JP2006522065A - 5−ht2c受容体活性を有する化合物およびその使用 - Google Patents
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Abstract
本発明は、式(I):
の化合物およびその製薬上許容される塩に関する。
[式中、R1は、ハロゲン、シアノ、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキルオキシ、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、モノ-もしくはジ-C1-6アルキルアミノ、N結合4〜7員ヘテロ環式基、ニトロ、ハロC1-6アルキル、ハロC1-6アルコキシ、アリール、-COOR3、-COR4(ここでR3およびR4は独立して、水素またはC1-6アルキルである)、または-COR5(ここでR5は、アミノ、モノ-もしくはジ-C1-6アルキルアミノまたはN結合4〜7員ヘテロ環式基である)であり; pは、0、1、2または3であり; Qは、6員の芳香族基または6員の複素環式芳香族基であり; Aは、-(CH2-CH2)-、-(CH=CH)-、または基-(CHR7)-(ここでR7は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキルオキシ、ハロC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルコキシまたはC1-6アルキルチオである)であり; R2は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-6アルキル、C1-6アルカノイル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキルオキシ、ハロC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、アミノ、モノ-もしくはジ-C1-6アルキルアミノまたはN結合4〜7員ヘテロ環式基であり; Xは、酸素、硫黄、-CH2-またはNR8(ここでR8は、水素またはC1-6アルキルである)であり; Yは、単結合、-CH2-、-(CH2)2-または-CH=CH-であり; Zは、場合によっては置換されていてもよいN結合ヘテロ環式基またはC結合4〜7員ヘテロ環式基(少なくとも1個の窒素含有)、または-NR9R10(ここで、R9およびR10は独立して、水素またはC1-6アルキル)である。]本発明はまた、当該化合物およびその製薬上許容される塩の製造方法、鬱病または不安などの治療におけるそれらの使用に関する。
の化合物およびその製薬上許容される塩に関する。
[式中、R1は、ハロゲン、シアノ、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキルオキシ、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、モノ-もしくはジ-C1-6アルキルアミノ、N結合4〜7員ヘテロ環式基、ニトロ、ハロC1-6アルキル、ハロC1-6アルコキシ、アリール、-COOR3、-COR4(ここでR3およびR4は独立して、水素またはC1-6アルキルである)、または-COR5(ここでR5は、アミノ、モノ-もしくはジ-C1-6アルキルアミノまたはN結合4〜7員ヘテロ環式基である)であり; pは、0、1、2または3であり; Qは、6員の芳香族基または6員の複素環式芳香族基であり; Aは、-(CH2-CH2)-、-(CH=CH)-、または基-(CHR7)-(ここでR7は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキルオキシ、ハロC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルコキシまたはC1-6アルキルチオである)であり; R2は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-6アルキル、C1-6アルカノイル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキルオキシ、ハロC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、アミノ、モノ-もしくはジ-C1-6アルキルアミノまたはN結合4〜7員ヘテロ環式基であり; Xは、酸素、硫黄、-CH2-またはNR8(ここでR8は、水素またはC1-6アルキルである)であり; Yは、単結合、-CH2-、-(CH2)2-または-CH=CH-であり; Zは、場合によっては置換されていてもよいN結合ヘテロ環式基またはC結合4〜7員ヘテロ環式基(少なくとも1個の窒素含有)、または-NR9R10(ここで、R9およびR10は独立して、水素またはC1-6アルキル)である。]本発明はまた、当該化合物およびその製薬上許容される塩の製造方法、鬱病または不安などの治療におけるそれらの使用に関する。
Description
本発明は、薬理活性を有する新規な化合物、それらの製造方法、それらを含む組成物およびCNSその他の障害の治療におけるそれらの使用に関する。
WO 96/23783、WO 97/46699およびWO 97/48700は全て、5-HT2C受容体アンタゴニストであり、且つ、種々のCNS 障害の治療に有用であるとされている一連のインドリン誘導体を開示している。
[式中、
R1は、ハロゲン、シアノ、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキルオキシ、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、モノ-もしくはジ-C1-6アルキルアミノ、N結合4〜7員ヘテロ環式基、ニトロ、ハロC1-6アルキル、ハロC1-6アルコキシ、アリール、-COOR3、-COR4(ここでR3およびR4は独立して、水素またはC1-6アルキルである)、または-COR5(ここでR5は、アミノ、モノ-もしくはジ-C1-6アルキルアミノまたはN結合4〜7員ヘテロ環式基である)であり;
pは、0、1、2または3であり;
Qは、6員芳香族基または6員複素環式芳香族基であり;
Aは、-(CH2-CH2)-、-(CH=CH)-、または基-(CHR7)-(ここでR7は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキルオキシ、ハロC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルコキシまたはC1-6アルキルチオである)であり;
R2は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-6アルキル、C1-6アルカノイル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキルオキシ、ハロC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、アミノ、モノ-もしくはジ-C1-6アルキルアミノまたはN結合4〜7員ヘテロ環式基であり;
Xは、酸素、硫黄、-CH2-またはNR8(ここでR8は、水素またはC1-6アルキルである)であり;
Yは、単結合、-CH2-、-(CH2)2-または-CH=CH-であり;
Zは、少なくとも1個の窒素を含む、場合によっては置換されていてもよいN結合ヘテロ環式基またはC結合4〜7員ヘテロ環式基であるか、または-NR9R10(ここでR9およびR10は独立して、水素またはC1-6アルキルである)である。]
R1は、ハロゲン、シアノ、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキルオキシ、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、モノ-もしくはジ-C1-6アルキルアミノ、N結合4〜7員ヘテロ環式基、ニトロ、ハロC1-6アルキル、ハロC1-6アルコキシ、アリール、-COOR3、-COR4(ここでR3およびR4は独立して、水素またはC1-6アルキルである)、または-COR5(ここでR5は、アミノ、モノ-もしくはジ-C1-6アルキルアミノまたはN結合4〜7員ヘテロ環式基である)であり;
pは、0、1、2または3であり;
Qは、6員芳香族基または6員複素環式芳香族基であり;
Aは、-(CH2-CH2)-、-(CH=CH)-、または基-(CHR7)-(ここでR7は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキルオキシ、ハロC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルコキシまたはC1-6アルキルチオである)であり;
R2は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-6アルキル、C1-6アルカノイル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキルオキシ、ハロC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、アミノ、モノ-もしくはジ-C1-6アルキルアミノまたはN結合4〜7員ヘテロ環式基であり;
Xは、酸素、硫黄、-CH2-またはNR8(ここでR8は、水素またはC1-6アルキルである)であり;
Yは、単結合、-CH2-、-(CH2)2-または-CH=CH-であり;
Zは、少なくとも1個の窒素を含む、場合によっては置換されていてもよいN結合ヘテロ環式基またはC結合4〜7員ヘテロ環式基であるか、または-NR9R10(ここでR9およびR10は独立して、水素またはC1-6アルキルである)である。]
単独で用いるかまたは他の基の一部として用いるかにかかわらず以下の用語は、特記しない限り、以下の意味を有する。
本明細書において、「ハロゲン」の用語およびその省略形「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を表すために用いられる。
本明細書において、「アルキル」の用語は、直鎖または分枝した完全に飽和の炭化水素基を表すために用いられる。「C1-6アルキル」は、全ての異性体形態を含めて1〜6個の炭素原子を有するアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ネオペンチル、sec-ペンチル、n-ペンチル、イソペンチル、tert-ペンチルおよびヘキシルを意味する。
「C1-6アルカノイル」の用語は、1〜6個の炭素原子を有するアルカノイル基、例えばメタノイル (または「ホルミル」)、エタノイル (または「アセチル」)、プロパノイル、イソプロパノイル、ブタノイル、イソブタノイル、sec-ブタノイル、ペンタノイル、ネオペンタノイル、sec-ペンタノイル、イソペンタノイル、tert-ペンタノイルおよびヘキサノイルを意味する。
「C1-6アルコキシ」の用語は、全ての異性体形態を含めて1〜6個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルコキシ(または「アルキルオキシ」)基、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、ペントキシ、ネオペントキシ、sec-ペントキシ、n-ペントキシ、イソペントキシ、tert-ペントキシおよびヘキソキシを意味する。
「C3-7シクロアルキル」の用語は、3〜7個の炭素原子からなるシクロアルキル基、例えばシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサンおよびシクロヘプタンを意味する。C3-7シクロアルキルに対する任意の置換基には、1つ以上のハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、C1-6アルキル、シアノ、CF3、OCF3、C1-6アルコキシおよびC1-6アルカノイルが含まれる。
「C1-6アルキルチオ」の用語は、1〜6個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルキルチオ基、例えばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、sec-ブチルチオ、tert-ブチルチオ、ペンチルチオ、ネオペンチルチオ、sec-ペンチルチオ、n-ペンチルチオ、イソペンチルチオ、tert-ペンチルチオおよびヘキシルチオを意味する。
「モノ-もしくはジ-C1-6アルキルアミノ」の用語は、1個のC1-6アルキル基で置換されたアミノ基または2個のC1-6アルキル基で置換されたアミノ基を意味し、この2個のアミノ基は、同一もしくは異なる。モノC1-6アルキルアミノの例としては、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ブチルアミン、イソブチルアミン、sec-ブチルアミン、tert-ブチルアミン、ペンチルアミン、ネオペンチルアミン、sec-ペンチルアミン、n-ペンチルアミン、イソペンチルアミン、tert-ペンチルアミンおよびヘキシルアミンがある。ジ-C1-6アルキルアミノの例としては、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジブチルアミン、ジイソブチルアミン、ジsec-ブチルアミン、ジtert-ブチルアミン、ジペンチルアミン、ジネオペンチルアミン、ジヘキシルアミン、ブチルメチルアミノ、イソプロピルメチルアミノ、エチルイソプロピルアミノ、エチルメチルアミノなどがある。
本明細書で用いる「5-もしくは6員の芳香族基または複素環式芳香族基」の用語は、フェニル、ピロリル、ピロリニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、ピリジル、チアジニル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピラジニルなどの基を表す。
本明細書で用いる「アリール」の用語は、フェニル、ピロリル、ピロリニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、ピリジル、チアジニル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピラジニルなどの5-もしくは6員の芳香族基または複素環式芳香族基と同様にナフチルその他の2環式の複素環式芳香族基も表す。これらの基は、1個以上のC1-6アルキル(「アリールC1-6アルキル」を形成するために)、ハロゲン、CF3またはC1-6アルコキシ(「アリールC1-6アルコキシ」を形成するために)で場合によっては置換されていてもよい。
「ハロ C1-6アルコキシ」または「ハロC1-6アルキル」の用語はそれぞれ、1個以上のハロゲンで置換されたC1-6アルコキシまたはC1-6アルキル基を表すために用いられる。例としては、-CHCl2、-CF3、-OCF3などがある。
本明細書において、「ヘテロ環式基」の用語は、窒素、硫黄および酸素から選択される、1、2または3個のヘテロ原子を含む安定な芳香族または非芳香族環を表すために用いられる。4〜7員ヘテロ環式基の適切な例としては、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリニル、イソチアゾリジニル、チアゾリジニル、ピロリル、ピロリニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、アゼピニル、アゼパニル、ジオキソラニル、チエニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロフリル、ジオキサニルおよびジチアニルがある。
本発明において、「N結合ヘテロ環式基」の用語は、窒素原子を介して分子の残部に結合したヘテロ環式基を表すために用いられる。4〜7員N結合ヘテロ環式基の適切な例としては、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリニル、イソチアゾリジニル、チアゾリジニル、ピロリル、ピロリニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニルおよびアゼパニルがある。
本明細書で用いる「少なくとも1個の窒素を含むC結合ヘテロ環式基」の用語は、少なくとも1個の窒素原子を含み且つ分子の残部に炭素原子を介して結合しているヘテロ環式基を表す。少なくとも1個の窒素を含む4〜7員のC結合ヘテロ環式基の適切な例には、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピロリル、ピロリニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、アゼピニル及びアゼパニルがある。
「場合によっては置換されていてもよいN結合またはC結合4〜7員ヘテロ環式基」の用語は、2個以上の任意の置換基が、N結合またはC結合4〜7員ヘテロ環式基に存在していてもよく、同一または異なっていてもよく、ヘテロサイクルの任意の炭素原子または利用可能な窒素原子に結合することができる。
N結合またはC結合ヘテロサイクルに対する適切な任意の置換基としては、C1-6アルキル、アミノ、モノ-もしくはジ-C1-6アルキルアミノ、アリール、アリールC1-6アルキル、アリールアミノ、ヒドロキシ、C1-6アルキルアミド、ヒドロキシC1-6アルキル、C1-6アルコキシカルボニル、ハロゲン、ハロC1-6アルキル、複素環式芳香族基(例えばインドールまたはベンゾイミダゾール)、芳香族のもしくは非芳香族のN結合またはC結合ヘテロサイクルまたは芳香族もしくは非芳香族のヘテロサイクルC1-6アルキル(C1-6アルキルで置換されていてもよい)がある。芳香族もしくは非芳香族のヘテロサイクルC1-6アルキルの例としては、ヘテロサイクル-メチル(例えばピリジニル-メチルおよびベンゾイミダゾリル-メチル)およびヘテロサイクル-エチル(例えばモルホリニル-エチルおよびインドリル-エチル)がある。
N結合またはC結合ヘテロサイクルの置換基は架橋構造を形成して、例えば、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチルなどの基を形成することができる。かかる2環式の基はさらに、上記に挙げた置換基で置換されてもよい。2つ以上の置換基が、同一炭素原子上に存在して、1,4および1,5-ジオキサスピロ化合物などのスピロ構造を形成することができる。
pが2または3の場合には、R1は同一または異なっていてもよい。
Aが基-(CHR7)-の場合には、R7は水素であることが好ましい。AはCH2-であることが好ましい。
好ましくはpは、1、2または3であり、R1は、ハロゲン(特にクロロまたはフルオロ)、C1-6アルキル(特にメチル)またはCF3である。
好ましくはR2は、C1-6アルコキシ(特にメトキシ)である。
好ましくはXは酸素である。
好ましくはYは-CH2-である。
好ましくはZは、場合によっては置換されていてもよいN結合4〜7員ヘテロサイクル、特に、場合によっては置換されていてもよいピペリジルである。好ましい置換基には、ハロゲン(特にフルオロ)およびC1-6アルキル(特にメチル)が含まれる。
[式中、R1、p、R2、X、Y、Zは、式(I)に対して定義した通りであり、A1は、-CH2-または-HC(Me)-である。式(I)の好ましい特徴はまた、式(Ia)にも当てはまる。
好ましい化合物には:
* 2-[4-メトキシ-3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)フェニル]-2,3-ジヒドロイソインドール-1-オン、
* 6-フルオロ-2-[4-メトキシ-3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)フェニル]-2,3-ジヒドロイソインドール-1-オン、
* 7-ブロモ-2-{4-メトキシ-3-[2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]フェニル}-2,3-ジヒドロイソインドール-1-オンの塩酸塩、
* 7-クロロ-2-{4-メトキシ-3-[2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]フェニル}-3-メチル-2,3-ジヒドロイソインドール-1-オン、
* 2-{4-メトキシ-3-[2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]フェニル}-7-トリフルオロメチル-2,3-ジヒドロイソインドール-1-オン、
* 5,7-ジクロロ-2-{4-メトキシ-3-[2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]フェニル}-2,3-ジヒドロイソインドール-1-オン、
* 7-クロロ-2-[4-メトキシ-3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)フェニル]-2,3-ジヒドロイソインドール-1-オン、
* 6-クロロ-2-[4-メトキシ-3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)フェニル]-2,3-ジヒドロイソインドール-1-オンの塩酸塩、
* 5-クロロ-2-[4-メトキシ-3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)フェニル]-2,3-ジヒドロイソインドール-1-オン、
* 5,7-ジクロロ-2-{4-メトキシ-3-[2-(シス-2,6-ジメチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]フェニル}-2,3-ジヒドロイソインドール-1-オン、
* 7-クロロ-2-{4-メトキシ-3-[2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]フェニル}-2,3-ジヒドロイソインドール-1-オン、
* 6-クロロ-2-{4-メトキシ-3-[2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]フェニル}-2,3-ジヒドロイソインドール-1-オン、
* 5-クロロ-2-{4-メトキシ-3-[2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]フェニル}-2,3-ジヒドロイソインドール-1-オン、
* 7-メチル-2-{4-メトキシ-3-[2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]フェニル}-2,3-ジヒドロイソインドール-1-オン、
* 6,7-ジフルオロ-2-{4-メトキシ-3-[2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]フェニル}-2,3-ジヒドロイソインドール-1-オン、
* 5,6-ジクロロ-2-{4-メトキシ-3-[2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]フェニル}-2,3-ジヒドロイソインドール-1-オン、
* 7-フルオロ-2-{4-メトキシ-3-[2-(ピペリジン-1-イル)-エトキシ]フェニル}-2,3-ジヒドロイソインドール-1-オン、
* 4-フルオロ-2-{4-メトキシ-3-[2-(ピペリジン-1-イル)-エトキシ]フェニル}-2,3-ジヒドロイソインドール-1-オン、
* 5,7-ジメチル-2-{4-メトキシ-3-[2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]フェニル}-2,3-ジヒドロイソインドール-1-オン、
* 6,7-ジクロロ-2-{4-メトキシ-3-[2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]フェニル}-2,3-ジヒドロイソインドール-1-オン、
* 5-フルオロ-2-{4-メトキシ-3-[2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]フェニル}-7-トリフルオロメチル-2,3-ジヒドロイソインドール-1-オン、
* 7-クロロ-4,5-ジフルオロ-2-{4-メトキシ-3-[2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]フェニル}-2,3-ジヒドロイソインドール-1-オン、
* 4-フルオロ-2-{4-メトキシ-3-[2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]フェニル}- 7-トリフルオロメチル-2,3-ジヒドロイソインドール-1-オン、
* 4-フルオロ-2-{4-メトキシ-3-[2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]フェニル}- 7-トリフルオロメチル-2,3-ジヒドロイソインドール-1-オン、
* 4-フルオロ-2-{4-メトキシ-3-[2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]フェニル}- 7-トリフルオロメチル-2,3-ジヒドロイソインドール-1-オン、
* 4-フルオロ-2-{4-メトキシ-3-[2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]フェニル}- 7-トリフルオロメチル-2,3-ジヒドロイソインドール-1-オン、
* 5,7-ジクロロ-2-{4-メトキシ-3-[2-(4,4-ジメチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]フェニル}-2,3-ジヒドロイソインドール-1-オン、
* 5,7-ジクロロ-2-{4-メトキシ-3-[2-(アゼパン-1-イル)-エトキシ]フェニル}-2,3-ジヒドロイソインドール-1-オン、
* 5,7-ジクロロ-2-{4-メトキシ-3-[2-(2-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]フェニル}-2,3-ジヒドロイソインドール-1-オン、
* 6-{4-メトキシ-3-[2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]-フェニル}-2-メチル-4-トリフルオロメチル-6,7-ジヒドロ-ピロロ[3,4-b]ピリジン-5-オン、
* 5,7-ジクロロ-4-フルオロ-2-{4-メトキシ-3-[2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]フェニル}-2,3-ジヒドロイソインドール-1-オン
およびその製薬上許容される塩が含まれる。
* 2-[4-メトキシ-3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)フェニル]-2,3-ジヒドロイソインドール-1-オン、
* 6-フルオロ-2-[4-メトキシ-3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)フェニル]-2,3-ジヒドロイソインドール-1-オン、
* 7-ブロモ-2-{4-メトキシ-3-[2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]フェニル}-2,3-ジヒドロイソインドール-1-オンの塩酸塩、
* 7-クロロ-2-{4-メトキシ-3-[2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]フェニル}-3-メチル-2,3-ジヒドロイソインドール-1-オン、
* 2-{4-メトキシ-3-[2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]フェニル}-7-トリフルオロメチル-2,3-ジヒドロイソインドール-1-オン、
* 5,7-ジクロロ-2-{4-メトキシ-3-[2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]フェニル}-2,3-ジヒドロイソインドール-1-オン、
* 7-クロロ-2-[4-メトキシ-3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)フェニル]-2,3-ジヒドロイソインドール-1-オン、
* 6-クロロ-2-[4-メトキシ-3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)フェニル]-2,3-ジヒドロイソインドール-1-オンの塩酸塩、
* 5-クロロ-2-[4-メトキシ-3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)フェニル]-2,3-ジヒドロイソインドール-1-オン、
* 5,7-ジクロロ-2-{4-メトキシ-3-[2-(シス-2,6-ジメチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]フェニル}-2,3-ジヒドロイソインドール-1-オン、
* 7-クロロ-2-{4-メトキシ-3-[2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]フェニル}-2,3-ジヒドロイソインドール-1-オン、
* 6-クロロ-2-{4-メトキシ-3-[2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]フェニル}-2,3-ジヒドロイソインドール-1-オン、
* 5-クロロ-2-{4-メトキシ-3-[2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]フェニル}-2,3-ジヒドロイソインドール-1-オン、
* 7-メチル-2-{4-メトキシ-3-[2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]フェニル}-2,3-ジヒドロイソインドール-1-オン、
* 6,7-ジフルオロ-2-{4-メトキシ-3-[2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]フェニル}-2,3-ジヒドロイソインドール-1-オン、
* 5,6-ジクロロ-2-{4-メトキシ-3-[2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]フェニル}-2,3-ジヒドロイソインドール-1-オン、
* 7-フルオロ-2-{4-メトキシ-3-[2-(ピペリジン-1-イル)-エトキシ]フェニル}-2,3-ジヒドロイソインドール-1-オン、
* 4-フルオロ-2-{4-メトキシ-3-[2-(ピペリジン-1-イル)-エトキシ]フェニル}-2,3-ジヒドロイソインドール-1-オン、
* 5,7-ジメチル-2-{4-メトキシ-3-[2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]フェニル}-2,3-ジヒドロイソインドール-1-オン、
* 6,7-ジクロロ-2-{4-メトキシ-3-[2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]フェニル}-2,3-ジヒドロイソインドール-1-オン、
* 5-フルオロ-2-{4-メトキシ-3-[2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]フェニル}-7-トリフルオロメチル-2,3-ジヒドロイソインドール-1-オン、
* 7-クロロ-4,5-ジフルオロ-2-{4-メトキシ-3-[2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]フェニル}-2,3-ジヒドロイソインドール-1-オン、
* 4-フルオロ-2-{4-メトキシ-3-[2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]フェニル}- 7-トリフルオロメチル-2,3-ジヒドロイソインドール-1-オン、
* 4-フルオロ-2-{4-メトキシ-3-[2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]フェニル}- 7-トリフルオロメチル-2,3-ジヒドロイソインドール-1-オン、
* 4-フルオロ-2-{4-メトキシ-3-[2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]フェニル}- 7-トリフルオロメチル-2,3-ジヒドロイソインドール-1-オン、
* 4-フルオロ-2-{4-メトキシ-3-[2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]フェニル}- 7-トリフルオロメチル-2,3-ジヒドロイソインドール-1-オン、
* 5,7-ジクロロ-2-{4-メトキシ-3-[2-(4,4-ジメチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]フェニル}-2,3-ジヒドロイソインドール-1-オン、
* 5,7-ジクロロ-2-{4-メトキシ-3-[2-(アゼパン-1-イル)-エトキシ]フェニル}-2,3-ジヒドロイソインドール-1-オン、
* 5,7-ジクロロ-2-{4-メトキシ-3-[2-(2-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]フェニル}-2,3-ジヒドロイソインドール-1-オン、
* 6-{4-メトキシ-3-[2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]-フェニル}-2-メチル-4-トリフルオロメチル-6,7-ジヒドロ-ピロロ[3,4-b]ピリジン-5-オン、
* 5,7-ジクロロ-4-フルオロ-2-{4-メトキシ-3-[2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]フェニル}-2,3-ジヒドロイソインドール-1-オン
およびその製薬上許容される塩が含まれる。
式(I)で示される化合物は酸付加塩を形成できる。医薬に使用する場合には、式(I)で示される化合物の塩が製薬上許容される塩でなければならないことは理解されるであろう。適切な製薬上許容される塩は当業者には明らかであり、J. Pharm. Sci.,1977,66,1-19に記載の塩、例えば無機酸(例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸)、および有機酸(例えばコハク酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはナフタレンスルホン酸)と形成される酸付加塩を含む。
本発明の化合物は結晶または非結晶形態であってもよく、結晶である場合には、水和または溶媒和されていてもよい。本発明は、化学量論的水和物ならびに種々の量の水を含む化合物をその範囲内に含む。
式(I)で示される化合物のなかには、立体異性体形態(例えば、幾何異性体すなわち(「シス-トランス」)異性体、ジアステレオマーおよびエナンチオマー)で存在することができるものもあり、本発明は、これらの各立体異性体形態およびラセミ体を含むそれらの混合物に及ぶ。異なる立体異性体形態は、通常の方法により1の異性体を他の異性体と分離するか、または特定の異性体を立体特異的合成すなわち不斉合成により得ることができる。また、本発明はあらゆる互変異性体形態またはその混合物にも及ぶ。
[式中、R1、R2、p、A、X、およびYは、式(I)に対して定義された通りであり、Lは脱離基である。]
の化合物を式(III):
Z-H
(III)
[式中、Zは、式(I)に対して定義した通りである。]
の化合物と反応させること;または
(b)式(IV):
の化合物を式(III):
Z-H
(III)
[式中、Zは、式(I)に対して定義した通りである。]
の化合物と反応させること;または
(b)式(IV):
の化合物を式(V)の化合物と、AlMe3もしくは類似のオキソフィリック試薬の存在下にて反応させ、次いで得られたアミドを脱水条件下、例えばPPh3およびジアルキルアザジカルボキシレートで処理することを含み、
その後、方法(a)、方法(b)または方法(c)に対して場合により:
*保護基を除去すること;および/または
*式(I)の化合物を式(I)の別の化合物に変換すること;および/または
*製薬上許容される塩を形成すること、
を含んでなる、該方法も提供する。
その後、方法(a)、方法(b)または方法(c)に対して場合により:
*保護基を除去すること;および/または
*式(I)の化合物を式(I)の別の化合物に変換すること;および/または
*製薬上許容される塩を形成すること、
を含んでなる、該方法も提供する。
方法(a)の反応の場合には、Lがメシレートであることが適切である。この反応は、ヨウ化ナトリウムおよび炭酸カリウムの存在下、DMFなどの溶媒中で行なうことができる。
方法(b)の反応の場合には、LGは、ハロゲン(例えばクロロもしくはブロモ)、またはスルホン酸エステル(例えばメシルもしくはトシル)などの脱離基である。Rxは、アルキル、例えばMeである。この反応は、DMFなどの溶媒中、高温(適切には150℃)にて、マイクロ波反応装置内で起こり得る。この反応により中間アルキル化生成物の自己環化が起こらない場合には、当該物質をAlMe3または類似のオキソフィリック試薬で処理する。
式(I)の化合物は、標準的な技術を用いて、式(I)の別の化合物に変換することができる。例えば、制限するのではなく例示することを目的として、化合物(式中、Aは-(HCOH)-である)は、溶媒としてジクロロメタンを用いてトリエチルシラン-トリフルオロ酢酸などの適切な還元剤を用いることにより、化合物(式中、Aは-(CH2)-である)に変換することができる。
式(II)、(III)および(IV)の化合物は、商業的に入手可能であるか、または本明細書に記載の方法により調製するか、または公知の方法もしくはその方法に類似の方法により調製することができる。
上記方法を行うために特定の基は保護する必要があるかもしれないことは当業者に理解されるであろう。適切な保護基ならびにそれらを結合および除去する方法は、Greene T.W. 「Protective groups in organic synthesis」 New York、Wiley (1981)に記載のように有機化学の分野で慣用的である。
製薬上許容される塩は、適切な酸または酸誘導体との反応により慣用的に調製できる。
別の態様において、本発明は、式(I)の化合物またはその製薬上許容される塩と、製薬上許容される担体もしくは賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
別の態様において、本発明は、式(I)の化合物またはその製薬上許容される塩と、製薬上許容される担体もしくは賦形剤を混合することを含んでなる、医薬組成物の製造方法を提供する。
本発明の医薬組成物は、周囲温度および大気圧下で適切に混合することにより調製できるが、通常、経口、非経口または直腸内投与に適しており、したがって、錠剤、カプセル、経口用液体製剤、粉末、顆粒、トローチ剤、復元可能な粉末、注射もしくは輸液可能な溶液もしくは懸濁液または坐剤の形態であってもよい。経口投与可能な組成物が一般的には好ましい。
経口投与用の錠剤およびカプセルは単位投与形態であってもよく、慣用的な賦形剤、例えば結合剤(例えば、予めゼラチン状にしたトウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース);充填剤(例えば、ラクトース、微結晶セルロースまたはリン酸水素カルシウム);錠剤化滑剤、滑剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ);崩壊剤(例えば、ポテトスターチまたはスターチグリコール酸ナトリウム);および許容される湿潤剤(例えば、ラウリル硫酸ナトリウム)を含み得る。錠剤は、通常の薬務において周知の方法に従ってコートすることができる。
経口用液体製剤は、例えば水性または油性懸濁液、溶液、乳濁液、シロップまたはエリクシルの形態であってもよく、または使用前に水その他の適切なビヒクルで復元する乾燥製品の形態であってもよい。該液体製剤は、従来の添加剤、例えば懸濁化剤(例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体または硬化食用油脂)、乳化剤(例えば、レシチンまたはアカシア)、非水性ビヒクル(例えばアーモンド油、油性エステル、エチルアルコールまたは精製植物油などの食用油を含んでいてもよい)、保存剤(例えば、p-ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはp-ヒドロキシ安息香酸プロピルまたはソルビン酸)を含んでいてもよく、必要に応じて、従来のフレーバーもしくは着色剤、緩衝塩および甘味剤を適宜含んでいてもよい。経口投与用の製剤は、適切に製剤化して、活性化合物の放出を制御することが可能である。
非経口投与の場合には、本発明の化合物またはその製薬上許容される塩および滅菌ビヒクルを用いて流動性単位投与形態を調製する。注射用の製剤は、本発明の化合物またはその製薬上許容される塩および滅菌ビヒクルを用いて、所望により保存剤を添加して、例えばアンプルまたは複数回分の用量での単位投与形態で与えることができる。該組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液または乳濁液のような形態を取ることができ、懸濁化剤、安定化剤および/または分散剤などの処方剤を含んでもよい。また活性成分は、使用前に適切なビヒクル(例えば発熱物質を含まない滅菌水)で復元する粉末形態であってもよい。該化合物は、用いるビヒクルと濃度に応じて、ビヒクル中に懸濁するか、または溶解可能である。溶液を調製する際には、化合物を注射用に溶解し、滅菌濾過し、次いで適切なバイアルまたはアンプル中に充填し、シールすることができる。有利には、局所麻酔剤、保存剤および緩衝剤などのアジュバントをビヒクルに溶解させる。安定性を向上するために、組成物をバイアルに充填した後に凍結させ、減圧下で水を除去することが可能である。非経口用懸濁液は、ビヒクル中に化合物を溶解させる代わりに懸濁させることと、滅菌を濾過により行なうことができないことを除いて、実質的に同様の方法で調製する。化合物は、滅菌ビヒクル中に懸濁する前に、エチレンオキシドに曝すことにより滅菌できる。有利には、界面活性剤または湿潤剤を、化合物の均一な分布を容易にするために組成物中に含ませる。
ローションは水性または油性の基剤を用いて処方でき、一般的には1種または複数の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤または着色剤も含む。滴剤は水性または非水性基剤を用いて処方でき、1種または複数の分散剤、安定化剤、可溶化剤または懸濁化剤も含む。また、これらは保存剤も含み得る。
また、本発明の化合物は、坐剤または停留浣腸剤などの直腸組成物に処方することができ、例えばココアバターその他のグリセリドのような従来の坐剤基剤を有する。
また、本発明の化合物は、持続性薬剤としても処方できる。かかる長期作用製剤は、埋め込み(例えば、皮下または筋肉内に)または筋肉内注射により投与できる。したがって、例えば、本発明の化合物は、適切な高分子材料または疎水性物質(例えば、許容される油中の乳濁液として)またはイオン交換樹脂と共に、またはやや溶けにくい誘導体、例えばやや溶けにくい塩として処方できる。
鼻腔内投与の場合、本発明の化合物は、適切に計量されるかまたは単一の用量装置を介して投与するための溶液として、あるいは適切な送達装置を用いて投与するための適切な担体との粉末混合物として処方できる。したがって、式(I)で示される化合物は、経口、口腔、非経口、局所(眼および鼻を含む)、持続性または直腸内投与用に、あるいは(口または鼻いずれかを介する)吸引または吸入による投与に適した形態に処方できる。
本発明の化合物は、軟膏、クリーム、ゲル、ローション、ペッサリー、エアロゾルまたは滴剤(例えば、点眼剤、点耳剤または点鼻剤)の形態で局所投与用に処方できる。例えば、軟膏またはクリームは、適切な増粘剤および/またはゲル化剤を添加した水性または油性ベースを用いて処方できる。眼に投与するための軟膏は、滅菌成分を用いて無菌に製造できる。
本発明の化合物は、5-HT2C受容体に対して親和性を有する。親和性は、WO 94/04533に記載のようにin vitroにて293細胞で発現させた、ラットまたはヒトの5-HT2C クローンに由来する[3H]-メシュレルギン(mesulergine)を置換する能力を評価することにより決定することができる。
実施例の化合物は全て、このアッセイに従って試験し、pKi値が5.8を超えることが分かった。化合物のなかには、ヒト細胞中、7.0〜9.0超の範囲においてかなり高い親和性を示す。
本発明の化合物の固有活性は、WO 99/07700に記載の[35S]GTPγS機能アッセイにより測定することができる。
式(I)の化合物およびその医薬上許容される塩は、特定のCNS障害の治療に有用であり、かかる障害には例えば、鬱病(かかる用語は、本明細書において、双極性鬱病、単極性鬱病、単発性もしくは再発性大鬱病発作(精神病的特徴、緊張病的特徴、憂鬱的特徴、非定型特徴または産後発病を伴うものと伴わないもの)、季節性情動障害、気分変調性障害(初期または後期の発病でさらに非定型特徴を伴うものと伴わないもの)、神経症性鬱病および対人恐怖、例えばアルツハイマー型の痴呆、抑鬱気分、統合失調性感情障害または抑制型の血管性痴呆を伴う鬱病、並びに一般的な病状(心筋梗塞、糖尿病、流産または妊娠中絶などを含むが、これに限定されない)に起因する鬱病性障害を包含するのに用いられる)、不安 (例えば、全般性不安、社会不安障害、精神分裂、パニック障害、広場恐怖症、対人恐怖症、癲癇、脅迫性障害および心的外傷性ストレス障害)、痛み(特に神経障害性の痛み)、偏頭痛、記憶障害(例えば、痴呆、記憶喪失障害および加齢記憶障害)、食事行動の障害(例えば拒食症および多食症)、性的機能不全、睡眠障害(例えば概日リズムの妨害、睡眠障害、不眠症、睡眠時無呼吸およびナルコレプシー)、薬物(コカイン、エタノール、ニコチン、ベンゾジアゼピン、アルコール、カフェイン、フェンシクリジン(フェンシクリジン様化合物)、アヘン剤(例えば、大麻、ヘロイン、モルヒネ)、鎮静性イプノティック(sedative ipnotic)、アンフェタミンまたはアンフェタミン関連薬(例えば、デキストロアンフェタミン、メチルアンフェタミン)またはその組み合わせなど)の濫用による離脱症状、アルツハイマー病、パーキンソン病などの運動障害、パーキンソン病における痴呆、神経安定薬誘発パーキンソン症候群および遅発性ジスキネジーがある。さらにその他の神経医学的障害、脊椎外傷を伴う障害および/または水頭などの頭部外傷、IBS (過敏性腸症候群)などの胃腸障害、クローン病、潰瘍性大腸炎、非ステロイド性の、抗炎症性薬の誘発損傷)ならびに黄斑浮腫および網膜症などの微小血管疾患の治療に有用である。
本明細書で用いられる、「治療」の用語は、既定の症状の軽減と同様に予防も意味すると理解されるべきである。
したがって本発明はまた、治療剤として使用するための式(I)の化合物またはその製薬上許容される塩も提供する。特に、本発明は、上記障害の治療に使用するための式(I)の化合物またはその製薬上許容される塩を提供する。特に、本発明は、CNS 障害の治療における治療剤として使用するための式(I)の化合物またはその製薬上許容される塩を提供する。CNS 障害は、鬱病または不安であることが好ましい。
本発明の化合物は、5HT3 アンタゴニスト、NK-1 アンタゴニスト、セロトニンアゴニスト、選択的セロトニン再取込み阻害薬 (SSRI)、セロトニン-ノルアドレナリン再取込み阻害薬 (SNRI)、三環系抗鬱薬および/またはドーパミン作用性抗鬱剤のような他の活性物質と組み合わせて投与することができる。
本発明の化合物と組み合わせて用いることができる適切な5HT3アンタゴニストは、例えばオンダンセトロン、グラニセトロン、メトクロプラミドを含む。
本発明の化合物と組み合わせて用いることができる適切なセロトニンアゴニストは、スマトリプタン、ラウオルスシン、ヨヒンビン、メトクロプラミドを含む。
本発明の化合物と組み合わせて用いることができる適切なSSRIは、フルオキセチン、シタロプラム、フェモキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、インダルピン、セルトラリン、ジメルジンを含む。
本発明の化合物と組み合わせて用いることができる適切なSNRIは、ベンラファキシンおよびレボキセチンを含む。
本発明の化合物と組み合わせて用いることができる適切な三環系抗鬱薬は、イミプラミン、アミトリプチリン、クロミプラミンおよびノルトリプチリンを含む。
本発明の化合物と組み合わせて用いることができる適切なドーパミン作用性抗鬱剤は、ブプロピオンおよびアミネプチンを含む。
組み合わせまたは組成物の化合物は同時に(同一または異なる医薬製剤のいずれにおいても)、別個にまたは順次投与できることは理解されるであろう。
本発明はさらに、ヒトを始めとする哺乳動物における上記障害の治療方法であって、治療上安全で効果的な量の式(I)の化合物またはその製薬上許容される塩を患者に投与することを含んでなる方法を提供する。特に本発明は、ヒトを始めとする哺乳動物におけるCNS 障害の治療方法であって、治療上安全で効果的な量の式(I)の化合物またはその製薬上許容される塩を患者に投与することを含んでなる方法を提供する。該障害は鬱病または不安であることが好ましい。
別の態様において、本発明は、上記障害の治療に使用するための医薬の製造における式(I)の化合物またはその製薬上許容される塩の使用を提供する。特に本発明は、CNS 障害の治療に使用するための医薬の製造における式(I)の化合物またはその製薬上許容される塩の使用を提供する。該CNS 障害は鬱病または不安であることが好ましい。
本発明の組成物は、投与方法に応じて0.1重量%〜99重量%、好ましくは10〜60重量%の活性物質を含み得る。上記障害の治療に使用される化合物の投与量は通常、障害の重度、患者の体重および他の類似の因子により変化する。しかしながら、一般的指針として、適切な単位投与量は、0.05〜1000mg、より適切には1.0〜200mgであり得、該単位投与量は、1日2回以上、例えば1日2または3回投与でもよい。該療法は数週間または数ヶ月に及んでもよい。本発明に従って投与される場合には、本発明の化合物による許容されない毒性作用はないと考えられる。
本明細書で引用されている刊行物(特許および特許出願を含むがこれらに限定されるものではない)は全て、完全に記載されているかのように個々の刊行物が具体的かつ個別的に本明細書に引用により組み込まれることを示しているように本明細書中に引用により組み込まれる。
以下の記載および実施例により本発明の化合物の製造を例証する。
一般手順 1(G1):塩酸塩の形成
CH2Cl2に溶解した遊離塩基の溶液に、過剰のHCl(Et2O中1M)を加えた。この得られた混合物を蒸発乾固し、残渣を約1:1のEtOAc:Et2Oの混合液を用いて粉末化し、乾燥して各塩酸塩を得た。
CH2Cl2に溶解した遊離塩基の溶液に、過剰のHCl(Et2O中1M)を加えた。この得られた混合物を蒸発乾固し、残渣を約1:1のEtOAc:Et2Oの混合液を用いて粉末化し、乾燥して各塩酸塩を得た。
一般手順 2(G2):置換ベンジルブロミドを形成するための臭素化
無水CCl4(置換トルエン1mmol当たり2ml)に溶解した、置換トルエン、N-ブロモスクシンイミド(通常1.1eq.)および過酸化ベンゾイル(0.05eq.)の混合物を加熱還流した。完全に変換した後(通常5時間; NMRコントロール)、混合物を冷却し、濾過し(Et2Oで洗浄)、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにかけて、各置換ベンジルブロミドを得た。
無水CCl4(置換トルエン1mmol当たり2ml)に溶解した、置換トルエン、N-ブロモスクシンイミド(通常1.1eq.)および過酸化ベンゾイル(0.05eq.)の混合物を加熱還流した。完全に変換した後(通常5時間; NMRコントロール)、混合物を冷却し、濾過し(Et2Oで洗浄)、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにかけて、各置換ベンジルブロミドを得た。
一般手順 3(G3):メチルエステルの形成
触媒DMF(約0.1eq.)を含有する無水CH2Cl2(約0.2-0.5M)に溶解した置換安息香酸に、0 ℃で、攪拌しながらオキサリルクロリド(1.3eq.)を加えた。氷浴を取り除いた。気体発生終了後(通常1-2時間)、揮発分を減圧除去した。残渣に無水メタノールを加え(約1Mの溶液が得られる; 注意:約5mmolを超えるスケールの場合、かなりの発熱が伴った)、混合物を16時間維持した。揮発分を蒸発させた後に得られた物質をそのまま用いるか、またはカラムクロマトグラフィーにより精製した。
触媒DMF(約0.1eq.)を含有する無水CH2Cl2(約0.2-0.5M)に溶解した置換安息香酸に、0 ℃で、攪拌しながらオキサリルクロリド(1.3eq.)を加えた。氷浴を取り除いた。気体発生終了後(通常1-2時間)、揮発分を減圧除去した。残渣に無水メタノールを加え(約1Mの溶液が得られる; 注意:約5mmolを超えるスケールの場合、かなりの発熱が伴った)、混合物を16時間維持した。揮発分を蒸発させた後に得られた物質をそのまま用いるか、またはカラムクロマトグラフィーにより精製した。
一般手順 4(G4):置換ベンジルクロリドを形成するための塩素化
無水CCl4(置換トルエン1mmolに対して2ml)に溶解した置換トルエン、N-クロロスクシンイミド(通常1.1eq.)および過酸化ベンゾイル(0.05eq.)の混合物を加熱還流した。完全に変換した後(通常5時間; NMRコントロール)、混合物を冷却し、濾過し(Et2Oで洗浄)、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにかけて、各置換ベンジルクロリドを得た。
無水CCl4(置換トルエン1mmolに対して2ml)に溶解した置換トルエン、N-クロロスクシンイミド(通常1.1eq.)および過酸化ベンゾイル(0.05eq.)の混合物を加熱還流した。完全に変換した後(通常5時間; NMRコントロール)、混合物を冷却し、濾過し(Et2Oで洗浄)、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにかけて、各置換ベンジルクロリドを得た。
DMF(45ml)に溶解した2-メトキシ-5-ニトロフェノール(10g)の溶液に、室温で、K2CO3(23g)および1-(2-クロロエチル)ピペリジン塩酸塩(12g)を加えた。懸濁液を室温で、3日間攪拌した。懸濁液を水で希釈し、2回、EtOAc:Et2O=1:2で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、減圧下で濃縮乾固して、表題生成物を褐色オイルとして得た(99%)。NMR(1H, CDCl3):δ 7.85(dd, 1H), 7.75(d, 1H), 6.90(d, 1H), 4.20(t, 2H), 3.90(s, 3H), 2.80(t, 2H), 2.45-2.60(m, 4H), 1.55-1.65(m, 4H)(m, 4H), 1.35-1.50(m, 2H)。
MS(m/z):281[MH]+。
MeOH(140ml)、NH4Cl(17.1g)、水(140ml)および濃HCl水溶液(4.9ml)の混合物中の1-[2-(2-メトキシ-5-ニトロ-フェノキシ)-エチル]-ピペリジン(59mmol)に、鉄粉(10.6g)を加えた。この混合物を激しく攪拌しながら、90分加熱還流し、減圧下で約半分の体積に濃縮した。EtOAcを加えて、濾過し(セライト)、水で洗浄した。Et2Oを加えて、これらの層を混合して、水層を収集した。K2CO3を、pHが約9-10になるまで添加し、混合物を、2回、EtOAc:Et2O=1:1で抽出した。合わせた有機相を乾燥し(K2CO3)、濾過し、濃縮して、表題化合物の遊離塩基を赤色オイル(56mmol)として得た。NMR(1H, CDCl3):δ6.67(d, 1H), 6.30(d, 1H), 6.20(dd, 1H), 4.07(t, 2H), 3.75(s, 3H), 3.40(bs, 2H), 2.80(t, 2H), 2.40-2.55(m, 4H), 1.51-1.62(m, 4H), 1.35-1.46(m, 2H)。
必要に応じて、ジクロロメタン中の当該遊離塩基溶液を、1eq.のHCl(Et2O中1M)を用いて処理し、次いで蒸発乾固して、当該遊離塩基のバッチを塩酸塩に変換した。
4-メチルピペリジン(36ml、310mmol)を含有する0 ℃のNaOH溶液(14gのNaOH(350mmol)を300mlの水に溶解)に、10分間、激しく攪拌しながら、0 ℃でクロロアセチルクロリド(23.7ml、305mmol)を添加した。3時間後、混合物を、HCl(2Mの水溶液)を用いて酸性化して、水相を、2回、CH2Cl2(2 x 150ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮乾固して、37gの中間体を得、これをN-メチルピロリドン(120ml)に溶解した。
この溶液に、2-メトキシ-5-ニトロフェノール(24g、156mmol)、K2CO3(21g、152mmol)およびNaI(2g、13mmol)を加えた。この懸濁液を機械的に攪拌し、120 ℃で加熱した。16時間後、反応物を冷却し、Et2O(500ml)で希釈し、有機相を、水(2 x 150ml)で2回、次いでNaOH(水溶液、1M、100ml)、最後にブライン(150ml)で洗浄した。
有機相を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮乾固して、35gの表題化合物を黄色固体として得た。NMR(1H, CDCl3):δ 8.00(dd, 1H), 7.76(d, 1H), 6.98(d, 1H), 4.87(s, 2H), 4.55(d, 1H), 4.02(s, 3H), 3.85(d, 1H), 3.13(t, 1H), 2.68(t, 1H), 1.55-1.85(m, 4H), 1.10-1.30(m, 1H), 1.01(d, 3H)。MS(m/z):309 [MH]+。
2-(2-メトキシ-5-ニトロ-フェノキシ)-1-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エタノン(11g、35.7mmol)を、無水THF(20ml)に溶解し、1MのBH3・THF(2.2eq、78.5ml)をこの溶液に滴下し、混合物を、4時間加熱還流した。この溶液を室温に冷却し、CH3OH(100ml)を加え、この溶媒を減圧下で除去した。残渣をCH3OH(100ml)に溶解し、6NのHCl(200ml)を加えて、この溶液を30分間加熱還流した。CH3OHを減圧下で除去し、残余の水溶液を2.5 MのNaOHにて塩基性(pH>10)にした。この塩基性溶液を、酢酸エチル(3 x 80ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を、無水Na2SO4にて乾燥し、溶媒を減圧下で除去して、9.4gの表題生成物を赤色オイルとして得た(収率:90%)。NMR(1H, CDCl3):δ 7.91(dd, 1H), 7.80(d, 1H), 6.90(d, 1H), 4.21(t, 2H), 3.96(s, 3H), 2.97(m, 2H), 2.85(t, 2H), 2.12(m, 2H), 1.64(m, 2H), 1.4(m, 1H), 1.29(m, 2H), 0.92(d, 3H)。MS(m/z):295 [MH]+。
無水のEtOH(200ml)に溶解した1-[2-(2-メトキシ-5-ニトロ-フェノキシ)-エチル]-4-メチル-ピペリジン(9.5g、32.3mmol)の溶液に、Pd/C 10%(1g)を加え、反応混合物を、室温、1気圧下で水素化した。5時間後、反応混合物をセライトパッドで濾過し、溶液を減圧下で濃縮して、8.5gの表題生成物を褐色の固体(収率:99%)として得た。NMR(1H, CDCl3):δ 6.61(d, 1H), 6.26(d, 1H), 6.04(dd, 1H), 4.60(bs, 2H), 3.91(t, 2H), 3.58(s, 3H), 2.85(m, 2H), 2.61(t, 2H), 1.97(m, 2H), 1.52(m, 2H), 1.3(m, 1H), 1.1(m, 2H), 0.86(d, 3H)。
調製2に記載のように、必要に応じて当該物質のバッチを塩酸塩に変換した。
表題化合物を一般手順G3に準じて2-ブロモ-6-メチル-安息香酸から得た(定量的な収率)。:NMR(1H, CDCl3):δ 7.47(t, 1H), 7.19-7.23(m, 2H), 4.03(s, 3H), 2.40(s, 3H)。
無水THF(10ml)中の2-クロロ安息香酸(0.32g)に、シリンジを介して、激しく攪拌しながら、-78℃で、sec-ブチルリチウム(シクロヘキサン中1.3M、3.7ml)をゆっくり添加した。-78℃で1時間後、アセトアルデヒド(0.17ml)を、激しく攪拌しながら一時に加えた。混合物を0 ℃に温めた後、濃HCl水溶液(0.4ml)を加えた。混合物を、減圧下で濃縮し、水とCH2Cl2に分配し、有機相を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにかけて表題化合物を無色のろう状固体(0.11g)として得た。NMR(1H, CDCl3):δ 7.55(t, 1H), 7.43(d, 1H), 7.30(d, 1H), 5.47(q, 1H), 1.60(d, 3H)。MS(m/z):183 [MH]+(1Cl)。
無水MeOH(2ml)に溶解した3,4-ジフルオロ無水フタル酸(200mg、1.09mmol)の溶液に、0 ℃でMeONa(MeOH中30%、1.14mmol)を加えた。溶液を室温に温めて、3時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去した後、残渣を水で希釈して、濃HCl水溶液(1.09mmol)にて酸性化し、EtOAc(x 3)で抽出した。有機相を収集し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮乾固して、表題化合物(186mg)を得た。
NMR(1H, d6-DMSO):δ 13.6(bs, 1H), 7.88/7.75(m, 2H), 3.80(s, 3H)。MS(m/z): 215 [M-H]-。
3,4-ジフルオロ-フタル酸-2-メチルエステル(185mg、0.86mmol)、トリエチルアミン(0.86mmol)およびエチルクロロホルメート(0.86mmol)を、2mlの無水THFに攪拌しながら、0 ℃で溶解した。この混合物をさらに30分、0 ℃で攪拌し、次いで、沈殿物を濾別し、THFで洗浄した。濾液を、H2O(1ml)に溶解したNaBH4(2.14mmol)の溶液に、0 ℃で滴下した。滴下終了後、混合物を、室温で、1時間攪拌した。混合物を、1NのHClで酸性化し、減圧下で濃縮し、残渣をCH2Cl2で抽出した。抽出液をNa2SO4で乾燥し、蒸発させて、表題化合物(100mg)を得た。NMR(1H, d6-DMSO):δ 7.97(dd, 1H), 7.80(dd, 1H), 5.37(s, 2H)。
無水MeOH(60ml)に溶解した4,5-ジクロロ無水フタル酸(5.0g、23mmol)の溶液に、0 ℃でMeONa(MeOH中30%、24.2mmol)を加えた。溶液を室温に温めて、3時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去した後、残渣を水で希釈し、濃HCl水溶液(23mmol)を用いて酸性化し、EtOAc(x3)で抽出した。有機相を収集し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮乾固して、表題化合物を無色の固体(5.3g)として得た。: NMR(1H, d6-DMSO):δ 13.7(bs, 1H), 8.00(s, 1H), 7.95(s, 1H), 3.80(s, 3H)。MS(m/z):247[M-H]-(2Cl)。
無水THF(75ml)中の4,5-ジクロロフタル酸-2-メチルエステル(22.7mmol)およびトリエチルアミン(3.5ml)に、10分かけてシリンジを介して、0 ℃で、激しく攪拌しながらエチルクロロホルメート(2.4ml)を加えた。混合物を、さらに30分、0 ℃で攪拌した。沈殿物を濾別し、THF(10ml)で洗浄した。濾液を攪拌しながら、H2O:THF=1:1(75ml)に溶解したNaBH4(2.2g)の溶液に、15分かけて0 ℃で滴下した。混合物を室温で、1時間攪拌し、酸性化(1MのHCl水溶液、100ml)し、減圧下で一部濃縮した(大部分のTHFを除去するため)。生成物を濾過により集め、水および少量のMeOH(2ml)で洗浄した。その結果得られた物質を、飽和NaHCO3水溶液とCH2Cl2に分配し、乾燥し(MgSO4)、蒸発させて、表題化合物(3.2g)を無色の固体として得た。:NMR(1H, d6-DMSO):δ 8.12(s, 1H), 8.00(s, 1H), 5.37(s, 2H)。
無水THF(100ml)中の2,4-ジクロロ安息香酸(2.76g)に、シリンジを介して、激しく攪拌しながら-78℃で、sec-ブチルリチウム(シクロヘキサン中1.4M、23.7ml)をゆっくり加えた。-78℃で1時間後、ヨウ化メチル(1.17ml)を、激しく攪拌しながら一時に加えた。混合物を、25℃に4時間かけて温め、水を加えた。5分後、これをHCl水溶液(1M)とEtOAcに分配した。有機相を洗浄し(ブライン)、乾燥し(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色オイル(3g)を得、これを一般手順G3(14.4mmolの置換安息香酸含有量と仮定)に記載のように処理した。カラムクロマトグラフィーにより黄色オイル(3.0g)を得、このオイルは、NMRでの判断によると複数の化合物の混合物から構成されていた。当該物質(3gのN-ブロモスクシンイミドを用いて)を、一般手順G2に記載のように処理して、NMRでの判断によると3-ブロモメチル-2,4-ジクロロ安息香酸メチルエステル(1.1g)の他に、2-ブロモメチル-4,6-ジクロロ安息香酸メチルエステルを含む複数の化合物の混合物からなる無色のオイル(1.9g)を得た。無水DMF(2ml)に溶解した当該物質(NMRから判断して、2.9mmolの置換ベンジルブロミドを含有)および5-アミノ-2-メトキシフェノール(0.48g)を、マイクロ波反応装置内で150 ℃で12分間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、1:1:5のCH2Cl2:EtOAc:石油エーテル(約15ml)、次いで約2mlのCH2Cl2およびMeOHで粉末化して、表題化合物をオフホワイト色の固体(0.61g)として得た。追加の物質0.06gを、有機抽出液のクロマトグラフィーから得た:NMR(1H, d6-DMSO):δ 9.16(s, 1H), 7.76-83(m, 2H), 7.37(s, 1H), 7.12(d, 1H), 6.95(d, 1H), 4.88(s, 2H), 3.75(s, 3H)。 MS(m/z):322 [M-H]-(2Cl)。
3-ブロモメチル-2,4-ジクロロ安息香酸メチルエステル(1.1g、調製14の合成を参照のこと)を、1時間、25℃で、HOAc(5ml)中のZn粉末(0.5g)と共に攪拌した。Et2O(20ml)を加えて、混合物を濾過し、Et2Oで洗浄した。この溶液を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにかけて、ゆっくり凝固する無色のオイル(0.54g)として生成物を得た:NMR(1H, CDCl3):δ 7.50(d, 1H), 7.31(d, 1H), 3.90(s, 3H), 2.50(s,3H)。
2,4-ジクロロ-3-メチル安息香酸メチルエステルを、45℃で、1時間、MeOH(5ml)、THF(5ml)およびKOH水溶液(2M、2.5ml)中で加熱した。水を加え、混合物を、減圧下にて幾分濃縮し、酸性化(1MのHCl水溶液)し、EtOAcで抽出した。有機相を、洗浄し(ブライン)、乾燥し(MgSO4)、濃縮し、1:1のEt2O:石油エーテルで粉末化して、表題化合物を無色の固体(0.43g)として得た:NMR(1H、CDCl3):δ 7.70(d、1H), 7.35(d、1H), 2.52(s,3H)(カルボン酸のプロトンは観察されなかった)。MS(m/z):203 [M-H]-(2Cl)。
無水THF(10ml)中の2,4-ジクロロ-3-メチル安息香酸(0.43g)に、シリンジを介して、激しく攪拌しながら、-78℃で、sec-ブチルリチウム(シクロヘキサン中1.4M、3.5ml)をゆっくり添加した。1時間後、ホルムアルデヒド(0.4gのパラホルムアルデヒドを熱分解により発生させ、窒素流れによりカニューレを介して移送した)を、反応混合物に激しく攪拌しながら吹き付けた。混合物を90分かけて0 ℃に温め、濃HCl水溶液(1ml)を加えた。25℃で1時間後、混合物を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーにかけて、表題化合物を無色のクリーム状固体(0.14g)として得た:NMR(1H, CDCl3):δ 7.41(s, 1H), 5.18(s, 2H), 2.54(s, 3H)。
5,6-ジクロロフタリド(P13、1.5g)を、MeOH(15ml)、THF(15ml)およびKOH水溶液(2M、7.5ml)中、50 ℃で2時間加熱した。HCl水溶液(1eq.、2M)を加えて、混合物を減圧下で、濃縮乾固し、THF、次いでiPrOHを用いて粉末化して、無色の固体(2g)を得た。DMF(無水、10ml)およびDCM(無水、10ml)に溶解した当該物質に、イミダゾール(0.75g)およびtert-ブチルジメチルシリルクロリド(TBDMS-Cl、1.7g)を加えた。25℃で16時間後、過剰の水を加え、混合物をある程度濃縮し、酸性化し(1MのHCl水溶液)、Et2Oで抽出した。有機相を洗浄し(水、ブラインで2回)、乾燥し(MgSO4)、濃縮し、若干の石油エーテルで粉末化し、カラムクロマトグラフィーにかけて、表題化合物を無色の固体(0.29gの追加の生成物が粉末化からの石油エーテル溶液中に含有されていた)として得た:NMR(1H, CDCl3):δ 8.13(s, 1H), 7.87(s, 1H), 5.00(s, 2H), 0.94(s, 9H), 0.12(s, 6H)(カルボン酸のプロトンは観察されなかった)。MS(m/z):333 [M-H]-(2Cl)。
無水THF(5ml)中の2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-4,5-ジクロロ-安息香酸(0.28g)に、シリンジを介して、激しく攪拌しながら、-78℃で、sec-ブチルリチウム(シクロヘキサン中1.4M、1.4ml)をゆっくり加えた。-78℃で、1時間後、ヨウ化メチル(0.078ml)を、激しく攪拌しながら一時に加えた。混合物を、4時間かけて25℃に温め、水および過剰の濃HCl水溶液を加えた。混合物を、減圧下で濃縮し、Et2OおよびAcOEt中の過剰のHClで1時間処理した。混合物を、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーにかけて、表題化合物をオレンジ色の固体(0.13g)として得た:NMR(1H, CDCl3):δ 7.42(s, 1H), 5.18(s, 2H), 2.80(s, 3H)。
無水DMF(20ml)に溶解した2-メトキシ-5-ニトロ-フェノール(1.0g、5.9mmol)の溶液に、N2下で、K2CO3(1.1eq.、0.9g)および酢酸2-ブロモエチル(1.1 eq、0.714ml)を加えた。60 ℃で4時間加熱した後、NH4Cl飽和溶液を加え、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、次いで減圧下で濃縮して、1.5gのクルード中間体化合物を得た。これを、無水メタノール(34ml)に溶解して、MeONa(31mg、0.58mmol)を加えた。1時間後、過剰のAmberlite IR120(H+型)を加えて、この溶液を濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解して、0.1 NのNaOHおよび水で洗浄した。有機相を、Na2SO4で乾燥し、濾過し、次いで減圧下で濃縮して、1.1gの表題化合物を淡黄色固体(m.p. 115 ℃)として得た。NMR(1H, CDCl3):δ 7.95(dd, 1H), 7.80(d, 1H), 6.94(d, 1H), 4.21(t, 2H), 4.03(t, 2H), 3.98(s, 3H), 2.3(bs, 1H)。MS(m/z):214 [MH]+。
クルードの2-(2-メトキシ-5-ニトロ-フェノキシ)-エタノール(0.43g、2mmol)を、無水THFに溶解し、4,4-ジメチルグルタルイミド(0.28g、2mmol)、トリフェニルホスフィン(0.52g、2mmol)およびジエチルアゾジカルボキシレート(1.1ml、2.4mmol)を45 ℃で加えた。6時間後、反応混合物を、減圧下で濃縮し、フラッシュ-クロマトグラフィー(シクロヘキサン/エチルエーテル 3/7)にて精製して、0.41gの表題化合物を白色固体として得た。NMR(1H, CDCl3):δ7.88(d, 1H), 7.73(s, 1H), 6.85(d, 1H), 4.30-4.15(m, 4H), 3.90(s, 3H), 2.52(s, 4H), 1.13(s, 6H)。
1-[2-(2-メトキシ-5-ニトロフェノキシ)エチル]-4,4-ジメチルピペリジン-2,6-ジオン(426mg、1.26mmol)を、無水THF(13ml)に溶解した。1MのBH3・THF(2.2 eq、3.8ml)を、この溶液に滴下し、混合物を、4時間加熱還流した。溶液を室温まで冷却し、CH3OH(10ml)を加え、溶媒を減圧下で除去した。残渣をCH3OH(10ml)に溶解し、6NのHCl(10ml)を加え、溶液を2時間、加熱還流した。CH3OHを減圧下で除去し、残存水溶液を、2.5 MのNaOHを用いて塩基性(pH>10)にした。塩基性溶液を、酢酸エチル(3 x 20ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を、無水Na2SO4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去し、フラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル=3/7)にかけた後、表題化合物(240mg)を黄色オイル(62%)として得た:NMR(1H, CDCl3):δ 7.85(d, 1H), 7.75(s, 1H), 6.85(d, 1H), 4.17(t, 2H), 3.92(s, 3H), 2.84(t, 2H), 2.46(m, 4H), 1.37(m, 4H), 0.86(s, 6H)。MS(m/z):309 [MH]+。
1-[2-(2-メトキシ-5-ニトロ-フェノキシ)エチル]-4,4-ジメチルピペリジン(337mg)を、MeOH(12ml)に溶解し、Pd/C 10%を加え、混合物をH2下、大気圧で、3時間反応した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、328mgの表題化合物をピンク色のオイルとして得た:NMR(1H, CDCl3):δ 6.67(d, 1H), 6.30(s, 1H), 6.22(d, 1H), 4.12(t, 2H), 3.76(s, 3H), 2.78(t, 2H), 2.46(m, 4H), 1.37(m, 4H), 0.86(s, 6H)(NH2は観察されなかった)。MS(m/z):279 [MH]+。
2-メトキシ-4-ニトロ-フェノール(338mg)を、調製20に従い2-(ヘキサメチレンイミノ)エチルクロリド塩酸塩と反応させて、417mgの表題化合物を赤色オイルとして得た:NMR(1H, CDCl3):δ 7.92(dd, 1H), 7.75(d, 1H), 6.87(d, 1H), 4.28(t, 2H), 3.95(s, 3H), 3.05(t, 2H), 2.78(m, 4H), 1.80-1.45(m, 8H)。MS(m/z): 295 [MH]+。
1-[2-(2-メトキシ-5-ニトロフェノキシ)エチル]アゼパン(324mg)を、調製23に従い還元して、表題化合物(230mg)を赤色オイルとして得た:NMR(1H, CDCl3):δ 6.68(d, 1H), 6.35(d, 1H), 6.20(d, 1H), 4.15(t, 2H), 3.75(s, 3H), 3.4-3.6(m, 2H), 2.98(t, 2H), 2.80(m, 4H), 1.78-1.42(m, 8H)。MS(m/z): 265 [MH]+。
無水DMF(0.5ml)中のベンジル2-(クロロメチル)ベンゾエート[2-(クロロメチル)ベンゾイルクロリド(例えば、Hinton, I.G., Mann, F.G. J. Chem. Soc. 1959, 599-610)とベンジルアルコールの反応で得られる]および4-メトキシ-3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニルアミン塩酸塩(P2、1eq.)を、120 ℃で、1時間加熱した。混合物を、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーにかけ、塩酸塩(G1)に変換して、表題化合物をオフホワイト色のろう状固体(30mg)として得た:NMR(1H, d6-DMSO):δ 10(t, 1H), 7.75-7.77(m, 2H), 7.65-7.69(m, 2H), 7.53-7.56(m, 1H), 7.37(dd, 1H), 7.10(d, 1H), 5.00(s, 2H), 4.39(t, 2H), 3.80(s, 3H), 3.57(bd, 2H), 3.48-3.51(m, 2H), 3.00-3.06(m, 2H), 1.68-1.84(m, 5H), 1.37-1.41(m, 1H)。
MS(m/z):367 [MH]+。
無水DMF(0.5ml)中の2-ブロモメチル-5-フルオロ-安息香酸メチルエステル(P7、0.12g)および4-メトキシ-3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニルアミン塩酸塩(P2、1.05eq.)を、120 ℃で、2時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、NaHCO3水溶液とEtOAcに分配し、有機相を、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにかけ、塩酸塩(G1)に変換して、表題化合物をオフホワイト色の固体(0.18g)として得た:NMR(1H, CDCl3):δ 7.42-7.62(m, 3H), 7.36(d, 1H), 7.25-7.30(m, 1H), 6.90(d, 1H), 4.82(s, 2H), 4.61(bs, 2H), 3.85(s, 3H), 3.61-3.74(m, 2H), 3.37-3.47(m, 2H), 2.83-2.97(m, 2H), 2.18-2.38(m, 2H), 1.80-1.95(m, 3H), 1.35-1.51(m, 1H)(塩酸塩のプロトンは観察されなかった)。MS(m/z):385 [MH]+。
無水DMF(2ml)中の2-ブロモ-6-ブロモメチル-安息香酸メチルエステル(P8、0.71mmol)および4-メトキシ-3-[2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]-フェニルアミンの塩酸塩(P5、1.5eq.)を、マイクロ波反応装置内で、150 ℃に10分加熱した。混合物を、減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにかけて、塩酸塩(G1)に変換して、表題化合物を無色の粉末として得た:NMR(1H, d4-MeOH):δ 7.79(d, 1H), 7.69(d, 1H), 7.61(d, 1H), 7.52(t, 1H), 7.26(dd, 1H), 7.12(d, 1H), 4.91(s, 2H), 4.41(t, 2H), 3.90(s, 3H), 3.73-3.79(m, 2H), 3.58(bs, 2H), 3.11(bt, 2H), 1.93-2.02(m, 2H), 1.66-1.82(m, 1H), 1.43-1.58(m, 2H), 1.04(d, 3H)(主なプロトン付加異性体に対するデータのみ)。MS(m/z):459/461 [MH]+(1 Br)。
無水トルエン(1ml)中の4-メトキシ-3-[2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]-フェニルアミン(P5、0.47mmol)に、トリメチルアルミニウム(ヘキサン中2M、1.1ml)を加えた。15分後、無水CH2Cl2(5ml)に溶解した7-クロロ-3-メチル-3H-イソベンゾフラン-1-オン(P9)の溶液を加えた。20時間後、混合物を37℃で5時間加熱した。冷却後、シリカゲルおよびCH2Cl2を加え、当該物質を濾過し、1:10:30の濃NH3水溶液:MeOH:CH2Cl2の混合物で洗浄した。濃縮後、得られた溶液をカラムクロマトグラフィーにかけて、NMRでの判断によると複数の化合物の混合物からなる褐色のフィルム(0.12g)を得た。当該物質に、PPh3(0.26g)およびTHF(無水、1ml)を加え、次いで20分かけて、50 ℃で、ジイソロピルアゾジカルボキシレート(0.20ml)をゆっくり添加した。30分後、揮発分を蒸発させ、残渣を反復カラムクロマトグラフィー(repeated column chromatography)にかけ、次いで塩を形成させて(G1)、表題化合物を無色のフィルム(12mg)として得た。NMR(1H, d4-MeOH):δ 7.57-7.65(m, 2H), 7.50(dd, 1H), 7.36(d, 1H), 7.12-7.14(m, 2H), 5.28(q, 1H), 4.40(q, 2H), 3.92(s, 3H), 3.75(d, 2H), 3.55(t, 2H), 3.10(t, 2H), 1.98(d, 2H), 1.74(m, 1H), 1.50(d, 2H), 1.40(d, 3H), 1.04(d, 3H)(主なプロトン付加異性体に対するデータのみ)。MS(m/z):429 [MH]+(1Cl)。
無水THF(30ml)中の2-トリフルオロメチル安息香酸(0.95g)を、シリンジを介して、激しく攪拌しながら、-78℃で、sec-ブチルリチウム(シクロヘキサン中1.3M、9.2ml)をゆっくり加えた。-78℃で1時間後、ヨウ化メチル(0.75ml)を、激しく攪拌しながら一時に添加した。混合物を、25℃にゆっくり温め、16時間維持して、その後、飽和NaHCO3水溶液を加えた。混合物を、3時間攪拌して、1:1のEtOAc:石油エーテルと混合して、層分離した。水層を2MのHCl水溶液を用いて酸性化し、EtOAcで抽出した。この有機層を収集して、減圧下で濃縮し、一般手順G3に記載のように処理した。カラムクロマトグラフィーにかけて、NMRでの判断によると複数の化合物の混合物からなる無色のオイル(0.83g)を得た。当該物質(置換トルエンの含有量を2mmolと仮定)を、一般手順G2に記載のように処理して、NMRでの判断によると複数の化合物の混合物からなる物質(0.73g)を得た。無水DMF(4.5ml)中の当該物質および4-メトキシ-3-[2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]-フェニルアミン塩酸塩(P5、2.3mmol)を、マイクロ波反応装置内で、150 ℃で、15分加熱した。混合物を、減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにかけ、塩酸塩(G1)に変換して、表題化合物を淡黄色固体として得た:NMR(1H, d4-MeOH):δ 7.89(t, 1H), 7.85-7.80(m, 3H), 7.26(dd, 1H), 7.12(d, 1H), 5.01(s, 2H), 4.42(t, 2H), 3.90(s, 3H), 3.76(d, 2H), 3.58(t, 2H), 3.12(t, 2H), 1.98(d, 2H), 1.74(m, 1H), 1.50(q, 2H), 1.04(d, 3H)(主なプロトン付加異性体に対するデータのみ)。MS(m/z):449 [MH]+。
無水THF(30ml)中の2,4-ジクロロ安息香酸(0.96g)を、シリンジを介して、激しく攪拌しながら、-78℃で、sec-ブチルリチウム(シクロヘキサン中1.3M、9.2ml)をゆっくり添加した。-78℃にて1時間後、ヨウ化メチル(0.44ml)を、激しく攪拌しながら一時に添加した。混合物を4時間かけて、25℃に温め、水を加えた。5分後、混合物をHCl水溶液(1M)とEtOAcに分配した。有機層を洗浄し(ブライン)、乾燥し(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色オイルを得、これを一般手順G3(5mmolの置換安息香酸含有量と仮定)に記載のように処理した。カラムクロマトグラフィーにかけて、NMRによる判断によると複数の化合物の混合物からなる黄色オイル(0.81g)を得た。当該物質(3.7mmolの置換トルエン含有量と仮定)を、一般手順G2に記載のように処理して、NMRでの判断によると複数の化合物の混合物から構成される無色のオイル(0.59g)を得た。無水DMF(1.3ml)中の当該物質の半分と4-メトキシ-3-[2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]-フェニルアミン塩酸塩(P5、0.65mmol)を、マイクロ波反応装置内で、150 ℃で、15分加熱した。混合物を、減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにかけて、塩酸塩(G1)に変換して、表題化合物を淡黄色固体(0.11g)として得た:NMR(1H, d4-MeOH):δ 7.76(d, 1H), 7.62(s, 1H), 7.57(s, 1H), 7.24(dd, 1H), 7.11(d, 1H), 4.91(s, 2H), 4.40(t, 2H), 3.90(s, 3H), 3.72-3.79(m, 2H), 3.57(t, 2H), 3.11(t, 2H), 1.90-2.04(m, 2H), 1.65-1.82(m, 1H), 1.44-1.57(m, 2H), 1.04(d, 3H)(主なプロトン付加異性体に対するデータのみ)。 MS(m/z):449 [MH]+(2Cl)。
2-クロロ-6-メチル安息香酸(887mg)を一般手順G3に記載のように処理して、対応するエステル(929mg)を得た。メチル2-クロロ-6-メチルベンゾエート(185mg)を一般手順G2に記載のように処理して、フラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル=95/5)にかけた後に、各ベンジルブロミドを無色のオイル(213mg)として得た。無水DMF(5ml)および1,4-ジオキサン(3ml)中の当該ブロミド、4-メトキシ-3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニルアミン(P2、0.1mmol)およびK2CO3(0.1mmol)を、60 ℃で、2時間加熱後、2,6-ルチジン(0.76mmol)を加えた。混合物を、95℃で4時間加熱し、次いでNH4Cl飽和溶液を加え、混合物を、ジクロロメタンで抽出し、ブラインで洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィーにかけて(溶離剤:CH2Cl2/MeOH = 95/5)、次いで遊離塩基を、塩酸塩(G1)に変換して、淡褐色の粉末(70mg)を得た。NMR(1H, CDCl3):δ 9.43(bs, 1H), 7.75(d, 1H), 7.65(m, 2H), 7.53(d, 1H), 7.32(dd, 1H), 7.10(d, 1H), 4.97(s, 2H), 4.38(t, 2H), 3.81(s, 3H), 3.62(d, 2H), 3.49(t, 2H), 3.05(t, 2H), 1.81(m, 4H), 1.6(m, 2H)。MS(m/z): 401 [MH]+(1Cl)。
表題化合物を、実施例7の化合物と類似の方法にて調製した。NMR(1H, CDCl3):δ 10.15(bs, 1H), 7.72(m, 4H), 7.36(dd, 1H), 7.12(d, 1H), 5.0(s, 2H), 4.41(t, 2H), 3.81(s, 3H), 3.55(m, 2H), 3.49(t, 2H), 3.05(m, 2H), 1.81(m, 4H), 1.4(m, 2H)。MS(m/z): 401 [MH]+(1Cl)。
表題化合物を、実施例7の化合物と類似の方法で調製した。NMR(1H, CDCl3):δ 9.84(bs, 1H), 7.75(d, 1H), 7.70(d, 1H), 7.67(d, 1H), 7.55(dd, 1H), 7.31(dd, 1H), 7.06(d, 1H), 4.95(s, 2H), 4.33(t, 2H), 3.76(s, 3H), 3.52(m, 2H), 3.46(m, 2H), 3.0(m, 2H), 1.72(m, 4H), 1.35(m, 2H)。 MS(m/z): 401 [MH]+(1Cl)。
ジクロロメタン(15ml)に溶解したシス-2,6-ジメチルピペリジン(1.48mmol)およびトリエチルアミン(1.78mmol)の溶液に、クロロアセチルクロリド(1.78mmol)を0 ℃で加えた。25℃で5時間後、混合物を、5%のNaHCO3、ブラインで洗浄し、減圧下で蒸発させて、黄色固体(433mg)を得た。α-クロロアミド(200mg)を、一般手順P4に記載のように還元して、1-(2-クロロエチル)-2,6-ジメチル-ピペリジン(139mg)を得た。DMF(1.5ml)に溶解した5,7-ジクロロ-2-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-2,3-ジヒドロイソインドール-1-オン(P14、78mg、0.24mmol)の溶液に、25℃で、K2CO3(40mg、0.29mmol)および1-(2-クロロエチル)-2,6-ジメチル-ピペリジン(51mg、0.29mmol)を加えた。懸濁液を、40 ℃で6時間、次いで室温で72時間攪拌した。懸濁液を、NH4Cl飽和溶液にて希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィーにかけて(溶離剤:CH2Cl2/MeOH = 9/1)、次いで、遊離塩基を、塩酸塩(G1)に変換して、淡黄色粉末(34mg)を得た。NMR(1H, CDCl3):δ 9.66(bs, 1H), 7.74(d, 1H), 7.11(d, 1H), 7.68(d, 1H)7.23(dd, 1H), 7.06(d, 1H), 4.94(s, 2H), 4.32(t, 2H), 3.77(s, 3H), 3.66(m, 2H), 3.44(m, 2H), 1.7-1.45(m, 4H), 1.85(d, 2H), 1.38(d, 6H)。MS(m/z):463 [MH]+(2Cl)。
2-クロロ-メチル安息香酸(200mg)を、一般手順G3に記載のように処理して、対応するエステル(204mg)を得た。メチル2-クロロ-6-メチルベンゾエート(204mg)を、一般手順G4に記載のように処理して、NMRにより判断して出発物質およびクロロ誘導体の混合物からなる無色のオイル(180mg)を得た。無水DMF(1.5ml)および無水1,4-ジオキサン(0.7ml)中の当該混合物および4-メトキシ-3-[2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]-フェニルアミン塩酸塩(P5、0.44mmol)を、95℃で、1時間加熱後、2,6-ルチジン(0.37mmol)を加えた。混合物を95℃で、2時間加熱し、減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにかけて(溶離剤:CH2Cl2/MeOH = 95/5)、遊離塩基の半分を塩酸塩(G1)に変換して、淡黄色粉末(27mg)を得た:NMR(1H, d6-DMSO):δ 9.9/9.7(b, 1H), 7.75(d, 1H), 7.63(m, 2H), 7.53(d, 1H), 7.30(dd, 1H), 7.09(d, 1H), 4.86(s, 2H), 4.37(t, 2H), 3.79(s, 3H), 3.61(m, 2H), 3.48(m, 2H), 3.05(m, 2H), 1.80(m, 2H), 1.60(m, 1H), 1.45(m, 2H), 0.92(d, 3H)(主なプロトン付加異性体に対するデータのみ)。MS(m/z): 415 [MH]+(1Cl)。
無水トルエン(2ml)に溶解した4-メトキシ-3-[2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]-フェニルアミン(P5、0.74mmol)の溶液に、0 ℃で、AlMe3(ヘキサン中2M、2.0mmol)を加えた。混合物を、室温で、30分攪拌後、CH2Cl2(0.5ml)に溶解した7-メチルフタリド(100mg、0.68mmol)の溶液を、0 ℃で加えた。溶液を、室温で、12時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去した後、残渣を、CH2Cl2で希釈し、NaOH(1M)およびブラインで洗浄した。有機相を、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。クルードを、カラムクロマトグラフィーにかけて、黄色オイル(225mg)を得た。THF(1.5ml)に溶解した当該物質(168mg、0.4mmol)の溶液に、0 ℃で、PPh3(0.8mmol)およびジイソロピルアゾジカルボキシレート(0.8mmol)を加えた。溶液を25℃で、8時間攪拌し、溶媒を減圧下で除去し、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH = 9/1)にて精製し、次いで塩酸塩(G1)に変換して、表題化合物(89mg)を得た:NMR(1H,(CD3)2CO):δ7.87(d, 1H), 7.48(m, 2H), 7.42(dd, 1H), 7.26(dd, 1H), 7.05(d, 1H), 4.92(s, 2H), 4.69(t, 2H), 3.86(s, 3H), 3.65/3.1(m/m, 2/2H), 3.47(t, 2H), 2.70(s, 3H), 1.9/1.8(m/m, 2/2H), 1.70(m, 1H), 0.99(d, 3H)(主なプロトン付加異性体に対するデータのみであり、塩酸塩のプロトンは観察されなかった)。MS(m/z):395 [MH]+。
表題化合物(36mg)を、実施例14に類似の方法で6,7-ジフルオロフタリド(P11)(100mg、0.59mmol)から得た:NMR(1H, d6-DMSO):δ 9.35(bs, 1H), 7.79(m, 2H), 7.66(d, 1H), 7.31(dd, 1H), 7.08(d, 1H), 4.94(s, 2H), 4.31(t, 2H), 3.76(s, 3H), 3.58/3.27(m/m, 2/2H), 3.47(m, 2H), 1.80/1.37(m/m, 2/2H), 1.57(m, 1H), 0.89(d, 3H)(主なプロトン付加異性体に対するデータのみ)。MS(m/z):417 [MH]+。
無水CH2Cl2(20ml)に溶解した4-メトキシ-3-[2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]-フェニルアミン(P5、4.2mmol)の溶液に、0 ℃で、AlMe3(ヘキサン中2M、6.2mmol)を加えた。15分後、5,6-ジクロロフタリド(P13、0.83g)を加え、溶液を25℃に温めた。1.5時間後、さらに5,6-ジクロロフタリド(P13、0.07g)を加えた。さらに30分後、NaOH(1Mの水溶液)およびCH2Cl2を加えた。得られたスラリーを、セライトで濾過し、いくらかのCH2Cl2で洗浄した。CH2Cl2層(約100ml)には、ほんの僅かのアミド中間体のみが含まれることが判明した。この濾過残渣と水相を、1:4のイソプロパノール:EtOAcを用いて抽出し、濾過し、有機層を洗浄し(ブライン)、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮乾固して、アミド中間体(1.6g)をオフホワイト色の固体として得た。当該物質に、PPh3(1.3g)およびTHF(無水、13ml)を加え、次いで10分かけて、50 ℃で、ジイソロピルアゾジカルボキシレート(1.0ml)をゆっくり添加した。20分後、水(3滴)を加え、さらに5分後、揮発分を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィーにかけて、次いで塩を形成させて(G1)、表題化合物を無色のフィルム(0.37gの高純度物質および0.93gのより低純度物質)として得た。:NMR(1H, d6-DMSO):δ 9.5(bs, 1H), 8.00(s, 1H), 7.95(s, 1H), 7.70(d, 1H), 7.33(dd, 1H), 7.10(d, 1H), 4.90(s, 2H), 4.35(t, 2H), 3.79(s, 3H), 3.61(m, 2H), 3.50(m, 2H), 3.04(m, 2H), 1.80(m, 2H), 1.60(m, 1H), 1.40(m, 2H), 0.92(d, 3H)(主なプロトン付加異性体に対するデータのみ)。MS(m/z):449 [MH]+(2Cl)。
無水DMF(1ml)に溶解した3-フルオロ無水フタル酸(166mg、1mmol)および4-メトキシ-3-[2-(ピペリジン-1-イル)-エトキシ]-フェニルアミン(P2、1mmol)の溶液を、マイクロ波反応装置内で、200W、150PSIにて10分加熱した。減圧下で溶媒を除去した後、残渣をEt2O/CH2Cl2(4/1)で希釈し、水で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。クルードを、カラムクロマトグラフィーにかけて(CH2Cl2:MeOH=9:1)、対応するフタルイミド誘導体(300mg)を得た; MS(m/z):399 [MH]+。無水THF(4ml)に溶解した当該物質(185mg、0.46mmol)の溶液に、0℃にて、NaBH4(1.2mmol)を加えた。溶液を室温で冷却し、8時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去した後、残渣をCH2Cl2で希釈し、飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。クルードを、カラムクロマトグラフィーにかけて(CH2Cl2:MeOH=9:1)、黄色オイル(40mg、0.1mmol)を得た; MS(m/z):401 [MH]+。当該物質にCH2Cl2(2ml)、Et3SiH(0.8mmol)およびTFA(4mmol)を加えた。室温で12時間後、揮発分を蒸発させ、残渣をCH2Cl2で希釈し、飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄した。有機相を、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。クルードをカラムクロマトグラフィーにかけて(CH2Cl2:MeOH=9:1)、NMRにより判断して複数の化合物からなる混合物(22mg)を得た。
表題化合物(1.5mg)を、複数の異性体からなる当該混合物からHPLC精製により得た:NMR(1H,(CD3)2CO):δ 13.1(bs, 1H), 7.80(d, 1H), 7.67(m, 1H), 7.50(m, 2H), 7.23(t, 1H), 7.07(d, 1H), 5.05(s, 2H), 4.69(bs, 2H), 3.87(s, 3H), 3.64(bs, 2H), 3.47(bs, 2H), 3.09(bs, 2H), 2.18(m, 2H), 1.85(m, 2H), 1.50(m, 2H)。
表題化合物(4mg)を、HPLC 精製により、実施例17の調製に記載の複数の化合物の混合物から得た。:NMR(1H,(CD3)2CO):δ 7.86(d, 1H), 7.7/7.6(m, 2H), 7.55(m, 2H), 7.43(t, 1H), 7.07(d, 1H), 5.10(s, 2H), 4.70(t, 2H), 3.88(s, 3H), 3.66(d, 2H), 3.49(t, 2H), 3.12(t, 2H), 2.20(m, 2H), 1.85(m, 2H), 1.35(m, 2H),(塩酸塩のプロトンは観察されなかった)。
メチル2,4,6-トリメチルベンゾエート(12mmol)を、一般手順G2に記載のように処理して、NMRでの判断によると複数の化合物の混合物からなる無色のオイル(2.6g)を得た。無水DMF(2.5ml)中の当該物質の一部(0.22g)と4-メトキシ-3-[2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]-フェニルアミン塩酸塩(P5、1.3mmol)を、マイクロ波反応装置内で、150 ℃で、15分加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにかけて、塩酸塩(G1)に変換させた。これを温めたEtOAcで抽出した。25℃になると、当該溶液から表題化合物が淡黄色粉末(15mg)として結晶化した:NMR(1H, d4-MeOH):δ 7.79(d, 1H), 7.22-7.26(m, 2H), 7.10-7.15(m, 2H), 約4.8(H2O共鳴にて, 2H), 4.41(t, 2H), 3.91(s, 3H), 3.76(bd, 2H), 3.58(t, 2H), 3.13(bt, 2H), 2.66(s, 3H), 2.43(s, 3H), 1.90-2.04(m, 2H), 1.70-1.82(m, 1H), 1.45-1.57(m, 2H), 1.05(d, 5H)(主なプロトン付加異性体に対するデータのみ)。MS(m/z):409 [MH]+。
7-ブロモ-2-{4-メトキシ-3-[2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]フェニル}-2,3-ジヒドロイソインドール-1-オン(遊離塩基、0.15g、実施例3に記載のように調製)を、無水DMF(7ml)中のCuCN(61mg)の存在下、2時間、加熱還流した。混合物を冷却し、2分の1濃度(half conc.)のNa2CO3水溶液で希釈し、DCM(2回)で抽出し、水層をさらにブラインで希釈し、再度抽出した(EtOAc)。合わせた有機抽出物を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、次いで分取HPLCにかけ、塩酸塩(G1)に変換して、表題化合物(14mg)を黄色固体として得た:NMR(1H, d4-MeOH):δ 7.94(2d, 2H), 7.90(t, 1H), 7.83(t, 1H), 7.28(dd, 1H), 7.14(d, 1H), 5.02(s, 2H), 4.43(t, 2H), 3.92(s, 3H), 3.77(d, 2H), 3.60(t, 2H), 3.12(bt, 2H), 1.93-2.02(m, 2H), 1.66-1.82(m, 1H), 1.43-1.58(m, 2H), 1.04(d, 3H)(主なプロトン付加異性体に対するデータのみ)。MS(m/z):406 [MH]+。
無水CH2Cl2(2ml)に溶解した4-メトキシ-3-[2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]-フェニルアミン(P5、0.18g)の溶液に、0 ℃で、AlMe3(ヘキサン中2M、0.54ml)を加えた。15分後、5,7-ジクロロ-6-メチル-フタリド(P17、0.18g)を加え、溶液を25℃に温めた。5時間後、シリカゲル、水(数滴)、10%濃度のNH3水溶液/1:10のMeOH:CH2Cl2を、激しく攪拌しながら加え、得られたスラリーを、濾別し、10%濃度のNH3水溶液/1:10のMeOH:CH2Cl2で十分に洗浄した。得られた溶液を、減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにかけて、アミド中間体(0.26g)を赤色ゴムとして得た。当該物質に、PPh3(0.19g)およびTHF(無水、2ml)を加え、次いで50 ℃で、3分かけて、ジイソロピルアゾジカルボキシレート(0.14ml)をゆっくり添加した。10分後、混合物を25℃に冷却し、揮発分を、蒸発させて、残渣を、反復カラムクロマトグラフィーにかけ、次いで塩を形成させて(G1)、表題化合物を無色の固体(0.15g)として得た:NMR(1H, d4-MeOH):δ 7.76(d, 1H), 7.65(s, 1H), 7.23(dd, 1H), 7.10(d, 1H), 4.86(s, 2H), 4.40(t, 2H), 3.90(s, 3H), 3.75(d, 2H), 3.57(t, 2H), 3.10(t, 2H), 2.56(s, 3H), 1.97(d, 2H), 1.60-1.80(m, 1H), 1.42-1.56(m, 2H), 1.03(d, 3H)(主なプロトン付加異性体に対するデータのみ)。MS(m/z):463 [MH]+(2Cl)。
表題化合物(黄色固体、0.14g)を、5,6-ジクロロ-7-メチル-フタリド(P19、0.13g)から出発して、実施例25の化合物と類似の方法にて調製した:NMR(1H, d4-MeOH):δ 7.8(d, 1H), 7.7(s, 1H), 7.3(dd, 1H), 7.17(d, 1H), 4.9(s, 2H), 4.45(t, 2H), 3.94(s, 3H), 3.8(d, 2H), 3.6(t, 2H), 3.15(t, 2H), 2.6(s, 3H), 2.0(d, 2H), 1.80(m, 1H), 1.45-1.62(m, 2H), 1.09(d, 3H)(主なプロトン付加異性体に対するデータのみ)。MS(m/z):463 [MH]+(2Cl)。
2-(ブロモメチル)-4,6-ジクロロ安息香酸メチルエステル(200mg、50%の純度、0.33mmol、調製14に記載の中間体を参照のこと)、および3-[2-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)エトキシ]-4-メトキシフェニルアミン塩酸塩(124mg、0.39mmol)を、無水DMF(4ml)に溶解し、マイクロ波オーブンにて95 ℃で、20分反応させた。NaHCO3飽和溶液を加え、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH=9/1)にて精製して、34mgの表題化合物を得、Et2O中のHClを加えることにより、塩酸塩(40mg、白色固体)にした。NMR(1H, DMSO-d6):δ9.68(bs, 1H), 7.74(s, 1H), 7.71(s, 2H), 7.27(dd, 1H), 7.09(d, 1H), 4.94(s, 2H), 4.36(t, 2H), 3.78(s, 3H), 3.53(t, 2H), 3.46(d, 2H), 3.18(q, 2H), 1.69( t, 2H), 1.53(d, 2H), 1.08(s, 3H), 0.95(s, 3H)。MS(m/z): 463 [MH]+(2Cl)。
2-(ブロモメチル)-4,6-ジクロロ安息香酸メチルエステル(232mg、60%の純度、0.46mmol,調製14の中間体を参照のこと)および3-(2-アゼパン-1-イルエトキシ)-4-メトキシフェニルアミン塩酸塩(140mg、0.46mmol)を、無水DMF(4ml)に溶解し、マイクロ波オーブン内で130 ℃にて、20分反応させた。NaHCO3飽和溶液を加え、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH=9/1)で精製して、77mgの表題化合物を得、これをEt2O中のHClを加えることで塩酸塩(83mg、白色固体)にした。NMR(1H, CDCl3):δ 9.70(bs, 1H), 7.72(d, 1H), 7.70(d, 1H), 7.68(d, 1H), 7.23(dd, 1H), 7.06(d, 1H), 4.92(s, 2H), 4.32(t, 2H), 3.77(s, 3H), 3.53(q, 2H), 3.45(m, 2H), 3.26(m, 2H), 1.80(m, 4H), 1.60(m, 4H)。MS(m/z): 449 [MH]+(2Cl)。
表題化合物を、実施例10で用いた手順に従い2-メチル-ピペリジンから調製した。NMR(1H, DMSO-d6):δ 9.8(bs, 1H), 7.78(m, 3H), 7.28(dd, 1H), 7.13(d, 1H), 4.99(s, 2H), 4.39(m, 2H), 3.82(s, 3H), 3.7-3.2(m, 5H), 2.0-1.40(m, 6H), 1.40(d, 3H)。MS(m/z): 449 [MH]+(2Cl)。
実施例30:6-{4-メトキシ-3-[2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]-フェニル}-2-メチル-4-トリフルオロメチル-6,7-ジヒドロ-ピロロ[3,4-b]ピリジン-5-オンの塩酸塩
エチル2,6-ジメチル-4-トリフルオロメチルピリジン-3-カルボキシレート(Katsumaya, I. et al., Synthesis 1997, 11, 1321-1324, 1.0g)を、一般手順G2に記載のように処理して、約50mol%のエチル2-ブロモメチル-6-メチル-4-トリフルオロメチルピリジン-3-カルボキシレートを含有する無色のオイル(0.55g)を得た。無水DMF(2.5ml)中の当該物質(0.33g)および4-メトキシ-3-[2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]-フェニルアミン塩酸塩(P5、1.25mmol)を、マイクロ波反応装置にて、150 ℃、15分加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにかけて、5:1のMeOH:H2O、次いで、少量のMeOH(約3ml)にて粉末化し、塩酸塩(G1)にして、表題化合物をオレンジ色の固体(0.15g)として得た:NMR(1H, d4-MeOH):δ 7.84(d, 1H), 7.77(s, 1H), 7.32(dd, 1H), 7.18(d, 1H), 5.04(s, 2H), 4.47(t, 2H), 3.95(s, 3H), 3.81(d, 2H), 3.63(t, 2H), 3.14(t, 2H), 2.80(s, 3H), 1.99(d, 2H), 1.70-1.90(m, 1H), 1.45-1.60(m, 2H), 1.09(d, 3H)(主なプロトン付加異性体に対するデータのみ)。 MS(m/z):464 [MH]+。
表題化合物を、一般手順G4の代わりに一般手順G2を用いて実施例11と類似の方法にて調製した:NMR(1H, d6-DMSO):δ 7.77(m, 2H), 7.32(dd, 1H), 7.18(d, 1H), 5.05(s, 2H), 4.45(t, 2H), 3.94(s, 3H), 3.81/3.18(d/t, 4H), 3.60(t, 2H), 2.05/1.59(d/t, 4H), 1.78(m, 1H), 1.09(d, 3H)(主なプロトン付加異性体に対するデータのみ)。 MS(m/z):467 [MH]+(2Cl)。
Claims (23)
- 式(I)の化合物またはその製薬上許容される塩。
R1は、ハロゲン、シアノ、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキルオキシ、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、モノ-もしくはジ-C1-6アルキルアミノ、N結合4〜7員ヘテロ環式基、ニトロ、ハロC1-6アルキル、ハロC1-6アルコキシ、アリール、-COOR3、-COR4(ここでR3およびR4は独立して、水素またはC1-6アルキル)または-COR5(ここでR5は、アミノ、モノ-もしくはジ-C1-6アルキルアミノまたはN結合4〜7員ヘテロ環式基)であり;
pは、0、1、2または3であり;
Qは、6員芳香族基または6員複素環式芳香族基であり;
Aは、-(CH2-CH2)-、-(CH=CH)-、または基-(CHR7)-(ここでR7は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキルオキシ、ハロC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルコキシまたはC1-6アルキルチオである)であり;
R2は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-6アルキル、C1-6アルカノイル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキルオキシ、ハロC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、アミノ、モノ-もしくはジ-C1-6アルキルアミノまたはN結合4〜7員ヘテロ環式基であり;
Xは、酸素、硫黄、-CH2-またはNR8(ここで、R8は、水素またはC1-6アルキルである)であり;
Yは、単結合、-CH2-、-(CH2)2-または-CH=CH-であり;
Zは、少なくとも1個の窒素を含む、場合によっては置換されていてもよいN結合ヘテロ環式基またはC結合4〜7員ヘテロ環式基、または-NR9R10(ここでR9およびR10は独立して、水素またはC1-6アルキルである)である。] - R7が水素である、請求項1に記載の化合物。
- AがCH2-である、請求項1または2に記載の化合物。
- Qがフェニルである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
- pが1、2または3であり、R1がハロゲン(特にクロロまたはフルオロ)、C1-6アルキル(特にメチル)またはCF3である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
- R2が、C1-6アルコキシ、特にメトキシである、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
- Xが酸素である、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物。
- Yが-CH2-である、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物。
- Zが、場合によっては置換されていてもよいN結合4〜7員ヘテロサイクル、特に場合によっては置換されていてもよいピペリジルである、請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物。
- 2-[4-メトキシ-3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)フェニル]-2,3-ジヒドロイソインドール-1-オン、
6-フルオロ-2-[4-メトキシ-3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)フェニル]-2,3-ジヒドロイソインドール-1-オン、
7-ブロモ-2-{4-メトキシ-3-[2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]フェニル}-2,3-ジヒドロイソインドール-1-オンの塩酸塩、
7-クロロ-2-{4-メトキシ-3-[2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]フェニル}-3-メチル-2,3-ジヒドロイソインドール-1-オン、
2-{4-メトキシ-3-[2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]フェニル}-7-トリフルオロメチル-2,3-ジヒドロイソインドール-1-オン、
5,7-ジクロロ-2-{4-メトキシ-3-[2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]フェニル}-2,3-ジヒドロイソインドール-1-オン、
7-クロロ-2-[4-メトキシ-3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)フェニル]-2,3-ジヒドロイソインドール-1-オン、
6-クロロ-2-[4-メトキシ-3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)フェニル]-2,3-ジヒドロイソインドール-1-オンの塩酸塩、
5-クロロ-2-[4-メトキシ-3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)フェニル]-2,3-ジヒドロイソインドール-1-オン、
5,7-ジクロロ-2-{4-メトキシ-3-[2-(シス-2,6-ジメチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]フェニル}-2,3-ジヒドロイソインドール-1-オン、
7-クロロ-2-{4-メトキシ-3-[2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]フェニル}-2,3-ジヒドロイソインドール-1-オン、
6-クロロ-2-{4-メトキシ-3-[2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]フェニル}-2,3-ジヒドロイソインドール-1-オン、
5-クロロ-2-{4-メトキシ-3-[2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]フェニル}-2,3-ジヒドロイソインドール-1-オン、
7-メチル-2-{4-メトキシ-3-[2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]フェニル}-2,3-ジヒドロイソインドール-1-オン、
6,7-ジフルオロ-2-{4-メトキシ-3-[2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]フェニル}-2,3-ジヒドロイソインドール-1-オン、
5,6-ジクロロ-2-{4-メトキシ-3-[2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]フェニル}-2,3-ジヒドロイソインドール-1-オン、
7-フルオロ-2-{4-メトキシ-3-[2-(ピペリジン-1-イル)-エトキシ]フェニル}-2,3-ジヒドロイソインドール-1-オン、
4-フルオロ-2-{4-メトキシ-3-[2-(ピペリジン-1-イル)-エトキシ]フェニル}-2,3-ジヒドロイソインドール-1-オン、
5,7-ジメチル-2-{4-メトキシ-3-[2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]フェニル}-2,3-ジヒドロイソインドール-1-オン、
6,7-ジクロロ-2-{4-メトキシ-3-[2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]フェニル}-2,3-ジヒドロイソインドール-1-オン、
5-フルオロ-2-{4-メトキシ-3-[2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]フェニル}-7-トリフルオロメチル-2,3-ジヒドロイソインドール-1-オン、
7-クロロ-4,5-ジフルオロ-2-{4-メトキシ-3-[2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]フェニル}-2,3-ジヒドロイソインドール-1-オン、
4-フルオロ-2-{4-メトキシ-3-[2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]フェニル}-7-トリフルオロメチル-2,3-ジヒドロイソインドール-1-オン、
4-フルオロ-2-{4-メトキシ-3-[2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]フェニル}-7-トリフルオロメチル-2,3-ジヒドロイソインドール-1-オン、
4-フルオロ-2-{4-メトキシ-3-[2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]フェニル}-7-トリフルオロメチル-2,3-ジヒドロイソインドール-1-オン、
4-フルオロ-2-{4-メトキシ-3-[2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]フェニル}-7-トリフルオロメチル-2,3-ジヒドロイソインドール-1-オン、
5,7-ジクロロ-2-{4-メトキシ-3-[2-(4,4-ジメチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]フェニル}-2,3-ジヒドロイソインドール-1-オン、
5,7-ジクロロ-2-{4-メトキシ-3-[2-(アゼパン-1-イル)-エトキシ]フェニル}-2,3-ジヒドロイソインドール-1-オン、
5,7-ジクロロ-2-{4-メトキシ-3-[2-(2-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]フェニル}-2,3-ジヒドロイソインドール-1-オン、
6-{4-メトキシ-3-[2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]-フェニル}-2-メチル-4-トリフルオロメチル-6,7-ジヒドロ-ピロロ[3,4-b]ピリジン-5-オン、
5,7-ジクロロ-4-フルオロ-2-{4-メトキシ-3-[2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]フェニル}-2,3-ジヒドロイソインドール-1-オン
である、請求項1に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。 - 請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物またはその製薬上許容される塩の製造方法であって、
(a)式(II):
の化合物を式(III):
Z-H
(III)
[式中、Zは、式(I)に対して定義した通りである。]
の化合物と反応させること;または
(b)式(IV):
の化合物を式(V)の化合物もしくは対応する塩と反応させること:
(c)式(VI):
その後、方法(a)、方法(b)または方法(c)に対して場合により:
*保護基を除去すること;および/または
*式(I)の化合物を式(I)の別の化合物に変換すること;および/または
*製薬上許容される塩を形成すること、
を含む、該方法。 - 請求項1〜14のいずれか1項にて定義された化合物またはその製薬上許容される塩ならびに製薬上許容される担体もしくは賦形剤を含む医薬組成物。
- 請求項1〜14のいずれか1項にて定義された化合物またはその製薬上許容される塩ならびに製薬上許容される担体もしくは賦形剤を混合することを含んでなる、請求項16で定義した医薬組成物の製造方法。
- 治療剤として使用するための請求項1〜14のいずれか1項にて定義した化合物またはその製薬上許容される塩。
- 鬱病または不安などのCNS 障害の治療に使用するための請求項1〜14のいずれか1項にて定義した化合物。
- 治療上安全で有効な量の請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物またはその製薬上許容される塩を患者に投与することを含んでなる、ヒトを始めとする哺乳動物におけるCNS 障害の治療方法。
- CNS 障害が鬱病または不安である、請求項20に記載の方法。
- CNS 障害の治療に使用するための医薬の製造における、請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物またはその製薬上許容される塩の使用。
- CNS 障害が鬱病または不安である、請求項22に記載の使用。
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Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5663961A (en) * | 1979-10-05 | 1981-05-30 | Tsutomu Kameyama | Novel isoindoline derivative and its preparation |
WO2004041793A1 (en) * | 2002-11-08 | 2004-05-21 | Warner-Lambert Company Llc | Phenylalkyl and pyridylalkyl piperazine derivatives |
Family Cites Families (4)
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---|---|---|---|---|
US4123543A (en) * | 1971-09-16 | 1978-10-31 | Ab Kabi | Derivatives of substituted indoline lactans with effect on the central nervous system |
DE3378763D1 (en) * | 1982-04-02 | 1989-02-02 | Takeda Chemical Industries Ltd | Condensed pyrrolinone derivatives, and their production |
US6956047B1 (en) * | 1995-06-06 | 2005-10-18 | Pfizer Inc. | Corticotropin releasing factor antagonists |
MXPA04005847A (es) * | 2001-12-28 | 2004-09-13 | Bayer Pharmaceuticals Corp | Compuestos derivados de 4-sulfuro/sulfoxido/sulfonil-1h-pirazolilo, para uso en enfermedades asociadas con el receptor 5-ht2c. |
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Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5663961A (en) * | 1979-10-05 | 1981-05-30 | Tsutomu Kameyama | Novel isoindoline derivative and its preparation |
WO2004041793A1 (en) * | 2002-11-08 | 2004-05-21 | Warner-Lambert Company Llc | Phenylalkyl and pyridylalkyl piperazine derivatives |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2011026295A (ja) * | 2009-05-21 | 2011-02-10 | Sumitomo Chemical Co Ltd | ハロゲン置換フタリドの製造法 |
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