CN104086538B - 一种pi3k激酶抑制剂的中间体及其制备方法与应用 - Google Patents

一种pi3k激酶抑制剂的中间体及其制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种PI3K激酶抑制剂的中间体及其制备方法与应用，以化合物XI为原料，与异丙醇胺反应得到化合物XII；再经过氧化反应得到化合物XIII；在酸性条件下关环得到化合物XIV；在氧化条件下反应得到化合物XV；在还原剂作用下与1-异丙基哌嗪反应得到化合物XVI；在碱作用下，与苯磺酰氯反应得到化合物XVII；在碱和催化剂的条件下与4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1<i>H</i>-吲哚反应得到化合物I。本发明制备方法反应选择性高，操作简单，产率高，总收率可达78.6%，比对比文献中的总收率高很多，并且反应条件温和，工艺路线适合大规模制备。

Description

一种PI3K激酶抑制剂的中间体及其制备方法与应用
技术领域
本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种PI3K激酶抑制剂的中间体及其制备方法与应用。
背景技术
GSK-2269557(6-(1H-吲哚-4-基)-4-(5-{[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)--1H-吲唑盐酸盐)属于PI3K激酶抑制剂。PI3K通路调节细胞内的多种重要的生理功能，包括：细胞生长，代谢、以及蛋白翻译的起始。GSK-2269557通过抑制PI3K，从而调节其通路，最终得以抑制多种肿瘤的生成，可用于多种炎性疾病的治疗。所以GSK-2269557将有很好的市场前景。
专利WO2012032065A中报道了一种GSK-2269557的合成方法如下：
试剂和条件：(a)PhSO2Cl，NaH，N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，22℃，收率：96％；(b)(Me3Sn)2，四(三苯基膦)钯(PPh3)4Pd，Et3N，二甲苯，150℃，2h，收率：44％；(c)2-氯-1,3-噁唑-5-羧酸乙酯，CuI，(PPh3)4Pd，100℃，微波条件下，收率：39％；(d)i-Bu2AlH，二氯甲烷(DCM)，-20℃，3h，收率：65％；(e)CBr4，PPh3，二氯甲烷，0-22℃，3h，收率：61.4％；(f)异丙基哌嗪，DCM，N2，22℃，1.25h，收率：99.4％；(g)碳酸氢钠，4-吲哚硼酸频哪醇酯，氯-[2'-(二甲氨基)-2-联苯基]-(二去甲冰片基膦)-钯，异丙醇/水，N2，90℃，2h，收率：96％；(h)氢氧化钾，十六烷基三甲基溴化铵(CTMAB)，四氢呋喃/水，N2，回流17h，收率：56％；(i)2MHCl的乙醚溶液，四氢呋喃(THF)，60℃，0.5h，收率：60％。
上述方法中步骤b，收率比较低，收率44％；步骤c，收率比较低，收率39％；上述方法中合成得到化合物I的总收率只有6.27％，收率非常低，所以不适宜大规模制备，同时也会对环境产生很大的污染。
发明内容
本发明的目的是提供一种高效、具备大规模制备价值的一种PI3K激酶抑制剂的中间体及其制备方法与应用。并且运用该中间体可以制备6-(1H-吲哚-4-基)-4-(5-{[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-1-(苯磺酰基)-1H-吲唑。主要解决现有合成方法收率低、中间体副产物多、无法大规模生产等技术问题。
本发明是通过以下技术手段实现的：
一种PI3K激酶抑制剂的中间体XVII，结构式如下：
一种以上所述的PI3K激酶抑制剂的中间体XVII的制备方法，包括：
所述的PI3K激酶抑制剂的中间体XVII的制备方法，包括：
所述的PI3K激酶抑制剂的中间体XVII的制备方法，包括：
所述的PI3K激酶抑制剂的中间体XVII的制备方法，包括：
所述的PI3K激酶抑制剂的中间体XVII的制备方法，包括：
所述的PI3K激酶抑制剂的中间体XVII的制备方法，包括：
以上所述的PI3K激酶抑制剂的中间体XVII的制备方法，由化合物XVI制备化合物XVII步骤中，碱可以为叔丁醇钾、氢化钠、氢氧化钠或氢氧化钾中的一种；化合物XVI∶苯磺酰氯∶碱的摩尔比可以为1.0∶1.0～2.0∶1.0～5.0。
由化合物XV制备化合物XVI步骤中，还原剂可以为硼氢化钠、硼氢化锂、硼氢化钾、氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠中的一种；反应溶剂可以为二氯甲烷、四氢呋喃或乙醚中的一种。
由化合物XV制备化合物XVI步骤中，在反应中加入酸，酸可以为乙酸、苯磺酸或无水氯化锌中的一种。
由化合物XV制备化合物XVI步骤中，化合物XV∶1-异丙基哌嗪∶还原剂的摩尔比可以为1.0∶1.0～2.0∶0.5～2.0。
由化合物XIV制备化合物XV步骤中，化合物XIV∶氧化剂的摩尔比可以为1.0∶2.0～1.0∶6.0；反应温度可以为65～150℃；反应溶剂可以为N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环或四氢呋喃中的一种。
由化合物XIV制备化合物XV步骤中，氧化剂可以为二氧化硒或三氧化铬中的一种。
由化合物XIII制备化合物XIV步骤中，酸可以为浓硫酸或氯化亚砜中的一种；反应温度可以为70～80℃。
由化合物XII制备化合物XIII步骤中，氧化剂可以为戴斯-马丁试剂或氯铬酸吡啶盐中的一种；化合物XII∶氧化剂的摩尔比可以为1.0∶1.1～1.0∶2.0。
由化合物XI制备化合物XII步骤中，其中化合物XI∶异丙醇胺的摩尔比可以为1.0∶2.0～1.0∶6.0；其中溶剂可以为N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环或四氢呋喃中的一种；反应温度可以为65～150℃。
一种以上所述的PI3K激酶抑制剂的中间体XVII制备化合物I的方法，包括：
以上所述的PI3K激酶抑制剂的中间体XVII制备化合物I的方法，碱可以为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、乙酸钠、乙酸钾、三乙胺或二异丙基乙胺中的一种；催化剂可以为[1,1'-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯、四(三苯基膦)钯或二(三苯基膦)二氯化钯中的一种或三(二亚苄基丙酮)二钯与(±)-2,2'-双-(二苯膦基)-1,1'-联萘。
以上所述的PI3K激酶抑制剂的中间体XVII制备化合物I的方法，化合物XVII∶4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吲哚∶碱∶催化剂的摩尔比可以为1.0∶1.0～2.0∶1.0～5.0∶0.05～2.0；反应溶剂可以为四氢呋喃、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮中的一种。
所述的PI3K激酶抑制剂的中间体XVII制备化合物I的方法，反应温度可以为65～150℃。
本发明制备方法以化合物XI为原料，与异丙醇胺反应得到化合物XII；再经过氧化反应得到化合物XIII；在酸性条件下关环得到化合物XIV；在氧化条件下反应得到化合物XV；在还原剂作用下与1-异丙基哌嗪反应得到化合物XVI；在碱作用下，与苯磺酰氯反应得到化合物XVII；在碱和催化剂的条件下与4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吲哚反应得到6-(1H-吲哚-4-基)-4-(5-{[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-1-(苯磺酰基)-1H-吲唑(I)。
由本发明的化合物I在碱性条件下反应得到化合物IX；在盐酸或者HCl条件下反应得到化合物X(GSK-2269557)。
本发明制备方法反应选择性高，操作简单，产率高，总收率可达78.6％，比对比文献中的总收率高很多，并且反应条件温和，工艺路线适合大规模制备。
具体实施方式
实施例1
化合物XII的合成
将化合物XI(300g，1.176mol，1.0eq.)溶于1,4-二氧六环(1.5L)中，加入异丙醇胺(176.8g，2.352mol，2.0eq.)，升温至100℃反应10小时。减压蒸馏去除溶剂后，加入5L水，EA4L萃取两次，合并有机相，饱和盐水洗涤。无水硫酸钠干燥有机相后，减压蒸馏去除溶剂后得到化合物XII淡黄色固体337.33g，收率96.2％。1HNMR(400MHz,d6-DMSO)δ(ppm)8.59(t,J＝5.64Hz,1H),8.38(s,1H),7.94(s,1H),7.75(d,J＝1.48Hz,1H),4.78(d,J＝4.04Hz,1H),3.82(m,1H),3.25(m,2H),1.10(d,J＝6.24Hz,3H)。
化合物XIII的合成
将化合物XII(269.0g，902mmol，1.0eq.)投入5L四口瓶中，加入THF3L，降温至20℃，分批加入Dess-Martin试剂(382.5g，900mmol，1.0eq.)。自然升至室温反应12小时。加入饱和NaHCO3水溶液2L淬灭，用EA5L萃取两次，合并有机相用饱和盐水洗涤，干燥，减压蒸馏去除溶剂后得到化合物XIII淡黄色固体239.0g，收率89.5％。MS(ES+APCI)M+1＝297。
化合物XIV的合成
将化合物XIII(200.0g，675mmol，1.0eq.)投入5L四口瓶中，加入浓硫酸1L，升温至70℃左右反应1小时。将反应液倒入冰水中，然后EA萃取，有机相饱和盐水洗涤，干燥，减压蒸馏去除溶剂后得到化合物XIV淡黄色固体177g，收率94.3％。1HNMR(400MHz,d6-DMSO)δ(ppm)8.57(s,1H),7.92(s,1H),7.77(t,J＝1.44Hz,1H),7.16(d,J＝1.2Hz,1H),2.46(s,3H)。
化合物XV的合成
将化合物XIV(111.2g，400mmol，1.0eq.)溶解于1.5L1,4-二氧六环中。加入SeO2(88.77g，800mol，2.0eq.)，101℃回流24小时。过滤，滤液旋干，加入水3L，用EA(2L*2)萃取，合并有机相，干燥，减压蒸馏去除溶剂后得到化合物XV黄色固体111.9g，收率95.8％。1HNMR(400MHz,d6-DMSO)δ(ppm)13.68(br,1H),9.90(s,1H),8.57(s,1H),8.43(d,J＝5.16Hz,1H),7.93(d,J＝1.08Hz,1H),7.80(s,1H)。
化合物XVI的合成
将NaBH4(5.9g，156mmol，0.5eq.)投入5L四口瓶中，加入THF1.5L，在25℃左右搅拌半小时，然后滴加1-异丙基哌嗪(40g，312mmol，1.0eq.)和化合物XV(91.1g，312mmol，1.0eq.)的THF2L溶液。反应1小时，滴加2NHCl1L淬灭。然后用50％NaOH调pH为13-14。THF(2L*2)萃取，有机相用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，蒸干溶剂后重结晶得到化合物XVI淡黄色固体115.2g，收率91.3％。1HNMR(400MHz,d6-DMSO)δ(ppm)13.56(br,1H),8.57(s,1H),7.95(s,1H),7.79(d,J＝1.32Hz,1H),7.34(s,1H),3.72(s,2H),2.68(m,1H),2.46(m,8H),0.94(d,J＝6.52Hz,6H)。
化合物XVII的合成
将化合物XVI(50.0g，124mmol，1.0eq.)投入2L四口瓶中，加入THF1L，降温至10℃以下，分批加入60％NaH(4.91g，123.3.0mol，1.0eq.)，搅拌10min后，向反应液中滴加苯磺酰氯(264g，148mmol，1.2eq.)，20℃反应2小时。加入15％NaOH3mL淬灭，反应液过滤旋干后，重结晶得到化合物XVII纯品黄色固体66.5g，收率98.5％。1HNMR(400MHz,d6-DMSO)δ(ppm)8.94(s,1H),8.39(s,1H),8.24(s,1H),7.35(m,6H),5.52(m,1H),3.72(s,2H),2.46(m,8H),0.93(d,J＝6.52Hz,6H)。
化合物I的合成
将化合物XVII(45g，82.7mmol，1.0eq.)投入1L四口瓶中，加入4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吲哚(20.1g，82.7mol，1.0eq.)，碳酸氢钠(6.94g，82.7mmol，1.0eq.)，四(三苯基膦)钯(4.78g，4.14mmol，0.05eq.)，加入1,4-二氧六环500mL和水50mL。在N2保护下，升温至100℃回流10h，过滤，EA萃取(500mL*3)，合并有机相，用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸干后重结晶得到化合物I淡黄色固体44.8g，收率93.3％。1HNMR(400MHz,d6-DMSO)δ(ppm)8.98(s,1H),8.52(s,1H)8.26(s,1H),8.02(m,2H),7.75(m,1H),7.37(m,2H),7.65(m,2H),7.29-7.35(m,3H),6.61(s,1H),3.72(m,2H),3.40(m.2H),2.47-2.51(m,7H),0.94(d,J＝6.48Hz,6H)。
实施例2
化合物XII的合成
将化合物XI(300g，1.176mol，1.0eq.)溶于DMF(1.5L)中，加入异丙醇胺(265.2g，3.528mol，3.0eq.)，升温至150℃反应8小时。加入5L水，EA4L萃取两次，合并有机相，饱和盐水洗涤。干燥有机相后，减压蒸馏去除溶剂后得到化合物XII淡黄色固体335.93g，收率95.8％。1HNMR(400MHz,d6-DMSO)δ(ppm)8.59(t,J＝5.64Hz,1H),8.38(s,1H),7.94(s,1H),7.75(d,J＝1.48Hz,1H),4.78(d,J＝4.04Hz,1H),3.82(m,1H),3.25(m,2H),1.10(d,J＝6.24Hz,3H)。
化合物XIII的合成
将化合物XII(268.4g，900mmol，1.0eq.)投入5L四口瓶中，加入THF3L，降温至20℃，分批加入PCC(213.4g，990mmol，1.1eq.)。自然升至室温反应8小时。加入饱和NaHCO3水溶液2L淬灭，用EA5L萃取两次，合并有机相用饱和盐水洗涤，干燥，减压蒸馏后得到化合物XIII淡黄色固体252.9g，收率94.9％。MS(ES+APCI)M+1＝297。
化合物XIV的合成
将化合物XIII(200.0g，675mmol，1.0eq.)投入5L四口瓶中，加入氯化亚砜2L，升温至78℃左右反应3小时。将反应液倒入冰水中，然后EA萃取，有机相饱和盐水洗涤，干燥，减压蒸馏去除溶剂后得到化合物XIV淡黄色固体173.6g，收率92.5％。1HNMR(400MHz,d6-DMSO)δ(ppm)8.57(s,1H),7.92(s,1H),7.77(t,J＝1.44Hz,1H),7.16(d,J＝1.2Hz,1H),2.46(s,3H)。
化合物XV的合成
将化合物XIV(111.2g，400mmol，1.0eq.)溶解于1.2LDMF中。加入SeO2(266.3g，2.40mol，6.0eq.)，回流8小时。过滤，滤液旋干，加入水2L，用EA(1.5L*3)萃取，合并有机相，干燥，减压蒸馏去除溶剂后得到化合物XV黄色固体113.0g，收率96.7％。1HNMR(400MHz,d6-DMSO)δ(ppm)13.68(br,1H),9.90(s,1H),8.57(s,1H),8.43(d,J＝5.16Hz,1H),7.93(d,J＝1.08Hz,1H),7.80(s,1H)。
化合物XVI的合成
将LiBH4(13.6g，624mmol，2.0eq.)投入5L四口瓶中，加入THF1.5L，降温至10℃滴加乙酸(37.47g，624mmol，2.0eq.)，在25℃左右搅拌8小时，然后滴加1-异丙基哌嗪(80g，624mmol，2.0eq.)和化合物XV(91.1g，312mmol，1.0eq.)的THF2L溶液。反应1小时，滴加2NHCl1L淬灭。然后用50％NaOH调pH为13-14。THF2L*2萃取，有机相用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，蒸干溶剂后重结晶得到化合物XVI淡黄色固体112.9g，收率89.5％。1HNMR(400MHz,d6-DMSO)δ(ppm)13.56(br,1H),8.57(s,1H),7.95(s,1H),7.79(d,J＝1.32Hz,1H),7.34(s,1H),3.72(s,2H),2.68(m,1H),2.46(m,8H),0.94(d,J＝6.52Hz,6H)。
化合物XVII的合成
将化合物XVI(100.0g，248mmol，1.0eq.)投入2L四口瓶中，加入DCM1L，降温至10℃以下，分批加入叔丁醇钾(139.1g，1.24mol，5.0eq.)，搅拌10min后，滴加苯磺酰氯(43.8g，248mmol，1.0eq.),25℃反应5小时。水洗，有机相干燥后，重结晶得到化合物XVII黄色固体128.7g，收率95.4％。1HNMR(400MHz,d6-DMSO)δ(ppm)8.94(s,1H),8.39(s,1H),8.24(s,1H),7.35(m,6H),5.52(m,1H),3.72(s,2H),2.46(m,8H),0.93(d,J＝6.52Hz,6H)。
化合物I的合成
将化合物XVII(45g，82.7mmol，1.0eq.)投入1L四口瓶中，加入4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吲哚(40.2g，165mmol，2.0eq.)，碳酸钾(57.14g，413.5mmol，5.0eq.)，[1,1'-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(6.05g，8.27mmol，0.1eq.)，加入THF500mL。升温至65℃回流16h，过滤，EA萃取(500mL*2)，合并有机相，用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸干后重结晶得到化合物I淡黄色固体45.8g，收率95.5％。1HNMR(400MHz,d6-DMSO)δ(ppm)8.98(s,1H),8.52(s,1H)8.26(s,1H),8.02(m,2H),7.75(m,1H),7.37(m,2H),7.65(m,2H),7.29-7.35(m,3H),6.61(s,1H),3.72(m,2H),3.40(m.2H),2.47-2.51(m,7H),0.94(d,J＝6.48Hz,6H)。
实施例3
化合物XII的合成
将化合物XI(300g，1.176mol，1.0eq.)溶于THF(1.5L)中，加入异丙醇胺(530.4g，7.056mol，6.0eq.)，升温至65℃反应14小时。加入5L水，EA4L萃取两次，合并有机相，饱和盐水洗涤。干燥有机相后，减压蒸馏去除溶剂后得到化合物XII淡黄色固体327.86g，收率93.5％。1HNMR(400MHz,d6-DMSO)δ(ppm)8.59(t,J＝5.64Hz,1H),8.38(s,1H),7.94(s,1H),7.75(d,J＝1.48Hz,1H),4.78(d,J＝4.04Hz,1H),3.82(m,1H),3.25(m,2H),1.10(d,J＝6.24Hz,3H)。
化合物XIII的合成
将化合物XII(268.4g，900mmol，1.0eq.)投入5L四口瓶中，加入THF3L，降温至20℃，分批加入Dess-Martin试剂(765.0g，1800mmol，2.0eq.)。自然升至室温反应8小时。加入饱和NaHCO3水溶液2L淬灭，用EA5L萃取两次，合并有机相用饱和盐水洗涤，干燥，减压蒸馏去除溶剂后得到化合物XIII淡黄色固体265.1g，收率99.5％。MS(ES+APCI)M+1＝297。
化合物XIV的合成
将化合物XIII(200.0g，675mmol，1.0eq.)投入5L四口瓶中，加入浓硫酸2L，升温至80℃左右反应1小时。将反应液倒入冰水中，然后EA萃取，有机相饱和盐水洗涤，干燥，减压蒸馏去除溶剂后得到化合物XIV淡黄色固体169.5g，收率90.3％。1HNMR(400MHz,d6-DMSO)δ(ppm)8.57(s,1H),7.92(s,1H),7.77(t,J＝1.44Hz,1H),7.16(d,J＝1.2Hz,1H),2.46(s,3H)。
化合物XV的合成
将化合物XIV(111.2g，400mmol，1.0eq.)溶解于1.5LTHF中。加入CrO3(160.0g，1.6mol，4.0eq.)，65℃回流24小时。过滤，滤液旋干，加入水1.5L，用EA(1.5L*3)萃取，合并有机相，干燥，减压蒸馏去除溶剂后得到化合物XV黄色固体111.88g，收率95.8％。1HNMR(400MHz,d6-DMSO)δ(ppm)13.68(br,1H),9.90(s,1H),8.57(s,1H),8.43(d,J＝5.16Hz,1H),7.93(d,J＝1.08Hz,1H),7.80(s,1H)。
化合物XVI的合成
将氰基硼氢化钠(19.6g，312mmol，1.0eq.)投入5L四口瓶中，加入乙醚1.5L，在25℃左右搅拌半小时，然后滴加1-异丙基哌嗪(48g，274.4mmol，1.2eq.)和化合物XV(91.1g，312mmol，1.0eq.)的乙醚2L溶液，反应2小时，滴加2NHCl1L淬灭。然后用50％NaOH调pH为13-14。乙醚萃取(2L*2)，合并有机相用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，蒸干，重结晶得到淡黄色固体116.6g，收率92.5％。1HNMR(400MHz,d6-DMSO)δ(ppm)13.56(br,1H),8.57(s,1H),7.95(s,1H),7.79(d,J＝1.32Hz,1H),7.34(s,1H),3.72(s,2H),2.68(m,1H),2.46(m,8H),0.94(d,J＝6.52Hz,6H)。
化合物XVII的合成
将化合物XVI(100.0g，248mmol，1.0eq.)投入2L四口瓶中，加入THF1L，降温至10℃以下，分批加入氢氧化钠(29.76g，744mmol，3.0eq.)，搅拌10min后，滴加苯磺酰氯(87.6g，496mmol，2.0eq.),25℃反应5小时。水洗，有机相干燥后，重结晶(PE/EA)得到化合物XVII黄色固体125.8g，收率93.5％。1HNMR(400MHz,d6-DMSO)δ(ppm)8.94(s,1H),8.39(s,1H),8.24(s,1H),7.35(m,6H),5.52(m,1H),3.72(s,2H),2.46(m,8H),0.93(d,J＝6.52Hz,6H)。
化合物I的合成
将化合物XVII(45g，82.7mmol，1.0eq.)投入1L四口瓶中，加入4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吲哚(24.12g，99.24mol，1.2eq.)，乙酸钠(20.35g，248.1mmol，3.0eq.)，四(三苯基膦)钯(95.56g，82.7mmol，1.0eq.)，加入N,N二甲基甲酰胺500mL。在N2保护，升温至150℃反应10h，过滤，EA萃取(500mL*2)，合并有机相，用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸干后重结晶得到化合物I淡黄色固体47.3g，收率98.6％。1HNMR(400MHz,d6-DMSO)δ(ppm)8.98(s,1H),8.52(s,1H)8.26(s,1H),8.02(m,2H),7.75(m,1H),7.37(m,2H),7.65(m,2H),7.29-7.35(m,3H),6.61(s,1H),3.72(m,2H),3.40(m.2H),2.47-2.51(m,7H),0.94(d,J＝6.48Hz,6H)。
实施例4
化合物XVI的合成
将三乙酰氧基硼氢化钠(132.25g，624mmol，2.0eq.)投入5L四口瓶中，加入THF1.5L，降温至10℃滴加乙酸(37.4g，624mmol，2.0eq.)，在25℃左右搅拌8小时，然后滴加1-异丙基哌嗪(80.0g，624mmol，2.0eq.)和化合物XV(91.1g，312mmol，1.0eq.)的THF2L溶液。反应1小时，滴加2NHCl1L淬灭。然后用50％NaOH调pH为13-14。THF2L*2萃取，有机相用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，蒸干溶剂后重结晶得到淡黄色固体114.2g，收率90.5％。1HNMR(400MHz,d6-DMSO)δ(ppm)13.56(br,1H),8.57(s,1H),7.95(s,1H),7.79(d,J＝1.32Hz,1H),7.34(s,1H),3.72(s,2H),2.68(m,1H),2.46(m,8H),0.94(d,J＝6.52Hz,6H)。
化合物XVII的合成
将化合物XVI(100.0g，248mmol，1.0eq.)投入2L四口瓶中，加入THF1L，降温至10℃以下，分批加入氢氧化钾(55.66g，992mmol，4.0eq.)，搅拌10min后，滴加苯磺酰氯(87.6g，496mmol，2.0eq.),25℃反应5小时。水洗，有机相干燥后，重结晶(PE/EA)得到化合物XVII黄色固体124.6g，收率92.6％。1HNMR(400MHz,d6-DMSO)δ(ppm)8.94(s,1H),8.39(s,1H),8.24(s,1H),7.35(m,6H),5.52(m,1H),3.72(s,2H),2.46(m,8H),0.93(d,J＝6.52Hz,6H)。
化合物I的合成
将化合物XVII(45g，82.7mmol，1.0eq.)投入1L四口瓶中，加入4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吲哚(22.11g，90.97mol，1.1eq.)，三乙胺(16.73g，165.4mmol，2.0eq.)，二(三苯基膦)二氯化钯(116g，1654mmol，2.0eq.)，加入N-甲基吡咯烷酮500mL。在N2保护，升温至120℃反应16h，过滤，EA萃取(500mL*2)，合并有机相，用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸干后重结晶得到化合物I淡黄色固体46.3g，收率96.6％。1HNMR(400MHz,d6-DMSO)δ(ppm)8.98(s,1H),8.52(s,1H)8.26(s,1H),8.02(m,2H),7.75(m,1H),7.37(m,2H),7.65(m,2H),7.29-7.35(m,3H),6.61(s,1H),3.72(m,2H),3.40(m.2H),2.47-2.51(m,7H),0.94(d,J＝6.48Hz,6H)。
实施例5
化合物XVI的合成
将NaBH4(5.9g，156mmol，0.5eq.)投入5L四口瓶中，加入THF1.5L，向其中滴加苯磺酸(98.7g，624mmol，2.0eq.)，在25℃左右搅拌8小时，然后滴加1-异丙基哌嗪(40g，312mmol，1.0eq.)和化合物XV(91.1g，312mmol，1.0eq.)的THF2L溶液。反应1小时，滴加2NHCl1L淬灭。然后用50％NaOH调pH为13-14。THF2L*2萃取，有机相用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，蒸干溶剂后重结晶得到淡黄色固体114.6g，收率90.8％。1HNMR(400MHz,d6-DMSO)δ(ppm)13.56(br,1H),8.57(s,1H),7.95(s,1H),7.79(d,J＝1.32Hz,1H),7.34(s,1H),3.72(s,2H),2.68(m,1H),2.46(m,8H),0.94(d,J＝6.52Hz,6H)。
化合物I的合成
将化合物XVII(45g，82.7mmol，1.0eq.)投入1L四口瓶中，加入4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吲哚(24.12g，99.24mol，1.2eq.)，Na2CO3(8.76g，82.7mmol，1.0eq.)三(二亚苄基丙酮)二钯(7.56g，8.27mmol，0.1eq.)，(±)-2,2'-双-(二苯膦基)-1,1'-联萘(5.15g，8.27mmol，0.1eq.)加入1,4-二氧六环500mL。在N2保护下，升温至100℃回流16h，过滤，EA萃取(500mL*2)，合并有机相，用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸干后重结晶得到化合物I淡黄色固体44.3g，收率92.5％。1HNMR(400MHz,d6-DMSO)δ(ppm)8.98(s,1H),8.52(s,1H)8.26(s,1H),8.02(m,2H),7.75(m,1H),7.37(m,2H),7.65(m,2H),7.29-7.35(m,3H),6.61(s,1H),3.72(m,2H),3.40(m.2H),2.47-2.51(m,7H),0.94(d,J＝6.48Hz,6H)。
实施例6
化合物XVI的合成
将NaBH4(11.8g，312mmol，1.0eq.)投入5L四口瓶中，加入THF1.5L，向其中滴加无水氯化锌(85.05g，624mmol，2.0eq.)，在25℃左右搅拌8小时，然后滴加1-异丙基哌嗪(40g，312mmol，1.0eq.)和化合物XV(91.1g，312mmol，1.0eq.)的THF2L溶液。反应1小时，滴加2NHCl1L淬灭。然后用50％NaOH调pH为13-14。THF2L*2萃取，有机相用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，蒸干溶剂后重结晶得到淡黄色固体114.6g，收率90.8％。1HNMR(400MHz,d6-DMSO)δ(ppm)13.56(br,1H),8.57(s,1H),7.95(s,1H),7.79(d,J＝1.32Hz,1H),7.34(s,1H),3.72(s,2H),2.68(m,1H),2.46(m,8H),0.94(d,J＝6.52Hz,6H)。
实施例7
化合物XVI的合成
将NaBH4(47.2g，312mmol，1.0eq.)投入5L四口瓶中，加入THF1.5L，向其中滴加乙酸(112.3g，1.872mol，6.0eq.)，在25℃左右搅拌6小时，然后滴加1-异丙基哌嗪(80g，624mmol，2.0eq.)和化合物XV(91.1g，312mmol，1.0eq.)的THF1.5L溶液。反应1小时，滴加2NHCl1L淬灭。然后用50％NaOH调pH为13-14。THF2L*2萃取，有机相用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，蒸干溶剂后重结晶得到淡黄色固体121.7g，收率96.5％。1HNMR(400MHz,d6-DMSO)δ(ppm)13.56(br,1H),8.57(s,1H),7.95(s,1H),7.79(d,J＝1.32Hz,1H),7.34(s,1H),3.72(s,2H),2.68(m,1H),2.46(m,8H),0.94(d,J＝6.52Hz,6H)。
实施例8
化合物XVI的合成
将KBH4(16.8g，312mmol，1.0eq.)投入5L四口瓶中，加入DCM1.5L，向其中滴加乙酸(112.3g，1.872mol，6.0eq.)，在25℃左右搅拌6小时，然后滴加1-异丙基哌嗪(80g，624mmol，2.0eq.)和化合物XV(91.1g，312mmol，1.0eq.)的DCM1.5L溶液。反应1小时，滴加2NHCl1L淬灭。然后用50％NaOH调pH为13-14。DCM2L*2萃取，有机相用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，蒸干溶剂后重结晶得到淡黄色固体118.16g，收率93.7％。1HNMR(400MHz,d6-DMSO)δ(ppm)13.56(br,1H),8.57(s,1H),7.95(s,1H),7.79(d,J＝1.32Hz,1H),7.34(s,1H),3.72(s,2H),2.68(m,1H),2.46(m,8H),0.94(d,J＝6.52Hz,6H)。

Claims (14)

1.一种PI3K激酶抑制剂的中间体(XVII)的制备方法，其特征在于，包括：
2.根据权利要求1所述的PI3K激酶抑制剂的中间体(XVII)的制备方法，其特征在于，包括：
3.根据权利要求1所述的PI3K激酶抑制剂的中间体(XVII)的制备方法，其特征在于，包括：
4.根据权利要求1所述的PI3K激酶抑制剂的中间体(XVII)的制备方法，其特征在于，包括：
5.根据权利要求1所述的PI3K激酶抑制剂的中间体(XVII)的制备方法，其特征在于，包括：
6.根据权利要求1-5任一项所述的PI3K激酶抑制剂的中间体(XVII)的制备方法，其特征在于，由化合物XVI制备化合物XVII步骤中，碱为叔丁醇钾、氢化钠、氢氧化钠或氢氧化钾中的一种；化合物XVI∶苯磺酰氯∶碱的摩尔比为1.0∶1.0～2.0∶1.0～5.0。
7.根据权利要求1-5任一项所述的PI3K激酶抑制剂的中间体(XVII)的制备方法，其特征在于，由化合物XV制备化合物XVI步骤中，还原剂为硼氢化钠、硼氢化锂、硼氢化钾、氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠中的一种；反应溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃或乙醚中的一种。
8.根据权利要求1-5任一项所述的PI3K激酶抑制剂的中间体(XVII)的制备方法，其特征在于，由化合物XV制备化合物XVI步骤中，在反应中加入酸，酸为乙酸、苯磺酸或无水氯化锌中的一种。
9.根据权利要求1-5任一项所述的PI3K激酶抑制剂的中间体(XVII)的制备方法，其特征在于，由化合物XV制备化合物XVI步骤中，化合物XV∶1-异丙基哌嗪∶还原剂的摩尔比为1.0∶1.0～2.0∶0.5～2.0。
10.根据权利要求2-5任一项所述的PI3K激酶抑制剂的中间体(XVII)的制备方法，其特征在于，由化合物XIV制备化合物XV步骤中，化合物XIV∶氧化剂的摩尔比为1.0∶2.0～1.0∶6.0；反应温度为65～150℃；反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环或四氢呋喃中的一种。
11.根据权利要求2-5任一项所述的PI3K激酶抑制剂的中间体(XVII)的制备方法，其特征在于，由化合物XIV制备化合物XV步骤中，氧化剂为二氧化硒或三氧化铬中的一种。
12.根据权利要求3-5任一项所述的PI3K激酶抑制剂的中间体(XVII)的制备方法，其特征在于，由化合物XIII制备化合物XIV步骤中，酸为浓硫酸或氯化亚砜中的一种；反应温度为70～80℃。
13.根据权利要求4-5任一项所述的PI3K激酶抑制剂的中间体(XVII)的制备方法，其特征在于，由化合物XII制备化合物XIII步骤中，氧化剂为戴斯-马丁试剂或氯铬酸吡啶盐中的一种；化合物XII∶氧化剂的摩尔比为1.0∶1.1～1.0∶2.0。
14.根据权利要求5所述的PI3K激酶抑制剂的中间体(XVII)的制备方法，其特征在于，由化合物XI制备化合物XII步骤中，其中化合物XI∶异丙醇胺的摩尔比为1.0∶2.0～1.0∶6.0；其中溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环或四氢呋喃中的一种；反应温度为65～150℃。
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