CN103739526B - 一种福多司坦氧化杂质及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种福多司坦氧化杂质(R)‑2‑氨基‑3‑(3‑羟丙基磺酰基)丙酸(式I)及其制备方法。多司坦(式II)的药理活性源于结构中封闭的巯基，在体内代谢为游离的巯基衍生物而发挥作用。一旦硫原子被氧化，体内便无法正常代谢获得药理活性。因此杂质(式I)的存在严重影响福多司坦的药物质量和用药安全，需要进行重点控制。其具体结构如下：
Description
技术领域：
本发明涉及一种福多司坦氧化杂质(R)-2-氨基-3-(3-羟丙基磺酰基)丙酸(式I)及其制备方法。其具体结构如下：
背景技术：
福多司坦(Fudosteine)(式II)是一类半胱氨酸衍生物，由日本三菱Welfide公司和SSP公司研制，对咳嗽、慢性支气管炎、支气管扩张症、尘肺病、肺气肿、非定型抗酸菌症等疾患均有很强的祛痰效果；具有药效强，副作用小，适应症广等优点，逐渐成为慢性呼吸系统疾病祛痰的首选用药。其化学名称为(R)-2-氨基-3-(3-羟丙基硫代)丙酸，具体结构如下：
有关物质的存在直接关系到药品的质量和安全性，对其进行合成鉴定对产品最终的质量控制有着重要的意义。当前，福多司坦有关物质的研究主要集中在其右旋异构体和L-胱氨酸上，而对于其氧化杂质(式I)则未见报道。
福多司坦(式II)的药理活性源于结构中封闭的巯基，在体内代谢为游离的巯基衍生物而发挥作用。一旦硫原子被氧化，体内便无法正常代谢获得药理活性。因此杂质(式I)的存在严重影响福多司坦的药物质量和用药安全，需要进行重点控制。同时，杂质(式I)的结构与福多司坦类似，溶于水，几乎不溶于有机溶剂，普通制备方法难以获得高纯度的杂质(式I)作为对照品。
发明内容：
本发明的目的是提供一种福多司坦氧化杂质(R)-2-氨基-3-(3-羟丙基磺酰基)丙酸(式I)。其具体结构如下：
本发明的另一目的是提供一种福多司坦氧化杂质(R)-2-氨基-3-(3-羟丙基磺酰基)丙酸(I)的制备方法。
本发明反应路线如下：
本发明所述福多司坦氧化杂质的制备方法，包括如下步骤：
第一步将福多司坦(式II)用氨基保护基团保护，得到化合物(式III)。
本步骤具体操作为：将福多司坦(式II)和碱溶于水和醇的混合溶剂中，加入氨基保护试剂，室温反应过夜。用调酸剂调节pH在1-2范围，乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩，得到化合物(式III)。
本步骤中所用碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾中的一种；醇选自甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇中的一种；氨基保护试剂选自苄氧羰基(Cbz)、叔丁氧羰基(Boc)、9-芴甲氧羰基(Fmoc)、甲氧羰基中的一种；调酸剂选自盐酸、硫酸、硫酸氢钠、硫酸氢钾、磷酸氢钠中的一种。
本步骤中，碱优选为氢氧化钠；醇优选为叔丁醇；水和醇的体积比优选为1：0.4；氨基保护基优选为苄氧羰基(Cbz)、叔丁氧羰基(Boc)，更优选为叔丁氧羰基(Boc)。
第二步化合物(式III)与苄基化试剂反应，得到化合物(式IV)。
本步骤的一般操作为：将化合物(III)溶于醇，用碱液调节pH到7，旋转蒸发掉溶剂后真空干燥，干燥后溶于DMF，加入苄基化试剂，室温反应5h。用水稀释，乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩得到化合物(式IV)。
本步骤中所用醇选自甲醇、乙醇、异丙醇中的一种；所用碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、 碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的一种；苄基化试剂选择苄基溴、苄基氯中的一种。
本步骤中，醇优选为甲醇；碱优选为碳酸氢钾；苄基化试剂优选为苄基溴。
第三步化合物(式IV)经氧化试剂氧化，得到化合物(式V)。
本步骤的一般操作为：将化合物(式IV)溶于醇中，冰浴下缓慢滴加氧化剂的水溶液，过夜反应，TLC监控反应结束。减压浓缩，加水溶解，乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩后得到化合物(式V)。
本步骤中所用醇选择甲醇、乙醇；氧化剂选自高锰酸盐、过硼酸钠、双氧水、间氯过氧苯甲酸、过氧乙酸、过硫酸氢钾、氧化铬等常规氧化剂。
本步骤中所用醇优选为甲醇；氧化剂优选为过硫酸氢钾。
第四步化合物(式V)在酸性条件下去保护，得到化合物(式VI)。
本步骤的一般操作为：将化合物(式V)溶于四氢呋喃中，通入氯化氢使pH小于1，室温搅拌过夜。减压除去溶剂，倒入乙酸乙酯中析出大量固体，过滤得其盐酸盐。水溶解后用碱调pH至碱性，乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩，得到化合物(式VI)。
本步骤中通入的氯化氢可以为氯化氢气体，也可以为氯化氢的相关溶液，例如盐酸乙醇、盐酸乙酸乙酯等；调节pH范围为7～12。
本步骤中通入氯化氢优选为盐酸乙醇；pH范围优选为7～8。
第五步化合物(式VI)催化剂氢化脱去苄基得到(式I)的粗品。粗品用水和乙醇混合溶剂精制得到精品。
本步骤的一般操作为：将化合物(式VI)溶入醇中，加入催化剂，氮气、氢气连续置换后密封，室温反应过夜。用氮气置换后过滤，滤饼加水搅拌20min。过滤，滤液浓缩得到目标化合物(式I)的粗品。粗品用水和醇的混合溶剂重结晶得到精品。
本步骤中的醇选自甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇；催化剂选自钯碳、氧化铂、兰尼镍等；其中以其他物质形式提供氢源的亦在本保护之列，例如氯化铵、甲酸铵等。
本步骤中醇优选为乙醇；催化剂优选为钯碳；重结晶溶剂优选为体积比为1：5的水和乙醇混合溶液。
本发明的有益效果是：
提供了一种福多司坦氧化杂质(R)-2-氨基-3-(3-羟丙基磺酰基)丙酸(式I)。该杂质在生 产、存储、运输等过程中均易生成，且之前未有报道，对药品质量存在潜在影响。本发明还提供了一种福多司坦氧化杂质(R)-2-氨基-3-(3-羟丙基磺酰基)丙酸(式I)的制备方法。该方法简便易行，产品纯度高，可以作为杂质对照品，用于福多司坦的质量控制，为提高药品质量提供了保障。
附图说明
图1，福多司坦杂质FTIR图。
具体实施方式：
下面以具体实施例来进一步说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此。应该理解，本领域技术人员基于此处公开的内容，可以对本发明进行各种不偏离本发明精神和范围内的各种修改和改进。它们应当都落在本申请的权利要求定义的专利保护范围内。
实施例1：(R)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-(3羟丙基硫代)丙酸的合成
将10.84g福多司坦和2.66g氢氧化钠溶于100ml水和40ml叔丁醇中，加入13.85g二碳酸二叔丁酯(Boc2O)，搅拌反应，室温过夜。反应液用硫酸氢钾调节pH到1-2，然后用2＊40mL乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥，浓缩得到(R)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-(3羟丙基硫代)丙酸。
实施例2：(R)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-(3羟丙基硫代)丙酸苄酯的合成
将上一步所得(R)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-(3羟丙基硫代)丙酸溶于50ml甲醇，用碳酸氢钾调节pH到7，旋掉溶剂后真空干燥。干燥后，溶于55ml DMF，加入11.79g苄溴，室温反应5h，用150mL水稀释，2＊40mL乙酸乙酯萃取。有机层用50mL水洗，无水硫酸镁干燥，浓缩得到(R)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-(3羟丙基硫代)丙酸苄酯18.63g，。两步收率83.2％。
实施例3：(R)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-(3羟丙基磺酰基)丙酸苄酯的合成。
将17.15g(R)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-(3羟丙基硫代)丙酸苄酯溶于20ml甲醇中，在冰浴下慢慢加入42.36g过硫酸氢钾复合盐水溶液(含量42％，溶于20ml水中)，移走冰浴室温反应过夜。减压除掉甲醇，剩余物加入60mL水溶解，用3＊30mL乙酸乙酯萃取，合并有机层，然后用30mL水洗，无水硫酸镁干燥后得到(R)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-(3羟丙基磺酰基)丙酸苄酯13.8g，收率75％，纯度98.9％。
实施例4：(R)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-(3羟丙基磺酰基)丙酸苄酯的合成
将10g(R)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-(3羟丙基磺酰基)丙酸苄酯溶于20ml四氢呋喃中，加 入乙醇盐酸5ml，检测pH值小于1，室温搅拌过夜。减压除去溶剂，倒入20ml乙酸乙酯，析出大量固体，过滤得其盐酸盐，60mL水溶解后用碳酸钠调pH值到7-8，用3＊30mL乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，(R)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-(3羟丙基磺酰基)丙酸苄酯7.5g，收率83％，纯度98.59％。
实施例5：(R)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-(3羟丙基磺酰基)丙酸的合成
往干燥的烧瓶中加入0.6g Pd／C和6g(R)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-(3羟丙基磺酰基)丙酸苄酯，60ml乙醇，氮气、氢气连续置换两次，室温搅拌过夜，TLC检测反应完成。过滤，向滤饼中加入100ml水溶解搅拌20分钟。过滤，滤液旋干得(R)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-(3羟丙基磺酰基)丙酸粗品，粗品用12mL水和乙醇的混合溶剂(体积比1：5)重结晶得纯品。2.8g，收率54％，纯度98.9％。
mp：156～160℃(分解)；MS(ESI)：212.0593(M+H)+
1H-NMR(600MHz，D2O)δ(ppm)：1.92-1.97(m，2H)，3.30-3.32(m，2H)，3.59-3.63(m，3H)，3.81-3.84(m，1H)，4.18(dd，J=2.4Hz，J=9.6Hz，1H)，4.64(s，1H)；13C-NMR(600MHz，D2O)δ(ppm)：23.83，48.55，50.21，51.91，59.35，107.25。IR(KBr，cm-1)：3333，3050-2850，2639，1634，1605，1534，1399，1308，1128，1058。
Claims (8)
1.式1 所述(R)-2- 氨基-3-(3- 羟丙基磺酰基) 丙酸的制备方法，其特征在于，
第一步将式II 的福多司坦和碱溶于水和醇的混合溶剂中，加入氨基保护试剂，室温反应，用调酸剂调节pH 在1-2 范围，乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩，得到式III 化合物；
第二步将式III 化合物溶于醇，用碱液调节pH 到7，旋转蒸发掉溶剂真空干燥，干燥后溶于DMF，加入苄基化试剂，室温反应，用水稀释，乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩得到式IV 化合物；
第三步将式IV 化合物溶于醇中，冰浴下缓慢滴加氧化剂的水溶液，TLC 监控反应结束，减压浓缩，加水溶解，乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩后得到式V 化合物；
第四步将式V 化合物溶于四氢呋喃中，通入氯化氢使pH 小于1，室温搅拌，减压除去溶剂，倒入乙酸乙酯中，过滤，水溶解后用碱调pH 至碱性，乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩，得到式VI 化合物；
第五步将式VI 化合物溶入醇中，加入催化剂，氮气、氢气连续置换后密封，室温反应，用氮气置换后过滤；滤饼加水搅拌，过滤，滤液浓缩得到目标式I 化合物的粗品，再用水和醇的混合溶剂精制；
2.权利要求1 所述(R)-2- 氨基-3-(3- 羟丙基磺酰基) 丙酸的制备方法，其特征在于，第一步所用碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾中的一种；醇选自甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇中的一种；氨基保护试剂选自苄氧羰基、叔丁氧羰基、9- 芴甲氧羰基、甲氧羰基中的一种；调酸剂选自盐酸、硫酸、硫酸氢钠、硫酸氢钾、磷酸氢钠中的一种。
3.权利要求1 所述(R)-2- 氨基-3-(3- 羟丙基磺酰基) 丙酸的制备方法，其特征在于，第一步所用碱为氢氧化钠；醇为叔丁醇；水和醇的体积比为1 ：0-4 ；氨基保护基为苄氧羰基、叔丁氧羰基。
4.权利要求1 所述(R)-2- 氨基-3-(3- 羟丙基磺酰基) 丙酸的制备方法，其特征在于，第二步所用醇选自甲醇、乙醇、异丙醇中的一种；所用碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的一种；苄基化试剂选择苄基溴、苄基氯中的一种。
5.权利要求1 所述(R)-2- 氨基-3-(3- 羟丙基磺酰基) 丙酸的制备方法，其特征在于，第三步所用醇选自甲醇、乙醇；氧化剂选自高锰酸盐、过硼酸钠、双氧水、间氯过氧苯甲酸、过氧乙酸、过硫酸氢钾、氧化铬。
6.权利要求1 所述(R)-2- 氨基-3-(3- 羟丙基磺酰基) 丙酸的制备方法，其特征在于，第四步通入的氯化氢选自氯化氢气体、盐酸乙醇、盐酸乙酸乙酯中的一种；调节pH 范围为7 ～ 12。
7.权利要求1 所述(R)-2- 氨基-3-(3- 羟丙基磺酰基) 丙酸的制备方法，其特征在于，第五步的醇选自甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇中的一种；催化剂选自钯碳、氧化铂、兰尼镍中的一种。
8.权利要求1 所述(R)-2- 氨基-3-(3- 羟丙基磺酰基) 丙酸的制备方法，其特征在于，第五步的醇为乙醇；催化剂为钯碳；重结晶溶剂为体积比为1 ∶ 5 的水和乙醇混合溶液。
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