JP2957476B2

JP2957476B2 - インドール誘導体

Info

Publication number: JP2957476B2
Application number: JP8163596A
Authority: JP
Inventors: ユージンマコールジョン; ジェイムズワイエスマーチン
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1995-06-06
Filing date: 1996-06-05
Publication date: 1999-10-04
Anticipated expiration: 2016-06-05
Also published as: EP0747353A3; JPH08333363A; CA2178161C; US5578612A; EP0747353A2; CA2178161A1

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、インドール誘導
体、その製造方法及び中間体、並びにそれらを含有する
医薬組成物に関する。本発明の活性化合物は、片頭痛及
び他の障害の治療に有用である。

【０００２】

【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】米国特
許第４，８３９，３７７号及び第４，８５５，３１４号
各明細書、並びにヨーロッパ特許出願公開第３１３３９
７号公報には、５−置換の３−アミノアルキルインドー
ル類が開示されている。前記化合物は、片頭痛の治療に
有用であるとされている。英国特許出願第０４０２７９
号公報には、３−アミノアルキル−１Ｈ−インドール−
５−チオアミド類及びカルボキサミド類が開示されてい
る。前記化合物は、高血圧、レーモン症、及び片頭痛の
治療に有用であるとされている。ヨーロッパ特許出願公
開第３０３５０６号公報には、３−ポリ：ヒドロ−ピリ
ジル−５−置換−１Ｈ−インドール類が開示されてい
る。前記化合物は、５ＨＴ₁ −受容体アゴニスト及び血
管収縮薬活性を有し、片頭痛の治療に有用であるとされ
ている。ヨーロッパ特許出願公開第３５４７７７号公報
には、Ｎ−ピペリジニル：インドリル：エチル−アルカ
ンスルホンアミド誘導体が開示されている。前記化合物
は、５ＨＴ₁ −受容体アゴニスト及び血管収縮薬活性を
有し、頭痛の治療に有用であるとされている。

【０００３】

【課題を解決するための手段】本発明は、式

【化３】［式中、ｎは０、１、又は２であり；Ｘは塩素原子、臭
素原子、又はヨウ素原子であり；Ｒ₁ は水素原子であ
り；Ｒ₂ は、水素原子、ハロゲン原子（例えば、フッ素
原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子）、シアノ
基、−ＯＲ₄ 、−（ＣＨ₂ ）_m−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ₅ Ｒ
₆ 、−（ＣＨ₂ ）_m−ＳＯ₂ ＮＲ₅ Ｒ₆ 、−（ＣＨ₂ ）
_m−ＮＲ₇ （Ｃ＝Ｏ）Ｒ₈ 、−（ＣＨ₂ ）_m−ＮＲ₇ Ｓ
Ｏ₂ Ｒ₈ 、−（ＣＨ₂ ）_m−Ｓ（Ｏ）_xＲ₈ 、−（ＣＨ
₂ ）_m−ＮＲ₇ （Ｃ＝Ｏ）ＮＲ₅ Ｒ₆ 、−（ＣＨ₂ ）_m
−ＮＲ₇ （Ｃ＝Ｏ）ＯＲ₉ 、及び−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ
₂ ）_yＲ₁₀から選んだ基であり；Ｒ₃ は、水素原子、並
びに炭素数１〜６の直鎖状及び分枝状アルキル基から選
んだ基であり；Ｒ₄ は、水素原子、炭素数１〜６のアル
キル基、及びアリール基から選んだ基であり；Ｒ₅ 及び
Ｒ₆ は、それぞれ独立に、水素原子、炭素数１〜６のア
ルキル基、アリール基、及び（炭素数１〜３の）アルキ
ル−アリール基から選んだ基であるか、あるいは、Ｒ₅
及びＲ₆ は一緒になって、４、５、又は６員環を形成
し；Ｒ₇ 及びＲ₈ は、それぞれ独立に、水素原子、炭素
数１〜６のアルキル基、アリール基、及び（炭素数１〜
３の）アルキル−アリール基から選んだ基であり；Ｒ₉
は、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、アリール
基、及び（炭素数１〜３の）アルキル−アリール基から
選んだ基であり；Ｒ₁₀は、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ₅ Ｒ₆ 及び
−ＳＯ₂ ＮＲ₅ Ｒ₆ （ここで、Ｒ₅ 及びＲ₆ は前記と同
じ意味である）、並びに−ＮＲ₇ （Ｃ＝Ｏ）Ｒ₈ 、−Ｎ
Ｒ₇ ＳＯ₂ Ｒ₈ 、−ＮＲ₇ （Ｃ＝０）ＮＲ₅ Ｒ₆ 、−Ｓ
（Ｏ）_xＲ₈ 、及び−ＮＲ₇ （Ｃ＝Ｏ）ＯＲ₉ （ここ
で、Ｒ₇ 、Ｒ₈ 、及びＲ₉ は前記と同じ意味である）か
ら選んだ基であり；ｍは０、１、２、又は３であり；ｙ
は０、１、又は２であり；ｘは１又は２であり；そし
て、前記アリール基、及び前記アルキルアリール基のア
リール部分は、それぞれ独立に、フェニル及び置換フェ
ニル基から選んだ基であり、ここで前記置換フェニル基
は、炭素数１〜４のアルキル基、ハロゲン原子（例え
ば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原
子）、水酸基、シアノ基、カルボキサミド基、ニトロ
基、及び炭素数１〜４のアルコキシ基から選んだ基１〜
３個で置換されていることができるが、但し、Ｒ₂ が水
素原子又は−ＯＲ₄ であり、Ｒ₄ が水素原子である場合
には、ｎは０又は１である］で表わされる化合物、及び
薬剤学的に許容することのできるその塩に関する。これ
らの化合物は、片頭痛及び他の障害の治療に有用であ
る。また、Ｒ₂ が−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ₂ ）_yＲ₁₀である
式（Ｉ）で表わされる化合物、及びＸが塩素原子、臭素
原子、又はヨウ素原子である式（Ｉ）で表わされる化合
物は、式（Ｉ）で表わされる他の化合物を調製するため
の中間体として有用である。

【０００４】

【発明の実施の形態】本発明の化合物には、式（Ｉ）で
表わされるすべての光学異性体（例えば、Ｒ及びＳ鏡像
異性体）、及びそれらのラセミ混合物が含まれる。式
（Ｉ）に示されるキラル部位におけるＲ鏡像異性体が好
ましい。特に示さない限り、本明細書におけるアルキル
基、及び本明細書における他の基（例えば、アルコキシ
基）のアルキル部分は、直鎖状又は分枝状であることが
でき、更に、環状（例えば、シクロプロピル基、シクロ
ブチル基、シクロペンチル基、又はシクロヘキシル
基）、又は環状部分を含む直鎖状若しくは分枝状である
こともできる。

【０００５】本発明の好ましい化合物は、Ｒ₁ が水素原
子であり；Ｒ₂ が、−（ＣＨ₂ ）_m−ＳＯ₂ ＮＨＲ₅ 、
−（ＣＨ₂ ）_m−ＮＨＳＯ₂ Ｒ₈ 、−（ＣＨ₂ ）_m−Ｓ
Ｏ₂Ｒ₈ 、−（ＣＨ₂ ）_m−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ₅ 、又は
−（ＣＨ₂ ）_m−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ₈ であり；Ｒ₃ が、
水素原子又はメチル基であり；そしてｍ、Ｒ₅ 、及びＲ
₈ が、前記と同じ意味である、式（Ｉ）で表わされる化
合物、並びに薬剤学的に許容することのできるそれらの
塩である。前記の好ましい化合物の内、式（Ｉ）に示さ
れるキラル部位におけるＲ鏡像異性体が、より好まし
い。以下の化合物が好ましい：（Ｒ）−７−ブロモ−５
−（ｔ−ブチルアミノスルホニルメチル）−３−（Ｎ−
メチルピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドー
ル；及び（Ｒ）−７−ブロモ−５−（メチルアミノスル
ホニルメチル）−３−（Ｎ−メチルピロリジン−２−イ
ルメチル）−１Ｈ−インドール。

【０００６】また、本発明は、高血圧、うつ病、不安、
食障害、肥満症、薬物乱用、群発性頭痛、片頭痛、痛
み、並びに血管障害に関連する頭痛及び慢性発作性片頭
痛から選んだ症状の治療に有効な量の式（Ｉ）で表わさ
れる化合物又は薬剤学的に許容することのできるその
塩、及び薬剤学的に許容することのできる担体を含む、
前記症状の治療用医薬組成物に関する。また、本発明
は、不足セロトニン作動性神経伝達に起因する障害（例
えば、うつ病、不安、食障害、肥満症、薬物乱用、群発
性頭痛、片頭痛、痛み、並びに血管障害に関連する頭痛
及び慢性発作性片頭痛）の治療に有効な量の式（Ｉ）で
表わされる化合物又は薬剤学的に許容することのできる
その塩、及び薬剤学的に許容することのできる担体を含
む、前記症状の治療用医薬組成物に関する。

【０００７】また、本発明は、高血圧、うつ病、不安、
食障害、肥満症、薬物乱用、群発性頭痛、片頭痛、痛
み、並びに血管障害に関連する頭痛及び慢性発作性片頭
痛から選んだ症状の治療に有効な量の式（Ｉ）で表わさ
れる化合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩
を、その治療を必要とする哺乳動物（例えば、ヒト）に
投与することを含む、前記症状の治療方法に関する。ま
た、本発明は、不足セロトニン作動性神経伝達に起因す
る障害（例えば、うつ病、不安、食障害、肥満症、薬物
乱用、群発性頭痛、片頭痛、痛み、並びに血管障害に関
連する頭痛及び慢性発作性片頭痛）の治療に有効な量の
式（Ｉ）で表わされる顔愚物又は薬剤学的に許容するこ
とのできるその塩を、その治療を必要とする哺乳動物
（例えば、ヒト）に投与することを含む、前記症状の治
療方法に関する。

【０００８】また、本発明は、式

【化４】［式中、Ｘは臭素原子、塩素原子、又はヨウ素原子であ
り；Ｗは−ＣＯ₂ Ｒ₁₁又はＲ₃ であり；ＱはＣＨ₂ 又は
Ｃ＝Ｏであり；ｎ、Ｒ₁ 、Ｒ₂ 、及びＲ₃ は、式（Ｉ）
と同じ意味であり；そして、Ｒ₁₁は、炭素数１〜６のア
ルキル基、ベンジル基、及びアリール基（アリール基は
前記と同じ意味である）から選んだ基であるが、但し、
ＷがＲ₃ である場合には、ＱがＣ＝Ｏであり、そして、
Ｘが臭素原子、塩素原子、又はヨウ素原子である場合に
は、Ｗが−ＣＯ₂ Ｒ₁₁であり、かつＱがＣＨ₂ である］
で表わされる化合物に関する。式Ｖで表わされる化合物
は、式（Ｉ）で表わされる化合物の調製における中間体
として有用である。

【０００９】式（Ｉ）で表わされる化合物は、不活性溶
媒中で水素源（例えば、ギ酸アンモニウム又はギ酸）を
用いるか、あるいは、水素の雰囲気下（好ましくは約１
〜４大気圧）で、式

【化５】［式中、Ｒ₃ は、前記と同じ意味であるか、又は式−Ｃ
Ｏ₂ −Ｒｑ（Ｒｑはベンジル基又は置換ベンジル基であ
る）で表わされる置換基であり、Ｒ₁ 、Ｒ₂ 、及びｎ
は、前記と同じ意味であり、そして、Ｘは塩素原子、臭
素原子、又はヨウ素原子（好ましくは臭素原子又はヨウ
素原子）である］で表わされる化合物の触媒還元によっ
て調製する。適当な触媒には、炭素上２０％水酸化パラ
ジウム（II）、炭素上パラジウム、ラニーニッケル、酸
化白金、ロジウム、及びルテニウムが含まれる。好まし
い触媒は、炭素上２０％水酸化パラジウム（II）であ
る。適当な溶媒には、炭素数１〜６のアルコール、Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド、酢酸エチル、及びアセトニ
トリルが含まれる。好ましい溶媒はエタノールである。
前記反応は、約０℃〜約６０℃、最も好ましくは約２５
℃の温度で、一般的に実施する。

【００１０】式（XV）で表わされる化合物は、不活性溶
媒中の水素化物還元剤で、式

【化６】［式中、Ｒ₂ 及びｎは、前記と同じ意味であり、Ａは適
当な窒素原子保護基であり、そして、Ｘは塩素原子、臭
素原子、又はヨウ素原子（好ましくは臭素原子又はヨウ
素原子）である］で表わされる化合物の水素化物還元に
よって調製する。適当な水素化物還元剤には、水素化ア
ルミニウムリチウム、ジボラン、水素化ホウ素リチウ
ム、及びナトリウムアミドが含まれる。好ましい試薬
は、水素化アルミニウムリチウムである。適当な溶媒に
は、エーテル（例えば、ジエチルエーテル）、テトラヒ
ドロフラン、１，４−ジオキサン、及び１，２−ジメト
キシエタンが含まれる。好ましい溶媒はテトラヒドロフ
ランである。前記反応は、約３０℃〜約１００℃、好ま
しくは約６５℃〜約７０℃の温度で実施する。Ａには、
例えば、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）及びベンジ
ルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、好ましくはＣＢＺ
［Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ，ＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇＧｒｏ
ｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，
ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，２１８−２８７
（１９８１）を参照］が含まれる。本反応の副生成物
は、Ｘが水素原子であり、Ｒ₃ がメチル基である式
（Ｉ）で表わされる化合物であることができる。

【００１１】式（XVI ）で表わされる化合物は、相間移
動触媒、塩基、及び適当な遷移金属触媒と共に、適当な
不活性溶媒中で、式

【化７】［式中、Ｒ₂ 、ｎ、Ａ、及びＶは、前記と同じ意味であ
り、Ｘは塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子（好まし
くは臭素原子又はヨウ素原子）である］で表わされる化
合物の遷移金属触媒環化によって調製することができ
る。適当な遷移金属触媒には、パラジウム塩［例えば、
酢酸パラジウム（II）又は塩化パラジウム（II）、好ま
しくは酢酸パラジウム（II）］及びロジウム塩［例え
ば、塩化トリス（トリフェニル）ロジウム（Ｉ）］が含
まれる。適当な溶媒には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、ジメトキシエタンを含むＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド、アセトニトリル、及びＮ−メチルピロリジンが含
まれる。好ましい溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、及びジメトキシエタンを含むＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミドである。適当な相間移動触媒には、ハロゲン化
テトラアルキルアンモニウム、好ましくは塩化テトラ−
ｎ−ブチルアンモニウムが含まれる。適当な塩基には、
第３級アミン、炭酸水素ナトリウム、及び炭酸ナトリウ
ムが含まれる。好ましい塩基は、トリエチルアミンであ
る。前記反応は、約８０℃〜約１８０℃、好ましくは約
１５０℃〜約１６０℃の温度で実施する。Ｖには、例え
ば、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキ
シカルボニル（ＣＢＺ）、及びトリフルオロアセチル、
好ましくはトリフルオロメチルアセチル［Ｔ．Ｗ．Ｇｒ
ｅｅｎ，ＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇＧｒｏｕｐｓｉｎ
ＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，ＪｏｈｎＷｉ
ｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，２１８−２８７（１９８１）を
参照］が含まれる。

【００１２】式（XVII）で表わされる化合物は、適当な
溶媒中で、ホスフィン及びアゾジカルボキシレートを用
いる、式

【化８】［式中、Ｒ₂ 、Ｖ、Ａ、及びＸは、前記と同じ意味であ
る］で表わされる化合物のミツノブ（Ｍｉｔｓｕｎｏｂ
ｕ）共役反応によって調製することができる。適当なホ
スフィンには、トリアルキルホスフィン及びトリアリー
ルホスフィン、好ましくはトリフェニルホスフィンが含
まれる。適当なアゾジカルボキシレートには、アゾジカ
ルボキシレートジアルキル、好ましくはアゾジカルボキ
シレートジエチルが含まれる。適当な溶媒には、塩化メ
チレン、エーテル（テトラヒドロフラン、ジエチルエー
テル、及び１，４−ジオキサンを含む）、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド、及びアセトニトリルが含まれる。好
ましい溶媒はテトラヒドロフランである。前記反応は、
約０℃〜約６５℃、最も好ましくは約２５℃の温度で実
施する。

【００１３】式（XVIII ）の化合物が市販されていない
場合には、式（XVIII ）の化合物は、適当な塩基と共
に、適当な溶媒中で、式

【化９】（式中、Ｒ₂ 及びＸは前記と同じ意味である）で表わさ
れる化合物と、酸塩化物、又は式Ｖ−Ｏ−Ｖ（式中、Ｖ
は前記と同じ意味である）で表わされる対象的無水カル
ボン酸とを反応させることによって調製することができ
る。好ましい酸塩化物又は無水物は、無水トリフルオロ
酢酸である。適当な溶媒には、エーテル（テトラヒドロ
フラン、ジエチルエーテル、及び１，４−ジオキサンを
含む）、塩化メチレン、及びクロロホルムが含まれる。
好ましい溶媒は塩化メチレンである。適当な塩基には、
トリエチルアミン、ピリジン、及び炭酸水素ナトリウム
が含まれる。好ましい塩基はピリジンである。前記反応
は、約０℃〜約６５℃、好ましくは約２５℃の温度で実
施する。

【００１４】式（XX）の化合物が市販されていない場合
には、式（XX）の化合物は、ハロゲンの２当量を用い
て、適当な塩基と共に、適当な溶媒中で、式

【化１０】（式中、Ｒ₂ は前記と同じ意味である）で表わされる化
合物と、塩素、臭素、又はヨウ素のいずれかとを反応さ
せることによって調製することができる。臭素との反応
が好ましい。適当な溶媒には、炭素数１〜６のアルコー
ル、塩化メチレン、塩化メチレンを含むメタノール、ク
ロロホルム、又は四塩化炭素が含まれる。好ましい溶媒
は、メタノール、及び塩化メチレンを含むメタノールで
ある。適当な塩基には、トリエチルアミン、ピリジン、
炭酸ナトリウム、及び炭酸水素ナトリウムが含まれる。
好ましい塩基は炭酸水素ナトリウムである。前記反応
は、約０℃〜約６５℃、好ましくは約２５℃の温度で実
施する。

【００１５】特に示さない限り、前記各反応の圧力は、
重要ではない。一般的に、前記各反応は、約１〜約３気
圧、好ましくは周囲圧力（約１気圧）で実施することが
できる。

【００１６】本来、塩基性である式（Ｉ）で表わされる
化合物は、種々の無機及び有機酸と共に、多種の異なる
塩を形成することができる。前記塩は、動物への投与用
には薬剤学的に許容されている必要があるが、反応混合
物から式（Ｉ）で表わされる化合物を、薬剤学的に許容
されていない塩として最初に単離し、次に、それをアル
カリ性試薬で処理することにより、遊離の塩基性化合物
に単純に戻し、続いて、その遊離塩基を薬剤学的に許容
することのできる酸付加塩に変換することが、実際には
しばしば望ましい。本発明の塩基化合物の酸付加塩は、
水性溶媒媒質又は適当な有機溶媒（例えば、メタノール
又はエタノール）中で、塩基性化合物を、実質的に当量
の選んだ鉱酸又は有機酸で処理することによって容易に
調製される。必要であれば、溶媒を注意深く蒸発させる
と、所望の固体塩を得る。

【００１７】本発明の塩基性化合物の薬剤学的に許容す
ることのできる酸付加塩を調製するのに使用する酸は、
無毒の酸付加塩、すなわち、薬理学的に許容することの
できるアニオンを含む塩［例えば、塩酸塩、臭化水素酸
塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩又は重硫酸塩、リ
ン酸塩又は酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩
又は酸性クエン酸塩、酒石酸又は重酒石酸塩、コハク酸
塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸
塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、及びパモ酸塩、
すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキ
シ−３−ナフトエ酸）塩］を形成する酸である。

【００１８】本来、酸性でもある式（Ｉ）で表わされる
前記化合物（例えば、Ｒ₂ がカルボキシレートを含む前
記化合物）は、種々の薬理学的に許容することのできる
カチオンと共に、塩基性塩を形成することができる。前
記塩には、例えば、アルカリ金属又はアルカリ土類金属
塩、特にはナトリウム及びカリウム塩が含まれる。これ
らの塩は、定法によりすべて調製される。本発明の薬剤
学的に許容することのできる塩基性塩を調製するのに試
薬として使用する化学塩基は、ここで述べている式
（Ｉ）で表わされる酸性化合物と共に、無毒の塩基性塩
を形成する塩基である。これらの無毒の塩基性塩には、
薬理学的に許容することのできるカチオン、例えば、ナ
トリウム、カリウム、カルシウム、及びマグネシウムな
ど）由来の塩が含まれる。これらの塩は、所望の薬理学
的に許容することのできるカチオンを含む水溶液で、相
当する酸性化合物を処理し、次に、得られた溶液を（好
ましくは減圧下で）蒸発乾固することによって容易に調
製することができる。また、前記塩は、酸性化合物の低
級アルカノール溶液と、所望のアルカリ金属アルコキシ
ドとを一緒に混合し、次に、得られた溶液を、前記と同
じ方法で蒸発乾固することによっても調製することがで
きる。いずれの場合でも、所望の最終生成物の収量を最
大にする生成反応が完全に行なわれるように、化学量論
的量の試薬を用いることが好ましい。

【００１９】式（Ｉ）で表わされる化合物及び薬剤学的
に許容することのできるその塩（以下、本発明の活性化
合物とも称する）は、有用な精神病治療剤であり、強力
なセロトニン（５−ＨＴ₁ ）アゴニストであり、うつ
病、不安、食障害、肥満症、薬物乱用、群発性頭痛、片
頭痛、血管障害に関連する頭痛及び慢性発作性片頭痛、
痛み、並びに不足セロトニン作動性神経伝達に起因する
その他の障害の治療に使用することができる。また、前
記化合物は、中枢神経に作用する抗高血圧薬及び血管拡
張薬としても使用することができる。

【００２０】本発明の活性化合物は、犬の単離した伏在
静脈細片の収縮において、それらがどれだけスマトリプ
タン（ｓｕｍａｔｒｉｐｔａｎ）に似ているかの程度を
テストすることによって、抗片頭痛薬として評価する
［Ｐ．Ｐ．Ａ．Ｈｕｍｐｈｒｅｙｅｔａｌ．，Ｂ
ｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，９４，１１２８（１９
８８）］。公知のセロトニンアンタゴニストであるメチ
オテピン（ｍｅｔｈｉｏｔｈｅｐｉｎ）は、この効果を
遮断することができる。スマトリプタンは、片頭痛の治
療に有用であることが知られており、麻酔した犬におい
て頚動脈の血管抵抗の選択的増加を引き起こす。このこ
とがその有効性の基礎であると示唆されている［Ｗ．Ｆ
ｅｎｗｉｃｋｅｔａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａ
ｃｏｌ．，９６，８３（１９８９）］。

【００２１】化合物（Ｒ）−７−ブロモ−５−（メチル
アミノスルホニルメチル）−３−（Ｎ−メチルピロリジ
ン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドールの結合データ
は、５−ＨＴ_1Aに関してＩＣ₅₀は８９４ｎｍｏｌであ
り、５−ＨＴ_1Dに関してＩＣ₅₀は１５６ｎｍｏｌであ
る。前記の方法を用いて、犬の単離した伏在静脈細片の
収縮に関してテストした式（Ｉ）で表わされる化合物の
ＥＣ₅₀は、１０^-4Ｍ未満であった。

【００２２】また、本発明の活性化合物は、片側性の電
気的三叉神経節刺激に続く、モルモットの硬膜内の血し
ょうタンパク質血管外遊出応答の阻害によっても評価す
る。効果及び有効性に関して、それらがどれだけスマト
リプタンに似ているかの程度を、このアッセイで測定す
る。前記操作は、Ｍａｒｋｏｗｉｔｚら［Ｊ．Ｎｅｕｒ
ｏｓｃｉ．，７（１２），４１２９−４１３６（１９８
７）］に記載されているように、そして、Ｌｅｅら［Ｂ
ｒａｉｎＲｅｓｅａｒｃｈ，６２６，３０３−３０５
（１９９３）］にも記載されているように、雄性ハート
レー（Ｈａｒｔｌｅｙ）モルモット（２００〜２５０
ｇ，チャールズリバーラボラトリーズ，ウィルミント
ン，マサチューセッツ州，米国）で実施する。前記方法
は、簡潔には、定位フレームに、ペントバルビトンで麻
酔した動物を置くことからなる。¹²⁵Ｉ−ＢＳＡ（ウシ
血清アルブミン）（５０μＣｉ／ｋｇ^-1）を、最初に大
腿静脈に注射し、続いて、５分後に薬剤又はビヒクルを
注射する。次に、二極性電極を三叉神経節中に下げ、右
の神経節を５分間刺激する（１．２ｍＡ，５Ｈｚ，５ミ
リ秒）。次に、前記動物を、生理食塩水を用いて左心室
を経て潅流し、殺す。その硬膜を解剖し、重量を測り、
放射能をカウントする。右対左の硬膜に関してｃｐｍ／
ｍｇ湿重量値を求め、各動物に関して刺激側対無刺激側
の比を得る。ビヒクル又は薬剤で処理したそれぞれの群
におけるこれらの比の値を統計的に比較するのに、不対
の（ｕｎｐａｉｒｅｄ）スチュ─デントｔ−テストを用
いる。或る化合物のＭ．Ｅ．Ｄ．（最小有効投与量）
は、投与に関するこの比の平均値が、ビヒクル処理群に
関して得られた比よりも著しく低い、最も低い投与量で
ある。これらのアッセイにおける薬剤の効果を、公知の
セロトニンアンタゴニストであるメテルゴリン（ｍｅｔ
ｅｒｇｏｌｉｎｅ）により部分的に遮断することができ
る。前記方法と同様の方法を、Ｍａｔｓｕｂａｒａら
［Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１０４，３（１９
９１）］に記載のように、ラットで実施することができ
る。

【００２３】また、本発明の活性化合物は、髄膜過敏
（細菌性、真菌性、ウイルス性、寄生虫性、及び化学性
髄膜炎を含む）に関連する頭痛、後天性免疫不全症候群
（ＡＩＤＳ）、髄膜脈管の炎症、及びクモ膜下出血の治
療に有用である。［Ｗ．Ｓ．Ｌｅｅら，コンホメーショ
ンが制限されているスマトリプタン類似体（ＣＰ−１２
２，２８８及びＣＰ−１２２，６３８）を用いる、５−
ＨＴ_1D受容体は神経性炎症の遮断を仲介しないことの立
証，第２３回神経科学会年次総会，ワシントンＤ．
Ｃ．，１９９３年１１月７日〜１２日，要約Ｎｏ．５６
５．６；Ｋ．Ｎｏｚａｋｉら，ＣＰ−９３，１２９、ス
マトリプタン、ジ−ヒドロエルゴタミン（ｄｉ−ｈｙｄ
ｒｏｅｒｇｏｔａｍｉｎｅ）は、髄膜の化学的刺激によ
り引き起こされるラット三叉神経尾状核（Ｔｒｉｇｅｍ
ｉｎａｌＮｕｃｌｅｕｓＣａｕｄａｌｉｓ）内での
ｃ−ｆｏｓの発現を遮断する，Ｂｒ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ
ａｃｏｌ．，１０６，４０９（１９９２）；及びＬｅｅ
ら，ＢｒａｉｎＲｅｓｅａｒｃｈ，６２６，３０３−
３０５（１９９３）を参照のこと］

【００２４】本発明の組成物は、１種又はそれ以上の薬
剤学的に許容することのできる担体を使用する通常法で
配合することができる。従って、本発明の活性化合物
は、経口、頬、鼻腔内、非経口（例えば、静脈、筋肉
内、若しくは皮下）、若しくは直腸投与用に、又は吸入
若しくはガス注入による投与用に適する形状に配合する
ことができる。

【００２５】本発明の化合物は、かなりの数の疾患の治
療に有用であることができる。これらには、皮膚障害
［乾癬；湿疹及びアトピー湿疹皮膚炎；難治性のかゆみ
（そう痒）（肝硬変、癌、及び血液透析に関連するかゆ
みを含む）；熱傷（ｂｕｒｎ）及び熱傷（ｓｃａｌ
ｄ）；日焼け；虫刺され、じんま疹、及び汗腺異常を含
む］が含まれる。他の皮膚障害には、水泡性ペンフゴイ
ド（ｐｅｎｐｈｇｏｉｄ）、光線皮膚炎、皮膚水泡、成
人座瘡、水痘、及び疱疹状皮膚炎（ｄｅｒｍａｔｉｔｉ
ｓｆｅｒｐｅｔｉｆｕｎｕｓ）が含まれる。

【００２６】本発明の化合物で治療することができる他
の疾患は、末梢神経疾患［疱疹後の神経痛（ｐｏｓｔｈ
ｅｒｐｅｔｉｃｎｅｕｒａｌｇｉａ）、糖尿病性神経
疾患（例えば、多発性末梢神経障害）、及び神経根障害
を含む］；カウザルギー及び交感神経反射性ジストロフ
ィー；乳房切断術後の神経痛；外科手術後の神経痛及び
痛み；外陰部前庭炎（ｖｕｌｖａｒｖｅｓｔｉｂｕｌ
ｉｔｉｓ）；幻肢痛；視床症候群（ｔｈａｌａｍｉｃ
ｓｙｎｄｒｏｍｅ）［中枢発作後の痛み（ｃｅｎｔｒａ
ｌｐｏｓｔ−ｓｔｒｏｋｅｐａｉｎ）］；側頭下顎
関節症候群；メタルサルジア（ｍｅｔａｒｓａｌｇｉ
ａ）（モートン神経痛）；並びに、例えば、脱した椎間
円板又は手根及び足根管症候群により引き起こされる神
経圧迫による神経性の痛みである。

【００２７】また、前記化合物は、変形性関節症、慢性
関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、繊維筋痛（ｆ
ｉｂｒｏｍｙａｌｇｉａ）、強直性脊椎炎、及び腱炎を
含む、関節炎を軽減するのにも有用であることができ
る。また、前記化合物は、膀胱炎、胃食道逆流、胃炎、
衝動節制、炎症性腸疾患、及び過敏腸症候群（ｉｒｒｉ
ｔａｂｌｅｂｏｗｅｌｓｙｎｄｒｏｍｅ）を含む、
胃腸及び尿生殖疾患にも有効であり、調節性胃腸管運動
性に有効である。

【００２８】また、前記化合物は、物質又はその使用中
止（例えば、薬剤の使用中止）に関連する頭痛、緊張性
頭痛、及び小児片頭痛の治療、並びに外傷後の自立神経
障害性頭痛及び片頭痛の予防にも使用することができ
る。

【００２９】また、前記化合物は、開口の痛み（例え
ば、歯痛及び歯由来の痛み、耳痛、ＴＭＪ痛、洞痛、顔
面筋疼痛、非関節炎性及び非骨格筋性の頚部の痛み）、
口潰瘍、メニエール病、並びに異型顔面神経痛、更に
は、アレルギー性及び慢性閉塞性気道疾患（例えば、鼻
炎、結膜炎、気管支水腫、気管支喘息、神経学的肺水腫
（成人呼吸疾患症候群）、アナフィラキシー、並びに血
管性水腫の治療用に使用することができる。また、前記
化合物は、眼圧又は緑内障及び眼の炎症の治療にも有効
である。

【００３０】式（Ｉ）で表わされる化合物及びその塩
は、片頭痛に関連のないいくつかの因子により引き起こ
される嘔吐［麻酔、癌化学療法、及び移動（船酔い、宇
宙及び航空酔い）により誘発される嘔吐を含む］に有効
であると思われる。

【００３１】制吐薬としての前記化合物の活性は、Ｔａ
ｔｅｒｓａｌｌら及びＢｏｕｎｔｒａらの方法［Ｅｕｒ
ｏｐｅａｎＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｏ
ｌｏｇｙ，２５０，Ｒ５（１９９３）及び２４９，Ｒ３
−Ｒ４（１９９３）］により示すことができる。この方
法では、意識のある（ｃｏｎｓｃｉｏｕｓ）フェレット
（ｆｅｒｒｅｔ）において、エメトジン（ｅｍｅｔｏｇ
ｉｎ）により誘発されるむかつき及び／又は吐き戻しま
での潜伏時間又はその数が、ビヒクル処理した動物と比
較して、前記化合物により減少する程度を測定する。前
記化合物が、局所の刺激原から抗癌放射線治療に及ぶ、
幅広い嘔吐原（ｅｍｅｔｏｇｅｎｙ）により引き起こさ
れる嘔吐に対して有効であることが判明する。

【００３２】前記式（Ｉ）で表される化合物であって、
その水素原子、酸素原子、又は窒素原子を、その放射性
同位体で置換している化合物。前記の放射性ラベルされ
た化合物は、代謝薬物動態の研究及び結合アッセイにお
ける研究又は診断ツールとして有用である。特定の適用
には、疾患（例えば、片頭痛）に導く神経性炎症の病因
に含まれる新規受容体の発見を含めることができよう。
放射性ラベルされた形状のこれらの化合物の中に含まれ
る同位体は、それらの³ Ｈ及び¹⁴Ｃ同位体［例えば、７
−² Ｈ、７−³ Ｈ、及びＮ−（³ Ｈ₃ ）−メチル（すな
わち、ピロリジニル基の窒素原子上にＣＴ₃ を有す
る）］、例えば、（Ｒ）−Ｎ−メチル−［３−（１−メ
チル−２−ピロリジニルメチル）−１Ｈ−［７−² Ｈ］
−インドール−５−イル］メタンスルホンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−メチル−［３−（１−メチル−２−ピロリ
ジニルメチル）−１Ｈ−［７−³ Ｈ］−インドール−５
−イル］メタンスルホンアミド、及び（Ｒ）−Ｎ−メチ
ル−［３−（１−（³ Ｈ₃ ）メチル−２−ピロリジニル
メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］メタンスルホ
ンアミドである。本発明の７−² Ｈ及び７−³ Ｈ誘導体
は、相当する７−ブロモ−誘導体を、好ましくは有機溶
媒（例えば、エタノール）中、かつ予め還元したパール
マン（Ｐｅａｒｌｍａｎ’ｓ）触媒の存在下で、重水素
化又はトリチウム化することによって調製することがで
きる。³ Ｈ₃ （すなわち、トリ−トリチウム化誘導体）
は、ピロリジニル基の窒素原子上に置換基を有しない相
当する化合物（好ましくは塩、例えば、臭化水素酸塩と
して）と、ヨウ化³ Ｈ₃ メチルとを、好ましくは塩基、
例えば、炭酸カリウムの存在下で、反応させることによ
って調製することができる。

【００３３】経口投与用に、医薬組成物は、薬剤学的に
許容することのできる賦形剤、例えば、結合剤（例え
ば、プレゲル化トウモロコシ澱粉、ポリビニルピロリド
ン、若しくはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；
充填剤（例えば、ラクトース、微結晶性セルロース、若
しくはリン酸カルシウム）；滑剤（例えば、ステアリン
酸マグネシウム、タルク、若しくはシリカ）；崩壊剤
［例えば、ポテトスターチ若しくはスターチグリコール
酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍｓｔａｒｃｈｇｌｙｃ
ｏｌａｔｅ）］；又は湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナ
トリウム）と共に、通常法により調製される、例えば、
錠剤又はカプセルの形状をとることができる。錠剤は、
当業者に周知の方法でコートすることができる。経口投
与用の液体調製物は、例えば、溶液、シロップ、又は懸
濁液の形状をとることができ、あるいは、使用前には水
又は他の適当なビヒクルとの構成用の乾燥生成物として
提供することができる。前記液体調製物は、薬剤学的に
許容することのできる添加剤、例えば、沈殿防止剤（例
えば、ソルビトールシロップ、メチルセルロース、又は
水素化食用脂肪）；乳化剤（例えば、レクチン又はアラ
ビアゴム）；非水性ビヒクル［例えば、アーモンドオイ
ル、油状エステル類（ｏｉｌｙｅｓｔｅｒｓ）、又は
エチルアルコール］；及び防腐剤（例えば、ｐ−オキシ
安息香酸メチル若しくはプロピル、又はソルビン酸）と
共に、通常法により調製することができる。

【００３４】頬投与用に、組成物は、通常法で配合され
る錠剤又はトローチ剤（ロゼンジ）の形状をとることが
できる。

【００３５】本発明の活性化合物は、注射（通常のカテ
ーテル法又は注入の使用を含む）による非経口投与用に
配合することができる。注射用の配合は、付加された防
腐剤と共に、単位投与形状、例えば、アンプル又は複数
回投与容器で提供することができる。組成物は、例え
ば、油状又は水性ビヒクル中の懸濁液、溶液、又は乳液
の形状をとることができ、そして配合剤、例えば、沈殿
防止剤、安定剤、及び／又は分散助剤を含むことができ
る。あるいは、活性成分は、使用前には適当なビヒクル
（例えば、発熱物質を除去した滅菌水）との再構成用の
粉末形状中に存在することができる。

【００３６】また、本発明の活性化合物は、直腸用組成
物、例えば、座薬又は停留浣腸（例えば、通常の座薬基
剤、例えば、ココアバター若しくは他のグリセリド類を
含むもの）中に配合することができる。

【００３７】鼻腔内投与又は吸入による投与用に、本発
明の活性化合物は、患者が空気を押し出すか、又は圧搾
するポンプスプレー容器からの溶液又は懸濁液の形状
で、あるいは、適当な噴射剤（例えば、ジクロロジフル
オロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテト
ラフルオロエタン、二酸化炭素、又は他の適当なガス）
を使用する、噴霧器又は加圧容器からエアゾールスプレ
ー提供物として都合よく送出される。加圧エアゾールの
場合には、投与単位は、バルブを提供することによって
決定することができ、計量した量を送出することができ
る。加圧容器又は噴霧器は、活性化合物の溶液又は懸濁
液を含むことができる。吸入器又はガス注入器での使用
のためのカプセル又はカートリッジ（例えば、ゼラチン
から作製）は、本発明の化合物の粉末混合物及び適当な
粉末基剤（例えば、ラクトース若しくは澱粉）を含んで
配合することができる。

【００３８】平均的成人ヒトにおける前記症状（例え
ば、片頭痛）の治療用のエアロゾール配合は、好ましく
は、エアロゾールの「パフ（ｐｕｆｆ）」又は各計量投
与量が、本発明の他の化合物２０μｇ〜１０００μｇを
含むように定める。エアロゾールを含む一日の全投与量
は、１００μｇ〜１０ｍｇの範囲内である。投与は、各
回、例えば、１、２、又は３投与量を、一日数回、例え
ば、２、３、４、又は８回することができる。

【００３９】前記の範囲は、一般的に、活性化合物の投
与において用いられる最も望ましい範囲であることがで
きる。それにもかかわらず、年齢、体重、投与する化合
物に対する患者の個々の応答、治療予定の男性（又は女
性）の症状の重篤さ、選んだ薬剤学的配合のタイプ、並
びに前記投与を実施する期間及び間隔に応じて、なお、
変えることができる。或る場合には、前記範囲の下限よ
り低い投与レベルが、適当量よりも好ましいことがあり
得るし、また、別の場合には、有害な副作用を引き起こ
すことなく、もっと多くの投与量を使用することができ
る（但し、より高い前記投与レベルを、一日の投与用と
して、少量ずつに最初に分割する）。

【００４０】以下の実施例は、本発明の化合物の調製を
説明するものである。融点は補正していない。ＮＭＲデ
ータは、ｐｐｍ（δ）で示し、サンプル溶媒由来の重水
素ロックシグナルを参照する。比旋光度は、ナトリウム
Ｄライン（５８９ｎｍ）を使用し、室温で測定した。
市販の試薬は、更に精製することなく利用した。クロマ
トグラフィーとは、３２〜６３μｍシリカゲルを使用し
て実施するカラムクロマトグラフィーを意味し、窒素圧
力若しくは圧縮空気圧力（フラッシュクロマトグラフィ
ー）又は重力条件下で実施した。室温とは２０〜２５℃
を意味する。

【００４１】

【実施例】実施例１：ベンジルオキシ−カルボニル−ピ
ロリジン−２−イルカルボニル−１Ｈ−インドール類、
Ｎ−ベンジルオキシ−カルボニル−アゼチジン−２−イ
ルカルボニル−１Ｈ−インドール類、又はＮ−ベンジル
オキシ−カルボニル−ピペリジン−２−イルカルボニル
−１Ｈ−インドール類の還元により、それぞれ３−（Ｎ
−メチル−ピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−イン
ドール類、３−（Ｎ−メチル−アゼチジン−２−イルメ
チル）−１Ｈ−インドール類、又は３−（Ｎ−メチルピ
ペリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール類を形
成するための一般手順。室温、窒素下で攪拌した無水テトラヒドロフラン２０ｍ
ｌ中の、（Ｒ）−若しくは（Ｓ）−（Ｎ−ベンジルオキ
シカルボニルピロリジン−２−イルカルボニル）−１Ｈ
−インドール、（Ｒ）−、（Ｓ）−若しくは（Ｒ，Ｓ）
−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアゼチジン−２−イ
ルカルボニル）−１Ｈ−インドール、又は（Ｒ）−、
（Ｓ）−若しくは（Ｒ，Ｓ）−（Ｎ−ベンジルオキシカ
ルボニルピペリジン−２−イルカルボニル）−１Ｈ−イ
ンドール（５．００ｍｍｏｌ）溶液に、粉末状の水素化
アルミニウムリチウム０．５７ｇ（１５．０ｍｍｏｌ，
３．０ｅｑ）を慎重に加え、得られた混合物を室温、窒
素下で１時間攪拌した。次に、混合物を６６℃、窒素下
で１２時間、還流させながら加温した。次に、水０．５
ｍｌ、水酸化ナトリウム水溶液０．５ｍｌ（２０％）、
そして次に追加の水１．０ｍｌを逐次加えていくことに
より反応物を急冷し、得られた混合物を珪藻土［セライ
ト（商標）］でろ過した。次に、固形物を多量のアセチ
ル酸エチル５０ｍｌで洗浄した。次に、一緒にしたろ液
はを水２０ｍｌで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、
そして減圧下で蒸発した。残さを、適当な溶媒系を用い
る溶出液及びシリカゲル５０ｇを使ったカラムクロマト
グラフィーにかけ、３−（Ｎ−メチルピロリジン−２−
イルメチル）−１Ｈ−インドール、３−（Ｎ−メチルア
ゼチジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール、又は
３−（Ｎ−メチルピペリジン−２−イルメチル）−１Ｈ
−インドールを得た。この手順に従って以下の化合物を
調製した。

【００４２】Ａ．（Ｓ）−５−メトキシ−３−（Ｎ−メ
チルピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール（Ｓ）−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピロリジン−
２−イルカルボニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドー
ルを使用した。クロマトグラフィーの溶出液は、酢酸エ
チル中のトリエチルアミン（８％）であり、油状物とし
て標記化合物（収率は２２〜５７％で変動）を得た。ＩＲ（ＣＨＣｌ₃ ）３４７５，１６２５，１５８５，１
４８０，１４５５ｃｍ^-1。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ８．１３（ｂｒｓ，１
Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０
４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝
２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝２．４及び
８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．１７
−３．１０（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｄｄ，Ｊ＝９．９
及び１３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．５０−２．４０（ｍ，
１Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．２６−２．１７
（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．
７０−１．５２（ｍ，２Ｈ）。¹³ ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ１５３．８，１３１．
４，１２８．２，１２２．７，１１３．９，１１１．
８，１１１．７，１０１．１，６６．６，５７．５，５
６．０，４０．８，３１．５，３０．０，２１．９。ＬＲＭＳ，ｍ／ｚ（相対強度）２４４（ｍ⁺，７），１
６０（２０），１４５（１６），１１７（２１），８４
（１００）。ＨＲＭＳ：Ｃ₁₅Ｈ₂₀Ｎ₂ Ｏに関する理論値：２４４．１
５７３。実測値：２４４．１５７５。［α］²⁵ _D＝−９６°（ＣＨＣｌ₃ ，ｃ＝１．０）。

【００４３】Ｂ．（Ｒ）−５−メトキシ−３−（Ｎ−メ
チルピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール（Ｒ）−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピロリジン−
２−イルカルボニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドー
ルを使用した。クロマトグラフィーの溶出液は、酢酸エ
チル中のトリエチルアミン（８％）であり、油状物とし
て標記化合物（収率は１３〜６１％で変動）を得た。こ
の油状物の分光及び物理的特性は、平面偏光の比偏光度
を除いて、実施例１Ａの標記化合物の分光及び物理的特
性と同一であった。［α］²⁵ _D＝＋１００°（ＣＨＣｌ₃ ，ｃ＝１．０）。ＨＲＭＳ：Ｃ₁₅Ｈ₂₀Ｎ₂ Ｏに関する理論値：２４４．１
５７３。実測値：２４４．１５４７。

【００４４】Ｃ．（Ｒ）−５−ジベンジルアミノ−３−
（Ｎ−メチルピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−イ
ンドール（Ｒ）−３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピロリジ
ン−２−イルカルボニル）−５−ジベンジルアミノ−１
Ｈ−インドールを使用した。塩化メチレン／メタノール
／水酸化アンモニウム［９：１：０．１］による溶出を
用いたカラムクロマトグラフィーにより、淡緑色の泡状
物として標記化合物を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ７．８２（ｂｒｓ，Ｎ
Ｈ），７．３５−７．１９（ｍ，１０Ｈ），７．２０
（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝
２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝２．３及び
８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，
１Ｈ），４．６５（ｓ，４Ｈ），３．２５−３．０２
（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｄｄ，Ｊ＝９．５及び１３．
９Ｈｚ，１Ｈ），２．３９−２．１５（ｍ，２Ｈ），
２．３０（ｓ，３Ｈ），１．８５−１．４０（ｍ，４
Ｈ）。¹³ ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ１４３．２，１３９．
７，１３０．５，１２８．５，１２８．２，１２７．
３，１２６．８，１２２．９，１１２．５，１１２．
２，１１１．８，１０３．４，６７．０，５７．４，５
６．４，４０．６，３１．４，２９．７，２１．９。ＨＲＭＳ：Ｃ₂₈Ｈ₃₁Ｎ₃ に関する理論値：４０９．２
５２０。実測値：４０９．２４７５。

【００４５】Ｄ．（Ｒ）−５−メトキシ−３−（Ｎ−メ
チルピペリジ−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール（Ｒ）−３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピペリジ
−２−イルカルボニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インド
ールを使用した。酢酸エチル中のトリエチルアミン（６
％）による溶出を用いたカラムクロマトグラフィーによ
り、白色の泡状物として標記化合物を得た。¹³ ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ１５３．７，１３１．
４，１２８．３，１２３．３，１１３．２，１１１．
７，１１１．６，１０１．２，６４．４，５７．２，５
５．９，４３．４，３１．０，２８．８，２５．９，２
４．１。［α］²⁵ _D＝＋６７°（ＣＤＣｌ₃ ，ｃ＝１．
０）。ＨＲＭＳ：Ｃ₁₆Ｈ₂₂Ｎ₂ Ｏに関する理論値：２５８．１
７３４。実測値：２５８．１７１０。

【００４６】Ｅ．（Ｓ）−５−メトキシ−３−（Ｎ−メ
チルアゼチジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール（Ｓ）−３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアゼチジ
ニル−２−イルカルボニル）−５−メトキシ−１Ｈ−イ
ンドールを使用した。クロマトグラフィーの溶出液は、
酢酸エチル中のトリエチルアミン（８％）であり、白色
の固形物として標記の化合物を得た。融点：１１８．０〜１２０．０℃¹³ ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ１５３．８，１３１．
６，１２８．０，１２２．９，１１２．３，１１１．
９，１１１．８，１０１．０，６８．５，５６．０，５
３．１，４４．７，３２．４，２５．０。［α］²⁵ _D＝−４４°（ＣＨＣｌ₃ ，ｃ＝１．０）。Ｃ₁₄Ｈ₁₈Ｎ₂ Ｏに関する理論値：Ｃ，７３．０１；Ｈ，７．８８；Ｎ，１２．１６。実測値：Ｃ，７２．６５；Ｈ，７．９１；Ｎ，１２．０６。

【００４７】Ｆ．（Ｒ，Ｓ）−５−メトキシ−３−（Ｎ
−メチルアゼチジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インド
ール（Ｒ，Ｓ）−３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアゼ
チジン−２−イルカルボニル）−５−メトキシ−１Ｈ−
インドールを使用した。クロマトグラフィーの溶出液
は、酢酸エチル中のトリエチルアミン（１０％）であ
り、白色の固形物として標記の化合物を得た。融点：１１６．０〜１１９．０℃ Ｃ₁₄Ｈ₁₈Ｎ₂ Ｏに関する理論値：Ｃ，７３．０１；Ｈ，７．８８；Ｎ，１２．１６。実測値：Ｃ，７２．６１；Ｈ，７．９９；Ｎ，１２．１０。

【００４８】実施例２：１−（Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニルピロリジン−２−イル）−３−ヒドロキシプロペ
ン、又は、１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピペリ
ジ−２−イル）−３−ヒドロキシプロペン −７８℃、窒素下で攪拌した、無水テトラヒドロフラン
７５ｍｌ中の、３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピ
ロリジン−２−イル）−２−プロペン酸エチル又は３−
（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピペリジ−２−イル）
−２−プロペン酸エチル（Ｒ，又はＳ，又はラセミ体；
１０．００ｍｍｏｌ）のいずれかの溶液に、水素化ジイ
ソブチルアルミニウム（ヘキサン中１．０Ｍ，１２．０
ｍｌ，２２．０ｍｍｏｌ，２．２ｅｑ）溶液を滴下し
た。得られた溶液を−７８℃、窒素下で３０分間攪拌し
た。次に、反応液を２時間かけて室温まで加温した。飽
和炭酸水素ナトリウム溶液５０ｍｌを加え、酢酸エチル
（５０ｍｌで３回）で水性混合物を抽出した。抽出物を
一緒にし、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下で
蒸発させた。ジエチルエーテル／ヘキサン［１：１］に
よる残さのカラムクロマトグラフィーにより、１−（Ｎ
−ベンジルオキシカルボニルピロリジン−２−イル）−
３−ヒドロキシプロペン、又は、１−（Ｎ−ベンジルオ
キシカルボニルピペリジ−２−イル）−３−ヒドロキシ
プロペンのいずれかを得た。この手順に従って以下の化
合物を調製した。

【００４９】Ａ．（Ｒ）−１−（Ｎ−ベンジルオキシカ
ルボニルピロリジン−２−イル）−３−ヒドロキシプロ
ペン（Ｒ）−３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピロリジ
ン−２−イル）−２−プロペン酸エチルを使用した。抽
出残さのクロマトグラフィーにより、無色透明の油状物
として標記の化合物を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ７．４０−７．２５
（ｍ，５Ｈ），５．７５−５．５３（ｍ，２Ｈ），５．
２０−５．００（ｍ，２Ｈ），４．３８（ｂｒｍ，１
Ｈ），４．０６（ｂｒｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，２
Ｈ），３．４５（ｂｒｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），
２．０３−１．６８（ｍ，４Ｈ）。［α］²⁵ _D＝＋３４°（ＭｅＯＨ，ｃ＝１．０）。ＨＲＭＳ：Ｃ₁₅Ｈ₁₉ＮＯ₃ に関する理論値：２６１．１
３６５。実測値：２６１．１３５６。

【００５０】Ｂ．（Ｒ，Ｓ）−１−（Ｎ−ベンジルオキ
シカルボニルピペリジ−２−イル）−３−ヒドロキシプ
ロペン（Ｒ，Ｓ）−３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピペ
リジ−２−イル）−２−プロペン酸エチルを使用した。
抽出残さのクロマトグラフィーにより、無色透明の油状
物として標記の化合物を得た。ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ，相対強度）：２５７（３），２１２
（１２），１９３（８），１７５（６５），１７３（１
００），１４５（２７），１０９（２４），９１（８
７）。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ７．４０−７．２０
（ｍ，５Ｈ），５．７０−５．６１（ｍ，２Ｈ），５．
１４（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｄ，
Ｊ＝１７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｂｒｍ，１
Ｈ），４．１４−４．００（ｍ，３Ｈ），２．９１（ｂ
ｒｔ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），１．７８−１．４
７（ｍ，６Ｈ）。Ｃ₁₆Ｈ₂₁ＮＯ₃ ・０．１Ｈ₂ Ｏに関する理論値：Ｃ，６９．３４；Ｈ，７．７１；Ｎ，５．０５。実測値：Ｃ，６９．３８；Ｈ，７．８４；Ｎ，５．１６。

【００５１】実施例３：３−（Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニルピロリジン−２−イル）−２−プロペン酸エチ
ル、又は３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピペリジ
−２−イル）−２−プロペン酸エチルの合成 −７８℃で攪拌した、無水テトラヒドロフラン中の、Ｎ
−カルボベンジルオキシピロリジン−２−カルボアルデ
ヒド、又はＮ−カルボベンジルオキシピペリジン−２−
カルボアルデヒド５．００ｍｍｏｌ［Ｓ．ｋｉｙｏｏｋ
ａら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５４０９（１９８９）
及びＹ．Ｈａｍａｄａら，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕ
ｌｌ．，１９２１（１９８２）］溶液に、（カルボエト
キシメチレン）トリフェニルホスホラン２．０９ｇ
（６．００ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ）を固形状物として少
量ずつ加えた。得られた反応混合物を室温、窒素下で２
時間攪拌し、次に、還流させながら窒素下で１時間加温
した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、残さを、シリカ
ゲル約１００ｇ、及びヘキサン中のジエチルエーテル
（２０％）溶媒を用いたカラムクロマトグラフィーにか
け、３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピロリジン−
２−イル）−２−プロペン酸エチル、又は３−（Ｎ−ベ
ンジルオキシカルボニルピペリジ−２−イル）−２−プ
ロペン酸エチルのいずれかを得た。

【００５２】Ａ．（Ｒ）−３−（Ｎ−ベンジルオキシカ
ルボニルピロリジン−２−イル）−２−プロペン酸エチ
ル（Ｒ）−Ｎ−カルボベンジルオキシピロリジン−２−カ
ルボアルデヒドを使用した。前記のようなクロマトグラ
フィーにより、無色透明の油状物として標記の化合物を
得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ −ｄ₆ ）δ７．３４−７．２
５（ｍ，５Ｈ），６．８９−６．７６（ｍ，１Ｈ），
５．８８−５．７４（ｍ，１Ｈ），５．１８−５．０５
（ｍ，２Ｈ），４．６０−４．４３（ｍ，１Ｈ），４．
１７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５５−３．４
０（ｍ，２Ｈ），２．１１−２．００（ｍ，１Ｈ），
１．９０−１．７５（ｍ，３Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝
７．１Ｈｚ，３Ｈ）。¹³ ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）［注：ＮＭＲ分光分析法に
より、ゆっくりとした窒素反転に基づく、生成物のコン
ホーマー２つが見られた。］δ１６６．３，１５４．
７，１４７．９，１４７．４，１３６．６，１２８．
４，１２７．９，１２０．９，６６．９，６５．８，６
０．４，５８．１，５７．７，４６．８，４６．４，３
１．６，３０．８，２３．６，２２．８，２２．６，１
５．３，１４．２。

【００５３】Ｂ．（Ｒ，Ｓ）−３−（Ｎ−ベンジルオキ
シカルボニルピペリジ−２−イル）−２−プロペン酸エ
チル（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−カルボベンジルオキシピペリジン−２
−カルボアルデヒドを使用した。前記のようなクロマト
グラフィーにより、無色透明の油状物として標記の化合
物を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ −ｄ₆ ）δ７．３６−７．２
７（ｍ，５Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝４．４及び１
６．３Ｈｚ，１Ｈ），５．８０（ｄｄ，Ｊ＝２．４及び
１６．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｓ，１Ｈ），５．０
１（ｂｒｍ，１Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈ
ｚ，２Ｈ），４．０５（ｂｒｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，
１Ｈ），２．８７（ｂｒｔ，１Ｈ），１．８０−１．
３５（ｍ，６Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３
Ｈ）。ＦＡＢＬＲＭＳ（ｍ／ｚ，相対強度）：３１８（［Ｍ
Ｈ＋］，１００），２７４（８６），２２８（１４），
２１０（２１），１８２（４３），１３８（３２）。

【００５４】実施例４：アリルスルホンアミド類の一般
合成

【００５５】Ａ．アリルスルホンアミド標記の化合物を、Ｍ．Ａ．Ｂｅｌｏｕｓ及びＩ．Ｙａ．
Ｐｏｓｔｏｕｓｋｉの方法６［Ｚｈｕｒ．Ｏｂｓｃｈｉ
ｅｉ．Ｋｈｉｍ．，２０，１７０１（１９５０）］で調
製した。

【００５６】Ｂ．Ｎ−メチルアリルスルホンアミド標記の化合物を、アンモニアの代わりにメチルアミンを
用いることにより、前記手順と類似の手順で調製した。Ｃ₅ Ｈ₁₁ＮＯ₂ Ｓに関する理論値：Ｃ，４０．２５；Ｈ，７．４３；Ｎ，９．３８。実測値：Ｃ，４０．５１；Ｈ，７．３７；Ｎ，９．７０。実施例５：エチルアリルスルホンの調製標記の化合物を、Ｒ．Ｊ．Ｐａｌｍｅｒ及びＣ．Ｊ．
Ｍ．Ｓｔｉｒｌｉｎｇの方法［Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅ
ｍ．Ｓｏｃ．，１０２，７８８８（１９８０）］で調製
した。

【００５７】実施例６：ビニルスルホンアミド類の一般
合成必要とするビニルスルホンアミドが市販されていない場
合には、これらをＺｈｕｒ．Ｏｂｓｃｈｅｉ．Ｋｈｉ
ｍ．，２９，１４９４（１９５９）に記載された手順を
基にした以下の手順によって、調製した。

【００５８】Ａ．Ｎ，Ｎ−ジメチルビニルスルホンアミ
ド −１０℃で攪拌した乾燥ジエチルエーテル１５０ｍｌ中
の塩化クロロエチルスルホニル２５ｇ（１５３ｍｍｏ
ｌ）溶液に、乾燥ジエチルエーテル１００ｍｌ中のジメ
チルアミン３０．５ｍｌ（４６０ｍｍｏｌ）溶液を、５
分かけて滴下した。−１０℃で９０分間攪拌した後、溶
液をろ過し、真空中で蒸発させた。残さを蒸留し、標記
化合物９．５ｇ（４６％）を得た。沸点：１２０〜１２２℃（２０ｍｍＨｇ）。Ｃ₄ Ｈ₉ ＮＯ₂ Ｓに関する理論値：Ｃ，３５．５４；Ｈ，６．７１；Ｎ，１０．３６％。実測値：Ｃ，３５．３６；Ｈ，６．３７；Ｎ，１０．１９。

【００５９】Ｂ．以下の実施例を、適当なアミン出発材
料を用いて、前記の一般手順によって調製した。精製
は、蒸留、若しくはカラムクロマトグラフィーにより行
った。

【表１】

【００６０】実施例７：ビニルスルホンの一般合成必要とするビニルスルホンは市販されておらず、これら
を、対応するチオールから、Ｊ．Ｍ．Ｇａｉｌｌｏｔ，
ＹＧｅｌａｓＭｉａｌｈｅ及びＲ．Ｖｅｓｓｉｅｒｅ
Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，５７，１９５８（１９７
９）により記載された手順を用いて調製した。以下の実
施例は、代表例である。

【００６１】ＲＳ−ＣＨ₂ ＣＨ₂ −ＯＨ分析（％）（括弧内は理論値）Ｒ単離形態ＣＨｎＰｒ油状物１／１６酢酸エチル４８．６８９．７９１／５水（４８．７６１０．０６）ｎＢｕ油状物Ｔ．ｌ．ｃ．−Ｒｆ．０．２６（ＳｉＯ₂ ，エーテル/ヘキサン１：１）

【００６２】ＲＳ−ＣＨ₂ ＣＨ₂ −Ｃｌ分析（％）（括弧内は理論値）Ｒ単離形態ＣＨｎＰｒ油状物１／５水１／３０４１．６３７．６０塩化メチレン（４１．６５７．６９）ｎＢｕ油状物１．０水４２．３１７．８４（４２．２１８．２７）

【００６３】ＲＳＯ₂ −ＣＨ₂ ＣＨ₂ −Ｃｌ分析（％）（括弧内は理論値）Ｒ単離形態ＣＨｎＰｒ油状物３４．７５６．６８（３５．１９６．５０）ｎＢｕ油状物１／１５塩化メチレン３８．４１７．０１（３８．２７６．９５）

【００６４】ＲＳＯ₂ −ＣＨ＝ＣＨ₂ 分析（％）（括弧内は理論値）Ｒ単離形態ＣＨｎＢｕ油状物４８．９５８．０７（４８．６２８．１６）

【００６５】実施例８：塩化４−（ニトロフェニル）メ
タンスルホニル攪拌した、水７５ｍｌ及びメタノール５０ｍｌ中のチオ
硫酸ナトリウム７２．０ｇ（０．２９１ｍｏｌ）溶液
に、室温で、５分かけて、塩化４−ニトロベンジル（５
０．０ｇ，０．２９１ｍｏｌ）を加えた。得られた反応
混合物を還流するように加熱し、環流させながら更に
２．２５時間以上攪拌した。次に、反応混合物を冷ま
し、減圧下で蒸発させ、トルエンと共沸し、白色の固形
物１５０ｇを得た。この白色の固形物を、酢酸７５ｍｌ
と水１００ｍｌと氷との混合物に加え、反応混合物を０
℃まで冷やし、そしてその系の中を、反応温度をずっと
１０℃以下に維持したまま、１．２５時間塩素ガスを通
した。余分な塩素ガスを、窒素ガスで反応混合物を１．
２５時間一掃することにより除去した。得られたスラリ
ーをろ過し、乾燥し、こうして空気中に固形物を得た。
こうして得られた標記化合物６０．５ｇは、更に精製又
は確定せずに実施例９のように用いた。

【００６６】実施例９：４−ｔ−ブチルアミノスルフォ
ニルメチルニトロベンゼン氷浴で冷やした、ジクロロメタン５００ｍｌ中のｔ−ブ
チルアミン４８．４５ｍｌ（４６１ｍｍｏｌ）溶液に、
ジクロロメタン５００ｍｌ中の実施例８の生成物５４．
３３ｇ（２３１ｍｍｏｌ）の溶液を、攪拌しながら、滴
下により加えた。この添加は、温度をずっと１０℃以下
に維持したまま、１５分かけて行った。次に、反応物を
室温まで加温し、更に１２時間攪拌した。次に、反応物
を水２００ｍｌで希釈し、有機層を分離し、水とブライ
ンとで連続して洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そ
して減圧下で蒸発し、褐色の固形物として生成物を得
た。エタノールからの褐色の固形物の再結晶化により、
白色の固形物として、標記の化合物４９．０ｇを得た。融点：１５６〜１５８℃。ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール３０：０．
４）：Ｒｆ＝０．６６。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ８．２５（ｄ，２Ｈ），
７．６（ｄ，２Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），４．１０
（ｓ，１Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）。Ｃ₁₁Ｈ₁₆Ｎ₂ Ｏ₄ Ｓに関する理論値：Ｃ，４８．５５；Ｈ，５．９７；Ｎ，１０．３０。実測値：Ｃ，４８．５３；Ｈ，５．９２；Ｎ，１０．２９。

【００６７】実施例１０：４−ｔ−ブチルアミノスルホ
ニルメチルアニリン炭素上パラジウム（１０％）０．３２ｇ及び無水エタノ
ール中の実施例９の生成物１．１７ｇ（４．２９ｍｍｏ
ｌ）の溶液を、６０℃、水素雰囲気（６０ｐｓｉ）下で
６６時間攪拌した。混合物を、セライトのろ過助剤を通
してろ過し、得られた溶液を減圧下で蒸発し、固形物と
して生成物を得た。エタノールからの再結晶化により、
白色の固形物として、標記の化合物０．９５ｇを得た。融点：１３７〜１３８℃ ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール３０：０．
４）：Ｒｆ＝０．４３。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ７．２０（ｄ，２Ｈ），
６．６５（ｄ，２Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），３．９
５（ｂｒｓ，１Ｈ），３．７５（ｂｒｓ，２Ｈ），
１．３２（ｓ，９Ｈ）。Ｃ₁₁Ｈ₁₈Ｎ₂ Ｏ₂ Ｓに関する理論値：Ｃ，５４．５１；Ｈ，７．４９；Ｎ，１１．５６。実測値：Ｃ，５４．７６；Ｈ，７．６０；Ｎ，１１．４３。

【００６８】実施例１１：４−（ｔ−ブチルアミノスル
ホニルメチル）−２，６−ジブロムアニリン攪拌した、ジクロロメタン１５ｍｌとメタノール１５ｍ
ｌとの中の実施例１０の生成物０．７７ｇ（３．１７ｍ
ｍｏｌ）溶液に、２０℃で攪拌しながら、炭酸水素ナト
リウム０．８０ｇ（９．５３ｍｍｏｌ）を加えた。得ら
れたスラリーに臭素０．３１５ｍｌ（６．１１ｍｍｏ
ｌ）を滴下により加えた。次に、得られた混合物を１８
時間攪拌し、真空中で濃縮し、酢酸エチル／水（１：
１）中に取り上げた。水層を分離し、酢酸エチルで抽出
した。次に、一緒にした有機体層を水で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、そして減圧下で蒸発し、白色の固
形物として、生成物を得た。ヘキサン／酢酸エチルから
の再結晶化により、白色の固形物として標記の化合物
１．１５ｇを得た。融点：１４０〜１４２℃。ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール３０：０．
４）：Ｒｆ＝０．６０。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ７．４５（ｓ，２Ｈ），
４．６５（ｂｒｓ，２Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），
４．００（ｓ，１Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）。Ｃ₁₁Ｈ₁₆Ｎ₂ Ｏ₂ ＳＢｒ₂ に関する理論値：Ｃ，３３．０２；Ｈ，４．０３；Ｎ，７．００。実測値：Ｃ，３３．５２；Ｈ，４．０４；Ｎ，６．９２。

【００６９】実施例１２：４−ｔ−ブチルアミノスルホ
ニルメチル−２，６−ジブロモ−Ｎ−トリフルオロアセ
チルアニリン０℃、窒素雰囲気下で攪拌した、無水塩化メチレン１５
ｍｌ中の実施例１１の生成物１．０１ｇ（２．５２ｍｍ
ｏｌ）とピリジン０．２６ｍｌ（３．２８ｍｍｏｌ，
１．３０ｅｑ）との溶液に、無水トリフルオロ酢酸０．
３８ｍｌ（２．６８ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ）を、滴下に
より加えた。得られた反応混合物を、０℃、窒素雰囲気
下で１時間攪拌した。次に、反応混合物をジクロロメタ
ン１５０ｍｌで希釈し、水（５０ｍｌで２回）で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で蒸発させ、
白色の固形物を得た。これを、ヘキサン／ジエチルエー
テルから再結晶化し、白色の固形物として標記の化合物
１．１０ｇを得た。融点：１６６〜１６７℃。ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール３０：０．
４）：Ｒｆ＝０．２１。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ７．７５（ｂｒｓ，１
Ｈ），７．７０（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），
４．１０（ｓ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。Ｃ₁₃Ｈ₁₅Ｎ₂ Ｏ₃ ＳＢｒ₂ Ｆ₃ に関する理論値：Ｃ，３１．４８；Ｈ，３．０５；Ｎ，５．６５。実測値：Ｃ，３１．４１；Ｈ，３．１１；Ｎ，５．５５。

【００７０】実施例１３：（Ｒ）−１−（Ｎ−ベンジル
オキシカルボニルピロリジン−２−イル）−３−［Ｎ−
（４−ｔ−ブチルアミノスルホニルメチル−２，６−ジ
ブロモフェニル）−Ｎ−トリフルオロアセチルアミノ］
プロペン１０℃、窒素雰囲気下で攪拌した、無水テトラヒドロフ
ラン７０ｍｌ中の実施例１２の生成物２８．０ｇ（５
６．０ｍｍｏｌ）とトリフェニルホスフィン１５．０ｇ
（８６．０ｍｍｏｌ，１．５３ｅｑ）との溶液に、無水
テトラヒドロフラン１５ｍｌ中のジエチルアゾジカルボ
ン酸８．９ｍｌ（５６ｍｍｏｌ）溶液を、滴下により加
えた。次に、反応溶液を２５℃まで加温し、更に２５分
間攪拌し、その後、無水テトラヒドロフラン４５ｍｌ中
の実施例２Ａの生成物１４．７９ｇ（５７．０ｍｍｏ
ｌ）溶液を、１０分かけて、滴下により加えた。次に、
反応溶液を２５℃、窒素雰囲気下で、１８時間攪拌し
た。得られた反応溶液を、減圧下で蒸発し、ジエチルエ
ーテルでこね、ろ過し、そしてろ液を減圧下で蒸発さ
せ、残さを、シリカゲル約８５０ｇを用いるカラムクロ
マトグラフィー（ヘキサン中の酢酸エチル勾配で溶出す
る）にかけ、白色の泡状物として標記の化合物を得た。ＴＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル１：１）：Ｒｆ＝０．
６５。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）［注：ＮＭＲ分光分析法に
より、ゆっくりとした窒素反転に基づく、生成物のコン
ホーマー２つが見られた。］ δ７．５０−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．４
２（ｍ，５Ｈ），５．４２−５．６５（ｍ，２Ｈ），
５．３０（ｓ，０．１４Ｈ），５．００−５．２０
（ｍ，２Ｈ），４．０２−４．５５（ｍ，６Ｈ），３．
２８−３．４５（ｍ，２Ｈ），１．２５−１．９０
（ｍ，１３Ｈ）。Ｃ₂₈Ｈ₃₂Ｎ₃ Ｏ₅ ＳＢｒ₂ Ｆ₃ ．７／１００ＣＨ₂ Ｃ
ｌ₂ に関する理論値：Ｃ，４５．２３；Ｈ，４．３４；Ｎ，５．６４。実測値：Ｃ，４５．０６；Ｈ，４．４４；Ｎ，５．８７。

【００７１】実施例１４：（Ｒ）−３−（Ｎ−ベンジル
オキシカルボニルピロリジン−２−イルメチル）−７−
ブロモ−５−（ｔ−ブチルアミノスルホニルメチル）−
１Ｈ−インドール２０℃、窒素雰囲気下で攪拌した、１，２−ジメトキシ
エタン１６０ｍｌ中の実施例１３の生成物２９．９０ｇ
（４０．４４ｍｍｏｌ）溶液に、酢酸パラジウム（II）
０．９７ｇ（４．３２ｍｍｏｌ）を加え、続いて水素化
テトラブチルアンモニウムクロライド１１．２５ｇ（４
０．４８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン２２．３ｍｌ
（１６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を２０℃で１時
間以上攪拌し、次に、環流させながら１８時間加熱し
た。反応溶液を２０℃まで冷やし、減圧下で蒸発し、酢
酸エチル８００ｍｌ中に取り上げ、そして水で洗浄し
た。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そし
て減圧下で蒸発させ、暗褐色の泡状物を得た。ジクロロ
メタン中のアセトン（１０％）溶出液を用いたカラムク
ロマトグラフィーでは、より純粋な標記化合物を得られ
なかった。得られた粗製な生成物（くすんだ白色の泡状
物２１．３ｇ）を、実施例１５の調製において用いる。

【００７２】実施例１５：（Ｒ）−７−ブロモ−５−
（ｔ−ブチルアミノスルホニルメチル）−３−（Ｎ−メ
チルピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール０℃、窒素雰囲気下で攪拌した、無水テトラヒドロフラ
ン１００ｍｌ中の水素化アルミニウムリチウム７．０７
ｇ（１８６ｍｍｏｌ）懸濁液に、無水テトラヒドロフラ
ン１００ｍｌ中の実施例１４の得られた生成物２１．３
ｇを、３０分かけて、滴下により加えた。得られた混合
物を室温まで加温し、次に更に５６時間以上攪拌した。
次に、反応物を０℃まで冷やし、そして注意深く水７．
０ｍｌ、続いて１５％水酸化ナトリウム水溶液７．０ｍ
ｌ、そして更に水２１．０ｍｌで処理した。得られた黒
色沈殿を、ろ過により除去し、酢酸エチルで洗浄した。
次に、ろ液を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、
そして減圧下で蒸発し、ガム状の粗製な産出物を得た。
これを、シリカゲル５０ｇと、ジクロロメタン／メタノ
ール（１００：５）、続いて、ジクロロメタン／メタノ
ール／水酸化アンモニウム（９０：１０：１）溶出液と
を用いたカラムクロマトグラフィーにかけ、白色の泡状
物として標記の化合物９．９ｇを得た。ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニ
ウム９０：１０：１）：Ｒｆ＝０．３３。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ８．３５（ｂｒｓ，１
Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），
７．１２（ｓ，１Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ），４．０
０（ｓ，１Ｈ），３．１２−３．２５（ｍ，２Ｈ），
２．６０−２．７２（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．１０
（ｍ，１Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．２２−２．
３８（ｍ，１Ｈ），１．５５−１．７８（ｍ，４Ｈ），
１．３９（ｓ，９Ｈ）。［α］²⁵ _D＝＋４７°（ＣＨ₃ ＯＨ，ｃ＝０．１）。Ｃ₁₉Ｈ₂₈Ｎ₃ Ｏ₂ ＳＢｒに関する理論値：Ｃ，５１．５９；Ｈ，６．３８；Ｎ，９．５０。実測値：Ｃ，５１．８４；Ｈ，６．５２；Ｎ，９．５２。

【００７３】実施例１６：２，６−ジブロモ−４−メチ
ルアミノスルホニルメチルアニリン攪拌した、塩化メチレン１００ｍｌとメタノール２００
ｍｌとの混合物中の４−メチルアミノスルホニルメチル
アニリン１０ｇ溶液に、炭酸水素ナトリウム１２．６
ｇ、続いて、塩化メチレン８０ｍｌ中の臭素１６ｇを加
えた。次に、反応混合物を真空中で蒸発させ、残さを酢
酸エチル２００ｍｌと水１００ｍｌとの間で分配した。
酢酸エチル相を水とブラインとで洗浄し、次に乾燥し、
蒸発して、褐色の固形物として標記の化合物１７．１ｇ
を得た。融点：１５５〜１５７℃。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ７．４（ｓ，２Ｈ），
４．６（ｂｓ，２Ｈ），４．１（ｍ，３Ｈ），２．７５
（ｄ，３Ｈ）。

【００７４】実施例１７：２，６−ジブロモ−４−メチ
ルアミノスルホニルメチル−Ｎ−トリフルオロアセチル
アニリン２，６−ジブロモ−４−メチルアミノスルホニルメチル
アニリン４１０ｇを、ピリジン１１８ｇを含んだ塩化メ
チレン８リットル中で攪拌し、塩化メチレン３００ｍｌ
中の無水トリフルオロ酢酸３０７．５ｇで処理した。ア
ニリンを完全に消費したところで、反応混合物を、塩化
メチレン２リットル及び水５リットルで希釈すると、標
記化合物の沈澱が生じた。これをろ過により除去し、標
記の化合物２８１．９ｇを得た。融点：１７９〜１８０℃。ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘキサン１：１）：Ｒｆ＝０．
３。Ｃ₁₀Ｈ₉ Ｂｒ₂ Ｆ₃ Ｎ₂ Ｏ₃ Ｓに関する理論値：Ｃ，２６．４５；Ｈ，２．００；Ｎ，６．１７。実測値：Ｃ，２６．４６；Ｈ，１．７９；Ｎ，６．１２。更に、（水で洗浄した）一緒にしたろ液及び濃縮物の洗
浄液からの結晶化により、標記化合物１６５ｇを回収し
た。

【００７５】実施例１８：（Ｒ）−１−（Ｎ−ベンジル
オキシカルボニルピロリジン−２−イル）−３−ヒドロ
キシプロペン約−７８℃で攪拌した、テトラヒドロフラン５．７リッ
トル中の（Ｒ）−３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
ピロリジン−２−イル）−２−プロペン酸エチル５７４
ｇの溶液に、三フッ化ホウ素エーテル錯化合物２９５．
４ｇを加え、次に、水素化ジイソブチルアルミニウム
３．９１リットル（トルエン中１．５Ｍ，３．１ｅｑ）
を、温度を−６２℃以下に維持しながら、２時間を超え
て加えた。得られた溶液を−７８〜−６２℃で３時間攪
拌し、次に、クエン酸水溶液（水５リットル及び氷４リ
ットル中にクエン酸２ｋｇ）に入れ、約４０分かけて急
冷した。相が分離し、水相を酢酸エチル（２．１リット
ルで２回）で抽出した。一緒にした有機溶液を（硫酸マ
グネシウム上で）乾燥し、そして蒸発し、次に、得られ
た油状物を、実施例１２Ａの中で生成したように［代わ
りとして、残った油状物はシリカゲルを通し、酢酸エチ
ル：ヘキサン（１：１）により溶出するクロマトグラフ
ィーによって精製をすることができる）、シリカゲルを
通し、混合した酢酸エチル／ヘキサン（９：１〜４：
１）溶出するクロマトグラフィーによって精製し、油状
物として標記化合物２６０ｇを得た。

【００７６】実施例１９：（Ｒ）−１−（Ｎ−ベンジル
オキシカルボニルピロリジン−２−イル）−３−［Ｎ−
（４−メチルアミノスルホニルメチル−２，６−ジブロ
モフェニル）−Ｎ−トリフルオロアセチルアミノ］プロ
ペントリフェニルホスフィン５．７１ｇを無水テトラヒドロ
フラン３０ｍｌ中で溶解し、氷浴中で、無水ＴＨＦ２０
ｍｌ中のジエチルアゾジカルボン酸３．７１ｇを滴下に
より加えた。氷槽を取り去ってから、反応混合物を追加
の無水ＴＨＦ２０ｍｌで希釈し、続いて、無水ＴＨＦ５
０ｍｌ中の２，６−ジブロモ−４−メチルアミノ−スル
ホニルメチル−トリフルオロアセチル−アニリン６．４
５ｇ、及び無水ＴＨＦ３０ｍｌ中の（Ｒ）−１−（Ｎ−
ベンジルオキシカルボニルピロリジン−２−イル）−３
−ヒドロキシプロペン５．５１ｇを滴下により加えた。
変化が完全だと判断したら、反応混合物を真空中（シリ
カゲル２０ｇ上）で蒸発させ、塩化メチレン中のアセト
ン（５％）により溶出をするカラムクロマトグラフィー
（ＳｉＯ２が１．６ｋｇ）によって精製し、無色の泡状
物として標記の化合物９．１３ｇを得た。ＴＬＣ（塩化メチレン／アセトン９：１）：Ｒｆ＝
０．６０。Ｃ₂₅Ｈ₂₆Ｂｒ₂ Ｆ₃ Ｎ₃ Ｏ₅ Ｓに関する理論値：Ｃ，４３．１；Ｈ，３．７；Ｎ，６．０。実測値：Ｃ，４３．９３；Ｈ，３．９９；Ｎ，６．００。同様に、この反応は、１，２−ジメトキシエタン溶媒中
で実施し、精製せずに処理することによって、標準ヘッ
ク（Ｈｅｃｋ）結合条件（混合した１，２−ジメトキシ
エタンとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で）下で、実
施例２０の化合物を直接得ることができる。

【００７７】実施例２０：（Ｒ）−３−（Ｎ−ベンジル
オキシカルボニルピロリジン−２−イルメチル）−７−
ブロモ−５−（メチルアミノスルホニルメチル）−１Ｈ
−インドールＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍｌ、塩化テトラ−
ｎ−ブチル−アンモニウム３．６１ｇ、及び酢酸パラジ
ウム１．０１ｇを含む、トリエチレンアミン７０ｍｌ中
の（Ｒ）−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピロリ
ジン−２−イル）−３−［Ｎ−（４−メチルアミノスル
ホニルメチル−２，６−ジブロモフェニル）−Ｎ−トリ
フルオロアセチルアミノ］プロペン９．００ｇを、変化
が完了するまで８０℃で加熱した。冷やした反応混合物
をセライトを通してろ過し、塩化メチレンで洗浄した。
次に、一緒にしたろ液及び洗浄液を、シリカゲル１５ｇ
上で、真空中で蒸発し、次に、クロロホルム中のアセト
ン（４％）で溶出するカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ
Ｏ２が１．６ｋｇ）によって精製した。精製物が多く含
まれる分画を、一緒にし、そして蒸発し、次にジエチル
エーテル５０ｍｌ及び塩化メチレン１０ｍｌの混合物か
らの結晶化し、再精製を行った。ろ過（ヘキサンで洗
浄）によって無色の固形物として標記化合物２．４０ｇ
を得た。ＴＬＣ（塩化メチレン／アセトン１０：１）：Ｒｆ＝
０．３５。Ｃ₂₃Ｈ₂₆ＢｒＮ₃ Ｏ₄ Ｓに関する理論値：Ｃ，５３．１；Ｈ，５．０；Ｎ，８．１。実測値：Ｃ，５３．１３；Ｈ，５．０；Ｎ，７．８。更に、蒸発、及びエチルエーテルにより溶出したシリカ
クロマトグラフィー（ＳｉＯ２が３００ｇ）での精製の
際の結晶液から、標記の化合物２．０３ｇを得た。

【００７８】実施例２１：（Ｒ）−７−ブロモ−５−
（メチルアミノスルホニルメチル）−３−（Ｎ−メチル
−ピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール冷やした、テトラヒドロフラン９３８ｍｌ中の水素化ア
ルミニウムリチウム４７．８９ｇの懸濁液に、テトラヒ
ドロフラン（全体で１２５０ｍｌ）中の（Ｒ）−３−
（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピロリジン−２−イル
メチル）−７−ブロモ−５−（メチルアミノスルホニル
メチル）−１Ｈ−インドール２６２．７ｇをゆっくりと
した滴下により加えた。反応混合物を周囲温度で攪拌
し、次に、変化が完了するまで４０℃に加温した。次
に、混合物を冷やし、工業用変性アルコール１６０ｍ
ｌ、続いて、４Ｍ水酸化ナトリウム水溶液４５ｍｌ、次
に水１４２ｍｌで急冷した。次に、混合物を［アルバセ
ル（Ａｒｂａｃｅｌ）を通して］ろ過した。ろ過した固
形物を高温の工業用変性アルコール１６００ｍｌ中で再
スラリー化し、再度ろ過した。次に、ろ過した固形物を
新たな工業用変性アルコール２００ｍｌで洗浄し、そし
て再び、高温の工業用変性アルコール１６００ｍｌで再
スラリー化を行った。得られたスラリーを再び、再ろ過
した。一緒にしたろ液及び洗浄液を真空中で蒸発させ、
粗製な油状物を得、これを、混合した水１０００ｍｌ／
酢酸エチル１０００ｍｌ中で攪拌した。水相を分離し、
酢酸エチル５００ｍｌで洗浄し（次に、水相を廃棄す
る）、次に、酢酸エチル抽出物を一緒にし、水１０００
ｍｌで希釈し、そして全体を濃塩酸の添加により酸性化
した。水相を分離し、有機層を水５００ｍｌで洗浄し
た。これらの二つの水相を結合させ、そして４０％水酸
化ナトリウム水溶液の添加により塩基性化し、酢酸エチ
ル（１０００ｍｌで２回）で生成物を再抽出し、次に、
新たな酢酸エチル５００ｍｌで再びｐＨ９にした。一緒
にした酢酸エチル抽出物を、油状物になるまで蒸発さ
せ、次にアセトン２５０ｍｌから再び蒸発し、半固体状
物として標記の化合物２００．７ｇを得た。ＴＬＣ（ジエチルエーテル／酢酸エチル／メタノール／
ジエチルアミン５０：５０：５：５）：Ｒｆ＝０．２６。¹ ＨＮＭＲ（ｄ₆ ＤＭＳＯ）δ１１．０５（ｓ，１
Ｈ），７．５（ｓ，１Ｈ），７．３（ｓ，１Ｈ），７．
２（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｑ，１Ｈ），４．３５
（ｓ，２Ｈ），２．９５（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｄ，
３Ｈ），２．５（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．３（ｍ，
１Ｈ及びｓ，３Ｈ），２．１（ｍ，１Ｈ），１．７５
−１．４（ｍ，４Ｈ）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＡ６１Ｋ 31/00 ６０９Ａ６１Ｋ 31/00 ６０９Ｊ６１１６１１６１７６１７６１９６１９６２６６２６６２７６２７６２９６２９６３５６３５ 31/40 ６０８ 31/40 ６０８ 31/445 ６１４ 31/445 ６１４Ｃ０７Ｄ 401/06 ２０９Ｃ０７Ｄ 401/06 ２０９ //(Ｃ０７Ｄ 401/06 209:08 211:10） (Ｃ０７Ｄ 403/06 205:04 209:08） (Ｃ０７Ｄ 403/06 207:06 209:08） (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) C07D 403/06 A61K 31/40 A61K 31/445 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】式【化１】［式中、ｎは０、１、又は２であり；Ｘは塩素原子、臭
素原子、又はヨウ素原子であり；Ｒ₁ は水素原子であ
り；Ｒ₂ は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、−Ｏ
Ｒ₄ 、−（ＣＨ₂ ）_m−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ₅ Ｒ₆ 、−（Ｃ
Ｈ₂ ）_m−ＳＯ₂ ＮＲ₅ Ｒ₆ 、−（ＣＨ₂ ）_m−ＮＲ₇
（Ｃ＝Ｏ）Ｒ₈ 、−（ＣＨ₂ ）_m−ＮＲ₇ ＳＯ₂ Ｒ₈ 、
−（ＣＨ₂ ）_m−Ｓ（Ｏ）_xＲ₈ 、−（ＣＨ₂ ）_m−Ｎ
Ｒ₇ （Ｃ＝Ｏ）ＮＲ₅ Ｒ₆ 、−（ＣＨ₂ ）_m−ＮＲ₇
（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ₉ 、及び−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ₂ ）_yＲ₁₀
から選んだ基であり；Ｒ₃ は、水素原子、並びに炭素数
１〜６の直鎖状及び分枝状アルキル基から選んだ基であ
り；Ｒ₄ は、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、及
びアリール基から選んだ基であり；Ｒ₅ 及びＲ₆ は、そ
れぞれ独立に、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、
アリール基、及び（炭素数１〜３の）アルキル−アリー
ル基から選んだ基であるか、あるいは、Ｒ₅ 及びＲ₆ は
一緒になって、４、５、又は６員環を形成し；Ｒ₇ 及び
Ｒ₈ は、それぞれ独立に、水素原子、炭素数１〜６のア
ルキル基、アリール基、及び（炭素数１〜３の）アルキ
ル−アリール基から選んだ基であり；Ｒ₉ は、水素原
子、炭素数１〜６のアルキル基、アリール基、及び（炭
素数１〜３の）アルキル−アリール基から選んだ基であ
り；Ｒ₁₀は、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ₅ Ｒ₆ 及び−ＳＯ₂ ＮＲ
₅ Ｒ₆ （ここで、Ｒ₅ 及びＲ₆ は前記と同じ意味であ
る）、並びに−ＮＲ₇ （Ｃ＝Ｏ）Ｒ₈ 、−ＮＲ₇ ＳＯ₂
Ｒ₈ 、−ＮＲ₇ （Ｃ＝０）ＮＲ₅ Ｒ₆ 、−Ｓ（Ｏ）_xＲ
₈ 、及び−ＮＲ₇ （Ｃ＝Ｏ）ＯＲ₉ （ここで、Ｒ₇ 、Ｒ
₈ 、及びＲ₉ は前記と同じ意味である）から選んだ基で
あり；ｙは０、１、又は２であり；ｘは１又は２であ
り；ｍは０、１、２、又は３であり；そして、前記アリ
ール基、及び前記アルキルアリール基のアリール部分
は、それぞれ独立に、フェニル及び置換フェニル基から
選んだ基であり、ここで前記置換フェニル基は、炭素数
１〜４のアルキル基、ハロゲン原子、水酸基、シアノ
基、カルボキサミド基、ニトロ基、及び炭素数１〜４の
アルコキシ基から選んだ基１〜３個で置換されているこ
とができるが、但し、Ｒ₂ が水素原子又は−ＯＲ₄ であ
り、Ｒ₄ が水素原子である場合には、ｎは０又は１であ
る］で表わされる化合物、又は薬剤学的に許容すること
のできるその塩。
【請求項２】請求項１に記載の化合物のＲ鏡像異性
体。
【請求項３】Ｒ₁ が水素原子であり；Ｒ₂ が、−（Ｃ
Ｈ₂ ）_m−ＳＯ₂ ＮＨＲ₅ 、−（ＣＨ₂ ）_m−ＮＨＳＯ
₂ Ｒ₈ 、−（ＣＨ₂ ）_m−ＳＯ₂ Ｒ₈ 、−（ＣＨ₂ ）_m
−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ₅ 、又は−（ＣＨ₂ ）_m−ＮＨ（Ｃ
＝Ｏ）Ｒ₈ であり；Ｒ₃ が、水素原子又はメチル基であ
り；そしてｍ、Ｒ₅ 、及びＲ₈ が請求項１の定義と同じ
意味である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】（Ｒ）−７−ブロモ−５−（ｔ−ブチル
アミノスルホニルメチル）−３−（Ｎ−メチルピロリジ
ン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール；及び（Ｒ）
−７−ブロモ−５−（メチルアミノスルホニルメチル）
−３−（Ｎ−メチルピロリジン−２−イルメチル）−１
Ｈ−インドールから選んだ化合物である、請求項１に記
載の化合物。
【請求項５】高血圧、うつ病、不安、食障害、肥満
症、薬物乱用、群発性頭痛、片頭痛、痛み、並びに血管
障害に関連する頭痛及び慢性発作性片頭痛から選んだ症
状の治療に有効な量の請求項１に記載の化合物及び薬剤
学的に許容することのできる担体を含む、前記症状の治
療用医薬組成物。
【請求項６】不足セロトニン作動性神経伝達に起因す
る障害の治療に有効な量の請求項１に記載の化合物及び
薬剤学的に許容することのできる担体を含む、前記症状
の治療用医薬組成物。
【請求項７】式【化２】［式中、Ｘは臭素原子、塩素原子、又はヨウ素原子であ
り；Ｗは−ＣＯ₂ Ｒ₁₁又はＲ₃ であり；ＱはＣＨ₂ 又は
Ｃ＝Ｏであり；ｎは０、１、又は２であり；Ｒ₁は水素
原子であり；Ｒ₂ は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ
基、−ＯＲ₄ 、−（ＣＨ₂ ）_m−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ₅ Ｒ
₆ 、−（ＣＨ₂ ）_m−ＳＯ₂ ＮＲ₅ Ｒ₆ 、−（ＣＨ₂ ）
_m−ＮＲ₇ （Ｃ＝Ｏ）Ｒ₈ 、−（ＣＨ₂ ）_m−ＮＲ₇ Ｓ
Ｏ₂ Ｒ₈ 、−（ＣＨ₂ ）_m−Ｓ（Ｏ）_xＲ₈ 、−（ＣＨ
₂ ）_m−ＮＲ₇ （Ｃ＝Ｏ）ＮＲ₅ Ｒ₆、−（ＣＨ₂ ）_m
−ＮＲ₇ （Ｃ＝Ｏ）ＯＲ₉ 、及び−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ
₂ ）_yＲ₁₀から選んだ基であり；ｘは１又は２であり；
ｍは０、１、２、又は３であり；Ｒ₃ は、水素原子、並
びに炭素数１〜６の直鎖状及び分枝状アルキル基から選
んだ基であり；Ｒ₄ は、水素原子、炭素数１〜６のアル
キル基、及びアリール基から選んだ基であり；Ｒ₅ 及び
Ｒ₆ は、それぞれ独立に、水素原子、炭素数１〜６のア
ルキル基、アリール基、及び（炭素数１〜３の）アルキ
ル−アリール基から選んだ基であるか、あるいは、Ｒ₅
及びＲ₆ は一緒になって、４、５、又は６員環を形成
し；Ｒ₇ 及びＲ₈ は、それぞれ独立に、水素原子、炭素
数１〜６のアルキル基、アリール基、及び（炭素数１〜
３の）アルキル−アリール基から選んだ基であり；Ｒ₉
は、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、アリール
基、及び（炭素数１〜３の）アルキル−アリール基から
選んだ基であり；Ｒ₁₀は、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ₅ Ｒ₆ 及び
−ＳＯ₂ ＮＲ₅ Ｒ₆ （ここで、Ｒ₅ 及びＲ₆ は前記と同
じ意味である）、並びに−ＮＲ₇ （Ｃ＝Ｏ）Ｒ₈ 、−Ｎ
Ｒ₇ ＳＯ₂ Ｒ₈ 、−ＮＲ₇ （Ｃ＝０）ＮＲ₅ Ｒ₆ 、−Ｓ
（Ｏ）_xＲ₈ 、及び−ＮＲ₇ （Ｃ＝Ｏ）ＯＲ₉ （ここ
で、Ｒ₇ 、Ｒ₈ 、Ｒ₉ 、及びｘは前記と同じ意味であ
る）から選んだ基であり；ｙは０、１、又は２であり；
Ｒ₁₁は、炭素数１〜６のアルキル基、ベンジル基、及び
アリール基から選んだ基であり；そして、前記アリール
基、及び前記アルキルアリール基のアリール部分は、そ
れぞれ独立に、フェニル及び置換フェニル基から選んだ
基であり、ここで前記置換フェニル基は、炭素数１〜４
のアルキル基、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、カル
ボキサミド基、ニトロ基、及び炭素数１〜４のアルコキ
シ基から選んだ基１〜３個で置換されていることができ
るが、但し、ＷがＲ₃ である場合には、ＱがＣ＝Ｏであ
り、そして、Ｘが臭素原子、塩素原子、又はヨウ素原子
である場合には、Ｗが−ＣＯ₂ Ｒ₁₁であり、かつＱがＣ
Ｈ₂ である］で表わされる化合物。
【請求項８】請求項７に記載の化合物のＲ鏡像異性
体。