ES2277249T3 - Compuestos de tienen en el receptor 5ht2c y uso de los mismos. - Google Patents

Compuestos de tienen en el receptor 5ht2c y uso de los mismos. Download PDF

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ES2277249T3 ES04725697T ES04725697T ES2277249T3 ES 2277249 T3 ES2277249 T3 ES 2277249T3 ES 04725697 T ES04725697 T ES 04725697T ES 04725697 T ES04725697 T ES 04725697T ES 2277249 T3 ES2277249 T3 ES 2277249T3
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Fabrizio GlaxoSmithKline MICHELI
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: en la que: R1 es halógeno, ciano, alquiloC1-6, cicloalquiloC3-7, cicloalquiloxiC3-7, alcoxiC1-6, alquiltioC1-6, hidroxi, amino, mono- o di-alquilC1-6amino, un grupo heterocíclico de 4 a 7 miembros unido por el N, nitro, haloalquiloC1-6, haloalcoxiC1-6, arilo, -COOR3, -COR4 (en los que R3 y R4, son independientemente hidrógeno o alquiloC1-6) o -COR5 (en el que R5 es amino, mono- o di-alquilC1-6amino o un grupo heterocíclico de 4 a 7 miembros unido por el N); p es 0, 1 o 2 o 3; Q es un grupo aromático de 6 miembros o un grupo heteroaromático de 6 miembros; A es -(CH2-CH2)-, -(CH=CH)-, o un grupo -(CHR7)- en el que R7 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, alquiloC1-6, cicloalquiloC3-7, cicloalcoxiC3-7, haloalquiloC1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxiC1-6 o alquilC1-6tio; R2 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, alquiloC1-6, alcanoiloC1-6, cicloalquiloC3-7, cicloalcoxiC3-7, haloalquiloC1-6, alcoxiC1-6, haloalcoxiC1-6, alquilC1-6tio, amino, mono- o di-alquilC1-6amino o un grupo heterocíclico de 4 a 7 miembros unido por el N; X es oxígeno, azufre, -CH2- o NR8 en el que R8 es hidrógeno o alquiloC1-6; Y es un enlace sencillo, -CH2-, -(CH2)2- o -CH=CH-; y Z es un grupo heterocíclico unido por el N opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico de 4 a 7 miembros unido por el C que contiene por lo menos un nitrógeno, o X es -NR9R10 en el que R9 y R10 son independientemente hidrógeno o alquiloC1-6.

Description

Compuestos que tienen actividad en el receptor 5-HT_{2C} y uso de los mismos.
Esta invención se refiere a nuevos compuestos que tienen actividad farmacológica, los procedimientos para su preparación, a las composiciones que los contienen y a su uso en el tratamiento de trastornos del SNC y otros trastornos.
Los documentos WO 96/23783, WO 97/48699 y WO 97/48700 describen una serie de derivados de indolina que son antagonistas del receptor 5-HT_{2C} y que se reivindican útiles en el tratamiento de diversos trastornos del SNC.
Se ha encontrado una nueva clase de compuestos que poseen actividad en el receptor 5-HT_{2C}. Por lo tanto, en un primer aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
1
en la que:
R_{1} es halógeno, ciano, alquiloC_{1-6}, cicloalquiloC_{3-7}, cicloalquiloxiC_{3-7}, alcoxiC_{1-6}, alquiltioC_{1-6}, hidroxi, amino, mono- o di-alquilC_{1-6}amino, un grupo heterocíclico de 4 a 7 miembros unido por el N, nitro, haloalquiloC_{1-6}, haloalcoxiC_{1-6}, arilo, -COOR_{3}, -COR_{4} (en los que R_{3} y R_{4}, son independientemente hidrógeno o alquiloC_{1-6}) o -COR_{5} (en el que R_{5} es amino, mono- o di-alquilC_{1-6}amino o un grupo heterocíclico de 4 a 7 miembros unido por el N);
p es 0, 1 o 2 o 3;
Q es un grupo aromático de 6 miembros o un grupo heteroaromático de 6 miembros;
A es -(CH_{2}-CH_{2})-, -(CH=CH)-, o un grupo -(CHR_{7})- en el que R_{7} es hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, alquiloC_{1-6}, cicloalquiloC_{3-7}, cicloalcoxiC_{3-7}, haloalquiloC_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, haloalcoxiC_{1-6} o alquilC_{1-6}tio;
R_{2} es hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, alquiloC_{1-6}, alcanoiloC_{1-6}, cicloalquiloC_{3-7}, cicloalcoxiC_{3-7}, halo-
alquiloC_{1-6}, alcoxiC_{1-6}, haloalcoxiC_{1-6}, alquilC_{1-6}tio, amino, mono- o di-alquilC_{1-6}amino o un grupo heterocíclico de 4 a 7 miembros unido por el N;
X es oxígeno, azufre, -CH_{2}- o NR_{8} en el que R_{8} es hidrógeno o alquiloC_{1-6};
Y es un enlace sencillo, -CH_{2}-, -(CH_{2})_{2}- o -CH=CH-; y
Z es un grupo heterocíclico unido por el N opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico de 4 a 7 miembros unido por el C que contiene por lo menos un nitrógeno, o X es -NR_{9}R_{10} en el que R_{9} y R_{10} son independientemente hidrógeno o alquiloC_{1-6}.
A los términos siguientes, tanto si se utilizan solos o como parte de otro grupo se les darán los significados siguientes, a menos que se especifique lo contrario.
El término "halógeno" y su forma abreviada "halo" se utilizan en la presente memoria para describir flúor, cloro, bromo o yodo.
El término "alquilo" se utiliza en la presente memoria para describir un grupo hidrocarbonado completamente saturado de cadena lineal o ramificada. "AlquiloC_{1-6}" se refiere a grupos alquilo que tienen de uno a seis átomos de carbono, incluyendo todas las formas isómeras, tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, neopentilo, sec-pentilo, n-pentilo, isopentilo, terc-pentilo y hexilo.
El término "alcanoiloC_{1-6}" se refiere a un grupo alcanoilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, tal como metanoilo (o "formilo"), etanoilo (o "acetilo"), propanoilo, isopropanoilo, butanoilo, isobutanoilo, sec-butanoilo, pentanoilo, neopentanoilo, sec-pentanoilo, isopentanoilo, terc-pentanoilo y hexanoilo.
El término "alcoxiC_{1-6}" se refiere a un grupo alcoxi (o "alquiloxi") de cadena lineal o ramificada que tiene de uno a seis átomos de carbono, incluyendo todas las formas isómeras, tales como metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, pentoxi, neopentoxi, sec-pentoxi, n-pentoxi, isopentoxi, terc-pentoxi y hexoxi.
El término "cicloalquiloC_{3-7}" se refiere a un grupo cicloalquilo que consiste en de 3 a 7 átomos de carbono, tales como ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano y cicloheptano. Los sustituyentes opcionales para cicloalquiloC_{3-7} incluyen uno o más halógeno, hidroxi, oxo, alquiloC_{1-6}, ciano, CF_{3}, OCF_{3}, alcoxiC_{1-6} y alcanoiloC_{1-6}.
La expresión "alquiltio C_{1-6}" se refiere a un grupo alquiltio de cadena lineal o ramificada que tiene de uno a seis átomos de carbono, tal como metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, isobutiltio, sec-butiltio, terc-butiltio, pentiltio, neopentiltio, sec-pentiltio, n-pentiltio, isopentiltio, terc-pentiltio y hexiltio.
La expresión "mono- o di-alquilC_{1-6}amino" se refiere a un grupo amino que está sustituido con un grupo alquiloC_{1-6} o un grupo amino que está sustituido con dos grupos alquiloC_{1-6}, siendo los dos grupos iguales o diferentes. Los ejemplos de monoalquilC_{1-6}amino incluyen metilamina, etilamina, propilamina, isopropilamina, butilamina, isobutilamina, sec-butilamina, terc-butilamina, pentilamina, neopentilamina, sec-pentilamina, n-pentilamina, isopentilamina, terc-pentilamina y hexilamina. Los ejemplos de di-alquilC1-6amino incluyen dimetilamina, dietilamina, dipropilamina, diisopropilamina, dibutilamina, diisobutilamina, disec-butilamina, diterc-butilamina, dipentilamina, dineopentilamina, dihexilamina, butilmetilamino, isopropilmetilamino, etilisopropilamino, etilmetilamino, etc.
La expresión "grupo aromático o heteroaromático de 5- o 6- miembros" se utiliza en la presente memoria para describir grupos tales como fenilo, pirrolilo, pirrolinilo, pirazolinilo, imidazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, isotiazolilo, tiazolilo, piridilo, tiazinilo, piridazinilo, pirimidinilo y pirazinilo.
El término "arilo" se utiliza en la presente memoria para describir grupos aromáticos o heteroaromáticos de 5- o 6- miembros tales como fenilo, pirrolilo, pirrolinilo, pirazolinilo, imidazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, isotiazolilo, tiazolilo, piridilo, tiazinilo, piridazinilo, pirimidinilo y pirazinilo, así como naftilo y otros grupos heteroaromáticos bicíclicos. Estos grupos pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más de alquiloC_{1-6} (para formar "arilalquiloC_{1-6}"), halógeno, CF_{3} o alcoxi C_{1-6} (para formar "arilalcoxiC_{1-6}").
Las expresiones "haloalcoxiC_{1-6}" o "haloalquiloC_{1-6}" se utilizan para describir un alcoxiC_{1-6} o un grupo
alquiloC_{1-6}, respectivamente, sustituidos con uno o más halógenos. Los ejemplos incluyen -CHCl_{2}, -CF_{3}, -OCF_{3}, etc.
La expresión "grupo heterocíclico" se utiliza en la presente memoria para describir un anillo estable aromático o no aromático que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, azufre y oxígeno. Los ejemplos adecuados de grupos heterocíclicos de 4 a 7 miembros incluyen azetidinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, oxazolinilo, isotiazolidinilo, tiazolidinilo, pirrolilo, pirrolinilo, pirazolinilo, imidazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, tiazolilo, piperidilo, piperazinilo, morfolinilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, azepinilo, azepanilo, dioxolanilo, tienilo, tetrahidrotienilo, tetrahidrofurilo, dioxanilo y ditianilo.
La expresión "grupo heterocíclico unido por el N" se utiliza en la presente memoria para describir un grupo heterocíclico que está unido al resto de la molécula vía un átomo de nitrógeno. Los ejemplos adecuados de grupos heterocíclicos unidos por el N de 4 a 7 miembros incluyen azetidinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, oxazolinilo, isotiazolidinilo, tiazolidinilo, pirrolilo, pirrolinilo, pirazolinilo, imidazolilo, pirazolilo, piperidilo, piperazinilo, morfolinilo y azepanilo.
La expresión "grupo heterocíclico unido por el C que contiene por lo menos un nitrógeno" se utiliza en la presente memoria para describir un grupo heterocíclico que contiene por lo menos un átomo de nitrógeno y está unido al resto de la molécula vía un átomo de carbono. Los ejemplos adecuados de grupos heterocíclicos unidos por el C de 4 a 7 miembros que contienen por lo menos un nitrógeno incluyen azetidinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, pirrolilo, pirrolinilo, pirazolinilo, imidazolilo, pirazolilo, piperidilo, piperazinilo, morfolinilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, azepinilo y azepanilo.
La expresión "grupo heterocíclico de 4 a 7 miembros unido por el N o unido por el C opcionalmente sustituido" significa que puede estar presente más de un sustituyente opcional en el grupo heterocíclico de 4 a 7 miembros unido por el N o unido por el C, que pueden ser iguales o diferentes, y pueden estar unidos a cualquier átomo de carbono del heterociclo o a un átomo de nitrógeno disponible.
Los sustituyentes opcionales adecuados para el heterociclo unido por el N o unido por el C incluyen alquiloC_{1-6}, amino, mono- o di- alquilC_{1-6}amino, arilo, arilalquiloC_{1-6}, arilamino, hidroxi, alquilC_{1-6}amido, hidroxialquiloC_{1-6}, alcoxiC_{1-6}carbonilo, halógeno, haloalquiloC_{1-6}, un grupo heteroaromático (tal como indol o benzimidazol), un heterociclo unido por el N o unido por el C aromático o no aromático o un heterocicloalquiloC_{1-6} aromático o no aromático opcionalmente sustituido con alquiloC_{1-6}. Los ejemplos de heterocicloalquiloC_{1-6} incluyen heterociclo-metilo (tales como piridinil-metilo y benzimidazolil-metilo) y heterociclo-etilo (tales como morfolinil-etilo e indolil-etilo).
Los sustituyentes en el heterociclo unido por el N o unido por el C pueden formar una estructura de puente, para formar un grupo tal como por ejemplo 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptilo. Un grupo bicíclico tal puede estar sustituido adicionalmente con los sustituyentes enumerados anteriormente. Pueden estar presentes más de un sustituyente sobre el mismo átomo de carbono para forma estructuras espiro tales como compuestos 1,4 y 1,5 dioxa-espiro.
Cuando p es 2 o 3, R_{1} pueden ser iguales o diferentes.
Cuando A es un grupo -(CHR_{7})-, preferentemente R_{7} es hidrógeno. Preferentemente A es CH_{2}-.
Preferentemente Q es fenilo, como sigue:
2
Preferentemente p es 1, 2 o 3 y R_{1} es/son halógeno (particularmente cloro o fluoro), alquiloC_{1-6} (particularmente metilo) o CF_{3}.
Si R_{1} está unido en la posición marcada más abajo con un asterisco, entonces R_{1} es preferentemente fluoro:
3
Cuando Q es fenilo y p es 1, preferentemente R_{1} está unido en la posición marcada más abajo con un asterisco:
4
Cuando Q es fenilo y p es 2 o 3, preferentemente R_{1} está unido en dos o más de las posiciones marcadas más abajo con flechas:
5
Preferentemente R_{2} es alcoxiC_{1-6} (particularmente metoxi).
Preferentemente X es oxígeno.
Preferentemente Y es -CH_{2}-.
Preferentemente Z en un heterociclo de 4 a 7 miembros unido por el N opcionalmente sustituido, en particular piperidilo opcionalmente sustituido. Los sustituyentes preferidos incluyen halógeno (particularmente fluoro) y alquiloC_{1-6} (particularmente metilo).
\newpage
Los compuestos preferidos son los compuestos de fórmula (Ia):
6
en la que R_{1}, p, R_{2}, X, Y, Z, son como se definen para la fórmula (I) y A_{1} es -CH_{2}- o -HC(Me)-. Las características preferidas de la fórmula (I) también son aplicables a la fórmula (Ia).
Los compuestos preferidos incluyen:
\bullet
2-[4-Metoxi-3-(2-piperidin-1-iletoxi)fenil]-2,3-dihidroisoindol-1-ona
\bullet
6-Fluoro-2-[4-metoxi-3-(2-piperidin-1-iletoxi)fenil]-2,3-dihidroisoindol-1-ona
\bullet
Hidrocloruro de 7-bromo-2-{4-metoxi-3-[2-(4-metilpiperidin-1-il)etoxi]fenil}-2,3-dihidroisoindol-1-ona
\bullet
7-Cloro-2-{4-metoxi-3-[2-(4-metilpiperidin-1-il)etoxi]fenil}-3-metil-2,3-dihidroisoindol-1-ona
\bullet
2-{4-Metoxi-3-[2-(4-metilpiperidin-1-il)etoxi]fenil}-7-trifluorometil-2,3-dihidroisoindol-1-ona
\bullet
5,7-Dicloro-2-{4-metoxi-3-[2-(4-metilpiperidin-1-il)etoxi]fenil}-2,3-dihidroisoindol-1-ona
\bullet
7-Cloro-2-[4-metoxi-3-(2-piperidin-1-iletoxi)fenil]-2,3-dihidroisoindol-1-ona
\bullet
Hidrocloruro de 6-cloro-2-[4-metoxi-3-(2-piperidin-1-iletoxi)fenil]-2,3-dihidroisoindol-1-ona
\bullet
5-Cloro-2-[4-metoxi-3-(2-piperidin-1-iletoxi)fenil]-2,3-dihidroisoindol-1-ona
\bullet
5,7-Dicloro-2-{4-metoxi-3-[2-(cis-2,6-dimetilpiperidin-1-il)etoxi]fenil}-2,3-dihidroisoindol-1-ona
\bullet
7-Cloro-2-{4-metoxi-3-[2-(4-metilpiperidin-1-il)etoxi]fenil}-2,3-dihidroisoindol-1-ona
\bullet
6-Cloro-2-{4-metoxi-3-[2-(4-metilpiperidin-1-il)etoxi]fenil}-2,3-dihidroisoindol-1-ona
\bullet
5-Cloro-2-{4-metoxi-3-[2-(4-metilpiperidin-1-il)etoxi]fenil}-2,3-dihidroisoindol-1-ona
\bullet
7-Metil-2-{4-metoxi-3-[2-(4-metilpiperidin-1-il)etoxi]fenil}-2,3-dihidroisoindol-1-ona
\bullet
6,7-Difluoro-2-{4-metoxi-3-[2-(4-metilpiperidin-1-il)etoxi]fenil}-2,3-dihidroisoindol-1-ona
\bullet
5,6-Dicloro-2-(4-metoxi-3-[2-(4-metilpiperidin-1-il)etoxi]fenil)-2,3-dihidroisoindol-1-ona
\bullet
7-Fluoro-2-{4-metoxi-3-[2-(piperidin-1-il)etoxi]fenil}-2,3-dihidroisoindol-1-ona
\bullet
4-Fluoro-2-{4-metoxi-3-[2-(piperidin-1-il)etoxi]fenil}-2,3-dihidroisoindol-1-ona
\bullet
5,7-Dimetil-2-{4-metoxi-3-[2-(4-metilpiperidin-1-il)etoxi]fenil}-2,3-dihidroisoindol-1-ona
\bullet
6,7-Dicloro-2-{4-metoxi-3-[2-(4-metilpiperidin-1-il)etoxi]fenil}-2,3-dihidroisoindol-1-ona
\bullet
5-Fluoro-2-{4-metoxi-3-[2-(4-metilpiperidin-1-il)etoxi]fenil}-7-trifluorometil-2,3-dihidroisoindol-1-ona
\bullet
7-Cloro-4,5-difluoro-2-{4-metoxi-3-[2-(4-metilpiperidin-1-il)etoxi]fenil}-2,3-dihidroisoindol-1-ona
\bullet
4-Fluoro-2-{4-metoxi-3-[2-(4-metilpiperidin-1-il)etoxi]fenil}-7-trifluorometil-2,3-dihidroisoindol-1-ona
\bullet
4-Fluoro-2-{4-metoxi-3-[2-(4-metilpiperidin-1-il)etoxi]fenil}-7-trifluorometil-2,3-dihidroisoindol-1-ona
\bullet
4-Fluoro-2-{4-metoxi-3-[2-(4-metilpiperidin-1-il)etoxi]fenil}-7-trifluorometil-2,3-dihidroisoindol-1-ona
\bullet
4-Fluoro-2-{4-metoxi-3-[2-(4-metilpiperidin-1-il)etoxi]fenil}-7-trifluorometil-2,3-dihidroisoindol-1-ona
\bullet
5,7-Dicloro-2-{4-metoxi-3-[2-(4,4-dimetil-piperidin-1-il)-etoxi]fenil}-2,3-dihidroisoindol-1-ona
\bullet
5,7-Dicloro-2-{4-metoxi-3-[2-(azepan-1-il)etoxi]fenil}-2,3-dihidroisoindol-1-ona
\bullet
5,7-Dicloro-2-{4-metoxi-3-[2-(2-metilpiperidin-1-il)etoxi]fenil}-2,3-dihidroisoindol-1-ona
\bullet
6-{4-Metoxi-3-[2-(4-metilpiperidin-1-il)etoxi]-fenil}-2-metil-4-trifluorometil-6,7-dihidropirrolo[3,4-b]pi- ridin-5-ona
\bullet
5,7-Dicloro-4-fluoro-2-{4-metoxi-3-[2-(4-metilpiperidin-1-il)etoxi]fenil}-2,3-dihidroisoindol-1-ona
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de fórmula (I) pueden formar sales de adición de ácido. Será evidente que para su uso en medicina, las sales de los compuestos de fórmula (I) deberían ser farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas resultarán evidentes para los expertos en la técnica e incluyen las descritas en J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19, tales como las sales de adición de ácido formadas con ácidos inorgánicos, p.ej., ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico o fosfórico; y ácidos orgánicos, por ejemplo ácido succínico, maleico, acético, fumárico, cítrico, tartárico, benzoico, p-toluensulfónico, metanosulfónico o naftalensulfónico.
Los compuestos de esta invención pueden estar en forma cristalina o no cristalina y, si están en forma cristalina, pueden estar opcionalmente hidratados o solvatados. Esta invención incluye dentro de su alcance los hidratos estequiométricos así como compuestos que contienen cantidades variables de agua.
Ciertos compuestos de fórmula (I) son capaces de existir en formas estereoisómeras (por ejemplo isómeros geométricos o ("cis-trans"), diastereómeros y enantiómeros) y la invención se extiendo a cada una de estas formas estereoisómeras y a sus mezclas que incluyen los racematos. Las diferentes formas estereoisoméricas se pueden separar entre sí por los métodos habituales, o puede obtenerse cualquier isómero dado por síntesis estereoespecífica o asimétrica. La invención también se extiende a cualesquier formas tautómeras y sus mezclas.
La presente invención también proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I), o su sal farmacéuticamente aceptable, comprendiendo dicho procedimiento:
(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II):
7
en la que R_{1}, R_{2}, p, A, X, e Y son como se definen para la fórmula (I), y L es un grupo saliente, con un compuesto de fórmula (III):
(III)Z-H
en la que Z es como se define para la fórmula (I); o
\newpage
(b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV):
8
en la que Rx es alquilo y LG es un grupo saliente adecuado, con un compuesto de fórmula (V) o una sal correspondiente:
9
o
(c) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VI):
10
con un compuesto de fórmula (V) en presencia de AlMe_{3} o un reactivo oxófilo similar seguido por tratamiento de la amida resultante bajo condiciones deshidratantes, por ejemplo con PPh_{3} y azadicarboxilato de dialquilo;
y después de eso, por el procedimiento (a), el procedimiento (b) o el procedimiento (c), opcionalmente seguido por:
\bullet
separar cualquier grupo protector; y/o
\bullet
convertir un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I); y/o
\bullet
formar una sal farmacéuticamente aceptable.
Para la reacción del procedimiento (a), convenientemente L es mesilato. La reacción puede tener lugar en un disolvente tal como DMF en presencia de yoduro sódico y carbonato potásico.
Para la reacción del procedimiento (b), LG es un grupo saliente tal como halógeno, por ejemplo cloro o bromo, o un éster sulfonato, por ejemplo mesilo o tosilo. Rx es alquilo, por ejemplo Me. La reacción puede tener lugar en un disolvente tal como DMF a temperatura elevada, convenientemente 150ºC en un reactor de microondas. Cuando esta reacción no conduce a la ciclación espontánea del producto de alquilación intermedio, este producto se trata con AlMe_{3} o un reactivo oxófilo similar.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden convertir en más compuestos de fórmula (I) utilizando técnicas estándar. Por ejemplo, y a modo de ilustración más que de limitación, un compuesto en el que A es -(HCOH)- se puede convertir en un compuesto en el que A es -(CH_{2})- utilizando un agente reductor adecuado tal como el trietilsilano-ácido trifluoroacético usando diclorometano como disolvente.
Los compuestos de fórmulas (II), (III) y (IV) están comercialmente disponibles o se pueden preparar según métodos descritos en la presente memoria o se pueden preparar según métodos conocidos o por métodos análogos a los mismos.
Los expertos en la técnica entenderán que puede ser necesario proteger ciertos grupos para llevar a cabo los procedimientos anteriores. Los grupos protectores adecuados y los métodos para su unión y eliminación son convencionales en la técnica de la química orgánica, tales como los descritos en Greene T.W. "Protective groups in organic synthesis" Nueva York, Wiley (1981).
Las sales farmacéuticamente aceptables se pueden preparar convencionalmente por reacción con el ácido o derivado de ácido apropiado.
En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un proceso para preparar una composición farmacéutica, comprendiendo el proceso mezclar un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Una composición farmacéutica de la invención, que puede prepararse por mezcla, adecuadamente a temperatura ambiente y a presión atmosférica, se adapta normalmente para administración oral, parenteral o rectal y, como tal, puede estar en forma de comprimidos, cápsulas, preparaciones líquidas orales, polvos, gránulos, pastillas, polvos reconstituibles, soluciones o suspensiones inyectables o infundibles o supositorios. Generalmente se prefieren las composiciones administrables por vía oral.
Los comprimidos y cápsulas para administración oral pueden estar en forma de dosis unitaria, y pueden contener excipientes convencionales, tales como agentes aglutinantes (por ejemplo almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxipropil-metilcelulosa), materiales de carga (por ejemplo lactosa, celulosa microcristalina o hidrógeno fosfato de calcio); lubricantes para comprimir (por ejemplo estearato de magnesio, talco o sílice); disgregantes (por ejemplo almidón de patata o glicolato sódico de almidón); y agentes humectantes aceptables (p.ej., sulfato de laurilo y sodio). Los comprimidos se pueden revestir según métodos bien conocidos en la práctica farmacéutica normal.
Las preparaciones líquidas orales pueden estar en forma de, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleosas, disoluciones, emulsiones, jarabes o elixires, o pueden estar en forma de un producto seco para reconstitución con agua u otro vehículo antes de su uso. Tales preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales tales como agentes de suspensión (p.ej. jarabe de sorbitol, derivados de celulosa o grasas comestibles hidrogenadas), agentes emulsionantes (p.ej., lecitina o goma arábiga), vehículos no acuosos (que pueden incluir aceites comestibles, p.ej., aceite de almendras, ésteres oleosos, alcohol etílico o aceites vegetales fraccionados), conservantes (p.ej., p-hidroxibenzoatos de metilo o propilo o ácido sórbico), y, si se desea, agentes saporíferos o colorantes convencionales, sales amortiguadoras del pH y agentes edulcorantes en la medida apropiada. Las preparaciones para administración oral se pueden formular adecuadamente para dar liberación controlada del compuesto activo.
Para administración parenteral, se preparan formas farmacéuticas unitarias fluidas utilizando un compuesto de la invención o sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo estéril. Las formulaciones para inyección se pueden presentar en forma de farmacéutica unitaria, p.ej. en ampollas o multi-dosis, utilizando un compuesto de la invención o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y un vehículo estéril, opcionalmente con un conservante añadido. Las composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes. Como alternativa, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para reconstituirse con un vehículo adecuado, p.ej. agua estéril apirógena, antes de su uso. El compuesto, dependiendo del vehículo y de la concentración utilizada, bien puede suspenderse o disolverse en el vehículo. En la preparación de soluciones, el compuesto se puede disolver para inyección y esterilizar por filtración antes de cargarlo en un vial o ampolla adecuado y sellarlo. Ventajosamente, en el vehículo se disuelven coadyuvantes tales como un anestésico local, conservantes y agentes tamponantes. Para aumentar la estabilidad, la composición se puede congelar después de rellenar el vial y eliminar el agua a vacío. Las suspensiones parenterales se preparan esencialmente de la misma manera, excepto que el compuesto se suspende en el vehículo en lugar de disolverlo, y la esterilización no puede efectuarse por filtración. El compuesto se puede esterilizar por exposición a óxido de etileno antes de suspenderlo en un vehículo estéril. Ventajosamente, se incluye un tensioactivo o agente humectante en la composición para facilitar la distribución uniforme del compuesto.
Las lociones se pueden formular con una base acuosa u oleosa y en general también contendrán uno o más agentes emulsionantes, agentes estabilizantes, agentes disgregantes, agentes de suspensión, agentes espesantes, o agentes colorantes. Pueden formularse gotas con una base acuosa o no acuosa que también comprenden uno o más agentes dispersantes, agentes estabilizantes, agentes solubilizantes o agentes de suspensión. Pueden contener también un conservante.
Los compuestos de la invención también se pueden formular en composiciones rectales tales como supositorios o enemas de retención, conteniendo por ejemplo bases de supositorio convencionales tales como manteca de cacao u otros glicéridos.
Los compuestos de la invención también se pueden formular como preparaciones de depósito. Estas formulaciones de actuación prolongada pueden administrarse por implantación (por ejemplo, por vía subcutánea o intramuscular) o por inyección intramuscular. De esta manera, por ejemplo, los compuestos de la invención pueden formularse con materiales poliméricos o hidrófobos adecuados (por ejemplo, como una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio iónico, o como derivados poco solubles, por ejemplo, como una sal poco soluble.
Para administración intranasal, los compuestos de la invención se pueden formular como disoluciones para administración vía un dispositivo adecuado de dosificación o de dosis unitaria o alternativamente como una mezcla en polvo con un vehículo adecuado para su administración utilizando un dispositivo de administración adecuado. De esta manera, los compuestos de fórmula (I) pueden formularse para administración oral, bucal, parenteral, tópica (incluyendo oftálmica y nasal), de depósito o rectal o en una forma adecuada para administración por inhalación o insuflación (a través de la boca o de la nariz).
Los compuestos de la invención se pueden formular para administración tópica en forma de pomadas, cremas, geles, lociones, pesarios, aerosoles o gotas (por ejemplo gotas para los ojos, oídos o nariz). Pueden formularse pomadas y cremas, por ejemplo, con una base acuosa u oleosa con la adición de agentes espesantes y/o gelificantes adecuados. Las pomadas para administración oftálmica se pueden fabricar de manera estéril usando componentes esterilizados.
Los compuestos de la presente invención tienen afinidad por el receptor 5-HT_{2C}. La afinidad se puede determinar valorando su capacidad para desplazar a la [^{3}H]-mesulergina de clones de 5-HT_{2C} de rata o humanos expresados en células 293 in vitro, como se describe en el documento WO 94/04533.
Todos los compuestos de Ejemplo se probaron según este ensayo y se encontró que tenían valores de pKi >5,8. Algunos compuestos muestran una afinidad considerablemente más alta en el intervalo de 7,0 a >9,0 en células humanas.
La actividad intrínseca de los compuestos de esta invención se puede determinar según el ensayo funcional de [^{35}S]GTP\gammaS que se describe en el documento WO 99/07700.
Los compuestos de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables son de uso en el tratamiento de ciertos trastornos de SNC tales como depresión (término que se utiliza en la presente memoria para incluir depresión bipolar, depresión unipolar, episodios depresivos mayores únicos o recurrentes con o sin características psicóticas, características catatónicas, características melancólicas, características atípicas o inicio puerperal, trastorno afectivo estacional, trastornos distímicos con comienzo precoz o tardío y con o sin características atípicas, depresión neurótica y fobia social, depresión que acompaña a la demencia por ejemplo del tipo de Alzheimer, demencia vascular con estado de ánimo deprimido, trastorno esquizoafectivo o el tipo deprimido, y trastornos depresivos que resultan del estado médico general que incluyen, pero no se limitan a, infarto de miocardio, diabetes, aborto natural o provocado, etc.), ansiedad que incluye trastorno de ansiedad generalizada y de ansiedad social, esquizofrenia, trastorno de pánico, agorafobia, fobia social, epilepsia, trastorno obsesivo compulsivo y trastorno de estrés postraumático, dolor (particularmente dolor neuropático), migraña, trastornos de la memoria, que incluyen demencia, trastornos amnésicos y deterioro de la memoria asociado con la edad, trastornos del comportamiento alimenticio que incluyen anorexia nerviosa y bulimia nerviosa, disfunción sexual, trastornos del sueño (que incluyen perturbación del ritmo circadiano, dissomnio, insomnio, apnea del sueño y narcolepsia), síndrome de abstinencia de drogas de abuso tales como de cocaína, etanol, nicotina, cafeína, fenciclidina (compuestos similares a la fenciclidina), opiáceos (por ejemplo cannabis, heroína, morfina), hipnótico sedante, anfetamina o fármacos relacionados con la anfetamina (por ejemplo dextroanfetamina, metilanfetamina) o una combinación de los mismos, enfermedad de Alzheimer, trastornos motores tales como enfermedad de Parkinson, demencia en la enfermedad de Parkinson, Parkinsonismo inducido con neurolépticos y discinesias tardías, así como otros trastornos psiquiátricos, trastornos asociados con traumatismo espinal y/o traumatismo craneoencefálico tal como hidrocefalia, trastornos gastrointestinales tales como el IBS (Síndrome del Intestino Irritable, por sus siglas en inglés), enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, daño inducido por fármacos antiinflamatorios no esteroídicos, así como enfermedades microvasculares tales como edema macular y retinopatía.
Se debe entender que, como se utiliza en la presente memoria, el término "tratamiento" se refiere al alivio de los síntomas consolidados así como a la profilaxis.
Así la presente invención también proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso como una sustancia terapéutica. En particular, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de los trastornos mencionados más arriba. En particular la invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso como una sustancia terapéutica en el tratamiento de un trastorno del SNC. Preferentemente el trastorno del SNC es depresión o ansiedad.
Los compuestos de la invención se pueden administrar en combinación con otras sustancias activas tales como antagonistas 5HT3, antagonistas NK-1, agonistas de serotonina, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (SSRI), inhibidores de la recaptación de noradrenalina (SNRI), antidepresivos tricíclicos o antidepresivos dopaminérgicos.
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Los antagonistas 5HT3 adecuados que se pueden utilizar en combinación con los compuestos de la invención incluyen por ejemplo ondansetrón, granisetrón, metoclopramida.
Los agonistas de serotonina adecuados que se pueden utilizar en combinación con los compuestos de la invención incluyen sumatriptán, rauwolscina, yohimbina, metoclopramida.
Los SSRIs adecuados que se pueden utilizar en combinación con los compuestos de la invención incluyen fluoxetina, citalopram, femoxetina, fluvoxamina, paroxetina, indalpina, sertralina, zimeldina.
Los SNRIs adecuados que se pueden utilizar en combinación con los compuestos de la invención incluyen venlafaxina y reboxetina.
Los antidepresivos tricíclicos adecuados que se pueden utilizar combinados con un compuesto de la invención incluyen imipramina, amitriptilina, clomipramina y nortriptilina.
Los antidepresivos dopaminérgicos adecuados que se pueden utilizar combinados con un compuesto de la invención incluyen bupropión y aminaptina.
Se comprenderá que los compuestos de la combinación o composición se pueden administrar simultáneamente (tanto en formulaciones farmacéuticas iguales como diferentes), separadamente o secuencialmente.
En otro aspecto, la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de los trastornos anteriores. En particular la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de un trastorno del SNC. Preferentemente el trastorno del SNC es depresión o ansiedad.
La composición de la presente invención puede contener de 0,1% a 99% en peso, preferentemente de 10 a 60% en peso, del producto activo, dependiendo del método de administración. La dosis del compuesto que se usa en el tratamiento de los trastornos mencionados anteriormente variará de la manera habitual dependiendo de la gravedad de los trastornos, del peso del paciente y de otros factores similares. Sin embargo, como guía general, una dosis unitaria adecuada será de 0,05 a 1000 mg, más adecuadamente de 1,0 a 200 mg, y tal dosis unitaria puede administrarse más de una vez al día, por ejemplo dos o tres veces al día. Dicha terapia puede prolongarse durante varias semanas o varios meses. Cuando se administran de acuerdo con la invención, no se espera ningún efecto toxicológico inaceptable con los compuestos de la invención.
Todas las publicaciones, incluyendo, aunque sin limitarse a ello, las patentes y solicitudes de patentes mencionadas en esta memoria, se incorporan a la presente como referencia como si cada publicación individual se indicara específica e individualmente incorporada a la presente como referencia como si estuviera expuesta en su totalidad.
Las Descripciones y Ejemplos siguientes ilustran la preparación de los compuestos de la presente invención.
Procedimiento General 1 (G1)
Formación de la sal de hidrocloruro
A una disolución de la base libre en CH_{2}Cl_{2} se añadió exceso de HCl (1M en Et_{2}O). La mezcla resultante se evaporó a sequedad y el residuo se trituró utilizando una mezcla de EtOAc:Et_{2}O ca. 1:1 y se secó para dar la sal de hidrocloruro respectiva.
Procedimiento General 2 (G2)
Bromación para formar bromuros de bencilo sustituidos
Se calentó a reflujo una mezcla del tolueno sustituido, N-bromosuccinimida (típicamente 1,1 eq.) y peróxido de benzoilo (0,05 eq.) en CCl_{4} seco (2 ml por mmol de tolueno sustituido).
Después de la conversión total (típicamente 5 h; control por RMN) la mezcla se dejó enfriar, se filtró (lavándose con Et_{2}O), se concentró y se sometió a cromatografía en columna para dar el respectivo bromuro de bencilo sustituido.
Procedimiento General 3 (G3)
Formación del éster metílico
Al ácido benzoico sustituido en CH_{2}Cl_{2} seco (ca. 0,2-0,5 M) que contenía DMF catalítica (ca. 0,1 eq.) a 0°C se añadió con agitación cloruro de oxalilo (1,3 eq.). Se quitó el baño de hielo. Después de que hubo cesado la evolución de gas (típicamente 1-2 h) se eliminaron los productos volátiles a vacío. Al residuo se añadió metanol seco (para dar una disolución ca. 1 M; CUIDADO: en escalas de aproximadamente ca. 5 mmol esto implica una exotermia significativa) y la mezcla se mantuvo durante 16 h. El producto obtenido después de la evaporación de los productos volátiles se utilizó tal cual o purificado por cromatografía en columna.
Procedimiento General 4 (G4)
Cloración para formar cloruros de bencilo sustituidos
Se calentó a reflujo una mezcla del tolueno sustituido, N-clorosuccinimida (típicamente 1,1 eq.) y peróxido de benzoilo (0,05 eq.) en CCl_{4} seco (2 ml por mmol de tolueno sustituido). Después de la conversión total (típicamente 5 h; control por RMN) la mezcla se dejó enfriar, se filtró (lavándose con Et_{2}O), se concentró y se sometió a cromatografía en columna para dar el respectivo cloruro de bencilo sustituido.
Preparación 1 (P1)
1-[2-(2-Metoxi-5-nitrofenoxi)etil]piperidina
11
A una disolución de 2-metoxi-5-nitrofenol (10 g) en DMF (45 ml) a temperatura ambiente se añadió K_{2}CO_{3} (23 g) e hidrocloruro de 1-(2-cloroetil)piperidina (12 g). La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La suspensión se diluyó con agua y se extrajo dos veces con EtOAc: Et_{2}O 1:2, las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, y se concentraron a sequedad a vacío, para obtener el producto del título como un aceite marrón (99%).
RMN (^{1}H, CDCl_{3}): \delta 7,85 (dd, 1H), 7,75 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 4,20 (t, 2H), 3,90 (s, 3H), 2,80 (t, 2H), 2,45-2,60 (m, 4H), 1,55-1,65 (m, 4H) (m, 4H), 1,35-1,50 (m, 2H).
MS (m/z): 281 [MH^{+}].
Preparación 2 (P2)
Hidrocloruro de 4-metoxi-3-(2-piperidin-1-iletoxi)fenilamina
12
A 1-[2-(2-metoxi-5-nitrofenoxi)etil]piperidina (59 mmol) en una mezcla de MeOH (140 ml), NH_{4}Cl (17,1 g), agua (140 ml) y HCl acuoso conc. (4,9 ml) se añadió hierro en polvo (10,6 g). La mezcla se calentó a reflujo con agitación vigorosa durante 90 min. y se concentro a ca. la mitad de volumen a vacío. Se añadió EtOAc, se filtro (Celita), y se lavó con agua. Se añadió Et_{2}O, las capas se mezclaron y se recogió la capa acuosa. Se añadió K_{2}CO_{3} hasta pH ca. 9-10 y la mezcla se extrajo dos veces con EtOAc:Et_{2}O 1:1. Las capas orgánicas combinadas se secaron (K_{2}CO_{3}), se filtraron y se concentraron para dar la base libre del compuesto del título como un aceite rojo (56 mmol). RMN (^{1}H, CDCl_{3}): \delta 6,67 (d, 1H), 6,30 (d, 1H), 6,20 (dd, 1H), 4,07 (t, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,40 (s ancho, 2H), 2,80 (t, 2H), 2,40-2,55 (m, 4H), 1,51-1,62 (m, 4H), 1,35-1,46 (m, 2H).
Lotes de este material se convirtieron en la sal de hidrocloruro según se requería, tratando una disolución de la base libre en diclorometano con 1 eq. de HCl (disolución 1 M en Et_{2}O), seguido por evaporación a sequedad.
Preparación 3 (P3)
2-(2-Metoxi-5-nitrofenoxi)-1-(4-metilpiperidin-1-il)etanona
13
A una disolución de NaOH (14 g de NaOH, 350 mmol, en 300 ml de agua) a 0°C que contenía 4-metilpiperidina (36 ml, 310 mmol) se añadió cloruro de cloroacetilo (23,7 ml, 305 mmol) en 10 min con agitación vigorosa a 0°C. Después de 3 h la mezcla se aciduló utilizando HCl (2 M acuoso) y la fase acuosa se extrajo dos veces con CH_{2}Cl_{2} (2 x 150 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtraron y se concentraron a sequedad a vacío para dar 37 g de intermedio que se disolvieron en N-metilpirrolidona (120 ml).
A esta disolución se añadió 2-metoxi-5-nitrofenol (24 g, 156 mmol), K_{2}CO_{3} (21 g, 152 mmol) y NaI (2 g, 13 mmol). La suspensión se agitó mecánicamente y se calentó a 120°C. Después de 16 h la reacción se enfrió y se diluyó con Et_{2}O (500 ml), la fase orgánica se lavó dos veces con agua (2 x 150 ml), después con NaOH (acuosa, 1 M, 100 ml) y finalmente con salmuera (150 ml).
La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtró y se concentró a sequedad a vacío para dar 35 g del compuesto del título como un sólido amarillo. RMN (^{1}H, CDCl_{3}): \delta 8,00 (dd, 1H), 7,76 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 4,87 (s, 2H), 4,55 (d, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,85 (d, 1H), 3,13 (t, 1H), 2,68 (t, 1H), 1,55-1,85 (m, 4H), 1,10-1,30 (m, 1H), 1,01 (d, 3H). MS (m/z): 309 [MH^{+}].
Preparación 4 (P4)
1-[2-(2-Metoxi-5-nitrofenoxi)etil]-4-metilpiperidina
14
Se disolvió 2-(2-metoxi-5-nitrofenoxi)-1-(4-metilpiperidin-1-il)etanona (11 g, 35,7 mmol) en THF anh. (20 ml), se añadió gota a gota BH_{3}.THF 1M (2,2 eq, 78,5 ml) a la disolución, y la mezcla se calentó a reflujo durante 4 horas. La disolución se enfrió a temperatura ambiente, se añadió CH_{3}OH (100 ml), y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se disolvió en CH_{3}OH (100 ml), se añadió HCl 6 N (200 ml), y la disolución se calentó a reflujo durante 30 minutos. El CH_{3}OH se eliminó a presión reducida y la disolución acuosa restante se alcalinizó (pH >10) con NaOH 2,5 M. La disolución básica se extrajo con acetato de etilo (3 x 80 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y el disolvente se eliminó a presión reducida para dar 9,4 g del producto del título como un aceite rojo (rendimiento: 90%). RMN (^{1}H, CDCl_{3}): \delta 7,91 (dd, 1H), 7,80 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 4,21 (t, 2H), 3,96 (s, 3H), 2,97 (m, 2H), 2,85 (t, 2H), 2,12 (m, 2H), 1,64 (m, 2H), 1,4 (m, 1H), 1,29 (m, 2H), 0,92 (d, 3H). MS (m/z): 295 [MH^{+}].
Preparación 5 (P5)
4-Metoxi-3-[2-(4-metilpiperidin-1-il)etoxi]fenilamina (hidrocloruro)
15
A una disolución de 1-[2-(2-metoxi-5-nitrofenoxi)etil]-4-metilpiperidina (9,5 g, 32,3 mmol) en EtOH abs. (200 ml) se añadió Pd/C 10% (1 g) y la mezcla de reacción se hidrogenó a temperatura ambiente a 1 atm. Después de 5 h la mezcla de reacción se filtró sobre un lecho de Celite y la disolución se concentró a vacío para dar 8,5 g del producto del título como un sólido marrón (rendimiento: 99%). RMN (^{1}H, CDCl_{3}): \delta 6,61 (d, 1H), 6,26 (d, 1H), 6,04 (dd, 1H), 4,60 (s ancho, 2H), 3,91 (t, 2H), 3,58 (s, 3H), 2,85 (m, 2H), 2,61 (t, 2H), 1,97 (m, 2H), 1,52 (m, 2H), 1,3 (m, 1H), 1,1 (m, 2H), 0,86 (d, 3H).
Lotes de este material se convirtieron en la sal de hidrocloruro según se requería como se describe para la Preparación 2.
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Preparación 6 (P6)
Éster metílico del ácido 2-bromo-6-metilbenzoico
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El compuesto del título se obtuvo a partir del ácido 2-bromo-6-metilbenzoico según el Procedimiento G3 (rendimiento cuantitativo). RMN (^{1}H, CDCl_{3}): \delta 7,47 (t, 1H), 7,19-7,23 (m, 2H), 4,03 (s, 3H), 2,40 (s, 3H).
Los compuestos de las Preparaciones 7 y 8 se prepararon aplicando el Procedimiento G2 a los respectivos toluenos sustituidos:
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Preparación 9 (P9)
7-Cloro-3-metil-3H-isobenzofuran-1-ona
18
A ácido 2-clorobenzoico (0,32 g) en THF seco (10 ml) se añadió lentamente vía jeringa con agitación vigorosa a -78°C sec-butillitio (1,3 M en ciclohexano, 3,7 ml). Después de 1 h a -78°C se añadió acetaldehído (0,17 ml) en una porción con agitación vigorosa. La mezcla se dejó calentar a 0°C antes de que se añadiese HCl acuoso (0,4 ml). La mezcla se concentró a vacío, se repartió entre agua y CH_{2}Cl_{2}, la capa orgánica se concentró y se sometió a cromatografía en columna para dar el compuesto del título como un sólido ceroso incoloro (0,11 g). RMN (^{1}H, CDCl_{3}): \delta 7,55 (t, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,30 (d, 1H), 5,47 (c, 1H), 1,60 (d, 3H). MS (m/z): 183 [MH]^{+} (1Cl).
Preparación 10 (P10)
Éster 2-metílico del ácido 3,4-difluoroftálico
19
A una disolución de anhídrido 3,4-difluoroftálico (200 mg, 1,09 mmol) en MeOH seco (2 ml) a 0°C se añadió MeONa (30% en MeOH, 1,14mmol). La disolución se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. Después de eliminar el disolvente a presión reducida, el residuo se diluyó con agua, se aciduló utilizando HCl acuoso conc. (1,09 mmol) y se extrajo con EtOAc (x3). Las fases orgánicas se recogieron, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron a sequedad a vacío para dar el compuesto del título (186 mg). RMN (^{1}H, DMSO-d6): \delta 13,6 (s ancho, 1H), 7,88/7,75 (m, 2H), 3,80 (s, 3H). MS (m/z): 215 [M-H].
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Preparación 11 (P11)
6,7-Difluoroftalida
20
Se disolvieron éster 2-metílico del ácido 3,4-difluoroftálico (185 mg, 0,86 mmol), trietilamina (0,86 mmol) y cloroformiato de etilo (0,86 mmol) en 2 ml de THF seco bajo agitación a 0°C. La mezcla se agitó durante 30 minutos adicionales a 0°C, a continuación el precipitado se filtró y se lavó con THF. El filtrado se añadió gota a gota a una disolución de NaBH_{4} (2,14 mmol) en H_{2}O (1 ml) a 0°C. Cuando se terminó la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se aciduló con HCl 1 N y se concentró a presión reducida y el residuo se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. El extracto se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó para dar el compuesto del título (100 mg). RMN (^{1}H, DMSO-d6): \delta 7,97 (dd, 1H), 7,80 (dd, 1H), 5,37 (s, 2H).
Preparación 12 (P12)
Éster 2-metílico del ácido 4,5-dicloroftálico
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A una disolución de anhídrido 4,5-dicloroftálico (5,0 mg, 23 mmol) en MeOH seco (60 ml) a 0°C se añadió MeONa (30% en MeOH, 24,2 mmol). La disolución se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. Después de eliminar el disolvente a presión reducida, el residuo se diluyó con agua, se aciduló utilizando HCl acuoso conc. (23 mmol) y se extrajo con EtOAc (x3). Las fases orgánicas se recogieron, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron a sequedad a vacío para dar el compuesto del título como un sólido incoloro (5,3 g). RMN (^{1}H, DMSO-d6): \delta 13,7 (s a, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 3,80 (s, 3H). MS (m/z): 247 [M-H]^{-} (2Cl).
Preparación 13 (P13)
5,6-Dicloroftalida
22
A éster 2-metílico del ácido 4,5-dicloroftálico (22,7 mmol) y trietilamina (3,5 ml) en THF seco (75 ml) se añadió cloroformiato de etilo (2,4 ml) durante un periodo de 10 minutos vía jeringa a 0°C con agitación vigorosa. La mezcla se agitó durante 30 minutos adicionales a 0°C. El precipitado se retiró por filtración y se lavó con THF (10 ml). El filtrado se añadió gota a gota durante 15 minutos con agitación a una disolución de NaBH_{4} (2,2 g) en H_{2}O:THF 1:1 (75 ml) a 0°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, se aciduló (HCl acuoso 1 M, 100 ml) y se concentró parcialmente a presión reducida (para eliminar la mayoría del THF). El producto se recogió por filtración, se lavó con agua y un pequeño volumen de MeOH (2 ml). El producto así obtenido se repartió entre NaHCO_{3} acuoso saturado y CH_{2}Cl_{2}, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó para dar el compuesto del título (3,2 g) como un sólido incoloro. RMN (^{1}H, DMSO-d6): \delta 8,12 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 5,37 (s, 2H).
Preparación 14 (P14)
5,7-Dicloro-2-(3-hidroxi-4-metoxifenil)-2,3-dihidroisoindol-1-ona
23
A ácido 2,4-diclorobenzoico (2,76 g) en THF seco (100 ml) se añadió lentamente vía jeringa con agitación vigorosa a -78°C sec-butillitio (1,4 M en ciclohexano, 23,7 ml). Después de 1 h a -78°C se añadió yoduro de metilo (1,17 ml) en una porción con agitación vigorosa. La mezcla se dejó calentar a 25°C durante un periodo de 4 h y se añadió agua. Después de 5 min se repartió entre HCl acuoso (1 M) y EtOAc. La capa orgánica se lavó (salmuera), se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró a vacío para dar un aceite amarillo (3 g) que se trató como se describe en el procedimiento G3 (suponiendo un contenido de 14,4 mmol de ácido benzoico sustituido). La cromatografía en columna dio un aceite amarillo (3,0 g) que consistía en una mezcla de compuestos como se juzga por la RMN. Este producto (utilizando 3 g de N-bromosuccinimida) se trató como se describe en el procedimiento G2 para dar, además de éster metílico del ácido 3-bromometil-2,4-diclorobenzoico (1,1 g) un aceite incoloro (1,9 g) que consistía en una mezcla de compuestos como se juzga por la RMN, que contenía éster metílico del ácido 2-bromometil-4,6-diclorobenzoico. Este material (se estimó a partir de la RMN que contenía 2,9 mmol de bromuro de bencilo sustituido) y 5-amino-2-metoxifenol (0,48 g) en DMF seca (2 ml) se calentaron en un reactor de microondas a 150°C durante 12 min. La mezcla se concentró a vacío, se trituró con CH_{2}Cl_{2}:EtOAc:éter de petróleo 1:1:5 (ca. 15 ml), y a continuación ca. 2 ml de cada uno de CH_{2}Cl_{2} y MeOH para dar el compuesto del título como un sólido blanquecino (0,61 g). Se obtuvo producto adicional (0,06 g) de la cromatografía de los extractos orgánicos. RMN (^{1}H, DMSO-d6): \delta 9,16 (s, 1H), 7,76-83 (m, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,12 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 4,88 (s, 2H), 3,75 (s, 3H). MS (m/z): 322 [M-H]^{-} (2Cl).
Preparación 15 (P15)
Éster metílico del ácido 2,4-dicloro-3-metilbenzoico
24
Se agitó éster metílico del ácido 3-bromometil-2,4-diclorobenzoico (1,1 g, véase también la síntesis en P14) durante 1 h a 25°C con polvo de Zn (0,5 g) en HOAc (5 ml). Se añadió Et_{2}O (20 ml), la mezcla se filtró, lavándose con Et_{2}O. La disolución se concentró a vacío y el residuo se sometió a cromatografía en columna para dar un aceite incoloro que solidificaba lentamente (0,54 g). RMN (^{1}H, CDCl_{3}): \delta 7,50 (d, 1H), 7,31 (d, 1H), 3,90 (s, 3H), 2,50 (s,3H).
Preparación 16 (P16)
Ácido 2,4-dicloro-3-metilbenzoico
25
El éster metílico del ácido 2,4-dicloro-3-metilbenzoico se calentó a 45°C durante 1 h en MeOH (5 ml), THF (5 ml) y KOH acuoso (2 M, 2,5 ml). Se añadió agua, la mezcla se concentró un tanto a vacío, se aciduló (HCl acuoso 1 M) y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó (salmuera), se secó (MgSO_{4}), se concentró y se trituro con Et_{2}O:éter de petróleo 1:1 para dar el compuesto del título como un sólido incoloro (0,43 g). RMN (^{1}H, CDCl_{3}): \delta 7,70 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 2,52 (s,3H) (no se observa el protón del ácido carboxílico). MS (m/z): 203 [M-H]^{-} (2Cl).
Preparación 17 (P17)
5,7-Dicloro-6-metilftalida
26
A ácido 2,4-dicloro-3-metilbenzoico (0,43 g) en THF seco (10 ml) se añadió lentamente vía jeringa con agitación vigorosa a -78°C sec-butil-litio (1,4 M en ciclohexano, 3,5 ml). Después de 1 h se insufló formaldehído (generado por despolimerización térmica de 0,4 g paraformaldehído y transferido vía una corriente de nitrógeno a través de una cánula) en la mezcla de reacción con agitación vigorosa. La mezcla se dejó calentar a 0°C durante un periodo de 90 min y se añadió HCl acuoso (1 ml). Después de 1 h a 25°C la mezcla se concentró a vacío y se sometió a cromatografía en columna para dar El compuesto del título como un sólido cremoso incoloro (0,14 g): RMN (^{1}H, CDCl_{3}): \delta 7,41 (s, 1H), 5,18 (s, 2H), 2,54 (s, 3H).
\newpage
Preparación 18 (P18)
Ácido 2-(terc-butildimetilsilaniloximetil)-4,5-dicloro-benzoico
27
La 5,6-dicloroftalida (P13, 1,5 g) se calentó a 50°C durante 2 h en MeOH (15 ml), THF (15 ml) y KOH acuoso (2 M, 7,5 ml). Se añadió HCl acuoso (1 eq., 2 M), la mezcla se concentró a sequedad a vacío, y se trituró con THF y posteriormente con iPrOH para dar un sólido incoloro (2 g). A este producto en DMF (seca, 10 ml) y DCM (seco, 10 ml) se añadió imidazol (0,75 g) y cloruro de terc-butildimetilsililo (TBDMS-Cl, 1,7 g). Después de 16 h a 25°C se añadió exceso de agua, la mezcla se concentró un tanto, se aciduló (HCl acuoso 1 M) y se extrajo con Et_{2}O. La capa orgánica se lavó (agua, 2 * salmuera), se secó (MgSO_{4}), se concentró, se trituró con éter de petróleo y se sometió a cromatografía en columna para dar el compuesto del título como un sólido incoloro (0,29 g, producto adicional estaba contenido en la disolución del éter de petróleo de la trituración). RMN (^{1}H, CDCl_{3}): \delta 8,13 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 5,00 (s, 2H), 0,94 (s, 9H), 0,12 (s, 6H) (no se observa el protón del ácido carboxílico). MS (m/z): 333 [M-H]^{-} (2Cl).
Preparación 19 (P19)
5,6-Dicloro-7-metilftalida
28
A ácido 2-(terc-butildimetilsilaniloximetil)-4,5-diclorobenzoico (0,28 g) en THF seco (5 ml) se añadió lentamente vía jeringa con agitación vigorosa a -78°C sec-butil-litio (1,4 M en ciclohexano, 1,4 ml). Después de 1 h a -78°C se añadió yoduro de metilo (0,078 ml) en una porción con agitación vigorosa. La mezcla se dejó calentar a 25°C durante un periodo de 4 h y se añadieron agua y exceso de HCl acuoso conc. La mezcla se concentró a vacío y se trató con exceso de HCl en Et_{2}O y AcOEt durante 1 h. La mezcla se concentró a vacío y se sometió a cromatografía en columna para dar el compuesto del título como un sólido naranja (0,13 g). RMN (^{1}H, CDCl_{3}): \delta 7,42 (s, 1H), 5,18 (s, 2H), 2,80 (s, 3H).
Preparación 20
2-(2-Metoxi-5-nitrofenoxi)etanol
29
A una disolución de 2-metoxi-5-nitrofenol (1,0 g, 5,9 mmol) en DMF seca (20 ml), bajo N_{2}, se añadió K_{2}CO_{3} (1,1 eq., 0,9 g) y acetato de 2-bromoetilo (1,1 eq, 0,714 ml). Después de calentar a 60°C durante 4 horas, se añadió una disolución saturada de NH_{4}Cl y la mezcla se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y a continuación se concentró a vacío, para dar 1,5 g del compuesto intermedio bruto. Éste se disolvió en metanol seco (34 ml) y se añadió MeONa (31 mg, 0,58 mmol). Después de 1 h se añadió un exceso de Amberlite IR120 (forma H^{+}), la disolución se filtró y se concentró a vacío. El residuo se disolvió en diclorometano y se lavó con NaOH 0,1 N y agua. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y a continuación se concentró a vacío, para dar 1,1 g del compuesto del título como un sólido amarillo claro (p.f. 115°C). RMN (^{1}H, CDCl_{3}): \delta 7,95 (dd, 1H), 7,80 (d, 1H), 6,94 (d, 1H), 4,21 (t, 2H), 4,03 (t, 2H), 3,98 (s, 3H), 2,3 (s ancho, 1H). MS (m/z): 214 [MH^{+}].
\newpage
Preparación 21
1-[2-(2-Metoxi-5-nitrofenoxi)etil]-4,4-dimetilpiperidina-2,6-diona
30
Se disolvió 2-(2-metoxi-5-nitrofenoxi)etanol bruto (0,43 g, 2 mmol) en THF seco, se añadieron a 45°C 4,4-dimetilglutarimida (0,28 g, 2 mmol), trifenilfosfina (0,52 g, 2 mmol) y azodicarboxilato de dietilo (1,1 ml, 2,4 mmol). Después de 6 h la mezcla de reacción se concentró a vacío y se purificó por cromatografía instantánea ("flash") (ciclohexano/éter etílico 3/7) para dar 0,41 g del compuesto del título como un sólido blanco. RMN (^{1}H, CDCl_{3}): \delta 7,88 (d, 1H), 7,73 (s, 1H), 6,85 (d, 1H), 4,30-4,15 (m, 4H), 3,90 (s, 3H), 2,52 (s, 4H), 1,13 (s, 6H).
Preparación 22
1-[2-(2-Metoxi-5-nitrofenoxi)etil]-4,4-dimetilpiperidina
31
Se disolvió 1-[2-(2-Metoxi-5-nitrofenoxi)etil]-4,4-dimetilpiperidina-2,6-diona (426 mg, 1,26 mmol) en THF seco (13 ml), se añadió gota a gota BH_{3}.THF 1 M (2,2 eq, 3,8 ml) a la disolución, y la mezcla se calentó a reflujo durante 4 horas. La disolución se enfrió a temperatura ambiente, se añadió CH_{3}OH (10 ml), y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se disolvió en CH_{3}OH (10 ml), se añadió HCl 6 N (10 ml), y la disolución se calentó a reflujo durante 2 h. El CH_{3}OH se elimino a presión reducida y la disolución acuosa restante se alcalinizó (pH >10) con NaOH 2,5 M. La disolución básica se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y el disolvente se eliminó a presión reducida para dar después de cromatografía instantánea (ciclohexano/acetato de etilo 3/7) el compuesto del título (240 mg) como un aceite amarillo (62%). RMN (^{1}H, CDCl_{3}): \delta 7,85 (d, 1H), 7,75 (s, 1H), 6,85 (d, 1H), 4,17 (t, 2H), 3,92 (s, 3H), 2,84 (t, 2H), 2,46 (m, 4H), 1,37 (m, 4H), 0,86 (s, 6H). MS (m/z): 309 [MH^{+}].
Preparación 23
3-[2-(4,4-Dimetilpiperidin-1-il)etoxi]-4-metoxifenilamina
32
Se disolvió 1-[2-(2-metoxi-5-nitrofenoxi)etil]-4,4-dimetilpiperidina (337 mg) en MeOH (12 ml), se añadió Pd/C 10% y la mezcla se dejó reaccionar bajo H_{2} a presión atmosférica durante 3 h. La mezcla se filtró y se concentró a vacío para dar 328 mg del compuesto del título como un aceite rosa. RMN (^{1}H, CDCl_{3}): \delta 6,67 (d, 1H), 6,30 (s, 1H), 6,22 (d, 1H), 4,12 (t, 2H), 3,76 (s, 3H), 2,78 (t, 2H), 2,46 (m, 4H), 1,37 (m, 4H), 0,86 (s, 6H) (no se observan NH_{2}). MS (m/z): 279 [MH^{+}].
Preparación 24
1-[2-(2-Metoxi-5-nitrofenoxi)etil]azepano
33
Se dejó reaccionar 2-metoxi-4-nitrofenol (338 mg) con hidrocloruro del cloruro de 2-(hexametilenimino)etilo siguiendo la Preparación 20 para dar 417 mg del compuesto del título como un aceite rojo. RMN (^{1}H, CDCl_{3}): \delta 7,92 (dd, 1H), 7,75 (d, 1H), 6,87 (d, 1H), 4,28 (t, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,05 (t, 2H), 2,78 (m, 4H), 1,80-1,45 (m, 8H). MS (m/z): 295 [MH^{+}].
Preparación 25
3-(2-Azepan-1-iletoxi)-4-metoxifenilamina
34
El 1-[2-(2-metoxi-5-nitrofenoxi)etil]azepano (324 mg) se redujo siguiendo la Preparación 23 para dar el compuesto del título (230 mg) como un aceite rojo. RMN (^{1}H, CDCl_{3}): \delta 6,68 (d, 1H), 6,35 (d, 1H), 6,20 (d, 1H), 4,15 (t, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,4-3,6 (m, 2H), 2,98 (t, 2H), 2,80 (m, 4H), 1,78-1,42 (m, 8H). MS (m/z): 265 [MH^{+}].
Ejemplo 1 Hidrocloruro de 2-[4-metoxi-3-(2-piperidin-1-iletoxi)fenil]-2,3-dihidroisoindol-1-ona
35
Se calentaron a 120°C durante 1 h 2-(clorometil)benzoato de bencilo [obtenido a partir de la reacción del cloruro de 2-(clorometil)benzoilo (por ejemplo Hinton, I.G., Mann, F.G. J. Chem. Soc. 1959, 599-610) con alcohol bencílico] e hidrocloruro de 4-metoxi-3-(2-piperidin-1-iletoxi)fenilamina (P2, 1 eq.) en DMF seca (0,5 ml). La mezcla se concentró a vacío y se sometió a cromatografía en columna, seguido por conversión en la sal de hidrocloruro (G1) para dar el compuesto del título como un sólido ceroso blanquecino (30 mg). RMN (^{1}H, DMSO-d6): \delta 10 (t, 1H), 7,75-7,77 (m, 2H), 7,65-7,69 (m, 2H), 7,53-7,56 (m, 1H), 7,37 (dd, 1H), 7,10 (d, 1H), 5,00 (s, 2H), 4,39 (t, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,57 (d ancho, 2H), 3,48-3,51 (m, 2H), 3,00-3,06 (m, 2H), 1,68-1,84 (m, 5H), 1,37-1,41 (m, 1H).
MS (m/z): 367 [MH^{+}].
Ejemplo 2 Hidrocloruro de 6-fluoro-2-[4-metoxi-3-(2-piperidin-1-iletoxi)fenil]-2,3-dihidroisoindol-1-ona
36
Se calentaron a 120°C durante 2 h éster metílico del ácido 2-bromometil-5-fluorobenzoico (P7, 0,12 g) e hidrocloruro de 4-metoxi-3-(2-piperidin-1-iletoxi)-fenilamina (P2, 1,05 eq.) en DMF seca (0,5 ml). La mezcla se concentró a vacío, los residuos se repartieron entre NaHCO_{3} acuoso y EtOAc, la capa orgánica se concentró y se sometió a cromatografía en columna, seguido por conversión en la sal de hidrocloruro (G1) para dar el compuesto del título como un sólido blanquecino (0,18 g). RMN (^{1}H, CDCl_{3}): \delta 7,42-7,62 (m, 3H), 7,36 (d, 1H), 7,25-7,30 (m, 1H), 6,90 (d, 1H), 4,82 (s, 2H), 4,61 (s ancho, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,61-3,74 (m, 2H), 3,37-3,47 (m, 2H), 2,83-2,97 (m, 2H), 2,18-2,38 (m, 2H), 1,80-1,95 (m, 3H), 1,35-1,51 (m, 1H) (no se observa el protón del hidrocloruro). MS (m/z): 385 [MH^{+}].
Ejemplo 3 Hidrocloruro de 7-bromo-2-{4-metoxi-3-[2-(4-metilpiperidin-1-il)etoxi]fenil}-2,3-dihidroisoindol-1-ona
37
Se calentaron éster metílico del ácido 2-bromo-6-bromometilbenzoico (P8, 0,71 mmol) e hidrocloruro de 4-metoxi-3-[2-(4-metilpiperidin-1-il)etoxi]fenilamina (P5, 1,5 eq.) en DMF seca (2 ml) en un reactor de microondas a 150°C durante 10 min. La mezcla se concentró a vacío, y el residuo se sometió a cromatografía en columna, seguido por conversión en la sal de hidrocloruro (G1) para dar el compuesto del título como un polvo incoloro. RMN (^{1}H, MeOH-d4): \delta 7,79 (d, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,52 (t, 1H), 7,26 (dd, 1H), 7,12 (d, 1H), 4,91 (s, 2H), 4,41 (t, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,73-3,79 (m, 2H), 3,58 (s ancho, 2H), 3,11 (t ancho, 2H), 1,93-2,02 (m, 2H), 1,66-1,82 (m, 1H), 1,43-1,58 (m, 2H), 1,04 (d, 3H) (solamente se dan los datos para el isómero de protonación principal). MS (m/z): 459/461 [MH]^{+}
(1 Br).
Ejemplo 4 Hidrocloruro de 7-cloro-2-{4-metoxi-3-[2-(4-metilpiperidin-1-il)etoxi]fenil}-3-metil-2,3-dihidroisoindol-1-ona
38
A 4-metoxi-3-[2-(4-metilpiperidin-1-il)etoxi]fenilamina (P5, 0,47 mmol) en tolueno seco (1 ml) se añadió trimetilaluminio (disolución 2 M en hexanos, 1,1 ml). Después de 15 min se añadió una disolución de 7-cloro-3-metil-3H-isobenzofuran-1-ona (P9) en CH_{2}Cl_{2} seco (5 ml). Después de 20 h la mezcla se calentó a 37°C durante 5 h. Después de enfriar se añadieron gel de sílice y CH_{2}Cl_{2} y el material se filtró y se lavó con una mezcla 1:10:30 de NH_{3} acuoso con.:MeOH:CH_{2}Cl_{2}. La cromatografía en columna de la disolución resultante después de la concentración dio una película marrón (0,12 g) que consistía en una mezcla de compuestos como se juzga por la RMN. A este material se añadió PPh_{3} (0,26 g) y THF (seco, 1 ml) seguido por la adición lenta durante un periodo de 20 min a 50°C de azodicarboxilato de diisopropilo (0,20 ml). Después de 30 min se evaporaron los productos volátiles y el residuo se sometió a cromatografía en columna repetida seguido por formación de sal (G1) para dar el compuesto del título como una película incolora (12 mg). RMN (^{1}H, MeOH-d4): \delta 7,57-7,65 (m, 2H), 7,50 (dd, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,12-7,14 (m, 2H), 5,28 (c, 1H), 4,40 (c, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,75 (d, 2H), 3,55 (t, 2H), 3,10 (t, 2H), 1,98 (d, 2H), 1,74 (m, 1H), 1,50 (d, 2H), 1,40 (d, 3H), 1,04 (d, 3H)(solamente se dan los datos para el isómero de protonación principal). MS (m/z): 429 [MH]^{+} (1Cl).
Ejemplo 5 Hidrocloruro de 2-{4-metoxi-3-[2-(4-metilpiperidin-1-il)etoxi]fenil}-7-trifluorometil-2,3-dihidroisoindol-1-ona
39
A ácido 2-trifluorometilbenzoico (0,95 g) en THF seco (30 ml) se añadió lentamente vía jeringa con agitación vigorosa a -78°C sec-butil-litio (1,3 M en ciclohexano, 9,2 ml). Después de 1 h a -78°C se añadió yoduro de metilo (0,75 ml) en una porción con agitación vigorosa. La mezcla se dejó calentar lentamente a 25°C y se mantuvo durante 16 horas antes de añadir NaHCO_{3} acuoso saturado. La mezcla se agitó durante 3 h, se mezcló con EtOAc:éter de petróleo 1:1 y las capas se separaron. La capa acuosa se aciduló utilizando HCl acuoso 2 M y se extrajo con EtOAc. Esta capa orgánica se recogió, se concentró a vacío y se trató como se describe en el procedimiento G3. La cromatografía en columna dio un aceite incoloro (0,83 g) que consistía en una mezcla de compuestos como se juzga por la RMN. Este material (suponiendo un contenido de 2 mmol del tolueno sustituido) se trató como se describe en el procedimiento G2 para dar material (0,73 g) que consistía en una mezcla de compuestos como se juzga por la RMN. Este material e hidrocloruro de 4-metoxi-3-[2-(4-metilpiperidin-1-il)etoxi]-fenilamina (P5, 2,3 mmol) en DMF seca (4,5 ml) se calentaron en un reactor de microondas a 150°C durante 15 min. La mezcla se concentró a vacío, y el residuo se sometió a cromatografía en columna, seguido por conversión en la sal de hidrocloruro (G1) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido. RMN (^{1}H, MeOH-d4): \delta 7,89 (t, 1H), 7,85-7,80 (m, 3H), 7,26 (dd, 1H), 7,12 (d, 1H), 5,01 (s, 2H), 4,42 (t, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,76 (d, 2H), 3,58 (t, 2H), 3,12 (t, 2H), 1,98 (d, 2H), 1,74 (m, 1H), 1,50 (c, 2H), 1,04 (d, 3H) (solamente se dan los datos para el isómero de protonación principal). MS (m/z): 449 [MH^{+}].
Ejemplo 6 Hidrocloruro de 5,7-dicloro-2-{4-metoxi-3-[2-(4-metilpiperidin-1-il)etoxi]fenil}-2,3-dihidroisoindol-1-ona
40
A ácido 2,4-diclorobenzoico (0,96 g) en THF seco (30 ml) se añadió lentamente vía jeringa con agitación vigorosa a -78°C sec-butil-litio (1,3 M en ciclohexano, 9,2 ml). Después de 1 h a -78°C se añadió yoduro de metilo (0,44 ml) en una porción con agitación vigorosa. La mezcla se dejó calentar a 25°C durante un periodo de 4 h y se añadió agua. Después de 5 min se repartió entre HCl acuoso (1 M) y EtOAc. La capa orgánica se lavó (salmuera), se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró a vacío para dar un aceite amarillo que se trató como se describe en el procedimiento G3 (suponiendo un contenido de 5 mmol de ácido benzoico sustituido). La cromatografía en columna dio un aceite amarillo (0,81 g) que consistía en una mezcla de compuestos como se juzga por la RMN. Este material (suponiendo un contenido de 3.7 mmol del tolueno sustituido) se trató como se describe en el procedimiento G2 para dar un aceite incoloro (0,59 g) que consistía en una mezcla de compuestos como se juzga por la RMN. La mitad de este material e hidrocloruro de 4-metoxi-3-[2-(4-metilpiperidin-1-il)etoxi]-fenilamina (P5, 0,65 mmol) en DMF seca (1,3 ml) se calentaron en un reactor de microondas a 150°C durante 15 min. La mezcla se concentró a vacío, y el residuo se sometió a cromatografía en columna, seguido por conversión en la sal de hidrocloruro (G1) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (0.11 g). RMN (^{1}H, MeOH-d4): \delta 7,76 (d, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,24 (dd, 1H), 7,11 (d, 1H), 4,91 (s, 2H), 4,40 (t, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,72-3,79 (m, 2H), 3,57 (t, 2H), 3,11 (t, 2H), 1,90-2,04 (m, 2H), 1,65-1,82 (m, 1H), 1,44-1,57 (m, 2H), 1,04 (d, 3H) (solamente se dan los datos para el isómero de protonación principal). MS (m/z): 449 [MH]^{+} (2Cl).
Ejemplo 7 Hidrocloruro de 7-cloro-2-[4-metoxi-3-(2-piperidin-1-iletoxi)fenil]-2,3-dihidroisoindol-1-ona 
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41
El ácido 2-cloro-6-metilbenzoico (887 mg) se trató como se describe en el procedimiento G3 para dar el correspondiente éster (929 mg).
El 2-cloro-6-metilbenzoato de metilo (185 mg) se trató como se describe en el procedimiento G2 para dar el bromuro de bencilo respectivo como un aceite incoloro (213 mg) después de cromatografía instantánea (ciclohexano/acetato de etilo 95/5).
Después de calentar a 60°C durante 2 h el bromuro, 4-metoxi-3-(2-piperidin-1-iletoxi)fenilamina (P2, 0,1 mmol) y K_{2}CO_{3} (0,1 mmol) en DMF seca (5 ml) y 1,4-dioxano (3 ml), se añadió 2,6-lutidina (0,76 mmol). La mezcla se calentó a 95°C durante 4 h, a continuación se añadió una disolución saturada de NH_{4}Cl, la mezcla se extrajo con diclorometano, se lavó con salmuera y se concentró a vacío. El residuo se sometió a cromatografía en columna (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/MeOH = 95/5), a continuación la base libre se convirtió en la sal de hidrocloruro (G1), para dar un polvo marrón claro (70 mg). RMN (^{1}H, CDCl_{3}): \delta 9,43 (s ancho, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,53 (d, 1H), 7,32 (dd, 1H), 7,10 (d, 1H), 4,97 (s, 2H), 4,38 (t, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,62 (d, 2H), 3,49 (t, 2H), 3,05 (t, 2H), 1,81 (m, 4H), 1,6 (m, 2H). MS (m/z): 401 [MH]^{+} (1Cl).
Ejemplo 8 Hidrocloruro de 6-cloro-2-[4-metoxi-3-(2-piperidin-1-iletoxi)fenil]-2,3-dihidroisoindol-1-ona
42
El compuesto del título se preparó de una manera análoga al compuesto del Ejemplo 7. RMN (^{1}H, CDCl_{3}): \delta 10,15 (s ancho, 1H), 7,72 (m, 4H), 7,36 (dd, 1H), 7,12 (d, 1H), 5,0 (s, 2H), 4,41 (t, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,55 (m, 2H), 3,49 (t, 2H), 3,05 (m, 2H), 1,81 (m, 4H), 1,4 (m, 2H). MS (m/z): 401 [MH]^{+} (1Cl).
Ejemplo 9 Hidrocloruro de 5-cloro-2-[4-metoxi-3-(2-piperidin-1-iletoxi)fenil]-2,3-dihidroisoindol-1-ona
43
El compuesto del título se preparó de una manera análoga al compuesto del Ejemplo 7. RMN (^{1}H, CDCl_{3}): \delta 9,84 (s ancho, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,31 (dd, 1H), 7,06 (d, 1H), 4,95 (s, 2H), 4,33 (t, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,52 (m, 2H), 3,46 (m, 2H), 3,0 (m, 2H), 1,72 (m, 4H), 1,35 (m, 2H). MS (m/z): 401 [MH]^{+} (1Cl).
Ejemplo 10 Hidrocloruro de 5,7-dicloro-2-{4-metoxi-3-[2-(cis-2,6-dimetilpiperidin-1-il)etoxi]fenil}-2,3-dihidroisoindol-1-ona
44
A una disolución de cis-2,6-dimetilpiperidina (1,48 mmol) y trietilamina (1,78 mmol) en diclorometano (15 ml) se añadió cloruro de cloroacetilo (1,78 mmol) a 0°C. Después de 5 h a 25°C la mezcla se lavó con NaHCO_{3} al 5%, salmuera y se evaporó a vacío para dar un sólido amarillo (433 mg). La \alpha-cloroamida (200 mg) se redujo como se describe en el procedimiento P4 para dar 1-(2-cloroetil)-2,6-dimetilpiperidina (139 mg).
A una disolución de 5,7-dicloro-2-(3-hidroxi-4-metoxifenil)-2,3-dihidroisoindol-1-ona (P14, 78 mg, 0,24 mmol) en DMF (1,5 ml) a 25°C se añadieron K_{2}CO_{3} (40 mg, 0,29 mmol) y 1-(2-cloroetil)-2,6-dimetilpiperidina (51 mg, 0,29 mmol). La suspensión se agitó a 40°C durante 6 h, a continuación a temperatura ambiente durante 72 h. La suspensión se diluyó con una disolución saturada de NH_{4}Cl y se extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera y se concentraron a vacío. El residuo se sometió a cromatografía en columna (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/MeOH = 9/1), a continuación la base libre se convirtió en la sal de hidrocloruro (G1), para dar un polvo amarillo claro (34 mg). RMN (^{1}H, CDCl_{3}): \delta 9,66 (s ancho, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,11 (d, 1H), 7,68 (d, 1H) 7,23 (dd, 1H), 7,06 (d, 1H), 4,94 (s, 2H), 4,32 (t, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,66 (m, 2H), 3,44 (m, 2H), 1,7-1,45 (m, 4H), 1,85 (d, 2H), 1,38 (d, 6H). MS (m/z): 463 [MH]^{+} (2Cl).
Ejemplo 11 Hidrocloruro de 7-cloro-2-{4-metoxi-3-[2-(4-metilpiperidin-1-il)etoxi]fenil}-2,3-dihidroisoindol-1-ona
45
El ácido 2-clorometilbenzoico (200 mg) se trató como se describe en el procedimiento G3 para dar el correspondiente éster (204 mg).
El 2-cloro-6-metilbenzoato de metilo (204 mg) se trató como se describe en el procedimiento G4 para dar un aceite incoloro (180 mg) que consistía en una mezcla de producto de partida y cloro-derivado como se juzga por la RMN. Después de calentar esta mezcla e hidrocloruro de 4-metoxi-3-[2-(4-metilpiperidin-1-il)etoxi]fenilamina (P5, 0,44 mmol) en DMF seca (1,5 ml) y 1,4-dioxano seco (0,7 ml) a 95°C durante 1 h, se añadió 2,6-lutidina (0,37 mmol). La mezcla se calentó a 95°C durante 2 h, se concentró a vacío y el residuo se sometió a cromatografía en columna (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/MeOH = 95/5), la mitad de la base libre se convirtió en la sal de hidrocloruro (G1), obteniendo un polvo amarillo pálido (27 mg). RMN (^{1}H, DMSO-d6): \delta 9,9/9,7 (ancho, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,63 (m, 2H), 7,53 (d, 1H), 7,30 (dd, 1H), 7,09 (d, 1H), 4,86 (s, 2H), 4,37 (t, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,61 (m, 2H), 3,48 (m, 2H), 3,05 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,60 (m, 1H), 1,45 (m, 2H), 0,92 (d, 3H) (solamente se dan los datos para el isómero de protonación principal). MS (m/z): 415 [MH]^{+} (1Cl).
Los Ejemplos 12 y 13 se prepararon en analogía al Ejemplo 11:
46 
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47
Ejemplo 14 Hidrocloruro de 7-metil-2-{4-metoxi-3-[2-(4-metilpiperidin-1-il)etoxi]fenil}-2,3-dihidroisoindol-1-ona
48
A una disolución de 4-metoxi-3-[2-(4-metilpiperidin-1-il)etoxi]fenilamina (P5, 0,74 mmol) en tolueno seco (2 ml) a 0°C se añadió AlMe_{3} (2 M en hexano, 2,0 mmol). Después de agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos, se añadió una disolución de 7-metilftalida (100 mg, 0,68 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (0,5 ml) a 0°C. La disolución se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. Después de eliminar el disolvente a presión reducida, el residuo se diluyó con CH_{2}Cl_{2} y se lavó con NaOH (1 M) y salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró a sequedad a vacío. El bruto se sometió a cromatografía en columna para dar un aceite amarillo (225 mg). A una disolución de este material (168 mg, 0,4 mmol) en THF (1,5 ml) a 0°C se añadió PPh_{3} (0,8 mmol) y azodicarboxilato de diisopropilo (0,8 mmol). La disolución se agitó a 25°C durante 8 h, el disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía instantánea (CH_{2}Cl_{2}/MeOH = 9/1) seguido por conversión en la sal de hidrocloruro (G1) para dar el compuesto del título (89 mg). NMR (^{1}H, (CD_{3})_{2}CO): \delta 7,87 (d, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,42 (dd, 1H), 7,26 (dd, 1H), 7,05 (d, 1H), 4,92 (s, 2H), 4,69 (t, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,65/3,1 (m/m, 2/2H), 3,47 (t, 2H), 2,70 (s, 3H), 1,9/1,8 (m/m, 2/2H), 1,70 (m, 1H), 0,99 (d, 3H) (solamente se dan los datos para el isómero de protonación principal, no se observa el protón del hidrocloruro). MS (m/z): 395 [MH^{+}].
Ejemplo 15 Hidrocloruro de 6,7-difluoro-2-{4-metoxi-3-[2-(4-metilpiperidin-1-il)etoxi]fenil}-2,3-dihidroisoindol-1-ona
49
El compuesto del título (36 mg) se obtuvo a partir de 6,7-difluoroftalida (P11) (100 mg, 0,59 mmol) en analogía al Ejemplo 14. RMN (^{1}H, DMSO-d6): \delta 9,35 (s ancho, 1H), 7,79 (m, 2H), 7,66 (d, 1H), 7,31 (dd, 1H), 7,08 (d, 1H), 4,94 (s, 2H), 4,31 (t, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,58/3,27 (m/m, 2/2H), 3,47 (m, 2H), 1,80/1,37 (m/m, 2/2H), 1,57 (m, 1H), 0,89 (d, 3H) (solamente se dan los datos para el isómero de protonación principal). MS (m/z): 417 [MH^{+}].
Ejemplo 16 Hidrocloruro de 5,6-dicloro-2-{4-metoxi-3-[2-(4-metilpiperidin-1-il)etoxi]fenil}-2,3-dihidroisoindol-1-ona
50
A una disolución de 4-metoxi-3-[2-(4-metilpiperidin-1-il)etoxi]fenilamina (P5, 4,2 mmol) en CH_{2}Cl_{2} seco (20 ml) a 0°C se añadió AlMe_{3} (2 M en hexano, 6,2 mmol). Después de 15 minutos se añadió 5,6-dicloroftalida (P13, 0,83 g) y la disolución se dejó calentar a 25°C. Después de 1,5 h se añadió 5,6-dicloroftalida (P13, 0,07 g) adicional. Después de 30 min más se añadieron NaOH (acuoso 1 M) y CH_{2}Cl_{2}. La suspensión resultante se filtró a través de Celite, se lavó con algo de CH_{2}Cl_{2}. Se encontró que la capa de CH_{2}Cl_{2} (ca. 100 ml) contenía solamente una pequeña fracción del intermedio amida. Los residuos de filtración y la fase acuosa se extrajeron utilizando isopropanol:EtOAc 1:4, se filtraron, la capa orgánica se lavó (salmuera), se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró a sequedad a vacío para proporcionar el intermedio amida (1,6 g) como un sólido blanquecino. A este material se añadió PPh_{3} (1,3 g) y THF (seco, 13 ml) seguido por la adición lenta durante un periodo de 10 min a 50°C de azodicarboxilato de diisopropilo (1,0 ml). Después de 20 min se añadió agua (3 gotas), después de 5 min más los productos volátiles se evaporaron y el residuo se sometió a cromatografía en columna seguido por formación de la sal (G1) para dar el compuesto del título como una película incolora (0,37 g de material de alta pureza además de 0,93 g de material menor pureza). RMN (^{1}H, DMSO-d6): \delta 9,5 (s ancho, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,33 (dd, 1H), 7,10 (d, 1H), 4,90 (s, 2H), 4,35 (t, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,61 (m, 2H), 3,50 (m, 2H), 3,04 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,60 (m, 1H), 1,40 (m, 2H), 0,92 (d, 3H) (solamente se dan los datos para el isómero de protonación principal). MS (m/z): 449 [MH]^{+} (2Cl).
Ejemplo 17 Hidrocloruro de 7-fluoro-2-{4-metoxi-3-[2-(piperidin-1-il)etoxi]fenil}-2,3-dihidroisoindol-1-ona
51
Una disolución de anhídrido 3-fluoroftálico (166 mg, 1 mmol) y 4-metoxi-3-[2-(piperidin-1-il)etoxi]fenilamina (P2, 1 mmol) en DMF seca (1 ml) se calentó en un reactor de microondas a 200 W, 10,34 bar (150 PSI) durante 10 min. Después de eliminar el disolvente a presión reducida, el residuo se diluyó con Et_{2}O/CH_{2}Cl_{2} (4/1) y se lavó con agua. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró a sequedad a vacío. El bruto se sometió a cromatografía en columna (CH_{2}Cl_{2}:MeOH = 9:1) para dar el derivado de ftalimida correspondiente (300 mg). MS (m/z): 399 [MH^{+}].
A una disolución de este producto (185 mg, 0,46 mmol) en THF seco (4 ml) a 0°C se añadió NaBH_{4} (1,2 mmol). La disolución se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante 8 h. Después de eliminar el disolvente a presión reducida, el residuo se diluyó con CH_{2}Cl_{2} y se lavó con NaHCO_{3} acuoso sat. y salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró a sequedad a vacío. El bruto se sometió a cromatografía en columna (CH_{2}Cl_{2}:MeOH = 9:1) para dar un aceite amarillo (40 mg, 0,1 mmol). MS (m/z): 401 [MH^{+}]. A este material se añadió CH_{2}Cl_{2} (2 ml), Et_{3}SiH (0,8 mmol) y TFA (4 mmol). Después de 12 horas a temperatura ambiente los productos volátiles se evaporaron y el residuo se diluyó con CH_{2}Cl_{2} y se lavó con NaHCO_{3} acuoso sat. y salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró a sequedad a vacío. El bruto se sometió a cromatografía en columna (CH_{2}Cl_{2}:MeOH = 9:1) para dar una mezcla de compuestos (22 mg) como se juzga por la RMN.
El compuesto del título (1,5 mg) se obtuvo a partir de esta mezcla de isómeros por purificación por HPLC. RMN (^{1}H, (CD_{3})_{2}CO): \delta 13,1 (s ancho, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,23 (t, 1H), 7,07 (d, 1H), 5,05 (s, 2H), 4,69 (s ancho, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,64 (s ancho, 2H), 3,47 (s ancho, 2H), 3,09 (s ancho, 2H), 2,18 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 1,50 (m, 2H).
Ejemplo 18 Hidrocloruro de 4-fluoro-2-{4-metoxi-3-[2-(piperidin-1-il)etoxi]fenil}-2,3-dihidroisoindol-1-ona
52
El compuesto del título (4 mg) se obtuvo por purificación por HPLC a partir de la mezcla de compuestos descrita en la preparación del Ejemplo 17. RMN (^{1}H, (CD_{3})_{2}CO): \delta 7,86 (d, 1H), 7,7/7,6 (m, 2H), 7,55 (m, 2H), 7,43 (t, 1H), 7,07 (d, 1H), 5,10 (s, 2H), 4,70 (t, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,66 (d, 2H), 3,49 (t, 2H), 3,12 (t, 2H), 2,20 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 1,35 (m, 2H), (no se observa el protón del hidrocloruro).
Ejemplo 19 Hidrocloruro de 5,7-dimetil-2-{4-metoxi-3-[2-(4-metilpiperidin-1-il)etoxi]fenil}-2,3-dihidroisoindol-1-ona 
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53 
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El 2,4,6-trimetilbenzoato de metilo (12 mmol) se trató como se describe en el procedimiento G2 para dar un aceite incoloro (2,6 g) que consistía en una mezcla de compuesto como se juzga por la RMN. Una parte de este material (0,22 g) e hidrocloruro de 4-metoxi-3-[2-(4-metilpiperidin-1-il)etoxi]fenilamina (P5, 1,3 mmol) en DMF seca (2,5 ml) se calentaron en un reactor de microondas a 150°C durante 15 min. La mezcla se concentró a vacío, y el residuo se sometió a cromatografía en columna, seguido por conversión en la sal de hidrocloruro (G1). Ésta se extrajo con EtOAc caliente. Permaneciendo a 25°C el compuesto del título cristalizó a partir de esta disolución como un polvo amarillo pálido (15 mg). NMR (^{1}H, MeOH-d4): \delta 7,79 (d, 1H), 7,22-7,26 (m, 2H), 7,10-7,15 (m, 2H), ca. 4,8 (bajo la resonancia del H_{2}O, 2H), 4,41 (t, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,76 (d ancho, 2H), 3,58 (t, 2H), 3,13 (t ancho, 2H), 2,66 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 1,90-2,04 (m, 2H), 1,70-1,82 (m, 1H), 1,45-1,57 (m, 2H), 1,05 (d, 5H) (solamente se dan los datos para el isómero de protonación principal). MS (m/z): 409 [MH^{+}].
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Los Ejemplos 20-23 se prepararon en analogía al Ejemplo 11 pero utilizando el procedimiento G2 en lugar
del G4:
54
55
Ejemplo 24 Hidrocloruro de 7-ciano-2-{4-metoxi-3-[2-(4-metilpiperidin-1-il)-etoxi]fenil}-2,3-dihidroisoindol-1-ona
56
Se calentó a reflujo la 7-bromo-2-{4-metoxi-3-[2-(4-metilpiperidin-1-il)etoxi]-fenil}-2,3-dihidroisoindol-1-ona (base libre, 0,15 g, preparada como se describe para el Ejemplo 3) en presencia de CuCN (61 mg) en DMF seca (7 ml) durante 2 h. La mezcla se dejó enfriar, se diluyó con Na_{2}CO_{3} acuoso semicon. y se extrajo con DCM (2 porciones), la capa acuosa se diluyó adicionalmente con salmuera y se extrajo de nuevo (EtOAc). Los extractos orgánicos combinados se concentraron a vacío, el residuo se purificó por cromatografía en columna seguido por HPLC preparativa, seguido por conversión en la sal de hidrocloruro (G1) para dar el compuesto del título (14 mg) como un sólido amarillo. NMR (^{1}H, MeOH-d4): \delta 7,94 (2d, 2H), 7,90 (t, 1H), 7,83 (t, 1H), 7,28 (dd, 1H), 7,14 (d, 1H), 5,02 (s, 2H), 4,43 (t, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,77 (d, 2H), 3,60 (t, 2H), 3,12 (t ancho, 2H), 1,93-2,02 (m, 2H), 1,66-1,82 (m, 1H), 1,43-1,58 (m, 2H), 1,04 (d, 3H) (solamente se dan los datos para el isómero de protonación principal). MS (m/z): 406 [MH^{+}].
Ejemplo 25 Hidrocloruro de 5,7-dicloro-2-{4-metoxi-3-[2-(4-metilpiperidin-1-il)etoxi]fenil}-6-metil-2,3-dihidroisoindol-1-ona
57
A una disolución de 4-metoxi-3-[2-(4-metilpiperidin-1-il)etoxi]fenilamina (P5, 0,18 g) en CH_{2}Cl_{2} seco (2 ml) a 0°C se añadió AlMe_{3} (2 M en hexano, 0,54 ml). Después de 15 minutos se añadió 5,7-dicloro-6-metilftalida (P17, 0,18 g) y la disolución se dejó calentar a 25°C. Después de 5 h se añadieron con agitación vigorosa gel de sílice, agua (pocas gotas), NH_{3} acuoso con. al 10%/MeOH:CH_{2}Cl_{2} 1:10, la suspensión resultante se eliminó por filtración y se lavó bien con NH_{3} acuoso conc. al 10%/MeOH:CH_{2}Cl_{2} 1:10. La disolución así obtenida se concentró a vacío y el residuo se sometió a cromatografía en columna para proporcionar el intermedio amida (0,26 g) como una goma roja. A este material se añadió PPh_{3} (0,19 g) y THF (seco, 2 ml) seguido por la adición lenta durante un periodo de 3 min a 50°C de azodicarboxilato de diisopropilo (0,14 ml). Después de 10 min la mezcla se dejó enfriar a 25°C, los productos volátiles se evaporaron y el residuo se sometió a cromatografía en columna repetida seguido por formación de la sal (G1) para dar el compuesto del título como un sólido incoloro (0,15 g). RMN (^{1}H, MeOH-d4): \delta 7,76 (d, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,23 (dd, 1H), 7,10 (d, 1H), 4,86 (s, 2H), 4,40 (t, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,75 (d, 2H), 3,57 (t, 2H), 3,10 (t, 2H), 2,56 (s, 3H), 1,97 (d, 2H), 1,60-1,80 (m, 1H), 1,42-1,56 (m, 2H), 1,03 (d, 3H) (solamente se dan los datos para el isómero de protonación principal). MS (m/z22): 463 [MH]^{+} (2Cl).
Ejemplo 26 Hidrocloruro de 5,6-dicloro-2-{4-metoxi-3-[2-(4-metilpiperidin-1-il)etoxi]fenil}-7-metil-2,3-dihidroisoindol-1-ona
58
El compuesto del título (sólido amarillo, 0,14 g) se preparó de manera análoga al compuesto del Ejemplo 25, partiendo de 5,6-dicloro-7-metilftalida (P19, 0,13 g). RMN (^{1}H, MeOH-d4): \delta 7,8 (d, 1H), 7,7 (s, 1H), 7,3 (dd, 1H), 7,17 (d, 1H), 4,9 (s, 2H), 4,45 (t, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,8 (d, 2H), 3,6 (t, 2H), 3,15 (t, 2H), 2,6 (s, 3H), 2,0 (d, 2H), 1,80 (m, 1H), 1,45-1,62 (m, 2H), 1,09 (d, 3H) (solamente se dan los datos para el isómero de protonación principal). MS (m/z): 463 [MH]^{+} (2Cl).
Ejemplo 27 Hidrocloruro de 5,7-dicloro-2-{4-metoxi-3-[2-(4,4-dimetilpiperidin-1-il)etoxi]fenil}-2,3-dihidroisoindol-1-ona
59
Se disolvieron éster metílico del ácido 2-(bromometil)-4,6-diclorobenzoico (200 mg, 50% de pureza, 0,33 mmol, véase también el intermedio en la Preparación 14), e hidrocloruro de 3-[2-(4,4-dimetilpiperidin-1-il)etoxi]-4-metoxifenilamina (124 mg, 0,39 mmol) en DMF seca (4 ml) y se dejaron reaccionar en un horno microondas a 95°C durante 20 min. Se añadió una disolución saturada de NaHCO_{3} y la mezcla se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 9/1), para dar 34 mg del compuesto del título, que se transformó en la sal de hidrocloruro (40 mg, sólido blanco) por adición de HCl en Et_{2}O. RMN (^{1}H, DMSO-d6): \delta 9,68 (s ancha, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,71 (s, 2H), 7,27 (dd, 1H), 7,09 (d, 1H), 4,94 (s, 2H), 4,36 (t, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,53 (t, 2H), 3,46 (d, 2H), 3,18 (q, 2H), 1,69 (t, 2H), 1,53 (d, 2H), 1,08 (s, 3H), 0,95 (s, 3H). MS (m/z): 463 [MH]^{+} (2Cl).
Ejemplo 28 Hidrocloruro de 5,7-dicloro-2-{4-metoxi-3-[2-(azepan-1-il)etoxi]fenil}-2,3-dihidroisoindol-1-ona
60
Se disolvieron éster metílico del ácido 2-(bromometil)-4,6-diclorobenzoico (232 mg, 60% de pureza, 0,46 mmol, véase también el intermedio en la Preparación 14) e hidrocloruro de 3-(2-azepan-1-iletoxi)-4-metoxifenilamina (140 mg, 0,46 mmol) en DMF seca (4 ml) y se hicieron reaccionar en un horno microondas a 130°C durante 20 min. Se añadió una disolución saturada de NaHCO_{3} y la mezcla se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 9/1), para dar 77 mg del compuesto del título, que se convirtió en la sal de hidrocloruro (83 mg, sólido blanco) por adición de HCl en Et_{2}O. RMN (^{1}H, CDCl_{3}): \delta 9,70 (s ancho, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,23 (dd, 1H), 7,06 (d, 1H), 4,92 (s, 2H), 4,32 (t, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,53 (c, 2H), 3,45 (m, 2H), 3,26 (m, 2H), 1,80 (m, 4H), 1,60 (m, 4H). MS (m/z): 449 [MH]^{+} (2Cl).
Ejemplo 29 Hidrocloruro de 5,7-dicloro-2-{4-metoxi-3-[2-(2-metilpiperidin-1-il)etoxi]fenil}-2,3-dihidroisoindol-1-ona
61
El compuesto del título se preparó a partir de 2-metilpiperidina siguiendo el procedimiento utilizado para el Ejemplo 10. RMN (^{1}H, DMSO-d6): \delta 9,8 (s ancho, 1H), 7,78 (m, 3H), 7,28 (dd, 1H), 7,13 (d, 1H), 4,99 (s, 2H), 4,39 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,7-3,2 (m, 5H), 2,0-1,40 (m, 6H), 1,40 (d, 3H). MS (m/z): 449 [MH]^{+}(2Cl).
Ejemplo 30 Hidrocloruro de 6-{4-metoxi-3-[2-(4-metilpiperidin-1-il)etoxi]fenil}-2-metil-4-trifluorometil-6,7-dihidropirrolo[3,4-b]piridin-5-ona
62
El 2,6-dimetil-4-trifluorometilpiridina-3-carboxilato de etilo (Katsumaya, I. et al., Synthesis 1997, 11, 1321-1324, 1,0 g) se trató como se describe en el Procedimiento G2 para proporcionar un aceite incoloro (0,55 g) que contenía ca. 50% en moles de 2-bromometil-6-metil-4-trifluorometilpiridina-3-carboxilato de etilo. Este material (0,33 g) y el hidrocloruro de 4-metoxi-3-[2-(4-metilpiperidin-1-il)etoxi]fenilamina (P5, 1,25 mmol) en DMF seca (2,5 ml) se calentaron en un reactor de microondas a 150°C durante 5 min. La mezcla se concentró a vacío, y el residuo se sometió a cromatografía en columna, seguido por trituración con MeOH:H_{2}O 5:1 y posteriormente con un pequeño volumen de MeOH (ca. 3 ml), seguido por conversión en la sal de hidrocloruro (G1) para dar el compuesto del título como un sólido naranja (0,15 g). RMN (^{1}H, MeOH-d4): \delta 7,84 (d, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,32 (dd, 1H), 7,18 (d, 1H), 5,04 (s, 2H), 4,47 (t, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,81 (d, 2H), 3,63 (t, 2H), 3,14 (t, 2H), 2,80 (s, 3H), 1,99 (d, 2H), 1,70-1,90 (m, 1H), 1,45-1,60 (m, 2H), 1,09 (d, 3H) (solamente se dan los datos para el isómero de protonación principal). MS (m/z): 464 [MH^{+}].
Ejemplo 31 Hidrocloruro de 5,7-dicloro-4-fluoro-2-{4-metoxi-3-[2-(4-metilpiperidin-1-il)etoxi]fenil}-2,3-dihidroisoindol-1-ona
63
El compuesto del título se preparó en analogía al Ejemplo 11 pero utilizando el procedimiento G2 en lugar del G4: RMN (^{1}H, DMSO-d6): \delta 7,77 (m, 2H), 7,32 (dd, 1H), 7,18 (d, 1H), 5,05 (s, 2H), 4,45 (t, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,81/3,18 (d/t, 4H), 3,60 (t, 2H), 2,05/1,59 (d/t, 4H), 1,78 (m, 1H), 1,09 (d, 3H) (solamente se dan los datos para el isómero de protonación principal). MS (m/z): 467 [MH]^{+} (2Cl).

Claims (21)

1. Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
64
en la que:
R_{1} es halógeno, ciano, alquiloC_{1-6}, cicloalquiloC_{3-7}, cicloalquiloxiC_{3-7}, alcoxiC_{1-6}, alquiltioC_{1-6}, hidroxi, amino, mono- o di-alquilC_{1-6}amino, un grupo heterocíclico de 4 a 7 miembros unido por el N, nitro, haloalquiloC_{1-6}, haloalcoxiC_{1-6}, arilo, -COOR_{3}, -COR_{4} (en los que R_{3} y R_{4}, son independientemente hidrógeno o alquiloC_{1-6}) o -COR_{5} (en el que R_{5} es amino, mono- o di-alquilC_{1-6}amino o un grupo heterocíclico de 4 a 7 miembros unido por el N);
p es 0, 1 o 2 o 3;
Q es un grupo aromático de 6 miembros o un grupo heteroaromático de 6 miembros;
A es -(CH_{2}-CH_{2})-, -(CH=CH)-, o un grupo -(CHR_{7})- en el que R_{7} es hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, alquiloC_{1-6}, cicloalquiloC_{3-7}, cicloalcoxiC_{3-7}, haloalquiloC_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, haloalcoxiC_{1-6} o alquilC_{1-6}tio;
R_{2} es hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, alquiloC_{1-6}, alcanoiloC_{1-6}, cicloalquiloC_{3-7}, cicloalcoxiC_{3-7}, halo-
alquiloC_{1-6}, alcoxiC_{1-6}, haloalcoxiC_{1-6}, alquilC_{1-6}tio, amino, mono- o di-alquilC_{1-6}amino o un grupo heterocíclico de 4 a 7 miembros unido por el N;
X es oxígeno, azufre, -CH_{2}- o NR_{8} en el que R_{8} es hidrógeno o alquiloC_{1-6};
Y es un enlace sencillo, -CH_{2}-, -(CH_{2})_{2}- o -CH=CH-; y
Z es un grupo heterocíclico unido por el N opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico de 4 a 7 miembros unido por el C que contiene por lo menos un nitrógeno, o X es -NR_{9}R_{10} en el que R_{9} y R_{10} son independientemente hidrógeno o alquiloC_{1-6}.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R_{7} es hidrógeno.
3. Un compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que A es CH_{2}-.
4. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que Q es fenilo.
5. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que p es 1, 2 o 3, y R_{1} es/son halógeno (particularmente cloro o fluoro), alquiloC_{1-6} (particularmente metilo) o CF_{3}.
6. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que cuando R_{1} está unido en la posición marcada más abajo con un asterisco, R_{1} es fluoro:
65 
\newpage
7. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que cuando Q es fenilo y p es 1, R_{1} está unido en la posición marcada más abajo con un asterisco:
66
8. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que cuando Q es fenilo y p es 2 o 3, R_{1} está unido en dos o más de las posiciones marcadas más abajo con flechas:
67
9. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en el que R_{2} es alcoxiC_{1-6}, particularmente metoxi.
10. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en el que X es oxígeno.
11. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en el que Y es CH_{2}-.
12. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en el que Z es un heterociclo de 4 a 7 miembros unido por el N opcionalmente sustituido, en particular piperidilo opcionalmente sustituido.
13. Un compuesto según la reivindicación 1, que tiene la fórmula (Ia):
68
en la que R_{1}, p, R_{2}, X, Y, Z, son como se definen en cualquiera de las reivindicaciones 1-12 y A_{1} es -CH_{2}- o -HC(Me)-.
14. Un compuesto según la reivindicación 1, que es
\bullet
2-[4-Metoxi-3-(2-piperidin-1-iletoxi)fenil]-2,3-dihidroisoindol-1-ona
\bullet
6-Fluoro-2-[4-metoxi-3-(2-piperidin-1-iletoxi)fenil]-2,3-dihidroisoindol-1-ona
\bullet
Hidrocloruro de 7-bromo-2-{4-metoxi-3-[2-(4-metilpiperidin-1-il)etoxi]fenil}-2,3-dihidroisoindol-1-ona
\bullet
7-Cloro-2-{4-metoxi-3-[2-(4-metilpiperidin-1-il)etoxi]fenil}-3-metil-2,3-dihidroisoindol-1-ona
\bullet
2-{4-Metoxi-3-[2-(4-metilpiperidin-1-il)etoxi]fenil}-7-trifluorometil-2,3-dihidroisoindol-1-ona
\bullet
5,7-Dicloro-2-{4-metoxi-3-[2-(4-metilpiperidin-1-il)etoxi]fenil}-2,3-dihidroisoindol-1-ona
\bullet
7-Cloro-2-[4-metoxi-3-(2-piperidin-1-iletoxi)fenil]-2,3-dihidroisoindol-1-ona
\bullet
Hidrocloruro de 6-cloro-2-[4-metoxi-3-(2-piperidin-1-iletoxi)fenil]-2,3-dihidroisoindol-1-ona
\bullet
5-Cloro-2-[4-metoxi-3-(2-piperidin-1-iletoxi)fenil]-2,3-dihidroisoindol-1-ona
\bullet
5,7-Dicloro-2-{4-metoxi-3-[2-(cis-2,6-dimetilpiperidin-1-il)etoxi]fenil}-2,3-dihidroisoindol-1-ona
\bullet
7-Cloro-2-{4-metoxi-3-[2-(4-metilpiperidin-1-il)etoxi]fenil}-2,3-dihidroisoindol-1-ona
\bullet
6-Cloro-2-{4-metoxi-3-[2-(4-metilpiperidin-1-il)etoxi]fenil}-2,3-dihidroisoindol-1-ona
\bullet
5-Cloro-2-{4-metoxi-3-[2-(4-metilpiperidin-1-il)etoxi]fenil}-2,3-dihidroisoindol-1-ona
\bullet
7-Metil-2-{4-metoxi-3-[2-(4-metilpiperidin-1-il)etoxi]fenil}-2,3-dihidroisoindol-1-ona
\bullet
6,7-Difluoro-2-{4-metoxi-3-[2-(4-metilpiperidin-1-il)etoxi]fenil}-2,3-dihidroisoindol-1-ona
\bullet
5,6-Dicloro-2-{4-metoxi-3-[2-(4-metilpiperidin-1-il)etoxi]fenil}-2,3-dihidroisoindol-1-ona
\bullet
7-Fluoro-2-{4-metoxi-3-[2-(piperidin-1-il)etoxi]fenil}-2,3-dihidroisoindol-1-ona
\bullet
4-Fluoro-2-{4-metoxi-3-[2-(piperidin-1-il)etoxi]fenil}-2,3-dihidroisoindol-1-ona
\bullet
5,7-Dimetil-2-{4-metoxi-3-[2-(4-metilpiperidin-1-il)etoxi]fenil)-2,3-dihidroisoindol-1-ona
\bullet
6,7-Dicloro-2-(4-metoxi-3-[2-(4-metilpiperidin-1-il)etoxi]fenil)-2,3-dihidroisoindol-1-ona
\bullet
5-Fluoro-2-{4-metoxi-3-[2-(4-metilpiperidin-1-il)etoxi]fenil}-7-trifluorometil-2,3-dihidroisoindol-1-ona
\bullet
7-Cloro-4,5-difluoro-2-{4-metoxi-3-[2-(4-metilpiperidin-1-il)etoxi]fenil}-2,3-dihidroisoindol-1-ona
\bullet
4-Fluoro-2-{4-metoxi-3-[2-(4-metilpiperidin-1-il)etoxi]fenil}-7-trifluorometil-2,3-dihidroisoindol-1-ona
\bullet
5,7-Dicloro-2-(4-metoxi-3-[2-(4,4-dimetilpiperidin-1-il)etoxi]fenil)-2,3-dihidroisoindol-1-ona
\bullet
5,7-Dicloro-2-{4-metoxi-3-[2-(azepan-1-il)etoxi]fenil}-2,3-dihidroisoindol-1-ona
\bullet
5,7-Dicloro-2-{4-metoxi-3-[2-(2-metilpiperidin-1-il)etoxi]fenil}-2,3-dihidroisoindol-1-ona
\bullet
6-{4-Metoxi-3-[2-(4-metilpiperidin-1-il)-etoxi]fenil}-2-metil-4-trifluorometil-6,7-dihidropirrolo[3,4-b]piridin-5-ona
\bullet
5,7-Dicloro-4-fluoro-2-{4-metoxi-3-[2-(4-metilpiperidin-1-il)etoxi]fenil}-2,3-dihidroisoindol-1-ona
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
15. Un proceso para la preparación de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-14 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, proceso que comprende:
(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II):
69
en la que R_{1}, R_{2}, p, A, X, e Y son como se definen para la fórmula (I), y L es un grupo saliente, con un compuesto de fórmula (III):
(III)Z-H
en la que Z es como se define para la fórmula (I); o
\newpage
(b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV):
70
en la que Rx es alquilo y LG es un grupo saliente adecuado, con un compuesto de fórmula (V) o una sal correspondiente:
71
o
(c) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VI):
72 
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de fórmula (V) en presencia de AlMe_{3} o un reactivo oxófilo similar seguido por tratamiento de la amida resultante bajo condiciones deshidratantes, por ejemplo con PPh_{3} y azadicarboxilato de dialquilo;
y después de eso, por el procedimiento (a), el procedimiento (b) o el procedimiento (c), opcionalmente seguido por:
\bullet
se retira cualquier grupo protector; y/o
\bullet
convertir un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I); y/o
\bullet
formar una sal farmacéuticamente aceptable.
16. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-14 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptables.
17. Un procedimiento para preparar una composición farmacéutica como se define en la reivindicación 16, comprendiendo el proceso mezclar un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-14 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptables.
18. Un compuesto según se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-14, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso como una sustancia terapéutica.
19. Un compuesto según se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-14, par su uso en el tratamiento de un trastorno del SNC tal como depresión o ansiedad.
20. El uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-14, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de un trastorno del SNC.
21. El uso según la reivindicación 22, en el que el trastorno del SNC es depresión o ansiedad.
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