HU203338B

HU203338B - Process for producing thiofene derivatives

Info

Publication number: HU203338B
Application number: HU883373A
Authority: HU
Inventors: Kimiaki Hayashi; Yasuhiko Ozaki; Kenji Yamada; Hideyuki Takenaga; Ichizo Inoue
Original assignee: Tanabe Seiyaku Co
Priority date: 1987-06-30
Filing date: 1988-06-29
Publication date: 1991-07-29
Also published as: IL86740A; FI882873A0; AU1853488A; FR2617402A1; DE3862901D1; DK358088D0; JPS6479175A; JPH0546343B2; HUT50160A; ATE63746T1; US4857543A; CN1021051C; KR890000457A; EP0297782A1; IL86740A0; FR2617402B1; EP0297782B1; ES2040856T3; FI882873A; CA1320964C

Description

A találmány új tiofénszármazékok előállítására vonatkozik.

Közelebbről, a találmány tárgyát az új, (I) általános képletű tiofénszármazékok és sóik előállítása képezi, a képletben

R¹, R² és R³ 1-4 szénatomos alkilcsoport, az A gyűrű fenilcsoport, 1-4 szénatomos alkilén-dioxicsoporttal helyettesített fenilcsoport, vagy 1-3 helyettesítőt tartalmazó, 1-5 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, 1-4 szénatomos alkoxi-, fenil-(l-4 szénatomos alkoxi)-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonilcsoporttal, halogénatommal, aminocsoporttal, hidroxicsoporttal helyettesített fenilcsoport,

X —OCO—, —O— vagy —S—, m és n zéró vagy 1, és p és q zéró, 1 vagy 2.

Ismeretes, hogy a 2-dimetil-amino-2-fenil-butil3,4,5 -trimetoxi-benzoát-maleát(trimebutin-maleát) a gasztrointesztinális traktus (gyomor-bél csatorna) motilitásának (mozgékonyságának) szabályozására alkalmazható [Japan. J. Pharmacol., Vol. 34, 177-181 (1984)].

Különböző kutatásaink eredményeképpen azt találtuk, hogy az (I) általános képletű tiofénszármazékok vagy sóik a gasztrointesztinális traktus motilitását hatékonyan szabályozzák.

A találmány szerint előállított vegyületek reprezentatív példái azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R¹, R² és R³ 1-4 szénatomos alkilcsoport, így metil-, etil-, propil- vagy butilcsoport; az A gyűrű fenilcsoport, 1-4 szénatomos alkilén-dioxi-csoporttal szubsztituált fenilcsoport, fenilcsoport, amely 1-3 következő szubsztituenst tartalmaz: 1-5 szénatomos alkil-, például metil-, etil-, butilcsoport; 14 szénatomos alkil-tio-, például metil-tio-, etil-tio-, propil-tio-, butil-tio-csoport; 1-4 szénatomos alkoxi-, például metoxi-, etoxi-, propoxi-, butoxicsoport; fenil(1-4 szénatomos alkoxi)-, például benzil-oxi-, fenetiloxi-, fenil-propil-oxi-, fenil-butil-oxi-csoport; (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, például metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, propoxi-karbonil-, butoxi-karbonil-csoport; halogén-, például fluor-, klór-, brómatom, aminocsoport vagy hidroxicsoport; X jelentése OCO-, -O- vagy -S-; m és n - zéró vagy 1; és p és q - zéró, 1 vagy 2.

A fentiek egy előnyös alcsoportját képezik azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R¹, R² és R³ metil- vagy etilcsoport, az A gyűrű fenilcsoport, metilén-dioxi-csoporttal szubsztituált fenilcsoport vagy 1-3 szubsztituenst, így metil-, n-propil-, terc-butil-, metil-tio-, metoxi-, benzil-oxi-, metoxi-karbonil-, klór-, amino- vagy hidroxicsoportot tartalmazó fenilcsoport, X jelentése -OCO-, -O- vagy -S-, m és n - zéró vagy 1 és p és q - zéró, 1 vagy 2.

Még előnyösebb alcsoportot képeznek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R¹, R² és R³ metil- vagy etilcsoport, az A gyűrű fenil-, 3,4-metilén-dioxi- fenil-, 4-metil-fenil-, 4-metil-tio-fe2 nil-, 3-metoxi-fenil-, 4-metoxi-fenil-, 2,4-dimetoxi-fenil-, 3,4-dimetoxi-fenil-, 2,3,4-trimetoxi-fenil-, 3,4,5trimetoxi-fenil-, 2-(benzil-oxi)-3-metoxi-fenil-, 2-metoxi-5-(metoxi-karbonil)-fenil-, 3-metoxi-2-(n-propil)fenil-, 3,5-di(terc-butil)-4-hidroxi-fenil-, 4-hidroxi-3,5-dimetoxi-fenil-, 4-klór-fenil-, 2-klór-5-metoxi-fenil-, 4-klór-3-metoxi-fenil-, 5-klór-2-metoxi-fenilvagy 4-amino-3-klór-2-metoxi-fenil-csoport, X jelentése -OCO-, —O— vagy -S-, m és n - zéró vagy 1 és p és q - zéró, 1 vagy 2.

Egy további előnyös alcsoportot képeznek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R¹ etilcsoport, R² és R³ metilcsoport, az A gyűrű fenil-, 3,4,5-trimetoxi-fenil- vagy 4-hidroxi-3,5-dimetoxi-fenil-csoport, X jelentése -OCO-, -0- vagy -S-, n és m - zéró vagy 1 és p és q - zéró, 1 vagy 2.

Még előnyösebb alcsoportot képeznek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R^letilcsoport, R² és R³ metilcsoport, az A gyűrű 3,4,5trimetoxi-fenil- vagy 4-hidroxi-3,5-dimetoxi-fenilcsoport, X jelentése -OCO-, -O- vagy -S-, n és m-zéró, p-1 vagy 2 és q-zéró vagy 1.

Mivel az (I) általános képletű vegyületek a bennük helyet foglaló aszimmetrikus szénatom következtében optikai izomerek formájában is jelen lehetnek, a jelen találmány a két optikai izomernek és ezek racém módosulatának előállítására is vonatkozik.

Az (I) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk úgy, hogy

a) egy (Π) általános képletű amint - a képletben R‘, az A gyűrű, X, n, m, p és q a fenti jelentésűek - alkilezünk; vagy azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében X egy -OCO- csoport, előállíthatjuk úgy. hogy

b) egy (III) általános képletű amino-alkoholt - a képletben R¹, R², R³, n, m és p a fenti jelentésűek egy (IV) általános képletű karbonsavval - a képletben az A gyűrű és q a fenti jelentésűek - vagy reaktív származékával kondenzálunk; azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében X -O- csoport, előállíthatjuk úgy, hogy

c) egy (ΙΠ) általános képletű amino-alkoholt egy (V) általános képletű vegyűlettel - a képletben Y reaktív csoport és az A gyűrű és q a fenti jelentésűek reagáltatunk.

a) eljárás

A (Π) általános képletű amin-vegyület alkilezését végezhetjük úgy, hogy a (Π) általános képletű vegyületet redukálószer jelenlétében egy R-CHO általános képletű aldehiddel - a képletben R hidrogénatom vagy legalább egy legkevesebb annyi szénatomszámú rövidszénláncú alkilcsoport, mint az R² (vagy R³) csoport - reagáltatunk. A redukálószer például nátrium-cianobór- hidrid, nátrium-bór-hidrid, hangyasav, nátriumformiát és hasonlók, A reakciót előnyösen megfelelő oldószerben, például alkanolban vagy acetonitrilben végezzük vagy oldószer nélkül, -5 -120 ’C hőmérsékleten.

HU 203 338 Β

Egy (H) általános képletű amin alkilezését úgy is végezhetjük, hogy a (H) általános képletű vegyűletet savelvonó szer, példái kálium-karbonát vagy nátriumhidrogén-karbonát jelenlétében rövidszénláncú alkilhalogeniddel, például metil-jodiddal vagy etil-jodiddal reagáltatjuk. A reakciót előnyösen megfelelő oldószerben, például dimetil-szulfoxidban, hexametil-foszforsav-triamidban vagy etil-acetátban, 0-90 ’C hőmérsékleten végezzük.

b) eljárás

A (Hl) általános képletű amino-alkohol és a (TV) általános képletű karbonsav-vegyület vagy ennek egy reaktív származéka kondenzációs reakcióját szokásos módon végezhetjük. így például a (ΙΠ) általános képletű vegyület és a szabad formájú (IV) általános képletű karbonsav kondenzációs reakcióját végezhetjük egy dehidratálószer, például karbonil-diimidazol vagy diciklohexil-karbodiimid jelenlétében, oldószerben, például tetrahidrofuránban vagy kloroformban. A reakciót előnyösen -10-50 ’C hőmérsékleten végezzük.

A (ΙΠ) általános képletű vegyület és a (IV) általános képletű karbonsav reaktív származéka kondenzációs reakcióját savelvonó szer jelenlétében vagy anélkül, oldószerben végezzük. A (TV) általános képletű karbonsavak reaktív származékai például a megfelelő sav-halogenidek, például savkloridok vagy savbromidok, anhidridek, vegyes anhidridek, például a (IV) általános képletű karbonsav egy alkil-karbonáttal képezett vegyes anhidridje, és aktív észterek, például p-nitro-fenil-észter, 2,4-dinitro-fenil-észter, szukcinimid-észter, ftálimid-észter vagy benztriazolészter. A megfelelő savelvonó szer például egy trialkil-amin, így trimetil-amin vagy trietil-amin; piridin, alkálifém-karbonátok, így nátrium-karbonát vagy kálium-karbonát és alkálifém-hidrogén-karbonátok, például nátrium-hidrogén- karbonát vagy kálium-hidrogén-karbonáL

A reakciót előnyösen megfelelő oldószerben, például tetrahidrofuránban, kloroformban, metilén-dikloridban, acetonitrilben, toluolban vagy dimetil-fonnamidban, -20-100 ’C hőmérsékleten végezzük.

Egy (IV) általános képletű vegyület reaktív származékaként a (TV) általános képletű vegyület rövidszénláncú alkil-észterét, például metil-észterét is használhatjuk. Ebben az esetben a kondenzációs reakciót előnyösen megfelelő oldószerben, például toluolban vagy benzolban, katalizátor, például egy alkálifém-alkoxid jelenlétében, 10-30 ’C hőmérsékleten végezzük.

c) eljárás

Egy (ΙΠ) általános képletű amino-alkohol és egy (V) általános képletű vegyület reakcióját savelvonó szer jelenlétében végezhetjük. Az (V) általános képletű vegyületekben az Y reaktív csoport, például halogén-, így klór-, bróm- vagy jódatom, egy alkil-szulfonil-oxi, így metán-szulfonil-oxi-csoport vagy egy aril-szulfonil-oxi-, így p-toluol-szulfonil-oxi-csoport. Megfelelő savelvonószerek például az alkálifém-hidroxidok, például a nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid, az alkálifém-hidridek, például nátrium-hidrid és az alkálifém-alkoxidok, például a nátrium-metoxid vagy nátrium-etoxid. A reakciót előnyösen megfelelő oldószerben, például tetrahidrofuránban, dioxánban, dimetilszulfoxidban vagy toluolban, 0-50 ’C hőmérsékleten végezük.

Ha az ily módon előállított vegyület olyan (I) általános képletű vegyület, amelynek képletében az A gyűrű egy 3,4,5-tri(rövidszénláncú-alkoxi)-fenil-csoport, akkor kívánt esetben ezt a vegyűletet dezalkilezési reakciónak vethetjük alá, s igy olyan (I) általános képletű vegyűletet kapunk, amelynek képletében az A gyűrű 4-hidroxi-35-di(rövidszénláncú-alkoxi)- fenilcsoport. A dezalkilezést úgy végezhetjük, hogy az (I) általános képletű trialkoxi-fenil-vegyületet tio-krezollal, nátrium-hidriddel vagy hexametil-foszforsav-triamiddal kezeljük. A reakciót előnyösen megfelelő oldószerben, például toluolban vagy xilolban, 20-150 ’C hőmérsékleten végezzük.

Ha az (I) általános képletű vegyűletet racém módosulatban kapjuk, akkor a szokásos módokon optikai izomerjeire rezolválhatjuk. így például az optikai izomerekre való rezolválást végezhetjük úgy, hogy az (I) általános képletű vegyület racém módosulatát egy rezolválószeirel, például optikailag aktív borkősavval vagy d-kámforszulfonsavval reagáltatjuk oldószerben, például rövid szénláncú alkanolban, a kevésbé oldékony diasztereoizomer só kristályait a két diasztereoizomer só oldhatósága között fennálló különbséget ki- „ használva izoláljuk, majd az anyalúgből a jobban oldódó diasztereoizomer sót is izoláljuk Az igy kapott diasztereoizomer sókat átalakíthatjuk az előállítani kívánt (I) általános képletű optikailag aktív vegyületekké, például úgy, hogy a sókat alkáliéval, például alkálifém-hidroxiddal vagy alkálifém-karbonáttal kezeljük.

A találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületek szabad formában vagy győgyszerészetileg elfogadható sóik formájában gyógyszerekként használhatók. A győgyszerészetileg elfogadható sók például a szervetlen savaddíciós sók, így a hidrokloridok, hidrobromidok, szulfátok és foszfátok és a szerves savaddiciós sók, így a szukcinátok, maleátok, fumarátok és tartarátok. Ezeket a sókat könnyen előállíhatjuk úgy, hogy egy (I) általános képletű vegyűletet a szokott módon a megfelelő savval kezelünk.

Amint azt már említettük, az (I) általános képletű vegyületek és sóik hatékonyan szabályozzák a gasztrointesztinális traktus motilitását, és főképpen erős serkentő hatást gyakorolnak a gasztrointesztinális traktusra csökkent aktivitás esetében. Azok az (I) általános képletű vegyületek továbbá, amelyek képletében X az —OCO— vagy -S- csoport, kettős hatást mutatnak a gasztrointesztinális motilitásra, mégpedig serkentő hatással vannak a gasztrointesztinális traktusra csökkent aktivitás esetében és inhibitor hatással vannak a gasztrointesztinális traktusra hiperaktivitás esetében.

Áz (I) általános képletű vegyületek és sóik kis toxicitásúak, ezért mint gyógyszerek ártalmatlanok.

Fentiekből adódóan, az (I) általános képletű vegyületek és sóik használhatók a gasztrointesztinális traktus

HU 203 338 Β motilitásának szabályozására melegvérű állatoknál, beleértve az embereket is. A vegyületek használhatók gasztrointesztinális szimptómák (például altesti fájdalom, hányinger, altesti felfúvódás) csökkentésére, kezelésére és/vagy megelőzésére, krónikus gyomorhurut, ingerlő hatású bélszindróma és hasonlók esetében.

Az (I) általános képletű vegyületek és sóik beadhatók orálisan vagy parenterálisan (például intravénásán, intramuszkulárisan vagy intradermálisan). Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik dózisa változó, függ a beadás módjától, a beteg korától, tömegétől és állapotától, a betegség súlyosságától és hasonlóktól, de rendszerint körülbelül 0,001-50 mg/kg/nap. Orális beadás esetében, ez a dózis elsősorban körülbelül 1-20 mg/kg/nap.

Az (I) általános képletű vegyületek és sóik használhatók gyógyászati készítmények formájában, amelyek a vegyületeket vagy sóikat orális vagy parenterális beadásra megfelelő gyógyszerészeti kötőanyagokkal keverve tartalmazzák. A gyógyászati készítmények lehetnek szilárd formájúak, így tabletták, granulátumok vagy kapszulák vagy folyékony alakúak, így oldatok, szuszpenziók vagy emulziók. A készítményeket sterilizálhatjuk és/vagy tartalmazhatnak még segédanyagokat, így stabilizáló, nedvesítő vagy emulgeáló szereket.

A (II) általános képletű kiindulási vegyületeket előállíthatjuk például úgy, hogy egy (VI) általános képletű vegyületet - a képletben a szimbólumok a fenti jelentésűek - savval, például sósavval hidrolizálunk.

A (ΙΠ) általános képletű kiindulási vegyületeket például úgy állíthatjuk elő, hogy egy (VH) általános képletű vegyületet - a képletben a szimbólumok a fenti jelentésűek - a (Π) általános képletű vegyületek alkilezésére leírt módon alkilezünk.

Azokat a (ΙΠ) általános képletű kiindulási vegyületeket, amelyek képletében p-1 vagy 2, előállíthatjuk úgy is, hogy egy (VIII) általános képletű vegyületet a képletben R⁴ rövidszénláncú alkilcsoport, y-zéró vagy 1 és R¹, R², R³, m és n a fenti jelentésűek redukálószerrel, például lítium-alumínium-hidriddel kezelünk.

Azokat a (III) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében p-zéró, előállíthatjuk úgy, hogy egy (IX) általános képletű vegyületet - a képletben a szimbólumok a fenti jelentésűek — egy R’Mgl általános képletű Grignard-reagenssel - a képletben R¹ a fenti jelentésű - reagáltatunk.

Ha a (II) vagy (ΠΙ) általános képletű kiindulási vegyületet racém keverék formájában kapjuk, akkor ezeket - kívánt esetben - a szokott eljárásokkal optikai izomerjeikre rezolválhatjuk.

Kísérletek

Hatás a gyomor és a vastagbél motilitására altatott patkányoknál

Eljárás

11-18 hetes, 310-460 g testtömegű hím patkányokat, amelyeket 20 órán át koplaltattunk, metánnal és α-klór-alózzal (s.c.) elaltattunk. A hasfal műtéti felmetszése után a gasztrointesztinális motilitás mérésére eneigiaátalakítót kapcsoltunk a patkányok gyomor-részéhez és proximális vastagbeléhez (7-10 cm-re az ileoceális záróizomtól), és a gyomor- és vastagbél-motilitást egy erősítőn keresztül, rögzítőberendezésen regisztráltuk. A kísérleti vegyületet, amelynek dózisa 1 mg/kg, fizilógiás sóoldatban oldva vagy 0,25 %-os karboximetil-cellulóz-oldatban szuszpendálva a femorális vénába injekcióztuk.

A kísérleti vegyület serkentő vagy inhibitor hatását (E) ahhoz az értékhez viszonyítva fejezzük ki, ami a betanekol-klorid (10 pg/kg, i.v.) összehúzódásra gyakorolt hatásának, illetve az izoproterenol-hidroklorid (30 pg/kg, i.v.) elernyedésre gyakorolt hatásának maximuma; ezeket az értékeket 1-nek vesszük és összehasonlítási alapként szolgálnak. Ezután a kísérleti vegyület hatását a gyomor és a vastagbél motilitására az alábbi kritériumok alapján értékeljük ki.

Hatás	Kiértékelés
E > 1,30	++++
1,30 > E > 0,70	+++
0,70 > E > 0,40	++
0,40 > E > 0,10	+
E < 0,10	-

Kísérleti vegyületek

A kísérletekben alkalmazott kísérleti vegyületeket az 1. táblázat szemlélteti.

1. táblázat

Vegyület ”A” vegyület száma (a) n m p q X A

1.	(b)	0	1	0	0 tt -o-c-	(d)
2.	(b)	0	2	0	-s-	(d)
3.	(b)	0	1	1	—O—	(e)
4.	(c)	0	1	0	9 -o-c-	(d)
5.	(b)	1	1	1	-o-	(d)

Eredmények:

Az eredményeket a 2. és 3. táblázat szemlélteti.

2. táblázat

Vegyület Serkentő hatás száma patkány vastagbelére

1. +++

2. +++

3. +++

4. ++++

5. ++++

HU 203 338 Β

3. táblázat
Vegyület	Patkánygyomor
száma	Inhibitor hatás Serkentő hatás
1.	++ ++
2.	+++ ++

Megjegyzés:

Az 1. és 2. vegyület kétfázisú reagálást eredményezett, vagyis az elernyedést összehúzódás követte.

A találmány szerinti eljárás kiviteli módját közelebbről a példák szemléltetik.

1. példa

1) 11,4 g metil-2-(dimetil-amino)-2-(2-tienil)-butirát 50 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát jeges hűtés közben 1,6 g litium-alumínium-hidrid 50 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához csepegtetjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd egymás után 1,6 ml vizet, 1,6 ml 15 %-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot és 4,8 ml vizet adunk hozzá. A reakcióelegyet keverjük, az oldhatatlan anyagokat kiszűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson koncentrálva az oldószert eltávolítjuk A maradékot csökkentett nyomáson desztilláljuk, így színtelen kristályok alakjában 9,1 g 2-(dimetil-amino)-2-(2-tienil)1-butanolt kapunk. A kitermelés 91%.

Olvadáspont: 66-68 ’C.

IR-spektrum (cm^-1): 3400, 3100

MMR-spektrum (CDCb) δ: 0,82 (3H, t), 2,94 (2H, q), 2,16 (6H, s), 2,81 (IH, széles s), 3,68, 3,94 (2H, ABq, Jab-10 Hz), 6,7-72 (3H, m)

2) 8 g 2-(dimetil-amino)-2-(2-tienil)-l-butanolt, 4,85g trietil-amint és katalitikus mennyiségű dimetilamino-piridint 10 ml tetrahidrofuránban feloldunk, és az oldathoz jeges hűtés közben, fokozatosan 11,1 g

3,4,5-trimetoxi-benzoil-kloridot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük és csökkentett nyomáson koncentrálva az oldószert eltávolítjuk. A maradékot hígított sósavban feloldjuk és az oldatot éterrel mossuk. Az oldatot kálium-karbonáttal meglúgosítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson koncentrálva az oldószert eltávolítjuk. A maradékot kovasavgélen, oszlopkromatográfiával tisztítjuk, az oldószer n-hexán/etilacetát, 5:2. így 12,8 g 2-(dimetil-amino)-2-(2-tienil)butil-3,4,5-trimetoxi-benzoátot kapunk, mint színtelen olajat. A kitermelés 81,3%.

IR-spektrum vg£ (cm¹): 1720, 1590

Tömegspektrum (m/e): 364 (M*-C₂H₃).

MMR-spektrum (CDCb) δ: 0,87 (3H, t), 1,8-2,2 (2H, m), 2,4 (6H, s), 3,87, 3,9 (9H, ss), 4,73 (2H, s),

6,9-7,05, 7,18-7,4 (3H, m).

A termék hidrokloridja: olvadáspont: 164-165 ’C,

IR-spektrum (cm¹): 1720, 1585.

A termék maleátja: olvadáspont: 107-109 ’C.

2-10. példa

2-(Dimetil-amino)-2-(2-tienil)-l-butanolt és szubsztituált benzoil-kloridot (vagy szubsztituált benzilkarbonil-kloridot) kezelünk az 1. példa 2) fejezete szerint, így a 4. táblázat szerinti (I-a) általános képletű vegyületeket kapjuk

4. táblázat

Példa (I-a) vegyület Jellemzők száma A q gyűrű

2.	(f)	0	kitermelés: 60%, színtelen olaj hidroklorid: színtelen kristály, op.-182-183 ’C. IR vSí (cm¹): 1705, 1600 TS(m/e): 304 (M*-C₂H₃, HC1)
3.	(g)	0	Kitermelés: 71,2%, színtelen olaj IR vg£ (cm·¹): 1720, 1600 TS (m/e): 363 (M⁺) Hidroklorid: színtelen kristályok, op.-175-177 ’C.
4.	(h)	0	íütennelés.· 88%, színtelen olaj, IR vg£ (cm¹): 1710, 1600 TS (m/e): 363 (M*). Hidroklorid: színtelen kristályok op.-178-179 ’C.
5.	(i)	0	Kitermelés: 63,3% színtelen olaj IR vSs (cm¹): 1720, 1600 TS (m/e): 393 (M⁺). Hidroklorid: színtelen kristályok. op.-153-154 'C
6.	(j)	0	Kitermelés: 69%, színtelen olaj IR v& (cm’¹): 1710, 1600 TS (m/e): 318 (M*-C₂H₃).
7.	(k)	0	Kitermelés: 76%, színtelen olaj, IR vgj (cm·¹): 1720, 1600 TS (m/e): 308 (M*-C₂H₃). Hidroklorid: színtelen kristályok, op.-183-184 ’C
8.	(1)	0	Kitermelés: 76%, színtelen olaj, IR vS5 (cm¹): 1710, 1610 TS (m/e): 288 (M⁺-C₂H₃).
9.	(d)	1	Kitermelés: 51%, színtelen olaj, IR vg£ (cnr¹): 1740 TS (m/e): 378 (M*-C₂H₃).
10.	(m)	0	Kitermelés: 72,3%, színtelen olaj, IR v£5 (cm¹): 1700, 1600 TS (m/e): 258 [M⁺-N(CH₃)₂+H]. Hidroklorid: színtelen kristályok op.-169-170 ’C

Megjegyzés:

a 4. táblázat szerinti hidrokloridokat etanolból és éterből átkristályosítottuk.

HU 203 338 Β

11. példa

1) 9,23 g metil-2-(dietil-amino)-2-(2-tienil)-butirátot az 1. példa 1) fejezetében leírt módon kezelünk, így színtelen olaj alakjában 8,07 g 2-(dietiI-amino)-2(2-tienil)-l-butanolt kapunk.

IR-spektrum vffi¹ (cm'¹): 3400

Tömegspektrum (m/e): 198 (M*-C2Hj)

MMR-spektrum (CDC1₃) δ: 0,78 (3H, t), 1,05 (6H, t), 1,95 (2H, q), 2,59 (4H, q), 3,03 (ÍH, s), 3,75 (2H, s),

6.75- 7,27 (3H,m).

2) 2,0 g 1) fejezet szerinti terméket és 2,24 g 3,4,5trimetoxi- benzoil-kloridot az 1. példa 2) fejezete szerint kezelünk, így 2,35 g 2-(dietil-amino)-2-(2-tienil)butil-3,4,5-trimetoxi-benzoátot kapunk színtelen kristályok alakjában. A kitermelés 63,3 g.

IR-spektrum (cm'¹): 1715, 1590

Tömegspektrum (m/e): 392 (M⁺-C2H₅).

MMR-spektrum (CDCb) δ: 0,83 (3H, t), 1,1 (6H, t),

1.75- 2,3 (2H, m), 2,5-3,1 (4H, m), 3,8-4,05 (9H, m), 4,68 (2H, s), 6,86-7,0 (2H, m), 7,15-7,4 (3H, m).

A termék hidrokloridját etanol-éter keverékből kristályosítjuk, olvadáspontja 125-127 ’C.

72. példa

1) 0,88 g etil-2-(dimetil-amino)-2-(2-tienil)-propionátot az 1. példa 1) fejezete szerint kezelünk, így 0,49 g 2-(dimetil-amino)-2-(2-tienil)-l-propanolt kapunk színtelen kristályok alakjában.

Olvadáspont: 68-70 ’C.

IR-spektrum vS? (cm¹): 3050

Tömegspektrum (m/e): 185 (M⁺).

MMR-spektrum (CDCb) δ: 1,46 (3H, s), 2,2 (6H, s), 3,71 (2H, dd, J-10,5,18, Hz), 6,85-7,33 (3H, m).

2) 2 g 1) fejezet szerinti terméket és 2,74 g 3,4,5trimetoxi- benzoil-kloridot az 1. példa 2) fejezetében leírtak szerint kezelünk, így 3,16 g 2-dimetil-amino2-(2-tienil)-propil-3,4,5-trimetoxi-benzoátot kapunk színtelen kristályok alakjában. A kitermelés 77,1%.

IR-spektrum vSí (cm'¹): 1708, 1590

Tömegspektrum (m/e): 379 (M*-C2Hj).

MMR-spektrum (CDCb) & 1,52 (3H, s), 2,33 (6H, s), 3,8-4,0 (9H, m), 4,49 (2H, s), 6,85-7,05 (2H, m), 7,18-7,35 (3H, m).

A tennék hidrokloridját etanol-éter keverékből kristályosítjuk, olvadáspontja 132-135 ’C.

13. példa

1) 7,1 g etil-2-(dimetil-amino)-2-(3-tienil)-butirátot az 1. példa 1) fejezetében leírtak szerint kezelünk, így 5,8 g 2-(dimetil-amino)-2-(3-tienil)-l-butanolt kapunk olaj alakjában.

A kitermelés: 98,9%

IR-spektrum vgE (cm'¹): 3400

Tömegspektrum (m/e): 168 (M*-C2Hs).

MMR (CDCb) & 0,78 (3H, t), 1,72-2,12 (2H, m), 2,18 (6H, s), 3,03 (ÍH, széles s), 3,66, 3,95 (2H, ABq, Jab-10 Hz), 6,9-7,3 (3H, m).

2) 2 g 1) fejezet szerint kapott terméket és 3,5 g 3,45-trimetoxi-benzoil-kloridot az 1. példa 2) fejezetében leírtak szerint kezelünk, így 2,3 g 2-(dimetilamino)-2-(3-tienil)-butil-3,45-trimetoxi-benzoátot kapunk halványsárga olaj alakjában. A kitermelés 59,2%.

IR-spektrum v& (cm¹): 1710

Tömegspektrum (m/e): 364 (M*-C₂Hj).

MMR-spektrum (CDCb) δ: 0,79 (3Η, t), 1,78-2,13 (2H, m), 2,33 (6H, s), 3,80, 3,83 (9H, ss), 4,68 (2H, s), 6,98-7,28 (5H, m).

14. példa

1) 5,3 g dimetil-amin 50 ml éterrel készített oldatát *15 ’C-ra lehűtjük, és -10 ’C alatti hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 60 ml éterben oldott 12,5 g 2-(klóracetil)-tiofént. A reakcióelegyet a fenti hőmérsékleten 2 napig keverjük, vizes nátrium-hidrogén- karbonátoldattal meglúgosítjuk és éterrel extraháljuk. Az extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és az oldószer eltávolítása céljából koncentráljuk. A maradékot kovasavgélen oszlop-kromatográfiával tisztítjuk, az oldószer Idoroform/etanol 20:1 arányú keveréke. így 10,5 g 2- (dimetil-amino-acetil)-tiofént kapunk halványsárga olaj alakjában. A kitermelés: 80%.

IR-spektrum (cm¹): 1660

Tömegspektrum (m/e): 169 (M⁺).

2) 100 ml éterben oldott 24,2 g etil-jodidot 3,77 g fémmagnézium 200 ml éterrel készített szuszpenziójához csepegtetjük, és az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyhez keverés közben szobahőmérsékleten 40 ml éterben oldott 10,5 g 2-(dimetil-amino-acetil)-tiofént csepegtetünk, és az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten még 16 órán át keverjük. A reakciókeverékhez 10%-os vizes ammónium-klorid-oldatot adunk, és a szerves fázist elkülönítjük. A szerves fázist telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk, és az oldószert eltávolítva koncentráljuk. A maradékot alumínium-oxidon oszlopkromatográfiával tisztítjuk, az oldószer n-hexán/etilacetát 40:1 arányú keveréke. így 6,3 g l-(dimetil-amino-metil)-l-(2-tienil)-l-propanolt kapunk halványsárga olaj alakjában. A kitermelés 51%.

IR-spektrum vg£ (cm⁴): 3400

MMR-spektrum (CDCb) δ: 0,81 (3H, t), 1,72 (2H, q), 2,12 (6H, s), 2,62 (2H, s), 4,03-4,49 (ÍH, széles), 6,65-7,15 (3H, m).

3) 1 g 2) fejezet szerint előállított terméket és 1,73 g 3,4,5-trimetoxi-benzoil-kloridot az 1. példa 2) fejezetében leírtak szerint kezelünk, így 1,43 g l-(dimetil-amino-metil)-l-(2-tienil)-propil-3,4,5-trimetoxi-benzoátot kapunk, mint halványsárga olajat. A kitermelés 72,7%.

IR-spektrum (cm¹): 1750, 1590.

MMR-spektrum (CDCb) 6: 0,75 (3H, t), 2,12 (6H, s), 2,1-3,0 (4H, m), 3,83 (9H, s), 6,40 (2H, s), 6,857,30 (3H, m).

A termék hidrokloridjának olvadáspontja metiléndiklorid/diizopropil-éterből végzett átkristályosítás után 123-125 ’C.

HU 203 338 Β

75. példa

1,12 g l-(dimetil-amino-metil)-l-(2-tienil)-l-propanolt és 1,61 g 3-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-propionil-klondot az 1. példa 2) fejezetében leírtak szerint kezelünk, így 1,23 g l-(dimetil-amino-metil)-l-(2-tienil)propil-3-(3,45-trimetoxi-fenil)-propionátot kapunk, mint színtelen olajat A kitermelés 51,9%.

IR-spektrum vg£ (cm^-1): 1735, 1590.

MMR-spektrum (CDCb) δ: 0,75 (3H, t), 2,12 (6H, s), 2,33 (2H, q), 2,6-3,0 (4H, m), 3,0 (2H, s), 3,82 (9H, s), 6,4 (2H, s), 6,85-7,3 (3H, m).

A termék hidrokloridjának olvadáspontja metiléndiklorid/düzopropil-éterből végzett átkristályosítás után 130 ’C.

16. példa

1) 5,5 g kálium-terc-butoxid 50 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenzióját -30 “C-ra lehűtjük, és -30 °C-on a szuszpenzióhoz csepegtetjük 5,5 g metil2-izociano-butirát 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát Az elegyet a fenti hőmérsékleten 30 percig keverjük, majd hozzácsepegtetjük 6,9 g 2- (bróm-metil)-tiofén 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük, a pH-értékét ecetsavval 7-re beállítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítva koncentráljuk. A maradékot etil-acetát és víz keverékében feloldjuk és a szerves fázist elkülönítjük. A szerves fázist telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és az oldószert eltávolítva koncentráljuk. A maradékot csökkentett nyomáson desztilláljuk, így 7,7 g metil-2-izociano-2-(2-tienil-metil)-bitrátot kapunk, mint halványsárga olajat A kitermelés 79,7%.

Forráspont: 140 ’C/5 Hgmm

IR-spektrum vSü (cm'¹): 2100, 1740.

2) A fenti 7,7 g terméket 40 ml tetrahidrofuránban oldva, jeges hűtés közben 2 g lítium-alumínium-hidrid 20 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához csepegtetjük, és az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután egymás után 2 ml vizet, 2 ml 15%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot és 2 ml vizet adunk a reakciókeverékhez, keverjük, majd megszűrjük és a szűrletből az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítva koncentráljuk. így 3,9 g 2-(metil-amino)-2(2-tienil-metil)-l-butanolt kapunk. Akitermelés 56,7%.

IR-spektrum vfij (cm¹·): 3350

3) A 2) fejezet szerint előállított 2,2 g termékhez

1,3 ml 35%- os formaldehidet és 1/2 ml hangyasavat adunk, és az elegyet 105 ‘C-on 1 órán át keverjük. Ezután az elegyet lehűtjük, vizes kálium-karbonát-oldattal meglúgosítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot telített vizes nátrium-klorid- oldattal mossuk, szárítjuk és az oldószert eltávolítva koncentráljuk, így 2 g 2-(dimetil-amino)-2-(2-tienil-metil)-l-butanolt kapunk. A kitermelés 85,0%.

IR-spektrum v£s (cm¹): 3400.

MMR-spektrum (CDCb) δ: 0,94 (3H, t), 1,38-1,72 (2H, m), 2,38 (6H, s), 2,64-3,07 (ÍH, széles s), 2,90 (2H, s), 3,37 (2H, s), 6,67-7,08 (3H, m).

4) A 3) fejezet szerint kapott 2 g terméket 2,4 ml dimetil-szulfoxidban feloldjuk és az oldathoz 2,6 g porított kálium-hidroxidot adunk. Ezután 2 g 3,4,5-trimetoxi-benzil-kloridot adunk a reakcióelegyhez és 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet ezután jeges hűtés közben 10%-os sósavval megsavanyítjuk és éterrel mossuk. A vizes fázis pH-értékét kálium-karbonáttal 10-re beállítjuk és éterrel extraháljuk. Az extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és az oldószert eltávolítva koncentráljuk. A maradékot kovasavgél-oszlopon kromatografálva tisztítjuk, az oldószer kloroform/etanol 10:1 arányú keveréke. így 2,2 g 1-(3,4,5- trimetoxi-benzil-oximetil)-l-(2-tienil-metil)-N,N-dimetil-propiI-amint kapunk halványsárga olaj alakjában. A kitermelés 59,6%.

IR-spektrum vg£ (cm'¹): 1590.

MMR-spektrum (CDCb) δ: 0,88 (3H, t), 1,34-1,66 (2H, m), 2,39 (6H, s), 2,85, 3,20 (2H, AB„ Jab-14 Hz), 3,30, 3,45 (2H, AB,, Jab-9 Hz), 3,78 (9H, s),

4,37 (2H, s), 6,48 (2H, s), 6,6-7,1 (3H, m).

17-29. példa

2-(Dimetil-amino)-2-(2-tienil)-l-butanolt és szubsztituált benzil-kloridot a 16. példa 4) fejezetében leírt módon kezelünk, így az 5. táblázat szerinti (I-b) általános képletű vegyületeket állítjuk elő.

5. táblázat

Példa (I-b) vegyület Jellemzők száma A gyűrű

17.	(n)	Kitermelés: 84,2%, színtelen olaj,' IR vgS (cm¹): 1600 TS (m/e): 319 (M⁺). Maleát: op. 86-87 *C (etanolból)
18.	(h)	Kitermelés: 74,2%, színtelen olaj IR vgJü (cm'¹): 1600 TS (m/e): 349 (M⁺)
19.	(d)	Kitermelés: 84,7%, színtelen olaj IR vg£ (cm'¹): 1590 TS (m/e): 379 (M⁺). Maleát: színtelen kristályok op. 110-112 ’C (etil-acetátból).
20.	(k)	Kitermelés: 53,3%, színtelen olaj TS (m/e): 323 (M⁺) Maleát: színtelen tűk, op. 134-136 ’C (etil-acetátból)
21.	(j)	Kitermelés: 75,1%, színtelen olaj TS (m/e): 333 (M⁺) Maleát: színtelen tűk, op. 130-131 ’C (etil-acetátból).
22.	(o)	Kitermelés: 54% 1/2 U-naftalin-diszulfonát op. 173-176 ‘C (bomlás).
23.	(P)	Kitermelés: 56% Maleát: op. 122-124 ’C

HU 203 338 Β

Példa	(I-b) vegyület Jellemzők
száma	A gyűrű
24.	(q)	Kitermelés: 54% Maleát: op. 120-122 ’C
25.	(r)	Kitermelés: 62,5% 1/2 1,5-naftalin-diszulfonát: op. 96-99 ’C.
26.	(s)	Maleát: op. 88-90 ’C.
27. .	(t)	Kitermelés: 59% Maleát: op. 96-98 *C
28.	(U)	Kitermelés: 72,2% MMR (CDCb) & 0,77 (3H, t), 0,96 (3H, t), 1,35-1,80 (2H, m), 1,8-2,1 (2H, m), 2,28 (6H, s), 2,76 (2H, t), 3,77 (3H, s), 3,75, 3,86 (2H, AB), 4,57 (2H, s), 6,7-7,2 (6H, m)^q.
29.	(V)	Kitermelés: 71,4% Maleát: op. 132-133 ’C

30. példa

1) 2,3 g l-etil-3-(3,4,5-trimetoxi-fenil-tio)-l-(2-tienil)-propil-izocianidhoz 12 ml 15%-os metanolos sósavoldatot adunk jeges hűtés közben, és az elegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keveijük. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson koncentrálva az oldószert eltávolítjuk és a maradék pH-értékét vizes káliumkarbonát-oldattal 10-re beállítjuk. A vizes keveréket etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és az oldószert lepárolva koncentráljuk. A maradékot kovasavgél-oszlopon kromatografálva tisztítjuk, az oldószer n-hexán/etilacetát 4:1 arányú keveréke. így 1,9 g l-etil-3-(3,4,5trimetoxi-fenil-tio)-l-(2-tienil)-propil-amint kapunk, a kitermelés 84,9%.

IR-spektrum v2& (cm^-1): 3400, 3300.

Tömegspektrum (m/e): 367 (M⁺).

MMR-spektrum (CDCb) 8: 0,79 (3H, t), 1,57 (2H, s), 2,62-2,96 (2H, m), 3,72 (9H, s), 6,39 (2H, s), 6,616,87, 6,97-7,09 (3H, m).

2) Az 1) fejezet szerint előállított 3,9 g terméket 30 ml acetonitrilben feloldjuk, és az oldathoz jeges hűtés közben 4,2 ml 35 %-os formaldehidet és 2,03 g nátrium-bór-hidridet adunk. Az elegy pH-értékét metanolos sósavoldattal 6-ra beállítjuk, és 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a feleslegben lévő nátriumbór-hidrid elbontása céljából a reakcióelegyet hígított sósavval megsavanyítjuk és 15 percig keverjük. Az elegyet vizes kálium-karbonát-oldattal meglúgosítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot telített vizes nátrium-klorid- oldattal mossuk, szárítjuk és az oldószert eltávolítva koncentráljuk. A maradékot kovasavgél-oszlopon kromatografálva tisztítjuk, az oldó8 szer n-hexán/etil-acetát 3:1 arányú keveréke. így 3,2 g l-etil-3-(3,4,5-trimetoxi-fenil-tio)-l-(2-tienil)-Ν,Ν-dimetil-propil-amint kapunk, mint színtelen olajat. A kitermelés: 76,2%.

IR-spektrum vft (cm'¹).· 1590

Tömegspektrum (m/e): 395 (M*)

MMR-spektrum (CDCb) δ: 0,83 (3H, t), 1,86 (2H, q), 2,13 (6H, s), 2,0-2,35 (2H, s), 2,65-3,15 (2H, m), 3,75, 3,77 (9H, s,s), 6,62 (2H, s), 6,7-7,4 (3H, m).

A tennék maleátját etanolból átkristályosítjuk, így olvadáspontja 118-119 *C.

37. példa

1) 4,02 g l-etil-3-(4-metil-fenil-tio)-l-(2-tienil)-propil-izocianidot a 30. példa 1) fejezetében leírt módon kezelünk, így 3,74 g l-etil-3-(4-metil-fenil-tio)-l-(2-tienil)-propil-amint kapunk színtelen olaj alakjában.

A kitermelés: 96(2%.

Tömegspektrum (m/e): 291 (M⁺).

MMR-spektrum (CDCb) δ: 0,80 (3H, t), 1,57 (2H, s), 1,65-2,20 (4H, m), 2,29 (3H, s), 2,46-3,15 (2H, m), 6,75-7,30 (7H, m).

2) 3,7 g 1) fejezet szerinti terméket a 30. példa 2) fejezetében leírt módon kezelünk, így 3,4 g l-etil-3(4-metil-feniI-tio)-1 -(2-tieniI)-N,N-dimetil-propil-amint kapunk, mint színtelen olajat. A kitermelés 84,2%.

Tömegspektrum (m/e): 290 (M⁺).

MMR-spektrum (CDCb) & 0,81 (3H, t), 1,68-2,50 (4H, m), 2,12 (6H, s), 2,30 (3H, s), 2,58-3,10 (2H, m), 6,73-7,40 (7H, m).

A tennék hidrokloridját etanol/éter keverékéből átkristályosítva, olvadáspontja 157-158 °C.

32. példa

1) 7,15 g 3-(4-klór-fenil-tio)-l-etil-l-(2-tienil)-propil-izocianidot a 30. példa 1) fejezete szerint kezelünk, így 6,61 g 3-(4-klór-fenil-tio)-l-etil-l-(2-tienil)-propilamint kapunk olaj alakjában. A kitermelés 95,4%.

Tömegspektrum (m/e): 311 (M⁺).

MMR-spektrum (CDCb) δ: 0,80 (3H, t), 1,55 (2H, s), 1,60-2,20 (4H, m), 2,54-3,10 (2H, m), 6,70-7,34 (7H, m).

2) Az 1) fejezet szerint előállított 6,61 g terméket a 30. példa 2) fejezetében leírt módon kezelünk, így 6,47 g l-etil-3-(4-klór-fenil-tio)-l-(2-tienil)-N,N-dimetil-propil-amint kapunk. A kitermelés 89,8%.

IR-spektrum vffis (cm¹): 1475.

Tömegspektrum (m/e): 310 (M⁺-C2H5).

MMR-spektrum (CDCb) δ: 0,83 (3H, t), 2,13 (6H, s), 1,65-2,47 (4H, m), 2,60-3,20 (2H, m), 6,74-6,85 (IH, m), 6,90-7,08 (IH, m), 7,13-7,42 (5H, m).

A tennék hidrokloridját színtelen kristályok alakjában kapjuk, etanol/éter keverékéből átkristályosítva, olvadáspontja 174-175 °C.

33. példa

3,3 g l-etil-3-(3,4,5-trimetoxi-fenil-oxi)-l-(2-tienil)-propil-izocianidot a 30. példa 1) és 2) fejezetében leírtak szerint kezelünk, így 2,45 g l-etil-3-(3,4,5-trime-81

HU 203 338 Β toxi-fenil-oxi)-l-(2-tíenil)-N,N-dimetil-propil-amint kapunk.

A kitermelés 71%.

MMR-spektrum (CDCb) & 0,96 (3H, t), 1,80-2,65 (4H, m), 2,20 (6H, s), 3,76 (3H, s), 3,82 (6H, s), 3,75- 5 4,25 (2H, m), 6,12 (2H, s), 6,84-7,10 (2H, m), 7,157,30 (1H, m).

A termék maleátjának olvadáspontja etanolból végzett átkristályosítás után 125-126 ’C.

34. példa

2,2 g tio-krezol 40 ml toluollal készített oldatához jeges hűtés közben nátrium-hidridet (63,5%-os olajos diszperzió, 0,66 g) adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük. Ezután jeges hűtés közben 15 az oldathoz adjuk 2(2 g l-(3,4,5-trimetoxi-benzil-oximetil)-l-(2-tienil)-N,N-dimetil-propil-amin 20 ml toluollal készített oldatát, majd 3 ml hexametil-foszforsavtriamidot adunk hozzá. A reakciókeveréket 5 órán át nitrogénatmoszférában visszafolyatással forraljuk. Ez- 20 után a keveréket lehűtjük, 10%-os sósavat adunk hozzá és a vizes fázist elkülönítjük. A vizes fázist éterrel mossuk, a pH-értéket nátrium-hidrogén-karbonáttal 8-ra beállítjuk és éterrel extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítva 25 koncentráljuk. A maradékot kovasavgél-oszlopon kromatografálva tisztítjuk, az oldószer kloroform/etanol 100:1 arányú keveréke. Az így kapott terméket etil-acetát/n-hexán keverékéből átkristályosítjuk, így 2 g l-(4hidroxi-3,5-dimetoxi-benzil-oxi-metil)-l-(2-tienil)-N, 30 N-dimetil-propil-amint kapunk színtelen kis oszlopok alakjában. A kitermelés 94%.

Olvadáspont: 126-127 ’C.

IR-spektrum vSg* (cm¹): 3300, 2900, 1620.

Tömegspektrum (m/e): 365 (M⁺). 35

MMR-spektrum (CDCb) δ: 0,78 (3H, t), 1,82-2,12 (2H, m), 2(22 (6H, s), 3,62, 3,76 (2H, AB„ Jab-9 Hz),

3,80 (6H, s), 4,40 (2H, s), 6,45 (2H, s), 6,67-7,1 (3H, m).

35. példa

2,1 g 2-(dimetil-amino)-2-(2-tienil)-butil-3,4,5-trimetoxi-benzoátot a 34. példában leírt módon kezelünk, így 1,8 g 2-(dimetil-amino)-2-(2-tienil)-butil-4hidroxi-3,5-dimetoxi-benzoátot kapunk színtelen kris- 45 tályok alakjában.

A kitermelés 89%.

IR-spektrum (cm.i): 3300, 1690, 1600.

Tömegspektrum (m/e): (M’-CzHj).

MMR-spektrum (CDC1₃) δ: 0,87 (3H, t), 2,04 (2H, 50 q), 2,40 (6H, s), 3,90 (6H, s), 4,73 (2H, s), 6,9-7,3 (3H, m), 7;3 (2H, s).

36. példa

1,42 g l-etil-3-(3,4,5-trimetoxi-fenil-tio)-l-(2-tie- 55 nil)-NN-dimetil-propil-amint a 34. példában leírtak szerint kezelünk, így 0,86 g l-etil-3-(4-hidroxi-3,5-dimetoxi-fenil-tio)-l-(2-tienil)-N,N-dimetil-propil-amint kapunk színtelen prizmák alakjában. A kitermelés 62,3%. 60

Olvadáspontja: 78-80 ’C.

IR-spektrum vs£{ (cm⁴): 3200, 1600

Tömegspektrum (m/e): 381 (M⁺)

MMR-spektrum (CDCb) & 0,82 (3H, s), 1,76-2,30 (4H, m), 2,10 (6H, s), 2,65-3,0 (2H, m), 3,86 (6H, s), 6,67 (2H, s), 6,7-7,3 (3H, m).

37. példa g l-(3,4,5-trimetoxi-benzil-oxi-metil)-l-(3-tienil)NN-dimetil-propil-amint a 34. példában leírt módon kezelünk, így 0,7 g l-(4-hidroxi-3,5-dimetoxi-benziloxi-metil)-l-(3-tienil)-NJ4-dimetil-propil-amint kapunk.

Olvadáspontja: 147-148 ’C (etil-acetátból átkristályosítva).

IR-spektrum vS^ (cm'¹): 3200, 1610.

MMR-spektrum (CDCb) δ: 0,73 (3H, t), 1,96 (2H, q), 2,21 (6H, s), 3,76, 3,83 (2H, AB_q), 3,85 (2H, s), 4,48 (2H, s), 6,57 (2H, s), 7,0-7,3 (3H, m).

38. példa g 2-(dimetil-amino)-2-(2-tienil)-l-butanolt és 16,2 g metil-4-amino-3-klór-2-metoxi-benzoátot 150 ml toluolban feloldunk, az oldathoz 0,4 g nátrium-metoxidot adunk és az elegyet 110 ’C-on 96 órán át keverjük, eközben a reakció alatt képződött metanolt eltávolítjuk. A keveréket lehűtjük, vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert eltávolítva koncentrájuk. A maradékot kovasavgél- oszlopon kromatografálva tisztítjuk, az oldószer kloroform/etanol 50:1 arányú keveréke. így 3,6 g 2-(dimetíl-amino)-2-(2-tienil)-butil-4amino-3-klór-2-metoxi-benzoátot kapunk színtelen kristályok alakjában.

Olvadáspontja: 110-112 ‘C, etil-acetát/n-hexán keverékéből végzett átkristályosítás után.

IR-spektrum VSS? (cm¹): 3500, 3400, 1690, 1620.

MMR-spektrum (CDCb) & 0,85 (3H, t), 2,10 (2H, m), 2,35 (6H, s), 3,78 (3H, s), 4,48 (2H, széles s), 4,66 (2H, s), 6,27 (1H, s), 6,9-7,3 (3H, m), 7,77 (1H, s).

39. példa

1-a) 11,2 g 2-(dimetil-amino)-2-(2-tienil)-l-butanolt és 4,2 g L-(+)-borkősavat metanolban, melegítés közben feloldunk, és az oldatot az oldószert eltávolítva koncentráljuk. A maradékhoz etanolt adunk és a reakciókeveréket éjszakán át állni hagyjuk. A csapadékot kiszűrjük és etanolból átkristályosítjuk, így 65 g (+)2-dimetil-amino-2-(2-tíenil)-l-butanol-L-(+)-tartarátot kapunk. A sóhoz vizes kálium-karbonát-oldatot adunk, és a keveréket kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk és az oldószert eltávolítva koncentráljuk. A maradékot n-hexánból kristályosítjuk, így 2,7 g (+)2-(dimetíl-amino)-2-(2-tienil)-l-butanolt kapunk.

Olvadáspontja 90-91 ’C.

[a]i?-+262° (c—1, kloroform).

1-b) Az 1-a) fejezet szerinti rezol válás anyalúgját bepárolva az oldószert eltávolítjuk. A maradékhoz 10%os vizes kálium-karbonát-oldatot adunk és a keveréket etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és csökken9 t:

HU 203 338 Β tett nyomáson koncentrálva az oldószert eltávolítjuk. A maradékot és 4,2 g D-(-)-borkősavat mele- gítés közben 50 ml etanolban feloldunk, és az oldatot éjszakán át állni hagyjuk. A csapadékot kiszűrjük és etanolból átkristályosítjuk, így 4,2 g (-)-2-(dimetil-amino)-2-(2-tienil)l-butanol-D-(-)-tartarátot kapunk A sót az 1-a) fejezetben leírt módon kezeljük, így 15 g (-)-2-(dimetil-amino)-2-(2-tienil)-1 -butanolt kapunk.

Olvadáspont: 90-91 'C.

[a]i⁸—26,3’ (c-1, kloroform).

2) Az 1-a) vagy 1-b) fejezet szerint előállított terméket és 0,85 g benzoil-kloridot az 1. példa 2) fejezete szerint kezelünk, így a következő vegyületeket kapjuk:

a) (-)-2-(dimetil-amino)-2-(2-tienil)-butil-benzoátot színtelen olaj alakjában, a kitermelés 1,1 g (72,3%), maleát:

olvadáspont: 80-83 ’C, etil-acetátból átkristályosítva, [a]j?—9,6’ (c-1, piridin);

b) (+)-2-(dimetil-amino)-2-(2-tienil)-butil-benzoátot színtelen olaj alakjában, a kitermelés 1,2 g (78,9%), maleát olvadáspont: 82-84 ‘C; etil-acetátból átkristályosítva, [a]i⁸-+9,9° (c-1, piridin).

40. példa

1-a) 33,1 g 2-(dimetil-amino)-2-(2-tienil)-butil3,4,5-trimetoxi-benzoátot és 6,3 g L-(+)-borkősavat melegítés közben 200 ml etanolban feloldun, és az oldatot éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A csapadékot kiszűrjük, etanollal és éterrel mossuk, szárítjuk és etanolból átkristályosítjuk. így 14,0 g (+)-2(dimetil-amino)-2-(2-tienil)-butil-3,4,5-trimetoxi-ben zoát-L-(+)-tartarátot kapunk.

Olvadáspont: 149-151 ‘C.

[a]L⁸-+10,7° (c-1, metanol).

1-b) Az 1-a) fejezet szerinti rezolválási műveletben kapott anyalúgot bepárolva az oldószert eltávolítjuk. A maradékhoz vizes kálium-karbonát-oldatot adunk, és a keveréket etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és az oldószert eltávolítva koncentráljuk. A maradékot és 6,3 g D-(-)-borkősavat melegítés közben 200 ml etanolban feloldjuk, és az oldatot éjszakán át állni .hagyjuk. A csapadékot kiszűrjük és etanolból átkristályosítjuk. így 16 g (-)-2-(dimetil-amino)-2-(2-tienil)butil-3,4,5-trimetoxi-benzoát-D-(-)-tartarátot kapunk.

Olvadáspont: 149-151 ’C.

[a]i?—10,7’ (c-1, metanol).

2) Az 1-a) vagy 1-b) fejezet szerinti sót lúgos szerrel kezeljük, és az így kapott vegyületet (szabad bázist) a maleátjává alakítjuk, így a következő vegyületeket kapjuk:

a) (+)-2-(dimetil-amino)-2-(2-tienil)-butil-3,4,5-trimetoxi-benzoát-maleát, olvadáspont: 91-93 ’C (etil-acetát/izopropil-éter keverékéből átkristályosítva), [a]i?-+5,7’ (c-1, piridin);

b) (-)-2-(dimetil-amino)-2-(2-tienil)-butil-3,4,5-trimetoxi-benzoát-maleát, olvadáspont: 91-93 ’C (etil-acetát/izopropil-éter keverérkéből átkristályosítva), [a]^D“—5,8’ (c-1, piridin).

A kiindulási vegyületek előállítása

1. Eljárás

1. 50 g 2-propionil-tiofén, 19,9 g nátrium-cianid, 106 g ammónium-hidrogén-karbonát és vizes metanololdat keverékét melegítés közben, növekvő nyomáson 5 órán át keverjük. Az elegyet lehűtjük, a csapadékot kiszűrjük, mossuk és szárítjuk, így 45 g 5-etil-5-(2-tienil)-hidantoint kapunk.

Az olvadáspont 173-174 ’C.

2. Az 1) fejezet szerint előállított 12,3 g terméket és 20%-os nátrium-hidroxid-oldatot (68 g) melegítés közben növekvő nyomáson 5 órán át keverünk. Az elegyet ezután lehűtjük, erősen savas ioncserélő gyantával töltött oszlopon kromatografáljuk és 5%-os vizes ammóniaoldattal eluáljuk. Az eluátumot csökkentett nyomáson koncentrálva az oldószert eltávolítjuk és az így kapott nyers kristályokat hígított vizes ammóniaoldatból átkristályosítjuk, így 8,96 g 2-amino-(2-tienil)-vajsavat kapunk.

IR-spektrum v££* (cm'¹): 1620, 1600.

3. A 2) fejezet szerint előállított 18,5 g termék, 74 ml metanol és 13 g tömény kénsav keverékét 3 napig melegítés közben keverjük. Ezután a reakciókeveréket lehűtjük és csökkentett nyomáson koncentráljuk, így a metanolt eltávolítjuk, és a maradékhoz jeges vizet adunk. A vizes keveréket vizes ammónia oldattal meglúgosítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot mossuk, szárítjuk és az oldószert eltávolítva koncentráljuk. A maradékot csökkentett nyomáson desztilláljuk, így 16,1 g metil-2-amino-2-(2-tienil)-butirátot kapunk.

IR-spektrum v film max. (cm'¹): 3400, 3300, 1735.

4. A 3) fejezet szerint előállított 10 g termék, 12,9 g 35 %-os formaldehid és 11,5 g hangyasav keverékét melegítés közben 15 percig keverjük. Ezután a reakciókeveréket lehűtjük, kálium- karbonáttal meglúgosítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos extraktumot 5%-os sósavval extraháljuk, majd az extraktumot ismét meglúgosítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson koncentrálva az oldószert eltávolítjuk. így 9 g metil-2-(dimetil- amino)-2-(2-tienil)-butirátot kapunk.

IR-spektrum vS£ (cm¹): 1720.

A megfelelő kiindulási vegyületeket a fent leírtak szerint kezelve etil-2-(dimetil-amino)-2-(2-tienil)-propionátot kapunk.

IR-spektrum vfflS¹ (cm¹): 1730.

2. Eljárás

1. 11,94 g metil-2-amino-2-(2-tienil)-butirátot 200ml hexametil-foszforsav-triamidban feloldunk, és az oldathoz 28,7 g etil-jodidot és 37,3 g kálium-karbonátot adunk. A reakcióelegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd tovább keverjük 70 ’C10

-101

HU 203 338 Β on 1 órán át. A reakciókeverékhez vizet adunk és éterrel extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert lepárolva koncentráljuk. A maradékot kovasavgél-oszlopon kromatografálva tisztítjuk, így 8,99 g metil-2-(etil-amino)-2-(2-tienil)-butirátot kapunk.

IR-spektrum (cm¹): 1735.

2. Az 1) fejezet szerint előállított 6,72 g terméket 52 ml ecetsavban feloldjuk, és az oldathoz 5,11 g nátrium-bór-hidridet adunk. A reakcióelegyet 55 ’C-on 16 órán át keverjük, majd vizet adunk hozzá. A vizes keveréket nátriumhidroxiddal semlegesítjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert lepárolva koncentráljuk. A maradékot kovasavgél-oszlopon kromatografálva tisztítjuk, így 5,23 g metil-2-(dietil-amino)-2-(2-tienil)butirátot kapunk.

IR-spektnim vg^ (cm'¹): 1725

3. Eljárás

1. 10 g 2-amino-2-(3-tienil)-ecetsavat 1 n nátriumhidroxid-oldatban feloldunk, és az oldathoz erélyes keverés közben, 5-10 ’C-on egyidejűleg I n nátrium-hidroxid-oldatot és 13 g benzil-oxi-karbonil-klorid éteres oldatát csepegtetjük A reakcióelegyet a fenti hőmérsékleten 3 órán át keverjük, ezután az elegyet mossuk, megsavanyítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot mossuk, szárítjuk és koncentrálva az oldószert eltávolítjuk A maradékot etil-acetát és di-izopropil-éter keverékéből kristályosítjuk, így 13,6 g 2-(benzil-oxikarbonil)-amino-2-(3-tienil)-ecetsavat kapunk.

Az olvadáspont 115-117 ’C.

2. Az 1) fejezet szerint előállított 13,6 g terméket 6,7 g tionil-klorid etanolos oldatához adjuk, és az elegyet 3 órán át keveijük. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük az oldószert lepárolva koncentráljuk, a maradékot vízben feloldjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot mossuk, szárítjuk és az oldószert lepárolva koncentráljuk, így 14,5 g etil-2-(benzil-oxi-karbonil-amino)-2-(3-tienil)-acetátot kapunk.

IR-spektrum v& (cm¹): 3300, 1740, 1720.

3. A 2) fejezet szerint előállított 14,9 g terméket dimetil-formamidban feloldjuk, és az oldathoz 10 ’C alatti hőmérsékleten nátrium-hidridet (60%-os olajos diszperzió, 1,87 g) adunk. A reakcióelegyet 5-10 ’C-on 1 órán át keverjük, majd 10,9 g etil-jodidot adunk hozzá. A reakcióelegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük és csökkentett nyomáson koncentrálva az oldószert eltávolítjuk. A maradékot etil-acetát és telített vizes nátrium-klorid-oldat keverékében feloldjuk. A szerves fázist elkülönítjük, szárítjuk és az oldószert lepárolva koncentráljuk. A maradékot kovasavgél-oszlopon kromatografálva tisztítjuk, így 11,1 g etil-2-(benzil-oxikarbonil-amino)-2-(3-tienil)-butirátot kapunk.

IR-spektrum vfi£ (cm¹): 3300, 1720.

4. A 3) fejezet szerint előállított 11,1 g termékhez 25 ml hidrogén-bromid/ecetsav-oldatot adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. A keveréket csökkentett nyomáson koncentrálva az oldószert eltávolítjuk. A maradékhoz benzolt adunk, és a keveréket csökkentett nyomáson koncentrálva az oldószert eltávolítjuk. A maradékot éterből kristályosítjuk, így 6,5 g etil-2-amino-2-(3-tienil)-butiráthidrogén-bromidot kapunk.

Az olvadáspont 193-194 ’C.

5. A 4) fejezet szerint előállított 10,2 g terméket i vizes kálium-karbonát-oldattal meglúgosítjuk és etil- :

acetáttal extraháljuk. Az extraktumot mossuk, szárítjuk j és az oldószert lepárolva koncentráljuk. A maradékhoz j

8,3 ml 35%-os formaldehidet és 7,8 ml hangyasavat | adunk, és az elegyet melegítés közben 1 órán át keverjük. A keveréket lehűtjük, vizes kálium-karbonátoldattal meglúgosítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson koncentrálva az oldószert eltávolítjuk. A maradékot kovasavgél-oszlopon kromatografálva tisztítjuk, így 7,1 g etil-2-(dimetil-amino)-2-(3-tienil)-butirátot kapunk.

IR-spektrum vSj (cm'¹): 1720

4. Eljárás

2,65 g diizopropil-amin tetrahidrofurános oldatát -60 ’C-ra lehűtjük, és az oldathoz nitrogénatmoszférában 14 ml 1,6 M hexános n-butil-lítium-oldatot csepegtetünk. Az elegyet a fenti hőmérsékleten keverjük, így lítium-diizopropil-amidot tartalmazó oldatot kapunk. Ehhez az oldathoz -60 ’C-on 2,8 g l-(2-tienil)propil-izocianid tetrahidrofurános oldatát csepegtetjük, és az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 20 percig keverjük. Ezután a reakciókeverékhez -60 ’C-on τ

5,9 g 2-(3,45-trimetoxi-fehil-tio)-etil-klorid tetrahidrofurános oldatát csepegtetjük és az elegyet nitrogénatmoszférában, -30 ’C-on 2 órán át keverjük. Á reakció leállítása céljából ecetsavat adunk a reakciókeverékhez, majd étert adunk hozzá. A keveréket mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson koncentrálva az oldószert eltávolítjuk. A maradékot kovasavgél-oszlopon kromatogarafálva tisztítjuk, így 5,2 g 1-e til-3-(3,4,5-trimetoxi-fenil-tio)-1 -(2-tienil)-propil-izocianidot kapunk vörös színű olaj alakjában.

A megfelelő kiindulási vegyületeket a fentiekben leírtakhoz hasonlóan kezelve állítjuk elő a következő vegyületeket:

(i) 1 -etil-3-(4-metil-fenil-tio)-1 -(2-tienil)-propil-izoc ianid,

IR-spektrum vgj£ (cm¹): 2120.

(ii) 3 - (4-klór-fenil-tio) -1 -etil-1 -(2-tienil)-propil-izoci anid,

IR-spektrum v£j (cm¹): 2120(iii) 1 -etil-3-(3,45-trimetoxi-enil-oxi)- l-(2-tienil)-pro pil- izocianid,

IR-spektrum v£e (cm¹): 2140.

Claims

1. Eljárás az 0) általános képletű tiofénszármazékok és sóik előállítására - a képletben R¹, R^J és R³ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, az A gyűrű jelentése fenilcsoport, 1-4 szénatomos alkilén-dioxo- csoporttal helyettesített fenilcso11

-111

HU 203 338 Β port, vagy 1-3 helyettesítőt tartalmazó, 1-5 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkil-tio, 1-4 szénatomos alkoxi-, fenil-(l-4 szénatomos alkoxi)-, (1-4 szénatomos alkoxi)karbonil-csoporttal, halogénatommal, aminocsoporttal, hidroxicsoporttal helyettesített fenilcsoport,

X —OCO—, —O— vagy — S—, m és n zéró vagy 1, és p és q zéró vagy 1 vagy 2, azzal jellemezve, hogy

a) egy (Π) általános képletű amint - a képletben R¹, az A gyűrű, X, n, m, p és q a tárgyi kör szerinti jelentésűek - alkilezünk; vagy

b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében X jelentése -OCOcsoport, R*. R², R³, az A gyűrű, m, n, p és q a tárgyi kör szerinti jelentések;

egy (ΠΙ) általános képletű amino-alkoholt - a képletben R¹, R², R³, n, m és p a tárgyi kör szerinti jelentésűek - egy (IV) általános képletű karbonsavval a képletben az A gyűrű és q a tárgyi kör szerinti jelentésűek - vagy reaktív származékával kondenzálunk; vagy

c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében X jelentése -O- csoport, R¹, R², R³, az A gyűrű, m, n, p, q a tárgyi kör szerinti jelentésűek, egy (ÍH) általános képletű amino-alkoholt - a képletben R¹, R², R³, n, m és p a tárgyi kör szerinti jeletésűek - egy (V) általános képletű vegyülettel - a képletben Y reaktív csoport, az A gyűrű és q a tárgyi kör szerinti jelentésűek - reagáltatunk, és kívánt esetben az A gyűrű helyén 3,4*5-tri(l—4 szénatomos alkoxi)-fenil-csoportot tartalmazó terméket az A gyűrű helyén 4-hidroxi-3,5-di(l-4 szénatomos alkoxi)-fenil-csoportot tartalmazó vegyűletté dezalkilezzük, és/vagy kívánt esetben a terméket sóvá alakítjuk, és/vagy az enantiomereket szétválasztjuk.

2. Az 1. igénypont szerinti a), b), c) eljárások bármelyike olyan vegyületek előállítására, amelyek képletében R¹, R² és R³ metil- vagy etilcsoport és az A gyűrű fenil-, metilén-dioxi-csoporttal szubsztituált fenil-, vagy 1-3 szubsztituenst tartalmazó metil-, n-propil-, terc-butil-, metil- tio-, metoxi-, benzil-oxi-, metoxi-, karbonil-, klór-, amino-, hidroxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazunk.

3. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan vegyületek előállítására, amelyek képletében az A gyűrű fenil-, 3,4-metilén-dioxi-fenil-, 4-metil-fenil-, 4-(metil-tio)enil-, 3-metoxi-fenil-, 4-metoxi-fenil-, 2,4-dimetoxifenil-, 3,4-dimetoxi-fenil-, 2,3,4-trimetoxi-feml-,

3.4.5- trimetoxi-fenil-, 2-benzil-oxi-3-metoxi-fenil-, 2metoxi-5-(metoxÍ-karbonil)-fenil-, 3-metoxi-2-n-propil-fenil-, 3,5-di(terc-butil)-3-hidroxi-fenil-, 4-hidroxi3.5- dimetoxi-fenil-, 4-klőr-fenil-, 2-klór-5-metoxi-fenil-, 4-klór-3-metoxi-fenil-, 5-klór-2-metoxi-fenilvagy 4-amino-3-klór-2-metoxi-fenilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfeleő kiindulási anyagokat alkalmazunk.

4. A 2. igénypont szeritni eljárás olyan vegyületek előállítására, amelyek képletében R¹ etilcsoport, R² és R³ metilcsoport és az A gyűrű fenil-, 3,4,5-trimetoxifenil- vagy 4-hidroxi-3,5-dimetoxi-fenil-csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazunk.

5. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan vegyületek előállítására, amelyek képletében R¹ etilcsoport, R² és R³ metilcsoport, az A gyűrű 3,4,5-trimetoxi-fenil- vagy 4-hidroxi-3,5-dimetoxi-fenil-csoport, n és m-zéró, p-1 vagy 2 és q-zérő vagy 1, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazunk.

6. Az 5. igénypont szerinti eljárás az l-(4-hidroxi3.5- dimetoxi-benzil-oxi-metil)-l-(2-tienil)-N,N-dimetil-propil-amin vagy sója előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazunk.