CN1039322C

CN1039322C - 吲哚衍生物的制备方法

Info

Publication number: CN1039322C
Application number: CN91109924A
Authority: CN
Inventors: J·E·梅卡; M·J·威斯
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1990-10-15
Filing date: 1991-10-14
Publication date: 1998-07-29
Anticipated expiration: 2006-10-14
Also published as: NO305121B1; JP2575272B2; LU90902I2; EG20224A; HU225055B1; NO2001019I1; DE69127468T2; DE69127468D1; AU8950491A; DK0592438T3; BG97632A; AU651637B2; NO931378L; CN1062529A; BR9106978A; OA09874A; ATE157361T1; BG61975B1; FI931667A; DE9190141U1

Abstract

公开了下式化合物及其药用盐，其中各基团如说明书定义。它们是有用的精神治疗剂和有效的(5-HT)兴奋药，可用于治疗抑郁症、焦虑、进食不良、肥胖症、麻醉剂瘾、偏头痛、局部头痛、疼痛、与备管联明关的慢性阵发性偏头痛和头痛以及因缺乏血清素激活的神经传递产生的其它紊乱。

Description

吲哚衍生物的制备方法

本发明涉及吲哚衍生物及其制备方法以及制备这种衍生物用的中间体。本发明还涉及含有这种衍生物的药物组合物及其医学用途。本发明的活性化合物可用于治疗偏头痛和其病症。

美国专利4,839,377和4,855,314以及欧洲专利申请公开号313397涉及5-取代的3-氨基烷基吲哚。据说，这类化合物能有效地治疗偏头痛。

英国专利申请040279涉及3-氨基烷基-1H-吲哚-5-硫代酰胺和甲酰胺类。据说，这种化合物能有效地治疗高血压、Raymond′s病和偏头痛。

欧洲专利申请公开号303506涉及3-多：氢-吡啶基-5-取代-1H-吲哚。据说，这类化合物具有5HT受体促效药和血管收缩药活性，并能有效地治疗偏头痛。

欧洲专利申请公开号354777涉及N-哌啶基：吲哚基：乙基-烷烃磺酰胺衍生物。据说，这类化合物具有5 HT-受体促效药和血管收缩药活性，并能有效地治疗头痛。

本发明涉及下式化合物及其药用盐：其中n是0，1或2；R，是氢；R₂选自氢，卤素(如氟，氯，溴或碘)，氰基，OR₄，-(CH₂)_m-(C＝O)NR₅R₆，-(CH₂)_m-SO₂NR₅R₆，-(CH₂)_m-NR₇(C＝O)R₈，-(CH₂)_m-NR₇SO₂R₈-(CH₂)_m-S(O)_xR₈，-(CH₂)_m-NR₇(C＝O)NR₅R₆，-(CH₂)_m-NR₇(C＝O)OR₉，和-CH＝CH(CH₂)_yR₁₀；R₃选自氢和C₁-C₆直链或支链烷基；R₄选自氢，C₁-C₆烷基和芳基；R₅和R₆相互独立地选自氢，C₁-C₆烷基，芳基和C₁-C₃烷基-芳基或R₅和R₆一起成4，5，或6元环；R₇和R₈相互独立地选自氢，C₁-C₆烷基，芳基和C₁-C₃烷基-芳基；R₉选自氢，C₁-C₆烷基，芳基和C₁-C₃烷基-芳基；R₁₀选自-(C＝O)NR₅R₆和-SO₂NR₅R₆，其中R₅和R₆定义如上，和-NR₇(C＝O)R₈，-NR₇SO₂R₈，-NR₇(C＝O)NR₅R₆，-S(O)_xR₈和-NR₇(C＝O)OR₉，其中R₇，R₈和R₉定义如上；m是0，1，2或3；y是0，1或2；x是1或2；以及上述芳基和上述烷芳基的芳基部分相互无关地选自苯基和取代的苯基，其中所述取代的苯基可有1-3个取代基团，这些基团选自C₁-C₄烷基，卤素(如氟，氯，溴或碘)，羟基，氰基，甲酰氨基，硝基和C₁-C₄烷氧基。这类化合物能有效地治疗偏头痛和其它病症。式I中R₂为-CH＝CH-R₁₀的化合物也可用作制备式I其它化合物的中间体。

本发明化合物包括所有式I的旋光异构体(如，R和S对映体)及其外消旋混合物。优选式I中规定手性部位的R对映体。

除非另外注明，这里所指的烷基以及这里所指的其它基团(如烷氧基)烷基部分可以是直链或支链的，它们也可以是环状的(如环丙基，环丁基，环戊基或环已基)或是直链或支链且含有环状部分的。

本发明优选化合物是这样的式I化合物及其药用盐，其中R₁是氢；R₂是-(CH₂)_m-SO₂NHR₅-(CH₂)_m-NHSO₂R₈，-(CH₂)_m-SO₂R₈，-(CH₂)_m-(C＝O)NHR₅或-(CH₂)_m-NH(C＝O)R₈；R₃是氢或甲基；且m，R₅和R₈定义如上。在上述优选化合物中，更优选的是在式I中规定的手性部位的R对映体。

特别优选以下化合物：

(R)-5-甲氧基-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚；

(R)-5-溴-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚；

(R)-5-(2-乙基磺酰基乙基)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚；

(R)-5-(2-甲氨基磺酰基乙基)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚；

(R)-5-(2-甲氨基磺酰基乙基)-)-3-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚；

(R)-5-(2-甲氨基磺酰基甲基)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-引哚；

(R)-5-甲酰氨基-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚；

(R)-5-(2-甲基磺酰基乙基)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚；

(R)-5-(2-氨基磺酰基乙烯基)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚；

(R)-5-(2-氨基磺酰基乙基)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚；

(R)-5-(2-N，N-二甲基氨基磺酰基乙基)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚；

(R)-5-(2-苯基磺酰基乙基)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚；

(R)-5-(2-苯基磺酰基乙基)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚半琥珀酸盐；

(R)-5-(2-乙基磺酰基乙基)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚半琥珀酸盐；

(R)-5-(3-苯羰基氨基丙-1-烯基)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚；

(R)-5-(2-(4-甲基苯基磺酰基)乙基)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚；

(R)- 5-(3-甲基磺酰基氨基丙-1-烯基)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚；

(R)-5-(2-乙基磺酰基乙基)-3-(N-2-丙基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚；

(R)-5-(2-乙基磺酰基乙基)-3-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚；

(R)-5-(2-(4-甲基苯基磺酰基)乙烯基)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚；

(R)-5-(2-甲基磺酰胺基乙基)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚；和

(R)-5-(2-甲基磺酰氨基甲基)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚。

以下是本发明其它具体化合物：

(R)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚；

(R)-5-氟-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚；

(R)-5-乙酰氨基-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚；

(R)-5-苄氧羰基氨基-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚；

(R)-5-(2-氨基羰乙基)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚；

(R)-5-氨基羰基甲基-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚；

(R)-5-甲基磺酰氨基-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚；以及

(R)-5-氨基磺酰基-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚。

本发明还涉及用于治疗以下病症的药物组合物：高血压，抑郁症，焦虑，进食失调，肥胖症，麻醉剂瘾，局部头痛，偏头痛，疼痛和与血管障碍有关的慢性阵发性偏头痛和头痛，该组合物包括治疗这类病症有效量的式I化合物或其药用盐和药用载体。

本发明还涉及一种治疗起因于缺乏血清素激活的神经传递的紊乱(如，抑郁症，焦虑，进食失调，肥胖症，麻醉剂瘾，局部头疼，偏头痛，疼痛和与血管障碍有关的慢性阵发性偏头痛和头痛)的药物组合物，它包括治疗这类病症有效量的式I化合物或其药用盐和药用载体。

本发明还涉及一种治疗以下病症的方法，这些病症有高血压、抑郁症、焦虑、进食失调、肥胖症、麻醉剂瘾、局部头疼、偏头痛、疼痛和与血管障碍有关的慢性阵发性偏头痛和头痛，该方法包括给要求这种治疗的哺乳动物(如，人)服用治疗这类病症有效量的式I化合物或其药用盐。

本发明还涉及一种治疗起因于缺乏血清素激活的神经传递的紊乱(如，抑郁症，焦虑，进食失调，肥胖病，麻醉剂瘾，局部头痛，偏头痛，疼痛和与血管障碍有关的慢性阵发性偏头痛和头痛)的方法，该方法包括给要求这种治疗的哺乳动物(如，人)服用治疗这类病症有效量的式I化合物或其药用盐。

本发明还涉及一种下式化合物：其中W是-CO₂R₁₁或R₃；Q是CH₂或C＝O；n，R₁，R₂和R₃按式I定义；R₁₁选自C₁-C₆烷基，苄基和芳基，其中芳基定义如上。式V化合物可用作制备式I化合物的中间体。

所以，一组前述中间体包括下式化合物：其中n，R₁，R₂和R₁定义如上；第二组前述中间体包括下式化合物：

其中n，R₁，R₃和R₁₀定义如上

式I化合物是用氢化物还原剂在一惰性溶剂中氢化还原下式II化合物而制备：

其中R₁，R₂，n和R₁₁定义如上。合适的氢化还原剂包括氢化铝锂，乙硼烷，硼氢化锂和硼氢化钠。优选试剂是氢化铝锂。合适的溶剂有醚，如乙醚、四氢呋喃、1，4-二噁烷和1，2二甲氧基乙烷。优选的溶剂是四氢呋喃。反应进行的温度为约30℃-约100℃，优选约65℃-约70℃。

通过在氢气氛下，优选约1-约3个大气压压力下，或使用氢源如甲酸铵或甲酸，在一惰性溶剂中催化还原下式III化合物，也可制备式I化合物

其中R₁，R₃，n和R₁₀定义如上。合适的催化剂有钯/炭，Raney镍，氧化铂，铑和钌。优选催化剂是钯/炭。合适的溶剂有C₁-C₆醇，N，N-二甲基甲酰胺，醋酸乙酯和乙腈。优选溶剂是乙醇。反应进行的温度为约0℃-约60℃，最佳约25℃。

式I化合物也可通过在碱存在下，在惰性溶剂中，用烷基囟化物烷基化式I中R₂为氢且R₂和R₁按式I定义的化合物而制备。合适的烷基囟化物包括R³-卤化物，其中囟化物是氯化物，溴化物和碘化物。优选囟化物是碘化物，或一合适的碘化物源(如碘化钠)存在下的溴化物。合适的碱有叔铵和无机碱。优选的碱是碳酸钠。合适的溶剂有N，N-二甲基乙酰胺，N，N-二甲基甲酰胺，二甲氧基乙烷，四氢呋喃，二氯甲烷，乙腈。优选的溶剂是N，N-二甲基乙酰胺。反应在约0℃-约150℃、优选约120℃下进行。

通过使下式IV的吲哚衍生物的镁盐

(其中R₁和R₂定义如上)与N-CO₂R₁₁-脯氨酸、N-CO₂R₁₁-氮杂环丁烷-2-羧酸或N-CO₂R₁₁-2-哌啶酸(R，S，或外消旋物，其中R₁₁的定义如上述)的酰氯反应可制备式II化合物。先从式IV的吲哚与卤化烷基或芳基镁(优选的是溴化乙基镁)反应制备吲哚镁盐。反应一般在一惰性溶剂中，在约-30℃-约65℃，优选约25℃下进行。合适的溶剂有乙醚，四氢呋喃，和其它烷基醚。优选溶剂是乙醚。脯氨酸、氮杂环丁烷-2-羧酸或2-哌啶酸的酰氯的制备方法是在单独反应器中，使N-CO₂R₁₁-脯氨酸、N-CO₂R₁₁-氮杂环丁烷-2-羧酸或N-CO₂R₁₁-2-哌啶酸(R，S，或外消旋物)与草酰氯在二氯甲烷中反应，反应温度约-10℃-约25℃(HIelv.Chim.Acta，1920(1976))。合适的溶剂有乙醚，四氢呋喃，其它烷基醚和二氯甲烷。脯氨酸、氮杂环丁烷-2-羧酸或-2-哌啶酸用一保护基N-取代，以避免氮与酰氯(当它形成时)反应。合适的保护基是取代了芳基或取代了烷基的氨基甲酸酯(如苄氧羰基)。在约-30℃-约50℃、优选约25℃下，最好往式IV吲哚的镁盐溶液中缓慢加入N-CO₂R₁₁-脯氨酰氯于惰性溶剂(如乙醚)中的溶液。

在钯催化剂、三芳基膦和碱存在下，在一惰性溶剂中，使下式化合物

[其中R₁，R₃和n定义如上，x是氯，溴或碘(优选溴)]与一种含乙烯基化合物(如乙基乙烯基砜或N-甲基乙烯基磺酰胺)反应，可制备式III化合物。合适的催化剂包括钯(II)盐，优选乙酸钯(II)。合适的溶剂包括乙腈，N，N-二甲基甲酰胺和四氢呋喃。优选溶剂是乙腈。优选三芳基膦是三-邻甲苯基膦。合适的碱有三取代的胺。优选的碱是三乙胺。反应温度为约25℃-150℃，优选约80℃。

式I化合物及其中间体可通过在一情性溶剂中用氢化物还原剂氢化还原下式VI化合物而制备：其中R₂，n，和R₁₁定义如上。合适的氢化物还原剂包括氢化铝锂，乙硼烷，硼氢化锂，和氨基钠。优选试剂是氢化铝锂。合适的溶剂有醚，如乙醚，四氢呋喃，1，4-二噁烷和1，2-二甲氧基乙烷。优选溶剂是四氢呋喃。反应温度为约30℃-约100℃，优选约65℃-约70℃。

式I化合物及其中间体也可按以下方法制备，即：在氢气氛下，优选约1-3个大气压下，或用氨源(如甲酸铵或甲酸)于惰性溶剂中催化还原下式VI化合物

其中R₂，n，和R₁₁定义如上。合适的催化剂有钯/炭，Raney镍和氧化铂。优选催化剂是钯/炭。合适的溶剂有C₁-C₆醇，N，N-二甲基甲酰胺，乙酸乙酯和乙腈。优选溶剂是乙醇。反应温度约0℃-约60℃，优选约25℃。

在具有相转移催化剂和碱的合适的惰性溶剂中，将下式VII化合物进行过渡金属催化环化可制备式VI化合物

其中R₂，n和R₁₁定义如上，X是氯，溴或碘(优选溴或碘)，R₁₂是上述定义-OR₁或烷基，芳基，或三氟甲基(优选三氟甲基)。合适的催化剂有钯盐，如乙酸钯(II)或氯化钯(II)(优选乙酸钯)和铑盐，如三(三苯基)氯化铑(I)。合适的溶剂有N，N-二甲基甲酰胺，乙腈，和N-甲基吡咯烷。优选溶剂是N，N-二甲基甲酰胺。合适的相转移催化剂有四烷基囟化铵，优选四正丁基氯化铵。合适的碱包括叔胺，碳酸氢钠，和碳酸钠。优选的碱是三乙胺。反应温度为约80℃-约180℃，优选约150℃-160℃。

在一惰性溶剂中，用氢化物还原剂氢化还原下式II化合物可制备式VI化合物

其中R₂，n，和R₁₁定义如上。合适的氢化物还原剂有硼氢化锂，硼氢化钠和氰基硼氢化钠。优选试剂是硼氢化锂。合适的溶剂包括醚，如乙醚，四氢呋喃，1，4-二噁烷和1，2-二甲氧基乙烷。优选溶剂是四氢呋喃。反应温度为约30℃-约100℃，优选约65℃-约70℃。

在合适的溶剂中，使用膦和偶氮二羧酸酯使下式化合物进行Mitsunobu偶合反应可制备式VII化合物

其中R₂，n，R₁₁和R₁₂定义如上。合适的膦有三烷基膦和三芳基膦，优选三苯基膦。合适的偶氮二羧酸酯有偶氮二羧酸二烷基酯，优选二偶氮二羧酸二乙酯。合适的溶剂包括二氯甲烷，醚如四氢呋喃，乙醚，和1，4-二噁烷，N，N-二甲基甲酰胺和乙腈。优选溶剂是四氢呋喃。反应温度是约0℃-约65℃，最佳约25℃。

式VII化合物如果不是市售品，可通过以下方法制备：在具有合适碱的合适溶剂中，使式X化合物(其中R₂和X定义如上)与R₁₁CO₂H的酰氯或对称酸酐反应。优选酰氯或酸酐是三氟乙酸酐。合适的溶剂有醚类，包括四氢呋喃，乙醚和1，4-二噁烷，二氯甲烷和氯仿。优选溶剂是二氯甲烷。合适的碱有三乙胺，吡啶，和碳酸氢钠。优选碱是吡啶。反应温度为约0℃-约65℃，优选约25℃。

式X化合物如果不是市售品，可通过以下方法制备：在具有合适的碱的合适的溶剂中，使式XI化合物

(其中R₂定义如上)与氯、溴或碘反应。优选与溴反应。合适的溶剂包括C₁-C₆醇，二氯甲烷，氯仿或四氯化碳。优选的溶剂是甲醇。合适的碱包括三乙胺，吡啶，碳酸氢钠和碳酸钠。优选碱是碳酸氢钠。反应温度为约0℃-约65℃，优选约25℃。

在惰性溶剂中，用一种氢化物还原剂对式XII化合物进行氢化还原可制备式IX化合物

其中R₁₁定义如上，R₁₃是C_1-6烷基，芳基，或烷芳基。合适的氢化物还原剂有氢化铝锂，硼氢化锂，硼氢化钠，和氢化二异丁基铝。优选试剂是氢化二异丁基铝。合适的溶剂有醚，如乙醚，四氢呋喃，1，4-二噁烷和1，2-二甲氧基乙烷。优选溶剂是四氢呋喃。反应温度为约-100℃-约0℃，优选约-80℃-约-70℃。

式XII化合物可用Wittig反应用下式化合物在合适的溶剂中制备

其中R₁₁和R₁₃定义如上。合适溶剂有醚，如乙醚，四氢呋喃，和1，4-二噁烷。四氢呋喃是优选溶剂。反应温度约-78℃-约30℃，优选约-78℃。

可按S.Kiyooka等人在J.Org.Chem.，5409(1989)和Y.Hamada等人在Chem.Pharm.Bull.1921(1982)中概括的方法制备式XIII化合物。

式XIV化合物既可以是市售品，也可以按以下文献介绍的方法制备[见L.Fieser和M.Fieser“Reagents for Organic Synthesis”，JohnWiley and Sons.New York，Vol.1，P.112(1967)]。

除非另外注明，各上述反应的压力并不严格。一般来说，反应进行的压力为约1-约3个大气压，优选室压(约1个大气压)。

属碱性的式I化合物能与各种无机酸和有机酸形成范围很宽的多种盐。虽然这样的盐对动物给药来说必须是药理上可接受的，但实际上常常需要先从反应混合物中以药用盐的形式分离出式I化合物，然后用碱试剂处理，再把药用盐再转变成游离碱化合物，之后再把游离碱转变成药用酸加成盐。本发明的碱化合物的酸加成盐可容易地制备，方法是用基本等当量的经选择的无机酸或有机酸，在含水溶剂介质或合适的有机介质(如甲醇或乙醇)中处理碱化合物。仔细蒸发溶剂之后，便得到了所需固体盐。

用于制备本发明碱化合物的药用酸加成盐的酸，是那些形成无毒酸加成盐，即含药用阴离子的盐[如盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，硝酸盐，硫酸盐或酸式硫酸盐，磷酸盐或酸式磷酸盐，乙酸盐，乳酸盐，柠檬酸盐或酸式柠檬酸盐，酒石酸盐或酒石酸氢盐，琥珀酸盐，马来酸盐，富马酸盐，葡糖酸盐，糖二酸盐，苯甲酸盐，甲磺酸盐，和pamoate，即1，1’-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐)J的酸。

那些属酸性的式I化合物(如R₂含羧酸盐)能与不同的药用阳离子形成碱盐。这类盐的例子有碱金属或碱土金属盐，特别是钠和钾盐。这些盐均可按传统技术制备。用作制备本发明药用碱盐试剂的化学碱是那些与这里介绍的酸式式I化合物形成无毒碱盐的碱。这些无毒碱盐包括由钠、钾、钙和镁之类的药用阳离子衍生的盐。这些盐可容易地制备，方法是用一种含所需药用阳离子的水溶液处理相应的酸性化合物，然后将所得溶液蒸干(优选在减压条件下)。另外，也可以把酸性化合物的低级链烷醇溶液与所需碱金属醇盐混合，然后按前述同样方式将所得溶液蒸干，由此制备这些盐。在每种情况下，最好使用化学计量量的试剂，以确保得到所需最终产物的最大产量的反应完成。

式I化合物及其药用盐(以下也称作本发明活性化合物)是有效的精神治疗药物和有效的5-羟色胺(5-HT₁)促效药，可用于治疗抑郁症、焦虑、进食不良、肥胖症、麻醉剂瘾、局部头痛、偏头痛、与血管障碍有关的慢性阵发性偏头痛和头痛、疼痛和起因于缺乏血清素激活的神经传递的紊乱。这类化合物也可用作中枢作用的抗高血压剂和血管舒张药。

本发明活性化合物作为抗偏头疼剂进行评估，方法是检测这些化合物在狗分离隐静脉的静脉条收缩中模拟药物(sumatriptan)的程度(P.P.A.Humphrey等人，Br.J.Pharmacol.，94，1128(1988))。这种作用可通过methiothepin-一种公知的5-羟色胺拮抗剂。上述药(sumatriptan)已知为能用于治疗偏头痛，且在麻醉的狗中产生颈动脉血管阻塞的选择性提高。业已提出(W.Fenwick等人，Br.J.Pharmacol.，96，83(1989))，这是其疗效的基础。

本发明的组合物可用一种或多种药用载体按传统方式配制。例如，本发明活性成分可配制成口服、口腔、鼻内、肠胃外(如皮下，肌内或静脉内)或直肠给药形式，或配制成适用于吸入或吹入给药的形式。

对于口服来说，药物组合物可呈片剂或胶囊等，用传统方法和药用赋形剂加以制备，所说的赋形剂为例如粘合剂(如预明胶化的玉米淀粉，聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素)；填料(如乳糖，微晶纤维素或磷酸钙)；润滑剂(如硬脂酸镁，滑石或二氧化硅)；崩解剂(如马铃薯淀粉或葡糖酸淀粉钠)；或湿润剂(如月桂基硫酸钠)。片剂可按本领域公知的方法涂复。口服的液体制剂可呈溶液、糖浆或悬浮液等形式，它们也可以干产品提供，在使用前再与其它合适的媒体或水混合而成。这种液体制剂可按传统方法与药用添加剂一起制备，这类添加剂的例子是悬浮剂(如山梨醇糖浆，甲基纤维素或氢化可食用脂肪)；乳化剂(如卵磷脂或金合欢)；非水媒体(如扁桃油，油状酯或乙醇)；以及防腐剂(如对-羟基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸)。

对于口腔给药，组合物可以是片剂或糖锭形式，并按传统方式制备。

本发明的活性化合物可配制成注射用肠胃外给药，包括使用传统的导管技术或输液。注射用配方可以单位剂量形式，如安瓿或多剂量容器，加有防腐剂提供。这类组合物可呈油或水介质中悬浮液、溶液或乳液之类的形式，并可含有配制剂，如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。另外，活性成分也可呈粉末形式，使用前再与合适的介质如灭菌的无热原质水混合而成。

本发明的活性化合物也可配制成直肠组合物，例如栓剂或固位灌肠剂(如含常用的可可脂或其它甘油脂之类的栓剂座)。

对于鼻内给药或吸入法给药，本发明的活性化合物可通过患者自己挤压或泵吸的泵喷容器方便地以溶液或悬浮液的形式输送，也可以借助于合适的推进剂如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合适的气体，从加压容器或喷雾器中以气溶胶喷雾形式提供。就加压气溶胶而言，可通过提供一个输送计量量的阀测定单位剂量。加压容器或喷雾器可含有活性化合物的溶液或悬浮液。用于吸入器的胶囊或药筒(如用明胶制成)可制成含本发明化合物和合适的粉末基料(如乳糖或淀粉)的粉末混合物。

对于治疗上述症状(如偏头痛)，平均成人口服、肠胃外或口腔给药的本发明活性化合物所提出的剂量为每单位剂量0.1-200mg活性成分，且可分每日1-4次给药。

对于治疗上述症状(如偏头痛)，平均成人用的气溶胶配方优选给药量是气溶胶每次计量量或“一喷”含有20μg-1000μg本发明化合物。气溶胶总体日剂量为100μg-10mg。每日可分几次给药，例如2，3，4或8次，每次例如1，2或3剂。

以下实施例说明了制备本发明的化合物。熔点是未修正的。NMR数据以每百万的份数(δ)报道，并用样品溶剂的氘锁峰讯号表示。在室温下用钠D线(589nm)测定旋光率。

使用未经进一步纯化的工业试剂。色谱法指的是柱色谱法，使用32-63μm硅胶，并在氮压(快速色谱法)条件下进行。室温指20-25℃。

实施例1

还原苄氧羰基吡咯烷-2-基羰基-1H-吲哚，N-苄氧羰基氮杂环丁烷-2-基羰基-1H-吲哚，或N-苄氧羰基哌啶-2-基羰基-1H-吲哚，分别形成3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚，3-(N-甲基氮杂环丁烷-2-基甲基)-1H-吲哚，或-3-(N-甲基哌啶-2-基甲基)-1H-吲哚的一般方法。

在室温及氮气下，往搅拌着的(R)-或(S)-(N-苄氧羰基吡咯烷-2-基羰基)-1H-吲哚、(R)-，(S)，或(R，S)-(N-苄氧羰基氮杂环丁烷-2-基羰基)-1H-吲哚或(R)-，(S)-，或(R，S)-(N-苄氧羰基哌啶-2-基羰基)-1H-吲哚(5.00mmol)的无水四氢呋喃(20ml)溶液中仔细加入粉末状氢化铝锂(0.57g，15.0mmol，3.0eq)，并将所得混合物于室温和氮气下搅拌1小时。然后，将混合物于氮气下回流(66℃)加热12小时。逐次加水(0.5ml)、氢氧化钠水溶液(20％，0.5ml)、再加水(1.0ml)急冷反应，并通过硅藻土(C-盐，商标)过滤所得混合物。然后，固体用大量的乙酸乙酯(50ml)洗涤。合并的滤液再用水洗(20ml)，干燥(MgSO₄)，和减压蒸发。然后，残余物用硅胶柱色谱分离(50g)，并用适量的溶剂系洗脱，得到-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚，3-(N-甲基氮杂环丁烷-2-基甲基)-1H-吲哚或3-(N-甲基哌啶-2-基甲基)-1H-吲哚。按此方法制备以下化合物：

A.(S)-5-甲氧基-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚

使用(S)-(N-苄氧羰基吡咯烷-2-基羰基)-5-甲氧基-1H-吲哚。色谱洗脱液是8％三乙胺的乙酸乙酯溶液，得到油状标题化合物(产率22-57％)： IR(CHCl₃)3475，1625，1585，1480，1455 cm^-1；¹H NMR(CDCl₃)δ8.13(brs，1H)，7.23 (d，J＝8.8Hz，1H)，7.04(d，J＝2.4Hz，1H)，6.97(d，J＝2.2Hz，1H)，6.4(dd，J＝2.4 and 8.8Hz；1H)，3.86(s，3H)，3.17-3.10(m，2H)，2.58(dd，J＝9.9 and13.9Hz，1H)，2.50-2.40(m，1H)，2.47(s，3H)，2.26-2.17(m，1H)，1.89-1.72(m，2H)，1.70-1.52(m，2H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ153.8，131.4，128.2，122.7，113.9，111.8，111.7，101.1，66.6，57.5，56.0，40.8，31.5，30.0，21.9；LRMS，m/z(相对强度)244(M⁺，7)，160(20)，145(16)，117(21)，84(100)；HRMS：计算C₁₅H₂₀N₂O：244.1573；实测：244.1575；[α]²⁵＝-96°(CHCl₃，C＝1.0).

B.(R)-5-甲氧基-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚

使用(R)-(N-苄氧羰基吡咯烷-2-基羰基)-5-甲氧基-1H-吲哚。色谱洗脱液是8％三乙胺的乙酸乙酯溶液，得到油状标题化合物(产率13-61％)，其光谱和物理性质与实施例1A标题化合物的相同，只是平面极化光的旋光率如下：

[α］²⁵＝+100°(CHCl₃，C＝1.0).HRMS：

计算C₁₅H₂₀N₂O：244.1573；实测：244.1547

C.(R)-5-二苄基氨基-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚

使用(R)-3-(N-苄氧羰基吡咯烷-2-基羰基)-5-二苄基氨基-1H-吲哚。采用柱色谱法，使用二氯乙烷/甲醇/氢氧化铵[9∶1∶0.1]洗脱，得到浅绿色泡沫状标题化合物：

¹H NMR(CDCl₃)δ7.82(brs，NH)，7.35-7.19(m，10H)，7.20(d，J＝8.6Hz，1H)，6.95(d，J＝2.1Hz，1H)，6.85(dd，T＝2.3 and 8.7Hz，1H)，6.80(d，J＝2.2Hz，1H)，4.65(s，4H)，3.25-3.02(m，2H)，2.52(dd，J＝9.5 and 13.9Hz，1H)，2.39-2.15(m，2H)，2.30(s，3H)，1.85-1.40(m，4H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ143.2，139.7，130.5，128.5，128.2，127.3，126.8，122.9，112.5，112.2，111.8，103.4，67.0，57.4，56.4，40.6，31.4，29.7，21.9.HRMS：

计算C₂₈H₃₁N₃：409.2520；实测409.2475

D.(R)-5-甲氧基-3-(N-甲基哌啶-2-基甲基)-1H-吲哚

使用(R)-3-(N-苄氧羰基哌啶-2-基羰基)-5-甲氧基-1H-吲哚。采用柱色谱法，用6％三乙胺的乙酸乙酯溶液洗脱，得到白色泡沫状标题化合物：

¹³C NMR(CDCl₃)δ153.7，131.4，128.3，123.3，113.2，111.7，111.6，101.2，64.4，57.2，55.9，43.4，31.0，28.8，25.9，24.1；[α]²⁵＝+67°(CDCl₃，c＝1.0)；HRMS：计算C₁₆H₂₂N₂O：258.1734；实测：258.1710E.(S)-5-甲氧基-3-(N-甲基氮杂环丁烷-2-基甲基)-1H-吲哚使用(S)-3-(N-苄氧羰基氮杂环丁烷-2-基羰基)-5-甲氧基-1H-吲哚。色谱洗脱剂为8％三乙胺的乙酸乙酯溶液，得到白色固体状标题化合物: mp，118.0-120.0℃；¹³C NMR(CDCl₃)δ153.8，131.6，128.0，122.9，112.3，111.9，111.8，101.0，68.5，56.0，53.1，44.7，32.4，25.0；[α]²⁵＝-44°(CHCl₃，c＝1.0)

计算C₁₄H₁₈N₂O：

理论值：C 73.01，H 7.88，N 12.16

实测值：C 72.65，H 7.91，N 12.06

F.(R，S)-5-甲氧基-3-(N-甲基氮杂环丁烷-2-基甲基)-1H-吲哚

使用(R，S)-3-(N-苄氧羰基氮杂环丁烷-2-基羰基)-5-甲氧基-1H-吲哚。色谱洗脱液为10％三乙胺的乙酸乙酯溶液，得到白色固体状标题化合物：mp.116.0-119.0℃

分析计算C₁₄H₁₈N₂O：

理论值：C 73.01，H 7.88，N 12.16

实测值：C 72.61，H 7.99，N 12.10

实施例2

5-(2-磺酰基乙烯基)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚氢化成5-(2-磺酰基乙基)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚的普通方法

在氢气氛(15psi)及室温下，将5-(2-磺酰基乙烯基)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚(0.47mmol)和10％Pd/c(0.150g)在乙醇盐酸[由无水乙醇(10ml)和乙酰氯(43μl)制得]和N，N-二甲基甲酰胺(7.5ml)中的溶液摇动20小时。所得反应混合物通过硅藻土(C-盐，商标)过滤，用无水乙醇洗涤，合并的滤液减压蒸发。残余物分配在乙酸乙酯和水中。分离有机相，用水(3X)、盐水(1X)洗涤，干燥(Na₂SO₄)，减压蒸发后得到黄色油。用硅胶柱色谱分离该油，用二氯甲烷/无水乙醇/氨水(90∶10∶1)洗脱，得到合适的5-(2-乙基磺酰基乙基)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚。按此方法制备以下化合物：

A.(R)-5-(2-乙基磺酰基乙基)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚

(R)-5-反-(2-乙基磺酰基乙烯基)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚(实施例4A)按上述方法还原。色谱分离后得到胶状标题化合物(0.33mmol，70％)：

TLC(CH₂Cl₂：EtOH：NH₃，90∶10∶1)∶Rf＝0.3；

[α］²⁵＝+62°(甲醇，C＝0.10)。

计算C₁₈H₂₆N₂O₂S·0.05CH₂Cl₂：

理论值：C 63.21；H 7.67；N 8.17

实测值：C 63.55；H 7.61；N 8.41

B.(R)-5-(2-甲氨基磺酰乙基)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚

(R)-5-反-(2-甲氨基磺酰基乙烯基)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚(实施例4B)按上述方法还原。色谱分离后得到泡沫状标题化合物(65％)。

计算C₁₇H₂₅N₃O₂S·0.1CH₂Cl₂

理论值：C 59.71；H 7.39；N 12.12

实测值：C 59.66；H 7.14；N11.90

实施例3

3-(N-苄氧羰基吡咯烷-2-基羰基)-1H-吲哚；3-(N-苄氧羰基氮杂环丁烷-2-基羰基)-1H-吲哚；或3-(N-苄氧羰基哌啶-2-基羰基)-1H-吲哚的普通合成方法

按以下方法单独制造含反应物的两种溶液。往搅拌着的N-苄氧羰基脯氨酸(D或L，3.10g，12.4mmol，1eq)或N-苄氧羰基氮杂环丁烷-2-羧酸(R或S或外消旋物，12.4mmol)或N-苄氧羰基-2-哌啶酸(R或S或外消旋物，12.4 mmol)的无水二氯甲烷(7ml)加一滴二甲基甲酰胺的溶液中加入草酰氯(1.60ml，184mmol，1.5eq)，并在室温和氮气下搅拌泡腾的溶液1.5小时。然后，将溶液减压蒸发，并用高真空从残油中取掉任何保留的溶液，得到N-苄氧羰基脯氨酰氯。同时，将溴化乙基镁(3.0M，于乙醚中，4.13ml，12.4mmol，1eq)溶液加到搅拌着的吲哚(12.4mmol)的无水乙醚(50ml)溶液中，并在氮气下回流加热该混浊溶液1.5小时，形成吲哚溴化镁盐。然后，将脯氨酰氯溶于二氯甲烷或乙醚(3ml)，并于室温下，将该溶液滴加到搅拌着的吲哚溴化镁盐的溶液中，在氮气及室温下搅拌所得反应混合物1小时。然后，将碳酸氢钠的饱和溶液(25ml)和乙酸乙酯(50ml)加到反应混合物中，并将混合物强裂搅拌15分钟。所得混合物通过硅藻土(C-盐，商标)过滤，固体用大量的乙酸乙酯洗涤，从水层分出乙酸乙酯层，前者用乙酸乙酯(2×25ml)萃取。合并所有乙酸乙酯层，干燥，和减压蒸发。用硅胶(250g)快速色谱分离残油/固体，并用合适的溶剂系洗脱，得到所需的3-(N-苄氧羰基吡咯烷-2-基羰基)吲哚，3-(N-苄氧羰基氮杂环丁烷-2-基羰基)-1H-吲哚，或3-(N-苄氧羰基哌啶-2-基羰基)-1H-吲哚。

A.(S)-3-(N-苄氧羰基吡咯烷-2-基羰基)-5-甲氧基-1H-吲哚

使用N-苄氧羰基-L-脯氨酸。用40-60％乙酸乙酯于己烷中的溶液进行梯度色谱分离，得到白色粉末状标题化合物(产率27-43％)。在乙酸乙酯/己烷中重结晶，得到白色结晶固体状分析样品：mp.164.0-165.0℃；IR(KBr)3250，1695，1660，1585，1520，485，1450，1425cm；¹H NMR(CDCl₃)[注：标题化合物的光谱表现为非对映体的1∶3混合物，因为在NMR时间内酰胺氮缓慢倒位。所以，¹H NMR理解各化合物单独具有更多的前面列举的构象体]δ[更多的构象体]

9.83(brs，1H)，7.53(d，J＝3.4Hz，1H)，7.42-7.30(m，6H)，7.00(d，J＝8.9Hz，1H)，6.69(dd，J＝2.4 and 9.0Hz，1H)，5.25(d，J＝12.9Hz，1H)，5.14(d，J＝12.5Hz，1H)，5.07-4.99(m，1H)，3.74(s，3H)，3.78-3.55(m，2H)，2.28-1.84(m，4H)andδ[不太多的构象体]9.28(brs，1H)，7.90(d，J＝2.3Hz，1H)，7.59(d，J＝3.4Hz，1H)，7.24(d，J＝9.0Hz，1H)，7.06-6.90(m，5H)，6.88(dd，J＝2.7 and 9.0Hz，1H)，5.07-4.99(m，2H)，4.96-4.88(m，1H)，3.86(s，3H)，3.78-3.55(m，2H)，2.28-1.84(m，4H)；LRMS，m/z(相对强度)379(8)，378(M⁺，33)，204(31)，174(64)，160(41)，146(10)，91(100).

计算C₂₂H₂₂N₂O₄

理论值：C 69，83；H 5.86；N 7.40

实测值：C 69，81；H 5.67；N 7.40

B.(R)-3-(N-苄氧羰基吡咯烷-2-基羰基)-5-甲氧基-1H-吲哚

使用N-苄氧羰基-D-脯氨酸。用40-60％乙酸乙酯在己烷中的溶液进行梯度色谱分离，得到白色粉末状标题化合物(产率25-36％)。在乙酸乙酯/己烷中重结晶，得到白色结晶固体状分析样品：mp.165.0-166.0℃。标题化合物的光谱和物理数据在各方面与其对映体的相符(实施例3A的标题化合物)；HRMS：

计算C₂₂H₂₂N₂O₄：378.1582；实测378.1573

C.(R)-3-(N-苄氧羰基吡咯烷-2-基羰基)-5-二苄基氨基-1H-吲哚

使用N-苄氧羰基-D-脯氨酸。萃取的残余物与乙醚一起研制，得到固体状标题化合物：mp，176.0-177.0。℃；LRMS(m/z，相对强度)543(100，M⁺)，453(10)，407(7)，339(40)，307(10)，247(10)，154(38)；[α]²⁵＝+112°(THF，c＝1.0)；

计算C₃₅H₃₃N₃O₃

理论值：C 77.32；H 6.12；N 773

实测值：C 77.35；H 6.30；N 766

D.(R)-3-(N-苄氧羰基哌啶-2-基羰基)-5-甲氧基-1H-吲哚

使用N-苄氧羰基-D-2-哌啶酸。采用柱色谱法，用10％乙醚的二氯甲烷溶液洗脱，得到褐色泡沫状标题化合物：

LRMS(m/z，：相对强度)392(90，M⁺)，348(27)，284(13)，273(12)，258(15)，237(47)，217(58)，173(100)，HRMS：

计算C₃₅H₃₃N₃O₂

理论值：C 69.22；H 5.53；N 7.69

实测值：C 69.35；H 5.33；N 7.64

E.(S)-3-(N-苄氧羰基氮杂环丁烷-2-基羰基)-5-甲氧基-1H-吲哚

使用(S)-N-苄氧羰基氮杂环丁烷-2-羧酸。使萃取残余物与无水甲醇一起研制，得到白色固体状标题化合物：mp199.0-200.0℃。

计算C₂₁H₂₀N₂O₄

理论值：C 69.22；H 5.53；N 7.69

实测值：C 69.35；H 5.33；N 7.64

F.(R，S)-3-(N-苄氧羰基氮杂环丁烷-2-基羰基)-5-甲氧基-1H-吲哚

使用(R，S)-N-苄氧羰基氮杂环丁烷-2-羧酸。使萃取的残余物与无水甲醇一起研制，得到白色固体状标题化合物：mp.199.0-200.0℃。

计算C₂₁H₂₀N₂O₄

理论值：C 69.22；H 5.53；N 7.69

实测值：C 68.85；H 5.47；N 7.57

实施例4

合成5-反-(2-磺酰基乙烯基)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚的普通方法

在氮气下，将合适的乙烯基砜(1.17mmol，1.4eq)、三-邻甲苯基膦(0.075g，0.25mmol，0.33eq)、乙酸钯(II)(0.013g)、三乙胺(0.25ml，1.79mmol，2eq)和(R)-5-溴-3-(N-甲基吡咯烷基-甲基)-1H-吲哚(0.25g，0.85mmol)的无水乙腈(3ml)混合物回流加热17小时。减压蒸发所得反应混合物，残余物用硅胶柱色谱分离，并用二氯甲烷/无水乙醇/氨水(90∶8∶1)洗脱，得到标题化合物。

A.(R)-5-反-(2-乙基磺酰基乙烯基)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚

使用乙基乙烯基砜，色谱分离后得到白色泡沫状标题化合物(65％)：TLC(CH₂Cl₂/EtOH/NH₃，90∶10∶1)：Rf＝0.5。

计算C₁₈H₂₄N₂O₂S·0.2CH₂Cl₂

理论值：C 62.55；H 7.04；N 8.02

实测值：C 62.65；H 6.94；N 7.92

B.(R)-5-反-(2-甲氨基磺酰基乙烯基)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚

使用N-甲基乙烯基磺酰胺，色谱分离后得到白色泡沫状标题化合物(71％)。

计算C₁₇H₂₃N₃O₂S·0.1CH₂Cl₂

理论值：C 60.06；H 6.84；N 12.29

实测值：C 59.74；H 6.77；N 11.97

实施例5

氢化还原3-(N-苄氧羰基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚和3-(N-苄氧羰基哌啶-2-基甲基)-1H-吲哚形成3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚和3-(N-甲基哌啶-2-基甲基)-1H-吲哚的普通方法

在0℃下，往搅拌着的氢化铝锂(0.152g，4.00mmol，2eq)的无水四氢呋喃(10ml)混合物中迅速加入3-(N-苄氧羰基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚或3-(N-苄氧羰基哌啶-2-基甲基)-1H-吲哚(2.00mmol)的无水四氢呋喃(5ml)溶液中。在氮气氛下，所得混合物回流加热3小时。冷却反应混合物，并按顺序加入水(0.25ml)、15％氢氧化钠水溶液(0.25ml)、再加入更多的水(0.75ml)。所得混合物于25℃搅拌30分钟，过滤，并减压蒸发滤液。用硅胶(约50g)柱色谱分离残余物，并用二氯甲烷∶甲醇∶氢氧化铵[9∶1∶0.1]溶液或其它合适的溶剂系洗脱，得到相应的-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚或3-(N-甲基哌啶-2-基甲基)-1H-吲哚。

按此方法制备以下化合物：

A.(R)-5-(甲氨基磺酰基甲基)-3-(N-甲基-吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚

使用(R)-3-(N-苄氧羰基吡咯烷-2-基甲基)-5-(甲氨基磺酰基甲基)-1H-吲哚。按上述方法水处理之后，反应残余物与无水甲醇一起研制，得到白色固体状标题化合物。

mp，213.0-214.0℃；¹H NMR(DMSO-d₆)δ10.9(brs，吲哚 NH)，7.51(bed，1H)，7.31(d，J＝8.3Hz，1H)，7.16(brd，1H)，7.08(brdd，J＝8.3Hz，1H)，6.82(brq，磺酰胺NH)，4.35(s，2H)，3.07-2.95(m，2H)，2.54(d，J＝4.7Hz，3H)，2.52-2.38(m，2H)，2.35(s，3H)，2.10(br，q，J＝8.2Hz，1H)，1.75-1.40(m，4H)；[α]²⁵＝+89°(DMSO-d₆，c＝1.0)；

计算C₁₆H₂₃N₃SO₂

理论值：C 59.79；H 7.21；N 13.07

实测值：C 59.66；H 7.29；N 12.81

B.(R)-5-氨基甲基-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚

使用(R)-3-(N-苄氧羰基吡咯烷-2-基甲基)-5-氰基-1H-吲哚。采

用柱色谱法，用9∶1∶0.1 [二氯甲烷∶甲醇∶氢氧化铵]洗脱，得到白色泡沫状标题化合物。 ¹³CNMRδ135.6，132.3，127.5，123.0，122.8，121.4，117.1，112.8，111.5，66.8，57.2，46.4，40.5，31.2，29.2，21.5；HRMS：

计算C₁₅H₂₁N₃：243.1737，实测：243.1732

C.(R，S)-5-(甲氨基磺酰基甲基)-3-(N-甲基哌啶-2-基甲基)-1H-吲哚

使用(R，S)-3-(N-苄氧羰基哌啶-2-基甲基)-5-(甲氨基磺酰基甲基)-1H-吲哚。采用柱色谱法，用10％三乙胺的乙酸乙酯溶液，得到透明无色油状的标题化合物。¹³C NMR(DMSO-d₆)δ135.9，127.7，124.0，123.6，121.0，119.7，111.9，111.1，63.9，56.7，56.3，43.2，30.5 ，29.0，27.9，25.5，23.7；LRMS(m/z，相对强度)336(1，M⁺)，241(5)，143(31)，142(13)，99(34)，98(100)，70(16)；

HRMS计算C₁₇H₂₅N₃O₂S：336.1745；实测：336.1756

实例6

催化还原3-(N-苄氧羰基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚和3-(N-苄氧羰基哌啶-2-基甲基)-1H-吲哚形成3-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚和3-(哌啶-2-基甲基)-1H-吲哚的普通方法

在氮气氛下，将3-(N-苄氧羰基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚或3-(N-苄氧羰基哌啶-2-基甲基)-1H-吲哚(2.00mmol)、10％钯/碳(0.20g)和甲酸铵(1.26g，20mmol，10eq)的无水乙醇(15ml)混合物搅拌4小时。所得反应混合物用硅藻土过滤，滤液减压蒸发。残余物用硅胶(约50g)柱色谱分离，并用二氯甲烷∶甲醇∶氢氧化铵(8∶2∶0.2)的溶液或其它合适的溶剂系洗脱，得到相应的3-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚或3-(哌啶-2-基甲基)-1H-吲哚。

按此方法制备以下化合物：

A.(R)-5-(甲氨基磺酰基甲基)-3-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚

使用(R)-3-(N-苄氧羰基吡咯烷-2-基甲基)-5-(甲氨基磺酰基甲基)-1H-吲哚。上述柱色谱分离后，得到米色胶状的标题化合物。

¹³C NMR(DMSO-d₆)δ135.9，127.5，123.8，123.7，120.9，119.7，112.4，111.1，59.2，56.6，45.7，31.1，31.0，29.0，24.6；[α]²⁵＝+4°(DMSO-d₆，c＝1.0)；[α]²⁵＝-14°(EtOH/CHCl₃[1∶1]，c＝1.0)；HRMS：

计算[C₁₅H₂₁N₃O₂S.H⁺]：308.1433，实测：308.1467

B.(R)-5-氰基-3-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚

使用(R)-3-(N-苄氧羰基吡咯烷-2-基甲基)-5-氰基-1H-吲哚。按上述柱色谱法进行分离，得到米色胶状标题化合物：

¹³C NMR(CDCl₃/CD₃OD)δ138.1，127.2，125.0，124.4，124.2，121.0，113.4，112.2，101.5，59.5，50.1，45.7，31.3，30.3，24.7；LRMS(M/z，相对强度)225(M+，3)，179(3)，155(10)，70(100)； HRMS：

计算C₁₄H₁₅N₃：225.1268，实测：225.1245

C.(R)-3-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚

使用(R)-3-(N-苄氧羰基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚。蒸发滤液残余物，直接得到白色泡沫状标题化合物：

¹H NMR(CDCl₃)δ9.05(brs，indole NH)，7.50(d，J＝8.6Hz，1H)，7.23(d，J＝8.6Hz，1H)，7.12-6.98(m，2H)，6.90(s，1H)，4.0(brs，amine NH)，3.36-3.24(m，1H)，2.95-2.75(m，3H)，2.70-2.58(m，1H)，1.85-1.50(m，3H)，1.45-1.29(m，1H)；[α]²⁵＝+18°(CHCl₃，c＝1.0).

D.(R)-5-甲氧基-3-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚

使用(R)-3-(N-苄氧羰基吡咯烷-2-基甲基)-5-甲氧基-1H-吲哚。直接蒸发滤液残余物，得到胶状标题化合物。

LRMS(m/z，相对强度)231(100，M+)，161(10)，155(17)，135(11)，119(32)；[α]²⁵＝-12°(CHCl₃，C＝1.0)；

计算C₁₄H₁₈N₂O·0.75C₂H₄O₂[乙酸盐]

理论值：C 67.61；H 7.69；N 10.17

实测值：C 67.74；H 7.53；N 9.90

E.(R，S)-5-(甲氨基磺酰基甲基)-3-(哌啶-2-基甲基)-1H-吲哚

使用(R，S)-3-(N-苄氧羰基哌啶-2-基甲基)-5-(甲氨基磺酰基甲基-1H-吲哚。上述柱色谱分离后，得到透明无色的油状标题化合物。

¹³C NMR(DMSO-d₆)δ136.0，127.5，124.2，123.8，121.0，119.8，111.2，110.9，56.8，56.7，45.8，31.7，31.4，29.0，25.0，23.9 ； LRMS(m/z，relativeintensity)321(19，M+)，238(43)，227(21)，144(99)，143(100)；HRMS；

计算C₁₆H₂₃N₃O₂S：321.1515；实测：321.1501

实施例7

通过钯催化剂环化1-(N-苄氧羰基-吡咯烷-2-基)-3-(N-(2-囟代苯基)-N-三氟乙酰基氨基)丙烯和1-(N-苄氧羰基哌啶-2-基)-3-(N-(2-囟代苯基)-N-三氟乙酰基氨基)丙烯制备3-(N-苄氧羰基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚和3-(N-苄氧羰基哌啶-2-基甲基)-1H-吲哚的普通方法

在氮气下，将1-(N-苄氧羰基吡咯烷-2-基)-3-(N-(2-囟代苯基)-N-三氟乙酰基氨基)丙烯或1-(N-苄氧羰基哌啶-2-基)-3-(N-(2-囟代苯基)-N-三氟乙酰基氨基)丙烯(2.00mmol)、四丁基氯化铵(2.00mmol)和乙酸钯(II)(0.089g，0.40mmol，0.2eq)于三乙胺(8ml)和无水N，N-二甲基甲酰胺(4ml)的溶液中的混合物回流加热2小时。减压蒸发所得反应混合物，残余物分配在乙酸乙酯(25ml)和水(25ml)之间。取出乙酸乙酯层，水层用额外的乙酸乙酯(25ml)萃取。合并有机萃取液，干燥(MgSO₄)，和减压蒸发。残余物用硅胶(约50g)柱色谱分离，并用乙醚在二氯甲烷中的梯度或丙酮在二氯甲烷中的梯度洗脱，得到相应的3-(N-苄氧羰基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚或3-(N-苄氧羰基哌啶-2-基甲基)-1H-吲哚。

按此方法制备以下化合物。

A.(R)-3-(N-苄氧羰基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚

使用(R)-1-(N-苄氧羰基吡咯烷-2-基)-3-(N-(2-碘代苯基)-N-三氟乙酰基氨基)丙烯。柱色谱分离后，得到透明浅棕色油状标题化合物。 ¹H NMR(CDCl₃)δ8.05(brs，吲哚NH)，7.49-7.34(m，7H)，7.17(brt，1H)，7.02(brs，1H)，6.95(brs，1H)，5.24(s，2H)，4.28-4.14(brm，1H)，3.52-3.41(m，2H)，3.28(brd，1H)，2.79-2.63(m，1H)，1.90-1.70(m，4H)；LRMS(m/z，相对强度)334(10，M+)，204(16)，160(39)，130(39)，91(100).

B.(R)-3-(N-苄氧羰基吡咯烷-2-基甲基)-5-(甲氨基磺酰甲基)-1H-吲哚

使用(R)-1-(N-苄氧羰基吡咯烷-2-基)-3-(N-(2-溴-4-甲氨基磺酰甲基苯基)-N-三氟乙酰氨基)丙烯。柱色谱分离后，得到米色泡沫状标题化合物。

IR(CHCl₃)1673，1410，1358，1324，1118，1092 cm^-1；LRMS(m/z，相对强度)441(9，M+)，237(29)，204(77)，160(97)，143(73)，91(100)；HRMS：

计算C₁₃H₂₇N₃O₄S：441.1724；实测：441.1704

C.(R)-3-(N-苄氧羰基吡咯烷-2-基甲基-5-氰基-1H-吲哚

使用(R)-1-(N-苄氧羰基吡咯烷-2-基)-3-(N-(2-溴-4-氰基苯基)-N-三氟乙酰氨基)丙烯。柱色谱分离后，得到白色泡沫状标题化合物：IR(1％CHCl₃溶液)2215，1687cm^-1；¹³C NMR[注：由于氮缓慢地倒位，NMR谱可见产物的两种构象体]。

(CDCl₃)δ155.1，137.9，137.0，128.8，128.5，128.4，128.0，127.8，124.9，124.6，121.0，114.0，113.9，112.1，102.3，67.2，66.7，58.5，57.6，47.0，46.7，30.3，30.0，29.6，28.8，23.6，22.7.

计算C₂₂H₂₁N₃O₂·0.25C₂H₄O₂[乙酸]

理论值：C 72.17；H 5.92；N 11.22

实测值：C 72.28；H 5.76；N 10.95

D.(R，S)-3-(N-苄氧羰基哌啶-2-基甲基)-5-(甲氨基磺酰基甲基)-1H-吲哚

使用(R，S)-1-(N-苄氧羰基哌啶-2-基)-3-(N-(2-溴-4-甲氨基磺酰基甲基苯基)-N-三氟乙酰氨基)丙烯。柱色谱分离后，得到米色泡沫状标题化合物：¹³C NMR[注：由于氮缓慢例位，NMR谱可见产物的两种构象体]。

(CHCl₃)δ162.5，136.9，136.2，128.4，127.6，124.5，123.3，120.8，120.3，111.5，66.8，57.4，39.5，36.5，31.4，29.8，25.8，25.5，18.8；LRMS(m/z，相对强度)445(5，M+)，361(4)，238(40)，218(80)，174(100)，143(53)；HRMS

计算C₂₄H₂₉N₃O₄S：455.1880；实测：455.1899

实施例8

(R)-3-(N-苄氧羰基吡咯烷-2-基甲基)-5-甲氧基-1H-吲哚往0℃搅拌着的硼氢化锂(0.092g，4.22mmol，2eq)的无水四氢呋喃(5ml)混合物中加入(R)-3-(N-苄氧羰基吡咯烷-2-基羰基)-5-甲氧基-1H-吲哚(0.80g，2.11mmol)的无水四氢呋喃(8ml)溶液。在氮气下，所得混合物回流加热1小时。冷却反应混合物，仔细加水(1ml)，然后加乙酸乙酯(20ml)。所得混合物于室温搅拌30分钟，干燥(MgSO₄)，通过硅燥土过滤，滤液减压蒸发。残余物用硅胶(约50g)柱色谱分离，并用乙酸乙酯/己烷[1∶1]洗脱，得到无色胶状的(R)-3-(N-苄氧羰基吡咯烷-2-基甲基)-5-甲氧基-1H-吲哚：¹³C NMR[注：由于氮缓慢倒位，由NMR谱可见产物的两个构象体]

(CDCl₃)δ162.5，136.9，1.36.2，128.4，127.8，127.6，124.5，123.3，120.8，120.3，111.5，66.8，57.4，39.5，36.5，31.4，29.8，25.8，25.5，18.8；LRMS(m/z，相对强度)364(30，M+)，204(17)，160(92)，145(17)，117(13)，91(110)

计算C₂₂H₂₄N₂O₃·0.5H₂O

理论值：C 70.76；H 6.75；N 7.50

实测值：C 70.70；H 6.94；N 7.15

实施例9

1-(N-苄氧羰基吡咯烷-2-基)-3-羟丙烯或1-(N-苄氧羰基哌啶-2-基)-3-羟丙烯与2-卤-N-三氟乙酰苯胺进行Mitsunobu偶合制备1-(N-苄氧羰基吡咯烷-2-基)-3-(N-(2-卤代苯基)-N-三氟乙酰氨基)丙烯和1-(N-苄氧羰基哌啶-2-基)-3-(N-(2-卤代苯基)-N-三氟乙酰氨基)丙烯的普通方法

在0℃和氮气下，往搅拌着的1-(N-苄氧羰基-吡咯烷-2-基)-3-羟丙烯或1-(N-苄氧羰基哌啶-2-基)-3-羟基丙烯(R或S，或外消旋物，2.00mmol)、2-卤代-N-三氟乙酰苯胺(2.5mmol，1.25eq)和三苯膦(0.6558，2.50mmol，1.25eq)的无水四氢呋喃混合物中滴加偶氮二羧酸二乙酯(0.39ml，2.48mmol，1.25eq)。在2小时内，将反应溶液缓慢加热到25℃，然后在25℃氮气氛下再搅拌12小时。减压蒸发所得反应液，残余物用硅胶(约50g)柱色谱分离，并用乙醚在己烷中的梯度或乙酸乙酯在己烷中的梯度洗脱，得到相应的1-(N-苄氧羰基吡咯烷-2-基)-3-(N-(2-囟代苯基)-N-三氟乙酰氨基)丙烯或1-(N-苄氧羰基哌啶-2-基)-3-(N-(2-囟代苯基)-N-三氟乙酰氨基)丙烯。

按此方法制备以下化合物：

A.(R)-1-(N-苄氧羰基吡咯烷-2-基)-3-(N-(2-碘代苯基)-N-三氟乙酰氨基)丙烯

使用(R)-1-(N-苄氧羰基吡咯烷-2-基)-3-羟丙烯和2-碘-N-三氟乙酰苯胺。柱色谱分离后，得到透明无色的油状标题化合物。

¹H NMR(CDCl₃)δ7.88(brd，1H)，7.43-6.89(m，10H)，5.70-5.35(m，2H)，5.13(brs，2H)，5.00-4.75(m，1H)，4.40-4.29(m，1H)，3.60-3.42(m，3H)，2.05-1.45(m，4H)；LRMS(FAB，m/z，相对强度)559(100，[MH+1)，515(52)，451(15)，244(7).

B.(R)-1-(N-苄氧羰基吡咯烷-2-基)-3-(N-(2-溴-4-甲氨基磺酰甲基苯基)-N-三氟乙酰氨基)丙烯

使用(R)-1-(N-苄氧羰基吡咯烷-2-基)-3-羟丙烯和2-溴-4-甲氨基磺酰甲基-N-三氟乙酰苯胺。采用柱色谱分离法，用4％丙酮的二氯甲烷溶液洗脱，得到白色泡沫状标题化合物(44％)：FAB LRMS(m/z，相对强度)620([MH+with⁸¹Br]，618([MH+与⁷⁹Br]，98)，576(50)，574(63)，512(17)，484(33).

C.(R)-1-(N-苄氧羰基吡咯烷-2-基)-3-(N-(2-溴-4-氰基苯基)-N-三氟乙酰氨基)丙烯

使用(R)-1-(N-苄氧羰基吡咯烷-2-基)-3-羟丙烯和2-溴-4-氰-N-三氟乙酰苯胺。采用柱色谱分离法，用乙醚于二氯甲烷中的梯度(5％-100％)洗脱，得到透明无色油状标题化合物：IR(CHCl₃)2231，1702，1157cm^-1；LRMS(m/z，相对强度)537([MH+与⁸¹Br]，13)，535([MH+与⁷⁹Br]，13)，402(29)，400(30)，294(55)，292(57)，244：(80)，213(89)，91(100)；

计算C₂₄BrF₃H₂₁N₃O₃·0.2H₂O

理论值：C 53.39；H 3.99；N 7.78

实测值：C 53.25；H 3.95；N 7.98

D.(R，S)-1-(N-苄氧羰基哌啶-2-基)-3-(N-(2-溴-4-甲氨基磺酰甲基苯基)-N-(三氟乙酰氨基)丙烯

使用(R，S)-1-(N-苄氧羰基哌啶-2-基)-3-羟丙烯和2-溴-4-甲氨基磺酰甲基-N-三氟乙酰苯胺。采用柱色谱分离法，用20％乙腈的二氯

207(90)，147(100)；FAB HRMS：

计算C₂₆H₂₉BrF₃N₃O₅S·[H]：632.1043

实测：632.1047[对于⁷⁹Br和³²S]

实施例10

从2-卤苯胺和三氟乙酸酐的反应合成2-卤-N-三氟乙酰苯胺的普通方法。

在0℃氮气氛下，往2-卤苯胺(2.00mmol)和吡啶(0.18ml，2.22mmol，1.1eq)的无水二氯甲烷(10ml)溶液中滴加三氟乙酸酐(0.31ml，2.19mmol，1.1eq)。在0℃氮气氛下，将所得反应混合物搅拌3小时。加入碳酸氢钠饱和溶液(15ml)，并用乙酸乙酯(3×15ml)萃取该含水混合物。萃取液合并，干燥(MgSO₄)和减压蒸发。残余物用硅胶(约50g)柱色谱分离，并用乙酸乙酯于己烷中的梯度洗脱，得到相应的2-卤-N-三氟乙酰苯胺。

按照此方法制备以下化合物：

A.2-碘-N-三氟乙酰苯胺

使用2-碘代苯胺。蒸发乙酸乙酯萃取液，直接得到白色固体状的标题化合物：

mp，105.0-106.5℃；FAB LRMS(m/z相对强度)316([MH+]，8)，155(80)，135(26)，119(100)；¹³CNMR(丙酮-d₆)δ206.2，140.4，130.2，130.1，128.2.

B.2-溴-4-甲氨基磺酰甲基-N-三氟乙酰苯胺

使用2-溴-4-甲氨基磺酰甲基苯胺。蒸发乙酸乙酯萃取液，直接得到白色固体状标题化合物：mp.164.0-166.0℃。

计算C₁₀H₁₀BrF₃N₂O₃S

理论值：C 32.02；H 2.69；N 7.47

实测值：C 32.18；H 2.67；N 7.30

C.2-溴-4-氰基-N-三氟乙酰苯胺

使用2-溴-4-氨基羰基苯胺。此反应中也发生甲酰胺的脱水。采用柱色谱分离法，用乙酸乙酯/己烷洗脱，得到白色固体状标题化合物：

mp，125-130℃；¹H NMR(DMSO-d₆)δ11.6(brs，NH)，8.37(d，J＝1.8Hz，1H)，7.96(dd，J＝1.8and 8.2Hz，1H)，7.71(d，J＝8.2Hz，1H).

实施例11

苯胺溴化成2-溴苯胺的普通方法

往搅拌着的苯胺(2.00mmol)和碳酸氢钠(0.21g，2.50mmol，1.25eq)的甲醇(10ml)溶液(0℃)中滴加溴(0.113ml，2.19mmol，1.leq)。然后，将所得反应混合物于25℃搅拌30分钟。之后，减压蒸发反应混合物，残余物置于碳酸氢钠的饱和溶液中(10ml)。含水混合物用乙酸乙酯(3×15ml)提取。萃取液合并，干燥(MgSO₄)和减压蒸发。残余物用硅胶(约50g)柱色谱分离，并用合适的溶剂系洗脱，得到相应的2-溴苯胺。

按照此方法制备以下化合物：

A.2-溴-4-甲氨基磺酰甲基苯胺

使用4-甲氨基磺酰甲基苯胺(M.D.Dowle等人，欧洲专利申请EP225，726)。采用柱色谱法，用40％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到白色固体状标题化合物：mp.104.0-107.0℃。

计算C₈H₁₁BrN₂O₂S

理论值：C 34.42；H 3.97；N 10.04

实测值：C 34.66；H 3.96；N 9.96

B.4-氨基羰基-2-溴苯胺

使用4-氨基苯甲酰胺。采用柱色谱法，用乙酸乙酯于二氯甲烷中的梯度(25-50％)洗脱，得到白色固体状标题化合物：mp144.5-146.0℃；¹HNMR(DMSO-d₆)δ7.93(d，J＝2.0Hz，1H)，7.70(brs，酰胺NH)，7.62(dd，J＝2.0and 8.5Hz，1H)，7.05N(br).s，酰胺NH)，6.77(d，J＝8.5Hz，1H)，5.85(s，苯胺

实施例12

1-(N-苄氧羰基吡咯烷-2-基)-3-羟丙烯或1-(N-苄氧羰基哌啶-2-基)-3-羟丙烯

在-78℃及氮气下，往搅拌着的3-(N-苄氧羰基吡咯烷-2-基)-2-丙烯酸乙酯或3-(N-苄氧羰基哌啶-2-基)-2-丙烯酸乙酯(R或S，或外消旋物，10.00mmol)的无水四氢呋喃(75ml)溶液中滴加氢化二异丁基铝(1.0M于己烷中，12.0ml，22.0mmol，2.2eq)溶液。将所得溶液于-78℃氮气下搅拌30分钟。然后，让反应液升到室温，历时2小时，加入碳酸氢钠(50ml)的饱和溶液，含水混合物用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。合并萃取液，干燥(MgSO₄)和减压蒸发。柱色谱分离残余物，用乙醚/己烷[1∶1]洗脱，得到1-(N-苄氧羰基吡咯烷-2-基)-3-羟丙烯或1-(N-苄氧羰基-哌啶-2-基)-3-羟丙烯。

按照此方法制备以下化合物：

A.(R)-1-(N-苄氧羰基吡咯烷-2-基)-3-羟丙烯

使用(R)-3-(N-苄氧羰基吡咯烷-2-基)-2-丙烯酸乙酯。色谱分离萃取残余物，得到透明的无色油状标题化合物：

¹HNMR(CDCl₃)δ7.40-7.25(m，5H)，5.75-5.53(m，2H)，5.20-5.00(m，2H)，4.38(brm，1H)，4.06(brd，J＝13.7Hz，2H)，3.45(brt，J＝7.0Hz，1H)，2.03-1.68(m，4H)；[α]²⁵＝+34°(MeOH，c＝1.0)；HRMS：

计算C₁₅H₁₉NO₃：2611365，实测：261.1356

B.(R，S)-1-(N-苄氧羰基哌啶-2-基)-3-羟丙烯

使用(R，S)-3-(N-苄氧羰基哌啶-2-基)-2-丙烯酸乙酯。色谱分离萃取残余物，得到透明无色的油状标题化合物：LRMS(m/z，relative intensity)257(3)，212(12)，193(8)，175(65)，173(100)，145(27)，109(24)，91(87)；¹H NMR(CDCl₃)δ7.40-7.20(m，5H)，5.70-5.61(m，2H)，5.14(d，J＝17.6Hz，1H)，5.10(d，J＝17.5Hz，1H)，4.88(brm，1H)，4.14-4.00(m，3H)，2.91(brt，J＝12.7Hz，1H)，1.78-1.47(m，6H).

计算C₁₆H₂₁NO₃·0.1H₂O

理论值：C 69.34；H 7.71；N 5.05

实测值：C 69.38；H 7.84；N 5.16

实施例13

3-(N-苄氧羰基吡咯烷-2-基)-2-丙烯酸乙酯或3-(N-苄氧羰基哌啶-2-基)-2-丙烯酸乙酯的合成

在-78℃下，往搅拌着的N-苄氧羰基吡咯烷-2-甲醛或N-苄氧羰基哌啶-2-甲醛(5.00mmol)[见S.Kiyooka等人“J.Org.Chem.”，5409(1989)和Y.Hamada等人“Chem.Pharm.Bull.”，1921(1982)］的无水四氢呋喃溶液中，以固体形式分批加入(乙酯基亚甲基)三苯基正膦(2.09g，6.00mmol，1.2eq)。所得反应混合物于室温和氮气下搅拌2小时，然后在氮气下，回流加热1小时。减压蒸发反应混合物，残余物用硅胶(约100g)柱色谱分离，并用20％乙醚的己烷溶液洗脱，得到3-(N-苄氧羰基吡咯烷-2-基)-2-丙烯酸乙酯或3-(N-苄氧羰基哌啶-2-基)-2-丙烯酸乙酯。

A.(R)-3-(N-苄氧羰基吡咯烷-2-基)-2-丙烯酸乙酯

使用(R)-N-苄氧羰基吡咯烷-2-甲醛。上述色谱分离后，得到透明的无色油状标题化合物。¹H NMR(CDCl₃-d₆)δ7.34-7.25(m，5H)，6.89-6.76(m，1H)，5.88-5.74(m，1H)，5.18-5.05(m，2H)，4.60-4.43(m，1H)，4.17(q，J＝7.1Hz，2H)，3.55-3.40(m，2H)，2.11-2.00(m，1H)，1.90-1.75(m，3H)，1.28(t，J＝7.1Hz，3H)；¹³C NMR(CDCl₃)

[注：由于氮慢慢倒位，NMR谱可见产物的两个构象体]

166.3，154.7，147.9，147.4，136.6，128.4，127.9，120.9，66.9，65.8，60.4，58.1，57.7，46.8，46.4，31.6，30.8，23.6，22.8，22.6，15.3，14.2.

B.(R，S)-3-(N-苄氧羰基哌啶-2-基)-2-丙烯酸乙酯

使用(R，S)-N-苄氧羰基哌啶-2-甲醛。上述色谱分离后，得到透明无色油标题化合物： ¹H NMR(CDCl₃-d₆)δ7.36-7.27(m，5H)，6.85(dd，J＝4.4 and 16.3Hz，1H)，5.80(dd，J-2.4 and 16.3Hz，1H)，5.11(s，2H)，5.01(brm，1H)，4.17(q，J＝6.7Hz，2H)，4.05(brd，J＝12.6Hz，1H)，2.87(brt，1H)，1.80-1.35(m，6H)，1.27(t，J＝6.6Hz，3H)；FAB LRMS(m/z，relative intensity)318([MH+]，100)，274(86)，228(14)，210(21)，182(43)，138(32).

实施例14

(R)-5-氨基-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)吲哚

在氢气氛(3大气压)40℃下，将(R)-5-二苄氨基-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)吲哚(1.08g，2.64mmol)和氢氧化钯[II]/炭(0.6g)的无水乙醇(25ml)混合物摇动4小时。所得混合物用硅藻土过滤，滤液减压蒸发，得到白色泡沫状标题化合物(0.60g，2.62mmol，99％)：

¹H NMR(DMSO-d₆)δ10.65(brs，NH)，7.14(d，J＝2.2Hz，1H)，7.12(d，J＝8.6Hz，1H)，6.85(d，J＝1.6Hz，1H)，6.60(dd，J＝2.0 and 8.6Hz，1H)，3.63-2.83(m，7H)，2.78(s，3H)，2.05-1.67(m，4H)；[α]²⁵＝+9 °(MeOH，c＝1.0)；HRMS：

计算C₁₄H₁₉N₃：229.1575；实测值：229.1593

实施例15

5-羰氨基-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚和5-磺酰氨基-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚

在0℃氮气下，往搅拌着的(R)-5-氨基-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)吲哚(0.229g，1.00mmol)和三乙胺(0.21ml，1.5mmol，1.5eq)的无水乙腈(3ml)溶液中加入合适的羰基氯或磺酰氯(1.5mmol，1.5eq)。所得反应混合物于室温搅拌12小时。然后，减压蒸发反应混合物，残余物用硅胶(约25g)柱色谱法分离，并用合适的溶剂系洗脱，得到合适的5-羰基氨基-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚或5-磺酰氨基-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚。

按此方法制备以下化合物：

A.(R)-5-苄氧羰基氨基-3-(N-甲基-吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚

使用氯代甲酸苄酯。采用柱色谱法，用三乙胺/丙酮/乙酸乙酯[2∶10∶88]洗脱，得到米色泡沫状标题化合物：¹³C NMR(CDCl₃)δ163.3，136.4，133.6，129.8，128.6，128.2，127.9，126.0，123.2，113.8，111.4，110.1，66.8，66.5，57.5，40.8，31.5，29.8，21.8；LRMS(m/z，相对强度)363(M+，12)，279(7)，184(7)，171(33)，108(100)；

HRMS：计算C₂₂H₂₅N₃O₂：363.1949，实测：363.1926

计算C₂₂H₂₅N₃O₂.·0.4C₄H₈O₄[乙酸乙酯]：

理论值：C 71.09；H 7.13；N 10.54

实测值：C 70.82；H 7.03；N 10.58

B.(R)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-5-甲基-磺酰胺基-1H-吲哚

使用甲磺酰氯。采用柱色谱法，使用三乙胺/丙酮/乙酯乙酯(1∶3∶6)洗脱，得到白色泡沫状标题化合物：¹³C NMR(CDCl₃)δ134.9，128.3，128.2，123.6，119.3，115.0，113.9，112.0，66.7，57.3，40.7，38.7，31.3，29.4，21.7；HRMS：计算C₁₅H₂₁N₃O₂S[用³²S]：307.1356，实测：307.1323。

C.(R)-5-乙酰氨基-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚

使用乙酰氯。采用柱色谱法，用三乙胺/丙酮/乙酸乙酯[1∶3∶6]洗脱，得到白色泡沫状标题化合物： ¹³C NMR(丙酮-d₆)δ168.3，134.4，132.2，128.7，124.1，115.7，113.8，111.6，110.2，67.3，58.0，40.9，31.9，30.5，24.1，22.5；LRMS(m/z，相对强度)271(M+，39)，241(4)，207(5)，187(20)，144(20)，84(100)；HRMS：

HRMS：计算C₁₆H₂₁N₃O：271.1686，实测：271.1693

分析计算：C₁₆H₂₁N₃O·1.15H₂O

理论值：C 65.80；H 8.04；N 14.39

实测值：C 65.99；H7.90；N 13.99

D.(R)-5-N，N-二甲氨基羰氨基-3-(N-甲基-吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚

使用二甲基氨基甲酰氯。采用柱色谱法，用二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵[9∶1∶0.1]洗脱，得到米色泡沫状标题化合物。

¹H NMR(CDCl₃)δ8.95(brs，1H)，7.49(brs，1H)，7.15-7.06(m，2H)，6.82(d，J＝1.9Hz，1H)，6.44(brs，1H)，3.12-3.05(m，2H)，3.00(s，6H)，2.58-2.40(m，2H)，2.40(s，3H)，2.18(brq，J＝8.1Hz，1H)，1.83-1.47(m，4H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ157.2，133.8，130.5，127.7，123.2，117.8，113.0，112.0，111.3，66.5，57.4，40.6，36.4，31. 4，29.8，21.7；LRMS(m/z，相对强度)300(M+，50)，217(10)，171(20)，84(100)；

HRMS：计算C₁₇H₂₄N₄O：300.1952，实测：300.1957

E.(R)-5-三氟乙酰氨基3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚

使用三氟乙酐。采用柱色谱法，用二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵

[ 9∶1∶0.1]洗脱，得到米色泡沫状标题化合物：

¹H NMR(CDCl₃)δ8.99(brs，1H)，7.80(brs，1H)，7.27-7.19(m，2H)，6.95(d，J＝1.4Hz，1H0，3.16-3.08(m，2H)，2.58(dd，J＝9.4 and 13.5Hz，1H).2.57-2.43(m，1H)，2.4 3(m，1H)，2.43(s，3H)，2.22(dd，J＝9.2 and 17.5Hz，1H)，1.85-1.46(m，4H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ134.5，127.7，126.9，123.8，116.1，113.9，111.9，111.6，104.1，66.6，57.3，40.6，31.3，29.5，21.7；

HRMS：计算C₁₆H₁₈F₃N₃O：325.1403，实测：325.1378

实施例16

(R)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-5-(2-甲基磺酰胺基甲基)-1H-吲哚

在0℃及氮气下，往搅拌着的(R)-5-氨基甲基-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚(0.113g，046mmol)和吡啶(50μl，0.93mmol，2.0eq)于二甲基甲酰胺和乙腈(分别为1∶3，总共2ml)溶液中的混合物中，滴加甲磺酰氯(44μl，0.56mmol，1.3eq)。所得反应液于室温及氧下搅拌1小时，然后减压蒸发。残油用硅胶(6g)柱色谱分离，用二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵[9∶1∶0.1]洗脱，得到白色泡沫状标题化合物(0.044g，0.14mmol.30％)：

¹H NMR(CDCl₃)δ8.25(brs，NH)，7.54(brs，1H)，7.35(d，J＝8.4Hz，1H)，7.17(dd，J＝1.6 and 8.4Hz，1H)，7.06(d，J＝1.8Hz，1H)，4.78(brs，NH)，4.42(s，2H)，3.20-3.12(m，2H)，2.87(s，3H)，2.64(dd，J＝9.4 and 13.9Hz，1H).2.54-2.43(m，1H)，2.47(s，3H)，2.25(dd，J＝9.3and 17.3，1H)，1.86-1.52(m，4H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ135.8，127.8，127.3，123.0，122.0，118.5，113.7，111.6，66.7，57.4，47.9，40.9，40.7，31.3，29.5，21.7；LRMS(m/z相对强度)321(28)，320(M+，26)，237(51)，157(100)，143(64)，129(78)；

HRMS：计算C₁₆H₂₂N₃O₂S：320.1425，实测：320.1453

实施例17

烯丙基磺酰胺的普通合成

A.烯丙基磺酰胺

标题化合物见以下方法制备(M.A.Belous和I.Ya.Postouski，“2hur.Obschei，Khim.”，1950，20，1701)。

B.N-甲基烯丙基磺酰胺

用甲胺代替氨水，按以上类似方法制备标题化合物。

分析计算：C₅H₁₁NO₂S

理论值：C 40.25；H 7.43；N 9.38

实测值：C 40.51；H 7.37；N 9.70

实施例18

乙基烯丙基砜的制备

按R.J.P almer和C.J.M.Stirling的方法(见j.Amer.Chem.Soc.1980，102，7888)制备标题化合物。

实施例19

乙烯基磺酰胺的普通合成

在所需乙烯基磺酰胺不是市售品情况下，它们可按以下以Zhur.Obschei.Khim.(1959，29，1494)介绍的方法为基础的方法制备。

A.N，N-二甲基乙烯基磺酰胺

往搅拌着的氯乙基磺酰氯(25g，153mmol)的无水乙醚(150ml)溶液(-10℃)中，滴加二甲胺(30.5ml，460mmol)的无水乙醚(100ml)溶液，历时5分钟。于-10℃搅拌90分钟之后，过滤溶液，并真空蒸发。蒸馏残余物，得到标题化合物(9.5g，46％)：b.p.120-122℃(20mmHg)。

分析计算：C₄H₉NO₂S

理论值：C 35.54；H 6.71；N 10.36

实测值：C 35.36；H 6.37；N 10.19

B.通过上述普通方法，使用合适的胺原料制备以下实例。纯化是用蒸馏或柱色谱法。

R₂NSO₂-CH＝CH₂

R₂N 分离形式分析％(括号里为理论值)

C H N

MeNH- 油b.p.93-5℃ 文献U.S.3，761，473化合物

(0.05mmHg) 油 47.97 7.41 7.81

(47.97 7.48 7.99) 油 44.73 6.80 8.62

(44.70 6.88 8.69)nPr₂N- 油 50.37 8.79 7.68

(5023 8.96 7.32)nPrNH- 油 40.22 7.35 9.1

(40.24 7.43 9.39) 油 40.51 5.85 9.35

(40.79 6.16 9.52)iPrNH- 油 40.42 7.33 9.30

(40.25 7.43 9.39)实施例20乙烯基砜的普通合成

在所需乙烯基砜不是市售品情况下，它们可从相应的硫醇，使用以下方法(J.M.Gaillot，Y.Gelas Mialhe和R.Vessiere“Can.J.Chem.”1979，57，1958)制备。以下实施例是代表例。

RS-CH₂CH₂-OH

R 分离形式分析％(括号里为理论值)

C H

nPr 油1/16EtOAc 48.68 9.79

1/5H₂O (48.76 10.06)

nBu 油 T.1c-Rf.0.26

(SiO₂，乙醚/己烷1∶1)

RS-CH₂CH₂-Cl

R 分离形式分析％(括号里为理论值)

C HnPr 油1/5H₂O1/30 41.63 7.60

.CH₂Cl₂ (41.65 7.69)nBu 油1.0H₂O 42.31 7.84

(42.21 8.27)

RSO₂-CH₂CH₂Cl

R 分离形式分析％(括号里为理论值)

C H

nPr 油 34.75 6.68

(35.19 6.50)

nBu 油1/15CH₂Cl₂ 38.41 7.01

(38.27 6.95)

RSO₂-CH＝CH₂

R 分离形式分析％(括号里为理论值)

C H

nBu 油 48.95 8.07

(48.62) (8.16)

实施例21

具有5-烯基取代基的吲哚的普通合成方法

A.(R)-5-反-(2-N，N-二甲氨基羰基乙烯基)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚

将N，N-二甲基丙烯酰胺(134μl，13mmol)、三邻甲苯基膦(91mg，0.3mmol)、乙酸钯(II)(15mg，0.07mmol)、三乙胺(280μl，2mmol)和(R)-5-溴-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚的混合物溶于无水乙腈(5ml)，并在氮气下回流24小时。反应混合物分散在乙酸乙酯和碳酸钠水溶液之间。蒸发干燥(Na₂SO₄)的有机相，残余物用硅胶柱色谱法法纯化，并用CH₂Cl₂：MeOH：NH₄OH(96∶3.5∶0.5)洗脱，得到白色泡沫状标题化合物(145mg，47％)。

分析计算：C₁₉H₂₅N₃O·1/9CH₂Cl₂

理论值：C 71.56；H 7.87；N 13.10

实测值：C 71.29；H 8.15；N 13.05

B.使用上述方法，用合适的烯烃原料制备以下实例(市售品，或通过本专利申请给出的途径制备)

R² 分离形式分析％(括号里为理论值) [α］²⁵D(c＝

C H N 0.1MeOH)MeSO₂CH＝CH 泡沫3/10 60.45 6.43 8.33

CH₂Cl₂ (60.42 6.62 8.15)PhSOCH＝CH 泡沫1/10 68.04 6.27 6.99

CH₂Cl₂ (68.24 6.27 7.20)NH₂SO₂CH＝CH 泡沫1/3 58.56 6.80 12.19

MeOH1/3H₂O (58.39 6.85 12.51EtSOCH＝CH 泡沫1/20 66. 70 7.35 8.64

CH₂Cl₂1/4H₂O (66.66 7.62 8.62)

泡沫1/8 61.74 6.93 10.53

CH₂Cl₂1/2H₂O (61.49 7.22 10.69)nBuSO₂CH＝CH 泡沫1/4CH₂Cl₂ 63.56 7.77 7.22

1/10EtOH (63.59 7.57 7.25)Me₂NSO₂CH＝CH 泡沫1/3H₂O 61.14 7.06 11.57

(61.19 7.27 11.89)

泡沫1/2 59.64 6.82 9.83

CH₂Cl₂1/4H₂O (59.43 7.07 9.67)nPr₂NSO₂CH＝CH 泡沫1.0H₂O 61.48 7.76 9.69

1/10CH₂Cl₂ (61.72 8.25 9.77)nPrNHSO₂CH＝CH 泡沫1/10CH₂Cl₂ 61.07 7.12 10.91

1/3H₂O (61.01 7.49 11.18)

泡沫1/3 56.g3 6.40 10.36 +34°

CH₂Cl₂lH₂O (56.39 6.87 10.36)iPrNHSO₂CH＝CH 泡沫1/6 61.03 7.42 11.17 +30°

CH₂Cl₂ (61.27 7.33 11.19)PhSO₂CH₂CH＝CH 泡沫1/6 68.21 6.81 7.15

CH₂Cl₂ (68.27 6.50 6.87)Me₂NSO₂CH₂CH＝泡沫1/20 62.64 7.50 11.21CH CH₂Cl₂ (62.55 7.46 11.48)NH₂SO₂CH₂CH＝泡沫0.1CH₂Cl₂ 58.50 6.93 11.22CH 1.0MeOH (58.13 7.30 11.24)EtSO₂CH₂CH＝泡沫 65.56 7.47 8.00CH (65.86 7.56 8.08)PhCONHCH₂CH＝泡沫0.1 75.69 6.97 10.76) +70°CH CH₂Cl₂ (75.78 7.18 11.00)MeSO₂NHCH₂CH＝泡沫0.1 61.05 7.31 11.12CH CH₂Cl₂ 61.07 7.14 11.80)

C.按上述工序a)但使用相应的β-氯乙基砜作原料代替烯烃可制备以下化合物。这些反应最好在3-6当量三乙胺存在下进行。

R² 分离形式分析％(括号里为理论值) [α]D(c＝

C H N 0.1MeOH)nPrSO₂CH＝CH 泡沫1/8CH₂Cl₂ 62.93 7.15 7.71

1/3H₂O (63.25 7.47 7.71)

泡沫0.15 62.22 5.37 6.52 +48°

CH₂Cl₂ (62.20 5.49 6.65)

实施例22

氢化5-烯基吲哚的普通方法

典型方法如下：

A.(R)-(5-(2-氨基磺酰乙基)-3-(N-甲基-吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚

将(R)-5-(2-氨基磺酰基乙烯基)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚(157mg，0.5mmol)溶于无水乙醇(10mml)并加到乙醇化盐酸(25ml)[制于乙酰氯(38μl，0.53mmol)和无水乙醇(25ml)]的溶液中。加入10％钯/碳(125mg)。在氢气氛(15p.s.i)下，将该溶液于室温氢化18小时。所得反应混合物用硅藻土(C-盐商标或Ar6ace11-商标)过滤，用无水乙醇洗涤，并真空干燥合并的滤液。残余物用硅胶柱色谱法纯化，用接近CH₂Cl₂∶MeOH∶NH₄OH(93∶7∶1)的梯度溶剂混合物洗脱，得到无色油状标题化合物(80mg，51％)。

分析计算：C₁₆H₂₃N₃O₂S·1/4MeOH·1/3H₂O

理论值：C 58.21；H 7.36；N 12.54

实测值：C 58.60；H 7.40；N 12.57

[α]＝+69°(C＝0.1，MeOH)。

B.按上述类似方法a)制备以下实例。R² 分离形式分析％(括号里为理论值) [α]²⁵D(c＝

C H N 0.1MeOH)Me₂NSO₂CH₂CH₂ 油1/20CH₂Cl₂ 61.52 7.40 11.49 +48°

(61.31 7.67 11.89)Me₂NCOCH₂CH₂ 油1/10CH₂Cl₂ 70.96 8.52 12.84 +76.2°

(71.29 8.46 13.06)MeSO₂CH₂CH₂ 胶1/4H₂O 62.76 7.29 8.41 +83°

(62.83 7.60 8.62)EtSOCH₂CH₂ 油 61.39 7.69 8.16

(61.27 8.03 7.83) 泡沫2/3H₂O 62.73 7.60 10.64 +57°

(62.81 8.11 10.47)PhSO₂CH₂CH₂CH₂ 油2/3H₂O 67.56 7.27 6.96

(67.60 7.23 6.85)R² 分离形式分析％(括号里为理论值) [α]²⁵D(c＝

C H N 0.1MeOH)NH₂SO₂CH₂CH₂ 泡沫0.65 56.78 7.16 10.34CH₂ CH₂Cl₂ (56.26 6.80 10.75)

泡沫1/2H₂O 62.45 7.48 10.74

(62.47 7.86 10.93)Me₂NSO₂CH₂CH₂ 油0.1CH₂Cl₂ 62.03 7.76 10.41CH₂ (61.66 7.91 11.16)^hBuSO₂CH₂CH₂ 油1/3CH₂Cl₂ 62.28 7.50 7.23 +48°

(62.48 7.91 7.17)nPrNHSO₂CH₂CH₂ 泡沫1/4H₂O 62.07 7.95 11.17 +57°

(62.01 8.08 11.42)nPrSO₂CH₂CH₂ 泡沫1/20 62.80 7.72 7.24 +50°

CH₂Cl₂3/4H₂O (62.47 8.15 7.65)nPr₂NsO₂CH₂CH₂ 胶1.0H₂O 62.28 8.38 10.03 +40°

(62.37 8.80 9.92)EtSO₂CH₂CH₂CH₂ 玻璃0.5 59.10 7.57 7.04

CH₂Cl₂ (59.90 7.47 7.16) 泡沫1/3 59.07 7.10 10.80 +30°

CH₂Cl₂ (59.56 7.15 10.78)iPrNHSO₂CH₂CH₂ 泡沫1/8 61.59 7.88 11.16 +58°

CH₂Cl₂ (61.39 7.88 11.23)

实施例23

(R)-5-(2-乙基磺酰乙基)-3-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚

A.(R)-3-(N-苄氧羰基吡咯烷-2-基甲基)-5-溴-1H-吲哚

将(R)-3-(N-苄氧羰基吡咯烷-2-基羰基)-5-溴-1H-吲哚(0.67g，1.57mmol)溶于无水四氢呋喃(20ml)，并在室温及氮气下，加入硼氢化锂(2mol，于四氢呋喃中)(1.2ml，2.4mmo1)。反应混合物室温搅拌3小时，并回流加热16小时。冷却到室温之后，滴加2NHCl(10ml)，反应混合物分配在乙酸乙酯和水之间。用碳酸氢钠饱和水溶液(2X)、盐水(1X)洗涤分离出的有机相，用硫酸钠干燥，并真空蒸发，得到无色油。硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷洗涤，得到油状标题化合物(0.32g)。TLC(SiO₂：CH₂Cl₂)：Rf＝0.2。

B.(R)-5-(乙基磺酰乙烯基)-3-(N-苄氧羰基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚

在上述标准条件下，使工序a)的化合物与乙基乙烯基砜偶合，得到泡沫状标题化合物。

分析计算C₂₅H₂₈N₂O₄S·1/8 CH₂Cl₂：

理论值：C 65.15；H 6.15；N 6.05

实测值：C 65.16；H 6.17；N 5.97

[α］²⁵＝-50°(0.1，MeOH)

C.(R)-5-(2-乙基磺酰基乙基)-3-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚

上述标准条件下氢化以上工序b)制得的化合物，得到泡沫状标题化合物。

分析计算：C₁₇H₂₄N₂O₂S·1/2CH₂Cl₂

理论值：C 63.07；H 7.48；N 8.63

实测值：C 62.90；H 7.25；N 8.58

[α］²⁵＝-11°(C＝0.1，MeOH)

实施例24

(R)-3-(N-烷基-吡咯烷-2-基甲基)吲哚的普通合成方法

A.(R)-3-(N-乙基吡咯烷-2-基甲基)-5-(2-乙基-磺酰基乙基)-1H-吲哚

在室温下，往(R)-3-(吡咯烷-2-基甲基)-5-(2-乙基磺酰基乙基)-1H-吲哚(0.27g，0.8mmol)的二甲基甲酰胺(4A筛干燥)(5ml)溶液中加入碳酸钠(90mg)和乙基碘(0.07ml，0.88mmol)。在120℃及氮气下，混合物加热16小时。冷却到室温以后，反应混合物分配在乙酸乙酯和水之间。分离的有机相用水洗(3X)、硫酸钠干燥和真空蒸发，得到-种油。硅胶柱色谱纯化，用CH₂Cl₂：EtOH：NH₄OH(90∶10∶0.5)洗脱，得到胶状标题化合物(100mg)。

分析计算：C₁₇H₂₈N₂O₂S·1/4CH₂Cl₂·1/2H₂O

理论值：C 61.04；H 7.85；N 7.40

实测值：C 60.80；H 7.69；N 7.48

[α]²⁵＝+60°(C＝0.1，MeOH)

B.用a)介绍的方法制备以下实施例，只是用合适的烷基囟代替乙基碘。烷基囟化物可以是碘化物或溴化物，选含碘化钠。所用的溶剂为二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺。R³ 分离形式分析％(括号里为理论值) [α]²⁵D(c＝

C H N 0.1MeOH)iPr 胶1/10CH₂Cl₂ 64.18 8.17 7.55 +24°

1/4H₂O (64.29 8.24 7.46)CH₃CH(CH₂CH₃) 胶1/2CH₂Cl₂ 60.68 7.91 7.08 -3°(异构体1Rf. 1/4 H₂O (60.97 7.97 6.62)0.40SiO₂，CH₂Cl₂∶MeOH∶NH₃(90∶10∶1)CH₃CH(CH₂/H₂) 胶1/8CH₂Cl₂ 65.19 8.13 7.45 +26°(异构体2-Rf. (65.53 8.40 7.24)0.38SiO₂，CH₂Cl₂∶MeOH∶NH₃(90∶10∶1)nPr 胶1/20CH₂Cl₂ 64.04 8.19 7.52 +62°

3/5H₂O (63.77 8.36 7.42)(CH₃)₂CHCH₂ 胶1/2H₂O 65.32 8.49 6.87 +80°

(65.40 8.63 7.26)CH₃(CH₃CH₂) 胶2/3H₂O 65.72 8.82 7.10 +65°CHCH₂(S-异构 (65.63 8.85 6.96)体)

实施例25

(R)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H吲哚

将(R)-5-溴-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚(60mg，0.2mmol)溶于乙醇(1ml)，在60p.s.i.氢压及室温下在10％钯/炭(45mg)上氢化16小时。反应混合物蒸干，残余物分配在乙酸乙酯和10％碳酸氢钠水溶液之间。干燥(Na₂SO₄)有机相，真空蒸发。残余物用硅胶柱色谱纯化(洗脱液89∶10∶1CH₂Cl₂∶MeOH∶NH₄OH)，得到标题化合物(28mg)。

分析计算：C₁₄H₁₈N₂·1/8CH₂Cl₂

理论值：C 75.42；H 8.18；N 12.46

实测值：C 75.50；H 8.51；N 12.09

[α]²⁵＝+60.2°(C＝0.088，CHCl₃)

实施例26

(R)-3-(N-苄氧羰基吡咯烷-2-基羰基)-5-溴-1H-吲哚

按以下方法单独制备含以下反应物的两种溶液。往搅拌着的N-苄氧羰基-D-脯氨酸(1.0g)的无水二氯甲烷(2ml)和N，N-二甲基甲酰胺(1滴)的溶液中加入草酰氯(0.5ml)，所得溶液于室温搅拌1.5小时。减压蒸发溶液，并将剩下的溶剂通过高真空而除掉，得到N-苄氧羰基-D-脯氨酰氯。同时，在5分钟内，往搅拌着的5-溴吲哚(0.75g)的无水乙醚(18ml)溶液中滴加乙基溴化镁溶液(1.4ml的3M乙醚溶液)。混合物于室温搅拌10分钟。回流加热2小时，然后冷却到-30℃。边搅拌，边滴加上述N-苄氧羰基-D-脯氨酰氯的无水乙醚(4ml)溶液，搅拌再持续1小时。加入乙醚(12.5ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(6.5ml)，让温度上到室温。再持续搅拌10分钟，并过滤混合物。固体用乙酸乙酯充分洗涤，合并的滤液和洗液用水、盐水洗涤，和硫酸镁干燥。蒸发溶剂后得到—油状物，将其用硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯洗脱，得到泡沫状标题化合物(0.82g)：LRMS，m/z(相对强度)428(M+with⁸¹Br，5)，426(M+with⁷⁹Br，5)，224(19)，222(21)，204(62)，160(68)，91(100).分析计算：C₂₁H₁₉BrN₂O₃：

理论值：C，59.02；H，4.48；N，6.56.

实测值：C，58.85； H，4.5；N，6.38％.

实施例27

(R)-5-溴-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚

在室温及干燥氮气下，将(R)-3-(N-苄氧羰基-吡咯烷-2-基羰基)-5-溴-1H-吲哚(1.04g)的无水四氢呋喃(20ml)溶液滴加到氢化铝锂(0.27g)的无水四氢呋喃(15ml)悬浮液中。混合物回流加热18小时，同时进行搅拌，然后冷却。另外加入氢化铝锂(50mg)，再持续回流3小时。再冷却混合物，加入氢化铝锂(40mg)，再持续回流18小时。冷却混合物，边搅拌边仔细加水(0.44ml)，然后加20％氢氧化钠水溶液(0.44ml)，再加入更多的水(1.33ml)。混合物用乙酸乙酯稀释，用C-盐(商标)过滤助剂过滤。滤液用水、盐水洗，然后硫酸钠干燥。蒸发溶剂后得到一油状物，将其用硅胶柱色谱分离。用二氯甲烷/乙醇/浓氨水(90∶10∶0.5)洗脱，得到固体状标题化合物(0.51g)，m.p：137-140℃(用二氯甲烷/己烷)；IR(KBr)1620，1595，1570，1480，1450，1435cm^-1；¹H NMR(DMSO-d₆)δ11.05(brs，1H)，7.65(brd，1H)，7.31(d，J＝8.6Hz，1H)，7.21(brd，1H)，7.16(dd，J＝1.8 and 8.6Hz，1H)，3.03-2.94(m，2H)，2.47(dd，J＝9.2 and 14.0Hz，1H)，2.36-2.26(m，1H)，2.33(s，3H)，2.09(dd，J＝8.7 and 17.3Hz，1H)，1.73-1.38(m，4H)；¹³C NMR(DMSO-d₆)δ134.8，129.5，124.7，123.2，120.7，113.4，112.1，110.9，66.1，57.0，40.5，30.9，29.1，21.6；LRMS，m/z(相对强度)294(M⁺with⁸¹Br，l)，293(2)，292(M⁺with⁷⁹Br，l)，210(14)， 208(15)，154(8)，129(42)，128(19)，101(26)，85(57)，84(100)，83(30)；[α]²⁵＝+62°(甲醇，C＝0.10)。

分析计算：C₁₄H₁₇N₂Br·0.25H₂O

理论值：C 56.48；H 5.93；N9.41

实测值：C 56.65；H 5.69；N 9.23

实施例28

(R)-5-(2-乙基磺酰乙烯基)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚

在氮气氛下，将(R)-5-溴-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚(0.25g)、乙基乙烯基砜(0.14g)、三-邻甲苯基膦(0.075g)、乙酸钯(II)(0.013g)、三乙胺(0.25ml)和乙腈(3ml)的混合物回流加热17小时。蒸发混合物，残余物在硅胶上色谱分离。用二氯甲烷/乙醇/浓氨水(90∶8∶1)洗脱，得到泡沫状标题化合物(0.185g)；TLC(二氯甲烷/乙醇/浓氨水，90∶10∶1)：Rf＝0.5。

分析计算：C₁₈H₂₄N₂O₂S·0.2CH₂Cl₂

理论值：C 62.55；H 7.04；N 8.02

实测值：C 62.65；H 6.94；N 7.92

实施例29

(R)-5-(2-乙基磺酰乙基)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚

将(R)-5-(2-乙基磺酰基乙烯基)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚(157mg)溶于乙醇化盐酸[加入乙酰氯(0.043ml)到乙醇(10ml)1，N，N-二甲基甲酰胺(7.5ml)和水(0.1ml)的混合物，溶液在10％钯/炭(150mg)存在下，在室温及氢气氛下摇动18小时。混合物用Arbacel(商标)过滤助剂过滤，残余物用乙醇充分洗涤减压蒸发合并的滤液和洗液，残余油分配在乙酸乙酯和2M碳酸钠水溶液之间。分离有机层，水洗3遍，然后用盐水洗，再用硫酸钠干燥。蒸发溶剂，得到一油状物，将其用硅胶色谱分离。用二氯甲烷/甲醇/浓氨水(90∶10∶1)洗脱，得到胶状标题化合物(110mg)。TLC(CH₂Cl₂/C₂H₅OH/NH₃；90∶10∶1)∶Rf＝0.3；[α]²⁵＝+62°(甲醇，C＝0.10)

计算分析：C₁₈H₂₆N₂O₂S·0.05CH₂Cl₂

理论值：C 63.21；H 7.67；N 8.17

实测值：C 63.55；H 7.61；N 8.41

实施例30

(R)-5-(2-乙基磺酰乙基)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚半琥珀酸盐

搅拌下，将琥珀酸(69mg)的热乙醇(3.5ml)溶液缓慢加到(R)-5-(2-乙基磺酰乙基)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚游离碱(390mg)的乙醇(3.5ml)溶液。蒸发溶液，残余物先与乙醚、再与乙酸乙酯一起研制，得到固体状标题化合物(370mg)：mp59-62℃：[α］²⁵＝+36°(甲醇，C＝0.10)。

元素计算：C₁₈H₂₆H₂O₂S·0.5C₄H₆O₄·0.25CH₃CO₂C₂H₅·0.5H₂O

理论值：C 59.00；H 7.42；N 6. 68

实测值：C 59.17；H 7.37；N 6.73

实施例31

(R)-5-(2-苯磺酰乙烯基)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚氢溴酸盐

在氮气氛下，将(R)-5-溴-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚(0.25g)、苯基乙烯基砜(0.19g)、三-邻甲苯基磷(0.075g)、乙酸钯(II)(0.0125g)、三乙胺(0.25ml)和乙腈(2.5ml)的混合物回流加热42小时。蒸发溶剂，残余物用硅胶柱色谱分离。用二氯甲烷/甲醇/浓氨水(90∶10∶1)洗脱，得到泡沫状标题化合物(0.24g)。

分析计算：C₂₂H₂₄N₂O₂S·HBr·1/3CH₂Cl₂

理论值：C 54.77；H 5.29；N 5.72

实测值：C 55.00；H 4.85；N 5.58

实施例32

(R)-5-(2-苯磺酰乙基)-3-(N-甲基-吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚

将(R)-5-(2-苯磺酰乙烯基)-3-N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚氢溴酸盐(0.214g)和10％钯/炭(0.15g)于无水乙醇(10ml)、N，N-二甲基甲酰胺(1ml)和水(2滴)混合物中的溶液在室温及氢气氛(15psi)下摇动18小时。混合物用C-盐(商标)过滤助剂过滤，残余物用乙醇充分洗涤。减压蒸发合并的滤液和洗液，残余物分配在乙酸乙酯和2M碳酸钠水溶液之间。分离出有机层，用水洗三遍，然后用盐水洗涤并用Na₂SO₄干燥。蒸发溶剂后得到的胶状物在硅胶上色谱分离。用二氯甲烷/甲醇/浓氨水(90∶10∶0.5)洗脱，得到泡沫状标题化合物(0.096g)。

分析计算：C₂₂H₂₆N₂O₂S·H₂O

理论值：C 65.97；H 7.05；N 7.00

实测值：C 65.51；H 6.77；N 7.45

实施例33

(R)-5-(2-苯磺酰乙基)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚半琥珀酸盐

将琥珀酸(95mg)的乙醇(5ml)溶液加到(R)-5-(2-苯磺酰乙基)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚游离碱(620mg)的乙醇(5ml)溶液中。蒸发溶液得到泡沫状标题化合物(680mg)：[α］²⁵＝+29°(甲醇，C＝0.10)。

分析计算：C₂₂H₂₆N₂O₂S·0.5C₄H₆O₄·0.33C₂H₅OH·0.5H₂O

理论值：C 63.59；H 6.92；N 6.01

实测值：C 63.52；H 6.91；N 6.12

实施例34

(R)-5-[2-(4-甲基苯基磺酰基)乙烯基]-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚

在氮气氛下，将(R)-5-溴-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚(0.40g)、4-甲基苯基乙烯基砜(0.273g)、三-邻-甲苯基膦(0.085g)、乙酸钯(II)(0.031g)、三乙胺(0.42g)和乙腈(20ml)的混合物回流加热16小时。混合物冷却，并分配在乙酸乙酯和10％碳酸氢钠水溶液之间。有机层用盐水洗涤，硫酸钠干燥，和蒸发。残余的澄油在硅胶上色谱分离。先用二氯甲烷/甲醇(90∶10)洗涤，再用二氯甲烷/甲醇/浓氨水(90∶10∶0.25)洗脱，浓氨水的浓度逐渐提高到1％。蒸发含后面产物的馏分，得到泡沫状标题化合物(226mg)：[α]²⁵＝+71°(甲醇，C＝0.10)。

分析计算：C₂₃H₂₆N₂O₂S·0.15CH₂Cl₂

理论值：C 68.27；H 6.51；N 6.88

实测值：C 68.26；H 6.54；N 6.99

实施例35

(R)-5-[2-(4-甲基苯磺酰)乙基-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚

在室温及氢气氛(15psi)下，将(R)-5-[2-(4-甲基苯基磺酰基)乙烯基]-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚(0.18g)和10％钯/炭(0.20g)于乙醇化盐酸[制于无水乙醇(25ml)和乙酰氯(35μl)]中的溶液摇动16小时。反应混合物用C-盐(商标)助滤剂过滤，残余物用乙醇充分洗涤。减压蒸发合并的滤液和洗液，残余物分配在乙酸乙酯和2M碳酸钠水溶液之间。饱和有机层，用水洗三遍，然后用盐水洗，并用硫酸钠干燥。蒸发溶剂后得到的胶状物在硅胶上色谱分离。用二氯甲烷/甲醇/浓氨水(90∶10∶0.25)洗脱，得到泡沫状标题化合物(108mg)：[α]＝+30°(甲醇，C＝0.10)

分析计算：C₂₃H₂₈N₂O₂S·0.05CH₂Cl₂

理论值：C 67.55；H 7.15；N 6.84

实测值：C 67.51；H 7.04；N 6.98

Claims

1.一种制备式I化合物或其可作药用的盐的方法，

其中n是0，1或2；R₁是氢；R₂选自氢，卤素，氰基，OR₄，-(CH₂)_m-(C＝O)NR₅R₆，-(CH₂)_m-SO₂NR₅R₆，-(CH₂)_m-NR₇(C＝O)R₈，-(CH₂)_m-NR₇SO₂R₈，-(CH₂)_m-S(O)_xR₈，-(CH₂)_m-NR₇(C＝O)NR₅R₆，-(CH₂)_m-NR₇(C＝0)OR₉，和-CH＝CH(CH₂)_yR₁₀；R₃选自氢和C₁-C₆直链或支链烷基；R₄选自氢，C₁-C₆烷基和芳基；R₅和R₆各自独立地选自氢，C₁-C₆烷基，芳基，和C₁-C₃烷基-芳基或R₅和R₆合起来形成饱和的不含其它杂原子的4，5或6元环；R₇和R₈各自独立地选自氢，C₁-C₆烷基，芳基，和C₁-C₃烷基-芳基；R₉选自氢，C₁-C₆烷基，芳基和C₁-C₃烷基-芳基；R₁₀选自-(C＝O)NR₅R₆和-SO₂NR₅R₆，其中R₅和R₆的定义如上所述，以及-NR₇(C＝O)R₈，-NR₇SO₂R₈，-NR₇(C＝O)NR₅R₆，-S(O)_xR₈和-NR₇(C＝O)OR₉，其中R₇，R₈和R₉的定义如上；y是0，1或2；X是1或2；m是0，1，2或3；且上述芳基和上述芳烷基的芳基部分各自独立地选自苯基和被取代的苯基，其中所述被取代的苯基可被1-3个取代基取代，该取代基选自C₁-C₄烷基，卤素，羟基，氰基，甲酰氨基，硝基，和C₁-C₄烷氧基，其条件是当R₂是氢或OR₄以及R₄是氢时n是0或1，

该方法包括以下步骤：

(a)对下式(II)的化合物进行氢化还原作用

式中R₁₁是C₁-C₆烷基、苄基、或芳基而R₁、R₂和n的定义如上文所述，以得到其中R₁，R₂和n的定义同上，而R₃代表甲基的式(I)化合物；

(b)对下式(III)的化合物进行催化还原作用

式中R₁、R₃、R₁₀和n的定如上文所述；以得到其中R₂为其中R₅，R₆，m的定义同上的(CH₂)_mSO₂NR₅R₆或(CH₂)_mSO₂NR₅R₆，而n，R₁，R₃的定义同上所述的式(I)化合物；

(c)对下式(VT)的化合物进行氢化还原作用

式中R₂、R₁₁和n的定义如上文所述，以得到其中R₁，R₂和n的定义同上，而R₃代表甲基的式(I)化合物；

(d)对下式(VI)的化合物进行催化还原作用

式中R₁₁是苄基而R₂和n的定义如上文所述，以得到R₁，R₂和n的定义同上，而R₃代表甲基的式(I)化合物；

(e)在R₂是-CH＝CH(CH₂)_yR₁₀且R₁₀定义如上的情况下，使用过渡金属催化法使其中R₃是H或C₁-C₆直链或支链烷基，且R₂是卤素，R₁的定义如上所述的式I化合物与其中R₁₀是-SO₂NR₅R₆，y是0或1而R₅和R₆的定义如上所述的式CH₂＝CH(CH₂)_yR₁₀化合物反应，或

(f)使其中R₃是氢且R₁和R₂的定义如上所述的式I化合物与其中R₃是C₁-C₆直链或支链烷基且Z是卤素的式R₃-Z化合物在碱存在下进行反应；以及

需要的话，使式I化合物转化为其可作药用的盐。

2.根据权利要求1所述的方法，其中式I化合物是一种R对映体。

3.根据权利要求1所述的方法，其中对于式I化合物，R₁是H；R₂是-(CH₂)_m-SO₂NHR₅，-(CH₂)_m-NHSO₂R₈，-(CH₂)_m-SO₂R₈，-(CH₂)_m-(C＝O)NHR₅，或-(CH₂)_m-NH(C＝O)R₈；R₃是H或甲基；m，R₅和R₈的定义与权利要求1中所述相同。

4.根据权利要求1所述的方法，所述的式I化合物或其可作药用的盐选自：

(R)-5-甲氧基-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚；

(R)-5-溴-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚；

(R)-5-(2-乙基磺酰基乙基)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚；

(R)-5-(2-甲氨基磺酰基乙基)-3-(H-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚；

(R)-5-(2-甲氨基磺酰基乙基)-3-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚；

(R)-5-(甲氨基磺酰基甲基)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚；

(R)-5-(2-甲基磺酰氨基乙基)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚；

(R)-5-(2-氨基磺酰基乙基)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚；

(R)-5-(2-苯基磺酰基乙基)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚；

(R)-5-(3-甲基磺酰基氨基丙-1-烯基)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚；

(R)-5-(2-乙基磺酰基乙基)-3-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚；

(R)-5-(2-(4-甲基苯基磺酰基)乙烯基)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚；和

(R)-5-(甲基磺酰氨基甲基)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚。