JPH10500944A

JPH10500944A - モルホリン誘導体及びタキキニンのアンタゴニストとしてのそれらの使用

Info

Publication number: JPH10500944A
Application number: JP7528758A
Authority: JP
Inventors: ホワース，カレン・エリザベス; テイール，マーテイン・リチヤード; シワード，アイリーン・マリー; スウエイン，クリストフアー・ジヨン
Original assignee: メルクシヤープエンドドームリミテツド
Priority date: 1994-05-05
Filing date: 1995-05-01
Publication date: 1998-01-27
Also published as: EP0758329A1; CA2189141A1; AU690682B2; AU2349395A; US5747491A; WO1995030674A1

Abstract

(57)【要約】本発明は、ＸがＮもしくはＣＨである式（Ｉ）の化合物並びにそれらの薬学的に許容し得る塩及びプロドラッグに関する。この化合物は、痛み、炎症、片頭痛及び嘔吐の治療に特に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】モルホリン誘導体及びタキキニンのアンタゴニストとしてのそれらの使用本発明は、タキキニンアンタゴニスト、特にはサブスタンスＰのアンタゴニストとして有用な新規化合物に関する。より具体的には、本発明は、モルホリン誘導体、それらの製造方法、それらを含有する医薬組成物、及び医薬におけるそれらの使用に関する。タキキニン類（ｔａｃｈｙｋｉｎｉｎｓ）は、哺乳動物組織を通して、中枢神経系並びに末梢神経及び循環系の両者に広く分布して見出される天然ペプチド類である。タキキニンは、保存カルボキシ末端配列：Ｐｈｅ−Ｘ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ₂ によって区別される。現時点で、サブスタンスＰ、ニューロキニンＡ（ＮＫＡ、サブスタンスＫ、ニューロメジンＬ）及びニューロキニンＢ（ＮＫＢ、ニューロメジンＫ）と呼ばれる３種類の既知哺乳動物タキキニンが存在する（Ｊ．Ｅ．Ｍａｇｇｉｏ，Ｐｅｐｔｉｄｅｓ（１９８５）６（ｓｕｐｐｌ．３），２３７−２４２を参照）。現在の命名法では、サブスタンスＰ、ＮＫＡ及びＮＫＢの生物学的作用を介する３種類のタキキニン受容体は、それぞれ、ＮＫ₁、ＮＫ₂およびＮＫ₃受容体と命名されている。痛み、頭痛、特に片頭痛、アルツハイマー病、多発性硬化症、モルヒネ禁断症の減衰、心臓血管変化、熱傷害によって引き起こされる水腫のような水腫、慢性関節リウマチのような慢性炎症疾患、喘息／気管支過反応性及びアレルギー性鼻炎を含む他の呼吸器疾患、潰瘍性大腸炎及びクローン病を含む消化管の炎症性疾患、眼球傷害及び眼球炎症性疾患、増殖性硝子体網膜症、過敏性大腸症候群並びに膀胱炎及び膀胱排尿筋反射亢進を含む膀胱機能障害におけるタキキニン受容体アンタゴニストの有用性については、“ＴａｃｈｙｋｉｎｉｎＲｅｃｅｐｔｏｒｓａｎｄＴａｃｈｙｋｉｎｉｎＲｅｃｅｐｔｏｒＡｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ”，Ｃ．Ａ．Ｍａｇｇｉ，Ｒ．Ｐａｔａｃｃｈｉｎｉ，Ｐ．ＲｏｖｅｒｏａｎｄＡ．Ｇｉａｃｈｅｔｔｉ，Ｊ．Ａｕｔｏｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９９３）１３，２３−９３で検討されている。例えば、サブスタンスＰは、とりわけ、痛覚の神経伝達［Ｏｔｓｕｋａｅｔａｌ．，“ＲｏｌｅｏｆＳｕｂｓｔａｎｃｅＰａｓａＳｅｎｓｏｒｙＴｒａｎｓｍｉｔｔｅｒｉｎＳｐｉｎａｌＣｏｒｄａｎｄＳｙｍｐａｔｈｅｔｉｃＧａｎｇｌｉａ ”，１９８２ＳｕｂｓｔａｎｃｅＰｉｎｔｈｅＮｅｒｖｏｕｓＳｙｓｔｅｍ，ＣｉｂａＦｏｕｎｄａｔｉｏｎＳｙｍｐｏｓｉｕｍ９１，１３ −３４（Ｐｉｔｍａｎによって刊行）及びＯｔｓｕｋａａｎｄＹａｎａｇｉｓａｗａ，“ＤｏｅｓＳｕｂｓｔａｎｃｅＰＡｃｔｓａｓａＰａｉｎＴｒａｎｓｍｉｔｔｅｒ？”ＴＩＰＳ（１９８７）８，５０６−５１０］、特に、片頭痛（Ｂ．Ｅ．Ｂ．Ｓａｎｄｂｅｒｇｅｔａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（１９８２）２５，１００９）及び関節炎［ＬｅｖｉｎｅｅｔａｌｉｎＳｃｉｅｎｃｅ（１９８４）２２６，５４７−５４９］における痛みの伝達に関与するものと考えられている。また、タキキニンは、炎症性腸炎［ＭａｎｔｈｙｅｔａｌｉｎＮｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ（１９８８）２５（３），８１７−３７及びＤ．Ｒｅｇｏｌｉ，“ＴｒｅｎｄｓｉｎＣｌｕｓｔｅｒＨｅａｄａｃｈｅ”Ｅｄ．ＳｉｃｕｔｅｒｉｅｔａｌＥｌｓｅｖｉｅｒＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃＰｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ（１９８７）ｐａｇｅ８５］及び嘔吐［Ｆ．Ｄ．Ｔａｔｔｅｒｓａｌｌｅｔａｌ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，（１９９３）２５０，Ｒ５−Ｒ６］のような胃腸（ＧＩ）障害及びＧＩ管の疾患にも関連付けられている。また、サブスタンスＰが役割を果たし得る関節炎の神経機構が存在する仮説も立てられている［Ｋｉｄｄｅｔａｌ“ＡＮｅｕｒｏｇｅｎｉｃＭｅｃｈａｎｉｓｍｆｏｒＳｙｍｍｅｔｒｉｃａｌＡｒｔｈｒｉｔｉｓ”，ＴｈｅＬａｎｃｅｔ，１１Ｎｏｖｅｍｂｅｒ１９８９及びＧｒｏｎｂａｌａｄｅｔａｌ，“ＮｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅｓｉｎＳｙｎｏｖｉｕｍｏｆＰａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＲｈｅｕｍａｔｏｉｄＡｒｔｈｒｉｔｉｓａｎｄＯｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ”，Ｊ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．（１９８８）１５（１２），１８０７−１０］。したがって、サブスタンスＰは、関節リウマチ炎及び骨関節炎、並びに繊維症［Ｏ’Ｂｙｒｎｅｅｔａｌ，ＡｒｔｈｒｉｔｉｓａｎｄＲｈｅｕｍａｔｉｓｍ（１９９０）３３，１０２３−８］のような疾患における炎症応答に関連するものと考えられる。タキキニン・アンタゴニストが有用であると考えられる他の疾患領域は、アレルギー状態［Ｈａｍｅｌｅｔｅｔａｌ，Ｃａｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．（１９８８）６６，１３６１−７］、免疫調節［Ｌｏｔｚｅｔａｌ，Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９８８）２４１，１２１８−２１及びＫｉｍｂａｌｌｅｔａｌ，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（１９８８）１４１（１０），３５６４−９］、血管拡張、気管支痙攣、内臓の反射もしくは神経制御［Ｍａｎｔｙｈｅｔａｌ，Ｐｒｏｃ，Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，ＵＳＡ（１９８８）８５，３２３５−９］並びに、おそらくアルツハイマー型の老人性痴呆においてβ−アミロイド介在神経減退変化を抑制しもしくは遅らせることによる［Ｙａｎｋｎｅｒｅｔａｌ，Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９９０）２５０，２７９−８２］、アルツハイマー病及びダウン症候群である。また、タキキニンアンタゴニストは、小細胞癌腫、特に小細胞肺ガン（ＳＣＬＣ）の治療に有用でもある［Ｌａｎｇｄｏｎｅｔａｌ，ＣａｎｃｅｒＲｅｓｅａｒｃｈ（１９９２）５２，４５５４−７］。また、サブスタンスＰは、多発性硬化症及び筋萎縮性側索硬化のような脱髄疾患［Ｊ．Ｌｕｂｅｒ−Ｎａｒｏｄｅｔａｌ，ｐｏｓｔｅｒＣ．Ｉ．Ｎ．Ｐ．ＸＶＩＩＩｔｈＣｏｎｇｒｅｓｓ，２８ｔｈＪｕｎｅ− ２ｎｄＪｕｌｙ１９９２］、及び膀胱排尿筋反射亢進のような膀胱機能の疾患［ＴｈｅＬａｎｃｅｔ，１６ｔｈＭａｙ１９９２，１２３９］においても役割を果たしうる。さらに、タキキニンは、下記疾患にも有用性があることが示唆されている：抑鬱、軽い鬱状の障害、慢性閉塞気道疾患、ツタウルシ過敏症のような過敏症、アンギナ及びレイノルド病のような血管痙攣性疾患、硬皮小及び好酸球性肝蛭症のような繊維増加及びコラーゲン疾患、肩／手症候群のような交感神経反射性ジストロフィー、アルコール依存症のような嗜癖障害、ストレス関連体細胞障害、神経障害、神経痛、全身性エリテマトーデスのような免疫増強もしくは抑制に関連する障害（欧州特許明細書０４３６３３４号）、結膜炎、春季結膜炎等の眼病、並びに接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、ジンマシン、及び他の湿疹様皮膚炎のような皮膚病（欧州特許明細書０３９４９８９号）。欧州特許明細書０５７７３９４号（１９９４年１月５日公開）は、一般式（ここで、Ｒ¹は多種の置換基；Ｒ²及びＲ³はとりわけ水素；Ｒ⁴はとりわけＲ⁵はとりわけ任意に置換されたフェニル；Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ⁸は様々な置換基；ＸはＯ、Ｓ、ＳＯもしくはＳＯ₂；ＹはとりわけＯ；及びＺは水素もしくはＣ_1-4アルキルである）のモルホリン及びチオモルホリンのタキキニン受容体アンタゴニストを開示している。我々は、本発明の化合物がタキキニン（特にサブスタンスＰ）の特に強力で有用なアンタゴニストであることを見出した。化合物は経口もしくは注射により投与することが望ましい。特定の化合物が、強力な非ペプチドタキキニンアンタゴニストとして作用し、それらの有利な水溶性により、経口及び注射経路の両者による投与のため、例えば、水性媒体中に特に容易に処方されることが見出されている。本発明は、式（Ｉ）：（ここで、ＸはＮもしくはＣＨ）を有する化合物並びにそれらの薬学的に許容し得る塩及びプロドラッグを提供する。医薬に用いる場合、式（Ｉ）の化合物の塩は非毒性の薬学的に許容し得る塩である。しかしながら、他の塩も、本発明による化合物又はそれらの非毒性の薬学的に許容し得る塩の調製に有用であり得る。本発明の化合物の適切な薬学的に許容し得る塩には、例えば、本発明による化合物の溶液と、塩酸、フマル酸、ｐ−トルエンスルホン酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、炭酸又はリン酸のような薬学的に許容し得る酸の溶液とを混合することにより形成され得る酸付加塩が含まれる。アミン基の塩には、アミノ窒素原子がアルキル、アルケニル、アルキニルもしくはアラルキルのような適切な有機基を有する第４アンモニウム塩が含まれ得る。本発明による化合物は３つの非対称中心を有しており、したがって、エナンチオマー及びジアステレオアイソマーの両者として存在し得る。そのような異性体の全て及びそれらの混合物が本発明の範囲内に包含されることは理解されるようになる。式（Ｉ）の好ましい化合物はシス２−及び３−置換基を有し、２−位での好ましい立体化学は例１及び２の化合物が有するもの（すなわち、２−（Ｒ）−）であり、３−位での好ましい立体化学は例１及び２の化合物が有するもの（すなわち、３−（Ｓ））であり、α−メチル基が結合する炭素の立体化学は好ましくは（Ｒ）であって、すなわち、式（Ｉａ）の化合物である。本発明は、その範囲内に、上記式（Ｉ）の化合物のプロドラッグを含む。一般に、そのようなプロドラッグは、生体内で所要の式（Ｉ）の化合物に容易に変換し得る式（Ｉ）の化合物の官能性誘導体である。適切なプロドラッグ誘導体の選択及び調製の通常の方法は、例えば、“ＤｅｓｉｇｎｏｆＰｒｏｄｒｕｇｓ ”、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５に記述されている。プロドラッグは、活性薬物を放出するために体内で変換を必要とし、親薬物分子を上回る改良された送達特性を有する、生物学的に活性な物質（“親薬物(par ent drug)”又は“親分子” ）の薬理学的に不活性な誘導体である。生体内での変換は、例えば、カルボン酸、リン酸もしくは硫酸エステルの化学的もしくは酵素的加水分解又は感受性の高い官能性の還元もしくは酸化のような幾つかの代謝プロセスの結果として生じ得る。したがって、例えば、特定の好ましいプロドラッグは、ある程度までタキキニン（特にはサブスタンスＰ）活性を有する（もしくは全く持たない）アンタゴニストでなくてもよい。しかしながら、このような化合物は、特に注射可能な処方が好ましい場合には、ここに記載される様々な条件の処理において依然として有利である。プロドラッグの利点は、非経口投与のための親薬物と比較して高められた水溶性等のその物理特性にあり、あるいはそれが消化管からの吸収を高めることがあり、あるいはそれが長期の保存に対する薬物安定性を高めることがある。理想的には、プロドラッグは、例えば、薬物の吸収、血中濃度、代謝、分布及び細胞の取り込みを制御することにより薬物の毒性及び望ましくない効果を減少させることによって、親薬物の効力全般を改善する。上記式（Ｉ）の化合物において、本発明の化合物のプロドラッグを得るため、１，２，４−トリアゾール−３−イル又は１，３−イミダゾル −４−イル基を誘導体化することが可能であることは理解されるであろう。適切なプロドラッグ誘導体には、（ａ）−（ＣＨＲ¹⁰）_n−ＰＯ（ＯＨ）Ｏ^-・Ｍ⁺；（ｂ）−（ＣＨＲ¹⁰）_n−ＰＯ（Ｏ^-）₂・２Ｍ⁺；（ｃ）−（ＣＨＲ¹⁰）_n−ＰＯ（Ｏ^-）₂・Ｄ²⁺；（ｄ）−（ＣＨＲ¹⁰）_n−ＳＯ₃ ^-・Ｍ⁺；（ｅ）−ＣＯＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯ₂ ^-・Ｍ⁺；（ｆ）−ＣＯＨ；（ｇ）−ＣＯ（ＣＨ₂）_nＮ（Ｒ¹⁰）₂；及び（ｈ）−（ＣＨ（Ｒ¹⁰）Ｏ）_n−ＣＯＲ¹¹ （ここで、ｎはゼロもしくは１；Ｍ⁺は薬学的に許容し得る一価対イオン；Ｄ²⁺は薬学的に許容し得る二価対イオン；Ｒ¹⁰は水素もしくはＣ_1-3、アルキル；及びＲ¹¹は、−Ｏ（ＣＨ₂）₂ＮＨ₃ ⁺・Ｍ^-； −Ｏ（ＣＨ₂）₂ＮＨ₂（Ｒ¹²）⁺・Ｍ^-；−ＯＣＨ₂ＣＯ₂ ^- ・Ｍ⁺；−ＯＣＨ（ＣＯ₂ ^-・Ｍ⁺）ＣＨ₂ＣＯ₂ ^-・Ｍ⁺；−ＯＣＨ₂ＣＨ（ＮＨ₃ ⁺）ＣＯ₂ ^-；−ＯＣ（ＣＯ₂ ^-・Ｍ⁺）（ＣＨ₂ＣＯ₂ ^-・Ｍ⁺）２；及び（ここで、Ｍ^-は薬学的に許容し得る一価対イオン、及びＲ¹²は水素、Ｃ_1-4アルキル又はヒドロキシルもしくはＣ_1-4アルコキシ基で置換されているＣ_2-4アルキルである）から選択される基である）が含まれる。特に好ましいプロドラッグ誘導体は：（ａ）−（ＣＨＲ¹⁰）_n−ＰＯ（ＯＨ）Ｏ^-・Ｍ⁺；（ｂ）−（ＣＨＲ¹⁰）_n−ＰＯ（Ｏ−）₂・２Ｍ⁺；（ｃ）−（ＣＨＲ¹⁰）_n−ＰＯ（Ｏ^-）₂・Ｄ²⁺；であって、特にｎがゼロであるものである。 “親分子”、“親化合物”又は“親薬物”という用語は、代謝もしくは異化プロセスの酵素作用により、又はプロドラッグの投与に続く化学的プロセスにより放出される生物学的活性物質を指す。また、親化合物は、それに対応するプロドラッグを調製するための出発物質でもあり得る。上記プロドラッグでは通常の投与経路が全て利用可能であるが、好ましい投与経路は経口及び静脈内である。胃腸管吸収もしくは静脈内投与の後、プロドラッグは、対応する式（Ｉ）の親化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩に、生体内で加水分解され、もしくは他の方法で開裂する。ここで“Ｍ^-”として定義される負の一価対イオンには、酢酸塩、アジピン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、ヘミ硫酸塩、２−ヒドロキシエチルスルホン酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、過硫酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシレート（ｐ−トルエンスルホン酸塩）、及びウンデカン酸塩が含まれる。（ここで“Ｍ⁺”として定義される薬学的に許容し得る一価陽イオン又はここで“Ｄ²⁺”として定義される薬学的に許容し得る二価陽イオンである）塩基性塩には、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム、リチウム及びカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、アルミニウム、カルシウム及びマグネシウム塩）、ジシクロヘキシルアミン塩のような有機塩基との塩、Ｎ−メチル −Ｄ−グルカミン、並びにアミノ酸（例えば、アルギニン、リシン、オルニチン等）との塩が含まれる。Ｍ⁺が一価陽イオンである場合には、定義２Ｍ⁺が存在する場合に、Ｍ⁺の各々は同じであっても異なっていてもよいことが認められる。加えて、定義２Ｍ⁺が存在する場合には、二価陽イオンＤ²⁺が存在してもよいことも同様に認められる。また、塩基性窒素含有基は、低級ハロゲン化アルキル（例えば、塩化、臭化及びヨウ化メチル、エチル、プロピル及びブチル）；硫酸ジアルキル（例えば、ジメチル、ジエチル及びジブチル）；硫酸ジアミル；長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化、臭化及びヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリル）；臭化ベンジルのようなハロゲン化アラルキル等の物質で４級化されていてもよい。例えば、生成物の単離または精製において、他の塩も有用ではあるが、非毒性の生理学的に許容し得る塩が好ましい。これらの塩は、通常の手段、例えば、遊離塩基形態の生成物を１当量以上の適当な酸と、塩が不溶性である溶媒もしくは媒体、又は真空中でもしくは凍結乾燥によりもしくは適切なイオン交換樹脂で存在する塩の陰イオンを他の陰イオンに交換させることにより除去される水のような溶媒中において、反応させることにより形成することができる。本発明は、その範囲内に、式（Ｉ）の化合物及びそれらの塩の溶、例えば、水和物を含む。さらに、本発明は、式（Ｉ）の化合物を薬学的に許容し得る担体または賦形剤と共に含有する医薬組成物を提供する。好ましくは、本発明による組成物は、経口、非経口もしくは直腸投与、又は吸入もしくは通気による投与の単位投与形態、例えば、錠剤、ピル、カプセル、粉末、顆粒、溶液もしくは懸濁液、又は座剤である。錠剤のような固体組成物を調製するには、主活性成分を薬学的担体、例えば、コーンスターチ、ラクトース、ショ糖、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム又はゴムのような通常の錠剤化成分及び他の薬学的希釈剤（例えば水）と混合し、本発明の化合物又はそれらの非毒性の薬学的に許容し得る塩の均質な混合物を含む前処方（preformulation）組成物を形成する。これらの前処方組成物を均質と呼ぶ場合、この組成物を等しく有効な単位用量単位、例えば錠剤、ピル及びカプセルに、容易に、さらに分割することができるように、活性成分が組成物中に均等に分散していることを意味する。次いで、この固体前処方組成物を、本発明の活性成分を０．１ないし約５００ｍｇ含有する、上記種類の単位投与形態にさらに分割する。この新規組成物の錠剤もしくはピルは、作用の長期化という利点を有する投与形態を提供するため、被覆もしくは他の方法で複合化することができる。例えば、錠剤もしくはピルは内部投与及び外部投与成分を含むことができる。ここで、後者は前者を覆う外皮の形態にある。この２つの成分を、胃内での分解の阻止に役立ち、かつ内部成分が管を十二指腸まで通過し、あるいは内部成分の放出を遅らせることを可能にする腸溶性層で分離することができる。様々な物質をこのような腸溶性層もしくはコーティングに用いることが可能であり、そのような物質には多くの高分子量酸並びに高分子量酸とセラック、セチルアルコール及び酢酸セルロースのような物質との混合物が含まれる。本発明の新規組成物を組み込むことが可能な、経口もしくは注射投与のための液体形態には、エリキシル及び類似の薬学的担体の他に、水溶液、適切に風味付けされたシロップ、水性もしくは油性懸濁液、及び綿実油、ゴマ油、ヤシ油もしくは落花生油のような食用油を用いた風味付けされたエマルジョンが含まれる。水性懸濁液に適切な分散剤もしくは懸濁剤には、トラガカント、アカシアのような合成及び天然ゴム、アルギン酸塩、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン又はゼラチンが含まれる。注射による投与に適切な組成物には、活性成分としての式（Ｉ）の化合物を、表面活性剤（もしくは湿潤剤もしくは界面活性剤）と共に、あるいは（油中水もしくは水中油エマルジョンとしての）エマルジョンの形態で含有するものが含まれる。適切な表面活性剤には、特に、ポリオキシエチレンソルビタン（例えば、ツィーン（Ｔｗｅｅｎ）^TM２０、４０、６０、８０もしくは８５）及び他のソルビタン（例えば、スパン（Ｓｐａｎ）^TM２０、４０、６０、８０もしくは８５）のような非イオン性剤が含まれる。表面活性剤を含む組成物は、０．０５ないし５％、好ましくは０．１ないし２．５％の表面活性剤を含むことが都合がよい。必要であれば、他の成分、例えばマンニトールもしくは他の薬学的に許容し得る担体を添加し得ることは理解されるであろう。適切なエマルジョンは、イントラリピッド（Ｉｎｔｒａｌｉｐｉｄ）^TM、リポシン（Ｌｉｐｏｓｙｎ）^TM、インフォヌトロール（Ｉｎｆｏｎｕｔｒｏｌ）^TM、リポファンジン（Ｌｉｐｏｆｕｎｄｉｎ）^TM及びリピフィサン（Ｌｉｐｉｐｈｙｓａｎ）^TMのような市販の脂肪エマルジョンを用いて調製することが可能である。活性成分は、予め混合したエマルジョン組成物に溶解することが可能であり、あるいは、代わりに、油（例えば、大豆油、紅花油、綿実油、ゴマ油、コーン油もしくはアーモンド油）に溶解し、リン脂質（例えば、卵リン脂質、大豆リン脂質もしくは大豆レシチン）及び水と混合してエマルジョンを形成することができる。エマルジョンの張度を調整するため、他の成分、例えば、グリセロールもしくはグルコースを添加することができることは理解されるであろう。適切なエマルジョンは、典型的には、２０％まで、例えば５ないし２０％の油を含む。脂肪エマルジョンは、好ましくは、０．１ないし１．０μｍ、好ましくは０．１ないし０．５μｍの脂肪滴を含み、かつ５．５ないし８．０の範囲のｐＨを有する。特に好ましいエマルジョン組成物は、式（Ｉ）の化合物をイントラリピッド^TM 又はそれらの成分（大豆油、卵リン脂質、グリセロール及び水）と混合することにより調製されるものである。吸気又は通気用の組成物には、薬学的に許容し得る水性もしくは有機溶媒中の溶液及び懸濁液、又はそれらの混合物、及び粉末が含まれる。この液体又は固体組成物は、上述の適切な薬学的に許容し得る賦形剤を含むことができる。好ましくは、これらの組成物は、局所もしくは全身性効果のため、口又は鼻呼吸器経路で投与される。好ましく殺菌された、薬学的に許容し得る溶媒中の組成物を、不活性ガスを用いることにより噴霧処理することができる。噴霧処理された溶液は噴霧装置から直接吸気することが可能であり、あるいは噴霧装置をフェースマスク、テント又は断続的正圧吸気装置に接続することができる。溶液、懸濁液又は粉末組成物は、その処方を適当な方法で送達する装置から、好ましくは経口もしくは経鼻により、投与することができる。本発明は、さらに、式（Ｉ）の化合物を含有する医薬組成物の調製方法であって、式（Ｉ）の化合物を薬学的に許容し得る担体又は賦形剤と組み合わせることを包含する方法を提供する。式（Ｉ）の化合物は、タキキニン（特にはサブスタンスＰ）活性が過剰に存在することにより特徴付けられる多様な臨床状態の治療において価値のあるものである。これらには、不安、抑鬱、精神病及び精神分裂病のような中枢神経系の疾患；癲癇；ＡＩＤＳ関連痴呆、アルツハイマー型の老人性痴呆、アルツハイマー病及びダウン症候群を含む痴呆のような神経減退疾患；多発性硬化症（ＭＳ）及び筋萎縮性側索硬化（ＡＬＳ；ルー・ゲーリッヒ病（ＬｏｕＧｅｈｒｉｇ’ｓｄｉｓｅａｓｅ））のような脱髄疾患；及び他の神経病理学的疾患、例えば、ＡＩＤＳ関連神経疾患、糖尿病性及び化学療法誘発神経疾患、並びにヘルペス後及び他の神経痛のような末梢神経疾患；脳虚血性損傷及び脳血管障害における脳浮腫のような神経損傷；小細胞肺ガンのような小細胞癌腫；呼吸器障害、特に、慢性閉塞気道疾患、気管支肺炎、慢性気管支炎、喘息、及び気管支痙攣のような粘液分泌過剰に関連するもの；神経原性炎症によって調節される気道疾患；膵嚢胞性線維症のような神経原性粘液分泌によって特徴付けられる疾患；スジョグレン症候群（Ｓｊｏｇｒｅｎ’ｓｓｙｎｄｒｏｍｅ）、ＩＶ及びＶ型高リポ蛋白血症、ヘモクロマトーシス、サルコイドーシス、及びアミロイドーシスのような、流涙を含む腺分泌の減少に関連付けられる疾患；炎症性腸疾患、乾癬、繊維症、眼の炎症、骨関節炎、リウマチ様関節炎、痒み及び日焼けのような炎症性疾患；湿疹及び鼻炎のようなアレルギー；ツタウルシのような過敏症障害；結膜炎、春季結膜炎、乾燥眼等の眼病；増殖性硝子体網膜症のような細胞増殖に関連付けられる眼の状態：接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、ジンマシン、及び他の湿疹様皮膚炎のような皮膚病；ベンゾジアゼピン類、アヘン誘導体、コカイン、アルコール及びニコチンのような薬物の慢性的な処置、もしくは乱用によって生じる禁断応答を含む嗜好障害；ストレス関連胃障害；肩手症候群のような反射交感神経ジストロフィー；移植組織の拒絶のような有害免疫反応及び全身性エリトマトーデスのような免疫増強もしくは抑制に関連する疾患；内臓の神経制御に関連付けられる障害、潰瘍性大腸炎、クローン病、過敏性腸症候群並びに、化学療法、放射線、毒、ウイルスもしくは細菌感染、妊娠、前庭障害、運動、手術、片頭痛、オピオイド鎮痛剤、及び頭蓋間圧力の変動によって誘発される嘔吐のような、急性、遅延性、術後、遅相もしくは予期嘔吐、特には、例えば、薬物もしくは放射線誘発嘔吐又は手術後悪心及び嘔吐のような胃腸（ＧＩ）障害及びＧＩ管の疾患；膀胱炎、膀胱排尿筋反射亢進及び失禁のような膀胱機能障害；硬皮症及び好酸球性奸蛭症のような線維及びコラーゲン疾患；アンギナ、片頭痛及びレイノルド病のような血管拡張によって引き起こされる血流障害及び血管痙攣疾患；並びに、前述の状態に起因し、もしくは関連付けられる痛み又は痛覚、特には片頭痛の伝達が含まれ得る。したがって、本発明の化合物は、タキキニン受容体、特にはニューロキニン− １受容体の過剰刺激に関連付けられる生理学的障害の治療において、ヒトを含む哺乳動物における前述の臨床状態を管理及び／又は治療するためのニューロキニン−１アンタゴニストとして有用であり得る。また、式（Ｉ）の化合物は、上記状態の組み合わせの治療、特には、術後の痛みと術後悪心及び嘔吐との組み合わせの治療においても価値がある。式（Ｉ）の化合物は、化学療法、放射線、代謝もしくは微生物毒素のような毒、ウイルスもしくは細菌感染、妊娠、前庭障害、運動、機械的な刺激、胃腸閉塞、胃腸の運動性の低下、内臓の痛み、精神ストレスもしくは障害、高所、無重量状態、オピオイド鎮痛剤、中毒、例えばアルコールの消費から生じるもの、手術、片頭痛、及び頭蓋間圧力の変動によって誘発される嘔吐または悪心のような、急性、遅延性、術後、遅相もしくは予期嘔吐の治療において有用である。とりわけ、式（Ｉ）の化合物は、ガンの化学療法において日常的に用いられるものを含む抗新生物（細胞毒性）剤によって誘発される嘔吐の治療に有用である。そのような化学療法剤には、アルキル化剤、例えば、窒素マスタード類、エチレンイミン化合物、アルキルスルホネート類及び、ニトロソ尿素、シスプラチン及びダカルバジンのようなアルキル化作用を有する他の化合物；抗代謝剤、例えば、葉酸、プリンもしくはピリミジンアンタゴニスト；有糸分裂阻害剤、例えば、ビンカアルカロイド及びポドフィロトキシンの誘導体；及び細胞毒性抗生物質が含まれる。化学療法剤の特定の例は、例えば、“ＮａｕｓｅａａｎｄＶｏｍｉｔｉｎｇ：ＲｅｃｅｎｔＲｅｓｅａｒｃｈａｎｄＣｌｉｎｉｃａｌＡｄｖａｎｃｅｓ”、Ｊ．Ｋｕｕｃｈａｒｃｚｙｋら編、ＣＲＣＰｒｅｓｓＩｎｃ．、ＢｏｃａＲａｔｏｎ、Ｆｌｏｒｉｄａ、ＵＳＡ（１９９１）１７７−２０３頁、特に１８８頁に、Ｄ．Ｊ．Ｓｔｅｗａｒｔによって記述されている。通常用いられる化学療法剤には、シスプラチン、ダカルバジン（ＤＴＩＣ）、ダクチノマイシン、メクロレタミン（窒素マスタード）、ストレプトゾシン、シクロホスファミド、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、ダウノルビシン、プロカルバジン、ミトマイシン、シタラビン、エトポシド、メトトレキセート、５−フルオロウラシル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ブレオマイシン及びクロラムブシル［Ｒ．Ｊ．ＧｒａｌｌａｅｔａｌｉｎＣａｎｃｅｒＴｒｅａｔｍｅｎｔＲｅｐｏｒｔｓ（１９８４）６８（１），１６３−１７２］が含まれる。また、式（Ｉ）の化合物は、ガンの治療におけるような放射線療法または放射線病を含む、放射線によって誘発される悪心の治療；及び術後悪心及び嘔吐の治療にも有用である。式（Ｉ）の化合物が、嘔吐軽減に同時に、別々にもしくは連続的に用いられる組み合わせ製剤として、他の療法剤と共に存在し得ることは理解されるであろう。このような組み合わせ製剤は、例えば、一対のパックの形態であってもよい。本発明のさらなる側面は、オンダンセトロン、グラニセトロンもしくはトロピセトロンのような５−ＨＴ₃アンタゴニストあるいは他の抗嘔吐薬、例えば、メトクロプラミドのようなドーパミン・アンタゴニスト又はバクロフェンのようなＧＡＢＡ_B受容体アンタゴニストと組み合わせた式（Ｉ）の化合物を包含する。加えて、式（Ｉ）の化合物は、抗炎症コルチコステロイド、例えば、デキサメタゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、フルニソリド、ブデソニド、又は米国特許２，７８９，１１８号、２，９９０，４０１号、３，０４８，５８１号、３，１２６，３７５号、３，９２９，７６８号、３，９９６，３５９号、３，９２８，３２６号及び３，７４９，７１２号に開示されているもののような他のもの、と組み合わせて投与することが可能である。デキサメタゾン（デカドロン（Ｄｅｃａｄｒｏｎ）^TM）が特に好ましい。さらに、式（Ｉ）の化合物は、上述の、アルキル化剤、抗代謝剤、有糸分裂阻害剤又は細胞毒性抗生物質のような化学療法剤と組み合わせて投与することができる。一般に、現在利用可能な既知の療法剤の投与形態は、このような組み合わせでの使用に適切である。Ｅｕｒ．Ｊ．ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，（１９９３）２５０，Ｒ５−Ｒ６にＦ．Ｄ．Ｔａｔｔｅｒｓａｌｌらによって記述されるシスプラチン誘発嘔吐のフェレット・モデルにおいて試験した場合、本発明の化合物がシスプラチンによって誘発される吐き出し及び嘔吐を弱めることが見出された。また、式（Ｉ）の化合物は、痛みもしくは痛覚及び／又は炎症並びに、例えば、糖尿病性及び化学療法誘発性神経障害のような神経障害、ヘルペス後及び他の神経痛、喘息、骨関節炎、リューマチ様関節炎、頭痛、特に片頭痛のようなそれらに関連付けられる障害の治療に特に有用でもある。さらに、本発明は、治療に用いられる式（Ｉ）の化合物を提供する。さらなる側面もしくは代わりの側面によると、本発明は、タキキニン（特にはサブスタンスＰ）の過剰に関連付けられる生理学的障害を治療するための医薬の製造において用いられる、式（Ｉ）の化合物を提供する。また、本発明は、タキキニン（特にはサブスタンスＰ）の過剰に関連付けられる生理学的障害の治療又は予防方法であって、それらを必要とする患者に、タキキニン減少量の式（Ｉ）の化合物、又は式（Ｉ）の化合物を含有する組成物を投与することを包含する方法を提供する。特定の状態の治療に対して、本発明による化合物を他の薬理学的に活性な薬剤と共に用いることが望ましい。例えば、喘息のような呼吸器系疾患の治療には、式（Ｉ）の化合物を、β₂−アドレナリン作動性受容体アンタゴニスト又はＮＫ −２受容体で作用するタキキニン・アンタゴニストのような気管支拡張剤と共に用いることが可能である。式（Ｉ）の化合物及び気管支拡張剤は、同時に、連続的に、もしくは組み合わせて患者に投与することができる。同様に、本発明の化合物は、ロイコトリエン・アンタゴニスト、例えば、欧州特許明細書０４８０７１７号及び０６０４１１４号並びに米国特許４，８５９，６９２号及び５，２７０，３２４号に開示されるものから選択される化合物のようなロイコトリエンＤ₄アンタゴニストと共に用いることが可能である。この組み合わせは、喘息、慢性気管支炎及び咳のような呼吸器系疾患の治療に特に有用である。したがって、本発明は、喘息のような呼吸器系疾患の治療方法であって、それらを必要とする患者に、有効量の式（Ｉ）の化合物及び有効量の気管支拡張剤を投与することを包含する方法を提供する。また、本発明は、式（Ｉ）の化合物、気管支拡張剤、及び薬学的に許容し得る担体を含有する組成物を提供する。片頭痛の治療又は予防に対して、本発明の化合物を、エルゴタミンもしくは５ −ＨＴ₁アンタゴニスト、特にはスマトリプタン、のような他の抗片頭痛剤と共に用いることが可能であることは理解されるであろう。同様に、行動的痛覚過敏症（ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌｈｙｐｅｒａｌｇｅｓｉａ）の治療に対して、本発明の化合物をジゾシルピンのようなＮ−メチルＤ −アスパルテート（ＮＭＤＡ）のアンタゴニストと共に用いることも可能である。低部尿路における炎症状態、特には膀胱炎、の治療又は予防に対しては、本発明の化合物を、ブラジキニン受容体アンタゴニストのような抗炎症剤と共に用いることができる。タキキニンの過剰に関連付けられる状態の治療においては、適切な投与レベルは１日当り約０．００１ないし５０ｍｇ／ｋｇ、特には約０．０１ないし２５ｍｇ／ｋｇ、例えば、１日当り約０．０５ないし約１０ｍｇ／ｋｇである。例えば、痛みの感覚の神経伝達が関与する状態の治療においては、適切な投与レベルは１日当り約０．００１ないし２５ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．００５ないし１０ｍｇ／ｋｇ、特には、１日当り約０．００５ないし５ｍｇ／ｋｇである。この化合物は、１日当り１ないし４回、好ましくは１日当り１もしくは２回の投与割合で投与することができる。注射可能な処方を用いる嘔吐の治療においては、適切な投与レベルは１日当り約０．００１ないし１０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１日当り約０．００５ないし５ｍｇ／ｋｇ、特には１日当り０．０１ないし１ｍｇ／ｋｇである。この化合物は、１日当り１ないし４回、好ましくは１日当り１もしくは２回の投与計画で投与することができる。いかなる治療においても、使用される式（Ｉ）の化合物の量は、選択された特定の組成物だけではなく、投与経路、治療する状態の性質、並びに患者の年齢及び状態で変化し、最終的には医師の裁量によるものであることは理解されるであろう。プロセス（Ａ）によると、本発明の化合物は式（II）の化合物から、式（III）の化合物（ここで、ＸはＮもしくはＣＨ、Ｌは脱離基、例えば、塩素、臭素もしくはヨウ素のようなハロゲン原子又はメシレートもしくはトシレートのようなアルキル− もしくはアリールスルホニルオキシ基）又はそれらの保護誘導体と反応させ、必要な場合には、続いて通常の方法で脱保護することにより調製することができる。式（III）の化合物の特に適切な保護基の１つはｐ−トルエンスルホニル基である。この反応は、通常の方法、例えば、ジメチルホルムアミドのような有機溶媒中で、炭酸カリウムのような酸受容体の存在下において行うことができる。代わりに、プロセス（Ｂ）によると、ＸがＮである式（Ｉ）の化合物は、式（ II）の中間体を式（IV）の化合物（ここで、Ｈａｌはハロゲン原子、例えば、臭素、塩素もしくはヨウ素である）と塩基の存在下において反応させることにより調製することができる。この反応において用いられる適切な塩基には、例えば炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩が含まれる。この反応は、例えば無水ジメチルホルムアミドのような無水有機溶媒中において、好ましくは、６０℃ないし１４０℃のような高温で都合よく行われる。適切な手段のより詳細は、添付の例に見出される。式（III）の化合物は市販されており、あるいは添付の例に記述される手順によって、もしくは市販の化合物から当該技術分野における熟練者に容易に明らかな方法によって調製することができる。式（IV）の化合物は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２７，８４９（１９８４）に記述される通りに調製することができる。式（II）の化合物は、以下の図式に示される通りに調製することができる。以下の参考文献には、専門家がその開示内容を読めば、その専門家が上記した化学合成に適用することが可能な方法が記述されている：（ｉ）Ｄ．Ａ．Ｅｖａｎｓｅｔａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１２，４０１１（１９９０）（ii）Ｙａｎａｇｉｓａｗａ，Ｉ．ｅｔａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２７，８４９（１９８４）（iii）Ｄｕｓｃｈｉｎｓｋｙ，Ｒ．ｅｔａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，７０，６５７（１９４８）（iv）ＴｅｂｂｅＦ．Ｎ．ｅｔａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１００，３６１１（１９７８）（ｖ）Ｐｅｔａｓｉｓ，Ｎ．Ａ．ｅｔａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１２，６５３２（１９９０）（vi）Ｔａｋａｉ，Ｋ．ｅｔａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５２，４４１２（１９８７）。ここに開示される例は、好ましい異性体を優先的に生成する。好ましくない異性体もまた、微量成分として生成する。所望であれば、通常の方法、例えば、適当なキラルカラムを用いるクロマトグラフィーで異性体を単離し、様々な立体異性体の調製に用いることが可能である。しかしながら、専門家は、これらの例が好ましい異性体の生成に最適な態様を示しているが、溶媒、試薬、クロマトグラフィー等を変更させることが他の異性体の生成に容易に利用可能であることを認識するであろう。Ｌ−セレクトライド（Ｌ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ）はトリ−ｓｅｃ−ブチルホウ水素化リチウムである。上記合成過程において、当該分子の感受性もしくは反応性基を保護することが必要であり、及び／又は望ましい。これは、ＰｔｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｅｄ．Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，ＰｌｅｎｕｍＰｒｅｓｓ，１９７３、及びＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅａｎｄＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９１に記述されるもののような通常の保護基によって達成することができる。これらの保護基は、都合のよい後続段階で、当該技術分野において公知の方法を用いて除去することができる。本発明の化合物を、国際特許出願ＷＯ９３／０１１６５号の３６〜３９頁に記載される方法によって試験した。これらの化合物は、０．１ｎＭのＮＫ１受容体でＩＣ₅₀で活性であることが見出された。説明１（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）グリシンキラル合成法：工程Ａ：３−（４−フルオロフェニル）アセチル−４−（Ｓ）−ベンジル−２− オキサゾリジノン隔壁、窒素導入口、温度計及び磁気攪拌棒を備えたオーブン乾燥１Ｌ３首フラスコを窒素でフラッシュし、１００ｍｌの無水エーテル中５．０９ｇ（３３．０ミリモル）の４−フルオロフェニル酢酸の溶液を充填した。この溶液を−１０℃ に冷却し、５．６０ｍｌ（４０．０ミリモル）のトリエチルアミン、次いで４．３０ｍｌ（３５．０ミリモル）のトリメチルアセチルクロライドで処理した。白色沈殿が直ちに形成された。得られた混合物を−１０℃で４０分間攪拌した後、 −７８℃に冷却した。隔壁及び磁気攪拌棒を備えたオーブン乾燥２５０ｍｌ丸底フラスコを窒素でフラッシュし、４０ｍｌの乾燥ＴＨＦ中５．３１ｇ（３０．０ミリモル）の４−（Ｓ）−ベンジル−２−オキサゾリジノンの溶液を充填した。この溶液を、ドライアイス／アセトン浴において１０分間攪拌した後、１８．８ｍｌの１．６Ｍｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液を徐々に添加した。１０分後、このリチオ化オキサゾリジノン溶液を３首フラスコ中の上記混合液にカニューレを介して添加した。冷却浴を得られた混合液から取り外し、温度を０℃に上昇させた。１００ｍｌの塩化アンモニウム飽和水溶液で反応を停止させて１Ｌフラスコに移し、エーテル及びＴＨＦを真空下で除去した。この濃縮混合液を３００ｍｌの塩化メチレン及び５０ｍｌの水に分配し、層を分離させた。有機層を１００ｍｌの２Ｎ塩酸水溶液、３００ｍｌの重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、真空下で濃縮した。３：２ｖ／ｖヘキサン／エーテルを溶離液として用いる、４００ｇのシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより８．９５ｇの油が得られ、油は放置すると徐々に固化した。１０：１ヘキサン／エーテルからの再結晶化により、７．８９ｇ（８３％）の表題の化合物が白色固体として得られた。ｍｐ６４−６６℃。ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ３１４（Ｍ⁺＋Ｈ、１００％）、１７７（Ｍ−ＡｒＣＨ₂ＣＯ＋Ｈ、８５％）。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ ２．７６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１３．２、９．２Ｈｚ）、３．２６（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、３．２Ｈｚ）、４．１６−４．３４（４Ｈ、ｍ）、４．６５（１Ｈ、ｍ）、７．０２−７．３３（９Ｈ、ｍ）。Ｃ₁₈Ｈ₁₆ＦＮＯ₃についての元素分析計算値：Ｃ、６９．００；Ｈ、５．１５；Ｎ、４．４７；Ｆ、６．０６％；実測値：Ｃ、６８．８６；Ｈ、５．１４；Ｎ、４．４８；Ｆ、６．０８％工程Ｂ；３−（（Ｓ）−アジド−（４−フルオロフェニル）アセチル−４−（Ｓ）−ベンジル−２−オキサゾリジノン隔壁、窒素導入口、温度計及び磁気攪拌棒を備えたオーブン乾燥１Ｌ３首フラスコを窒素でフラッシュし、トルエン中５８．０ｍｌの１Ｍカリウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液の溶液及び８５ｍｌのＴＨＦを充填して、−７８℃に冷却した。隔壁及び磁気攪拌棒を備えたオーブン乾燥２５０ｍｌ丸底フラスコを窒素でフラッシュし、４０ｍｌのＴＨＦ中７．２０ｇ（２３．０ミリモル）の（工程Ａからの）３−（４ −フルオロフェニル）アセチル−４−（Ｓ）−ベンジル−２−オキサゾリジノンの溶液を充填した。このアセチルオキサゾリジノン溶液をドライアイス／アセトン浴において１０分間攪拌した後、カニューレを介して、混合物の内部温度が− ７０℃未満に維持されるような速度でカリウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液に移した。アシルオキサゾリジノンフラスコを１５ｍｌのＴＨＦで濯ぎ、その濯ぎ液をカニューレを介して反応混合液に加えて、得られた混合液を−７８℃ で３０分間攪拌した。隔壁及び磁気攪拌棒を備えたオーブン乾燥２５０ｍｌ丸底フラスコを窒素でフラッシュし、４０ｍｌのＴＨＦ中１０．８９ｇ（３５．０ミリモル）の２，４，６−トリイソプロピルフェニルスルホニルアジドの溶液を充填した。このアジド溶液をドライアイス／アセトン浴において１０分間攪拌した後、カニューレを介して、混合液の内部温度が−７０℃未満に維持されるような速度で反応混合液に移した。２分後、６．０ｍｌの氷酢酸で反応を停止させて冷却浴を取り外し、混合液を室温で１８時間攪拌した。この反応停止させた反応混合液を３００ｍｌの酢酸エチルと３００ｍｌの５０％飽和重炭酸ナトリウム水溶液とに分配した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、真空下で濃縮した。２：１ｖ／ｖ、次いで１：１ｖ／ｖヘキサン／塩化メチルを溶離液として用いる、５００ｇのシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより、５．４５ｇ（６７％）の表題の化合物が油として得られた。ＩＲスペクトル（ニート、ｃｍ^-1）：２１０４、１７８１、１７０２。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ ２．８６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１３．２、９．６Ｈｚ）、３．４０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１３．２、３．２Ｈｚ）、４．０９ −４．１９（２Ｈ、ｍ）、４．６２−４．６８（１Ｈ、ｍ）、６．１４（１Ｈ、ｓ）、７．０７−７．４７（９Ｈ、ｍ）。Ｃ₁₈Ｈ₁₅ＦＮ₄Ｏ₃についての元素分析計算値：Ｃ、６１．０１；Ｈ、４．２７；Ｎ、１５．８１；Ｆ、５．３６％；実測値：Ｃ、６０．９９；Ｈ、４．１９；Ｎ、１５．８０；Ｆ、５．３４％工程Ｃ：（Ｓ）−アジド−（４−フルオロフェニル）酢酸２００ｍｌの３：１ｖ／ｖＴＨＦ／水中５．４０ｇ（１５．２ミリモル）の（工程Ｂからの）３−（（Ｓ）−アジド−（４−フルオロフェニル））アセチル−４−（Ｓ）−ベンジル−２−オキサゾリジノンの溶液を氷浴において１０分間攪拌した。１．２８ｇ（３０．４ミリモル）の水酸化リチウム一水和物を一度に添加し、得られた混合液を冷却したまま３０分間攪拌した。この反応混合液を１００ｍｌの塩化メチレンと１００ｍｌの２５％飽和重炭酸ナトリウム水溶液とに分配し、層を分離させた。水層を２× １００ｍｌの塩化メチレンで洗浄し、２Ｎ塩酸水溶液でｐＨ２に酸性化した。得られた混合液を２×１００ｍｌの酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせて５０ｍｌの塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて真空中で濃縮して、２．３０ｇ（７７％）の表題の化合物を油として得た。これは、さらに精製することなく次の工程において用いた。ＩＲスペクトル（ニート、ｃｍ^-1）：２１１１、１７２４。¹ ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ ５．０６（１Ｈ、ｓ）、７．０８ −７．４５（４Ｈ、ｍ）、８．７５（１Ｈ、ｂｒｓ）。工程Ｄ：（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）グリシン２．３０ｇ（１１．８ミリモル）の（工程Ｃからの）（Ｓ） −アジド−（４−フルオロフェニル）酢酸、２．５０ｍｇの１０％パラジウム／炭素触媒及び１６０ｍｌの３：１ｖ／ｖ水／酢酸の混合物を、水素雰囲気下において１８時間攪拌した。この反応混合物をセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）を通して濾過し、フラスコ及び濾過ケーキを〜１Ｌの３：１ｖ／ｖ水／酢酸でよく濯いだ。濾液を、真空下で容量約５０ｍｌまで濃縮した。３００ｍｌのトルエンを添加し、この混合液を固体が得られるまで濃縮した。この固体を１：１ｖ／ｖメタノール／エーテルに懸濁させて濾過し、乾燥させて、１．９９ｇ（１００％）の表題の化合物を得た。¹ ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ₂Ｏ＋ＮａＯＤ）δ ３．９７（１Ｈ、ｓ）、６．７７（２Ｈ、ａｐｐｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．０１（２Ｈ、ａｐｐｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）。分割法工程Ａ’：（４−フルオロフェニル）アセチルクロライド４０℃の５００ｍｌのトルエン中１５０ｇ（０．９７４モル）の４−（フルオロフェニル）酢酸及び１ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの溶液を、２０ｍｌの塩化チオニルで処理し、４０℃に加熱した。更に６１．２ｍｌの塩化チオニルを１．５時間に亘って滴下により添加した。添加後、この溶液を５０℃に１時間加熱して溶媒を真空下で除去し、残留油を減圧下（１．５ｍｍＨｇ）で蒸留して１５０．４ｇ（８９．５％）の表題の化合物（ｂｐ＝６８−７０℃）を得た。工程Ｂ’：メチル２−ブロモ−３−（４−フルオロフェニル）アセテート１５０．４ｇ（０．８７２モル）の（工程Ａ’からの）４−（フルオロフェニル）アセチルクロライド及び１７４．５ｇ（１．０９モル）の臭素の混合物を、４０−５０℃で、石英ランプを用いて５時間照射した。この反応混合物を４００ｍｌのメタノールに滴下により添加し、この溶液を１６時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残留油を減圧下（１．５ｍｍＨｇ）で蒸留して１９８．５ｇ（９２％）の表題の化合物（ｂｐ＝１０６−１１０℃）を得た。工程Ｃ’：メチル（±）−（４−フルオロフェニル）グリシン２５ｍｌのメタノール中２４．７ｇ（０．１モル）の（工程Ｂ’からの）メチル２−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）アセテート及び２．２８ｇ（０．０１モル）のベンジルトリエチルアンモニウムクロライドの溶液を、６．８ｇ（０．１０５モル）のナトリウムアジドで処理し、得られた混合物を室温で２０時間攪拌した。この反応混合物を濾過した。濾液を５０ｍｌのメタノールで希釈し、０．５ｇの１０％Ｐｄ／Ｃの存在下において、５０ｐｓｉで１時間水素添加した。この溶液を濾過し、溶媒を真空下で除去した。残留物をを１０％炭酸ナトリウム水溶液と酢酸エチルとに分配した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮して９．８ｇの表題の化合物を油として得た。工程Ｄ’：メチル（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）グリシネート１１０ｍｌの７：１ｖ／ｖエタノール／水中５８．４ｇの（工程Ｃ’からの）メチル（±）４−（フルオロフェニル）グリシネートを、１１０ｍｌの７：１ｖ／ｖエタノール：水中２８．６ｇ（０．０７９９モル）のＯ，Ｏ’−（＋）−ジベンゾイル酒石酸（（＋）−ＤＢＴ）（２８．６ｇ、０．０７９９モル）の溶液と混合し、得られた溶液を室温で熟成させた。結晶化が完了した後、酢酸エチル（２２０ｍｌ）を添加して、得られた混合物を−２０℃に冷却し、濾過して３２．４ｇのメチル（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）グリシネート、（＋）−ＤＢＴ塩（ｅｅ＝９３．２％）を得た。母液を真空下で濃縮し、酢酸エチルと炭酸ナトリウム水溶液とに分配することにより遊離塩基を遊離させた。このようにして得られた遊離塩基の７：１ｖ／ｖエタノール：水１１０ｍｌ中の溶液を、７：１ｖ／ｖエタノール：水１１０ｍｌ中２８．６ｇ（０．０７９９モル）のＯ，Ｏ’−（ −）−ジベンジゾイル酒石酸（（−）−ＤＢＴ）（２８．６ｇ、０．０７９９モル）の溶液と混合し、得られた溶液を室温で熟成した。結晶化が完了した後酢酸エチル（２２０ｍｌ）を添加し、得られた混合物を−２０℃に冷却して濾過し、４７．０ｇのメチル（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）グリシネート、（−）− ＤＢＴ塩（ｅｅ＝７５．８％）を得た。母液を再利用し、（＋）−ＤＢＴを添加することにより、７．４ｇの（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）グリシネート、（＋）−ＤＢＴ塩（ｅｅ＝９６．４％）を再び得た。この（Ｓ）−アミノエステル（３９．８ｇ）を２００ｍｌの７：１ｖ／ｖエタノール／水中で合わせ、３０分間加熱して室温に冷却した。酢酸エチルを添加し、冷却して濾過することにより、３１．７ｇの（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）グリシネート、（＋）−ＤＢＴ塩（ｅｅ＞９８％）が得られた。エナンチオマー過剰はキラルＨＰＬＣ（ＣｒｏｗｎｐａｋＣＲ（＋）ａｑＨＣｌＯ４中５％ＭｅＯＨｐＨ２１．５ｍｌ／分４０℃ ２００ｎｍ）で決定した。１７．５ｇの（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）グリシネート、（＋）−ＤＢＴ塩及び３２ｍｌの５．５ＮＨＣｌ（３２ｍｌ）の混合物を還流下で１．５時間加熱した。この反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を４０ｍｌの水に溶解した。この水溶液を洗浄し（３×３０ｍｌの酢酸エチル）、層を分離させた。水層のｐＨを水酸化アンモニウムを用いて７に調整し、沈殿固体を濾過して７．４ｇの表題の化合物（ｅｅ＝９８．８％）を得た。説明２４−ベンジル−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−２−モルホリノン工程Ａ：Ｎ−ベンジル−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）グリシン０℃の１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１１．１ｍｌ及びメタノール１１ｍｌ中１．８７ｇ（１１．０５ミリモル）の（説明１からの）（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）グリシン及び１．１２ｍｌ（１１．１ミリモル）のベンズアルデヒドの溶液を、ホウ水素化ナトリウム１６５ｍｇ（４．４ミリモル）で処理した。冷却浴を取り外し、得られた混合物を室温で３０分間攪拌した。この反応混合物にベンズアルデヒド１．１２ｍｌ（１１．１ミリモル）及びホウ水素化ナトリウム１６５ｍｇ（４．４ミリモル）を更に添加し、攪拌を１．５時間継続した。この反応混合物をエタノール１００ｍｌ及び水５０ｍｌに分配し、層を分離させた。水層を分離し、濾過して少量の不溶性物質を除去した。濾液を２Ｎ塩酸水溶液でｐＨ５に酸性化して沈殿した固体を濾過し、水、次いでエタノールでよく洗浄し、乾燥させて表題の化合物１．９５ｇを得た。¹ ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ₂Ｏ＋ＮａＯＤ）δ３．３３（２Ｈ、ＡＢｑ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、３．８５（１Ｈ、ｓ）、６．７９−７．１６（４Ｈ、ｍ）。工程Ｂ：４−ベンジル−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−２−モルホリノンＮ−ベンジル（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）グリシン１．９５ｇ（７．５ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミン３．９０ｍｌ（２２．５ミリモル）、１，２−ジブロモエタン６．５０ｍｌ（７５．０ミリモル）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４０ｍｌの混合物を１００℃で２０時間攪拌した（加温することにより全ての固体は溶解した）。この反応混合物を冷却し、真空下で濃縮した。残留物をエーテル２５０ｍｌと０．５Ｎ硫酸水素カリウム溶液１００ｍｌとに分配し、層を分離させた。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液１００ｍｌ、水３×１５０ｍｌで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて真空下で濃縮した。３：１ｖ／ｖヘキサン／エーテルを溶離液として用いるシリカゲル１２５ｇでのフラッシュクロマトグラフィーにより、表題の化合物１．５８ｇ（７４％）が油として得られた。¹ ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ ２．６５（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝３．２、１２．８Ｈｚ）、３．００（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝１２．８、２．８Ｈｚ）、３．１６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ）、３．７６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ）、４．２４（１Ｈ、ｓ）、４．３７（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝１３．２、３．２Ｈｚ）、４．５４（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝２．８、１３．２Ｈｚ）、７．０７−７．５６（９Ｈ、ｍ）。説明３４−ベンジル−２−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイルオキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリン乾燥ＴＨＦ４０ｍｌ中２．６７ｇ（１０．０ミリモル）の４−ベンジル−３− （Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−２−モルホリン（説明２）の溶液を−７８ ℃に冷却した。この冷溶液を、内部反応温度を−７０℃未満に維持しながら、ＴＨＦ中１．０ＭＬ−セレクトライドＲの溶液１２．５ｍｌで処理した。得られた溶液を冷却したまま４５分間攪拌し、この反応物に３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロライド３．６０ｍｌ（２０．０ミリモル）を加えた。得られた黄色混合液を冷却したまま３０分間攪拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液５０ｍｌで反応を停止させた。この反応を停止させた混合液をエーテル３００ｍｌと水５０ｍｌとに分配し、層を分離させた。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた。水層をエーテル３００ｍｌで抽出した。抽出物を乾燥させ、元の有機層と合わせた。この合わせた有機層を真空下で濃縮した。３７：３ｖ／ｖヘキサン／エーテルを溶離液として用いる、シリカゲル１５０ｇでのフラッシュクロマトグラフィーにより、表題の化合物４．０６ｇ（８０％）が固体として得られた。¹ ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ ２．５０（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝３．４、１２．０Ｈｚ）、２．９７（１Ｈ、ａｐｐｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ）、２．９９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ）、３．７２−３．７９（１Ｈ、ｍ）、３．８２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ）、４．００（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ）、４．２０（ｄｔ、Ｊ＝２．４、１１．６Ｈｚ）、６．２２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ）、７．２２−７．３７（７Ｈ、ｍ）、７．５７（２Ｈ、ａｐｐｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、８．０７（１Ｈ、ｓ）、８．４７（２Ｈ、ｓ）。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ５２８（Ｍ＋Ｈ、２５％）、２７０（１００％）。Ｃ₂₆Ｈ₂₀Ｆ₇ＮＯ₃についての元素分析計算値：Ｃ、５９．２１；Ｈ、３．８２；Ｎ、２．６６；Ｆ、２５．２１％；実測値：Ｃ、５９．０６；Ｈ、４．０５；Ｎ、２．５０；Ｆ、２５．１８％。説明４４−ベンジル−２−（Ｒ）−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エテニルオキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリン工程Ａ：ジメチルチタノセン暗所において、０℃のエーテル５０ｍｌ中２．４９ｇ（１０．０ミリモル）の二塩化チタノセンを、内部温度を５℃未満に維持しながら、エーテル中１７．５ｍｌの１．４Ｍメチルリチウムの溶液で処理した。得られた黄色／オレンジ色の混合液を室温で３０分間攪拌し、氷２５ｇを徐々に加えることにより反応を停止させた。反応を停止させた反応混合液をエーテル５０ｍｌ及び水２５ｍｌで希釈し、層を分離させた。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、表題の化合物２．０３ｇ（９８％）を感光性固体として得た。このジメチルチタノセンは、トルエン溶液として、０℃で少なくとも２週間、明らかな化学分解もなく保存することが可能であった。¹ ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ−０．１５（６Ｈ、ｓ）、６．０６（１０Ｈ、ｓ）。工程Ｂ：４−ベンジル−２−（Ｒ）−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エテニルオキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリン１１ｖ／ｖＴＨＦ／トルエン３５ｍｌ中に説明３の化合物（２．５０ｇ、４．９ミリモル）及び２．５０ｇ（１２．０ミリモル）の（工程Ａからの）ジメチルチタノセンの溶液を、油浴において８０℃で１６時間攪拌した。この反応混合液を冷却し真空下で濃縮した。３：１ｖ／ｖヘキサン／塩化メチレンを溶離液として用いるシリカゲル１５０ｇでのフラッシュクロマトグラフィーにより、表題の化合物１．７１ｇ（６９％）を固体として得た。分析サンプルは、イソプロパノールからの再結晶により得た。¹ ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ ２．４２（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝３．６、１２．０Ｈｚ）、２．９０（１Ｈ、ａｐｐｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ）、２．９１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ）、３．６２−３．６６（１Ｈ、ｍ）、３．７２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ）、３．９４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ）、４．０９（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝２．４、１２．０Ｈｚ）、４．７５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ）、４．８２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ）、５．３２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ）、７．０９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．２４−７．３３（５Ｈ、ｍ）、７．５８−７．６２（２Ｈ、ｍ）、７．８０（１Ｈ、ｓ）、７．９０（２Ｈ、ｓ）。ＭＳ（ＦＡＢ）５２６（Ｍ＋Ｈ、７５％）、２７０（１００％）。Ｃ₂₇Ｈ₂₂Ｆ₇ＮＯ₂についての元素分析計算値：Ｃ、６１．７２；Ｈ、４．２２；Ｎ、２．６７；Ｆ、２５．３１％；実測値：Ｃ、６１．７９；Ｈ、４．１０；Ｎ、２．６５；Ｆ、２５．２７％。説明５２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリン説明４の化合物（４．０ｇ）を酢酸エチル（５０ｍｌ）及びイソプロパノール（１６ｍｌ）に溶解した。この溶液にパラジウム／炭（１．５ｇ）を添加し、混合物を４０ｐｓｉで３６時間水素添加した。触媒をセライトを通して濾過により除去し、溶媒を真空下で除去した。残留物を、１００％酢酸エチル、次いで酢酸エチル中１−１０％のメタノールを用いるシリカでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。これにより、異性体Ａ５００ｍｇ（１５％）及び異性体Ｂ２．６ｇ（８０％）が透明油として得られた。異性体Ｂは静置により結晶化した。表題の化合物について：¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ１．１６（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．８０（１Ｈ、ｂｒｓ）、３．１３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝３．２、１２．４Ｈｚ）、３．２３（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝３．６、１２．４Ｈｚ）、３．６３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．４、１１．２Ｈｚ）、４．０１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、４．１３（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝３．２、１２．０Ｈｚ）、４．４２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、４．１９（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、７．０４−７．０９（２Ｈ、ｍ）、７．２７−７．４０（４Ｈ、ｍ）、７．７３（１Ｈ、ｓ）。ＭＳ（ＦＡＢ）４３８（Ｍ＋Ｈ、７５％）、１８０（１００％）。例１２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチルモルホリン乾燥ジメチルホルムアミド（７ｍｌ）中に説明５の化合物（３．７７ｇ）及び炭酸カリウム（３．５９ｇ）を含む溶液を室温で１０分間攪拌した。Ｎ−ホルミル−２−クロロアセトアミドラゾン（ＹａｎａｇｉｓａｗａＩ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８４，２７，８４９に従って調製）を添加し、この反応混合物を６０℃で１時間加熱した。その後２時間、温度を１４０℃に上昇させた。この混合物を冷却し、酢酸エチルと水とに分配して有機層を水、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）させて蒸発させ、褐色の油を得た。この残留物を、ジクロロメタン中１−５％のメタノールを用いるシリカでのクロマトグラフィーにより精製した。これにより、生成物が白色フォーム（２．９９ｇ）として得られた。¹ ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ８．２５（１Ｈ、ｓ）、７．８５（１Ｈ、ｓ）、７．５０（２Ｈ、ｔ）、７．３２（２Ｈ、ｓ）、７．１１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、４．９３（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、４．３２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ）、４．０９（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ）、３．６３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ）、３．５９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ）、３．１７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ）、２．４９（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝１５．７Ｈｚ）、１．３６（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）。Ｍ_s（ＣＩ⁺）ｍ／ｚ５１９。Ｃ₂₃Ｈ₁₉Ｆ₇Ｎ₄Ｏ₂についての元素分析計算値：Ｃ、５３．２９；Ｈ、４．０８；Ｎ、１０．８１％；実測値：Ｃ、５２．９２；Ｈ、３．９４；Ｎ、１０．３３％。例２２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（１，３−イミダゾール−４−イル）メチルモルホリン工程Ａ：４−ヒドロキシメチル−Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）イミダゾール４−ヒドロキシメチルイミダゾール塩酸塩（１０ｇ）をジクロロメタン（２００ｍｌ）に懸濁させた。室温で一晩攪拌したこの攪拌反応混合物に、ｐ−トルエンスルホニルクロライド（１５．５８ｇ）を添加し、さらにトリエチルアミン（２５．８ｍｌ）を滴下により添加した。この混合物を水（２× １００ｍｌ）及び食塩水（１×１００ｍｌ）で洗浄し、有機層を乾燥させて蒸発させることで透明油が残った。この透明油を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶することにより、白色結晶性固体（１５ｇ、８０％）が得られた。¹ ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ ２．４４（３Ｈ、ｓ）、４．５５（２Ｈ、ｓ）、７．２１（１Ｈ、ｓ）、７．３５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．６２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．９８（１Ｈ、ｓ）。ＭＳ（ＣＩ⁺ ）ｍ／ｚ２５３（Ｍ＋Ｈ、１００％）。工程Ｂ：（（Ｎ−ｐ−トルエンスルホニル）イミダゾール−２−イル）メチルメタンスルホネート上記（ａ）のアルコール（１ｇ）をジクロロメタン（１５ｍｌ）に溶解し、この溶液を氷−メタノール浴において冷却した。ジクロロメタン（１ｍｌ）にトリエチルアミン（０．４ｇ）、次いでメタンスルホニルクロライド（０．４５ｇ）を滴下により添加した。この混合液を水（２×１０ｍｌ）及び食塩水（１×１０ｍｌ）で洗浄し、有機層を乾燥させて蒸発させることで白色の結晶性粉末（１．３ｇ）が残った。これは、さらに精製することなく次の反応で用いた。¹ ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ ２．４５（３Ｈ、ｓ）、３．００（３Ｈ、ｓ）、５．１３（２Ｈ、ｓ）、７．３９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．４０（１Ｈ、ｓ）、７．８４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、８．００（１Ｈ、ｓ）。ＭＳ（ＣＩ⁺）ｍ／ｚ２６７（（Ｍ−ＣＨ₃Ｏ）⁺、３０％）。工程Ｃ：２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（Ｎ−ｐ− トルエンスルホニル−１，３−イミダゾール−４−イル）メチルモルホリン説明５の化合物（５００ｍｇ）、炭酸カリウム（４７４ｍｇ）及び上記（ｂ）に記載のメシレート（４３２ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）に懸濁させ、得られた混合物を６０℃で４時間攪拌した。この混合物を冷却し、水（５０ｍｌ）で希釈した。この混合物を酢酸エチル（３× ２０ｍｌ）で抽出して有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）させて蒸発させた。残留物を、ペトロール中３０％の酢酸エチルを溶離液として用いるシリカでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、生成物（５１５ｍｇ、７０％）を白色結晶性固体として得た。ＭＳ（ＣＩ⁺）ｍ／ｚ６７２（（Ｍ＋Ｈ）⁺、１００％）。工程Ｄ：２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（１，３− イミダゾール−４−イル）メチルモルホリン上記（ｃ）に記載の化合物（５００ｍｇ）を、エーテル性塩化水素で処理することにより脱保護した。この混合物を真空下で蒸発させ、残留物をエーテルで数回研和し、エーテル洗浄液をデカントして遊離したｐ−トルエンスルホニルクロライドを除去した。残留生成物を炭酸カリウム水溶液で処理して遊離塩基を遊離させ、これを酢酸エチルで抽出した。有機層を水、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）させて真空中で蒸発させた。残留物を、ジクロロメタン中２−６％のメタノールを溶離液として用いるシリカでのカラムクロマトグラフィーにより精製した。¹ ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ １．４５（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、２．５５（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝１２．０、３．０Ｈｚ）、２．９６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ）、３．１８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ）、３．４１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ）、３．６７（１Ｈ、ｍ）、３．７１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ）、４．２５（１Ｈ、ｍ）、４．３１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ）、４．８６（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、６．８１（１Ｈ、ｓ）、７．０５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．１３（２Ｈ、ｓ）、７．４２（２Ｈ、ｂｒｓ）、７．６３（１Ｈ、ｓ）、７．６８（１Ｈ、ｓ）。ＭＳ（ＣＩ⁺）ｍ／ｚ５１８（（Ｍ＋Ｈ）⁺、２０％）。以下の例は、本発明による医薬組成物を説明する。例３Ａ：１−２５ｍｇの化合物を含有する錠剤例３Ｂ：２６−１００ｍｇの化合物を含有する錠剤式（Ｉ）の化合物、セルロース、ラクトース及びコーンスターチの一部を混合し、１０％コーンスターチペーストで顆粒にする。得られた顆粒を篩にかけて乾燥させ、残りのコーンスターチ及びステアリン酸マグネシウムと混合する。その後、得られた顆粒を、錠剤当り１．０ｍｇ、２．０ｍｇ、２５．０ｍｇ、２６．０ｍｇ、５０．０ｍｇ及び１００ｍｇの活性成分を含有する錠剤に打錠する。例４：非経口注射量（ｍｇ）式（Ｉ）の化合物１ないし１００ｍｇクエン酸一水和物０．７５ｍｇリン酸ナトリウム４．５ｍｇ塩化ナトリウム９ｍｇ注射用水１０ｍｌまでリン酸ナトリウム、クエン酸一水和物及び塩化ナトリウムを水の一部に溶解する。この溶液に式（Ｉ）の化合物を溶解もしくは懸濁させ、総容積にする。例５：局所処方量（ｍｇ）式（Ｉ）の化合物１−１０ｇ乳化ワックス３０ｇ液体パラフィン２０ｇ白色軟質パラフィン１００ｇまで白色軟質パラフィンを溶融するまで加熱する。液体パラフィン及び乳化ワックスを加え、溶解するまで攪拌する。式（Ｉ）の化合物を添加し、分散するまで攪拌を続ける。その後、この混合物を固化するまで冷却する。例６Ａ：（表面活性剤）注射処方式（Ｉ）の化合物１０ｍｇ／ｋｇまでツィーン８０ＴＭ２．５％まで［５％マンニトール水溶液中（等張）］式（Ｉ）の化合物を、市販のツィーン８０ＴＭ（ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）及び５％マンニトール水溶液（等張）に直接溶解する。例６Ｂ：（エマルジョン）注射処方式（Ｉ）の化合物３０ｍｇ／ｍｌまでイントラリピッド^TM（１０−２０％）式（Ｉ）の化合物を市販のイントラリピッドＴＭ（１０もしくは２０％）に直接溶解してエマルジョンを形成する。例６Ｃ：代替（エマルジョン）注射処方量式（Ｉ）の化合物０．１−１０ｍｇ大豆油１００ｍｇ卵リン脂質６ｍｇグリセロール２２ｍｇ注射用水１ｍｌまで全ての材料は無菌であり、発熱物質非含有である。式（Ｉ）の化合物を大豆油に溶解する。次いで、この溶液を卵リン脂質、グリセロール及び水と混合することによりエマルジョンを形成する。その後、このエマルジョンを無菌バイアル中に密封する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者テイール，マーテイン・リチヤードイギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロウ、イーストウイツク・ロード、ターリングス・パーク（番地なし) (72)発明者シワード，アイリーン・マリーイギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロウ、イーストウイツク・ロード、ターリングス・パーク（番地なし) (72)発明者スウエイン，クリストフアー・ジヨンイギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロウ、イーストウイツク・ロード、ターリングス・パーク（番地なし)

Claims

【特許請求の範囲】１．下記式（Ｉ）の化合物、又はそれらの薬学的に許容し得る塩もしくはプロドラッグ。式（Ｉ）（ここで、ＸはＮもしくはＣＨである）２．２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（１，２，４− トリアゾール−３−イル）メチルモルホリン、又はそれらの薬学的に許容し得る塩もしくはプロドラッグ。３．２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）− ４−（１，３−イミダゾール−４−イル）メチルモルホリン、又はそれらの薬学的に許容し得る塩もしくはプロドラッグ。４．治療に用いるための、請求の範囲第１項ないし第３項のいずれか１項に記載の化合物。５．請求の範囲第１項ないし第３項のいずれか１項に記載の化合物を、薬学的に許容し得る担体もしくは賦形剤と共に含有する医薬組成物。６．タキキニンの過剰に関連付けられる生理学的障害の治療または予防方法であって、それらを必要とする患者に、タキキニン減少量の、請求の範囲第１項に記載の化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩もしくはプロドラッグ、あるいは請求の範囲第１項に記載の化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩もしくはプロドラッグを含有する組成物を投与することを包含する方法。７．痛み又は炎症の治療又は予防のための、請求の範囲第６項記載の方法。８．片頭痛の治療または予防のための、請求の範囲第６項記載の方法。９．嘔吐の治療または予防のための、請求の範囲第６項記載の方法。１０．タキキニンの過剰に関連付けられる生理学的障害を治療するための医薬の製造への、請求の範囲第１項ないし第３項のいずれか１項に記載の化合物の使用。１１．痛み又は炎症を治療するための医薬の製造への、請求の範囲第１項ないし第３項のいずれか１項に記載の化合物の使用。１２．片頭痛を治療するための医薬の製造への、請求の範囲第１項ないし第３項のいずれか１項に記載の化合物の使用。１３．嘔吐を治療するための医薬の製造への、請求の範囲第１項ないし第３項のいずれか１項に記載の化合物の使用。１４．式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、（Ａ）下記式（II）の化合物を下記式（III）の化合物と反応させるか、（ここで、ＸはＮもしくはＣＨであり、Ｌは脱離基もしくはそれらの保護誘導体である）（Ｂ）ＸがＮである場合には、式（II）の化合物を塩基の存在下において下記式（IV）の化合物と反応させ、（ここで、Ｈａｌはハロゲン原子である）必要であれば、各工程に続いて、存在する保護基を除去し、次いで、式（Ｉ）の化合物がエナンチオマーもしくはジアステレオアイソマーの混合物として得られる場合には、任意に該混合物を分割して所望のエナンチオマーを得、及び／又は、所望であれば、得られた式（Ｉ）の化合物又はそれらの塩をそれらの薬学的に許容し得る塩に変換することから成る方法。