CN115745853A - 一种福多司坦氧化杂质的制备方法 - Google Patents
一种福多司坦氧化杂质的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN115745853A CN115745853A CN202211220611.8A CN202211220611A CN115745853A CN 115745853 A CN115745853 A CN 115745853A CN 202211220611 A CN202211220611 A CN 202211220611A CN 115745853 A CN115745853 A CN 115745853A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- fudosteine
- reaction
- water
- preparing
- oxidized impurities
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- KINWYTAUPKOPCQ-YFKPBYRVSA-N Fudosteine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CSCCCO KINWYTAUPKOPCQ-YFKPBYRVSA-N 0.000 title claims abstract description 43
- 229950006783 fudosteine Drugs 0.000 title claims abstract description 42
- 239000012535 impurity Substances 0.000 title claims abstract description 26
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 13
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 title abstract description 8
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 title abstract description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 16
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims abstract description 10
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims abstract description 10
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims abstract description 10
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 10
- JKLZQOWIWNYTTI-XHBICQFHSA-N (2r)-2-amino-3-(3-hydroxypropylsulfinyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CS(=O)CCCO JKLZQOWIWNYTTI-XHBICQFHSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims abstract description 7
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims abstract description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims abstract description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical group OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- USHAGKDGDHPEEY-UHFFFAOYSA-L potassium persulfate Chemical compound [K+].[K+].[O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O USHAGKDGDHPEEY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 claims description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 abstract description 8
- 238000001514 detection method Methods 0.000 abstract description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 2
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 abstract description 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 abstract description 2
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 3
- 206010062717 Increased upper airway secretion Diseases 0.000 description 2
- 208000026435 phlegm Diseases 0.000 description 2
- 239000013076 target substance Substances 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006448 Bronchiolitis Diseases 0.000 description 1
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 1
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 1
- 208000014085 Chronic respiratory disease Diseases 0.000 description 1
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000031986 Nontuberculous Mycobacterium Infections Diseases 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 210000001552 airway epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N beta-N-Acetyl-D-neuraminic acid Natural products CC(=O)NC1C(O)CC(O)(C(O)=O)OC1C(O)C(O)CO SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009267 bronchiectasis Diseases 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004081 cilia Anatomy 0.000 description 1
- 150000001944 cysteine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 230000008556 epithelial cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000003419 expectorant effect Effects 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 206010035653 pneumoconiosis Diseases 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 208000008128 pulmonary tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N sialic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@](O)(C(O)=O)OC1[C@H](O)[C@H](O)CO SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本申请提供一种福多司坦氧化杂质的制备方法，属于砜或亚砜制备相关技术领域。将福多司坦加入水中进行溶解，溶解毕，加入氧化剂，升温至60‑70℃进行反应，反应时间2‑3小时，反应毕加入有机溶剂进行结晶，冷却，抽滤烘干，得到目标产物（‑）‑（R）‑2‑氨基‑3‑（3‑羟丙基亚磺酰基）丙酸。本申请用福多司坦和水做反应，副反应较少，后处理简单，收率高，纯度好，用于福多司坦原料药和片剂的方法学检测和方法学开发。
Description
技术领域
本申请涉及一种福多司坦氧化杂质的制备方法，属于砜或亚砜制备相关技术领域。
背景技术
福多司坦（Fudosteine），由日本三菱制药株式会社和S.S制药株式会社研制具有司坦（steine）基本骨架的一类具有祛痰作用的半胱氨酸衍生物，对慢性呼吸系统疾病有多重药理作用：抑制呼吸道上皮细胞增生,使痰中海藻糖/唾液酸的比值正常化，恢复纤毛输送气道分泌液的状态, 并有抗炎作用；具有药效强,副作用小, 适应症广, 市场潜力大等优点，适用于支气管哮喘、慢性支气管炎、支气管扩张症、肺结核、尘肺症、肺气肿、非典型分枝杆菌感染、弥漫性细支气管炎等慢性呼吸系统疾病的祛痰。
福多司坦化学名：（-）-（R）-2-氨基-3-（3-羟丙基硫代）丙酸；分子式：C6H13NO3S ；分子量：179.24；性状：本品为白色或类白色粉末，溶于水，微溶于乙酸，几乎不溶于乙醇；其结构式如下：
目前，尚未公开关于制备福多司坦氧化杂质的方法。
发明内容
有鉴于此，本申请提供一种工艺简单、纯度高的福多司坦氧化杂质的制备方法，福多司坦通过氧化，结晶得到杂质（-）-（R）-2-氨基-3-（3-羟丙基亚磺酰基）丙酸。
具体地，本申请是通过以下方案实现的：
一种福多司坦氧化杂质的制备方法，包括如下步骤：将福多司坦加入水中进行溶解，溶解毕，加入氧化剂，升温至60-70℃进行反应，反应时间2-3小时，反应毕加入有机溶剂进行结晶，冷却，抽滤烘干，得到目标产物（-）-（R）-2-氨基-3-（3-羟丙基亚磺酰基）丙酸。
上述（-）-（R）-2-氨基-3-（3-羟丙基亚磺酰基）丙酸的结构式如下：
进一步的，作为优选：
福多司坦和水的质量比在1:2 ~5。更优选的：福多司坦和水的质量比在1:2.5~4。
氧化剂为双氧水或过硫酸钾。更优选的，福多司坦和氧化剂的质量比在1:1。
反应温度为65℃，反应时间为3 h。保温时间延长，收率和纯度都有所改善，3h时可以获得较佳水平。
有机溶剂为乙醇、甲醇、异丙醇中的任一种或多种的混合物。与乙醇相比，甲醇的添加比会更大。
福多司坦和有机溶剂的质量比在1:10 ~60。
上述方案提供了一种（-）-（R）-2-氨基-3-（3-羟丙基亚磺酰基）丙酸的制备方法，该方法简便，副反应较少，后处理简单，收率高，纯度高，为福多司坦的杂质标定提供相应对照品，用于福多司坦原料药和片剂的方法学检测和方法学开发。
具体实施方式
本实施例中，福多司坦氧化杂质采用下述反应式进行制备：
福多司坦通过氧化反应，可直接结晶得到杂质（-）-（R）-2-氨基-3-（3-羟丙基亚磺酰基）丙酸。具体见下述实施例1-6。
实施例1
将10g福多司坦，溶于25 g水中，加入双氧水10 g，升温至65 ℃，保温反应2小时，保温毕，加入160 g乙醇，降温至0 ℃，抽滤，烘箱真空烘制，得目标物8 g，收率80 %，纯度99.21 %。
实施例2
将10g福多司坦，溶于25 g水中，加入双氧水10 g，升温至65 ℃，保温反应2小时，保温毕，加入530 g甲醇，降温至0 ℃，抽滤，烘箱真空烘制，得目标物7 g，收率70 %，纯度99.31 %。
与实施例1相比，本实施例增加有机溶剂添加量，并将溶剂替换为甲醇，在相同条件下，纯度得到一定的提升，但收率未见提高。可见：与甲醇相比，乙醇的结晶效果更佳。
实施例3
将10 g福多司坦，溶于25 g水中，加入过硫酸钾10 g，升温至65 ℃，保温反应3小时，保温毕，加入160 g乙醇，降温至0 ℃，抽滤，烘箱真空烘制，得目标物8.2 g，收率82 %，纯度99.24 %。
与实施例1相比，保温时间延长，收率和纯度都有所改善，可见反应时间的提高有利于氧化杂质的制备。
实施例4
将10 g福多司坦，溶于25 g水中，加入过硫酸钾10 g，升温至65 ℃，保温反应3小时，保温毕，加入530 g甲醇，降温至0 ℃，抽滤，烘箱真空烘制，得目标物7.9 g，收率79 %，纯度99.44 %。
与实施例2相比，延长保温时间，收率得到明显改善，纯度略有提高；结合实施例3，可见反应时间的提高，对氧化杂质的收率影响较为显著。
实施例5
将10 g福多司坦，溶于40 g水中，加入双氧水10 g，升温至65 ℃，保温反应2小时，保温毕，加入160 g乙醇，降温至0 ℃，抽滤，烘箱真空烘制，得目标物7.1 g，收率71 %，纯度99.32 %。
与实施例1相比，增加水的添加比，收率有所降低，但纯度得到改善。可见水的添加比可在一定程度改善杂质品质。
实施例6
将10 g福多司坦，溶于40 g水中，加入双氧水10 g，升温至65 ℃，保温反应2小时，保温毕，加入530 g甲醇，降温至0 ℃，抽滤，烘箱真空烘制，得目标物6.5 g，收率65 %，纯度99.41 %。
与实施例2相比，增加水的添加量，收率降低显著，纯度有所提升，可见在甲醇为有机溶剂情况下，水的添加比对收率影响较为显著；结合实施例5，可见水的添加比提高，对氧化杂质的收率有所影响，纯度具有一定改善。
上述实施例采用一步反应即可获得氧化杂质，制备路线短，操作简单，收率满足生产需求，纯度高达99%以上，纯度较高，其与福多司坦之间形成对应关系，可直接应用于评价福多司坦的性能。
Claims (10)
1.一种福多司坦氧化杂质的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
（1）将福多司坦加入水，溶解毕，加入氧化剂，升温至60~70℃进行反应，反应时间2~3小时；
（2）反应毕加入有机溶剂进行结晶，冷却，抽滤烘干，得到目标产物（-）-（R）-2-氨基-3-（3-羟丙基亚磺酰基）丙酸。
2. 根据权利要求1所述的一种福多司坦氧化杂质的制备方法，其特征在于：步骤（1）中，福多司坦和水的质量比在1:2 ~5。
3.根据权利要求1所述的一种福多司坦氧化杂质的制备方法，其特征在于：步骤（1）中，福多司坦和水的质量比在1:2.5~4。
4.根据权利要求1所述的一种福多司坦氧化杂质的制备方法，其特征在于：步骤（1）中，氧化剂为双氧水或过硫酸钾。
5.根据权利要求1所述的一种福多司坦氧化杂质的制备方法，其特征在于：步骤（1）中，福多司坦和氧化剂的质量比在1:1。
6. 根据权利要求1所述的一种福多司坦氧化杂质的制备方法，其特征在于：步骤（1）中，反应温度为65℃，反应时间为3 h。
7.根据权利要求1所述的一种福多司坦氧化杂质的制备方法，其特征在于：步骤（2）中，有机溶剂为乙醇、甲醇、异丙醇中的任一种或多种的混合物。
8. 根据权利要求1所述的一种福多司坦氧化杂质的制备方法，其特征在于：步骤（2）中，福多司坦和有机溶剂的质量比在1:10 ~60。
9.根据权利要求1所述的一种福多司坦氧化杂质的制备方法，其特征在于：步骤（2）中，所述有机溶剂为乙醇，福多司坦和乙醇的质量比在1:16，或者所述有机溶剂为甲醇，福多司坦和甲醇的质量比在1:53。
10. 根据权利要求1所述的一种福多司坦氧化杂质的制备方法，其特征在于，每10g福多司坦：溶于25 g水中，加入双氧水10 g，升温保温反应毕，加入160 g乙醇，降温至0~10℃，抽滤，烘箱真空烘制，得氧化杂质。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202211220611.8A CN115745853A (zh) | 2022-10-08 | 2022-10-08 | 一种福多司坦氧化杂质的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202211220611.8A CN115745853A (zh) | 2022-10-08 | 2022-10-08 | 一种福多司坦氧化杂质的制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN115745853A true CN115745853A (zh) | 2023-03-07 |
Family
ID=85352075
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202211220611.8A Pending CN115745853A (zh) | 2022-10-08 | 2022-10-08 | 一种福多司坦氧化杂质的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN115745853A (zh) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103382171A (zh) * | 2013-07-22 | 2013-11-06 | 江苏万特制药有限公司 | 福多斯坦氧化杂质的制备方法 |
| CN103739526A (zh) * | 2013-12-06 | 2014-04-23 | 迪沙药业集团山东迪沙药业有限公司 | 一种福多司坦氧化杂质及其制备方法 |
| CN112881538A (zh) * | 2019-11-29 | 2021-06-01 | 江苏正大丰海制药有限公司 | 一种福多司坦及福多司坦片中杂质及对映异构体的检测方法 |
-
2022
- 2022-10-08 CN CN202211220611.8A patent/CN115745853A/zh active Pending
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103382171A (zh) * | 2013-07-22 | 2013-11-06 | 江苏万特制药有限公司 | 福多斯坦氧化杂质的制备方法 |
| CN103739526A (zh) * | 2013-12-06 | 2014-04-23 | 迪沙药业集团山东迪沙药业有限公司 | 一种福多司坦氧化杂质及其制备方法 |
| CN112881538A (zh) * | 2019-11-29 | 2021-06-01 | 江苏正大丰海制药有限公司 | 一种福多司坦及福多司坦片中杂质及对映异构体的检测方法 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| TAKAHASHI, KOICHI 等: "Effects of SS320A, a new cysteine derivative, on the change in the number of goblet cells induced by isoproterenol in rat tracheal epithelium", 《JAPANESE JOURNAL OF PHARMACOLOGY》, 31 December 1998 (1998-12-31), pages 71 - 77 * |
| 姚其正 等主编: "《药物合成反应》", 30 September 2012, pages: 392 - 393 * |
| 郭志渊 等: "HPLC法测定福多司坦原料药及其制剂中有关物质的含量", 《中国药房》, 31 December 2019 (2019-12-31), pages 1764 - 1769 * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1775289B1 (en) | Novel imidazolidine derivatives | |
| US11434210B2 (en) | Method for synthesizing valsartan | |
| US10875887B2 (en) | Process for preparation of obeticholic acid | |
| RU2718920C1 (ru) | Способ получения промежуточного соединения для получения производного 4-метоксипиррола | |
| CN110964075A (zh) | 一种倍他米松磷酸酯及其钠盐的制备方法 | |
| CN115745853A (zh) | 一种福多司坦氧化杂质的制备方法 | |
| CN107892644A (zh) | 一种从多次结晶的木糖醇母液中回收木糖醇的方法 | |
| WO2021095577A1 (ja) | 含フッ素ピラゾール化合物およびその製造方法 | |
| CN106432037B (zh) | 一种n-溴代丁二酰亚胺的无污染制备方法 | |
| CN111138326A (zh) | 一种s-羧甲基-l-半胱氨酸的制备方法 | |
| US8039631B2 (en) | Process for preparing crystalline form A of Lansoprazole | |
| WO2023082574A1 (zh) | 一种塞拉菌素的合成方法 | |
| CN105061327B (zh) | 一种长效磺胺的合成方法 | |
| CN113666985A (zh) | 一种曲安奈德的制备方法 | |
| CN103665093B (zh) | 一种右布地奈德制备方法 | |
| CN110563643A (zh) | 一种(5-溴-3-甲基-吡啶-2-基)-甲胺的合成方法 | |
| WO2007017894B1 (en) | PREPARATION OF NOVEL CRYSTALLINE η(ETA) FORM OF PERINDOPRIL ERBUMINE | |
| WO2021134921A1 (zh) | 一种啶嘧磺隆晶型及其制备方法 | |
| CN114790214B (zh) | 含硒抗流感化合物及其中间体吡啶并三嗪二酮衍生物和二氢二苯并硒平衍生物的制备方法 | |
| US10259770B2 (en) | Process for the preparation of ethacrynic acid | |
| JP2015007000A (ja) | モンテルカスト遊離酸の結晶を製造する方法 | |
| CN110551027B (zh) | 3-羟基-2-苯基丙酸的合成方法 | |
| CN114315637B (zh) | 一种羧胺三唑及羧胺三唑中间体的制备方法 | |
| CN109305958B (zh) | 一种高纯度艾普拉唑钠二水合物的制备方法 | |
| CN113698448B (zh) | 一种安西奈德的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |