ES2276281T3 - Compuestos con actividad en el receptor 5ht2c t sus usos. - Google Patents

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ES2276281T3 ES04713892T ES04713892T ES2276281T3 ES 2276281 T3 ES2276281 T3 ES 2276281T3 ES 04713892 T ES04713892 T ES 04713892T ES 04713892 T ES04713892 T ES 04713892T ES 2276281 T3 ES2276281 T3 ES 2276281T3
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptable: en la que: Q es fenilo o un grupo heteroaromático de 6 miembros, que contiene al menos un átomo de nitrógeno; A es -(CH2-CH2)-, -(CH=CH)-, -(CH2)3-, -C(CH3)2-, -(CH=CH-CH2)-, o un grupo -(CHR3)-en el que R3 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquiloxi C3-7, halogenoalquilo C1-6, alcoxi C1-6, halogenoalcoxi C1-6 o alquiltio C1-6; B es O, S o NR11, en el que R11 es hidrógeno o alquilo C1-6 o alcanoilo C1-6 que pueden estar sustituidos con uno o más alcoxi C1-6; R1 es halógeno, ciano, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquiloxi C3-7, alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, hidroxi, amino, mono- o di-(alquil C1-6)-amino, un grupo heterocíclico de 4 a 7 miembros unido por N, nitro, halogenoalquilo C1-6, halogenoalcoxi C1-6, arilo, aril-(alquilo C1-6), aril-(alquiloxi C1-6), aril-(alquiltio C1-6), o COOR4 o COR5, en los que R4 y R5 son de forma independiente hidrógeno o alquilo C1-6, o COR6 en el que R6 es amino, mono- o di-(alquil C1-6)amino o un grupo heterocíclico de 4 a 7 miembros unido por N; p es 0, 1 ó 2 ó 3; R2 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, alquilo C1-6, alcanoilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalcoxi C3-7, halogenoalquilo C1-6, alcoxi C1-6, halogenoalcoxi C1-6, alquiltio C1-6, amino, mono- o di-(alquil C1-6)-amino o un grupo heterocíclico de 4 a 7 miembros unido por el N; X es oxígeno, azufre, -CH2- o NR8 en el que R8 es hidrógeno o alquilo C1-6; Y es un enlace sencillo, -CH2-, -(CH2)2- o -CH=CH-; y Z es un grupo heterocíclico unido por N o un grupo heterocíclico de 4 a 7 miembros unido por C que contiene al menos un nitrógeno, que puede estar sustituido con uno o más de alquilo C1-6, amino, mono- o di-(alquil C1-6)amino, un grupo heteroaromático, un heterociclo unido por N o unido por C aromático o no aromático, o un heterociclo(alquilo C1-6) aromático o no aromático, que puede estar sustituido con uno o más alquilos C1-6; o Z es -NR9R10 en el que R9 y R10 son de forma independiente hidrógeno o alquilo C1-6.

Description

Compuestos con actividad en el receptor 5HT_{2C} y sus usos.
Esta invención se refiere a nuevos compuestos que tienen actividad farmacológica, a procedimientos para su preparación, a composiciones que los contienen y a su uso en el tratamiento y/o prevención de trastornos del SNC y otros trastornos.
Los documentos WO 96/23783, WO 97/48699 y WO 97/48700 describen una serie de derivados de indolina que son antagonistas del receptor 5-HT_{2C} y que se reivindican útiles en el tratamiento de diversos trastornos del SNC.
Se ha encontrado una nueva clase de compuestos que poseen actividad en el receptor 5-HT_{2C}. Por lo tanto, en un primer aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
1
en la que:
Q es fenilo o un grupo heteroaromático de 6 miembros, que contiene al menos un átomo de nitrógeno;
A es -(CH_{2}-CH_{2})-, -(CH=CH)-, -(CH_{2})_{3}-, -C(CH_{3})_{2}-, -(CH=CH-CH_{2})-, o un grupo -(CHR_{3})- en el que R_{3} es hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquiloxi C_{3-7}, halogenoalquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, halogenoalcoxi C_{1-6} o alquiltio C_{1-6};
B es O, S o NR_{11}, en el que R_{11} es hidrógeno, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con alcoxi C_{1-6} o es alcanoilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con alcoxi C_{1-6};
R_{1} es halógeno, ciano, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquiloxi C_{3-7}, alcoxi C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, hidroxi, amino, mono- o di-(alquil C_{1-6})-amino, un grupo heterocíclico de 4 a 7 miembros unido por N, nitro, halogenoalquilo C_{1-6}, halogenoalcoxi C_{1-6}, arilo, aril-(alquilo C_{1-6}), aril-(alquiloxi C_{1-6}), aril-(alquiltio C_{1-6}), COR_{4} (en el que R_{4} es amino, mono- o di-(alquil C_{1-6})amino o un grupo heterocíclico de 4 a 7 miembros unido por N), COOR_{5} o COR_{6} (en los que R_{5} y R_{6} son de forma independiente hidrógeno o alquilo C_{1-6});
p es 0, 1 ó 2 ó 3;
R_{2} es hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, alquilo C_{1-6}, alcanoilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, cicloalcoxi C_{3-7}, halogenoalquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, halogenoalcoxi C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, amino, mono- o di-(alquil C_{1-6})amino o un grupo heterocíclico de 4 a 7 miembros unido por N;
X es oxígeno, azufre, -CH_{2}- o NR_{8} en el que R_{8} es hidrógeno o alquilo C_{1-6};
Y es un enlace sencillo, -CH_{2}-, -(CH_{2})_{2}- o -CH=CH-; y
Z es un grupo heterocíclico unido por N opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico de 4 a 7 miembros unido por C que contiene por lo menos un nitrógeno, o Z es -NR_{9}R_{10} en el que R_{9} y R_{10} son independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-6}.
A los términos siguientes, tanto si se utilizan solos o como parte de otro grupo se les darán los significados siguientes, a menos que se especifique lo contrario.
El término "grupo heteroaromático de 6 miembros que contiene al menos un átomo de nitrógeno" se refiere a grupo tales como piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo y triazinilo.
El término "halógeno" y su forma abreviada "halo" se utilizan en la presente memoria para describir flúor, cloro, bromo o yodo.
El término "alquilo" se utiliza en la presente memoria para describir un grupo hidrocarbonado completamente saturado de cadena lineal o ramificada. "Alquilo C_{1-6}" se refiere a grupos alquilo que tienen de uno a seis átomos de carbono, incluyendo todas las formas isómeras, tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, neopentilo, sec-pentilo, n-pentilo, isopentilo, terc-pentilo y hexilo.
El término "alcanoilo C_{1-6}" se refiere a un grupo alcanoilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, tal como metanoilo (o "formilo"), etanoilo (o "acetilo"), propanoilo, isopropanoilo, butanoilo, isobutanoilo, sec-butanoilo, pentanoilo, neopentanoilo, sec-pentanoilo, isopentanoilo, terc-pentanoilo y hexanoilo.
El término "alcoxi C_{1-6}" se refiere a un grupo alcoxi (o "alquiloxi") de cadena lineal o ramificada que tiene de uno a seis átomos de carbono, incluyendo todas las formas isómeras, tales como metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, pentoxi, neopentoxi, sec-pentoxi, n-pentoxi, isopentoxi, terc-pentoxi y hexoxi.
El término "cicloalquilo C_{3-7}" se refiere a un grupo cicloalquilo que consiste en de 3 a 7 átomos de carbono, tales como ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano y cicloheptano. Los sustituyentes opcionales para cicloalquilo C_{3-7} incluyen uno o más halógeno, hidroxi, oxo, alquilo C_{1-6}, ciano, CF_{3}, OCF_{3}, alcoxi C_{1-6} y alcanoilo C_{1-6}.
La expresión "alquiltio C_{1-6}" se refiere a un grupo alquiltio de cadena lineal o ramificada que tiene de uno a seis átomos de carbono, tal como metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, isobutiltio, sec-butiltio, terc-butiltio, pentiltio, neopentiltio, sec-pentiltio, n-pentiltio, isopentiltio, terc-pentiltio y hexiltio.
La expresión "mono- o di-(alquil C_{1-6})amino" se refiere a un grupo amino que está sustituido con un grupo alquilo C_{1-6} o un grupo amino que está sustituido con dos grupos alquilo C_{1-6}, siendo los dos grupos iguales o diferentes. Los ejemplos de mono-(alquil C_{1-6})-amino incluyen metilamina, etilamina, propilamina, isopropilamina, butilamina, isobutilamina, sec-butilamina, terc-butilamina, pentilamina, neopentilamina, sec-pentilamina, n-pentilamina, isopentilamina, terc-pentilamina y hexilamina. Los ejemplos de di-(alquil C_{1-6})amino incluyen dimetilamina, dietilamina, dipropilamina, diisopropilamina, dibutilamina, diisobutilamina, disec-butilamina, diterc-butilamina, dipentilamina, dineopentilamina, dihexilamina, butilmetilamino, isopropilmetilamino, etilisopropilamino, etilmetilamino, etc.
El término "arilo" se usa en la presente memoria para describir grupos carbocíclicos aromáticos monocíclicos de 5 a 7 miembros o bicíclicos de 9 a 11 miembros, tales como fenilo o naftilo, o grupos heteroaromáticos monocíclicos o bicíclicos tales como pirrolilo, furilo, tienilo, pirrolinilo, imidazolilo, pirazolilo, pirazolinilo, tiazolilo, isoxazolilo, furazanilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, indolinilo, isoindolinilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzotienilo, quinolilo, quinoxalinilo, quinazolinilo e isoquinolilo; todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más de alquilo C_{1-6} (para formar "aril-(alquilo C_{1-6})"), halógeno, CF_{3} o alcoxi C_{1-6} (para formar "aril-(alcoxi C_{1-6})").
Las expresiones "halógeno-alcoxi C_{1-6}" o "halógeno-alquilo C_{1-6}" se utilizan para describir un alcoxi C_{1-6} o un grupo alquilo C_{1-6}, respectivamente, sustituidos con uno o más halógenos. Los ejemplos incluyen -CHCl_{2}, -CF_{3}, -OCF_{3}, etc.
La expresión "grupo heterocíclico" se usa en la presente memoria para describir un anillo aromático o no aromático que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, azufre y oxígeno. Los ejemplos adecuados de grupos heterocíclicos de 4 a 7 miembros incluyen azetidinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, oxazolinilo, isotiazolidinilo, tiazolidinilo, pirrolilo, pirrolinilo, pirazolinilo, imidazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, tiazolilo, piperidilo, piperazinilo, morfolinilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, azepinilo, azepanilo, dioxolanilo, tienilo, tetrahidrotienilo, tetrahidrofurilo, dioxanilo y ditianilo.
La expresión "grupo heterocíclico unido por N" se usa en la presente memoria para describir un grupo heterocíclico que está unido al resto de la molécula por un átomo de nitrógeno. Los ejemplos adecuados de grupos heterocíclicos de 4 a 7 miembros unidos por N incluyen azetidinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, oxazolinilo, isotiazolidinilo, tiazolidinilo, pirrolilo, pirrolinilo, pirazolinilo, imidazolilo, pirazolilo, piperidilo, piperazinilo, morfolinilo y azepanilo.
La expresión "grupo heterocíclico unido por C que contiene al menos un nitrógeno" se utiliza en la presente memoria para describir un grupo heterocíclico que contiene al menos un átomo de nitrógeno y está unido al resto de la molécula por un átomo de carbono. Los ejemplos adecuados de grupos heterocíclicos de 4 a 7 miembros unidos por C que contienen al menos un nitrógeno incluyen azetidinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, pirrolilo, pirrolinilo, pirazolinilo, imidazolilo, pirazolilo, piperidilo, piperazinilo, morfolinilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, azepinilo y azepanilo.
Puede haber más de un sustituyente opcional en el heterociclo unido por N o unido por C, que pueden ser iguales o diferentes, y pueden estar unidos a cualquier átomo de carbono del heterociclo o un átomo de nitrógeno disponible.
Los sustituyentes opcionales adecuados para el heterociclo unido por N o unido por C incluyen alquilo C_{1-6}, amino, mono- o di-(alquil C_{1-6})-amino, arilo, aril-(alquilo C_{1-6}), arilamino, hidroxi, (alquil C_{1-6})-amido, hidroxialquilo C_{1-6}, (alcoxi C_{1-6})-carbonilo, halógeno, halogenoalquilo C_{1-6}, un grupo heteroaromático (tal como indol o bencimidazol), un heterociclo aromático o no aromático unido por N o unido por C o un heterociclo-(alquilo C_{1-6}) aromático o no aromático opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-6}. Los ejemplos de heterociclo-(alquilo C_{1-6}) incluyen heterociclo-metilo (tales como piridinil-metilo y benzimidazolil-metilo) y heterociclo-etilo (tales como morfolinil-etilo e indolil-etilo).
Los sustituyentes en el heterociclo unido por N o unido por C pueden formar una estructura de puente, para formar un grupo tal como por ejemplo 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptilo. Un grupo bicíclico tal puede estar sustituido adicionalmente con los sustituyentes enumerados anteriormente. Pueden estar presentes más de un sustituyente sobre el mismo átomo de carbono para formar estructuras espiro tales como compuestos 1,4 y 1,5 dioxa-espiro.
Cuando A es un grupo -(CHR_{3})-, preferiblemente R_{3} es hidrógeno. Preferiblemente A es -CH_{2}-.
Cuando p es 2 ó 3, los R_{1} pueden ser iguales o diferentes. Preferiblemente p es 1 ó 2 y el/los R_{1} es/son halógeno, en particular cloro o flúor.
Preferiblemente R_{2} es alcoxi C_{1-6} (en particular metoxi), halógeno o ciano.
Preferiblemente X es oxígeno.
Preferiblemente Y es -CH_{2}-.
Preferiblemente Z es un heterociclo de 4 a 7 miembros unido por N opcionalmente sustituido, en particular piperidilo. Los sustituyentes preferidos incluyen halógeno (en particular fluoro) y alquilo C_{1-6} (en particular metilo).
Los compuestos preferidos son los compuestos de fórmula (Ia):
2
en la que R_{1}, p, R_{11}, R_{4}, X, Y y Z, son como se han definido para la fórmula (I). Las características preferidas de la fórmula (I) también son aplicables a la fórmula (Ia).
Los compuestos preferidos incluyen:
Hidrocloruro de 6-bromo-5-metoxi-2-[4-metoxi-3-(2-piperidin-1-il-etoxi)fenil]-8-metil-1,8-dihidro-2H-2,8-diazaciclopenta[a]inden-3-ona
Hidrocloruro de 5-metoxi-2-[4-metoxi-3-(2-piperidin-1-il-etoxi)fenil]-8-metil-1,8-dihidro-2H-2,8-diazaciclopenta[a]inden-3-ona
Hidrocloruro de 5,6-dicloro-2-[4-metoxi-3-(2-piperidin-1-il-etoxi)fenil]-8-metil-1,8-dihidro-2H-2,8-diazaciclo-
penta[a]inden-3-ona
Hidrocloruro de 5-cloro-2-{4-metoxi-3-[2-(4-metil-piperidin-1-il)-etoxi]-fenil}-8-metil-1,8-dihidro-2H-2,8-diazaciclopenta[a]inden-3-ona
Hidrocloruro de 2-[4-metoxi-3-(2-piperidin-1-il-etoxi)fenil]-1,2-dihidro-8-tia-2-azaciclopenta[a]inden-3-ona
Hidrocloruro de 2-{4-metoxi-3-[2-(4-metil-piperidin-1-il)-etoxi]-fenil}-1,2-dihidro-8-tia-2-azaciclopenta[a]inden-3-ona
Hidrocloruro de 2-[4-metoxi-3-(2-piperidin-1-il-etoxi)fenil]-8-metil-1,8-dihidro-2H-2,8-diazaciclopenta[a]inden-3-ona
Hidrocloruro de 5-cloro-2-[4-metoxi-3-(2-piperidin-1-il-etoxi)fenil]-8-metil-1,8-dihidro-2H-2,8-diazaciclopenta[a]inden-3-ona
Hidrocloruro de 6-cloro-2-[4-metoxi-3-(2-piperidin-1-il-etoxi)fenil]-8-metil-1,8-dihidro-2H-2,8-diazaciclopenta[a]inden-3-ona
Hidrocloruro de 6-fluoro-2-[4-metoxi-3-(2-piperidin-1-il-etoxi)fenil]-8-metil-1,8-dihidro-2H-2,8-diazaciclopenta[a]inden-3-ona
Hidrocloruro de 2-{4-metoxi-3-[2-(4-metil-piperidin-1-il)-etoxi]-fenil}-1,8-dimetil-1,8-dihidro-2H-2,8-diazaci-
clopenta[a]inden-3-ona
Hidrocloruro de 2-{4-metoxi-3-[2-(4-metil-piperidin-1-il)-etoxi]-fenil}-8-metil-1,8-dihidro-2H-2,8-diazaciclo-
penta[a]inden-3-ona
Hidrocloruro de 6-cloro-2-{4-metoxi-3-[2-(4-metil-piperidin-1-il)-etoxi]-fenil}-8-metil-1,8-dihidro-2H-2,8-diazaciclopenta[a]inden-3-ona
Hidrocloruro de 5-fluoro-2-{4-metoxi-3-[2-(4-metil-piperidin-1-il)-etoxi]-fenil}-8-metil-1,8-dihidro-2H-2,8-diazaciclopenta[a]inden-3-ona
Hidrocloruro de 6-fluoro-2-{4-metoxi-3-[2-(4-metil-piperidin-1-il)-etoxi]-fenil}-8-metil-1,8-dihidro-2H-2,8-diazaciclopenta[a]inden-3-ona
Hidrocloruro de 7-fluoro-2-{4-metoxi-3-[2-(4-metil-piperidin-1-il)-etoxi]-fenil}-8-metil-1,8-dihidro-2H-2,8-diazaciclopenta[a]inden-3-ona
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de fórmula (I) pueden formar sales de adición de ácido. Será evidente que para su uso en medicina, las sales de los compuestos de fórmula (I) deben ser farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas resultarán evidentes para los expertos en la técnica e incluyen las descritas en J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19, tales como las sales de adición de ácido formadas con ácidos inorgánicos, p.ej., ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico o fosfórico; y ácidos orgánicos, por ejemplo ácido succínico, maleico, acético, fumárico, cítrico, tartárico, benzoico, p-toluenosulfónico, metanosulfónico o naftalenosulfónico.
Los compuestos de esta invención pueden estar en forma cristalina o no cristalina y, si están en forma cristalina, pueden estar opcionalmente hidratados o solvatados. Esta invención incluye dentro de su alcance los hidratos estequiométricos así como compuestos que contienen cantidades variables de agua.
Algunos compuestos de fórmula (I) pueden existir en formas estereoisómeras (por ejemplo isómeros geométricos o ("cis-trans"), diastereoisómeros y enantiómeros) y la invención se extiendo a cada una de estas formas estereoisómeras y a sus mezclas que incluyen los racematos. Las diferentes formas estereoisómeras se pueden separar unas de otras por los métodos habituales, o puede obtenerse cualquier isómero dado por síntesis estereoespecífica o asimétrica. La invención también se extiende a cualesquiera formas tautómeras y sus mezclas.
La presente invención también proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I), o su sal farmacéuticamente aceptable, cuyo procedimiento comprende:
(a)
hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II):
3
en la que R_{1}, R_{2}, p, A, X, e Y son como se definen para la fórmula (I), y L es un grupo saliente, con un compuesto de fórmula (III):
(III)Z-H
en la que Z es como se define para la fórmula (I); o
\newpage
(b)
hacer reaccionar un compuesto de fórmula (III):
4
con un compuesto de fórmula (IV) o una de sus sales:
5
seguido, cuando sea adecuado, de un tratamiento del producto intermedio obtenido con AlMe_{3} o un reactivo oxofílico similar; y para el procedimiento (a) o procedimiento (b), opcionalmente seguido de:
-
eliminación de cualquier grupo protector; y/o
-
conversión de un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I); y/o
-
formación de una sal farmacéuticamente aceptable.
Para la reacción del procedimiento (a), convenientemente L es mesilato. La reacción puede tener lugar en un disolvente tal como DMF en presencia de yoduro sódico y carbonato potásico.
Para la reacción del procedimiento (b), LG es un grupo saliente tal como halógeno, por ejemplo cloro o bromo, o un éster sulfonato, por ejemplo mesilo o tosilo. Rx es alquilo, por ejemplo Me. La reacción se puede llevar a cabo en un disolvente tal como DMF a temperatura elevada, de forma adecuada a 100ºC. Cuando esta reacción no conduce a la ciclación espontánea del producto de alquilación intermedio, este producto se trata con AlMe_{3} o un reactivo oxófilo similar.
Los compuestos de fórmula (I) pueden convertirse en compuestos adicionales de fórmula (I) usando técnicas estándar. Por ejemplo, y a modo de ilustración más que de limitación, un compuesto en el que A es -(HCOH)- puede convertirse en un compuesto en el que A es -(CH_{2})-, usando un agente de reducción adecuado tal como trietilsilano-ácido trifluoroacético usando diclorometano como disolvente;
Los compuestos de fórmulas (II), (III) y (IV) están disponibles en el comercio o se pueden preparar según métodos descritos en la presente memoria o se pueden preparar según métodos conocidos o por métodos análogos a los mismos.
Los expertos en la técnica entenderán que puede ser necesario proteger ciertos grupos para llevar a cabo los procedimientos anteriores. Los grupos protectores adecuados y los métodos para su unión y eliminación son convencionales en la técnica de la química orgánica, tales como los descritos en Greene T.W. "Protective groups in organic synthesis" Nueva York, Wiley (1981).
Las sales farmacéuticamente aceptables se pueden preparar convencionalmente mediante reacción con el ácido o derivado de ácido apropiado.
En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un procedimiento para preparar una composición farmacéutica, procedimiento que comprende mezclar un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Una composición farmacéutica de la invención, que se puede preparar por mezcla, adecuadamente a temperatura ambiente y presión atmosférica, habitualmente se destina a la administración oral, parenteral o rectal y, para ello, puede estar en forma de comprimidos, cápsulas, preparaciones líquidas orales, polvos, gránulos, pastillas para chupar, polvos reconstituibles, soluciones o suspensiones inyectables o infundibles, o supositorios. Generalmente se prefieren las composiciones administrables por vía oral.
Los comprimidos y cápsulas para administración oral pueden ser en forma de dosis unitaria, y pueden contener excipientes convencionales, tales como agentes aglutinantes (p.ej., almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxipropilmetilcelulosa); productos de relleno (p.ej., lactosa, celulosa microcristalina o hidrógeno-fosfato de calcio); lubricantes para comprimidos (p.ej., estearato de magnesio, talco o sílice); disgregantes (p.ej., almidón de patata o almidón-glicolato de sodio); y agentes humectantes aceptables (p.ej., lauril-sulfato de sodio). Los comprimidos se pueden revestir según métodos bien conocidos en la práctica farmacéutica normal.
Las preparaciones líquidas orales pueden estar, por ejemplo, en forma de suspensiones, soluciones, emulsiones, jarabes o elixires acuosos u oleosos, o pueden estar en forma de un producto seco para reconstituirlo con agua u otro vehículo adecuado antes de su uso. Tales preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales tales como agentes de suspensión (p.ej. jarabe de sorbitol, derivados de celulosa o grasas hidrogenadas comestibles), agentes emulsionantes (p.ej., lecitina o goma arábiga), vehículos no acuosos (que pueden incluir aceites comestibles, p.ej., aceite de almendras, ésteres oleosos, alcohol etílico o aceites vegetales fraccionados), conservantes (p.ej., p-hidroxibenzoatos de metilo o propilo o ácido sórbico), y, si se desea, agentes saporíferos o colorantes convencionales, sales amortiguadoras del pH y agentes edulcorantes en la medida apropiada. Las preparaciones para administración oral se pueden formular adecuadamente para dar liberación controlada del compuesto activo.
Para administración parenteral, se preparan formas de dosificación unitaria fluidas utilizando un compuesto de la invención o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y un vehículo estéril. Las formulaciones para inyección se pueden presentar en forma de dosificación unitaria, p-.ej. en ampollas o multi-dosis, utilizando un compuesto de la invención o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y un vehículo estéril, opcionalmente con un conservante añadido. Las composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes. Como alternativa, el principio activo puede estar en forma de polvo para reconstituirse con un vehículo adecuado, p.ej. agua estéril apirogénica, antes de su uso. El compuesto, dependiendo del vehículo y la concentración usados, puede estar bien suspendido o disuelto en el vehículo. En la preparación de soluciones, el compuesto se puede disolver para inyección y esterilizar por filtración antes de cargarlo en un vial o ampolla adecuado y sellarlo. Ventajosamente, en el vehículo se disuelven coadyuvantes tales como un anestésico local, conservantes y agentes tamponantes. Para intensificar la estabilidad, la composición se puede congelar después de cargarla en el vial y el agua se puede separar al vacío. Las suspensiones parenterales se preparan esencialmente de la misma manera, excepto que el compuesto se suspende en el vehículo en lugar de disolverlo, y la esterilización no puede efectuarse por filtración. El compuesto
se puede esterilizar por exposición a óxido de etileno antes de suspenderlo en un vehículo estéril. De forma ventajosa se incluye un tensioactivo o agente humectante en la composición para facilitar la distribución uniforme del compuesto.
Pueden formularse lociones con una base acuosa u oleosa y, en general, contendrán también uno o más agentes emulsionantes, agentes estabilizantes, agentes dispersantes, agentes de suspensión, agentes espesantes o agentes colorantes. Pueden formularse gotas con una base acuosa o no acuosa que también comprenden uno o más agentes dispersantes, agentes estabilizantes, agentes solubilizantes o agentes de suspensión. Pueden contener también un conservante.
Los compuestos de la invención también pueden formularse en composiciones rectales tales como supositorios o enemas de retención, que contienen por ejemplo bases de supositorio convencionales tales como manteca de cacao u otros glicéridos.
Los compuestos de la invención también se pueden formular como preparaciones de depósito. Estas formulaciones de actuación prolongada pueden administrarse por implantación (por ejemplo, por vía subcutánea o intramuscular) o por inyección intramuscular. De esta manera, por ejemplo, los compuestos de la invención pueden formularse con materiales poliméricos o hidrófobos adecuados (por ejemplo, como una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio iónico, o como derivados poco solubles, por ejemplo, como una sal poco soluble.
Para la administración intranasal, los compuestos de la invención pueden formularse como soluciones para administración por medio de un dispositivo dosificador o de dosis unitarias o, como alternativa, como una mezcla en polvo con un vehículo adecuado para administración usando un dispositivo de liberación adecuado. De esta manera, los compuestos de fórmula (I) pueden formularse para administración oral, bucal, parenteral, tópica (incluyendo oftálmica y nasal), de depósito o rectal o en una forma adecuada para administración por inhalación o insuflación (a través de la boca o de la nariz).
Los compuestos de la invención pueden formularse para administración tópica en forma de pomadas, cremas, geles, lociones, supositorios vaginales, aerosoles o gotas (por ejemplo, gotas oculares, para los oídos o nasales). Pueden formularse pomadas y cremas, por ejemplo, con una base acuosa u oleosa con la adición de agentes espesantes y/o gelificantes adecuados. Las pomadas para administración oftálmica se pueden fabricar de manera estéril usando componentes esterilizados.
Los compuestos de la presente invención tienen afinidad por el receptor 5-HT_{2C}. La afinidad se puede determinar valorando su capacidad para desplazar a la [^{3}H]-mesulergina de clones de 5-HT_{2C} de rata o humanos expresados en células 293 in vitro, como se describe en el documento WO 94/04533.
Todos los compuestos de Ejemplo se probaron según este ensayo y se encontró que tenían valores de pKi >5,8. Algunos compuestos muestran una afinidad considerablemente más alta en el intervalo de 7,0 a >9,0 en células humanas.
La actividad intrínseca de los compuestos de esta invención se puede determinar según el ensayo funcional de [^{35}S]GTP\gammaS que se describe en el documento WO 99/07700.
Los compuestos de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables son útiles en el tratamiento de algunos trastornos de SNC tales como depresión (término que se utiliza en la presente memoria para incluir depresión bipolar, depresión unipolar, episodios depresivos mayores únicos o recurrentes con o sin características psicóticas, características catatónicas, características melancólicas, características atípicas o inicio puerperal, trastorno afectivo estacional, trastornos distímicos con comienzo precoz o tardío y con o sin características atípicas, depresión neurótica y fobia social, depresión que acompaña a la demencia por ejemplo del tipo de Alzheimer, demencia vascular con estado de ánimo deprimido, trastorno esquizoafectivo o el tipo deprimido, y trastornos depresivos que resultan del estado médico general que incluyen, pero no se limitan a, infarto de miocardio, diabetes, aborto natural o provocado, etc.), ansiedad que incluye trastorno de ansiedad generalizada y de ansiedad social, esquizofrenia, trastorno de pánico, agorafobia, fobia social, epilepsia, trastorno obsesivo compulsivo y trastorno de estrés postraumático, dolor (particularmente dolor neuropático), migraña, trastornos de la memoria, que incluyen demencia, trastornos amnésicos y deterioro de la memoria asociado con la edad, trastornos del comportamiento alimenticio que incluyen anorexia nerviosa y bulimia nerviosa, disfunción sexual, trastornos del sueño (que incluyen perturbación del ritmo circadiano, disomnia, insomnio, apnea del sueño y narcolepsia), síndrome de abstinencia de drogas de abuso tales como de cocaína, etanol, nicotina, cafeína, fenciclidina (compuestos similares a la fenciclidina), opiáceos (por ejemplo cannabis, heroína, morfina), hipnótico sedante, anfetamina o fármacos relacionados con la anfetamina (por ejemplo dextroanfetamina, metilanfetamina) o una combinación de los mismos, enfermedad de Alzheimer, trastornos motores tales como enfermedad de Parkinson, demencia en la enfermedad de Parkinson, Parkinsonismo inducido con neurolépticos y discinesias tardías, así como otros trastornos psiquiátricos, trastornos asociados con traumatismo espinal y/o traumatismo craneoencefálico tal como hidrocefalia, trastornos gastrointestinales tales como el SII (Síndrome del Intestino Irritable), enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, daño inducido por fármacos antiinflamatorios no esteroídicos, así como enfermedades microvasculares tales como edema macular y retinopatía.
Se debe entender que, como se utiliza en la presente memoria, el término "tratamiento" se refiere al alivio de los síntomas consolidados así como a la profilaxis.
Así la presente invención también proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso como una sustancia terapéutica. En particular, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de los trastornos mencionados más arriba. En particular la invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso como una sustancia terapéutica en el tratamiento de un trastorno del SNC. Preferiblemente el trastorno del SNC es la depresión y/o ansiedad.
Los compuestos de la invención se pueden administrar combinados con otras sustancias activas tales como antagonistas de 5HT3, antagonistas de NK-1, agonistas de serotonina, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), inhibidores de la recaptación de noradrenalina (ISRN), antidepresivos tricíclicos y/o antidepresivos dopaminérgicos.
Los antagonistas adecuados de 5HT3 que se pueden usar en combinación con los compuestos de las invenciones incluyen, por ejemplo, ondansetrón, granisetrón, metoclopramida.
Los agonistas de serotonina adecuados que pueden usarse en combinación con los compuestos de la invención incluyen sumatriptán, rauwolscina, yohimbina, metoclopramida.
Los ISRS adecuados que pueden usarse en combinación con los compuestos de la invención incluyen fluoxetina, citalopram, femoxetina, fluvoxamina, paroxetina, indalpina, sertralina, zimeldina.
Los ISRS adecuados que pueden usarse en combinación con los compuestos de la invención incluyen venlafaxina y reboxetina.
Los antidepresivos tricíclicos adecuados que pueden usarse en combinación con un compuesto de la invención incluyen imipramina, amitriptilina, clomipramina y nortriptilina.
Los antidepresivos dopaminérgicos adecuados que pueden usarse en combinación con un compuesto de la invención incluyen bupropión y amineptina.
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Se apreciará que los compuestos de la combinación o composición pueden administrarse simultáneamente (en la misma o en diferentes formulaciones farmacéuticas), por separado o secuencialmente.
La invención proporciona además un método de tratamiento de los trastornos anteriores en mamíferos, incluidos los seres humanos, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente segura y eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. En particular, la invención proporciona un método de tratamiento de un trastorno del SNC en mamíferos, incluidos los seres humanos, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente segura y eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. Preferiblemente el trastorno es la depresión y/o ansiedad.
En otro aspecto, la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptable en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de los trastornos anteriores. En particular la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para usar en el tratamiento de un trastorno del SNC. Preferiblemente el trastorno del SNC es la depresión y/o ansiedad.
La composición de la presente invención puede contener de 0,1% a 99% en peso, preferentemente de 10 a 60% en peso, del producto activo, dependiendo del método de administración. La dosis del compuesto que se usa en el tratamiento de los trastornos mencionados anteriormente variará de la manera habitual dependiendo de la gravedad de los trastornos, del peso del paciente y de otros factores similares. Sin embargo, como guía general, una dosis unitaria adecuada será de 0,05 a 1000 mg, más adecuadamente de 1,0 a 200 mg, y tal dosis unitaria puede administrarse más de una vez al día, por ejemplo dos o tres veces al día. Dicha terapia puede prolongarse durante varias semanas o varios meses. Cuando se administran de acuerdo con la invención, no se espera ningún efecto toxicológico inaceptable con los compuestos de la invención.
Todas las publicaciones, incluyendo, aunque sin limitarse a ello, las patentes y solicitudes de patentes mencionadas en esta memoria descriptiva, se incorporan en la presente memoria por referencia como si cada publicación individual se indicara específica e individualmente para ser incorporadas por referencia en la presente memoria como si se hubieran expuesto en su totalidad.
Las Descripciones y Ejemplos siguientes ilustran la preparación de los compuestos de la presente invención.
Procedimiento General 1 (G1)
Formación de la sal de hidrocloruro
A una solución de la base libre en CH_{2}Cl_{2} se añadió exceso de HCl (1 M en Et_{2}O). La mezcla resultante se evaporó a sequedad y el residuo se trituró utilizando una mezcla de EtOAc:Et_{2}O aprox. 1:1 y se secó para dar la sal de hidrocloruro respectiva.
Procedimiento General 2 (G2)
Bromación para formar compuestos heterobicíclicos sustituidos con bromometilo
Una mezcla del compuesto heterocíclico sustituido con metilo, N-bromosuccinimida (típicamente 1,1 eq.) y peróxido de benzoilo (0,05 eq.) en CCl_{4} seco (2 ml por mmol de tolueno sustituido) se calentó a reflujo. Después de la conversión total (típicamente 5 h; seguimiento por RMN) la mezcla se dejó enfriar, se filtró (lavando con CH_{2}Cl_{2}:éter de petróleo, aprox. 1:1), se concentró y se sometió a cromatografía en columna para dar el compuesto heterocíclico sustituido con bromometilo respectivo.
Procedimiento General 3 (G3)
Formación del éster metílico
Al ácido carboxílico heterobicíclico sustituido en CH_{2}Cl_{2} seco (aprox. 0,2-0,5 M) que contenía DMF catalítica (aprox. 0,1 eq.) a 0ºC se añadió con agitación cloruro de oxalilo (aprox. 1,3 eq.). Se quitó el baño de hielo. Tras cesar la evolución de gas (típicamente 1-2 h) se eliminaron los compuesto volátiles a vacío. Al residuo se añadió metanol seco (para dar una solución aprox. 0,2 - 1 M; CUIDADO: a escalas mayores que aprox. 5 mmol, esto implica una reacción exotérmica importante) y la mezcla se mantuvo durante 16 h o alternativamente se calentó a 60ºC durante 2 h. El material obtenido después de evaporar los compuestos volátiles, se usó como estaba o se purificó por cromatografía en columna.
Procedimiento General 4 (G4)
N-Metilación
Al indol sustituido en DMF seca (aprox. 0,5 M) se añadió yoduro de metilo (1 eq.) seguido de hidruro sódico (al 60% en aceite mineral, 1,2 eq.). CUIDADO: a escalas mayores que aprox. 2 mmol, esto implicaba una reacción exotérmica importante. Después de 3 h, se añadió agua con agitación y el producto de pureza aceptable para la posterior conversión, según convenga, se recogió por filtración y se lavó posteriormente con agua, unas gotas de MeOH y éter de petróleo o se obtuvo por extracción de esta mezcla usando éter:EtOAc:CH_{2}Cl_{2} 2:1:1, evaporación de los compuestos volátiles, y trituración del residuo con éter de petróleo.
Procedimiento General 5 (G5)
Cloración para formar compuestos heterobicíclicos sustituidos con clorometilo
Una mezcla del compuesto heterocíclico sustituido con metilo se trató como se ha descrito en el Procedimiento G2, pero usando N-clorosuccinimida en lugar de N-bromosuccinimida para dar el compuesto heterocíclico sustituido con clorometilo respectivo.
Procedimiento General 6 (G6)
Preparación de compuestos de éster de metilo del ácido 2-(2-nitro-fenil)-3-hidroxi-but-2-enoico sustituidos
Escala típica de 5 mmol: A NaH (al 60% en aceite mineral, 2,3 eq.) en DMF seca (20 ml por 1 g de NaH al 60%) a 0ºC se añadió en porciones en 20 min mediante jeringuilla con agitación vigorosa, éster acetilacetato de metilo (2,1 eq.). Después de 10 min, esta mezcla se dejó calentar a 25ºC y se añadió a un recipiente de reacción agitado enfriado con un baño de hielo que contenía el 2-nitrofluorobenceno sustituido (1,0 eq.). Después de 45 min, la mezcla se dejó calentar a 25ºC. Después de 16 h, se añadió exceso de HCl acuoso (2 M) seguido de agua y Et_{2}O. Las capas se mezclaron, para dar los compuestos de éster de metilo del ácido 2-(2-nitro-fenil)-3-hidroxi-but-2-enoico sustituidos.
Procedimiento General 7 (G7)
Preparación de indoles sustituidos usando TiCl_{3}
A una mezcla agitada del compuesto éster de metilo del ácido 2-(2-nitro-fenil)-3-hidroxi-but-2-enoico sustituido en HOAc (6,5 ml por mmol) se añadió una solución de TiCl_{3} (al 15% en HCl acuoso al 20-30%, 6,5 ml por mmol). La mezcla resultante se calentó a 90ºC durante 1,5 h, y después se enfrió en un baño de hielo. Se añadieron agua y CH_{2}Cl_{2}:MeOH 9:1 con agitación. La capa orgánica se recogió, se diluyó con EtOAc:éter de petróleo 1:1, se lavó (salmuera*2) y se concentró. Los indoles sustituidos deseados se obtuvieron con la pureza adecuada para la posterior conversión después de trituración (Et_{2}O:éter de petróleo 1:5) o cromatografía en columna.
Preparación 1 (P1)
1-[2-(2-Metoxi-5-nitro-fenoxi)-etil]-piperidina
6
A una disolución de 2-metoxi-5-nitrofenol (10 g) en DMF (45 ml) a temperatura ambiente se añadió K_{2}CO_{3} (23 g) e hidrocloruro de 1-(2-cloroetil)piperidina (12 g). La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La suspensión se diluyó con agua y se extrajo dos veces con EtOAc: Et_{2}O 1:2, las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, y se concentraron a sequedad a vacío, para obtener el producto del título como un aceite marrón (99%). RMN (^{1}H, CDCl_{3}): \delta 7,85 (dd, 1H), 7,75 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 4,20 (t, 2H), 3,90 (s, 3H), 2,80 (t, 2H), 2,45-2,60 (m, 4H), 1,55-1,65 (m, 4H) (m, 4H), 1,35-1,50 (m, 2H).
EM (m/z): 281 [MH^{+}].
Preparación 2 (P2)
Hidrocloruro de 4-metoxi-3-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenilamina
7
A 1-[2-(2-metoxi-5-nitro-fenoxi)-etil]-piperidina (59 mmol) en una mezcla de MeOH (140 ml), NH_{4}Cl (17,1 g), agua (140 ml) y HCl acuoso conc. (4,9 ml) se añadió hierro en polvo (10,6 g). La mezcla se calentó a reflujo con agitación vigorosa durante 90 min y se concentro a aprox. la mitad de volumen a vacío. Se añadió EtOAc, se filtró (Celita) y se lavó con agua. Se añadió Et_{2}O, las capas se mezclaron y se recogió la capa acuosa. Se añadió K_{2}CO_{3} hasta pH aprox. 9-10 y la mezcla se extrajo dos veces con EtOAc:Et_{2}O 1:1. Las capas orgánicas combinadas se secaron (K_{2}CO_{3}), se filtraron y se concentraron para dar la base libre del compuesto del título como un aceite rojo (56 mmol). RMN (^{1}H, CDCl_{3}): \delta 6,67 (d, 1H), 6,30 (d, 1H), 6,20 (dd, 1H), 4,07 (t, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,40 (s ancho, 2H), 2,80 (t, 2H), 2,40-2,55 (m, 4H), 1,51-1,62 (m, 4H), 1,35-1,46 (m, 2H).
Lotes de este material se convirtieron en la sal de hidrocloruro según se requería, tratando una solución de la base libre en diclorometano con 1 eq. de HCl (solución 1 M en Et_{2}O), seguido de evaporación a sequedad.
Preparación 3 (P3)
2-(2-Metoxi-5-nitro-fenoxi)-1-(4-metil-piperidin-1-il)-etanona
8
A una disolución de NaOH (14 g de NaOH, 350 mmol, en 300 ml de agua) a 0ºC que contenía 4-metilpiperidina (36 ml, 310 mmol) se añadió cloruro de cloroacetilo (23,7 ml, 305 mmol) en 10 min con agitación vigorosa a 0ºC. Después de 3 h la mezcla se aciduló utilizando HCl (2M acuoso) y la fase acuosa se extrajo dos veces con CH_{2}Cl_{2} (2 x 150 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtraron y se concentraron a sequedad a vacío para dar 37 g de producto intermedio que se disolvieron en N-metil-pirrolidona (120 ml).
A esta disolución se añadió 2-metoxi-5-nitrofenol (24 g, 156 mmol), K_{2}CO_{3} (21 g, 152 mmol) y NaI (2 g, 13 mmol). La suspensión se agitó mecánicamente y se calentó a 120ºC. Después de 16 h la reacción se enfrió y se diluyó con Et_{2}O (500 ml), la fase orgánica se lavó dos veces con agua (2 x 150 ml), después con NaOH (solución acuosa, 1 M, 100 ml) y finalmente con salmuera (150 ml).
La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtró y se concentró a sequedad a vacío para dar 35 g del compuesto del título como un sólido amarillo. RMN (^{1}H, CDCl_{3}): \delta 8,00 (dd, 1H), 7,76 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 4,87 (s, 2H), 4,55 (d, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,85 (d, 1H), 3,13 (t, 1H), 2,68 (t, 1H), 1,55-1,85 (m, 4H), 1,10-1,30 (m, 1H), 1,01 (d, 3H). EM (m/z): 309 [MH^{+}].
Preparación 4 (P4)
1-[2-(2-Metoxi-5-nitro-fenoxi)-etil]-4-metil-piperidina
9
Se disolvió 2-(2-metoxi-5-nitro-fenoxi)-1-(4-metil-piperidin-1-il)-etanona (11 g, 35,7 mmol) en THF anh. (20 ml), se añadió gota a gota BH_{3}. THF 1 M (2,2 eq, 78,5 ml) a la solución, y la mezcla se calentó a reflujo durante 4 horas. La solución se enfrió a temperatura ambiente, se añadió CH_{3}OH (100 ml), y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se disolvió en CH_{3}OH (100 ml), se añadió HCl 6 N (200 ml), y la solución se calentó a reflujo durante 30 minutos. El CH_{3}OH se eliminó a presión reducida y la solución acuosa restante se alcalinizó (pH>10) con NaOH 2,5 M. La solución básica se extrajo con acetato de etilo (3 x 80 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y el disolvente se separó a presión reducida para dar 9,4 g del producto del título como un aceite rojo (rendimiento: 90%). RMN (^{1}H, CDCl_{3}): \delta 7,91 (dd, 1H), 7,80 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 4,21 (t, 2H), 3,96 (s, 3H), 2,97 (m, 2H), 2,85 (t, 2H), 2,12 (m, 2H), 1,64 (m, 2H), 1,4 (m, 1H), 1,29 (m, 2H), 0,92 (d, 3H). EM (m/z): 295 [MH^{+}].
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Preparación 5 (P5)
4-Metoxi-3-[2-(4-metil-piperidin-1-il)-etoxi]-fenilamina (hidrocloruro)
10
A una solución de 1-[2-(2-metoxi-5-nitro-fenoxi)-etil]-4-metil-piperidina (9,5 g, 32,3 mmol) en EtOH abs. (200 ml) se añadió Pd/C al 10% (1 g) y la mezcla de reacción se hidrogenó a temperatura ambiente a 1 atm. Después de 5 h la mezcla de reacción se filtró sobre un lecho de Celita y la disolución se concentró a vacío para dar 8,5 g del producto del título como un sólido marrón (rendimiento: 99%). RMN (^{1}H, CDCl_{3}): \delta 6,61 (d, 1H), 6,26 (d, 1H), 6,04 (dd, 1H), 4,60 (s ancho, 2H), 3,91 (t, 2H), 3,58 (s, 3H), 2,85 (m, 2H), 2,61 (t, 2H), 1,97 (m, 2H), 1,52 (m, 2H), 1,3 (m, 1H), 1,1 (m, 2H), 0,86 (d, 3H).
Lotes de este material se convirtieron en la sal de hidrocloruro según se requería como se describe para la Preparación 2.
Preparación 6 (P6)
Éster de metilo del ácido 5-metoxi-1,2-dimetil-1H-indol-3-carboxílico
11
El compuesto del título se obtuvo a partir de ácido 5-metoxi-1,2-dimetil-1H indol-3-carboxílico, de acuerdo con el Procedimiento G3 (rendimiento cuantitativo): RMN (^{1}H, CDCl_{3}): \delta 7,60 (s, 1 H), 7,15 (d, 1H), 6,84 (d, 1 H), 3,88 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,64 (s, 3H), 2,72 (s, 3H). p.f.: 123-126ºC.
Preparación 7 (P7)
Éster de metilo del ácido 6-bromo-2-bromometil-5-metoxi-2-metil-1H-indol-3-carboxílico
12
El compuesto del título se obtuvo a partir de éster de metilo del ácido 5-metoxi-1,2-dimetil-1H-indol-3-carboxílico de acuerdo con el Procedimiento G2 (usando 1,2 eq. de N-bromosuccinimida, 8% de rendimiento): RMN (^{1}H, CDCl_{3}): \delta 7,65 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 5,09 (s, 2H), 3,94 (s, 6H), 3,73 (s, 3H).
Preparación 8 (P8)
Éster de etilo del ácido 1,2-dimetil-1H-indol-3-carboxílico
13
El compuesto del título se obtuvo a partir de éster de etilo del ácido 2-metil-1H-indol-3-carboxílico de acuerdo con el Procedimiento G4 (polvo amarillo, 87% de rendimiento): RMN (^{1}H, CDCl_{3}): \delta 8,08-8,12 (m, 1 H), 7,16-7,31 (m, 3H), 4,37 (q, 2H),3,70 (s, 3H), 2,77 (s, 3H), 1,44 (t, 3H).
Preparación 9 (P9)
Éster de etilo del ácido 2-clorometil-1-metil-1H-indol-3-carboxílico
14
El compuesto del título se obtuvo a partir de éster de etilo del ácido 1,2-dimetil-1H-indol-3-carboxílico (P8, 0,45 g) de acuerdo con el Procedimiento G5 (aceite amarillo que solidificó al enfriar, 94% de rendimiento): RMN (^{1}H, CDCl_{3}): \delta 8,15 (d, 1 H), 7,23-7,36 (m, 3H), 5,28 (s, 2H), 4,40 (q, 2H), 3,83 (s, 3H), 1,44 (t, 3H).
Preparación 10 (P10)
Éster de terc-butilo del ácido 2-(4,5-dicloro-2-nitro-fenil)-3-hidroxi-but-2-enoico
15
Al éster acetilacetato de terc-butilo (1,6 ml) en DMF seca (10 ml) a 0ºC se añadió en porciones con agitación vigorosa NaH (al 60% en aceite mineral, 0,46 g). Después de 15 min a 25ºC, la mezcla se enfrió otra vez en un baño de hielo y se añadió 1,2-dicloro-4-fluoro-5-nitrobenceno en una sola porción dando como resultado una solución púrpura oscuro. Esta se dejó calentar en el baño de hielo descongelándose en 2,5 h. Se añadió HCl acuoso (1 M, 7,5 ml) seguido de agua y Et_{2}O. Las capas se mezclaron, se recogió la capa orgánica, se lavó (salmuera), se concentró y se sometió a cromatografía en columna para dar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (1,7 g). RMN (^{1}H, CDCl_{3}): \delta 13,2 (s, 1 H), 8,08 (s, 1 H), 7,35 (s, 1 H), 1,88 (s, 3H), 1,32 (s, 9H). EM (m/z): 346 [M-H]^{-} (2Cl).
Preparación 11 (P11)
Éster de terc-butilo del ácido 5,6-dicloro-2-metil-1H-indol-3-carboxílico
16
Al éster de terc-butilo del ácido 2-(4,5-dicloro-2-nitro-fenil)-3-hidroxi-but-2-enoico (P10, 4,8 mmol) en una mezcla de MeOH (12 ml), NH_{4}Cl (1,4 g), agua (12 ml) y etanol (10 ml) se añadió hierro en polvo (0,86 g). La mezcla se calentó a reflujo con agitación vigorosa durante 2,5 h y se concentró a aproximadamente la mitad del volumen a vacío. Se añadió EtOAc, y se filtró (Celita) lavando con agua y EtOAc. La capa orgánica se recogió, se evaporaron los compuestos volátiles a vacío y el residuo se sometió a cromatografía en columna para dar, además del correspondiente derivado de N-hidroxi-indol (producto mayoritario, 64%), el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (0,19 g, 13%). RMN (^{1}H, CDCl_{3}): \delta 8,27 (s ancho, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 2,69 (s, 3H), 1,62 (s, 9H). EM (m/z): 298 [M-H]^{-} (2Cl).
\newpage
Preparación 12 (P12)
Éster de terc-butilo del ácido 5,6-dicloro-1,2-dimetil-1H-indol-3-carboxílico
17
El compuesto del título se obtuvo a partir del éster de terc-butilo del ácido 5,6-dicloro-2-metil-1H-indol-3-carboxílico (P11, 0,19 g) de acuerdo con el Procedimiento G4 (sólido incoloro, 86% de rendimiento): RMN (^{1}H, CDCl_{3}): \delta 8,17 (s, 1H), 7,35 (s, 1 H), 3,64 (s, 3H), 2,71 (s, 3H), 1,62 (s, 9H).
Preparación 13 (P13)
Éster de terc-butilo del ácido 2-clorometil-5,6-dicloro-1-metil-1H-indol-3-carboxílico
18
El compuesto del título se obtuvo a partir del éster de terc-butilo del ácido 5,6-dicloro-1,2-dimetil-1H-indol-3-carboxílico (P12, 0,17 g) de acuerdo con el procedimiento G5 (sólido amarillo que solidificó al enfriar, 96%): RMN (^{1}H, CDCl_{3}): \delta 8,23 (s, 1 H), 7,43 (s, 1 H), 5,21 (s, 2H), 3,77 (s, 3H), 1,64 (s, 9H).
Preparación 14 (P14)
Éster de metilo del ácido 5-cloro-2-metil-1H-indol-3-carboxílico
19
El compuesto del título se obtuvo por:
1. El procedimiento G6 pero usando 2,4-dicloronitrobenceno (5 mmol) en lugar de un 2-nitro-fluorobenceno sustituido. La reacción requería calentamiento (2 h a 60ºC seguido de 5 h a 85ºC). El producto se obtuvo en forma de un aceite amarillo (0,88 g) que contenía impurezas, según se determinó por RMN.
2. El tratamiento de este material como se describe en el Procedimiento G7 da el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (0,31 g): RMN (^{1}H, CDCl_{3}): \delta 8,32 (s ancho, 1 H), 8,02 (s, 1 H), 7,10-7,22 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 2,71 (s, 3H). EM (m/z): 222 [M-H]^{-} (1Cl).
Preparación 15 (P15)
Éster de etilo del ácido 2-etil-1H-indol-3-carboxílico
20 
\newpage
El compuesto del título (escala de 5 mmol) se obtuvo por:
1. El Procedimiento G6 pero usando éster de etilo del ácido 3-oxo-valérico en lugar del éster acetilacetato de metilo para dar el producto en forma de un aceite amarillo (0,90 g).
2. El tratamiento de este material como se describe en el Procedimiento G7 da el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (0,12 g): RMN (^{1}H, CDCl_{3}): \delta 8,52 (s ancho, 1 H), 8,15 (s, 1 H), 7,15-7,37 (m, 3H), 4,44 (q, 2H), 3,23 (q, 2H), 1,47 (t, 3H), 1,36 (t, 3H). EM (m/z): 216 [M-H]^{-}.
Preparación 16 (P16)
Éster de metilo del ácido 2-(4-cloro-2-nitro-fenil)-3-hidroxi-but-2-enoico
21
El compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite amarillo (1,3 g) siguiendo el Procedimiento G6 usando 5-cloro-2-fluoronitrobenceno (5 mmol). RMN (^{1}H, CDCl_{3}): \delta 7,97 (d, 1 H), 7,56 (dd, 1 H), 7,23 (d, 1 H), 3,62 (s, 3H), 1,82 (s, 3H) (enol-OH no controlado). EM (m/z): 270 [M-H]^{-} (1Cl).
Preparación 17 (P17)
Éster de metilo del ácido 6-cloro-2-metil-1H-indol-3-carboxílico
22
El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido incoloro (0,60 g) por tratamiento del éster de metilo del ácido 2-(4-cloro-2-nitro-fenil)-3-hidroxi-but-2-enoico (4,7 mmol) como se describe en el Procedimiento G7. RMN (^{1}H, CDCl_{3}): \delta 8,25 (s ancho, 1 H), 7,96 (d, 1 H), 7,12-7,27 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 2,70 (s, 3H). EM (m/z):
222 [M-H]^{-} (1Cl).
Los siguientes indoles sustituidos (P18-P20) se prepararon de forma análoga a las Preparaciones 16 y 17 usando los Procedimientos G6 seguido de G7.
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(Tabla pasa a página siguiente)
23
Preparación 21 (P21)
Éster de metilo del ácido 5-cloro-1,2-dimetil-1H-indol-3-carboxílico
24
El compuesto del título se obtuvo en forma de un polvo amarillo (0,29 g) siguiendo el Procedimiento G4 usando éster de metilo del ácido 5-cloro-2-metil-1H-indol-3-carboxílico (0,28 g). RMN (^{1}H, CDCl_{3}): \delta 8,05 (s, 1H), 7,05-7,20 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 2,74 (s, 3H). EM (m/z): 238 [M+H]^{+} (1Cl).
Los siguientes indoles sustituidos (P22-P26) se prepararon de forma análoga a la Preparación 21 usando el Procedimiento G4.
25
Preparación 27 (P27)
Éster de metilo del ácido 5-cloro-2-clorometil-1-metil-1H-indol-3-carboxílico
26
El compuesto del título (0,25 g de sólido blanquecino) se obtuvo a partir del éster de metilo del ácido 5-cloro-1,2-dimetil-1H-indol-3-carboxílico (1,2 mmol) de acuerdo con el Procedimiento G5: RMN (^{1}H, CDCl_{3}): \delta 8,11 (s, 1 H), 7,11-7,28 (m, 2H), 5,25 (s, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,83 (s, 3H).
Los siguientes indoles sustituidos (P28-32) se prepararon de forma análoga a la Preparación 27 usando el Procedimiento G5.
27
Preparación 33 (P33)
Éster de metilo del ácido 2-metil-benzo[b]tiofeno-3-carboxílico
28
A una suspensión agitada de AlCl_{3} (0,93 g) en 1,2-dicloroetano seco (2 ml) a 0ºC se añadió cloruro de oxalilo (0,61 ml). Después de 20 min se añadió gota a gota mediante jeringuilla 2-metil-benzo[b]tiofeno (0,62 g) en 1,2-dicloroetano seco (1 ml). Después de 15 min adicionales, la mezcla se vertió en hielo y HCl acuoso concentrado (2 ml). Esta se extrajo dos veces con CH_{2}Cl_{2}. La evaporación de los compuestos volátiles a vacío dio un residuo que se agitó vigorosamente con NaOH (aprox. 1,5 g) en agua hasta obtener una solución transparente. Esta se lavó con Et_{2}O, se acidificó usando exceso de HCl y se extrajo con Et_{2}O. Este extracto se lavó (salmuera) y se concentró para dar un sólido de color crema (0,6 g). Este se disolvió en CH_{2}Cl_{2} seco (15 ml) que contenía DMF catalítica (2 gotas) y se añadió a 0ºC con agitación cloruro de oxalilo (0,41 ml). Se quitó el baño de hielo. Tras cesar la evolución de gas (2 h) los compuestos volátiles se separaron a vacío. Al residuo se añadió metanol seco (5 ml) y la mezcla se mantuvo durante 16 h. El material obtenido después de evaporación de los compuestos volátiles se sometió a cromatografía en columna para dar el compuesto del título (0,12 g) en forma de un aceite amarillo. RMN (^{1}H, CDCl_{3}): \delta 8,41 (d, 1 H), 7,75 (t, 1 H), 7,42 (t, 1H), 7,35 (d, 1 H), 3,98 (s, 3H), 2,85 (s, 3H) [n.b. en un subproducto mayoritario estos protones están desplazados a 2,75 (s, 3H)].
Ejemplo 1 Hidrocloruro de 6-bromo-5-metoxi-2-[4-metoxi-3-(2-piperidin-1-il-etoxi)fenil]-8-metil-1,8-dihidro-2H-2,8-diazaciclopenta[a]inden-3-ona
29
Se calentaron el éster de metilo del ácido 6-bromo-2-bromometil-5-metoxi-2-metil-1H-indol-3-carboxílico (P6, 29 mg) y el hidrocloruro de 4-metoxi-3-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenilamina (P2, 1,1 eq.) en DMF seca (0,5 ml) durante 2 h a 120ºC. Se añadió NaHCO_{3} (aprox. 100 mg) y se continuó calentando durante 2 h adicionales. La mezcla se concentró a vacío y el residuo se sometió a cromatografía en columna. De éste se obtuvo una mezcla de compuestos (28 mg) que se disolvió en CH_{2}Cl_{2} seco (1 ml) y se dejó reacción con Me_{3}Al (2 M en tolueno, 0,08 ml) durante 6 h. La solución se repartió entre solución acuosa de NaOH (1 M) y CH_{2}Cl_{2}:iPrOH 3:1. Se recogió la capa orgánica, se evaporaron los compuestos volátiles y el residuo se sometió a cromatografía en columna, seguido de conversión en la sal de hidrocloruro (G1). La trituración con MeOH (1 ml *2) dio el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (6 mg): RMN (^{1}H, MeOH-d4): \delta 7,75 (s, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,18 (dd, 1 H), 7,09 (d, 1 H), 4,95 (s, 2H), 4,42 (t, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,74 (d, 2H), 3,58 (t, 2H), 3,10 (t, 2H), 2,04 (d, 2H), 1,80-1,93 (m, 3H), 1,52-1,63 (m, 1H). EM (m/z): 528/530 [MH]^{+} (1 Br). p.f. 227-229ºC.
Ejemplo 2 Hidrocloruro de 5-metoxi-2-[4-metoxi-3-(2-piperidin-1-il-etoxi)fenil]-8-metil-1,8-dihidro-2H-2,8-diazaciclopenta[a]inden-3-ona
30
Se hidrogenó la 6-bromo-5-metoxi-2-[4-metoxi-3-(2-piperidin-1-il-etoxi)fenil]-8-metil-1,8-dihidro-2H-2,8-diazaciclopenta[a]inden-3-ona (38 mg) en EtOAc (5 ml) y EtOH (aprox. 0,2 ml) a presión atmosférica con Pd/C (al 10%, 10 mg) durante 16 h y con Pd/C (al 10%, 100 mg) durante 8 h. La mezcla se filtró a través de Celita, los compuestos volátiles se evaporaron y el residuo se sometió a cromatografía en columna seguido de HPLC de fase inversa preparativa, seguido de conversión en la sal de hidrocloruro (G1) para dar el producto en forma de una goma naranja (2 mg). RMN (^{1}H, MeOH-d4): \delta 7,64 (d, 1 H), 7,28-7,35 (m, 2H), 7,09 (d, 1 H), 6,99 (d, 1 H), 6,85 (d, 1 H), 4,86 (s, 2H), 4,32 (t, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,58-3,68 (m, 2H), 3,49 (t, 2H), 2,93-3,08 (m, 2H), 1,84-1,99 (m, 2H), 1,63-1,84 (m, 3H), 1,40-1,60 (m, 1H). EM (m/z): 450 [MH^{+}].
Ejemplo 3 Hidrocloruro de 5,6-dicloro-2-[4-metoxi-3-(2-piperidin-1-il-etoxi)fenil]-8-metil-1,8-dihidro-2H-2,8-diazaciclopenta[a]inden-3-ona
31
Se calentaron el éster de terc-butilo del ácido 2-clorometil-5,6-dicloro-1-metil-1H-indol-3-carboxílico (P13, 91 mg) y el hidrocloruro de 4-metoxi-3-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenilamina (P2, 75 mg) en DMF seca (0,7 ml) y dioxano seco (0,5 ml) durante 2 h a 100ºC. La mezcla se concentró a vacío y el residuo se sometió a cromatografía en columna. De éste se obtuvo un producto de N-alquilación que se expuso a ácido trifluoroacético (2 ml) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) durante 3 h. Los compuestos volátiles se evaporaron a vacío y el residuo se calentó en HCl/dioxano (4 M, aprox. 30 min). Se evaporaron otra vez los compuestos volátiles a vacío, y al residuo en CH_{2}Cl_{2} seco (aprox. 1 ml) que contenía DMF catalítica (aprox. 0,1 eq.) a 0ºC se añadió cloruro de oxalilo con agitación (9 \mul). Se quitó el baño de hielo y después de 2 h se evaporaron a vacío los compuestos volátiles. El residuo se trató con NEt_{3} en dioxano y posteriormente se repartió entre solución acuosa de NaOH (aprox. 0,5 M) y EtOAc. Se recogió la capa orgánica, los compuestos volátiles se evaporaron y el residuo se sometió a cromatografía en columna, seguido de conversión en la sal de hidrocloruro (G1) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (5 mg): RMN (^{1}H, MeOH-d4): \delta 7,99 (s, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,18 (dd, 1H), 7,09 (d, 1H), 6,80 (s, 1 H), 4,99 (s, 2H), 4,40 (t, 2H), 3,90 (s) y 3,85 (s, 6H), 3,70-3,76 (m, 2H), 3,57 (t, 2H), 3,05-3,15 (m, 2H), 1,50-1,63 y 1,66-2,05 (m, 5H). EM (m/z): 488 [MH]^{+} (2Cl).
Ejemplo 4 Hidrocloruro de 5-cloro-2-{4-metoxi-3-[2-(4-metil-piperidin-1-il)-etoxi]-fenil}-8-metil-1,8-dihidro-2H-2,8-diazaci- clopenta[a]inden-3-ona
32
Se calentaron éster de metilo del ácido 5-cloro-2-clorometil-1-metil-1H-indol-3-carboxílico (P27, 0,46 mmol) y el hidrocloruro de 4-metoxi-3-[2-(4-metil-piperidin-1-il)-etoxi]-fenilamina (P5, 1,2 eq.) en DMF seca (0,55 ml) durante 5 h a 100ºC. Los compuestos volátiles se evaporaron a vacío y el residuo se sometió a cromatografía en columna. De éste se obtuvo un producto de N-alquilación (38%), una solución del cual en CH_{2}Cl_{2} (0,05 M) se dejó reaccionar con Me_{3}Al (2 M en hexanos, 3 eq.) durante 5 h. Se añadieron gel de sílice, agua (unas gotas), solución acuosa conc. de NH_{3}/(MeOH:CH_{2}Cl_{2} 1:10) al 10% con agitación vigorosa, la suspensión resultante se separó por filtración y se lavó bien con solución acuosa concentrada de NH_{3}/(MeOH:CH_{2}Cl_{2} 1:10) al 10%. La solución así obtenida se concentró a vacío y el residuo se cometió a cromatografía en columna, seguido de conversión en la sal de hidrocloruro (G1) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (55 mg): RMN (^{1}H, MeOH-d4): \delta 7,86 (d, 1 H), 7,72 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,32 (dd, 1 H), 7,23 (dd, 1 H), 7,11 (d, 1 H), 4,97 (s, 2H), 4,45 (t, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,80 (d, 2H), 3,62 (t, 2H), 3,18 (t, 2H), 2,01 (d, 2H), 1,78 (m, 1 H), 1,56 (m, 2H), 1,08 (d, 3H) (solo datos para el isómero mayoritario que resulta de la protonación descrita). EM (m/z): 468 [MH]^{+} (1Cl).
Ejemplo 5 Hidrocloruro de 2-[4-metoxi-3-(2-piperidin-1-il-etoxi)fenil]-1,2-dihidro-8-tia-2-azaciclopenta[a]inden-3-ona
33
Se trató el éster de metilo del ácido 2-metil-benzo[b]tiofeno-3-carboxílico (P33) como se describe en G5 para dar el material (0,17 g) que contenía aprox. 35% del derivado de clorometilo. Se calentaron la mitad de este material y el hidrocloruro de 4-metoxi-3-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenilamina (P2, 0,45 mmol) en DMF seca (0,5 ml) durante 5 h a 100ºC. La mezcla se concentró a vacío y el residuo se sometió a cromatografía en columna, seguido de conversión en la sal de hidrocloruro (G1) para dar el compuesto del título en forma de una película naranja (31 mg). RMN (^{1}H, MeOH-d4): \delta 8,24 (d, 1H), 8,04 (d, 1 H), 7,75 (d, 1H), 7,46-7,58 (m, 2H), 7,29 (dd, 1H), 7,15 (d, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,46 (t, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,78 (d, 2H), 3,61 (t, 2H), 3,14 (t, 2H), 2,02 (d, 2H), 1,80-1,96 (m, 3H), 1,53-1,66 (m, 1 H). EM (m/z): 423 [MH^{+}].
Ejemplo 6 Hidrocloruro de 2-{4-metoxi-3-[2-(4-metil-piperidin-1-il)-etoxi]-fenil}-1,2-dihidro-8-tia-2-aza-ciclopenta[a]inden-3-ona
34
El compuesto del título se obtuvo como se ha descrito para el Ejemplo 5, pero usando el hidrocloruro de 4-metoxi-3-[2-(4-metil-piperidin-1-il)-etoxi]-fenilamina (P5) para dar el producto en forma de una película naranja (35 mg). RMN (^{1}H, MeOH-d4): \delta 8,24 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,46-7,58 (m, 2H), 7,29 (dd, 1H), 7,15 (d, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,46 (t, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,78 (d, 2H), 3,61 (t, 2H), 3,14 (t, 2H), 2,00 (d, 2H), 1,70-1,82 (m, 1H), 1,54 (dq, 2H), 1,08 (d, 3H). EM (m/z): 437 [MH^{+}].
Los siguientes ejemplos se prepararon de forma análoga al Ejemplo 4 a partir de los respectivos 2-clorometil-indoles sustituidos y los respectivos hidrocloruros de fenilamina sustituida (P2 y respectivamente P5):
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Claims (17)

1. Un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptable:
40
en la que:
Q es fenilo o un grupo heteroaromático de 6 miembros, que contiene al menos un átomo de nitrógeno;
A es -(CH_{2}-CH_{2})-, -(CH=CH)-, -(CH_{2})_{3}-, -C(CH_{3})_{2}-, -(CH=CH-CH_{2})-, o un grupo -(CHR_{3})- en el que R_{3} es hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquiloxi C_{3-7}, halogenoalquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, halogenoalcoxi C_{1-6} o alquiltio C_{1-6};
B es O, S o NR_{11}, en el que R_{11} es hidrógeno o alquilo C_{1-6} o alcanoilo C_{1-6} que pueden estar sustituidos con uno o más alcoxi C_{1-6};
R_{1} es halógeno, ciano, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquiloxi C_{3-7}, alcoxi C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, hidroxi, amino, mono- o di-(alquil C_{1-6})-amino, un grupo heterocíclico de 4 a 7 miembros unido por N, nitro, halogenoalquilo C_{1-6}, halogenoalcoxi C_{1-6}, arilo, aril-(alquilo C_{1-6}), aril-(alquiloxi C_{1-6}), aril-(alquiltio C_{1-6}), o COOR_{4} o COR_{5},_{ }en los que R_{4} y R_{5} son de forma independiente hidrógeno o alquilo C_{1-6}, o COR_{6} en el que R_{6} es amino, mono- o di-(alquil C_{1-6})amino o un grupo heterocíclico de 4 a 7 miembros unido por N;
p es 0, 1 ó 2 ó 3;
R_{2} es hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, alquilo C_{1-6}, alcanoilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, cicloalcoxi C_{3-7}, halogenoalquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, halogenoalcoxi C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, amino, mono- o di-(alquil C_{1-6})-amino o un grupo heterocíclico de 4 a 7 miembros unido por el N;
X es oxígeno, azufre, -CH_{2}- o NR_{8} en el que R_{8} es hidrógeno o alquilo C_{1-6};
Y es un enlace sencillo, -CH_{2}-, -(CH_{2})_{2}- o -CH=CH-; y
Z es un grupo heterocíclico unido por N o un grupo heterocíclico de 4 a 7 miembros unido por C que contiene al menos un nitrógeno, que puede estar sustituido con uno o más de alquilo C_{1-6}, amino, mono- o di-(alquil C_{1-6})amino, un grupo heteroaromático, un heterociclo unido por N o unido por C aromático o no aromático, o un heterociclo(alquilo C_{1-6}) aromático o no aromático, que puede estar sustituido con uno o más alquilos C_{1-6};
o Z es -NR_{9}R_{10} en el que R_{9} y R_{10} son de forma independiente hidrógeno o alquilo C_{1-6}.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que A es -CH_{2}-.
3. Un compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en el que p es 1 ó 2 y los R_{1} es/son halógeno, particularmente cloro o flúor.
4. Un compuesto según la reivindicación 1, 2 ó 3, en el que R_{2} es alcoxi C_{1-6} (en particular metoxi), halógeno o ciano.
5. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que X es oxígeno.
6. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que Y es -CH_{2}-.
7. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que Z es un heterociclo de 4 a 7 miembros unido por N opcionalmente sustituido, en particular piperidilo.
\newpage
8. Un compuesto según la reivindicación 1, que tiene la fórmula (Ia):
41
en la que R_{1}, p, R_{11}, R_{4}, X, Y y Z, son como se han definido en la reivindicación 1.
9. Un compuesto según la reivindicación 1, que es:
Hidrocloruro de 6-bromo-5-metoxi-2-[4-metoxi-3-(2-piperidin-1-il-etoxi)fenil]-8-metil-1,8-dihidro-2H-2,8-diazaciclopenta[a]inden-3-ona
Hidrocloruro de 5-metoxi-2-[4-metoxi-3-(2-piperidin-1-il-etoxi)fenil]-8-metil-1,8-dihidro-2H-2,8-diazaciclopenta[a]inden-3-ona
Hidrocloruro de 5,6-dicloro-2-[4-metoxi-3-(2-piperidin-1-il-etoxi)fenil]-8-metil-1,8-dihidro-2H-2,8-diazaciclo-
penta[a]inden-3-ona
Hidrocloruro de 5-cloro-2-{4-metoxi-3-[2-(4-metil-piperidin-1-il)-etoxi]-fenil}-8-metil-1,8-dihidro-2H-2,8-diazaciclopenta[a]inden-3-ona
Hidrocloruro de 2-[4-metoxi-3-(2-piperidin-1-il-etoxi)fenil]-1,2-dihidro-8-tia-2-azaciclopenta[a]inden-3-ona
Hidrocloruro de 2-{4-metoxi-3-[2-(4-metil-piperidin-1-il)-etoxi]-fenil}-1,2-dihidro-8-tia-2-azaciclopenta[a]inden-3-ona
Hidrocloruro de 2-[4-metoxi-3-(2-piperidin-1-il-etoxi)fenil]-8-metil-1,8-dihidro-2H-2,8-diazaciclopenta[a]inden-3-ona
Hidrocloruro de 5-cloro-2-[4-metoxi-3-(2-piperidin-1-il-etoxi)fenil]-8-metil-1,8-dihidro-2H-2,8-diazaciclopenta[a]inden-3-ona
Hidrocloruro de 6-cloro-2-[4-metoxi-3-(2-piperidin-1-il-etoxi)fenil]-8-metil-1,8-dihidro-2H-2,8-diazaciclopenta[a]inden-3-ona
Hidrocloruro de 6-fluoro-2-[4-metoxi-3-(2-piperidin-1-il-etoxi)fenil]-8-metil-1,8-dihidro-2H-2,8-diazaciclopenta[a]inden-3-ona
Hidrocloruro de 2-{4-metoxi-3-[2-(4-metil-piperidin-1-il)-etoxi]-fenil}-1,8-dimetil-1,8-dihidro-2H-2,8-diazaci-
clopenta[a]inden-3-ona
Hidrocloruro de 2-{4-metoxi-3-[2-(4-metil-piperidin-1-il)-etoxi]-fenil}-8-metil-1,8-dihidro-2H-2,8-diazaci-
clopenta[a]inden-3-ona
Hidrocloruro de 6-cloro-2-{4- metoxi-3-[2-(4-metil- piperidin-1-il)-etoxi]-fenil}-8-metil-1,8-dihidro-2H-2,8-diazaciclopenta[a]inden-3-ona
Hidrocloruro de 5-fluoro-2-{4-metoxi-3-[2-(4-metil-piperidin-1-il)-etoxi]-fenil}-8-metil-1,8-dihidro-2H-2,8-diazaciclopenta[a]inden-3-ona
Hidrocloruro de 6- fluoro-2-{4- metoxi-3-[2-(4-metil-piperidin-1-il)-etoxi]-fenil}-8-metil-1,8- dihidro-2H-2,8-diazaciclopenta[a]inden-3-ona
Hidrocloruro de 7-fluoro-2-{4-metoxi-3-[2-(4-metil-piperidin-1-il)-etoxi]-fenil}-8-metil-1,8-dihidro-2H-2,8-diazaciclopenta[a]inden-3-ona
o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
\newpage
10. Un procedimiento para preparar un compuesto según la reivindicación 1, cuyo procedimiento comprende:
(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II):
42
en la que R_{1}, R_{2}, p, A, X, e Y son como se definen para la fórmula (I), y L es un grupo saliente, con un compuesto de fórmula (III):
(III)Z-H
en la que Z es como se define para la fórmula (I); o
(b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (III):
43
con un compuesto de fórmula (IV) o una de sus sales:
44
seguido, cuando convenga, de un tratamiento del producto intermedio obtenido con AlMe_{3} o un reactivo oxofílico similar; y para el procedimiento (a) o procedimiento (b), opcionalmente seguido de:
eliminación de cualquier grupo protector; y/o
conversión de un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I); y/o formación de una sal farmacéuticamente aceptable.
11. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-9, y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
12. Un procedimiento para preparar una composición farmacéutica, comprendiendo el procedimiento mezclar un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-9 y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
13. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-9, para usar como sustancia terapéutica.
14. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-9, para usar en el tratamiento de un trastorno del SNC.
15. Un compuesto según la reivindicación 14, en el que el trastorno es la depresión o ansiedad.
16. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en la fabricación de un medicamento para usar en el tratamiento de un trastorno del SNC.
17. El uso según la reivindicación 16, en el que el trastorno es la depresión o ansiedad.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1792629A4 (en) 2004-08-25 2010-08-25 Takeda Pharmaceutical PREVENTIVE / REMEDY AGENTS FOR INCONTINENCE OF STRESS AND SELECETING METHOD THEREOF
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JP5501251B2 (ja) 2008-01-11 2014-05-21 アルバニー モレキュラー リサーチ， インコーポレイテッド Ｍｃｈ拮抗薬としての（１−アジノン）置換ピリドインドール類
US9073925B2 (en) 2009-07-01 2015-07-07 Albany Molecular Research, Inc. Azinone-substituted azabicycloalkane-indole and azabicycloalkane-pyrrolo-pyridine MCH-1 antagonists, methods of making, and use thereof
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EP2448585B1 (en) 2009-07-01 2014-01-01 Albany Molecular Research, Inc. Azinone-substituted azepino[b]indole and pyrido-pyrrolo-azepine mch-1 antagonists, methods of making, and use thereof
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US8697700B2 (en) 2010-12-21 2014-04-15 Albany Molecular Research, Inc. Piperazinone-substituted tetrahydro-carboline MCH-1 antagonists, methods of making, and uses thereof
US8993765B2 (en) 2010-12-21 2015-03-31 Albany Molecular Research, Inc. Tetrahydro-azacarboline MCH-1 antagonists, methods of making, and uses thereof
NL2017733B1 (en) 2016-11-07 2018-05-23 Femiscope B V Vaginal Speculum
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Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2088389T3 (es) * 1988-08-02 1996-08-16 Glaxo Group Ltd Derivados de lactamas.
GB8820651D0 (en) * 1988-09-01 1988-10-05 Glaxo Group Ltd Medicaments
GB8820653D0 (en) * 1988-09-01 1988-10-05 Glaxo Group Ltd Medicaments
WO1994004533A1 (en) * 1992-08-20 1994-03-03 Smithkline Beecham Plc Condensed indole derivatives as 5ht2c and 5ht2b antagonists
GB9612885D0 (en) * 1996-06-20 1996-08-21 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
AU2003222832A1 (en) * 2002-04-19 2003-11-03 Glaxo Group Limited Compounds having affinity at 5ht2c receptor and use thereof in therapy

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