CN103408535B - 一种依来曲普坦中间体-5-溴-3-(n-甲基吡咯啉-2-基甲基)-1h-吲哚合成工艺 - Google Patents

一种依来曲普坦中间体-5-溴-3-(n-甲基吡咯啉-2-基甲基)-1h-吲哚合成工艺 Download PDF

Info

Publication number
CN103408535B
CN103408535B CN201310349877.7A CN201310349877A CN103408535B CN 103408535 B CN103408535 B CN 103408535B CN 201310349877 A CN201310349877 A CN 201310349877A CN 103408535 B CN103408535 B CN 103408535B
Authority
CN
China
Prior art keywords
methylpyrroline
ylmethyl
bromo
indoles
eletriptan
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201310349877.7A
Other languages
English (en)
Other versions
CN103408535A (zh
Inventor
彭学东
张梅
赵金召
陈晓龙
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Weisheng Biomedical (Suzhou) Co.,Ltd.
Wison Biomedical (Suzhou) Co.,Ltd.
Original Assignee
ZHANGJIAGANG WEISHENG BIOLOGICAL PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ZHANGJIAGANG WEISHENG BIOLOGICAL PHARMACEUTICAL CO Ltd filed Critical ZHANGJIAGANG WEISHENG BIOLOGICAL PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority to CN201310349877.7A priority Critical patent/CN103408535B/zh
Publication of CN103408535A publication Critical patent/CN103408535A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN103408535B publication Critical patent/CN103408535B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Landscapes

  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种依来曲普坦中间体-5-溴-3-(N-甲基吡咯啉-2-基甲基)-1H-吲哚合成工艺。其是以吲哚为原料，经过与N-苄氧羰基-L-脯氨酸反应，再经还原、溴代、水解等步骤，最终合成5-溴-3-(N-甲基吡咯啉-2-基甲基)-1H-吲哚，其主要特征在于通过使用回流等操作，提高了工艺的可操作性，原子利用率高，对环境友好，最终收率可达80％以上。

Description

一种依来曲普坦中间体-5-溴-3-(N-甲基吡咯啉-2-基甲基)-1H-吲哚合成工艺
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种依来曲普坦中间体-5-溴-3-(N-甲基吡咯啉-2-基甲基)-1H-吲哚合成工艺。
背景技术
依来曲普坦是有选择性5-HT1B/1D受体激动剂。主要用于治疗急性偏头痛发作，本品对5-HT1D受体的亲和力比舒马普坦(Imigran，Imitrex)高6倍，对5-HT1B的亲和力比舒马普坦高3倍。本品还对5-HT1F受体有高度亲和力。人体5-HT1B受体介导颅内血管收缩。5-HT1D受体主要位于三叉神经末梢突触前。最近研究显示5-HT1B和5-HT1F受体位于人体三叉神经中枢。本品可能通过激活上述受体来抑制神经肽的释放，从而产生疗效。本品对人体5-HT1A、5-HT2B、5-HT1E和5-HT7受体有中度亲和力，对其它多种受体(β受体、腺苷A1，多巴胺D1、D2，毒蕈碱和阿片受体)及钙通道二氢吡啶结合位点无亲和力或药理活性，具有较高的选择性。而5-溴-3-(N-甲基吡咯啉-2-基甲基)-1H-吲哚是依来曲普坦合成至关重要的中间体。
目前国外报道的研究中存在一定的不足，如：原子经济性低、工艺要求高、副反应多、收率低等，国内尚无规模化生产的相关报道。我们在国外相关报道的基础上对反应器和工艺路线进行了改进，并对工艺参数逐一优化，使得工艺原料简单，操作方便，总收率较高。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的上述缺点，提供一种原料简单，操作方便，条件温和，总收率较高的适合工业化生产的5-溴-3-(N-甲基吡咯啉-2-基甲基)-1H-吲哚的合成工艺。
具体的，一种5-溴-3-(N-甲基吡咯啉-2-基甲基)-1H-吲哚的合成工艺，其包括以下步骤：
第一步，3-(N-甲基吡咯啉-2-基甲基)-1H-吲哚的合成
将N-苄氧羰基-L-脯氨酸与1～1.5倍量草酰氯混合，加入溶解有吲哚的有机溶液，回流反应5～7h，反应完后经还原制得3-(N-甲基吡咯啉-2-基甲基)-1H-吲哚。
第二步，5-溴-3-(N-甲基吡咯啉-2-基甲基)-1H-吲哚的合成
将第一步所得产物溶于3～5倍量的水，在不高于5℃滴加溴素保持1～1.5h，升至室温，继续反映0.5～1h，加入亚硫酸氢钠或亚硫酸氢钾水溶液反应5～10min后，加入氢氧化钠或氢氧化钾水溶液回流15～20h，反应液冷却，抽滤，洗涤，烘干既得产品。
本发明所涉及步骤操作方便，通过使用回流等操作，提高了工艺的可操作性，第一步溶解吲哚的有机溶剂可以回收利用，降低了生产成本，第二步所使用溶剂为水，对环境无污染，可以实现大规模工业化生产，产率高，对环境友好。
具体实施方式
实施例1：
第一步，3-(N-甲基吡咯啉-2-基甲基)-1H-吲哚的合成
将25gN-苄氧羰基-L-脯氨酸与草酰氯13g混合，搅拌0.5h，加入溶解11.7g吲哚的100ml二氯甲烷溶液，回流反应6h，冷至室温，蒸干溶剂，得35g固体，将固体溶解于200ml四氢呋喃中，缓慢滴加至溶解有4g氢化铝锂的四氢呋喃溶液中，控制反应温度不超过20℃，反应完毕，依次加入40ml水，40ml15％NaOH溶液，120ml水，搅拌2h后抽滤既得3-(N-甲基吡咯啉-2-基甲基)-1H-吲哚20.4g，产率95.3％。
第二步，5-溴-3-(N-甲基吡咯啉-2-基甲基)-1H-吲哚的合成
将第一步所得产物20g溶于100ml的水，在不高于5℃滴加4ml溴素保持2h，升至室温，继续反映1h，加入亚硫酸氢钠水溶液反应10min后，加入氢氧化钠水溶液回流18h，反应液冷却，抽滤，洗涤，烘干既得5-溴-3-(N-甲基吡咯啉-2-基甲基)-1H-吲哚26.5g，产率96.7％。
实施例2：
第一步，3-(N-甲基吡咯啉-2-基甲基)-1H-吲哚的合成
将50gN-苄氧羰基-L-脯氨酸与草酰氯26g混合，搅拌0.5h，加入溶解23.4g吲哚的200ml二氯甲烷溶液，回流反应6h，冷至室温，蒸干溶剂，得70.1g固体，将固体溶解于400ml四氢呋喃中，缓慢滴加至溶解有8g氢化铝锂的四氢呋喃溶液中，控制反应温度不超过20℃，反应完毕，依次加入80ml水，80ml15％NaOH溶液，160ml水，搅拌2h后抽滤既得3-(N-甲基吡咯啉-2-基甲基)-1H-吲哚41g，产率97.6％。
第二步，5-溴-3-(N-甲基吡咯啉-2-基甲基)-1H-吲哚的合成
将第一步所得产物40g溶于200ml的水，在不高于5℃滴加8ml溴素保持2h，升至室温，继续反映1h，加入亚硫酸氢钠水溶液反应10min后，加入氢氧化钠水溶液回流18h，反应液冷却，抽滤，洗涤，烘干既得5-溴-3-(N-甲基吡咯啉-2-基甲基)-1H-吲哚53.2g，产率97.1％。
实施例3：
第一步，3-(N-甲基吡咯啉-2-基甲基)-1H-吲哚的合成
将5gN-苄氧羰基-L-脯氨酸与草酰氯2.6g混合，搅拌0.5h，加入溶解2.2g吲哚的20ml二氯甲烷溶液，回流反应6h，冷至室温，蒸干溶剂，得6.8g固体，将固体溶解于40ml四氢呋喃中，缓慢滴加至溶解有0.8g氢化铝锂的四氢呋喃溶液中，控制反应温度不超过20℃，反应完毕，依次加入8ml水，8ml15％NaOH溶液，16ml水，搅拌2h后抽滤既得3-(N-甲基吡咯啉-2-基甲基)-1H-吲哚4g，产率93.5％。
第二步，5-溴-3-(N-甲基吡咯啉-2-基甲基)-1H-吲哚的合成
将第一步所得产物4g溶于20ml的水，在不高于5℃滴加1ml溴素保持2h，升至室温，继续反映1h，加入亚硫酸氢钠水溶液反应10min后，加入氢氧化钠水溶液回流18h，反应液冷却，抽滤，洗涤，烘干既得5-溴-3-(N-甲基吡咯啉-2-基甲基)-1H-吲哚5g，产率91.2％。

Claims (5)

1.一种依来曲普坦中间体-5-溴-3-(N-甲基吡咯啉-2-基甲基)-1H-吲哚合成工艺，其特征是将N-苄氧羰基-L-脯氨酸与2~3倍量草酰氯混合，加入溶解有吲哚的有机溶液，回流反应5~7h，反应完后经还原制得3-(N-甲基吡咯啉-2-基甲基)-1H-吲哚；将3-(N-甲基吡咯啉-2-基甲基)-1H-吲哚溶于3~5倍量的水，在不高于5℃滴加溴素保持1~1.5h，升至室温，继续反应0.5~1h，加入亚硫酸氢钠或亚硫酸氢钾水溶液反应5~10min后，加入氢氧化钠或氢氧化钾水溶液回流15~20h，反应液冷却，抽滤，洗涤，烘干既得5-溴-3-(N-甲基吡咯啉-2-基甲基)-1H-吲哚。
2.根据权利要求1所述的一种依来曲普坦中间体-5-溴-3-(N-甲基吡咯啉-2-基甲基)-1H-吲哚合成工艺，其特征是将N-苄氧羰基-L-脯氨酸与草酰氯反应，生成N-苄氧羰基-L-脯氨酰氯。
3.根据权利要求1所述的一种依来曲普坦中间体-5-溴-3-(N-甲基吡咯啉-2-基甲基)-1H-吲哚合成工艺，其特征是溶解吲哚的有机溶剂为二氯甲烷或三氯甲烷有机溶剂。
4.根据权利要求1所述的一种依来曲普坦中间体-5-溴-3-(N-甲基吡咯啉-2-基甲基)-1H-吲哚合成工艺，其特征是所说的氢氧化钾或氢氧化钠水溶液的质量浓度为5%~15%。
5.根据权利要求1所述的一种依来曲普坦中间体-5-溴-3-(N-甲基吡咯啉-2-基甲基)-1H-吲哚合成工艺，其特征在于所述的最终步骤中亚硫酸氢钠或亚硫酸氢钾水溶液用量为所述3-(N-甲基吡咯啉-2-基甲基)-1H-吲哚重量的0.2~0.25倍。
CN201310349877.7A 2013-08-13 2013-08-13 一种依来曲普坦中间体-5-溴-3-(n-甲基吡咯啉-2-基甲基)-1h-吲哚合成工艺 Active CN103408535B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201310349877.7A CN103408535B (zh) 2013-08-13 2013-08-13 一种依来曲普坦中间体-5-溴-3-(n-甲基吡咯啉-2-基甲基)-1h-吲哚合成工艺

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201310349877.7A CN103408535B (zh) 2013-08-13 2013-08-13 一种依来曲普坦中间体-5-溴-3-(n-甲基吡咯啉-2-基甲基)-1h-吲哚合成工艺

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN103408535A CN103408535A (zh) 2013-11-27
CN103408535B true CN103408535B (zh) 2016-03-02

Family

ID=49601591

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201310349877.7A Active CN103408535B (zh) 2013-08-13 2013-08-13 一种依来曲普坦中间体-5-溴-3-(n-甲基吡咯啉-2-基甲基)-1h-吲哚合成工艺

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN103408535B (zh)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1062529A (zh) * 1990-10-15 1992-07-08 美国辉瑞有限公司 吲哚衍生物
CN1080288A (zh) * 1992-04-10 1994-01-05 美国辉瑞有限公司 酰氨基吲哚衍生物

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1062529A (zh) * 1990-10-15 1992-07-08 美国辉瑞有限公司 吲哚衍生物
CN1080288A (zh) * 1992-04-10 1994-01-05 美国辉瑞有限公司 酰氨基吲哚衍生物

Also Published As

Publication number Publication date
CN103408535A (zh) 2013-11-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JO3023B1 (ar) عملية لتحضير هاليدات n -الكيل نالتريكسون
CN104292089A (zh) 一种1-氯-1’-氯乙酰基环丙烷的合成工艺
CN102786516A (zh) 一种利伐沙班的合成方法
NO20091130L (no) Fremgangsmate ved industriell fremstilling av utfelt kalsium karbonat (CaCO3) fra karbonatholdige bergarter
CN110003187A (zh) 一种多氟烷基取代苯并呋喃类化合物及其制备方法
CN103408535B (zh) 一种依来曲普坦中间体-5-溴-3-(n-甲基吡咯啉-2-基甲基)-1h-吲哚合成工艺
CN105418493A (zh) 一种2-氯吡啶的合成方法
CN109053495B (zh) 一种lcz696中间体的合成方法
CN104418839B (zh) 达比加群酯的合成方法
CN101168531A (zh) 一种橡胶促进剂dz的合成方法
CN104262991B (zh) 一种半连续化生产荧光增白剂的方法
CN103739526B (zh) 一种福多司坦氧化杂质及其制备方法
TW200720223A (en) Method and device for using reaction heat during the production of 1,2-dichlorethane
CN106187869A (zh) 一种合成2‑氯‑5‑氯甲基吡啶的方法
CN102615694A (zh) 利用化学石膏生产高强α石膏的工艺
CN103922948A (zh) 2-氨基-3-硝基苯甲酸的制备方法
CN106243019A (zh) 一种制备2‑氯‑5‑氯甲基吡啶的方法
CN103833530A (zh) 一种有机中间体3-苯氧基-1,2-丙二醇的制备方法
CN104557763B (zh) 一种2-异丙基-4-(甲基氨基甲基)噻唑的合成方法
CN101914070A (zh) 一种吩嗪-2,3-二胺盐酸盐的合成方法
CN102002056B (zh) 一种普拉格雷中间体的制备方法
CN104725323A (zh) 一种2-甲氧基-4-肼基-5-氟嘧啶的合成工艺
CN102241666A (zh) 多巴胺d4受体激动剂a-412997盐酸盐的生产方法
RU2006122369A (ru) Способ получения пероксида лития
CN104086538B (zh) 一种pi3k激酶抑制剂的中间体及其制备方法与应用

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
PE01 Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right

Denomination of invention: Synthesis of 5-bromo-3 - (n-methylpyrroline-2-ylmethyl) - 1H indole, an intermediate of eletroptan

Effective date of registration: 20210930

Granted publication date: 20160302

Pledgee: Agricultural Bank of China Limited Zhangjiagang branch

Pledgor: ZHANG JIA GANG VINSCE BIO-PHARM Co.,Ltd.

Registration number: Y2021320010400

PE01 Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right
CP03 Change of name, title or address

Address after: 215634 No. 2 Nanjing Middle Road, Yangtze River Chemical Industrial Park, Zhangjiagang Free Trade Zone, Suzhou City, Jiangsu Province

Patentee after: Weisheng Biomedical (Suzhou) Co.,Ltd.

Address before: 215634 Building D, No. 7, Guangdong Road, Zhangjiagang Free Trade Zone, Jiangsu Province (Weisheng)

Patentee before: ZHANG JIA GANG VINSCE BIO-PHARM Co.,Ltd.

Address after: No. 2, Nanjing Middle Road, Jiangsu Yangzijiang Chemical Industrial Park, Zhangjiagang Free Trade Zone, Suzhou City, Jiangsu Province, 215634

Patentee after: Wison Biomedical (Suzhou) Co.,Ltd.

Address before: 215634 No. 2 Nanjing Middle Road, Yangtze River Chemical Industrial Park, Zhangjiagang Free Trade Zone, Suzhou City, Jiangsu Province

Patentee before: Weisheng Biomedical (Suzhou) Co.,Ltd.

CP03 Change of name, title or address
PC01 Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right

Date of cancellation: 20221031

Granted publication date: 20160302

Pledgee: Agricultural Bank of China Limited Zhangjiagang branch

Pledgor: ZHANG JIA GANG VINSCE BIO-PHARM Co.,Ltd.

Registration number: Y2021320010400

PC01 Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right