CN1030584A - 新型的噻吩衍生物及其制备方法 - Google Patents

新型的噻吩衍生物及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN1030584A
CN1030584A CN88104039A CN88104039A CN1030584A CN 1030584 A CN1030584 A CN 1030584A CN 88104039 A CN88104039 A CN 88104039A CN 88104039 A CN88104039 A CN 88104039A CN 1030584 A CN1030584 A CN 1030584A
Authority
CN
China
Prior art keywords
phenyl
compound
gram
formula
ring
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN88104039A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1021051C (zh
Inventor
林公明
尾崎秦彦
山田健二
竹永秀幸
井上一三
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Tanabe Seiyaku Co Ltd
Original Assignee
Tanabe Seiyaku Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Tanabe Seiyaku Co Ltd filed Critical Tanabe Seiyaku Co Ltd
Publication of CN1030584A publication Critical patent/CN1030584A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1021051C publication Critical patent/CN1021051C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/08—Hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms
    • C07D333/10—Thiophene
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms

Abstract

一种如下结构式的噻吩衍生物：
式中R1、R2和R3为低级烷基，环A为取代的 或非取代的苯基，X为-OCO-、-O-或-S-，m和n 为0或1的整数，以及p和q为0、1或2的整数，或 其盐，并揭示了制备方法。本发明的噻吩衍生物(I) 作为胃肠道能动性调节剂是有用的。

Description

本发明涉及一种新型的噻吩衍生物及其制备方法。更具体地说，它涉及如下结构式的新型的噻吩衍生物：
式中R1、R2和R3为低级烷基，环A为取代的或非取代的苯基，X为-OCO-、-O-或-S-，m和n为0或1的整数，以及p和q为0、1或2的整数，或其盐。
业已知道三甲波停马来酸盐“trimebutine    maleate”（化学名称：2-二甲氨基-2-苯基丁基-3，4，5-三甲氧基苯甲酸马来酸盐）作为胃肠道能动性调节剂是有用的[参考Japan.J.Pharmacol    Vol.34，PP177-181（1984）]。
由各种研究的结果，现在我们已经发现噻吩衍生物（Ⅰ）或其盐对胃肠道能动性具有强力的调节效果。
本发明的化合物的代表性例子包括结构式（Ⅰ）的那些化合物，式中R1、R2和R3为低级烷基，诸如：甲基、乙基、丙基或丁基;环A为苯基、低级亚烷基二氧取代的苯基、具有1至3个选自包括低级烷基（诸如：甲基、乙基、丙基、丁基）、低级烷硫基（诸如：甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基）、低级烷氧基（诸如：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基）、苯基低级烷氧基（诸如：苄氧基、苯乙氧基、苯丙氧基、苯丁氧基）、低级烷氧羰基（诸如：甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基）、卤原子（诸如：氟、氯、溴）、氨基和羟基的取代基的苯基;x为-OCO-，或-S-;m和n为0或1的整数;以及p和q为0、1或2的整数。
它们当中，较佳的亚属包括结构式（Ⅰ）中R1、R2和R3为甲基或乙基;环A为苯基、亚甲基二氧取代的苯基或具有1至3个选自包括甲基、正-丙基、叔-丁基、甲硫基、甲氧基、苄氧基、甲氧基羰基、氯、氨基和羟基的取代基的苯基;X为-OCO-、-O-或-S-;m和n为0或1的整数;以及p和q为0、1或2的整数的化合物。
更佳的亚属包括结构式（Ⅰ）中R1、R2和R3为甲基或乙基;环A为苯基、3，4-亚甲基二氧苯基、4-甲基苯基、4-甲硫基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2，4-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、2，3，4-三甲氧基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、2-苄氧基-3-甲氧基苯基、2-甲氧基-5-甲氧基羰基-苯基、3-甲氧基-2-正-丙基苯基、3，5-二叔丁基-4-羟基苯基、4-羟基-3，5-二甲氧基苯基、4-氯苯基、2-氯-5-甲氧基苯基、4-氯-3-甲氧基苯基、5-氯-2-甲氧基苯基或-4-氨基-3-氯-2-甲氧基苯基;X为-OCO-、-O-或-S-;m和n为0或1;以及p或q为0、1或2的那些化合物。
进一步地较佳的亚属包括结构式（Ⅰ）中R1为乙基;R2和R3为甲基;环A为苯基、3，4，5-三甲氧基苯基或4-羟基-3，5-二甲氧基苯基，X为-OCO-、-O-或-S-;n和m为0或1;以及p或q为0.1或2的那些化合物。
更进一步地较佳的亚属包括结构式（Ⅰ）中R1为乙基、R2和R3为甲基、环A为3，4，5-三甲氧基苯基或4-羟基-3，5-二甲氧基苯基，X为-OCO-、-O-或-S-;n和m为0，p为1或2以及q为0或1的那些化合物。
本发明的化合物（Ⅰ）由于其中包括不对称的碳原子可以以光学异构体形式存在，所以本发明既包括此类旋光异构体又包括其外消旋（变）体。
本发明的化合物（Ⅰ）作为例子，可以通过以下结构式的胺化合物行烷基化方法（A）来制备：
式中R1，环A、X、n、m、p和q如上述所规定。
在化合物（Ⅰ）中的X为-OCO-结构式基团时也可以通过方法（B）使以下结构式的氨基链烷醇化合物：
Figure 881040398_IMG12
式中R1、R2、R3、n、m和p如上述所规定的，和以下结构式的羧酸化合物缩合来制备：
Figure 881040398_IMG13
式中环A和q如上述所规定，或为其活性衍生物。
同样地，在化合物（Ⅰ）中的X为-O-结构式基团时，可以通过方法（C）使氨基链烷醇化合物（Ⅲ）和以下结构式的化合物反应来制备：
Figure 881040398_IMG14
式中Y为反应残基以及环A和q为如上述所规定的。
方法（A）
胺化合物（Ⅱ）的烷基化可以通过使化合物（Ⅱ）和结构式为R-CHO的醛化合物（式中R为氯原子或一个比R2（或R3）的碳原子数更少一个碳原子的低级烷基）在还原剂的存在下进行反应来完成。该还原剂包括例如：氰基硼氢钠、氢化硼钠、甲酸、甲酸钠以及诸如此类。该反应较佳地在合适的溶剂中（例如：链烷醇、乙腈）或不在溶剂中于-5℃至120℃温度下进行。
胺化合物（Ⅱ）的烷基化也可以通过使化合物（Ⅱ）和低级烷基卤化物（例如：甲基碘、乙基碘）在一种酸接受体（例如：碳酸钾、碳酸氢钠）的存在下反应来进行。该反应较佳地在合适的溶剂中（例如：二甲基亚砜、六甲基磷酰三胺、乙酸乙酯），于0℃至90℃温度下进行。
方法（B）
氨基链烷醇化合物（Ⅲ）和羧酸化合物（Ⅳ）或其活性衍生物的缩合反应可以以常规的方法进行。例如，化合物（Ⅲ）和游离形式的羧酸化合物（Ⅳ）的缩合反应可以在脱水剂（诸如：碳酰二咪唑、二环己基碳化二亚胺）存在下，在一种溶剂中（如：四氢呋喃、氯仿）中进行。该反应较佳地于-10℃至50℃温度下进行。
化合物（Ⅲ）和羧酸化合物（Ⅳ）的活性衍生物的缩合反应在溶剂中既可以在也可以不在酸接体存在下进行。羧酸（Ⅳ）的活性衍生物的合适的例子包括相应的酸卤化物（例如：酸氯化物、酸溴化物）、酸酐、混合的酸酐（例如：羧酸化合物（Ⅳ）和碳酸烷基酯的混合的酸酐）以及活泼的酯类（例如：对-硝基苯基酯、2，4-二硝基苯基酯、丁二酰亚胺酯、邻苯二甲酰亚胺脂、苯并三唑酯）、酸接受体的合适的例子包括三烷基胺（例如：三甲胺、三乙胺）、吡啶、碱金属碳酸盐（碳酸钠、碳酸钾）以及碱金属碳酸氢盐（例如：碳酸氢钠、碳酸氢钾）。该反应较佳地在合适的溶剂（例如：四氢呋喃、氯仿、二氯甲烷、乙腈、甲苯、N、N-二甲基甲酰胺）中于-20℃至100℃温度下进行。
化合物（Ⅳ）的低级烷基酯（例如：甲基酯）也可以作为化合物（Ⅳ）的活性衍生物使用。在这种情况下，该缩合反应较佳地在一种合适的溶剂中（例如：甲苯、苯）在催化剂（例如：碱金属醇盐）存在下于10℃至30℃温度下进行。
方法（C）
氨基链烷醇化合物（Ⅲ）和化合物（Ⅴ）的反应可以在一种酸接受体存在下进行。在化合物（Ⅴ）中由Y所代表的反应残基的例子包括：卤原子，诸如：氯、溴或碘、烷基磺酰氧基例如：甲基磺酰氧基和芳基磺酰氧基例如：对一甲苯磺酰氧基。酸接受体的合适的例子包括碱金属氢氧化物（例如：氢氧化钠、氢氧化钾）。碱金属氧化物（例如：氢化钠）以及碱金属醇盐（例如：甲醇钠、乙醇钠）。该反应较佳地在一种合适的溶剂中（例如：四氢呋喃、二噁烷、二甲基亚砜、甲苯），于0℃至50℃温度下进行。
当得到的化合物（Ⅰ）其中环A为3，4，5-三（低级烷氧基）苯基的化合物（Ⅰ）时，如果需要，所述的化合物可以经过脱烷基化反应给出其中环A为4-羟基-3，5-二（低级烷氧基）苯基的化合物（Ⅰ）。脱烷基化反应可以通过三烷氧基苯基化合物（Ⅰ）用甲苯硫酚、氢化钠或六甲基磷酰三胺处理来进行。该反应较佳地在一适当的溶剂（例如：甲苯、二甲苯）中，于20℃至150℃温度下进行。
当得到的化合物（Ⅰ）是处于外消旋（变）体形式时，它可以通过传统的方法解析为每一旋光异构体。作为例子，旋光拆开可以通过将化合物（Ⅰ）的外消旋（变）体和一种拆解试剂（例如：光学活性的酒石酸、α-樟脑磺酸），在一种溶剂（例如：低级链烷醇）中反应，通过利用两种非对映异构体盐的不同溶解度分离出较少溶解的非对映异构体盐的结晶，并进一步从母液分离出较多溶解的非对映异构体盐。所得到的该非对映异构体盐类可以转变成所需的光学活性化合物（Ⅰ），例如：通过用碱处理（如：碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐）。
本发明的化合物（Ⅰ）可被用作药物，它既可以是处于游离形式又可以是处于其医药上可接受的盐形式。医药上可接受的盐包括：无机酸加成的盐类例如：盐酸化物、氢溴酸化物、硫酸盐、磷酸盐;以及有机酸加成的盐类例如：丁二酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐。这些盐可以容易地根据传统的方法通过化合物（Ⅰ）用相应的酸处理来制备。
如前面所述，化合物（Ⅰ）及其盐类对胃肠道的能动性方面具有强力调节作用，尤其是以在阻抑活动条件下对胃肠道的强兴奋性作用为特征。此外，其中X为-OCO-或-S-的化合物（Ⅰ），特征在于显示对胃肠能动性的双重效果，即在阻抑活动条件下对胃肠道的兴奋性作用以及在活动过强状态下对胃肠道的抑制作用。进一步地，化合物（Ⅰ）及其盐类作为药物同时具有低的毒性和高的安全性的特点。于是，化合物（Ⅰ）及其盐类作为温血动物包括人类的胃肠道能动性的调节剂是有用的。例如：可以用作在慢性胃炎、过敏性肠综合症以及诸如此类疾病中，改善、治疗和/或预防胃肠症状（如：腹痛、恶心、腹胀）。
化合物（Ⅰ）及其盐类可以是口服或胃肠外给药（例如：静脉注射、肌肉注射，皮下注射）。化合物（Ⅰ）及其药学上可接受的盐的剂量可以根据施用途径、年令、体重、病人状况、疾病轻重以及诸如此类而定，但通常约在0.001-50毫克/公斤/日。在口服的情况下，所述的剂量特别地在1至20毫克/公斤/日。
化合物（Ⅰ）及其盐类可以处于药物制剂形式被利用，它含有上述化合物并带有或混合有适于口服或胃肠外施用的药物赋形剂。药物制剂可以为固体形状诸如：片剂、粒剂或胶囊;或为液体形状诸如：溶液、悬浮液或乳剂。它们可以进行灭菌和/或可以进一步含有辅助剂，诸如：稳定剂、湿润剂或乳化剂。
本发明的起始化合物（Ⅱ），例如，可以通过将如下结构式的化合物用一种酸例如：盐酸进行水解来制备：
式中符号如上述所规定
起始化合物（Ⅲ）例如，可以通过使如下结构的化合物以在化合物（Ⅱ）的烷基化中所描述的同样的方法进行烷基化来制备：
Figure 881040398_IMG16
式中的符号如上述所规定。另外，化合物（Ⅲ）的结构式中P为1或2时，可以通过将如下结构式的化合物经还原剂（例如：氢化锂铝）处理来制备：
式中R4为低级烷基、Y为0或1的整数，以及R1至R3，m和n为如上述所规定的。
进一步地，化合物（Ⅲ）的结构式中P为零时，可以通过使如下结构式的化合物和结构式为R1MgI（式中R1如上述所规定的）格利雅试剂反应来制备：
Figure 881040398_IMG18
式中符号如上述所规定的。当得到的起始化合物（Ⅱ）或（Ⅲ）是处于外消旋混合物的形式时，如果需要，通过传统的方法，它可以拆解成每一旋光异构体。
在整个说明书和权利要求书中，术语“低级烷基”、“低级烷氧基”以及“低级亚烷基”，被解释为，相应地烷基应指具有1至4个碳原子的烷基、烷氧基应指具有1至4个碳原子的烷氧基以及亚烷基应指1至2个碳原子的亚烷基。
实验例：
对被麻醉鼠的胃和结肠的能动性的效应
（方法）
雄鼠龄：（11～18周令、体重310～460克）被禁食20小时，用氨基甲酸乙酯和α-氯醛糖（S.C）麻醉。剖腹后，将一个用于测量胃肠能性的力换能器与鼠的胃体和邻近的结肠（离回音肠括约肌7至10厘米）联结，以及把胃和结肠的能动性通过一个放大器记录在记录仪上。把溶解在生理食盐溶液或悬浮在0.25%羧甲基纤维素溶液中的试验化合物（剂量：1毫克/公斤）注入股静脉中。
试验化合物的兴奋性或阻抑性效果（E），用与通过静脉注射（10微克/公斤）的氨基甲酰甲基胆硷氯化物（bethanechol    cholride）产生的收缩值或通过静脉注射（30微克/公斤）的盐酸异丙（去甲）肾上腺素产生的松驰值相关的值来表达，上述所产生的收缩或松弛值相应地各取为1.0。于是，该试验化合物对胃和结肠能动性的效应由以下提及的标准判定。
（标准）
效应    （E）    判别
E≥    1.30    ++++
1.30E＞    0.70    +++
0.70E≥    0.40    ++
0.40E≥    0.10    +
E＜    0.10    -
（试验化合物）
用于实验中的试验化合物示于表1。
表1
其结果在表2和表3中示出。
表2
化合物编号    鼠结肠的兴奋性效应
1    +++
2    +++
3    +++
4    ++++
5    ++++
表3
化合物编号    鼠    胃
阻抑性效应    兴奋性效应
1    ++    ++
2    +++    ++
注：化合物1和2产生双相性应答，即松弛后面是收缩。
实施例1、
（1）将11.4克2-二甲氨基-2-（2-噻吩基）-丁酸甲酯在50毫升四氢呋喃中的溶液滴加至在冰的冷却下的1.6克氢化锂铝在50毫升四氢呋喃中的悬浮液。该混合物于室温下搅拌2小时，依次地向该混合物加入1.6毫升水和1.6毫升15%的氢氧化钠水溶液以及4.8毫升水。混合物经搅拌后，滤去不溶物，滤液在减压下浓缩以除去溶剂，残留物在减压下经蒸馏得到9.1克2-二甲氨基-2-（2-噻吩基）-1-丁醇为无色结晶，收率：91%，熔点：66-68℃。
m.p.66-68℃
IRνNujol max（cm-1）：3400，3100
NMR（CDCl3）δ：0.82（3H，t），2.94（2H，q），2.16（6H，s），2.81（1H，broad s），3.68，3.94（2H，ABq，JAB＝10Hz），6.7-7.2（3H，m）
（2）将8克2-二甲氨基-2-（2-噻吩基）-1-丁醇、4.85克三乙胺和催化量的二甲氨基吡啶溶解在10毫升的四氢呋喃中，在冰的冷却下向该溶液分批加入11.1克三甲氧基苯甲酰氯。该混合物于室温下搅拌16小时并在减压下浓缩以除去溶剂。残留物被溶解在稀盐酸中，并用乙醚洗涤该溶液。该溶液用碳酸钾碱化并用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和的氯化钠溶液洗涤、干燥以及然后在减压下浓缩以除去溶剂。残留物通过硅胶柱色谱法纯化（溶剂，正-己烷∶乙酸乙酯＝5∶2）得到12.8克2-二甲氨基-2-（2-噻吩基）-3，4，5-三甲氧基苯甲酸丁酯，为无色的油，收率：81.3%。
IRνfilm max（cm-1）：1720，1590
MS（m/e）：364（M+-C2H5）
NMR（CDCl3）δ：0.87（3H，t），1.8-2.2（2H，m），2.4（6H，s），3.87，3.9（9H，ss），4.73（2H，s），6.9-7.05，7.18-7.4（3H，m）
产物的盐酸化物：
熔点：164-165℃
IRνNujol max（cm-1）：1720，1582
产物的马来酸盐：
熔点：107-109℃
实施例2至10
用在实施例1-（2）中描述的相同方法处理2-二甲氨基-2-（2-噻吩基）-1-丁醇和取代的苯甲酰氯（或取代的苄基碳酰氯）得到在下表4表示的化合物。
表4
Figure 881040398_IMG20
Figure 881040398_IMG21
实施例11：
用在实施例1-（1）中描述的相同方法处理9.23克2-二乙氨基-2-（2-噻吩基）丁酸甲酯得到8.07克2-二乙氨基-2-（2-噻吩基）-1-丁醇，为无色油。
IRνNujol max（cm-1）：3400
MS（m/e）：198（M+-C2H5）
NMR（CDCl3）δ：0.78（3H，t），1.05（6H，t），1.95（2H，q），2.59（4H，q），3.03（1H，s），3.75（2H，s），6.75-7.27（3H，m）
（2）用在实施例1-（2）中相同的方法处理2.0克在上述（1）节中得到产物和2.24克3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯，得到2.35克2-二乙氨基-2-（2-噻吩基）-3，4，5-三甲氧基苯甲酸丁酯，为无色结晶，收率63.3%。
IRνfilm max（cm-1）：1715，1590
MS（m/e）：392（M+-C2H5）
NMR（CDCl3）δ：0.83（3H，t），1.1（6H，t），1.75-2.3（2H，m），2.5-3.1（4H，m），3.8-4.05（9H，m），4.68（2H，s），6.86-7.0（2H，m），7.15-7.4（3H，m）
产物的盐酸化物：
熔点：125-127℃（从乙醇-乙醚中重结晶）
实施例12.
（1）用在实施例1-（1）中描述的相同的方法处理0.88克2-二甲氨基-2-（2-噻吩基）-丙酸乙酯，得到0.49克2-二甲氨基-2-（2-噻吩基）-1-丙醇为无色结晶，熔点：68-70℃
IRνNujol max（cm-1）：3050
MS（m/e）：185（M+）
NMR（CDCl3）δ：1.46（3H，s），2.2（6H，s），3.71（2H，dd，J＝10.5，18Hz），6.85-7.33（3H，m）
（2）用实施例1-（2）中描述的相同的方法处理2克在上述（1）节中得到的产物和2.74克3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯，得到3.16克2-二甲氨基-2-（2-噻吩基）3，4，5-三甲氧基苯甲酸丙酯，为无色结晶，收率77.1%。
IRνKBr max（cm-1）：1708，1590
Ms（m/e）：379（M+-C2H5）
NMR（CDCl3）δ：1.52（3H，s），2.33（6H，s），3.8-4.0（9H，m）4.49（2H，s），6.85-7.05（2H，m），7.18-7.35（3H，m）
产物的盐酸化物：
熔点：132-135℃（从乙醇-乙醚中重结晶）。
实施例13：
（1）用实施例1-（1）中描述的相同方法处理7.1克2-二甲氨基-2-（3-噻吩基）丁酸乙酯，得到5.8克2-二甲氨基-2-（3-噻吩基）-1-丁醇，为一种油，收率：98.9%。
IRνfilm max（cm-1）：3400
MS（m/e）：168（M+-C2H5）
NMR（CDCl3）δ：0.78（3H，t），1.72-2.12（2H，m），2.18（6H，s），3.03（1H，broad s），3.66，3.95（2H，ABq，JAB＝10Hz），6.9-7.3（3H，m）
（2）用实施例1-（2）中描述的相同方法处理2克上述（1）节中得到的产物和3.5克3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯，得到2.3克2-二甲氨基-2-（3-噻吩基）-3，4，5-三甲氧基苯甲酸丁酯，为一浅黄色油，收率：59.2%。
IRνfilm max：1710
MS（m/e）：364（M+-C2H5）
NMR（CDCl3）δ：0.79（3H，t），1.78-2.13（2H，m），2.33（6H，s），3.80，3.83（9H，ss），4.68（2H，s），6.98-7.28（5H，m）
实施例14
（1）将5.3克二甲胺在50毫升乙醚中的溶液冷却至-15℃，并将12.5克2-氯乙酰（基）噻吩在60毫升乙醚中的溶液在低于-10℃温度下滴加至上述溶液中。该混合物在此温度下搅拌2天，用碳酸氢钠水溶液碱化，然后用乙醚萃取。萃取液用饱和的氯化钠水溶液洗涤、干燥并浓缩以除去溶剂，残留物通过硅胶柱色谱法纯化（溶剂，氯仿∶乙醇＝20∶1），得到10.5克2-二甲氨基乙酰基-噻吩，为浅黄色油，收率：80%。
IRνfilm max（cm-1）：1660
Ms（m/e）：169（M+）
（2）将24.2克碘乙烷在100毫升乙醚中的溶液滴加至3.77克金属镁在200毫升乙醚中的悬浮液，该混合物于室温下搅拌30分钟。再将0.5克2-二甲氨基乙酰基噻吩在40毫升乙醚中的溶液于室温和搅拌下滴加至上述混合物中，该混合物进一步于上述温度下搅拌16小时。将10%的氯化铵水溶液加入至混合物中，并从中收集有机层。该有机层用饱和的氯化钠水溶液洗涤，干燥并浓缩以除去溶剂。残留物通过氧化铝柱色谱法纯化（溶剂，正-己烷∶乙酸乙酯＝40∶1），得到6.3克1-二甲氨基甲基-1-（2-噻吩基）-1-丙醇，为淡黄色油，收率：51%。
IRνfilm max（cm-1）：3400
NMR（CDCl3）δ：0.81（3H，t），1.72（2H，q），2.12，（6H，s），2.62（2H，s），4.03-4.49（1H，broad），6.65-7.15（3H，m）
（3）用实施例1-（2）描述的相同方法处理1克在上述（2）节中得到的产物和1.73克3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯，得到1.43克1-二甲氨基-甲基-1-（2-噻吩基）-3，4，5-三甲氧基苯甲酸丙酯，为淡黄色油，收率：72.7%
IRνfilm max（cm-1）：1750，1590
NMR（CDCl3）δ：0.75（3H，t），2.12（6H，s），2.1-3.0（4H，m），3.83（9H，s），6.40（2H，s），6.85-7.30（3H，m）
产物的盐酸化物：
熔点：123-125℃（从二氯甲烷-二异丙基醚中重结晶）
实施例15.
用实施例1-（2）描述的相同方法处理1.12克1-二甲氨基甲基-1-（2-噻吩基）-1-丙醇和1.61克3-（3，4，5-三甲氧基苯基）丙酰氯，得到1.23克1-二甲氨基甲基-1-（2-噻吩基）-3-（3，4，5-三甲氧基苯基）丙酸丙酯，为无色油，收率：51.9%。
IRνfilm max（cm-1）：1735，1590
NMR（CDCl3）δ：0.75（3H，t），2.12（6H，s），2.33（2H，q），2.6-3.0（4H，m），3.0（2H，s），3.82（9H，s），6.4（2H，s），6.85-7.3（3H，m）
产物的盐酸化物：
熔点：130℃（从二氯甲烷-二异丙基醚中重结晶）。
实施例16.
（1）将5.5克叔丁醇钾在50毫升四氢呋喃中的悬浮液冷却至-30℃，并将5.5克2-异氰基丁酸甲酯在10毫升四氢呋喃中的溶液于-30℃滴加至该悬浮液中。该混合物于上述的温度下搅拌30分钟，并向该混合物滴加入6.9克2-溴甲基噻吩在10毫升四氢呋喃中的溶液。该混合物于室温下搅拌4小时，用乙酸调节至pH7，然后在减压下浓缩以除去溶剂。把残留物溶解在乙酸乙酯和水的混合物中，并从中收集有机层。该有机层用饱和的氯化钠水溶液洗涤、干燥并浓缩以除去溶剂。残留物在减压下经蒸馏，得到7.7克2-异氰基-2-（2-噻吩基甲基）丁酸甲酯，为淡黄色油，收率：79.7%
沸点：140℃/5毫米汞柱.
IRνfilm max（cm-1）：2100，1740
（2）将7.7克上述产物在40毫升四氢呋喃中的溶液滴加至在冰冷却下的2克氢化锂铝在20毫升四氢呋喃中的悬浮液，该混合物于室温下搅拌过夜。依次向该混合物加入2毫升水、2毫升15%氢氧化钠水溶液和2毫升水。混合物经搅拌后，将混合物过滤，以及滤液在减压下浓缩以除去溶剂，得到3.9克2-甲氨基-2-（2-噻吩甲基）-1-丁醇，为淡黄色油，收率：56.7%
IRνfilm max（cm-1）：3500
（3）将1.3毫升35%甲醛水和1.2毫升甲酸加至上述（2）节中得到的2.2克产品中，该混合物于105℃下搅拌1小时，冷却后，该混合物用碳酸钾水溶液碱化，并用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和的氯化钠水溶液洗涤、干燥并浓缩以除去溶剂，得到2克2-二甲氨基-2-（2-噻吩基甲基）-1-丁醇，收率：85.0%
IRνfilm max：3400
NMR（CDCl3）δ：0.94（3H，t），1.38-1.72（2H，m），2.38（6H，s），2.64-3.07（1H，broad s），2.90（2H，s），3.37（2H，s），6.67-7.08（3H，m）
（4）将2克上述（3）节中得到的产物溶解在2.4毫升二甲基亚砚中，并向此溶液加入2.6克粉状的氢氧化钾。再向此混合物加入2克3，4，5-三甲氧基苄基氯，以及将混合物于室温下搅拌1小时。该混合物在冰的冷却下用10%盐酸酸化，并用乙醚洗涤。水层用碳酸钾调节至pH10，并用乙醚萃取。萃取液用饱和的氯化钠水溶液洗涤、干燥并浓缩以除去溶剂。残留物通过硅胶柱色谱法纯化（溶剂，氯仿∶乙醇＝10∶1），得到2.2克1-（3，4，5-三甲氧基苄氧基甲基）-1-（2-噻吩基甲基）-N，N-甲基丙胺，为淡黄色油，收率：59.6%
IRνfilm max（cm-1）：1590
NMR（CDCl3）δ：0.88（3H，t），1.34-1.66（2H，m），2.39（6H，s），2.85，3.20（2H，ABq，JAB＝14Hz），3.30，3.45（2H，ABq，JAB＝9Hz），3.78（9H，s），4.37（2H，s），6.48（2H，s），6.6-7.1（3H，m）
实施例17至29
用实施例16-（4）描述的相同方法处理2-二甲氨基-2-（2-噻吩基）-1-丁醇和取代的苄基氯，得到下表5所示的化合物。
Figure 881040398_IMG22
实施例30.
（1）.将12毫升的15%氯化氢/甲醇溶液加至在冰冷却下的2.3克1-乙基-3-（3，4，5-三甲基氧基苯硫基）-1-（2-噻吩基）-丙胩，该混合物于室温下搅拌3小时。使混合物于减压下浓缩以除去溶剂，残留物用碳酸钾水溶液调节至pH10。该含水混合物用乙酸乙酯萃取，萃取液用饱和的氯化钠水溶液洗涤、干燥然后浓缩以除去溶剂。残留物通过硅胶柱色谱法纯化（溶剂，正-己烷∶乙酸乙酯＝4∶1），得到1.9克1-乙基-3-（3，4，5-三甲氧基苯硫基）-1-（2-噻吩基）丙胺，为无色油，收率：84.9%
IRνfilm max（cm-1）：3400，3300
MS（m/e）：367（M+）
NMR（CDCl3）δ：0.79（3H，t），1.57（2H，s），2.62-2.96（2H，m），3.72（9H，s），6.39（2H，s），6.61-6.87，6.97-7.09（3H，m）
（2）将3.9克上述（1）节中得到的产物溶解在30毫升乙腈中，并在冰的冷却下向该溶液加入4.2毫升35%甲醛水和2.03克氢化硼钠。该混合物用氯化氢/甲醇溶液调节至pH6，并于室温下搅拌2小时。该混合物用稀盐酸酸化，并搅拌15分钟以分解过量的氢化硼钠。混合物用碳酸钾水溶液碱化，并用乙酸乙酯萃取，萃取液用饱和的氯化钠水溶液洗涤，干燥和浓缩以除去溶剂。残留物通过硅胶柱色谱法纯化（溶剂，正-己烷∶乙酸乙酯＝3∶1），得到3.2克1-乙基-3-（3，4，5-三甲氧基苯硫基）-1-（2-噻吩基）-N，N-二甲基丙胺，为无色油，收率：76.2%
IRνfilm max（cm-1）：1590
MS（m/e）：395（M+）
NMR（CDCl3）δ：0.83（3H，t），1.86（2H，q），2.13（6H，s），2.0-2.35（2H，m），2.65-3.15（2H，m），3.75，3.77（9H，s，s），6.62（2H，s），6.7-7.4（3H，m）
产物的马来酸盐：
熔点：118-119℃（从乙醇中重结晶）
实施例31.
（1）用实施例30-（1）描述的相同的方法处理4.02克1-乙基-3-（4-甲基苯硫基）-1-（2-噻吩基）异胩，得到3.74克1-乙基-3-（4-甲基苯硫基）-1-（2-噻吩基）丙胺，为无色油，收率：96.2%
MS（m/e）：291（M+）
NMR（CDCl3）δ：0.80（3H，t），1.57（2H，s），1.65-2.20（4H，m），2.29（3H，s），2.46-3.15（2H，m），6.75-7.30（7H，m）
（2）用实施30-（2）描述的相同方法处理3.7克上述（1）节中得到的产物，得到3.4克1-乙基-3-（4-甲基苯硫基）-1-（2-噻吩基）-N，N-二甲基丙胺，为无色油，收率：84.2%
MS（m/e）：290（M+）
NMR（CDCl3）δ：0.81（3H，t），1.68-2.50（4H，m），2.12（6H，s），2.30（3H，s），2.58-3.10（2H，m），6.73-7.40（7H，m）
产物的盐酸化物：
熔点：157-158℃（从乙醇-乙醚中重结晶）。
实施例32.
（1）用实施例30-（1）中描述的相同方法处理7.15克3-（4-氯苯硫基）-1-乙基-1-（2-噻吩基）丙胩，得到6.61克3-（4-氯苯硫基）-1-乙基-1-（2-噻吩基）丙胺，为一油，收率：95.4%
MS（m/e）：311（M+）
NMR（CDCl3）δ：0.80（3H，t），1.55（2H，s），1.60-2.20（4H，m），2.54-3.10（2H，m），6.70-7.34（7H，m）
（2）用实施例30-（2）中描述的相同方法处理6.61克上述（1）节中得到的产物，得到6.47克1-乙基-3-（4-氯苯硫基）-1-（2-噻吩基）-N，N-二甲基丙胺，为无色油，收率：89.8%
IRνfilm max（cm-1）：1475
MS（m/e）：310（M+-C2H5）
NMR（CDCl3）δ：0.83（3H，t），2.13（6H，s），1.65-2.47（4H，m），2.60-3.20（2H，m），6.74-6.85（1H，m），6.90-7.08（1H，m），7.13-7.42（5H，m）
产物的盐酸化物：
无色结晶
熔点：174-175℃（从乙醇-乙醚中重结晶）.
实施例33.
用实施例30-（1）和（2）所述的相同方法处理1-乙基-3-（3，4，5-三甲氧基苯氧基）-1-（2-噻吩基）丙胩，得到2.45克1-乙基-3-（3，4，5-三甲氧基苯氧基）-1-（2-噻吩基）-N，N-二甲基丙胺，收率：71%
NMR（CDCl3）δ：0.96（3H，t），1.80-2.65（4H，m），2.20（6H，s），3.76（3H，s），3.82（6H，s），3.75-4.25（2H，m），6.12（2H，s），6.84-7.10（2H，m），7.15-7.30（1H，m）
产物的马来酸盐：
熔点：125-126℃（从乙醇中重结晶）
实施例34.
将0.66克（63.5%油分散体）氢化钠在冰冷却下加至2.2克甲苯硫酚在40毫升甲苯中的溶液，该混合物于室温下搅拌30分钟。将2.2克1-（3，4，5-三甲氧基苯氧基甲基）-1-（2-噻吩基）-N，N-二甲基丙胺在20毫升甲苯中的溶液，在冰冷却下加入至上述混合物中，并再加入3毫升六甲基磷酰三胺。该混合物于氮气氛中回流5小时。冷却后，向该混合物加入10%盐酸，并从中收集水层。该水层用乙醚洗涤，并用碳酸氢钠调节至pH8，以及然后用乙醚萃取。萃取液干燥并在减压下浓缩以除去溶剂。残留物通过硅胶柱色谱法纯化（溶剂，氯仿∶乙醇＝100∶1），结果所得的产物从乙酸乙酯和正-己烷的混合物中重结晶，得到2克1-（4-羟基-3，5-二甲氧基苄氧基甲基）-1-（2-噻吩基）-N，N-二甲基丙胺，为无色柱状体，收率：94%，熔点：126-127℃
IRνNujol max（cm-1）：3300，2900，1620
MS（m/e）：365（M+）
NMR（CDCl3）δ：0.78（3H，t），1.82-2.12（2H，m），2.22，（6H，s），3.62，3.76（2H，ABq，JAB＝9Hz），3.80（6H，s），4.40（2H，s），6.45（2H，s），6.6-7.1（3H，m）
实施例35.
用实施例34中所述的相同方法处理2.1克2-二甲氨基-2-（2-噻吩基）-3，4，5-三甲氧基苯甲酸丁酯，得到1.8克2-二甲氨基-2-（2-噻吩基）-4-羟基-3，5-二甲氧基苯甲酸丁酯，为无色结晶，收率：89%
IRνNujol max（cm-1）：3300，1690，1600
MS（m/e）：（M+-C2H5）
NMR（CDCl3）δ：0.87（3H，t），2.04（2H，q），2.40（6H，s），3.90（6H，s），4.73（2H，s），6.9-7.3（3H，m），7.3（2H，s）
实施例36.
用实施例34中所述的相同方法处理1.42克1-乙基-3-（3，4，5-三甲氧基苯硫基）-1-（2-噻吩基）-N，N-二甲基丙胺，得到0.86克1-乙基-3-（4-羟基-3，5-二甲氧基苯硫基）-1-（2-噻吩基）-N，N-二甲基丙胺，为无色棱柱体，收率：62.3%，熔点：78-80℃
IRνNujol max（cm-1）：3200，1600
MS（m/e）：381（M+）
NMR（CDCl3）δ：0.82（3H，s），1.76-2.30（4H，m），2.10（6H，s），2.65-3.0（2H，m），3.86（6H，s），6.67（2H，s），6.7-7.3（3H，m）
实施例37.
用实施例34中所述的相同方法处理2克1-（3，4，5-三甲氧基苄氧基甲基）-1-（3-噻吩基）-N，N-二甲基丙胺，得到0.7克1-（4-羟基-3，5-二甲基苄氧基甲基）-1-（3-噻吩基）-N，N-二甲基丙胺，熔点：147-148℃（从乙酸乙酯中重结晶）.
IRνNujol max（cm-1）：3200，1610
NMR（CDCl3）δ：0.73（3H，t），1.96（2H，q），2.21（6H，s），3.76，3.83（2H，ABq），3.85（2H，s），4.48（2H，s），6.57（2H，s），7.0-7.3（3H，m）
实施例38.
将0.4克甲醇钠加至7.5克2-二甲氨基-2-（2-噻吩基）-1-丁醇和4-氨基-3-氯-2-甲氧基苯甲酸甲酯在150毫升甲苯中的溶液，该混合物于110℃下搅拌96小时，并除去在反应过程中产生的甲醇。冷却后，混合物用水洗涤、干燥并浓缩以除去溶剂。残留物通过硅胶柱色谱法纯化（溶剂，氯仿∶乙醇＝50∶1），得到3.6克2-二甲氨基-2-（2-噻吩基）-4-氨基-3-氯-2-甲氧基苯甲酸丁酯，为无色结晶，熔点：110-112℃（从乙酸乙酯-正-己烷中重结晶）
IRνNujol max（cm-1）：3500，3400，1690，1620
NMR（CDCl3）δ：0.85（3H，t），2.10（2H，m），2.35（6H，s），3.78（3H，s），4.48（2H，broad s），4.66（2H，s），6.27（1H，s），6.9-7.3（3H，m），7.77（1H，s）
实施例39
（1-a），将11.2克2-二甲氨基-2-（2-噻吩基）-1-丁醇和4.2克L-（+）-酒石酸加热溶解在甲醇中，并浓缩该溶液以除去溶剂。向残留物中加入乙醇，以及让该混合物静置过夜。通过过滤法收集沉淀物，并从乙醇中重结晶。得到6.5克（+）-2-二甲氨基-2-（2-噻吩基）-1-丁醇·L-（+）-酒石酸盐。向该盐加入碳酸钾水溶液，并用氯仿萃取该混合物。萃取液干燥并浓缩以除去溶剂。残留物用正-己烷重结晶，得到2.7克（+）-2-二甲氨基-2-（2-噻吩基）-1-丁醇，熔点：90-91℃
[α]18 D+26.2°（C＝，氯仿）
（1-b），将上述（1-a）节中拆解操作过程中得到的母液浓缩以除去溶剂。向残留物加入10%碳酸钾水溶液，并用乙酸乙酯萃取该混合物。萃取液用饱和的氯化钠水溶液洗涤、干燥并在减压下浓缩以除去溶剂。该残留物和4.2克D-（-）-酒石酸加热溶解在50毫升乙醇中，并让溶液静置过夜。通过过滤法收集沉淀物，并从乙醇中重结晶，得到4.2克（-）-2-二甲氨基-2-（2-噻吩基）-1-丁醇·D-（-）-酒石酸盐。该盐用上述（1-a）描述的相同方法处理，得到1.5克（-）-2-二甲氨基-2-（2-噻吩基）-1-丁醇。
熔点：90-91℃
[α]18 D-26.3°（C＝1，氯仿）
（2）用实施例1-（2）描述的相同方法处理在（1-a）或（1-b）节中得到的产物和0.85克苯甲酰氯，于是得到如下的化合物：
（a）（-）-2-二甲氨基-2-（2-噻吩基）-苯甲酸丁酯，为无色油，收率：1.1克（72.3%）
马来酸盐：
熔点：80-83℃（从乙酸乙酯中重结晶）
[α]18 D-9.6°（C＝1，吡啶）
（b）（+）-2-二甲氨基-2-（2-噻吩基）-苯甲酸丁酯，为无色油，收率：1.2克（78.9%）
马来酯盐：
熔点：82-84℃（从乙酸乙酯中重结晶）
[α]18 D+9.9°（C＝1，吡啶）
实施例40.
（1-a），将33.1克2-二甲氨基-2-（2-噻吩基）-3，4，5-三甲氧基苯甲酸丁酯和6.3克L-（+）-酒石酸加热溶解在200毫升乙醇中，并让其在室温下静置过夜。通过过滤法收集沉淀物，用乙醇和乙醚洗涤、干燥并从乙醇中重结晶，得到14克（+）-2-二甲基氨基-2-（2-噻吩基）-3，4，5-三甲氧基苯甲酸丁酯·L-（+）-酒石酸盐，
熔点：149-151℃
[α]18 D+10.7°（C＝1，甲醇）
（1-b），将在上述（1-a）节中拆解操作过程得到的母液浓缩以除去溶剂。向残留物加入碳酸钾水溶液，并用乙酸乙酯萃取该混合物。萃取液用饱和的氯化钠水溶液洗涤、干燥并浓缩以除去溶剂。残留物和6.3克D-（-）-酒石酸加热溶解在200毫升乙醇中，并让该溶液静置过夜。通过过滤法收集沉淀物并从乙醇中重结晶，得到16克（-）-2-二甲氨基-2-（-2-噻吩基）-3，4，5-三甲氧基苯甲酸丁酯·D-（-）-酒石酸盐，
熔点：149-151℃
[α]18 D-10.7°（C＝1，甲醇）
（2）在（1-a）节中或（1-b）节中得到的盐用一种碱性剂处理，并将产生的化合物（游离碱）转化成其马来酸盐，于是得到如下的化合物：
（a）（+）-2-二甲氨基-2-（2-噻吩基）-3，4，5-三甲氧基苯甲酸丁酯·马来酸盐
熔点：91-93℃（从乙酸乙酯-异丙醚中重结晶）
[α]18 D+5.7°（C＝1，吡啶）
（b）（-）-2-二甲氨基-2-（2-噻吩基）-3，4，5-三甲氧基苯甲酸丁酯·马来酸盐
熔点：91-93℃（从乙酸乙酯-异丙醚中重结晶）
[α]18 D-5.8°（C＝1，吡啶）
起始化合物的制备：
制备1
（1）将50克2-丙酰噻吩、19.9克氰化钠、106克碳酸氢铵和甲醇的水溶液在加热和增压下搅拌5小时。冷却后，通过过滤法收集沉淀物，洗涤并且干燥，得到45克5-乙基-5-（2-噻吩）乙内酰脲，熔点：173-174℃。
（2）将12.3克上述（1）节中得到的产物和68克20%氢氧化钠水溶液在加热和增压下搅拌加热5小时。冷却后，该混合物通过装有强酸性离子交换树脂的柱进行层析，接着用5%氨水溶液洗提。该洗提液在减压下浓缩以除去溶剂，以及得到的粗晶体从稀释的氨水中重结晶，得到8.96克2-氨基-（2-噻吩基）丁酸
IRνNujol max（cm-1）：1620，1600
（3）将18.5克上述（2）节中得到的产物、74毫升甲醇和13克浓硫酸的混合物在加热下搅拌3天。冷却后，混合物在减压下浓缩以除去溶剂，并向残留物加入冰-水。该含水混合物用氨水溶液碱化并用乙酸乙酯萃取。萃取液经洗涤、干燥并浓缩以除去溶剂。残留物在减压下蒸馏，得到16.1克2-氨基-2-（2-噻吩基）丁酸甲酯。
IRνfilm max（cm-1）：3400，3300，1735
（4）将10克上述（3）节中得到的产物、12.9克35%甲醛水和11.5克甲酸的混合物在加热下搅拌15分钟。冷却后，该混合物用碳酸钾碱化并用乙酸乙酯萃取。该乙酸乙酯萃取液用5%盐酸萃取，并使萃取液进一步碱化，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液经洗涤、干燥并在减压下浓缩以除去溶剂，得到9克2-甲氨基-2-（2-噻吩基）丁酸甲酯，
IRνfilm max（cm-1）：1720
用上面描述的相同方法处理相应的起始化合物，得到2-二甲氨基-2-（2-噻吩基）丙酸乙酯，
IRνNujol max（cm-1）：1730
制备2.
将11.94克2-氨基-2-（2-噻吩基）丁酸甲酯溶解在200毫升六甲基磷酰三胺中，并向其中加入28.7克碘乙烷和37.3克碳酸钾。该混合物于室温下搅拌4小时，并进一步于70℃搅拌1小时。向该反应混合物加入水，并用乙醚萃取混合物。萃取液用水洗涤、干燥并浓缩以除去溶剂。残留物通过硅胶柱法色谱，得到8.99克2-乙氨基-2-（2-噻吩基）丁酸甲酯，
IRνNujol max（cm-1）：1735
（2）.将6.72克上述（1）节中得到的产物溶解在52毫升乙酸中，并在其中加入5.11克硼氢化钠。该混合物于55℃搅拌16小时，并向该混合物加入水。含水混合物用氢氧化钠中和并用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗涤、干燥并浓缩以除去溶剂。残留物通过硅胶柱色谱法纯化，得到5.23克2-二乙氨基-2-（2-噻吩基）丁酸甲酯，
IRνNujol max（cm-1）：1725
制备3.
（1）将10克2-氨基-2-（3-噻吩基）乙酸溶解在1N氢氧化钠溶液中，在强烈的搅拌下于5°至10℃向其中依次滴加1N氢氧化钠溶液和13克苄氧基碳酰氯在乙醚中的溶液。该混合物在上述温度下搅拌3小时。反应混合物经洗涤后，让该混合物酸化并用乙酸乙酯萃取。萃取液经洗涤、干燥并浓缩以除去溶剂。残留物用乙酸乙酯和二异丙醚混合物结晶，得到13.6克2-苄氧基羰基氨基-2-（3-噻吩基）乙酸，熔点：115-117℃。
（2）将13.6克上述（1）节中得到的产物加至6.7克亚硫酰氯在乙醇的溶液中，并将该混合物加热搅拌3小时。冷却后，混合物经浓缩以除去溶剂，残留物溶解在水中，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液经洗涤。干燥并浓缩以除去溶剂，得到14.5克2-苄氧基羰基氨基-2-（3-噻吩基）乙酸乙酯，
IRνfilm max（cm-1）：3300，1740，1720
（3）将14.9克上述（2）节中得到的产物溶解在二甲基甲酰胺中，并在低于10℃温度下向其中加入1.87克（60%油分散体）氢化钠。该混合物在5-10℃搅拌1小时，并在其中加入10.9克碘乙烷。该混合物于室温下搅拌16小时并在减压下浓缩以除去溶剂。把残留物溶解在乙酸乙酯和饱和的氯化钠水溶液的混合物中。收集有机层、干燥并浓缩以除去溶剂。残留物通过硅胶柱色谱法纯化，得到11.1克2-苄氧基羰基氨基-2-（3-噻吩基）丁酸乙酯，
IRνfilm max（cm-1）：3300，1720
（4）将25毫升溴化氢/乙酸溶液加入至11.1克上述（3）节中得到的产品中，该混合物于室温下搅拌1小时。混合物在减压下浓缩以除去溶剂。向残留物中加入苯，并使混合物在减压下浓缩以除去溶剂。残留物用乙醚结晶，得到6.5克2-氨基-2-（3-噻吩基）丁酸乙酯氢溴化物，熔点：193-194℃
（5）将10.2克在（4）节中得到的产物用碳酸钾水溶液碱化，并用乙酸乙酯萃取。萃取液经洗涤、干燥并浓缩以除去溶剂。向残留物加入8.3毫升35%甲醛水和7.8毫升甲酸，该混合物在加热下搅拌1小时。冷却后，该混合物用碳酸钾水溶液碱化，并用乙酸乙酯萃取。萃取液经洗涤、干燥并在减压下浓缩以除去溶剂。残留物通过硅胶柱色谱法纯化，得到7.1克2-二甲氨基-2-（3-噻吩基）丁酸乙酯.
IRνfilm max（cm-1）：1720
制备4.
将2.65克二异丙胺在四氢呋喃中的溶液冷却至-60℃，并在氮气氛下向其中滴加入14毫升1.6M正-丁基锂/己烷溶液。该混合物在上述温度下经搅拌，得到含有二异丙胺锂的溶液。将2.8克1-（2-噻吩基）丙胩在四氢呋喃中的溶液于-60℃下滴加入上述得到的溶液中，并将该混合物于上述温度下搅拌20分钟。将5.9克2-（3，4，5-三甲氧基苯硫基）氯乙烷在四氢呋喃中的溶液于-60℃下滴加入上述混合物中，并将该混合物于-30℃下在氮气氛中搅拌2小时。向该混合物加入乙酸以终止反应，并向该反应混合物加入乙醚。混合物经洗涤、干燥并在减压下浓缩以除去溶剂。残留物通过硅胶柱色谱法纯化，得至5.2克1-乙基-3-（3，4，5-三甲氧基苯硫基）-1-（2-噻吩基）丙胩，为红色油。
用上述描述的相同方法处理相应的起始化合物，得到如下的化合物：
（ⅰ）1-乙基-3-（4-甲基苯硫基）-1-（2-噻吩基）-丙胩
IRνfilm max（cm-1）：2120
（ⅱ）3-（4-氯苯硫基）-1-乙基-1-（2-噻吩基）丙胩
IRνfilm max（cm-1）：2120
（ⅲ）1-乙基-3-（3，4，5-三甲氧基苯氧基）-1-（2-噻吩基）-丙胩
IRνfilm max（cm-1）：2140

Claims (9)

1、一种如下结构式的噻吩衍生物：
其特征在于式中R1、R2和R3为低级烷基，环A为取代的或非取代的苯基、X为-OCO-、-O-或-S-，m和n为0或1的整数，以及p和q为0、1或2的整数，或它的盐。
2、如权利要求1所述的化合物，其特征在于环A为苯基、低级亚烷基二氧取代的苯基、具有1至3个选自包括低级烷基、低级烷硫基、低级烷氧基、苯基-低级烷氧基、低级烷氧羰基、卤原子、氨基和羟基的取代的苯基。
3、如权利要求1所述的化合物，其特征在于R1、R2和R3为甲基或乙基;环A为苯基、亚甲基二氧取代的苯基或具有1至3个选自包括甲基、正-丙基、叔-丁基、甲硫基、甲氧基、苄氧基、甲氧基羰基、氯、氨基和羟基的取代基的苯基。
4、如权利要求3所述的化合物，其特征在于环A为苯基、3，4-亚甲基二氧苯基、4-甲基苯基、4-甲硫基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2，4-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、2，3，4-三甲氧基苯基，3，4，5-三甲氧基苯基，2-苄氧基-3-甲氧基苯基、2-甲氧基-5-甲氧基羰基苯基、3-甲氧基-2-正-丙基苯基、3，5-二叔丁基-4-羟基苯基、4-羟基-3，5-二甲氧基苯基、4-氯苯基、2-氯-5-甲氧基苯基、4-氯-3-甲氧基苯基、5-氯-2-甲氧基苯基或4-氨基-3-氯-2-甲氧基苯基。
5、如权利要求3所述的化合物，其特征在于R1为乙基，R2和R2为甲基，环A为苯基、3，4，5-三甲氧基苯基或4-羟基-3，5-二甲氧基苯基。
6、如权利要求3所述的化合物，其特征在于R1为乙基，R2和R2为甲基，环A为3，4，5-三甲氧基苯基或4-羟基-3，5-二甲氧基苯基，n和m为0，p为1或2以及q为0或1。
7、如权利要求6所述的化合物，其特征在于该化合物是1-（4-羟基-3，5-二甲氧基苄氧基甲基）-1-（2-噻吩基）-N，N-二甲基丙胺或其盐。
8、一种如下结构式的噻吩衍生物的制备方法：
式中R1、R2和R3为低级烷基、环A为取代的或非取代的苯基，X为-OCO-、-O-或-S-，m和n为0或1的整数，以及p和q为0、1或2的整数，或它的盐，其特征在于包括如下步骤：
（1）-A）烷基化下述结构式的胺化合物：
Figure 881040398_IMG3
以得到化合物（Ⅰ），式中R1、环A、X、n、m、p和q如上述所规定，或
-B）将下述结构式的氨基链烷醇化合物
Figure 881040398_IMG4
式中R1、R2、R3、n、m和p如上述所规定，和下述结构式的羧酸化合物或其活性衍生物进行缩合：
Figure 881040398_IMG5
式中环A和q为如上述所规定，得到下述结构式的化合物：
式中R1、R2、R3、环A、m、n、p和q为如上述所规定，或
-C）将下述结构式的氨基链烷醇化合物
式中R1、R2、R3、n、m和p为如上述所规定，和下述结构式的化合物进行反应：
Figure 881040398_IMG8
式中Y是反应残基以及环A和q为如上述所规定，得到下述结构式的化合物：
Figure 881040398_IMG9
式中R1、R2、R3、环A、m、n、p和q为如上述所规定，
（2）当环A为3，4，5-三（低级烷氧基）苯基时，如果需要，使产物经受脱烷基化反应以使所述的3，4，5-三（低级烷氧基）苯基转变成4-羟基-3，5-二（低级烷氧基）苯基，以及
（3）任选地将产物转变成其盐。
9、一种医药组成物，其特征包括治疗上有效量的根据权利要求1的化合物及其医药上可接受的载体。
CN88104039A 1987-06-30 1988-06-28 新型的噻吩衍生物的制备方法 Expired - Fee Related CN1021051C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP16483787 1987-06-30
JP164837/87 1987-06-30

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1030584A true CN1030584A (zh) 1989-01-25
CN1021051C CN1021051C (zh) 1993-06-02

Family

ID=15800866

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN88104039A Expired - Fee Related CN1021051C (zh) 1987-06-30 1988-06-28 新型的噻吩衍生物的制备方法

Country Status (16)

Country Link
US (1) US4857543A (zh)
EP (1) EP0297782B1 (zh)
JP (1) JPS6479175A (zh)
KR (1) KR890000457A (zh)
CN (1) CN1021051C (zh)
AT (1) ATE63746T1 (zh)
AU (1) AU599495B2 (zh)
CA (1) CA1320964C (zh)
DE (1) DE3862901D1 (zh)
DK (1) DK358088A (zh)
ES (1) ES2040856T3 (zh)
FI (1) FI882873A (zh)
FR (1) FR2617402B1 (zh)
GR (1) GR3001994T3 (zh)
HU (1) HU203338B (zh)
IL (1) IL86740A (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100415735C (zh) * 2000-07-13 2008-09-03 三共株式会社 氨基醇衍生物
CN110407703A (zh) * 2019-08-02 2019-11-05 深圳振强生物技术有限公司 吲哚布芬杂质的制备方法

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4956388A (en) * 1986-12-22 1990-09-11 Eli Lilly And Company 3-aryloxy-3-substituted propanamines
FR2658817B1 (fr) * 1990-02-28 1993-02-05 Jouveinal Sa Ethylamines substituees, leur procede de preparation, leur utilisation comme medicament et leurs intermediaires de synthese.
EP0446097A1 (fr) * 1990-02-26 1991-09-11 Jouveinal S.A. Ethylamines substituées, leur procédé de préparation, leur utilisation comme médicament et leurs intermédiaires de synthèse
CA2037114C (en) * 1990-02-26 2003-09-09 Jouveinal N-cycloalkylalkylamines, their process of preparation, their use as medication and their synthetic intermediates
FR2658822A1 (fr) * 1990-02-28 1991-08-30 Jouveinal Sa N-cycloalkylalkylamines, leur procede de preparation, leur utilisation comme medicament et leurs intermediaires de synthese.
IE913279A1 (en) * 1990-09-26 1992-04-08 Astra Ab (2-Thienyl)alkylamine Derivatives Having Neuroprotective¹Properties
JPH06509090A (ja) * 1991-07-10 1994-10-13 メルク　シヤープ　エンド　ドーム　リミテツド 芳香族化合物、それらを含む組成物、及び治療におけるそれらの使用
GB9211193D0 (en) * 1992-05-27 1992-07-08 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
MXPA03000397A (es) 2000-07-13 2003-05-27 Sankyo Co Derivados de aminoalcohol.
BR0306811A (pt) 2002-01-11 2004-10-26 Sankyo Co Composto, éster farmacologicamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica e métodos para prevenção ou tratamento de doenças autoimunes, da artrite reumatóide e da rejeição causada pelo transplante de vários órgãos em um mamìfero
KR20110136901A (ko) 2004-02-24 2011-12-21 상꾜 가부시키가이샤 아미노 알코올 화합물

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3122561A (en) * 1959-10-19 1964-02-25 Tuskegee Inst 1-(2-thenyl)-2-di-lower alkylaminoethyl diphenylacetate and related compounds
GB1343527A (en) * 1971-07-30 1974-01-10 Cerm Cent Europ Rech Mauvernay Amino-propanol derivatives
US4128551A (en) * 1976-12-06 1978-12-05 The Dow Chemical Co. Substituted pyridine carboxyl halides and derivatives
JPS58105946A (ja) * 1981-12-18 1983-06-24 Tanabe Seiyaku Co Ltd アミノブタノ−ルエステル誘導体の製法

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100415735C (zh) * 2000-07-13 2008-09-03 三共株式会社 氨基醇衍生物
CN110407703A (zh) * 2019-08-02 2019-11-05 深圳振强生物技术有限公司 吲哚布芬杂质的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
DE3862901D1 (de) 1991-06-27
EP0297782B1 (en) 1991-05-22
FI882873A0 (fi) 1988-06-16
FI882873A (fi) 1988-12-31
IL86740A (en) 1992-11-15
ES2040856T3 (es) 1993-11-01
GR3001994T3 (en) 1992-11-23
HUT50160A (en) 1989-12-28
DK358088D0 (da) 1988-06-29
AU1853488A (en) 1989-01-05
AU599495B2 (en) 1990-07-19
KR890000457A (ko) 1989-03-14
JPH0546343B2 (zh) 1993-07-13
EP0297782A1 (en) 1989-01-04
IL86740A0 (en) 1988-11-30
CN1021051C (zh) 1993-06-02
JPS6479175A (en) 1989-03-24
FR2617402A1 (fr) 1989-01-06
US4857543A (en) 1989-08-15
FR2617402B1 (fr) 1991-07-12
HU203338B (en) 1991-07-29
CA1320964C (en) 1993-08-03
DK358088A (da) 1988-12-31
ATE63746T1 (de) 1991-06-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1305839C (zh) 苯基甘氨酸衍生物
CN1688544A (zh) 作为蕈毒碱受体拮抗剂的含氟代和磺酰氨基的3,6－二取代的氮杂双环(3.1.0)己烷衍生物
CN1354742A (zh) 人过氧化物酶体增殖剂活化受体(PPAR)a激动剂——取代苯基丙酸衍生物
CN1227231C (zh) 作为抗糖尿病药的醚和酰胺类化合物及制备方法
CN1168720C (zh) 芳基链烷酰基哒嗪化合物
CN1918121A (zh) 用于治疗肥胖的吡咯－3－甲酰胺衍生物
CN1030584A (zh) 新型的噻吩衍生物及其制备方法
CN1681779A (zh) 4－吡咯烷基－苯基－苄基醚衍生物
CN1031842A (zh) 新二唑
CN1062144A (zh) 苯并二氢吡喃羧酰胺衍生物的制备方法
CN1091636A (zh) 药物
CN85107496A (zh) 制备四氢化萘衍生物的方法
CN1479716A (zh) 具有活化过氧化物酶体-增殖因子激活的受体α性质的丙酸衍生物
CN1058207A (zh) 新的哌啶化合物及其制备方法
CN1047673A (zh) 抗痉挛剂
CN1662519A (zh) 新化合物及其作为甘氨酸转运抑制剂的用途
CN87107226A (zh) 内酰胺衍生物及其制备
CN1266117C (zh) α－羟基羧酸酰胺的制备方法
CN1142929C (zh) 制备2-烷基-3-氨基噻吩衍生物的方法以及3-氨基噻吩衍生物
CN1099752A (zh) 新型酰氨烷基-和亚氨烷基-哌嗪
CN1040105C (zh) 制备氨基酮衍生物的方法
CN1310171A (zh) 新的三环衍生物和它们的制备方法
CN1305848C (zh) 具有mao－b抑制活性的2,3－二氢－异吲哚－1－酮
CN88102858A (zh) 可用作抗高血压剂的肼衍生物的制备方法
CN1023479C (zh) 乙二胺的单酰胺衍生物的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C19 Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee