111,4,110,1,66,8,66,5,

57,5, 40,8, 31,5, 29,8,21,8; LRMS (m/z, natężenie względne) 363 (M⁺, 12), 279(7), 184(7), 171(33), 108(100); HRMS: obliczono dla C22H25N3O2 363,1949, znaleziono: 363,1926. Analiza: obliczono dla C22H25N3O2 ·0,4 C4H8O4 (octan etylu): C 71,09, H 7,13, N 10,54, znaleziono: C 70,82, H 7,03, N 10,58.

B. (R)-3-(N-Mttylopirolidynylo-2-mttylo)-5-metylosulfonamido-1 H-indol.

Użyto chlorek metanosulfonylu. Chromatografia kolumnowa z użyciem do eluowania trietyloaminy/acetonu/octanu etylu (1:3:6) dała tytułowy związek jako białą pianę; ¹³C NMR (CDCb) δ 134,9, 128,3,12^,^, 123,6,119,3,115,0,113,9,112,0, 66,7,57,3,40,7, 38,7,31,3,29,4,21,7; HRMS:

obliczono dla C15H21N3O3S ^S) 307, 1356, znaleziono: 307, 1323.

C. (R)-5-Acetyloamino-3-(N-metylopirolidynylo-2-metylo)-1 H-indol.

Użyto chlorek acetylu. Chromatografia kolumnowa z użyciem do eluowania trietyloaminy/acetonu/octanu etylu (1:3:6) dała tytułowy związek jako białą pianę: ¹³C NMR (aceton-de) δ 168,3,

134,4, 13^,^, 128,7, 124,1,115,7,113,8,111,6,110,2, 67,3, 58,0,40,9, 31,9, 30,5, 24,1,22,5; LRMS (m/z, natężenie względne) 271 (M+, 39), 241(4), 207(5), 187(2), 144(20), 84(100); HRMS: Obliczono dla C18H21N3O: 271, 1686, znaleziono: 271,1693. Analiza: obliczono dla C16H21N3O · 1,15 H2O: C 65,80, H 8,04, N 14,39, znaleziono: C 65,99, H 7,90, N 13,99.

D. (R)-5-N,N-Bimetyloaminokarbonyloamino-3-(N-metylopirolidynylo-2-metylo)-1H-indol.

Użyto chlorek dimetylokarbonylo. Chromatografia kolumnowa z użyciem do eluowania chlorku metylenu/metanolu/wodorotlenku amonu (9:1:0,1) dała tytułowy związek jako prawie białą pianę; Ή NMR(CDCb) δ 8,95 (br s, 1H), 7,49 (br s, 1H), 7,15-7,06 (m, 2H), 6,82 (d, J = 1,9Hz, 1H), 6,44 (br s, 1H), 3,12-3,05 (m, 2H), 3,00 (s, 6H), 2,58-2,40 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,18 (br q, J = 8,lHz, 1H), 1,83-1,47 (m, 4H); ⁿC NMR (CDCb) δ 157,2, 133,8, 130,5, 127,7, 123,2,

117,8, 113,0,112,0, 111,3, 66,5, 57,4,40,6,36,4,31,4,29,8,21,7; LRMS (m/z, natężenie względne) 300 (M+, 50), 217(10), 171(20), 84(100); HRMS: obliczono dla CR I24N4O: 300, 1952, znaleziono:

300, 1957.

E. (R)-5-TrifΊuoroacttyloamino-3-(N-metylopirolidynylo-2-metylo)-1H-indol.

Użyto bezwodnik tnfluoroctowy. Chromatografia kolumnowa z użyciem do eluowania chlorku metylenu/metanolu/wodorotlenku amonu (9:1:0-0,1) dała tytułowy związek jako prawie białą pianę: Ή NMR (CDCb) δ 8,99 (br s, 1H), 7,80 (br s, 1H), 7,27-7,19 (m, 2H), 6,95

168 919 (d, J= 1,4Hz, 1H), 3,16-3,08 (m, 2H), 2,58 (dd, J — 9,4 i 13,5Hz, 1H), 2,57-2,43 (m, 1H), 2,43 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,22 (dd, J — 9,2 i 17,5Hz, 1H), 1,85-1,46 (m, 4H); *C NMR (CDCU) δ 134,5, 127,7, 126,9, 123,8, 116,1, 113,9, 111,9, 111,6, 104,1, 66,6, 57,3, 40,6, 31,3, 29,5, 21,7; HRMS: obliczono dla C16H18F3N3O 325, 1403, znaleziono: 325, 1378.

Przykład XIV. (R)-3-(N-Metylopirolidynylo-2-metylo)-5-(2-metylosulfonamidometylo)-1Hindol.

Do mieszanej mieszaniny (R)-5-aminometylo-3-(N-metylopirolidynylo-2-metylo)-1H-indolu (0,,113 g, 0,46 mmola) i pirydyny (50 μζ 0,93 mmola, 2,0 równoważnika) w roztworze dimetyloformamidu w acetonitrylu (odpowiednio 1:3, ogółem 2 ml) w 0°C w atmosferze azotu dodano kroplami chlorek metanosulfonylu (44μ^ 0,56 mmola, 1,3 równoważnika). Otrzymany roztwór reakcyjny mieszano 1 godzinę w temperaturze pokojowej, w atmosferze azotu, a następnie odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Pozostały olej chromatografowano na kolumnie, stosując żel krzemionkowy (6g) i eluowanie chlorkiem metylenu/metanolem/wodorotlenkiem amonu (9:1:0,1) i otrzymano tytułowy związek (0,044 g, 0,14 mmola, 30%) jako białą pianę; Ή NMR (CDCb) δ 8,25 (br s, NH), 7,54 (br s, 1H), 7,35 (d, J — 8,4Hz, 1H), 7,17 (dd, J — 1,6 i 8,4Hz, 1H), 7,06 (d, J = 1,8Hz, 1H), 4,78 (br s, NH), 4,42 (s, 2H), 3,20-3,12 (m, 2H), 2,87 (s, 3H), 2,64 (dd, J — 9,4 i 13,9Hz, 1H), 2,54-4,43 (m, 1H),2,47 (s, 3H), 2,25 (dd, J — 9,3 i 17,3Hz, 1H), 1,86-1,52 (m,

4H);13CNMR(CDCls) δ 135,8,127,8,127,3,123,0,122,0,118,51113,7,111,66 67,7,57,4,77,9,40,9, 31,3,29,5,21,7; LRMS (m/z, natężenie względne) 321(28), 320(M+, 26), 237(51), 157(100), 143(64), 129(78); HRMS: obliczono dla C16H22N3O2S 320, 1435, znaleziono: 320, 1453.

Przykład XV. Ogólna synteza alkilosulfonamidów.

A. Allilosulfonamid

Tytułowy związek otrzymany metodą M. A. Belous i I. Ya Postouski, Zhur. Obschei. Khim., 1950, 20, 1701.

B. N-Metyloallilosulfonamid

Tytułowy związek otrzymano analogiczną metodą do powyższej, stosując metyloaminę zamiast amoniaku. Analiza: obliczono dla C5H8NO2S:C 40,25, H 7,43,N 9,38,znaleziono: C 40,51, H 7,37, N 9,70.

Przykład XVI.

Wytwarzanie etyloallilosulfonu.

Tytułowy związek otrzymano metodą R. J. Palmera i C. J. P. Stirlinga, J. Amer. Chem. Soc., 1980, 102, 7888.

Przykład XVII.

Ogólna synteza winylosulfonamidów.

Jeżeli potrzebny winylosulfonamid nie był dostępny w handlu, to wytwarzano go w następujący sposób, oparty na postępowaniu opisanym w Zhur. Obschei. Khim., 1959, 29, 1494.

A. N,N-Dimetylowinylosulfonamid.

Do mieszanego roztworu chlorku chloroetylosulfonylu (25 g, 153 mmole) w suchym eterze etylowym (150 ml) o temperaturze -10°C dodano kroplami roztwór dimetyloaminy (30,5 ml, 460 mmoli) w suchym eterze etylowym (100 ml), w ciągu 5 minut. Po 90 minutowym mieszaniu w -10°C roztwór przesączono i odparowano w próżni. Pozostałość destylowano w celu otrzymania tytułowego związku (9,5 g, 46%): t. w. 120-122°C (26,66- 10²Pa). Analiza: Obliczono dla C4H9NO2S: C 35,54, H 6,71, N 10,36%, Znaleziono: C 35,36, H 6,37, N 10,19.

B. Następujące przykłady według powyższego postępowania ogólnego, stosując odpowiednią aminę jako związek wyjściowy. Oczyszczanie polegało na destylacji lub chromatografii kolumnowej.

R₂NSO₂2CH-CH2

168 919

R2N	Postać wcdręb» Bień»	Aiaaisa % /wartości teoretyczne w nawis
saca/ G	N	H
HJN3-	©lej te. . 93-»5°C	Związek literatorour w pa®
	/ΟβδΤβΟΟ^ Pa/	tentu GZA n?t 761	473
0-		47,97	7,4-1	7,81
©lej	/47,97	7,48	7,99/
	olej	44,73	6,80	8,62
		/'44,70	1,83	8,69/
	olej	50,37	8,79	7,68
		./50.23	. 3,91	7,32/
	©lej	40,22	7,35	9,1
		/40,24	7,43	8,39/
O	olej	40,51	5,85	9,35
	. / 40.79	6,16	9,52/
IzoPrNH-	olej	40,42	7,33	9,30
		/40,25	7,43	9,39/

Przykład XVIII. Ogólna synteza winylosulfonów.

Jeżeli potrzebny winylosulfon był niedostępny w handlu, to wytworzono go z odpowiednich tioli, stosując postępowanie opisane przez J. M. Gaillota, Y. Gelas-Mialhe i R. Vessiere, Can. J. Chem., 1979, 57, 1958. Reprezentatywne są następujące przykłady.

RS-CH2CH2-OH

R	Postać	Awalisa & /wetoćci teoatrcwi© w aasit· saac/ CBN
nPt	©lej 1/16 EtOA@	48,68 9,79
	1/5 H2O	/43,76 10,01/
nBu	©lej	słg 0,26
		/Si02, eter/haeS&as 1 / 1/

RS-CH2CH2-Cl

168 919

a	Postać	Aallsa % /wartości teoretyczne w naWLa-
C	H
nPr	olej 1/5 82©	41 ,63	7, 60
	1/30	/41,65	7,69/
nBu	olej 1,0 Hs0	42,31	7,84
		/42,21	8,27/

RSO2-CH2CH2Cl

B	Postać wyodrębaioBa	Aalisa %
/wartości teore C	tyczne w nawiasach/ H
riPr	olej	34,75 /35,19	6,63 6,50/
nBu	olej 1/15 CH2C12	33,41 /38,27	7,01 6,95/

RSO₂-CH = CH2

R	Postać wMrębaioaa	Analisa % /wartości teoretyczna w gawdaiach/
C	H
nBu	olej	48,95	8,07
		/48s62	3,16/

Przykład XIX. Ogólna synteza indoli z podstawnikami 5-alkenylowymi.

A. (R)-5-trans-(2-N,N-Dimetyloaminokarbonyloetenylo}-3-(N-metylopirolidynylo-2-metylo)1 H-indol.

Mieszaninę N,N-dimetyloakrylamidu (134^l, 1,3 mmola), tri-o-tolilofosfiny (91 mg, 0,3 mmola), octanu palladu(II) (15 mg, 0,07 mmola), trietyloaminy (280 μΐ, 2 mmole) i (R^-bromo^(N-netylopirolidynylo-2-rnetylo)-l H-indolu rozpuszczono w bezwodnym acetonitrylu (5 ml) i ogrzewano 24 godziny w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w atmosferze azotu. Mieszaninę reakcyją podzielono pomiędzy octan etylu i wodny roztwór węglanu sodu. Osuszoną (Na2SO4) fazę organiczną odparowano a pozostałość oczyszczono przez chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym eluowanym CH2Cl2;MeOH:NH4OH 96:3,5:0,5 w celu otrzymania tytułowego związku jako białą pianę (145 mg, 47%). Analiza: Obliczono dla C19H25N3O · 1/9 CH2Cl2: C 71,56, H 7,87, N 13,10%, znaleziono: C 71,29, H 8,15, N 13,05.

168 919

B. Następujące przykłady otrzymano stosując powyższe postępowanie z odpowiednim, alkenowym związkiem wyjściowym (dostępny w handlu lub otrzymany metodami podanymi w tym patencie).

δ2	dostać wyodrębn slsaa	Aaliaa % . /gawtątei fceosettyase» n&aC^cH/	WOH/
M?SO2CHCH	piana 3/10CH20i 2	50,45 6,43 8,33 /60,42 6,62 8,15/
PSOCHaCH	piana 1/10 CK2CI2	68,04 6,27 6,99 /63,24- 6,27 7,20/
	plasa 1/3MOH 1/1 h?o	53,56 6,30 12,19 /58,39 6 „85 12,51/
EtSO<H=CH	piana 1/20 CHC^/lHgO /	66,70 7,35 Sb64 66,66 7,62 3,62/
	piana 1/8¾¾ 1/2 HgO	61,74 6,93 10,53 /61,49 7,22 10,69/
	piana 1/40¾¾ 1/10E0H	63^56 7,77 7,22 /63,59 7,57 7,25/
Me2SSO2CH»Cg	pisa® 1/3H2O	61,14 7,06 11,57 /61,19 7,27 11,89/
	pianm //CHijC^ 1/4 H?O	59,64 6,82 9,83 /59,43 7,07 9,67/

R2	Postać wzodirębninna	Analiaa % /woTośei teoretyczne w nawiasacW C H K	f%7 0,1 MeOH/
nPr^&^CHCH	piana 1,0 HgO I/IOGH2CL2	61,48 7,76 9,69 /61,72 8,25 9,77/
nPrNHS^CHCH	piana l/SOCHgCi^ 1/3 H?O	61,07 7,12 10,91 /61,01 8,25 11,18/
NS^CHCH	piana 1/3¾¾ 1 HgO	56,83 6,40 10,36 /56,39 6,87 10,36/	+34°
i80?NHO2<HCH	piana 1/6¾¾	61,03 7,42 11,17 /61,27 7,33 11,19/	+ 30°
PhSO 2CI2CHCS	piana I^C^Clg	68,21 6,81 7,15 /68,27 6,50 6,87/
M^N^C^CHCH	piana 1/20 CH2C12	62,54 7,50 11,21 /62,55 7,46 11,43/
	piana 0,1 CH2Ci2 1.0 MeOH	53,50 6,93 11,22 /58,13 7,30 11,24/
EtOOgC^CHCH	płoną	65,56 7,47 8,00 /65,86 7,56 8,08/
PłiCONHSH^GEeCS	piana 0e1CH^m2	75,69 6,97 10,76 /75,78 7,18 11,00/	+70°
	piana o, 1cb2ci2	61,05 7,31 11,12 /61,07 7,14 11,80/

C. Następujące związki mogłyby być otrzymane przez powyższe postępowanie A, ale przy zastosowaniu odpowiedniego β-chloroetylosulfonu jako związku wyjściowego zamiast alkenu. Te reakcje były korzystnie prowadzone w obecności 3-6 równoważników trietyloaminy.

168 919 <s.

ι

Η

—RT—	Postać wodjrębnteaa	Aasalisa % /sartośei teoretycy ne w nawiasach/ C H W	NcOH?
aPrSOgCHsCH	piana l/SCHgCl^ 1/3 HgO	62,93 7,15 7,71 /63,25 7,47 7,71/
	piana 0,15	62,22 5,37 6,52 /62,20 5,49 6,55/	+ 48 °

Przykład XX. Ogólne postępowanie w celu uwodornienia 5-alkenyloindoli.

Typowe postępowanie jest jak następuje:

A. (R)-5-(2-Aminosulfonyloetylo)-3-(N-metylopirolidynylo-2-metylo)-1 H-indol. (R)-5-(2-Aminosulfonyloetenyio)t3-(N-metylopirolidynylot2-metylo)-lH-mdoi (157 mg, 0,5 mmola) ro/pus/c/ono w absolutnym etanolu (10 ml) i dodano do etanolowego roztworu chlorowodoru, 25 ml (otrzymany z chlorku acetylu (38μζ 0,53 mmola) i absolutnego etanolu (25 ml)). Dodano 10% palladu na węglu (125 mg). Roztwór ten uwodorniono w atmosferze wodoru (102,9 kPa) przez 18 godzin w temperaturze pokojowej. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną przesączono przez ziemię okrzemkową [Celite (znak towarowy) lub Arcacell - znak towarowy], przemyto absolutnym etanolem i połączone przesącze odparowano w próżni. Pozostałość oczyszczono przez chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym eluowanym z gradientem mieszaniny rozpuszczalnikowej do CH2Cl2:MeOH:NH4OH 93:7:1, przy czym otrzymano tytułowy związek jako bezbarwny olej (80 mg, 51%). Analiza: Obliczono dla C16H23N3O2S. 1/4 MeOH. 1/3 H2O: C 58,:21,H 7,36,N 12,54. Znaleziono:C 58,60,H 7,40,N 12,57.[α]2⁵ = +69°(c = 0,1,MeOH). B. Następujące przykłady otrzymano przez postępowanie analogiczne do powyższego A.

N—CHj

I

H

168 919

s2	Postać wyodrębniona	AaOLisa % /wartości teoretycsne	UU cei1i<eoj
w naWLasach/	S
0	H
	olej 1/200¾ Ol2	61,52	7,40	11,49	+ 43°
		/61,31	7,67	11,83-/
W ę 2N000H20H2	olej 1/1OCH2Ci2	70, 96	8,52	12,84	+ 76,2
		/71,29	8,46	13,06/
MeSOgCHpCHj	źyWLca 1/4¾^	62,76	7,29	8,41	+83°
		/62,33	7,60	8,62/
EtS0CH2CK2	olej	61,39	7,69	8,16
		/61,27	8,03	7,83/
	piana 2/3^^0	62,73 /62,31	7,60 S,11	«> © O O	+57°
PhSOg^CS^CHjCH2	olej 2/3^0	67,56 7,27	8 ,96
		/67,60 7,23	6,85/
KH*?02 gCCH—L·}*	r piana 0,650¾¾ 56,73 7,16	10,34
Ch2		/56,26	6,80	10,75/
NjOsCCScCH2	piana 1/2¾^	62,45 7,43 /62,47 7,36	10,74 10,93/
Me^SOgC^CH2-	olej 0,1^^01^	62,03 7,76	10,41
ch2		/61,66	7,91	11,16/
BaS^CH^GH2	olej 1/30¾¾	62,28	7,50	7,23	+ 48°
		/62,43 7,91	7,17/
'n?rNHS02CH2CE2	piana 1/4^0	62,07 /62,01	7,95 8,03	11,17 11, 42/	+57°
ΡΓ/Ο^ΚυΟΗρ	pina 1/200¾%	2 62080	7,72	7,24	+ 50°
	__	/62,47 8,15	7,6 5/

168 919

r2	Postać wyodrębniona	Analiza % /wtoetotci teoretyesae w nawiasach/ C S N
P2OH	żyWLea 1, OlHjO	62,26 S,38 10,03 /62e37 8,80 9,52/	+ 40°
EtSOCEgCagCH?	szkło OgC^Clg	59,10 7,57 7,04 /59,90 7,47 7,16/
¢)^2¾¾	piana l/SCH^Cig	59,07 7,10 10,00 /59,56 7,15 10,73/	+30 °
CH>	piana 1/3SH2CX2	61,.53 7,83 11,16 /61,59 7,88 11,23/	+58°

Przykład XXI. Ogólna synteza (R)-5-(2-etylosulfonyloetylo)-3-(pirolidynylo-2-metylo)1H-indolu.

A. (R)-3-(N-BenzyloksykaΓbonylopiroiidynyiot2-metylo)-5-bromo-1H-indol.

(R)t3-(N-Ben2/doksykarbonylopirclldynylo-2-karbonylo)-5-bromo- 1 H-indol (0,67 g, 1,57 mmola) rozpuszczono w bezwodnym tetrahydrofuranie (20 ml) i w temperaturze pokojowej, w atmosferze azotu, dodano borowodorek litu (2 molowy w tetrahydrofuranie) (1,2 ml, 2,4 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 3 godziny w temperaturze pokojowej i ogrzewano 16 godzin w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej dodano kroplami 2H HCl (10 ml) i mieszaninę reakcyjną podzielono pomiędzy octan etylu i wodę. Oddzieloną fazę organiczną przemyto nasyconym, wodnym roztworem wodorowęglanu sodu (2 x), solanką (1 x), osuszono (Na2SO4) i odparowano w próżni, otrzymując bezbarwny olej. Oc/ys/c/anie przez chromatografię kolumnową na żelu kr/emicnkcwym eluowanym dichlorometanem dało tytułowy związek jako olej (0,32 g). TLC (SiO^CHgCU) i Rf = 0,2.

B. (R)-5t(Etyiosuifonyioetenylo)-3-(N-ben/yloksykaΓbcnylcpirolidynylot2-metyło)-1Hindcl.

Związek z powyższego postępowania A sprzęgano z winylosulfonem etylu w warunkach standardowych opisanych wyżej, otrzymując tytułowy związek jako pianę. Analiza: Obliczono dla C25H28N2O4S· 1/8 cH₂C1₂: C 65,15, H 6,14, N 6,05. Znaleziono: C 65,16, H 6,17, N 5,^^. [σ]2⁵ = -50° (0,1, MeOH).

C. (R)t5-(2-Eίy!oSuifcnyioetylc)-3-pirciidynyio-2tmetylo)-1 H-indol.

Związek otrzymany w powyższym postępowaniu B uwodorniono w standardowych warunkach opisanych wyżej, otrzymując tytułowy związek jako pianę. Analiza: Obliczono dla C17H24N2O2S · 1/2 CHpCU: C 63,07, H 7,48, N 8,63. Znaleziono: C 62,90, H 7,25, N 8,25. [ α²⁵ = -11° (c = 0,1, MeOH).

Przykład XXII. Ogólna synteza (R)-3-(N-alkilopirclidynylo-2-metylo)indoli.

A. (R)-3-(N-Etyiopirolidynylo-7-metylo)-5-(2-etylcsulfonyloetylc)-1H-indoi.

Do rc/twcru (R)t3-(pirolidynylo-2-metyic)-5-(2-etylosulfonylcetylo)-1H-indolu (0,27 g, 0,8 mmola) w dimetyloformamidzie (osuszonym nad sitami 4A), (5 ml) dodano węglan sodu (90 mg) i

168 919 jodek etylu (0,07 ml, 0,88 mmola) w temperaturze pokojowej. Mieszaninę ogrzewano w 120°C w atmosferze azotu 16 godzin. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej, mieszaninę reakcyjną podzielono pomiędzy octan etylu i wodę. Oddzieloną fazę organiczną przemyto wodą (3 x), osuszono (Na2SO4) i odparowano w próżni, otrzymując olej. Oczyszczanie przez chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym eluowanym C^CkiEtOtENEUOH (90:10:0,5) dało tytułowy związek jako żywicę (100 mg). Analiza: Obliczono dla C1gH2eN2O2S. 1/4 CH2Cl2. 1/2 H2O: C 61,04, H 7,85, N 7,40. Znaleziono: C 60,80, H 7,69, N 7,48. [α]^= +60° (c = 0,1, MeOH).

B. Następujące przykłady otrzymano stosując postępowanie opisane wyżej w A, ale z użyciem odpowiedniego halogenku alkilu w miejsce jodku alkilu. Halogenkiem alkilu mógł być jodek lub bromek z ewentualną obecnością jodku sodu. Użytymi rozpuszczalnikami były albo dimetyloformamid lub dimetyloacetamid.

S2	Postać wyodręba aieaa'	Andisa % /watoćel teorz® tyesao w gaefe/	7% · 0,1 MeOH/
0 B	IS
LsaPr	żyWLea 1/10 CHgCig 1/4 H2O	64,18 8,17 /64,29 8,24	7,55 7,46/	+24°
CHCCC^HgeW /1040 S 1® 8/^20 O0H3 /90i10sV	tyWLca 1/2 0¾¾ 1/4 HoO	€3,68 7,91 /60,97 7,97	00 o *© O*
/isoae? 2BfC 0S38 CEjClgiBeOHiSa^ /90s10i1/	żyWLca 1/8 0¾¾	65,19 8,13 /65,53 8,40	7,45 7,24/	+28°
aPr	żyWLca 1/20 CSgCig 3/5SgO	64,04 8,19 /63,77 8,36	7,52 7,42/	+62°

168 919

R2	Poetać wyoćręklioaa	Analiza % /'wartości tsorstycse w w aawit^aCh/ C S »	iW
	żywica	65,32 8,49 6,87	+80°
	1/2	/65,40 8,63 7,26/
* 1	65,72 8,32 7,10	+65°
/S»iz©ime/	| /3^	/65,63 8,85 6,96/

Przykład XXIII. (R)-3-(N-Metylopirolidynylo-2-metylo)-1H-indol.

(R)-5-Bromo-3-(N-metylopirolidynylo-2-metylo)-1H-indol (60 mg, 0,2 mmola) rozpuszczono w etanolu (1 ml) i uwodorniono nad 10% palladem na węglu (45 mg) pod ciśnieniem wodoru 411,6 kPa, w temperaturze pokojowej w ciągu 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną odparowano do sucha, a pozostałość podzielono pomiędzy octan etylu i 10% wodny roztwór węglanu sodu. Fazę organiczną osuszono (Na2SO4) i odparowano w próżni. Otrzymaną pozostałość oczyszczono przez chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym (elucja 89:10:1 CH2Cb: MeOH:NH4OH) i otrzymano tytułowy związek (28 mg). Analiza: Obliczono dla C14H18N2. 1/8 CH2CI2: C 75,42, H 8,18. N 12,46. Znaleziono: C 75,50, H 8,51, N 12,09. [af⁵ =+ 60,2° (c = 0,088, CHCb).

Przykład XXIV. (R)-3-(N-Benzyloksykarbonylopirolidynylo-2-karbonylo)-5-bromo-1Hindol.

Dwa roztwory zawierające reagenty otrzymano oddzielnie jak następuje: Do mieszanego roztworu N-benzyloksykarbonylo-D-proliny (1,0 g) w bezwodnym dichlorometanie (2 ml) i N,Ndimetyloformamidzie (1 kropla) dodano chlorek oksalilu (0,5 ml) i otrzymany roztwór mieszano 1,5 godziny w temperaturze pokojowej. Roztwór odparowano pod obniżonym ciśnieniem, a pozostały rozpuszczalnik usunięto pod wysoką próżnią, otrzymując chlorek kwasowy Nbenzyloksykarbonylo-D-proliny. W tym samym czasie dodano kroplami, w ciągu 5 minut, roztwór bromku etylomagnezowego (1,4 ml, 3M roztworu w eterze) do mieszanego roztworu 5-bromoindolu (0,75 g) w suchym eterze (18 ml). Mieszaninę 10 minut mieszano w temperaturze pokojowej, następnie ochłodzono do -30°C. Roztwór powyższego chlorku kwasowego N-benzyloksykarbonylD-proliny w suchym eterze (4 ml) dodano kroplami, podczas mieszania, i mieszanie kontynuowano przez dalszą 1 godzinę. Dodano eter (12,5 ml) i nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu (6,5 ml) i pozwolono na wzrost temperatury do pokojowej. Mieszanie kontynuowano przez dalsze 10 minut i mieszaninę odsączono. Ciało stałe dobrze przemyto octanem etylu i połączony przesącz i popłuczki przemyto wodą, solanką i osuszono (MgSC4). Odparowanie rozpuszczalnika dało olej, który chromatografowano na żelu krzemionkowym. Eluowanie octanem etylu dało tytułowy związek jako pianę (0,82 g): LRMS m/z (natężenie względne) 432 (M+ z 81 Br, 5), 426 (M+ z ⁷⁹Br, 5), 224 (19), 222(21), 204(62), 160(68), 91(100). Analiza: Obliczono dla C+H^BrNbOa: C 59,02, H 4,48, N 6,56. Znaleziono: C 58,85, H 4,51, H 6,38%.

Przykład XXV. (R)-5-Bromo-3-(N-metylopirolidynylo-2-mctylo)-1 H-indol.

Roztwór (R)-3-(N-benzyloksykarbonylopirolidynylo-2-karbonylo)-5bromo-1H-indolu (1,04g) w suchym tetrahydrofuranie (20ml) dodano kroplami do mieszanej zawiesiny wodorku litowo glinowego (0,27g) w suchym tetrahydrofuranie (15 ml) w temperaturze pokojowej, w atmosferze suchego azotu. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 18 godzin, a następnie ochłodzono. Dodano dalszą porcję wodorku litowo glinowego (50 mg) i ogrzewanie w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną kontynuowano przez dodatkowe 3 godziny. Mieszaninę ponownie ochłodzono, dodano wodorek litowo glinowy (40 mg) i ogrzewanie w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną kontynuowano przez dalsze 18 godzin. Mieszaninę ochłodzono i ostrożnie podczas mieszania, dodano wodę (0,44 ml), następnie 20% wodny roztwór

168 919 wodorotlenku sodu (0,44 ml), a następnie jeszcze dalszą porcję wody (1,33 ml). Mieszaninę rozcieńczono octanem etylu i przesączono przez Celite (znak towarowy) jako pomoc filtracyjną. Przesącz przemyto wodą, solanką, a następnie osuszono (Na2SO4). Odparowanie rozpuszczalnika dało olej, który chromatografowano na żelu krzemionkowym. Eluowanie dichlorometanem/etanolem/stę’żonym wodnym roztworem amoniaku (90:10:0,5) dało tytułowy związek jako ciało stałe (0,51 g), t. t. 137-140°C (z dichlorometanu/heksanu); IR(KBr) 1620, 1595, 1570, 1480, 1450, 1435 cm’1; 1^ NMR (DMSO-de) δ 11,05 (br s, 1H), 7,65 (br d, 1H), 7,31 (d, J = 8,6Hz, 1H), 7,21 (br d, 1H), 7,16 (dd, J = 1,8 i 8,6Hz, 1H), 3,03-2,94 (m, 2H), 2,47 (dd, J = 9,2 i 14,0Hz, 1H), 2,36-2,26 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,09 (dd, J = 8,7 i 17,3Hz, 1H), 1,73-1,38 (m, 4H); 1³C NMR (DMSO-de) δ 134,8, 129,5, 124,7, 123,2, 120,7, 113,4, 112,1, 110,9, 66,1, 57,0, 40,5, 30,9, 29,1, 21,6; LRMS (m/z, natężenie względne) 294 (M+ z ^Br, 1), 293(2), 292(M+ z ⁷⁹Br, 1), 210(14), 208(15), 154(8), 129(42), 128(19), 101(26), 85(87), 84(100), 83(30); [α]2⁵=+62° (metanol, c = 0,10). Analiza: Obliczono dla C14H17N2Br. 0,25 H2O: C 56,48, H 5,93, N 9,41. Znaleziono: C 56,65, H 5,69, N 9,23.

Przykład XXVI. (R)-5-(2-Etylosulfonyloetenylo)-3-(N-metylopirolidynylo-2-metylo)-lHindol.

Mieszaninę (R)-5-bromo-3-(N-metylopirolidynylo-2-metylo)-lH-indolu (0,25 g), winylosulfonu etylu (0,14 g), tri-o-tolilofosfiny (0,075 g), octanu palladu(II) (0,013 g), trietyloaminy (0,25 ml) i acetonitrylu (3 ml) ogrzewano 17 godzin w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną, w atmosferze azotu. Mieszaninę odparowano, a pozostałość chrcmatcgrafowanc na żelu krzemionkowym. Eluowanie dichlorometanem/etanolem/stężonym, wodnym roztworem amoniaku (90:8:1) dało tytułowy związek jako pianę (0,185 g): TLC (dichlorometan/etanol/stężony, wodny roztwór amoniku, 90:10:1): Rf = 0,5. Analiza: Obliczono dla C18H24N2O2S. 40,2CHzCfe: C 63,55, H 7,04, N 8,02. Znaleziono: C 62,65, H 6,94, N 7,92.

Przykład XXVII. (R)-5-(2^'E'tylosulfonyloetylo)-3’(N-metylopirolidynylo-2-metylo)-1Hindol.

(R)-5-(2/Etylosulfonyloccterlylo'L3-(N-meCyłopiricli<Jynylo-2-meCyjoy-l H-indol (157 mg) rozpuszczono w mieszaninie etanolowego chlorowodoru [otrzymanej przez dodanie chlorku acetylu (0,043 ml) do etanolu (10 ml)], N,N-dimetyloformamidu (7,5 ml) i wody (0,1 ml) i wstrząsano roztwór w atmosferze wodoru (102,9 kPa), w temperaturze pokojowej przez 18 godzin, w obecności 10% palladu na węglu (150 mg). Mieszaninę przesączono przez Arbacel (znak towarowy) jako pomoc filtracyjną, a pozostałość przemyto dobrze etanolem. Połączone przesącz i popłuczki odparowano pod obniżonym ciśnieniem, a pozostały olej podzielono pomiędzy octan etylu i 2M wodny roztwór węglanu sodu. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto trzykrotnie wodą, potem solanką, a następnie osuszono (Na2SO4). Odparowanie rozpuszczalnika dało olej, który chromatografowano na żelu krzemionkowym. Eluowanie dichlorometanem/metanolem/stężonym, wodnym roztworem amoniaku (90:10:1) dało tytułowy związek jako żywicę (110mg): TLC (CH2O2/C2H5OH/NH3; 90:10:1): Rf = 0,3; [α]2⁵ = +62° (metanol, c = 0,10). Analiza: Obliczono dla C18H26N2O2S. 0,05 CH2Cl2: C 63,21, H 7,67, N 8,17. Znaleziono: C 63,55, H 7,61, N 8,41%.

Przykład XXVIII. Półbursztynian (R)-5-(2-etylosulfonylcetylc)-3-(N-metylopirolidynylo2-metylc)-1 H-indolu.

Roztwór kwasu bursztynowego (69 ml) w gorącym etanolu (3,5 ml) dodano powoli, podczas mieszania, do roztworu wolnej zasady, (R)-5-(2-etylosulfcnyloetylc)-3-(N-metylopirolidynylc-2metylc)-1H-indolu (390 mg) w etanolu (3,5 ml). Roztwór odparowano, a pozostałość roztarto najpierw z eterem, a następnie z octanem etylu, otrzymując tytułowy związek jako ciało stałe (375 mg): 1.1. 59-62°C; [α]2^§ = + 36° (metanol, c = 0,10). Analiza: Obliczono dla C18H26N2O2S. 0,5 C2H4O4 .0,25 CH3CO2C2H5. 0,5 H2O: C 59,00, H 7,42, N 6,68. Znaleziono: C 59,17, H 7,37, N 6,73.

Przykład XXIX. Borowodorek (R)-5-(2-benzenosulfcnylcetenylc)-3-(N-metylopirclidynylo^-metylo)-1 H-indolu.

Mieszaninę (R)-5-brcmo-3-(N-metylopirolidynylc-2-metylo)-1H-mdclu (0,25 g), winylosulfonu fenylu (0,19 g), tri-o-tclilcfosfiny (0,075 g), octanu palladu(II) (0,0125 g), trietyloaminy (0,25 ml) i acetonitrylu (2,5 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 42 godzin w atmosferze azotu. Rozpuszczalnik odparowano, a pozostałość chrcmatcgrafcwanc na

168 919 żelu krzemionkowym. Eluowanie dichlorometanem/metanolem/stężonym, wodnym roztworem amoniaku (90:10:1), dało tytułowy związek jako pianę (0,24 g). Analiza: Obliczono dla C22H24N2O2S. HBr. 1/3 CH2CI2: C 54,77, H 5,29, N 5,72. Znaleziono: C 55,00, H 4,85, N 5,58.

Przykład XXX. (R)-5-(2-Benzenoslufonyloetylo)-3-(N-metylopirolidynylo-2-metylo)-1Hindol.

Roztwór bromowodorku (R)-5-(2-benzenosulfonyloetenylo)-3-(N-metylopirolodynylo-2metylo)-1H-indolu (0,214g) i 10% palladu na węglu (0,15g) w mieszaninie absolutnego etanolu 110 ml), N,N-dimetyloformamidu (1 ml) i wody (2 krople) wstrząsano w atmosferze wodoru (102,9 kPa) w temperaturze pokojowej w ciągu 18 godzin. Mieszaninę przesączono przez Celite (znako towarowy) jako pomoc filtracyjną, a pozostałość przemyto dobrze etanolem. Połączone przesącz i popłuczki odparowano pod obniżonym ciśnieniem, a pozostałość podzielono pomiędzy octan etylu i 2M wodny roztwór węglanu sodu. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto trzykrotnie wodą, następnie solanką i osuszono (Na2SO4). Odparowanie rozpuszczalnika dało żywicę, którą chromatografowano na żelu krzemionkowym. Eluowanie dichlorometanem/metanolem/stężonym, wodnym roztworem amoniaku (90:10:0,5) dało tytułowy związek jako pianę (0,096 g). Analiza: Obliczono dla C22H26N2O2S. H2O: C 65,97, H 7,05, N 7,00. Znaleziono: C 65,51, H 6,77, N 7,45.

Przykład XXXI. Półbursztynian (R)-5-(2-benzenosulfonyloetylo)-3-(N-metylopirolidynylo-2-metylo)-1 H-indolu.

Roztwór kwasu bursztynowego (95 g) w etanolu 15 ml) dodano do roztworu wolnej zasady, (R)-5-(2-benzenosulfonyloetylo)-3-(N-metylopirolidynylo-2-metylo)-1H-indolu (620 mg) w etanolu (5 ml). Roztwór odparowano, otrzymując tytułowy związek jako pianę (680 mg): [α]²⁵ = + 29° (metanol, c = 0,10). Analiza: Obliczono dla C22H2&N2O2S· 0,5 C4H6O4 ·0,33 C2H5OH. 0,5 H2O: C 63,59, H 6,92, N 6,01. Znaleziono: C 63,52, H 6,91, N 6,12.

Przykład XXXII. (R)-5-[2-(N-Metylofenylosuffon ylo)etenylo]-3-(N-metylopirolidynylo-2metylo)-1 H-indol.

Mieszaninę (R)-5-bromo-3-(N-metylopirolidynylO)2-metylo)-1H)indolu (0,40 g), 4-metylofenylowinylosulfonu (0,273 g), tri-o-tolilofosfiny (0,085 g), octan palladu(II) (0,031 g), trietyloaminy (0,42 g) i acetonitrylu (20 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 16 godzin w atmosferze azotu. Mieszaninę ochłodzono i podzielono pomiędzy octan etylu i 10% wodny roztwór wodorowęglanu sodu. Warstwę organiczną przemyto solanką, osuszono (Na2SO4) i odparowano. Pozostały, pomarańczowy olej chromatografowano na żelu krzemionkowym. Eluowanie prowadzono początkowo dichlorometanem/metanolem (90:10), następnie dichlorometanem/metanolem/stężonym, roztworem wodnym amoniaku (90:10:0,25), stopniowo ze wzrostem stężenia roztworu amoniaku do 1%. Dalsze frakcje zawierające produkt odparowano, otrzymując tytułowy związek jako pianę (226 mg): [α]2⁵ =+771° (metanol, c = 0,10). Analiza: Obliczono dla C23H26N2O2S· 0,15 CH2C12: C 68,27, H 6,51, N 6,88. Znaleziono: O 68,26, H 6,54, N 6,99.

Przykład XXXIII. (R^-^-^-Metylofenylosulfonylo^tylo^^N-metylopirolidynylo^metylo)-1 H-indol.

Roztwór (R))5-[2-(4-metylofenylosulfonylo)etenylo]-3-(N-metylopirolidynylo-2-metylo)1H) indolu (0,18 g) i 10% palladu na węglu (0,20 g) w etanolowym chlorowodorze [otrzymanym z absolutnego etanolu (25 ml) i chlorku acetylu (35 ^l)] wstrząsano w atmosferze wodoru (102,9 kPa) w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez Celite (znak towarowy) jako pomoc filtracyjną, a pozostałość przemyto dobrze etanolem. Połączone przesącz i popłuczki odparowano pod obniżonym ciśnieniem, a pozostałość podzielono pomiędzy octan etylu i 2M wodny roztwór węglanu sodu. Warstwę organiczną nasycono, przemyto wodą trzy razy, następnie przemyto solanką i osuszono (Na2SO4). Odparowanie rozpuszczalnika dało żywicę, którą chromatografowano na żelu krzemionkowym. Eluowanie dichlorometanem/metanolem/stężonym, wodnym roztworem amoniaku (90:10:0,25) dało tytułowy związek jako pianę (108 mg), [α] 2⁵=4-30^c (metanol, c = 0,10). Analiza: Obliczono dla C23H28N2O2S. 0,05 CH2O2. 0,5 H2O: C 67,55, H 7,15, N 6,84. Znaleziono: C 67,51, H 7,04, N 6,98.

Departament Wydawnictw UP RP Nakład 90 egz.

Cena 4,00 zł

Claims (3)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych indolu o wzorze I w którym n jest 0,1 lub 2, R1 jest wodorem, Rsjest wybrane z wodoru, chlorowca, grupy cyjanowej, OR4, -(CH ₂)_m-(C = OjNRsRa, -(CHzjm-SOaNRsRe, -(CH₂)m^^7<C = O)Rs, -(CH ajm-NRy SO ₂Rs, -(CH ₂)m-S(O)_xRe, -(CH ₂)m-NR7(C = O)NRs Re, -(CH ₂)m-NR7(C = O)ORg i -CH = CH(CH ₂)yRic, R3 jest wybrany z wodoru i Ci do C6 liniowego lub rozgałęzionego alkilu, R4 jest wybrane z wodoru, Ci do C6 alkilu i arylu, R5 i R6 są wybrane niezależnie z wodoru, Ci do C6 alkilu, arylu i Ci do C3 alkilo-arylu, albo R5 i R6 razem wzięte tworzą 4, 5 lub 6 członowy pierścień, R7 i Re są niezależnie wybrane z wodoru, Ci do C6 alkilu, arylu i Ci do C3 alkilo-arylu, R9 jest wybrane z wodoru, Ci do C6 alkilu, arylu i Ci do C3 alkilo-arylu, Rio jest wybrane z -(C = O)NRsR6 i -SO2NR5R6, w których R5 i R6 są określone wyżej, -NR7(C = O)Re, -NR7SO2Re, -NR7(C = O)NRsR6, -S(O)xRs i NR7(C = O )ORg, w których R7, Re i R9 są określone wyżej, m jest 0,1,2 lub 3, y jest 0,1 lub 2, x jest 1 lub 2, a powyższe grupy arylowe i ugrupowania arylowe z powyższych grup alkilo-arylowych są niezależnie wybrane z fenylu i podstawionego fenylu, w których wspomniany fenyl może być podstawiony jedną do trzech grup wybranych z Ci do C4 alkilu, chlorowca, grupy hydroksy, cyjano, karbonamido, nitro i Ci do C4 alkoksy, pod warunkiem, że jeżeli R₂ oznacza wodór lub grupę o wzorze OR4, w którym R4 oznacza wodór, to n jest 0 lub 1, znamienny tym, że redukuje się związek o wzorze II wzór II

   168 919 w którym Q oznacza C = O, W oznacza R3, a R1 i R2 są jak określone wyżej, i ewentualnie otrzymany związek o wzorze I, w którym R3 jest H lub C1 do C6 liniowym lub rozgałęzionym alkilem, a R2 jest chlorowcem, natomiast R1 jest określone jak wyżej, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze CH2 = CH(CH2)yR10, w którym R10 jest określone wyżej, stosując katalizator z metalu przejściowego lub związek o wzorze I, w którym R 3 jest wodorem, a R1 i R2 są jak określone wyżej, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze R3-Z, w którym R3 jest C1 do C6 liniowym lub rozgałęzionym alkilem, a Z jest chlorowcem, i z zasadą i ewentualnie przekształca się związek o wzorze I w jego dopuszczalną farmaceutycznie sól.
2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że redukcji poddaje się związek o wzorze II, w którym R1 jest wodorem, R2 jest -(CH2)m-SO2NHR5, -(CH2)m-NHS02R8, -(CH2)m-SO2Re, (CH2)m-(C = 0)NHR5 lub -(CH 2)_m-NH(C = O )Re, R 3 jest wodorem lub metylem, a m, R5 i Re są, jak określone w zastrz. 1.
3. 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że redukcji poddaje się enancjomer R związku o wzorze II.