PT902018E - Derivados de 2- (arilfenil) amino-imidazolina - Google Patents

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PT902018E
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phenyl
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benzyl
aminoimidazoline
formula
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PT98116091T
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Counde O'yang
Keith Roger Bley
Robin Douglas Clark
Alam Jahangir
Bruce Andrew Kowalczyk
Francisco Javier Lopez-Tapaia
Alexander Victor Muehldorf
Thomas Weitao Sun
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Hoffmann La Roche
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Description

1
DESCRIÇÃO "Derivados de 2-(arilfenil)amino-imidazolina"
Esta invenção proporciona compostos representados pela 'Fórmula I
nos quais R1 seja um grupo representado pela fórmula (A);
na qual X seja independentemente em cada ocorrência S, 0 ou N; R2 e R4 sejam cada um deles independentemente em cada ocorrência: 1 hidrogénio, 2 (2) alquiloxilo Ci-Cg, ou (3) halogéneo; R3 seja independentemente em cada ocorrência: (1) alquilo Ci-Cg, (2) cicloalquilo C3-C14, (3) halogéneo, (4) heterociclilo contendo cinco, seis ou sete átomos no anel, dos quais um ou dois sejam seleccionados' de entre azoto, oxigénio e enxofre, (5) -NRSR1, (6) - (CH2)mCONR2R1, em que m seja um inteiro de 0 a 3, (.7) - (CH2)mS02NR2R1, em que m seja um inteiro de 0 a 3, 1 inteiro de 0 a 3, 2 - (CH2)mNR7COR1, em que m seja um 3 (9) - (CH2)mNR7S02R9, em que m seja um inteiro de 0 a 3, (10) - (CH2)m,NR7C (V)NR8R9, em que V seja S ou O, e em que m seja um inteiro de 0 a 3, (11) -(CH2)mOY em que m seja um inteiro de 0 a 3, e Y seja; hidrogénio, alquilo Ci-C8, alquiloxil Ci-Cs-alquilo Ci-C8, cícloalquílo C3-C14, haloalquilo Ci~C8, hidroxialquilo Ci-Cg, heterociclilo contendo cinco, seis ou sete átomos no anel, dos quais um ou dois sejam seleccionados de entre azoto, oxigénio e enxofre, ou carboxi-alquilo Ci“Cs, ou (12) -O (CH2)nZ em que n seja um inteiro de 1 a 4 e Z seja: cicloalquilo C3-C14, hidroxi-alquilo Ci-C8, cicloalquiloxilo C3-C14, heterociclilo contendo cinco, seis ou sete átomos no anel, dos quais um ou dois sejam seleccionados de entre azoto, oxigénio e enxofre, ariloxilo, heteroarilo, -COR9, "-CONR8R9, -S02R9, - S02NR8R9, ou -NR7302R9, ou arilo não substituído ou substituído com um, dois ou três substituintes, sendo os substituintes seleccionados 4 independentemente de entre alquilo Ci-C$, halogéneo, ou alquiloxilo Ci-Cg; R7 e R8 , sejam cada um deles independentemente em cada ocorrência: (1) hidrogénio, (2) alquilo Ci-Cg, ou (3) hidroxi-alquilo Ci~Cs; R9 seja independentemente em cada ocorrência:' (1) alquilo Ci-Cg, (2) cicloalquilo C3-C14, (3) aril-alquilo Ci-Cg, (4) hidroxi-alquilo Ci-Cg, (5) halo-alquilo Ci-Cg, (6) heterociclilo contendo cinco, seis ou sete átomos no anel, dos quais um ou dois sejam seleccionados de entre azoto,.oxigénio e enxofre, 5 (7) arilo não substituído ou com um, dois ou três substituintes, sendo os substituintes seleccionados independentemente de entre alquilo Ci~ C8, halogéneo, ou álquiloxilo Ci-Cg, ou (8) heteroarilo; ou R8 e R9 sejam tomados em conjunto com o azoto a que ambos se ligam para formem um anel monocíclico saturado ou insaturado com 5 ou 6 membros, e em que o anel seja opcionalmente nâo substituído ou seja substituído com oxo; ou R7 e R9 sejam tomados em conjunto com o azoto a-que ambos se ligam para formem um anel monocíclico saturado ou insaturado, e em que o anel seja substituído opcionalmente com oxo ou não substituído; ou um seu sal ou uma forma cristalina destes, aceitável do ponto de vista farmacêutico._
Esta invenção proporciona ainda composições farmacêuticas contendo a título, de ingrediente uma quantidade eficaz -do ponto de vista terapêutico de um 6 composto com a Fórmula I ou de um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico ou de uma forma cristalina destes, misturado com um, ou mais veículos aceitáveis do ponto de vista farmacêutico.
Também se descreve neste documento um método para se tratar estados dolorosos com proveniências diversas, incluindo· mas sem que se limite a, dor por inflamação, dor cirúrgica, dor visceral, dor dental, dor pré-menstrual, dor central, dor devida a queimaduras, enxaqueca ou cefaleias em salvas, lesões nos nervos, , neurite, neuralgias, envenenamentos, lesões isquémicas, cistite intersticial, dor do cancro, infecções virais, parasiticas ou bacterianas, e lesões pós traumáticas (incluindo fracturas e lesões dos desportos); inflamação com uma série de causas, incluindo mas não se limitando a, infecções bacterianas, fúngicas ou virais, artrite reumatóide, osteoartrite, cirurgia, infecção da bexiga ou inflamação idiopática da bexiga, excesso de utilização, velhice, deficiências nutricionais, prostatite, conjuntivite, dor associada com patologias funcionais dos intestinos tais como a síndrome de intestino irritável; e para além disto, para tratar patologias da bexiga associadas com a obstrução do canal de saída da bexiga, e incontinência urinária (incluindo incontinência, de urgência-, incontinência de stress, e hiper-reactividade da bexiga); asma; e choque séptico, em mamíferos, que' inclua administrar-se a um mamífero que dela necessite uma quantidade eficaz do ponto de vista terapêutico de um composto com a Fórmula I ou de 7 um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico ou de uma forma cristalina destes.
As prostaglandinas ou prostanóides (PG) são um grupo de compostos biologicamente activos que derivam de fosfolipidos membranares e são formados a partir de determinados ácidos gordos poli-insaturados. Eles dividem-se em diversas classes designadas por letras incluindo D, E, Ff G, H, e I (prostaciclina). As classes principais são por sua vez também divididas tal como se indica pelos índices 1, 2, ou 3, que reflectem o ácido gordo precursor, por exemplo PGEi ou PGEj. Os prostanóides são produzidos em todo o lado e a sua taxa de produção aumenta em geral em resposta a diversos estímulos. Eles exibem portanto uma' grande variedade de propriedades farmacológicas. A diversidade de efeitos dos prostanóides pode ser explicada pela existência de uma série de receptores diferentes que mediam a sua actuação. Os receptores têm recebido designações de acordo com a.prostaglandina natural para a qual apresentam maior afinidade, e foram divididos em cinco tipos principais, designados DP (PGD2), FP (PG2c*), IP (PGI2) , TP (TXA2), e EP (PGE2). Está descrita informação suplementar acerca das prostaglandinas e dos seus receptores em Goodman & Gillman, .The Pharmacological Basis of Therapeutics, nona edição, McGraw-Hill, Nova Iorque, 1996, Capitulo 26, páginas 601-616. 8
Os prostanóides são gerados pela maior parte das células em resposta a lesões mecânicas, térmicas ou químicas e a provocações inflamatórias, e são responsáveis pela sensibilização ou pela activação directa dos terminais· nervosos circundantes. Os efeitos hiperalgésicos (um aumento da reacção a um estímulo, que seja normalmente dolorosa) de diversos prostanóides têm sido descritos em diversos modelos inflamatórios da. nocicepção. Ainda que o PGE2 tenha· sido largamente reconhecido como o mediador principal da hiperalgesia, são libertadas quantidades significativas de outros prostanóides, incluindo PGI2, em resultado de lesões ou inflamações. De facto, quando se comparam directamente os efeitos de PGE2 e de PGI2 sobre os neurónios sensores,· o PGI2 é tão eficaz ou mais a titulo de agente hiperalgésico ou sensibilizador, tanto em téstes in vivo como in' vitro. No entanto, até à data, ainda não surgiram nenhuns antagonistas selectivos de receptores que permitissem a caracterização inequívoca do(s) sub-tipo(s) de receptores de prostanóides que mediam os efeitos de sensibilização do PGE2 ou do PGI2.
Quando se levam em conta a instabilidade intrínseca e as propriedades farmacocinéticas do PGI2, a maior parte dos estudos da analgesia in vivo em roedores sugere que o PGI2- desempenha um papel importante na indução da hiperalgesia. De. igual forma, estudos in vitro proporcionam dados que sugerem substancialmente que os receptores IP actuam como moduladores importantes da função sensorial dos neurónios.. Uma vez que os receptores IP nos 9 neurónios sensores se encontram acoplados à activação tanto da adenilil ciclase como da fosfolipase C, e portanto, de uma proteína quinasé dependente de cAMP e de uma proteína quinase C, estes receptores podem exercer efeitos poderosos sobre a actividade dos canais iónicos e portanto sobre a libertação de neurotransmissores.
Foi obtida recentemente informação muito forte no sentido de os receptores IP (que preferem PGI2) na dor inflamatória, a partir de estudos recentes em murganhos transgénicos isentos de receptores IP .(T. Murata et al., Nature 1997, 388, 678-682) . Nestes animais, a resposta induzida por ácido acético consistindo em tremores, ou o edema da pata induzido por goma carragenana, foram diminuídos até níveis similares aos observados após administração de indometacina em murganhos de tipo selvagem. Por outro lado, os reflexos nocicpetivos na espinha medidos pelos testes de agitação da acuda e do prato quente, eram normais. A resposta de tremuras, modesta, induzida pelo PGE2 não se modificou nos animais transgénicos.
Com base nestas observações, é expectável que os compostos da invenção presente sejam agentes anti-nociceptivos eficazes.
Para além de serem mediadores da hiperalgesia, sabe-se que os prostanóides são gerados localmente na bexiga em resposta a estímulos fisiológicos tais como uma 10 extensão do músculo dextrusor liso, a lesões da mucosa vesical, e à estimulação dos nervos (K._ Anderson, Pharmacological Reviews 1993, 45(3), 253-308). 0 PGI2 é o principal prostanóide libertado na bexiga humana. Dados de diversos tipos sugerem que os prostanóides podem ser a ligação entre a extensão do músculo destrusor provocada pelo enchimento da bexiga e a activação de fibras C aferentes pela distensão da bexiga. Foi proposto que os prostanóides podem estar envolvidos na patofisiologia das patologias da bexiga, por exemplo, na obstrução do canal de saída da bexiga, e em estados associados com a incontinência urinária, tal como a incontinência da urgência, a incontinência do stress, e a hiper-reactividade da bexiga. Espera-se portanto que os antagonistas dos receptores IP dos prostanóides sejam úteis para o tratamento desses estados. Têm sido apresentados na literatura de patentes determinados, compostos de 2-(fênilo substituído)amino-imidazolina, Por exemplo, a patente Europeia No. 0 017.484 BI (Fujisawa Pharmaceutical) descreve compostos úteis para o tratamento das patologias hipertensiva, inflamatória e gastrointestinal, e para alivio da dor com diversas, origens; a Patente U. S. No. 4.287.201 (Olson et aJL.) descreve compostos úteis para atrasar a entrada na produção de ovos em frangas jovens, para interromper a produção de ovos em galinhas maduras, e para produzir uma muda das penas artificial; a Patente U.S. No. 4.396.617 (Dólman e Kuipers) descreve fungicidas activos -contra a ferrugem de 11 feijões, a ferrugem castanha do trigo e o míldio dos cereais; a Patente U.S. No. 4.889.868 (Huang) descreve inibidores de lipoxigenase e de fosfolipase C e antagonistas de receptores de factor activante de plaquetas úteis para o tratamento de estados inflamatórios ou de alergia e enfartes do miocárdio; a Patente U.S. No. 5.326.776 (Winn et ai.) descreve compostos que são antagonistas de receptores de angiotensina II; no pedido de Patente do Reino Unido No. GB 2.038.305 (Duphar International Research) descrevem-se compostos que se podem utilizar para inibir o crescimento de ramificações laterais em plantas de tabaco ou' de tomate, ou para inibir o crescimento de relvados, ou em plantas ornamentais anãs; e na Publicação de Pedido de PCT No. WO 96/30.350 (Fujisawa Pharmaceutical) descrevem-se compostos úteis a título de medicamento para o tratamento profilático e terapêutico de doenças mediadas pela óxido, nítrico sintase, A Figura 1 ilustra um diagrama de difracção de raios-X da Forma Cristalina .1 de sulfato de 2—[4— (4— isoproxi-benzil)fértil]amino-imidazolina. A Figura 2 ilustra um diagrama de difracção de raios-X da Forma Cristalina II de sulfato de 2— [4- (4 — isoproxi-benzil)fenil]amino-imidazolina. A não ser quando, se afirme especificamente algo em contrário, os temos e as expressões seguintes, 12 utilizados na especificação e nas reivindicações, têm os significados que lhes são atribuídos adiante; "Alquilo" significa um grupo hidrocarboneto monovalente, ramificado ou linear, saturado, contendo entre um e oito átomos de carbono inclusive,' tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, n-hexilo. "Cicloalquilo" significa um grupo hidrocarboneto saturado carbocíclico monovalente contendo entre três e catorze átomos de . carbono inclusive, tais como ciclopropilmetilo, ciclopropiletilo, ciclopropilo, ciclobutilo, 3-etilciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentilo/ cicloheptilo. "Alquiloxilo" significa um grupo -0R em que R seja alquilo tal como se definiu acima, substituído opcionalmente com um ou mais grupos alquiloxilo. Incluem-se nos exemplos os grupos metoxilo, etoxilo, isopropoxilo, sec-butoxilo, isobutoxilo, 2-etgxi-l-(etoximetil)etoxilo. "Cicloalquiloxilo" significa um grupo -0R em que R seja cicloalquilo tal como se definiu acima, por exemplo ciclopentiloxilo, ciclohexiloxilo. "Hidroxialquilo" significa um grupo hidrocarboneto linear monovalente com entre um e quarto átomos de carbono ou significa um grupo hidrocarboneto 13 ramificado monovalente com três ou com quatro átomos de carbono, substituído com um ou dois grupos hidroxilo, desde que, se estiverem presentes dois grupos hidroxilo, eles não se liguem ambos ao mesmo átomo de carbono. Incluem-se nos exemplos de grupos hidroxialquilo os grupos hidroximetilo, 1- hidroximetil-etilo, 2-hidroxipropilo, 3-hidroxipropilo, 2- hidroxibutilo, 3-hidroxibutilo,. 4-hidroxibutilo, 2,3-dihidroxipropilo, 1-(hidroximetil)-2-hidroxietilo, 2,3-dihidroxibutilo, 3,4-dihidroxibutilo e 2-(hidroximetil)-3-hídroxipropilo, preferivelmente 2-hidroxietilo, e 1-(hidroximetil)-2-hidroxietilo. "Alquiloxialquilo" significahidroxialquilo em que o(s) átomo(s) de hidrogénio em um ou em ambos os grupos hidroxilo estejam substituídos por alquilo C1-4, por exemplo 2-metoxietílo, 3-metoxi-butilo, 2-metoximetilo, 2- isopropoxi-etilo ou 2-etoxi-l-(etoximetil)etilo. "Carboxialquilo" significa 0 grupo -RCOOH em que R seja alquilo tal como se definiu acima, por exemplo ácido 2-propiónico, ácido 3-butanóico. "Arilo" . significa um grupo hidrocarboneto monocíclico aromático com cinco ou com seis átomos no anel, ou um sistema anelar bicíclico ou trícíclico com 9 a 14 átomos no qual pelo menos um anel seja de natureza aromática. Incluem-se nos exemplos de grupos arilo os grupos benzilo, fenilo, naftilo. - 14 - & "Ariloxilo" significa um grupo -0R no qual R seja arilo tal como se definiu acima, por exemplo, fenoxilo. "Arilalquilo" significa o grupo RaRb, no qual Ra seja arilo tal como se definiu acima, e Rb seja alquilo tal como se definiu acima, por exemplo benzilo, fenetilo, 3-fenilpropilo. "Heteroarilo" significa um anel aromático monocíclíco ou um sistema' anelar bicíclico com 9 a 14-membros no qual pelo menos um anel seja de natureza aromática, e que inclua heterociclos contendo um, dois ou três heteroátomos no anel, seleccionados de entre azoto, oxigénio, e enxofre. . Incluem-se nos exemplos de grupos heteroarilo, os grupos tienilo, imidazolilo, piridinilo, pirazinilo.' "Heterocililo" significa um grupo carbociclico saturado monovalente com cinco, seis, ou sete átomos no anel, dos quais um ou dois são seleccionados de entre azoto, oxigénio ou enxofre. Incluem-se' nos exemplos de grupos heterociclilo os grupos . tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, [1,3]dioxan-5-ilo, 5-metil-[1,3]dioxan-5-ilo, morfolino, imidazolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, pirrolidin-2-ona, pirrolidin-2,3-diona; de preferência tetrahidropiranilo. "Halogéneo" significa fluoro, bromo, cloro e iodo, preferivelmente fluoro e cloro. i - 15 "Haloalquilo" significa alquilo substituído com um a três átomos de flúor ou de cloro, por exemplo clorometilo, trifluorometilo,. 2,2,2-trifluoroetilo, 2,2,2-tricloroetilo. "Grupo protector de amino" significa um grupo protector que mantém um grupo reactivo amino que de outro modo seria modificado por determinadas reacções químicas. Incluem-se nos grupos protectores de amino habitualmente utilizados, aqueles que são.bem conhecidos na técnica, por exemplo benziloxicarbonilo (carbobenziloxilo, CBZ), p-metoxibenziloxicarbonilo,, trialquilsilil-carboxilo, trifluorometilcarbonilo, p-nitrobenziloxicarbonilo, N-terc-butoxicarbonilo (BOC). Determinados' grupos protectores de amino' são mais' preferidos do que outros porque são mais fáceis de remover. ."Opcional" ou "opcionalmente" significa que o evento ou a circunstância que se descreve pode ocorrer, mas não necessariamente, e que a descrição inclui instâncias em que' o evento ou a circunstância ocorre, bem como instâncias em que tal não acontece. Por exemplo, "ligação opcional" significa que a ligação pode estar presente ou não, e que a descrição inclui ligações tanto simples como duplas. "Solvente orgânico inerte" ou "solvente inerte" significa um solvente que seja inerte nas condições da reacção que se está a descrever naquele momento, incluindo - 16 - por exemplo, benzeno, tolueno, acetonitrilo, tetrahidrofurano, Ν,Ν-dimetilformamida, clorofórmio (CHCI3), cloreto de metileno ou diclorometano (CH2C12), dicloroetano, éter dietílico, acetato de etilo, acetona, metiletílcetona, metanol, etanol, propanol, isopropanol, terc-butanol, dioxano, piridina.· A não ser quando se especificar algo em contrário, os solventes utilizados nas reacções da invenção presente são solventes inertes. '
Um "veículo aceitável do ponto de... vista farmacêutico" significa um veículo que seja útil para preparar uma composição farmacêutica, que seja em geral compatível com, os outros ingredientes da composição, não seja prejudicial para o indivíduo a que ela se destina, que não seja indesejável quer do ponto.de vista biológico, quer·· de outro ponto de vista qualquer, e inclui um veículo que seja aceitável para utilização veterinária bem como para utilização farmacêutica para seres, humanos. "Um veículo aceitável do ponto de vista, farmacêutico", tal como se utilize nesta especificação e nas reivindicações inclui tanto um como mais desses veículos.
Um "sal aceitável do ponto de vista farmacêutico" de um composto, significa um sal que seja aceitável do ponto de vista farmacêutico e que possua a actividade farmacológica pretendida, do composto, de que provém. Incluem-se nesses sais: · 17 (1) sais de adição de ácidos, formados com ácidos inorgânicos tais como o ácido clorídrico, o ácido bromídrico, o ácido sulfúrico, o ácido nitrico, o ácido fosfórico; ou formados com ácidos orgânicos tais como o ácido acético, o ácido propiónico, o ácido hexanóico, o ácido ciclopentanopropiónico, o ácido glicólico, o ácido pirúvico, o ácido láctico, o ácido· malónico, o ácido succínico, o ácido málico, o ácido maleico, o ácido fumáríco, o. ácido tartárico, o ácido cítrico, o ácido benzóico, o ácido 3 — (4— hidroxibenzoíl)benzóico, o ácido cinâmico, o ácido mandélico, o ácido metanossulfónico, o ácido etanossulfónico, o ácido 1,2-etanòdissulfónico, o ácido 2-hidroxietanossulfónico, o ácido benzenossulfónico, o ácido 2-naftalenossulfónico, o ácido 4-metllbiciclo- [2.2.2] oct-2-eno-l-cârboxílico, o ácido glucoheptónico, o ácido 4, 4'-metileno-bis-(3-hidroxi-2“eno-l-carboxílico, o ácido 3-fenilpropiónico, o ácido trimetilacético, o . ácido terc-butilacético, o ácido laurilsulfúrico, o ácido glucónico., o ácido glutâmico, o ácido hídroxinaftóico, o ácido salicílico, o ácido esteárico, o ácido mucónico; ou (2) sais formados quando um protão ácido presente no composto original é substituído por um ião metálico, por exemplo um ião de um metal alcalino, um ião de um metal alcalino-terroso, ou um ião de alumínio; ou se' coordena com uma base orgânica tal como a etanolamina, 18 a dietanolamina, a trietanolamina, a trometamina, a N-' metilglucamina.. "Formas cristalinas" refere-se a diversas formas sólidas do mesmo ' composto, por exemplo polimorfos, solvatos, e formas amorfas. (a) Os polimorfos são estruturas cristalinas nas quais um composto pode cristalizar utilizando diferentes arranjos de empacotamento cristalino, todos, os quais têm a mesma. composição elementar.. Polimorfos diferentes apresentam em geral diagramas de. difracção de raios-X diferentes, bem como diferentes' espectros no infravermelho, pontos de fusão, densidades, durezas, hábitos cristalinos, propriedades eléctricas e óptícas, estabilidade, e solubilidade. 0 solvente de recristalização utilizado, a velocidade de cristalização, a temperatura de armazenagem, e outros factores, podem provocar predominância de uma das . formas cristalinas. (b) Os solvatos são em geral formas cristalinas que contêm quantidades de um solvente que podem ou não ser estequiométricas. Amiúde, durante o processo de cristalização, alguns compostos . apresentam uma tendência para armadilhar moléculas de solvente numa razão molar bem determinada, nó seu estado sólido .cristalino, formando deste modo um solvato. Quando o solvente é a água, podem formar-se hidratos. 19 (c) As formas amorfas são materiais não cristalinos sem ordem a longa distância e em geral não apresentam um diagrama de difracção de raios-X com qualquer informação.
As formas cristalinas da invenção presente foram obtidas para o sulfato de 2-[4-(4-isoproxibenzil)-fenil]amino-imidazolina, e são designadas Formas Cristalinas I e II. As Formas Cristalinas I e II foram obtidas utilizando respectivamente os métodos descritos nos Exemplos 1 e 22, e estão descritas em mais pormenor nos Exemplos 21 a 23. As formas cristalinas .em geral estão descritas ' em pormenor em Birn et al., Pharmaceutical Research, 1995, vol 12(7), 945-954, e em Remington: The
Science and. Practice of Pharmacy 1995, editado por E.. W. Martin, .Mac.k Publishing. Company, 19a edição, Easton, Pensilvânia, Vol. 2, Capitulo 83, 1447-1462. "Tratar" ou o "tratamento" de uma doença inclui: (1) impedir a doença, í.e., fazer com que os sintomas clínicos da doença não se desenvolvam num mamífero que possa estar exposto a, ou que tenha uma predisposição para essa doença mas que ainda não a sinta nem evidencie sintomas da doença, (2) inibir a doença, i.e., parar o desenvolvimento da doença ou dos seus sintomas clínicos, ou 20 (3) aliviar a doença, i.eprovocar a regressão da doença ou dos seus sintomas clínicos..
Uma "quantidade eficaz do ponto de vista terapêutico" significa uma 'quantidade de um composto que, quando é administrada a um mamífero para tratar uma doença, seja suficiente para levar a cabo esse tratamento da doença. A "quantidade eficaz do ponto de vista terapêutico" variará consoante o composto, o'· estado de .doença que se estiver a tratar, a severidade da. doença que se estiver a tratar, a idade eo estado de .saúde relativo do sujeito, a via e a forma de administração, a opinião ' do médico assistente, e outros factores.
Tal como se sabe bem na técnica, os compostos do grupo das imidazolin-2-ilãminas, em particular nos compostos tais como os compostos com a Fórmula I, estão em equilíbrio tautomérico com os compostos correspondentes do grupo das imidazolin-2-ilideno-amino:
H
Η H
Por uma questão de · conveniência, representam-se todos os compostos com a Fórmula I como possuindo a estrutura de compostos de imidazolin-2-il-amino,. mas deve entender-se que se pretende que os compostos de ambas as 21 formas tautoméricas estejam incluídos no âmbito da invenção. A nomenclatura e a numeração dos compostos desta invenção está ilustrada adiante:
As cadeias laterais do substituinte R1 são numeradas tal como se ilustra adiante:
Os compostos da invenção recebem denominações de derivados de imidazolina, e a nomenclatura utilizada neste pedido de patente é em geral baseada nas recomendações da IUPAC, No entanto, dado que uaia aderência estrita a .estas recomendações resultaria em nomes que se alterariam substancialmente pela alteração de. um simples substituinte; designaram-se os compostos de uma forma que permite manter a consistência da nomenclatura relativa à estrutura de base da molécula.
Por exemplo, um composto com a Fórmula I no qual R1 seja um grupo representado pela fórmula (A), R2 e R4 22 sejam hidrogénio, e'R3 seja sec~butoxilo, é denominado. 2-[4-{4-sec-butoxibenzil)-fenil]amino-imidazolina.
Na família dos compo.stos da invénção presente descritos na Descrição Resumida da Invenção, uma categoria preferida inclui os compostos com a Fórmula 1 nos quais R2 e R4 sejam cada· um deles independentemente em cada ocorrência hidrogénio ou halogéneo.; preferivelmente hidrogénio, flúoro ou cloro. '
Nesta categoria, um subgrupo preferido inclui os compostos com a Fórmula I nos quais R1 .seja um grupo representado pela fórmula (A), em que: . (1) R3 seja -(CH2)m0Y em que m seja um inteiro de 0 a 3, e Y seja preferivelmente: (a) alquilo, preferivelmente metilo, isopropilo, sec-butilo, isobutilo, ou terc-butilo; (b) alquiloxialquilo, preferivelmente 2-etoxi-l-(etoximetil)etilo; (c) cicloalquilo, preferivelmente ciclopentílo ou .ciclohexilo; ou · (d) heterociclilo, preferivelmente t.etrahidropiran-2-ilõ ou tetrahidropiran-4-ilo; 23 (2) · R3 seja -0(CH2)rZ, era que n seja um inteiro de 1 a 4, e Z seja preferivelmente: (a) cicloalquilo, preferivelmente ciclopentilo ou ciclohexilo; (b) heterociclilo, preferivelmente tetrahidropiran-2-ilo ou tetrahidropiran-4-iló; ou (c) hidroxialquilo, preferivelmente 1- hidroximetilo; . ·.? (3) R3 seja - (CH2)mS02NR8R9 ou - (CH2}mCONR8R9, em que m seja um inteiro de entre 0 e 3 e R8 ' seja hidrogénio ou alquilo, preferivelmente hidrogénio, metilo, 'etilo, ou isopropilo;
Rs seja (i) alquilo, preferivelmente metilo, etilo, propilo ou isopropilo; ou sec-butilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ou terc-butilo; ou (ii) 24 (iii) arilalquilo, preferivelmente benzilo; ou (4) R3 seja - (CH2)mNR7S02R9 ou " (CH2)m NR7COR9, em que m seja um inteiro de 0 á 3 e R7 seja hidrogénio ou alquilo, preferivelmente hidrogénio, metilo, etilo, ou propilo; R9 seja (i) alquilo, preferivelmente metilo, etilo, propilo, ou isopropilo; :,p (ii) arilo, preferivelmente fenilo; ou (iii) arilalquilo, preferivelmente benzilo. São compostos .exemplificativos especialmente preferidos: 2-[4-(4-ísoproxibenzil)fenil]amino-imidazolina; 2-{4-[4-(sec-butoxi)benzil]fenil}amino- imidazolina; t 2-{4-[4-(ciclopentiloxi).benzil·] fenil}amino-imídazolína; 25 2-{4-[4-(tetrahidropiran-4-iloxi)benzil] fenil]amino-imidazolina; 2-{4-[4-(tetrahidropiran-4-ilmetoxi)benzil]fenil}amino-imidazolina; 2-{4-[4-(tetrahidropiran-2-ilmetoxi)benzil]fenil]amino-imidazolina; 2-{4-[2-fluoro-4-(tetrahidropiran-4- .. ilmetoxi)benzil]fenil}amino-imidazolina; 2—{4—[4-(2-etoxi-l- (etoximetil)etoxi)benzil]fenil]amino-imidazolina; 2-[4-(4-ciclopentiloxitienil-2-ilmetil)fenil]amino-imidazolina;. 2-{4-[4-(4-metoxifenil)sulfonilmetilamino-etoxibenzíl]fenil]amino-imidazolina; 2 — {4^- [4- (l-hidroximetil-etoxi)benzil] fenil}amino imidazolina; 2-[4-(5-metoxitienil-2-ilmetil)fenil]amino-imidazolina; 2-[4-(4-butilaminosulfonilbenzil)fenil]amino-imidazolina; 26 2- [4-(4-isoproximetilbenzil)fenil]amino-imidazolina; 2-[4-(4-seç-butoximetilbenzil)fenil]amino-imidazolina; 2—{4—[4— (isobutilaminosulfonil·) berizil] fenilJamino-imidazolina; 2“ [4-(4-benzilaminocarbonilbenzil)fenil]amino-imidazolina; 2—[4-(4-isopropilaminosulfonilberizil) fenil]amino-, imidazolina; ..... 2-[4-(4-isobutilaminocarbonilbenzil)fenil]amino-imidazolina; e 2- [4-(4-terc- butilaminosulf.onilbenzil) fenil].amino-imidazolina.
Podem fabricar-se os compostos desta invenção pelos métodos ilustrados nos esquemas reaccionais que se apresentam adiante. '
As matérias-primas e os reagentes utilizados na preparação destes compostos, ou estão comercialmente disponíveis ' junto, de fornecedores comerciais tais como a 27
Aldrich Chemical Cò., ou são preparados por métodos conhecidos dos especialistas da técnica seguindo procedimentos que se encontram descritos na bibliografia, tal como no livro.de Fieser & Fieser, Reagentes for Organic Synthesis, Wiley & Sons: Nova Iorque, 1991, Volumes 1-15; no de Rodd, Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 e Suplementos; e em Organic Reactions, Wiley & Sons: Nova. Iorque, 1991, Volumes 1-40; Estes, esquemas são meramente ilustrativos de, alguns dos métodos pelos quais é possivel sintetizar os compostos desta invenção, e podem fazer-se diversas modificações a estes esquemas que serão evidentes para um indivíduo especializado na ' técnica depois de . ter lido esta especificação. . Podem isolar-se as matérias-primas e os intermediários da reacção,. e purificar-se se ..tal se pretender,, utilizando técnicas .convencionais, incluindo mas que'não se limitam a filtração, destilação,, cristalização, cromatografia. Podem . caracterizar-se esses materiais utilizando os meios convencionais, incluindo a determinação de constantes físicas e de dados .espectrais. A não ser aonde se especificar algo em contrário, as reacções descritas neste documento ocorrem à pressão atmosférica e numa gama de temperaturas de entre cerca de -78°C e cerca de 150°C, maís preferivelmente entre cerca de 0°C e cerca de 125°C, e de preferência a uma temperatura 28 próxima da do laboratório (ou ambiente), por exemplo, cerca de 20°C.
Em geral, preparam-se os compostos com a Fórmula I fazendo reagir compostos intermediários de fénilamina de
Ia a II, com um composto de imidazolina 40, quer sob a forma de um sal de adição de um ácido, quer sob forma de base livre. Os1 Esquemas A a G descrevem métodos para preparar compostos de fénilamina intermediários em que R1 seja um· grupo representado pela fórmula (A) . 0 Esquema M descreve um método para preparar compostos com a Fórmula I.
Esquema A ? O. Esquema A. descreve um método de se prepararem.;·, compostos . com a Fórmula I nos quais R1 seja um grupo representado pela fórmula (A) e R3 seja -0(CH2)nZ ou -(CH2)mOY, á partir dos compostos . intermediários correspondentes com a Fórmula Ia. 29 via (a)
4a
Sa
1b
Roiite (b) Via (b)
Stsp 2 Passo 2
M+Br
- 30 -
Via. (σ) - 30 -
M . -► ia
Em geral, os compostos de que se parte, com as Fórmulas la, lb, 1c, 2 a, 2c, e 3a, es.tão comercialmente disponíveis, . por. exemplo junto '"'da Aldrich Chemical Company, ou são conhecidos ou podem ser . facilmente- sintetizados por pessoas com conhecimentos, médios da· técnica. Por. exemplo, um metoxibenzoíl-nitrobenzeno 3a pode ser preparado pelo método descrito em Shani, Jashoiarn et ai-, J. Med. Chern., 1985, 28, 1504. ' A Via (a)' descreve uma preparação de um composto com a Fórmula _Ia em que R3- seja tal como se definiu acima, em especial quando m for o inteiro 0.
No passo 1, prepara-se um metoxibenzoil-. nitrobenzeno 3a por acilação de um metoxibenzeno la com um agente acilante 2a. em que L seja um grupo de saída tal como cloro, em condições de acilação de 31
Friedel. Lava-se a cabo a reacção sob uma atmosfera inerte na presença de um ácido de Lewis tal como cloreto de alumínio ou trifluoreto de boro. Incluem-se nos solventes inertes orgânicos adequados para a reacção os hidrocarbonetos halogenados, tais como o. diclorometano, o dicloroetano, o dissulfureto de carbono, preferivelmente o dissulfureto de carbono.
No passo 2, prepara-se um hidroxibenzoíl-nitrobenzeno 4a tratando- o composto 3a com um ácido forte tal como uma mistura de ácido bromídrico com ácido acético glacial. A reacção. de. desmètilação prossegue por aquecimento· a uma temperatura elevada ou à temperatura de refluxo.
No passo 3., prepara-se um composto 5a por uma alquilação directa do composto 4a com um agente· alquilante tal como um halogeneto de alquilo, ou com agente acilante tal como um éster de um ácido halocarboxílicó. A reacção prossegue sob uma atmosfera inerte na presença de um catalisador de iodeto, tal como iodeto de, sódio ou de potássio, e de uma base tal como carbonato de potássio, carbonato de sódio ou carbonato de césio. Incluem-se nos solventes adequados para a reacção os solventesapróticos orgânicos tais como a acetona, o acetonitrilo, a N,N-dimetilformamida, a N-metilpirrolidona, o tetrahidrofurano, preferivelmente o tetrahidrofurano. 32
Em alternativa, prepara-se o composto 5a fazendo reagir o composto 4a com uma fosfina orgânica tal como a trifenilfosfina, em conjunto com um azodicarboxilato de dialquilo, tal como o azodicarboxlato de dietilo, nas condições da reacção de Mitsunobu, Incluem-se nos solventes adequados para a reacção. os solventes inertes orgânicos tàis como a N,N-dimetilformamida, a N-metilpirrolidona, o acetato .· de etilò, o tetrahidrofurano, preferivelmente o tetrahidrofurano.
No passo 4, prepara-se um composto de fenilamina com a Fórmula, Ia reduzindo o grupo cetónicò e o grupo nitroilo do composto 5a, Incluem-se nas condições adequadas para- reduzir grupos cetona e. nitroilo,. a utilização de boreto de níquel em metanol acidificado, ou a hid.rogenação catalítica utilizando um catalisador de platina ou de paládio (por exemplo,· Pt02 ou Pd/C, preferivelmente Pd/C. a 10 %), num solvente orgânico prótico, tal como em metanol acidificado oii em etanol acidificado, preferivelmente em. etanpl acidificado. A via (b) descreve uma preparação alternativa de um composto com a Fórmula Ia em que R3 seja tal como. se definiu acima, em especial quando m seja o inteiro 0.
No passo 1, prepara-se um bromobenzeno substituído 2b tratando um brõmofenol com um agente, alquilante tal como um halogeneto de alquilo. A 33 reacção prossegue na presença de uma base tal como o carbonato de potássio, o carbonato de· sódio ou o carbonato de césio, e de um catalisador tal como iodeto' de sódio. Incluem-se nos solventes adequados para a reacção os solventes apróticos tais como a-N,N-dimetilformamida, . o tetrahidrofurano, e o acetonitrilo.
No passo 2, pode., ser sintetizado facilmente um composto, organometálico 3b em que. M+Br" . seja um reagente organometálico,. por um indivíduo . com conhecimentos médios da técnica, por .exemplo tratando o composto 2b com um metal adequado sob condições de reacção de Grignard. A reacção prossegue em atmosfera inerte num solvente orgânico aprótico tal como o tetrahidrofurano.
No passo 3, prepara-se um benzoíl-nitrobenzeno 5b fazendo reagir o composto 3b com um agente acilante tal como um halogeneto de acilo em que L seja um grupo de saida tal como cloro, na presença de um catalisador tal como o tetraquis(trifenilfosfina)paládio. A reacção prossegue em atmosfera inerte num solvente orgânico aprótico tal como o tetrahidrofurano. λ .
Prepara-se em seguida um composto de fenilamina com a Fórmula Ia utilizando os métodos que se descreveram acima no passo 4 da via (a) do Esquema A. 34 A via (c) descreve uma preparação alternativa de um composto com a Fórmula Ia em que R3 seja tal como se definiu acima, em que especial quando m é o inteiro 1.
Prepara-se o brometo de benzilo Id fazendo reagir o brometo, de bromobenzilo lc com o álcool pretendido na presença de uma base tal como o hidreto de sódio. A reacção prossegue, sob uma atmosfera inerte num solvente aprótico tal como a. Ν,Ν-dimetilformamida, o tetrahidrofurano, o. acetonitrilo.
Prepara-se uma clorobenzil-fenilamina com o amino protegido 2d em que P seja um grupo protector de amino, fazendo reagir um isocianato de clorobenzilo 2c com um reagente protector de amino tal como o álcool trialquilsilietílico. A reacção prossegue sob uma atmosfera inerte e num solvente aprótico tal como a Ν,Ν-dimetilformamida, o tetrahidrofurano, -o acetonitrilo. '
No passo 1, prepara-se . um . benzilfenilo com o amino protegido 3d acoplando o' composto ld com o composto 2d sob as condições da reacção de Stille. Por exemplo, a reacção prossegue na presença de compostos litiados tais como o terc-butil-litio; de compostos de estanho tais como um halogeneto de tributilestanho; e de um catalisador tal como o tetraquis(trifenilfosfina)paládio. A reacção prossegue 35 sob uma atmosfera inerte num solvente aprótico tal como a hexametilfosfotriamida, a N, N-dimetilformamida, o tetrahidrofurano, o acetonitrilo, o sulfóxido- de dimetilo.
No passo 2, prepara-se um composto de fenilamina com a Fórmula la pela remoção do grupo protector de amino do composto 3d por tratamento com um reagente específico para a clivagem, por exemplo com fluoreto de tetra-n-butilamónio. A reacção prossegue sob uma atmosfera inerte num solvente aprótico tal como a N,N-dimetilformamida, o tetrahidrofurano, o acetonitrilo, o sulfóxido de dimetilo. São exemplos de preparações de compostos com a Fórmula I por este . método, a partir dos correspondentes compostos com a Fórmula Ia,. os descritos em pormenor nos Exemplos 1-4. São exemplos de preparações de· compostos com a Fórmula Id e com a 2d, os descritos em pormenor, respectlvamente, nas Preparações 1 e 2.
Esquenta B 0 Esquema B descreve um método alternativo para se prepararem compostos com a Fórmula I em que R1 seja um grupo representado pela fórmula. (A) e R3 seja alquilo, I O ft” cicloalquilo, halo, heterociclilo, ou -NR R , a partir do composto intermediário correspondente com a Fórmula Ib. - 36 .-
Via (a)
Em geral, os compostos de partida le, 2ef lf, e 2f estão comercialmente disponíveis, por exemplo junto da Aldrich Chemical Company, ou são conhecidos ou podem ser facilmente sintetizados pelas peSsoas que tiverem conhecimentos médios da técnica. A via (a) descreve uma preparação de um composto com a Fórmula Ib em que R3 seja tal como se definiu acima, a partir de um fluorobenzeno le. - 37 -
No passo 1, prepara-se um fluorobenzoíl-nitrobenzeno 3e por acilação de um fluorobenzeno le com um agente acilante 2e, em que L seja um grupo de salda tal como cloro. Incluem-se nos solventes adequados para a reacção os hidrocarbonetos halogenados, tais como o diclorometano, o dicloroetano, o dissulfureto de carbono, preferivelmente o dissulfureto de carbono.
No passo 2, prepára-se um, benzoíl-nitrobenzeno substituído còm R3, 6, pela substituição do grupo fluoro do composto com . a Fórmula _3e, por uma amina primária ou secundária, tal como a dimetilamina, a morfolina. Leva-se a cabo a reacção na presença de uma base, exemplo, carbonato de potássio, carbonato de sódio, carbonato de césio, num solvente orgânico aprótico tal como o tetrahidrofurano,. a Ν,Ν-dimetilformamida,' , o ' . sulfóxido . dè dimetilo, preferivelmente o sulfóxido de dimetilo.
No passo 3, prepara-se um composto de fenilamina com a Fórmula Ib pela redução do grupo cetona e do grupo nitroílo do composto com a Fórmula §j_ utilizando as condições descrias no passo 4, via (a), do Esquema A. A via (b) descreve uma·preparação alternativa de um composto com a Fórmula Ib, em especial em que R3 seja alquilo ou cicloalquilo.
No passo' 1, prepara-se' " um alquilbenzoíl-nitrobenzeno 6 pela reacção do alquilbenzeno lf com um 38 agente acilante 2f, em que L seja um grupo de saida tal como cloro, sob condições de acilaçâo de Friedel-Crafts. Leva-se a cabo a reacção na presença de ura ácido de Lewís tal como o cloreto de alumínio ou o trifluoreto de boro. Incluem-se nos solventes adequados para esta reacção os hidrocarbonetos halogenados tais como o diclorometano, o dicloroetano, o dissulfureto de carbono, preferivelmente o dissulfureto de carbono.
No passo 2, prepara-se um composto de fenilamina com a Fórmula Ib pela redução do grupo cetona. e do grupo nitroílo do composto com a Fórmula 6j_ utilizando as condições reaccionais descritas no passo 4 da via (a) do Esquema A.
Um exemplo de uma preparação,de um composto com a Fórmula I por este método, a partir do composto correspondente com a Fórmula Ib,'está descrito em pormenor no Exemplo o.
Esquema C 0 Esquema C descreve, um método alternativo para se prepararem compostos com a Fórmula I em que R1 seja um grupo representado pela fórmula (A) e R9 seja - (CH2)mNR7S02R9, a partir dos compostos intermediários correspondentes com a Fórmula Ic. 39 Via (a)
is 2a 3a 32 3
Passo 6 R9S02NR7(CH2)fí
11
10 40Ra. NH;
Via (b)
12
Rz NH2 RsS02NH(CH2)^
Ia A via (a) descreve a preparação de um composto com a Fórmula Ic em que R3 seja um grupo sulfonamida, em especial quando m for o inteiro 1:
No passo 1, prepara-se um: . metilbenzoíl-nitrobenzeno 32 acilando' um metilbenzeno lç[ com um agente acilante 2g no qual L seja um grupo de saída tal. como cloro, sob condições de acilação de Friedel-Crafts. Leva-se a cabo a reacção sob uma atmosfera inerte na presença de um ácido de Lewís . tal . como o cloreto de alumínio ou o trifluoreto de boro. Incluem-se nos solventes orgânicos inertes adequados para a reacção os hidrocarbonetos hálogenados, tais como o diclorometano, o dicloroetano, o dissulfureto de. carbono, preferivelmente o dissulfureto de carbono.
No passo 2, prepara-se um bromobenzoíl-nitrobenzeno ]_ pór bromaçâo benzílica do composto com a Fórmula 3q, com um agente· de bromaçâo adequado tal como a N-bromossuccinimida. A bromaçâo prossegue por aquecimento na presença de um iniciador de radicais livres tal como o peróxido de bénzoílo, sob uma atmosfera' inerte' (por exemplo, árgon ou azoto, preferivelmente árgon). São solventes não polares adequados para a reacção os 41 hidrocarbonetos aromáticos ou clorado, tais como o tetracloreto de carbono ou o benzeno.
No passo 3, prepara-se um bromobenzil-nitrobenzeno 8^ por redução do grupo cetona no composto com a Fórmula 7, por tratamento com um agente redutor selectivo para o. grupo cetona, tal como o trietilsilano. A reacção prossegue sob uma atmosfera inerte na presença de um ácido forte tal como o ácido trifluorometanossulfónico. Incluem-' se nos solventes adequados para a reacção os hidrocarbonetos adequados, tais como o diclorometano e o dicloroetano. ·
No passo 4, . .prepara-se um azidobenzil-nitrobenzeno 9 por substituição do brometo em posição benzílica do composto 8_ com um anião nucleófilo azida. Incluem-se nos solventes adequados para a reacção os solventes orgânicos apróticos tais 'como a' N,N-dimetilformámida, a N-metilpirrolidona, o tetrahidrofurano.
No passo 5, prepara-se , um . aminobenzil-nitrobenzeno 10 por redução da azida.a uma amina primária fazendo reagir o composto _9 com um agente adequado para reduzir a azida, tal como a trifenilfosfina em água. São solventes adequados para a reacção os solventes orgânicos tais como o , éter dietílico, o ' 1,4-dioxano, o tetrahidrofurano, preferivelmente o tetrahidrofurano. 42
No passo 6, prepara-se um sulfonilaminobenzil-nitrobenzeno 11 fazendo reagir o composto. 10 com um agente de sulfonilação R9S02L, em que L seja um grupo de saída, em especial o cloro, na presença de uma base, por exemplo, a trietilamina, Os halogenetos de , sulfonilo encontram-se, comercialmente disponíveis ou podem ser preparados por. métodos tais como os descritos em (1) Langer, R. F., Can, J. Chem., 1983, 61, 1583-1592; Aveta, R. et ai., Gazetta Chimica Italiana, 1986, 116, 649-652; ou King,' J. F. e Hillhouse, ..J, H., Can J. Chem., '1976, 54, . 498. ,, São solventes , adequados para a reacção os hidrocarbonétos halogenados tais como o diclorometano, ou um sistema bifásico utilizando . água. e. acetato de etilo (por , exemplo, o procedimento da reacção de Schotten-Baumann).
No passo 7, prepara-se um composto de fenilamina com a Fórmula Ic por redução do grupo nitroílo do cçmposto 11 a um grupo amino. Incluem-se nos agentes adequados para reduzir grupos nitroílo, o boreto de níquel em metanol acidificado, ou a hidrogenação catalítica utilizando, um catalisador de' platina ou de paládio (por exemplo, Pt02 ou Pd/C) num solvente orgânico tal como o etanol ou o acetato de etilo.
Em alternativa, a via (b) descreve a preparação de um composto com a Fórmula Ic em que R3 seja um grupo sulfonamida, em especial quando m for o inteiro 0: 43
Prepara-se um composto com a Fórmula Ic' fazendo reagir uma 4,4'-metilenedianilina 12 com um agente de sulfonilação tal como um halogeneto de sulfonilo, e utilizando as condições reaccionais descritas acima no passo 6, e levando á cabo uma extracç.ão ácido-base com um hidróxido e com um ácido mineral.
Pode preparar-se opcionalmente um composto com a Fórmula Ic por uma . alquiláção adicional do composto com a Fórmula Ic' com um agente alquilante adequado- na presença de uma base forte tal como. o terc-butóxido de potássio. Incluem-se nos solventes adequados os solventes orgânicos apróticos tais como o acetonitrilo, a N,N-dimetilformamida, o sulfóxido de· dimetilo, préferivélmente o sulfóxido de dimetilo.
Estão descritos exemplos de preparações de compostos com a Fórmula I por este método, a partir dos compostos correspondentes com as Fórmulas Ic' e Ic, nos Exemplos 6-9.
Esquema D 0 Esquema D descreve um método alternativo para a preparação de compostos com a Fórmula I nos quais R1 seja um grupo representado pela fórmula (A) e R3 seja - (CH2)mNR7COR9, a partir dos compostos intermediários correspondentes com a Fórmula Id.- 44
Via (a) 44 R< H,N(CH2).
10 R* N0 R9CONR7(CH2)m R\ yR2
J3 NO, R*
R»CONR7(CH2)r; ~ ~ 'nh2 iâ
Rs
A vía (a) descreve a preparação de um composto com a Fórmula Id, em que R3 seja um grupo carboxamida, em especial quando m for o inteiro 1:
Em.geral, prepara-se um composto, com a Fórmula Id utilizando as condições reaccionais previamente descritas na via (a) do Esquema C, mas no passo 6, faz-se reagir o aminobenzil-nitrobenzéno 10 com um agente acilante RsC0L ém que L é um grupo de saída tal como cloro, para se obter uma carboxamida 13. Prepara-se então um composto de fenilamina com a Fórmula Id procedendo de forma correspondente à do passo 7. 45
Em alternativa, a via (b) descreve a preparação de um composto com a Fórmula Id, em que R3 seja um grupo sulfonamida, em especial quando m for o inteiro 0:
Em geral, prepara-se um composto com a Fórmula Id* utilizando as- condições reaccionais previamente descritas na.via (to) do Esquema C, ma faz-se reagir a 4,4'-metilenodianílina, 12_ com um agente acilante tal como' um halogeneto de acilo para se obter um composto com a Fórmula Id1. Pode então opcionalmente preparar-se um composto com a Fórmula Id alquilando ainda o composto com a Fórmula Id' com um agente alquilante adequado na presença de uma base forte tal como o.terc-butóxido/ de potássio. Incluem-se nos solventes adequados os solventes orgânicos apróticos tais como o tetrahidrofurano., a Ν,Ν-dimetilformamida, o sulfóxido de dimetilo, preferivelmente o sulfóxido de dimetilo.
Um exemplo da preparação de um composto com a Fórmula I por este método, a partir do composto correspondente com a Fórmula Id, está descrita, no Exemplo 7-
Esquema E O Esquema E descreve um método alternativo para se prepararem compostos com a Fórmulá I em que R1 seja um grupo representado pela fórmula (A) e R3 seja 46 ^ (CH2)jhNR7C (V) NR8R9, em que V seja S ou 0, a partir dos compostos intermediários correspondentes com a Fórmula Ie. 46 Via (a)
Via <b)
12
Ri
RaRBNYNH{CH2)m V Λ NHj
IêI 5 Via (o)
Passo 1 R* ,Ri 12
NHP iS Passo 2
NHP Passo 3 15 lô A via (a) descreve a preparação de um composto com a Fórmula Ie em que R3 seja um grupoureia/tioureia, em especial quando m for o inteiro 1; - 47 - ,tf
Em geral, prepara-se um composto com a Fórmula Ie utilizando as condições reaccionais previamente. descritas na via (a) do Esquema C, mas no.passo 6, fazendo reagir o aminobenzil-nitrobenzeno 10_ com um isocianato/isotiocianato num solvente orgânico polar aprótico, para se obter um composto de ureia/tioureia 14. Prepara-se então um composto de fenilamina com a Fórmula Ie procedendo de forma correspondente, tal como no passe 7.
Em, alternativa,' a via (b) descreve a preparação • -¾ de ura composto cora a Fórmula Ie era que R seja um grupo ureia/tioureia, em especial quando m for o inteiro 0:
Em geral, prepara-se um composto com a Fórmula Ie' utilizando as condições reaccionais previamente descritas na via (b) do Esquema C, ma fazendo reagir, uma 4,4'-metilenodianilina 12 com um isocianato/tioisocianato num solvente orgânico aprótico tal como o diclorometano, o tetrahidrofurano, a Ν,Ν-dimetilformamida. Em. seguida, opcionalmente, pode preparar-se um composto com a Fórmula Ie alquilando ainda o composto com a Fórmula le', com um agente alquilante adequado na presença de uma base forte tal como o terc-butóxido de potássio. Incluèm-se nos solventes adequados os solventes orgânicos apróticos tais como o tetrahidrofurano, o sulfóxido de dimetilo, a Ν,Ν-dimetilformamida, preferivelmente o sulfóxido de dimetilo. 48
Em alternativa, a via (c) descreve a preparação de um composto com a Fórmula I em que R3 seja um' grupo ureia/tioureia, em especial quando m for o inteiro 0:
No passo 1, prepara-se um composto L5 em que P seja. um grupo 'protector de 'amino, ligando um grupo protector de amino adequado, tal como benzilo, terc-butoxicarbonilo (BOC) ou carbobenziloxilo (CBZ) ao composto 12' por métodos que são do conhecimento de um individuo, com conhecimentos médios da técnica, por exemplo em condições de Schotten-Baumann.
No passo . 2, prepara-.se ' um composto. de. ureia/tioureia jL6 fazendo reagir um composto -15 com um isociariato/isotioureia num solvente orgânico incluindo diclorometano, dicloro.etano, ou tetrahidrofurano.
No passo 3, prepara-se um composto com a Fórmula Ie removendo o grupo protector de amino do composto 16 em condições de hidrogenação, utilizando um catalisador tal como catalisadores de paládio ou de platina. Incluem-se nos solventes adequados para a reacção os solventes orgânicos· próticos ou apróticos tais como o metanol, o etanol,.' o acetato de etilo.
Um exemplo de preparação de um composto com a Fórmula I por este método, a partir do composto correspondente com a Fórmula Ie, está descrito em pormenor no Exemplo 10. 49
Esquema F 0 Esquema F descreve .um método alternativo para se prepararem compostos com a Fórmula I em que R1 seja um grupo representado pela fórmula (A), e ' R3 seja - (CH2)mSQ2NR8R9, a partir dos compostos intermediários correspondentes com a Fórmula If,
Via (a)
Via (b) Passo alternativo
iô ---vã ——m --—i£ 50 A via (a) descreve a preparação de um composto com a Fórmula If em que R3 seja. um grupo sulfonamida, em especial, em que m seja o inteiro 0:·
No passo 1,. prepara-se um clorossulfonílbenzil-nitrobenzeno 18 fazendo reagir um benzil-nitrobenzeno 12 com um agente clorossulfonánte tal como o ácido clorossulfónico. A reacção prossegue a uma temperatura de entre cerca de —50° e 10 °C num solvente orgânico inerte tal como o diclorometano .ou o dicloroetano.
No passo 2, prepára-se um aminossulfonilbenzil-nitrobenzeno 20 fazéndo reagir o composto 18 com uma amina primária ou secundária. Incluem-se nos solventes adequados para .. a reacção solvente orgânicos inertes tais como o diclorometano, o dicloroetano ou p.tetrahidrofurano.
No passo 3, prepara-se um composto· de fenilamina com a'Fórmula It reduzindo o grupo nitroilo do composto 21_ a um grupo amino. Incluem-se nas, condições adequadas para a redução do grupo nitroilo- a hidrogenação catalítica utilizando, um catalisador de platina ou de paládio num solvente orgânico prótico, tal como metanol, etanol, ou acetato de etilo. A via (b) descreve uma preparação alternativa de um composto com a. Fórmula If. em 3ue R3 seja. um. grupo sulfonamida, em especial quando m for o inteiro 1: 51
Prepara-se o bromobenzil-nitrobenzeno ]_ tal como se descreveu acima no. Esquema C.
Num passo alternativo la, prepara-se um composto 19 fazendo reagir o composto 7 com um sal de ácido sulfuroso tal como sulfito de sódio ou sulfito de potássio, em água. A reacção. prossegue à temperatura de refluxo em água nu numa mistura de acetonitrilo com água. . Num passo alternativo lb, prepara-sê então o. composto 18 tratando o' composto 19 com um agente clorante tal como o pentacloreto de fósforo. A reacção pode ser levada a cabo tal e qual ou na presença de oxicloreto de fósforo. . '1 . Prepara-se então o composto de fenilamina com a Fórmula If procedendo de forma análoga à dos passos 2 e 3 da via (a) do Esquema F.
Estão descritos em pormenor exemplos de preparação de compostos com a Fórmula I por este método, a partir dos compostos correspondentes com a Fórmula If, nos. Exemplos 11-12.
Esquema G 0 Esquema G descreve um método alternativo de preparar compostos com a Fórmula I em que R1 sejá um grupo representado pela fórmula (A) e R3 seja - (CH2)mCONR8R9, a 52 partir dos compostos intermediários correspondentes com a Fórmula 12-
No passo 1, prepara-se um ácido benzil-benzóico 22 reduzindo o grupo cetona do ácido benzoíl-benzóico 21 com um agente redutor selectivo para o grupo cetona, tal como em condições de hidrogènação utilizando um catalisador de platina ou de paládio. A reacção prossegue à temperatura ambiente na presença de um ácido forte tal como o ácido perclórico. São solventes adequados para a reacção os solventes próticos ou apróticos tais como o metanol, o etanol, o acetato de etilo. 53
No passo 2, prepara-se um ácido nitrobenzil-benzóico 23 seguindo o método descrito na literatura química, por exemplo em Coon et al., J. . Org. Chem. 1973, 38, 4243·. Em suma, nitra-se o composto 22_ pela formação de. sais de nitrónio tal. como por reacção de ácido trifluorometanossulfónico com ácido nítrico., Incluem-se nos solventes adequados para a reacção os solventes orgânicos tais como os· hidrocarbonetos clorados, por exemplo· diclorometano ou dicloroetano.'
No passo 3', prepara-se o cloreto de nitrobenzil-benzoílo 24 tratando o composto. 2_3 com um .agente clorante tal como o fosgénio ou com equivalentes de· fosgénio, oxicloreto de fósforo ou cloreto de oxalilona presença de Ν,Ν-dimetilformamida (condições da reacção de Vilsmeier.) . Incluem-se nos solventes adequados para a reacção os solventes orgânicos inertes tais como os. hidrocarbonetos clorados,.' por exemplo diclorometano ou dicloroetano.
No passo 4, prepara-se um aminocarbonilbenzil-nitrobenzeno 25 fazendo reagir o composto 24 com uma amina primária ou secundária. A reacção prossegue na presença de uma base tal.como a piridina, num solvente orgânico inerte tal como o diclorometano, o dicloroetano ou . o tetrahidrofurano.
No passo 5, prepara-se um composto de fenilamina com a Fórmula Içf reduzindo o grupo nitroílb do composto 25 54 a um grupo amino. Inclui-se nas condições adequadas para a redução do grupo nitroílo a hidrogenação com um catalisador de platina ou de paládio num solvente alcoólico,· tal como o metanol ou o etanol.
Um exemplo de uma preparação de um a composto com a Fórmula I por este .método, a partir 'do composto correspondente com a Fórmula está· descrita em pormenor no Exemplo 13.
Esquema M 0 Esquema M, em geral, descreve a preparação de compostos com a Fórmula I rios quais R1 e Rz sejam tal como foram definidos no Resumo dá Invenção, a partir dos compostos intermediários corrèspondentes com as Fórmulas Ia-11.
0. composto de 2-imidazolina com a Fórmula 40 é conhecido ou p.ode ser facilmente sintetizado pelas pessoas com conhecimentos médios da técnica. Por exemplo,· a síntese do sal sulfato com a fórmula 4J] em que L é cloro, é descrita por A. Trani e E. Bellasio, J, Het. Chem., 1974, 11, 257. 55
Em geral, os compostos de imidazolina com a Fórmula I podem ser preparados fazendo reagir os compostos intermediários correspondentes com as Fórmulas Ia-Il com um composto de 2-imidazolina 4_0 sob a forma de um seu sal de adição de um ácido ou sob a sua forma de base livre. A reacção prossegue aquecendo ao refluxo, e tipicamente sob uma atmosfera inerte. Os solventes adequados para a reacção são os solventes.orgânicos inertes, incluindo o metanol, o-etanol, o isopropanol, o diclorometano, o acetonitrilo, o tetrahídrofurano, o dioxano.- ,A escolha do solvente dependerá de se recorrer ao sal· de· adição de um ácido ou à base livre.
Os antagonistas de receptor IP tais. como aqueles que se descrevem nesta invenção possuem tanto propriedades anti-inflamatórias como analgésicas, in vivo. Estes compostos são portanto úteis a titulo de agentes anti-inflamatórios e analgésicos nos mamíferos,, em particular, nos seres humanos. Eles têm utilidade nos, estados dolorosos devidos a uma série de causas, incluindo mas não se limitando a, dor inflamatória, dor cirúrgica, dor visceral, dor de dentes, dor pré-menstrual, dor central, dor devida a queimaduras, enxaqueca ou cefaleias em salvas, lesões nos nervos, neuríte, neuralgías, envenenamento, ; lesões, isquémicas, cistite intersticial, dor do cancro, dor devida a uma infecção virai, parasitica ou bacteriana, lesões pós- traumáticas (incluindo fracturas e lesões desportivas), e - 56 - dor associada com patologias funcionais dos intestinos tal como a síndrome de intestino irritável.
Os compostos também têm utilidade em estados de inflamação com uma série de causas diferentes, incluindo mas não se limitando a, infecções bacterianas, fúngicas ou virais, artrite reumatóide, osteoartrite, cirurgia, infecção da bexiga ou inflamação idiopática da bexiga, excesso de utilização, velhice, ou deficiências nutricionais, prostatite, conjuntivite.
Os compostos também têm utilidade em patologias: da bexiga associadas com obstrução da uretra e em estados de .incontinência urinária tais como a incontinência de. urgência, a incontinência de stress, e a hiper-reactividade da bexiga.
Os compostos também são úteis em patologias respiratórias tal como na asma, em que as fibras Ç dos pulmões são hiper-reactivâs a uma série de estímulos ambientais, incluindo ar frio, pó, pólen e outros antigénios. Uma vez que estas fibras C expressam receptores prostanóides IP, a activação destes receptores pela PGI2, e a libertação subsequente de neuroquininas pode contribuir para a contracção dos . tecidos de músculo liso pulmonar, para o edema, e para a secreção de muco. Os compostos desta invenção podem portanto, administrados sistemicamente ou com um aplicador de aerossol, constituir uma terapia eficaz-para a asma. 57
Para além disto, os compostos também têm utilidade no tratamento do choque séptico.
As actividades anti-inflamatória e analgésica dos compostos desta invenção pode ser avaliada usando testes in vivo tais como o Teste de Hiperalgesia Mecânica na Pata Induzida por. Carragenana no Rato e o Teste de Hiperalgesia Mecânica Induzida por Adjuvante Completo de Freund.no Rato, tal como se descreve em ma is pormenor respectivamente' nos Exemplos 30 e 31. Pode testar-se a. actividade na inibição de contracções utilizando testes in vítro tais ..cómo o da Inibição das Contracções da Bexiga Induzidas pela Distensão Isovolumétrica da Bexiga, tal como se descreve com maia-pormenor nos Exemplos 32 e' 33. Pode testar-se. a actividade na inibiçãodo choque séptico por testes in vivo tais como o Teste da Reversão da Hipotensão· Induzida por Endotoxina no Rato, tal como se descreve em mais· pormenor no Exemplo 34. A invenção inclui uma composição farmacêutica contendo -um composto da invenção presente ou um seu sal aceitável do. ponto de vista, farmacêutico ou uma forma cristalina destes, em conjunto com um ou. mais. veículos aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, e opcionalmente outros ingredientes terapêuticos e/ou profiláticos.
Em geral, os compostos desta invenção serão administrados numa quantidade eficaz do ponto: de vista 58 terapêutico, por qualquer um dos modos de administração habitualmente aceites para agentes que tenham utilidades semelhantes·. As gamas de dosagem adequadas são de 1-500 mg ao dia, preferivelmente 1-100 mg por dia, e de preferência 1-30 mg por. dia, dependendo de numerosos factores, tais como a severidade da doença que se pretende tratar, a idade e o estado relativo de saúde do sujeito, a potência do composto que se utilizar, a via, e a forma de administração, a indicação medicinal, para a qual a. administração é dirigida, e as preferências e a experiência do profissional de medicina que estiver . envolvido. Um indivíduo com conhecimentos médios, sobre, as técnicas do. tratamento de doenças deste tipo será - capaz, sem necessitar' de uma experimentação por aí além e com base nos conhecimentos pessoais e nas descrições deste pedido, de avaliar qual a quantidade eficaz do ponto de vista terapêutico, dos compostos desta invenção, para uma doença'bem determinada.
Em geral, os compostos desta invenção serão administrados sob a forma de formulações farmacêuticas incluindo as que são adequadas para administração por via oral (incluindo bucal e sub-lingual), rectal, nasal, tópica, pulmonar, vaginal ou parenteral (incluindo intramuscular, intra-arterial, intratecal, subcutânea e endovenosa), sob uma forma adequada para administração por inalação ou por insuflação. O modo preferido de administração é a via. oral utilizando um regime de dosagem diária conveniente que possa ser ajustado de acordo com o grau da doença. 59
Os compostos da invenção, em conjunto com um adjuvante, veículo ou diluente convencional, podem ser incluídos sob a forma de composições farmacêuticas e de unidades de dosagem. As composições farmacêuticas e as formas de unidade de dosagem podem incluir ingredientes convencionais em proporções convencionais, com ou sem compostos ou princípios activos adicionais, e as formas de unidade de dosagem podem conter qualquer quantidade eficaz adequada do ingrediente activo que seja compatível com a gama de dosagem diária que se pretende empregar.. A composição farmacêutica pode ser empregue sob a forma de sólidos,. tais como comprimidos ou cápsulas com enchimento, 'semi-sólidos, pós, formulações para libertação prolongada, ou líquidos tais como soluções., suspensões, ' emulsões, elixires, oí , cápsulas com enchimento para utilização por via oral;· ou assumir a forma de supositórios para administração rectal ou vaginal; ou assumir a forma de soluções· estéreis. injectáveis para utilização parenteral. São portanto formas de unidade de dosagem representativas adequadas as formulações contendo um (1)' miligrama de ingrediente activo ou, mais em geral, entre 0,01 e cem (100) miligramas,, por comprimido.
Os compostos da invenção presente podem ser formulados sob uma grande diversidade de formas de dosagem para ' administração por via oral. As composições farmacêuticas e as formas de dosagem podem incluir os compostos da invenção . ou os seus sais aceitáveis do ponto 60 de vista farmacêutico, ou uma forma cristalina de um destes, a titulo de componente activa.· Os veículos aceitáveis do ponto de vista farmacêutico podem ser quer sólidos, quer líquidos. Incluem-se nas preparações sob a forma de sólidos os pós, os comprimidos, as pílulas,, as hóstias, os supositórios, e os grânulos dispersáveis. Um veículo sólido pode ser uma ou mais substâncias que também podem actuar a título de diluentes, de agentes saborizantes, de solubilizadores, de lubrificantes, de agentes de suspensão, de aglomerantes, de conservantes, de agentes de desintegração de comprimidos,, ou de material de encapsulação. Nos pós, o veículo é um sólido finamente dividido que está numa mistura com a componente active finamente dividida. Nos comprimidos, a componente active está misturada com um veículo que tenha a capacidade de aglomeração necessária, em proporções adequadas, sendo compactado à forma e às dimensões pretendidas. Os pós e os comprimidos contêm preferivelmente entre um e cerca de setenta por cento do composto activo. Os veículos adequados são o carbonato de magnésio, o estearato de magnésio,, o talco, o açúcar, a lactose, a pectina, a dextrina, o amido, a gelatina, . a goma de tragacanto, a metilcelulose., a carboximetilcelulose . sódica, .uma cera com, baixo ponto.de fusão,, a manteiga de cacau, pretende-se que o termo "preparação".· inclua a formulação do composto activo com o material encapsulante como veículo que proporciona uma cápsula na qual a componente activa, com ou sem veículos, se encontra rodeada, por um veículo, que se encontra associado com ele. De forma semelhante, estão incluídas as 61 hóstias e as pastilhas, os comprimidos, os pós, as cápsulas, as pílulas, as hóstias, e as pastilhas, podem ser formas sólidas adequadas para administração por .via oral.
Outras formas adequadas para, administração por via oral incluem preparações, sob . uma forma líquida, incluindo emulsões, xaropes, elixires, soluções aquosas, suspensões aquosas, ou preparações sob a forma de. sólidos que se destinam a ser transformadas em formas de preparação liquidas imediatamente antes da sua utilização.· Podem preparar-se emulsões em soluções em propilenoglicol aquoso ou elas podem conter agentes emulsionantes tais como a lecitina, o mono oleato de sorbitan, ou goma-arábica. Podem preparar-se soluções aquosas ' dissolvendo a componente activa em água e adicionando corantes, sabores, agentes estabilizadores e espessantes, adequados. Podem preparar-se suspensões aquosas dispersando a componente activa· em partículas muito pequenas em água com um material viscoso, tal como gomas naturais ou sintéticas, resinas, metilcelulose, carboximetilcelulose sódica, e outros agentes de suspensão' bem conhecidos. Incluem-se nas formas de preparação sólidas as soluções, as suspensões, e as emulsões, e podem conter, além da componente activa, corantes, sabores, estabilizadores, tampões, edulcorantes naturais ou artificiais, díspersantes, espessantes, agentes de solubilizaçâo.
Os compostos da invenção presente pode ser formulados para administração parenteral (por exemplo, por 62 injecção, por exemplo injecção de um bolus ou infusão contínua) e podem ser apresentados sob formas de unidade de dose em ampolas, seringas previamente enchidas, contentores para infusão de pequenos volumes ou de múltiplas doses com um 'Conservante adicionado. As composições podem assumir formas tais como as de suspensões, soluções, ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos, por exemplo soluções em polietilenoglicol aquoso. Incluem-se nos exemplos de veículos, diluentes, ou solventes oleosos ou não aquosos, o propilenoglicol, o polietilenoglicol, os óleos, vegetais (por exemplo, o azeite), e os ésteres orgânicos injectáveis (por exemplo, o. oleato· de etilo) , e podem conter agentes para formulação tais como os agentes conservantes, molhantes, emulsionantes ou de suspensão, agentes estabilizadores e/ou dispersantes. Em alternativa, o ingrediente activo pode assumir a forma de um pó, obtido por isolamento asséptico de um sólido estéril, ou por liofilização a partir de uma solução para ser reconstituída com um veículo adequado, por exemplo água estéril isenta de pirogéneos,' antes da utilização.
Os compostos da invenção presente podem ser formulados para administração tópica sobre a epiderme, sob a forma de unguentos, cremes, ou loções, ou sob a forma de um pacho transdérmico. Ao unguentos e os cremes podem, por exemplo, ser formulados com uma base aquosa ou oleosa, à qual se adicionam agentes adequados para o seu espessamento e/ou gelificação. As loções podem ser formuladas com uma base aquosa ou oleosa e conterão também em geral um ou mais 63 agentes emulsionantes, agentes estabilizadores, agentes dispersantes, agentes de suspensão, agentes espessantes, ou agentes corantes. As formulações adequadas para administração tópica na boca incluem pastilhas que contenham agentes activos sobre uma base saborizada, habitualmente sacarose e goma-arábica ou de tragacanto; pastilhas que incluam o ingrediente activo numa base inerte tal como gelatina e glicerina ou sacarose e goma-arábica; e elixires para lavagens bucais contendo o ingrediente activo num veiculo liquido adequado.
Os compostos da invenção presente podem ser formulados para administração sob a forma de supositórios. Funde-se primeiro' uma. cera com baixo ponto de fusão., tal como uma mistura de acilgliceróis provenientes de ácidos gordos ou manteiga de cacau, e dispersa-se a, componente activa neste material, de modo homogéneo, por exemplo, por agitação. Verte-se então a mistura fundida e- homogeneizada sobre moldes com dimensão conveniente, deixa-se arrefecer, e solidificar., : Os compostos da . invenção presente podem ser formulados para administração vaginal. Assumem a forma de pessários, tampões, cremes, géis, pastas, espumas ou aspersões contendo para além do ingrediente activo veículos tais como os que na técnica se sabe serem apropriados.
Os compostos da invenção presente podem ser formulados para administração por via nasal. As soluções ou 54 suspensões são directamente aplicadas à cavidade nasal por meios convencionais, por exemplo com um conta-gotas, uma pipeta ou um aspersor. As formulações podem ser proporcionadas sob a forma de uma dose única ou de múltiplas doses. Neste últimos caso de um conta-gota.s ou de uma pipeta, isto .pode ser conseguido quando o paciente se administra um volume previamente determinado e apropriado da solução ou da suspensão. No caso, de uma aspersão, isto pode conse.guir-se - por exemplo por intermédio de um dispositivo de medição, uma bomba de atomização. .
Os compostos da invenção presente podem ser formulados para' administração em aerossóis, em especial ao aparelho respiratório e incluindo a, administração intranasal. O composto terá me geral uma dimensão de partícula muito pequena, da ordem de 5 mícron ou menos.. Podem obter-se partículas com estas dimensões por. meios que são conhecidos na técnica, por exemplo por micronizâção. G ingrediente activo é proporcionado numa embalagem sob pressão, com um gás de. arrastamento adequado tal como um clorofluorocarboneto (CFC), por exemplo diclorodifluorometano, triclorofluorometano, ou diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono ou outro gás adequado. 0 aerossol pode convenientemente conter também um .tensioactivo tal como a lecitina. A dose de fármaeo pode se controlada com uma válvula medidora. E, alternativa, podem proporcionar-se os ingredientes activos sob a forma de um pó seco, por exemplo uma mistura do composto numa base de pó adequada tal como a lactose, o amido, derivados de amido 65 tais como. a hidroxipropilmetilcelulose e a polivinilpirrolidina (PVP). 0 veículo em pó formará um gel na cavidade nasal. A composição em pó pode ser apresentada sob a forma de unidade de dose, por exemplo em cápsulas ou em cartuchos, por exemplo em gelatina ou em embalagens blister, a partir das quais o pó pode ser administrado por intermédio de um inalador.
Quando tal se pretenda, as formulações podem ser preparadas com revestimentos entéricos adaptados para uma administração do ingrediente activo sob libertação prolongada ou controlada.
As preparações farmacêuticas assumem preferivelmente a forma de formas de unidade de dosagem. Nesse, tipo de forma, a preparação está subdividida em doses unitárias contendo as quantidades apropriadas da componente activa. A forma de unidade de dosagem pode ser uma preparação embalada, contendo a embalagem quantidades discretas da preparação, tais como comprimidos, cápsulas e pós embalados, em frascos ou em ampolas. A forma de unidade de dosagem pode também ser uma cápsula, um comprimido, uma hóstia ou uma pastilha ela própria, ou pode ser o número apropriado de qualquer uma destas sob forma embalada.
Outros veículos farmacêuticos adequados e as suas formulações estão descritos em Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, editado por E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19a edição, Easton, Pensilvânia. Nos 66
Exemplos 24 a 29 são descritas composições farmacêuticas representativas contendo um composto da invenção presente.
EXEMPLOS
As preparações e os exemplos que se seguem são incluídos para permitir aos indivíduos com conhecimentos técnicos compreender com mais clareza e praticar a invenção presente. Eles devem ser considerados como sendo meramente ilustrativos e representativos da invenção. PREPARAÇÃO 1 l-Bromo-4-isopropoximètilbenzeno
Adicionou-se hidreto de sódio e 60 % em óleo mineral (0,96. g, 24 mmol) a uma solução de isopropanol (7,59· mL, 36 mmol) em N,N-dimetilformamida (30 mL)' a entre 0° e 5°C sob uma atmosfera de árgon sob uma atmosfera.de árgon. Em seguida.agitou-se a mistura durante cerca de 25 minutos, adicionou-se-lhe brometo de 4-bromo-benzilo e agitou-se a mistura a 20°C durante mais 1 hora. Retomou-se a solução em solução aquosa saturada de cloreto de amónio (50 mL) e éter dimetílico (50 mL). Extraiu-se a fase aquosa com éter dietílico (3 x 20 mL), e lavou-se o. conjunto das fases orgânicas com água, secou-se (Na2S04), e evaporou-se em vazio. Filtrou-se o produto em bruto através de silicagel para se obter o l-bromo-4-isopropoximetil-benzeno puro (2,33 g, 85 %) sob a forma de um óleo transparente. 67 PREPARAÇÃO 2 Éster 2-trimetilsilaniletílico do ácido 4-Clorometilfenilcarbâitiico
Adicionou-se a uma mistura de isocianato de 4-clorometilfenilo (1,07 g, 6,4 mM) em tetrahidrofurano (22. mL), 2-trimetilsililetanol (0,91 mL, 6,4 mmol) a 20-25°C e sob árgon, Agitou-se a mistura durante 4 horas a 20-25°C.Evaporou-se o solvente em vazio. Adicionou-se solução saturada de bicarbonato de sódio e extraiu-se o produto com acetato de etilo.· Lavou-se o extracto com água, com salmoura, secou-se (Na2SOí), e concentrou-se à secura. Uma purificação por cromatografiá rápida sobre sílica, eluindo com hexano/acetato de. etilo, permitiu obter cristais de éster 2-trimetilsílaniletilico do. ácido 4-clorometil-. fenilcarbâmico (1,24 g, rendimento de 68 %) sob a forma dé um sólido., branco; p.f. 55-56°C; RMN de 1H 7,38 (d, J=8,6, 2H) , 7.,-32 (d, J=8.,6,' 2H) , 6,60 (s lg, 1H), 4,55 (S, 2H) 4,26 {m, 2H), 1,05 (m, 2H), 0,06 (s, 9H) . ...... EXEMPLO 1 2-[4-(4-Isopropoxibenzil)fenil]-amino-imidazolina O que se segue é uma preparação do composto com a Fórmula I a partir do composto correspondente com a Fórmula Ia, em que R1 é um grupo representado pela fórmula (A), R2 e R4' são hidrogénio, Y é isopropilo, e m é o inteiro 0.
Passo 1 68
Preparou-se o composto com a Fórmula 3a de acordo com o processo de Shani, J. et al., J. Med. Chem, 1985, 28, 1504. Deste modo, agitou-se uma mistura de cloreto de 4-nitrobenzoílo {90 g, .0,48 mol) com anisole (57,24 g, 0,53 moí) em dissulfureto de carbono (450 mL) num balão de fundo redondo com três tubuladuras, equipado com uma entrada de azoto, um condensador e um agitádor mecânico, que se estava arrefecer num banho de gelo. Adicionou-se em porções cloreto de alumínio (84,0 g, 0,63 mol) e continuou a agitar-"se. à temperatura do banho de gelo durante 30 minutos, e depois à temperatura ambiente durante mais 1 hóra. Arrefeceu-se a mistura reaccional, tratou-se com ácido clorídrico concentrado. (150 mL), diluiu-se com água fria (250 mL). Separou-se o produto, filtrou-se, lavou-se, secou-se, e cristalizou-se a partir de acetato de etilo para se obter 4-(4-metoxibenzoíl)-nitrobenzéno sob a forma de um sólido branco sujo, p.f. 120-122°C; Análise para C14H11NO4: Cale. : C, 65,3; H, .4,31; N, 5,44; Determinado: C, 65,22; H, 4,16; N, 5,69. '
Passo 2
Aqueceu-se ao refluxo uma- solução de 4-(4-metoxibenzoíl)-nitrobenzeno (150 g, 0,58 mol), ácido acético glacial (500. mL), e ácido bromídrico (solução aquosa a 48%, em peso, 400 mL) durante 16 horas. Arrefeceu-se a mistura reaccional até à. temperatura ambiente e verteu-se sobre gelo moído. Filtrou-se o produto em bruto, lavou-se diversas vezes com água e secou-se a cerca de 50°C 69 em alto vácuo. Uma' cristalização a partir de acetato de etilo/hexanos permitiu obter · 4-(4-hidroxibenzoIl)- nitrobenzeno (114 g, 81 %) , p.f. 190-193°C; Análise para C13H9NO4: Cale.: C, 64,20; H, 3,73; N, 5,76; Determinado:, C, 63, 95; H, 3,65; N, 5,85; MS m/e {%):.. 243 (M+; 45).
Passo 3 ·. Aqueceu-se uma mistura reaccional contendo 4-(4-hidroxibenzoíl)-nitrobenzeno (48,63 g, 0,2 mol), 2- broznopropano (98,4 g, 0,8 mol), iodeto de. sódio (1,.5 g) e carbonato de potássio anidro (27,6 g, 0,2 mol) em N.,N-dimetilformamida (200 mL), a cerca de 60-7.0°C sob azoto durante 18 horas. Concentrou-se a ' mistura reaccional, agitou-se o resíduo com água e filtrou-se. . Lavou-se o produto em bruto diversas vezes com água e. secou-se para se obter um produto de cor creme (54,8 g, 96 %), que então se cristalizou a partir de acetato de etilo para se obter 4-(4-isopropoxbenzoíl)-nitrobenzeno, p.f. 138°C; Análise para C16H15NO4: C, 67,36; H, 5,30; N, 4,91; Determinado: C, 67,39; H, 5,28; N, 5,07.
Passo 4
Hidrogenou-se . uma mistura de 4-(4-. isopropoxibenzoil)-nitrobenzeno (14,0 g, 49,09 mmol) e paládio a 10 %' sobre carbono (2,0 g) numa solução em etanol (250 mL) e. ácido clorídrico concentrado (30 mL), a 50 psí num aparelho de Parr durante 16 horas. Removeu-se o. 70 - catalisador por filtração através de uma altura de Celite., e concentrou-se o filtrado em vazio. Diluiu-se o resíduo com água gelada, basificou-se com solução concentrada de hidróxido de amónio, e extraiu-se com acetato de etilo. lavou-se o conjunto dos extractos orgânicos com água e com salmoura, e secou-se (MgS04) . Por remoção do solvente obteve-se um óleo espesso que por cristalização a partir de acetato de etilo/hexanos permitiu . obter 4 — (4— isopropoxibenzil)-fenilamina (10,4 g, 87%) sob a forma, de um sólido, branco, p.f. 92-93°C; Análise para CigH^NO: Cale.: C, . 79, 63; H, 7,94; N, 5,80; Determinado: C, 79,51; H,7,92; N, 5,96. MS m/e (%) · 241 (M+, 83).
Ultimo Passo
Preparou-se o sulfato de 2-cloro-2-imidazolina de acordo com os procedimentos descritos em A. Trani e E. Bellasio., J. Het. Chem., 1974, 11, 257.
Aqueceu-se .uma mistura de sulfato de 2-cloro-2-imidazolina (24,36 g, 120 mmol) com 4-(4-isopropoxi- benzil)-fenilamina (24,1 g, 100 mmol) em isopropanol (300 mL) ao refluxo durante 1-2 horas sob uma atmosfera inerte. Concentrou-se a mistura reaccional em vazio e diluiu-se o resíduo com água. gelada. Basificou-se a mistura com hidróxido de sódio a 10 %e extraiu-se bem com diclorometano. Lavou-se o conjunto dós extractos orgânicos com água fria e com salmoura, secou-se {K2CO3), e concentrou-se.
Uma cristalização a partir de éter 71 dietílico/hexanos permitiu obter 2-[4-(4-isopropoxibenzil)-fenil]-amino-imidazolina (9,94 g, 96 %) sob a forma de um sólido branco sujo, p.f. 103-104°C; Análise para C19H22N3O: C, 73,76·; H, 7,49; N, 13,58; Determinado: C, 73,51; H, 7,42; N, 13,57; MS m/e .{%} : 309 (M+; 100.) .
Adicionou-se uma solução de ácido sulfúrico (0,08 g) em- acetona (1 mL) a uma mistura de 2-[4-(.4-isopropoxibenzil)fenil]-amino-imidazolina (0,5 gj em acetona (14 mL). Aqueceu-se a mistura, agitou-se durante 15 minutos, e filtròu-se para se , obter sulfato de 2—[4- (4 — isopropoxí-benzil)-fenil]amino-imidazolina (0,56 g). sób a .forma de um sólido branco,· p.f. 215-216°C; Análise para C38H48N6Ó6S: C, 63,66; H, 6,75; N, 11,72;. Determinado: C 63,50; H, 6,64; N, 11,72.
Procedendo tal como no passo 1 do Exemplo 1, seguindo-se imediatamente o passo 4 do Exemplo 1 e o último passo, obteve-se 2-[4-(4-metoxibenzil)fenil]amino- imidazolina, p.f. 114-116°C.
Procedendo tal como no passo 1 do Exemplo- 1 mas substituindo o cloreto de 4-nitrobe,nzoílo com cloreto de 3-metoxi-4-nitrobenzoílo e prosseguindo directamente , para o passo 4 do Exemplo. 1 e para 0 passo final, obteve-se 2-[4-(4-metoxibenzil)-3-metoxifenil]amino-imidazolina, p.f. 127-128 °C. - 72
Procedendo tal como no passo 3 do Exemplo l,mas substituindo o 2-bromopropano por 2-bromo-prop.ionato de etilo, e depois correspondentemente tal como nos passos subsequentes do Exemplo 1, obteve-se o ácido 2—{4—[4-(4r 5— dihidro-H-imidazol-2-ilamino)bênzil]fenoxi}-propiónico, p.f. .> 30Q°C; Análise para C19H21N3O3: Cale.: C, 67,24; H 6,24, N, 12,38; Determinado: C, 66, 90; H 6,23, N, .12,3:1,
Procedendo tal como no-passo 3 do Exemplo 1, mas substituindo o 2-bromopropano . por outros halogenetos.de alquilo, e depois correspondentemente tal como nos passos subsequentes do Exemplo .1', prepararam-se os seguintes compostos com a Fórmula I: · 2-[4-(4-etoxibenzil)fenil]amiho-imidazolina, p.f. 152-153PC; " cloridrato de 2—{4 — [4—(2/2,2— trifluoroetoxi)benzil]fenil}amino-imidazolina, p.f. 75-78°C; oxalato de 2-[4-(4-propoxibenzil)fenil]amino- imidazolina, p.f. 146-147°C; cloridrato de 2-[4-(4-butoxibenxil)fenil]amino-imidazolina, p.f, 97-100°C; oxalato de 2-[4-(4-butoxibenzil)fenil]amino- imidazolina, p.f. 172-174°C; 73 cloridrato de 2-[4-(4- isobutoxibenzil)fenil]amino-imidazolina, p.f. 127-129°C; oxalato de 2-[4-(4-pentiloxibenzil)fenil]amino-imidazolina, p.f. 163-166°C; 2-{4-[4-(1-metilbutoxi)benzil]feniljamina-imidazolina, p.f. 39-112°Ç; cloridrato de 2—{4 —[4—(2 — hidroxipropoxi)benzil]fenil}amino-imidazolina, p.f. 129-133°C; maleato de 2-{4-[4-(3-hidroxi-2- hidroxímetilpropoxi)benzil]fenil}amino-imidazolina, p.f. 70-75 °C; ; cloridrato' de 2—[4 — (4— benziloxibenzil)fenil]amino-imidazolina, Análise para C23H24N3OCI: Cale.: C, .7.0,13; H 6,14, N, 10,67; Determinado: C, 69,79; H 6,10, N, 10,74; cloridrato de 2— [4— (4 — .ciclopentiloxibenzil)fenil]amino-imidazolina, p.f. 116-119 °C; cloridrato de 2—[4— (4 — ciclohexoxibenzil)fenil]amino-imidazolina, p.f. 108-110 °C; 74 cloridrato de 2- [4-(4-ciclohexilmetoxibenzil)fenil]amino-imidazolina, p.f. 95-100 °C; oxalato de 2-[4-(4-tetrahidropiran-2- iloxibenzil)fenil]amino-imidazolina, p.f. 168-170 °C; 2-{4-[2-(4-metoxifenil) etoxibenzil]'.fenil}amino-imidazolina·, p.f. 122-124. °C; cloridrato de 2—[4—(4 — benxoilometoxibenxil)fenil]amino-imidazolina, Análise para C24H24N3O2CI. °Çalc. : C, 67,28.; H 5,86, N, 9,81; Determinado: C, 67,2.7;. H 5,76, N, 9,62; cloridrato de 2 — {4- [4 — (ciclopentilaminocarboníl)metoxibenzil]fenil}amino-· imidazolina,. p.f. 78-81 0C; cloridrato de 2 — {4— [4—(1— piperidinacarbonil)metoxibenzil]fenil}amino-imidazolina, p.f. 65-67°C; cloridrato . de 2—{4— [4 — (fenílaminoc.arbonil)metoxibenzil] fenil}amino-imidazolina, p.f. 186-187' °C; 75 cloridrato de 2-{4-[4-{di- isopropilaminocarbonil)metoxibenzíl]fenil}amino-imidazolina, p.f. 62-65 °C; cloridrato de 2-{4 [4 (dietilamicarbonil)metoxibenzíl]fenil}amino-imidazolina, Análise para C22H29N4O2CI: Cale. : C, 60,75; H 7,18, N, 12,88; Determinado: C, 60,31,; H 7,04, N, 12,95; 2-{4- [4- (isopropilaminocarbonii)metoxibenzil]fenil}amino-imidazòlina, p.f. 66—78 = C; cloridrato de 2 — {4 —[4-(N-isoprcpil-N- metilaminocarbónil)metoxibenzíl] fenil}amino-imidazolina,'. p.f., 77-81 °C; ' \ . cloridrato de . 2—{4 — [4 — (4 — metoxifenil) aminocarboriilmetoxibenzil·] fenil }amino- , imidazolina,. Análise, para C25H27N4O3CI: :Calc. : C, 63,33; H 5,91, N, 11,82; Determinado: C, 63,34; H· 5,78,.N, 11,67; oxalato de 2-[4-{2-fluoro-4- propoxílbenzil)fenil]amino-imidazolina, p.f. 130-133°C; oxalato de 2-[4-(3-fluoro-4- isopropoxilbenzil)fenil]amino-imidazolina, p.f.120-121°C; - 76 - maleato de 2-[4-(2-fluoro-4-tetrahidropiran-2-ílmetoxibenzil)fenil]amino-imidazolina, p.f. 138-141 °C; cloridrato de 2-[4-(3-cloro-4-isopropoxibenzil) fenil]amino-imidazolina, p.f. 118-120 °C; cloridrato de. 2-[4-(2-fluoro-4- .metoxibenzil)fenil]amino-imidazolina, p.f. 126-129 °C; cloridrato c.e 2-[4-(3-fluoro-4- metoxibenzil) fenil] amino-imidaZolina, p.f. : 13.8-140 °C; cloridrato ·-.. de. 2-[4-(4-fluoro-2- metoxibenzil)fenil]amino-imidazolina, p.f. 230-233 °C; . .cloridrato de 2-[4-(2,4- dimetoxibenzil)fenil]amino-imidazolina, p.f. 137-143 °C; cloridrato de . 2 [4 (3,4- dimetoxibenzil)fenil]amino-imidazolina, p.f. 127-128 °C; e . cloridrato de·. , 2-[4-(3-cloro-4- metoxibenzil) fenil] amino-imidazolina, p.f .· 169-172^0. EXEMPLO _2 2-[4-^-Tetrahidropiran^- iloxibenzil) fenil]-amino-imidazolina
Segue-se uma preparação . alternativa de um composto com a Fórmula I a partir do composto 77 correspondente com a Fórmula Ia em que R1 é um grupo representado pela fórmula (A), R2 e R4 são hidrogénio, Z é 4-tetrahídropiran-4-iló, e n é o.inteiro 0. Preparou-se a .2-[4-(4-Tetrahidropiran-4-iloxibenz.il) fenil]-amino-imidazolina procedendo tal,como nos passes 1 e 2 do Exemplo 1, e em seguida de acordo com o Passo Alternativo 3:
Adicionou-se lentamente gota . , a gota azodicarboxilatò de dietilo (1,47 g, 8,4 mmol) a uma solução de 4-(4-hidroxibenzoíl)-nitrobenzeno (1.7 g, 7mmol)’ (preparada tal como se descreveu nos passos do Exemple 1), 4-hidroxitetrahidropirano (0,78 g, 7,7- mmol) e trifenilfosfina (2,2 g, 8', 4 mmol). em tetrahidrofurano seco (20 mL) enquanto se agitava à temperatura ambiente sob uma atmosfera inerte. Agitou-se .a mistura, reaccional durante mais uma,,, hora e depois terminou-se a reacção adicionando água à matura .(1 mL) e concentrou-se em vazio. Diluiu-se' o resíduo com água e- extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se o conjunto dos . extractos. orgânicos com água· e com salmoura, secou-se (t^SCq), ; e . ·concentrou-se , em vazio. Submeteu-se o produto em bruto a uma' çromatografia sobre silicagel (25% de acetato de etilo/hexanos) e cristalizou-se a partir· .de Hexanos para se obter '4-(4-tetrahidropiran-4-iloxibenzoíl)-nitrobenzeno (1,4 g, 61 %) sob a forma de um sólido branco, p.f. 105-106°C; Análise para C18H17NO5: Cale.: C, 66,05; H, 5,23; N, 4,28; . Determinado: C, .65, 95; H, 5,14; N, 4,38. MS m/e (%); 283 (M+;. 100). - 78
Procedendo tal como no passo 4 e no último passo do.Exemplo : Γ, mas substituindo o 4-(4-isopropoxibenzoíl)-nitrobenzeno por 4-(4-tetrahidropiran-4-iloxibenzoil)-nitrobenzeno, obteve-se 2-[4-(4-tetrahidropiran-4-iloxibenzil)fenil]amino-imidazolina, p.f. 169-170°C.
Procedendo tal como no Exemplo 2, mas substituindo.· o 4-hidroxitetrahidropirang . por outros compostos 'de hidroxilo,' prepararam-se . os, seguintes 'compostos com a Fórmula I: 2” { 4- [4- (1-etilpropo.xi) benzil] fenil'} amino- imidazolina, . Análise para C21H27N3O: Cale. : O ·> · 8,06, N, 12,45;' Determinado:, C, 74,62; H. 7,90, . N, 12,33 cloridrato de 2-[4 — Γ 4 —(. butoxi)benzil]fenil}amino-imidazolina, p.f. 118-119°C; maleato de (R)-2-{4-[4-(sec- butoxi) benzil] fenil} amino-imidazolina, p.f. 163-164<IC; maleato de (S)-2-{4-[4-(sec- butoxi)benzil]fenil}amino-imidazolina, p.f. 163°C; . . cloridrato de (S)—2—{4 —[4- [2- metilbutoxijbenzil]fenil]amino-imidazolina, p.f. 119-122°Ç; oxalato de 2-[4-(4-hexiloxibenzil)fenil]amino-imidazolina, p.f. 150-161°C; 79 2-{4-[4-(2-metoxietoxi)benzil]fenil}amino- imidazolina, p.f. 110-112°C;· 2-[4-(4-hidroxibenzil)fenil]amino-imidazolina, p.f. 170-177 °C; 2-{ 4-[4-(2-hidroxietoxi) benzil] fenil·}amino-imidazolina,, p.f. ' 64-165°C; cloridrato de 2—{4—[4—(3— etoxipropoxi) benzil] fenil JaminoT-imidazolina, p.f. 91-92 °C; 2-[4-(4-clorobutoxi)benzil]fenil}amino-imidazolina, Análise para C20H24N30OG1: Cale.: C, 67., 12;. H β,7β, N, 11,74; Determinado:. C, 66, 84; H 6,79, K, .11,80; cloridrato de 2-{4-[4-(2-metoxi-l- metiletoxi) benzil] fenil}amino-imidazolina, p.f. 71-74°C; . cloridrato de ' 2—{4—[4—(3— metoxibutoxi)benzil]fenil}amino-imidazolina,,p.f. 71-76°C; cloridrato de 2-{4-[4-(l- hidroximetiletoxi)benzil] fenil].amino-imidazolina, m/s 326 (M+l); 80 clorídrato de 2-{4-[4-(2-hidroxi-l-hidroximetiletoxi)benzil]fenil}amino-imidazolina, p.f. 50-5 50 C ; clorídrato de' 2-{4-[4-(2-etoxi-l- etoximetil) etoxibenzil] fenil·} amino-imidazolina., goma; - clorídrato de 2 —{4—[4-(2,3- dihidroxípropoxi)benzil]feniljamino-imidazolína, p.f. 55-60 clorídrato de 2—{4— [4-(2-fenilêtoxi),benzil] fenil}amino-imidazolina, . Análise para C24H26N3OCI: Cale, : C, 7 0, 66; H 6,42, N, 10,30; Determinado: C, 70,42; H 6,37, K, 10,42; .clorídrato de 2 — {4 —[4—(2— fenoxietoxi)benzil]fenil}amino-imidazolina,. p.f. 140-141°C; clorídrato de 2—{4—[4—(3— fenilpropoxi)benzil]fenil}amino-imidazolina, p.f. . 101-104°C; clorídrato de 2—[4— (4 — ciclopropilmetoxibenzil)fenil]amino-imidazolina, p.f. 121-122 °C; 81 2-[4-(4-ciclobutilmetoxibenzil)fenil]amino-imidazolina, Análise· para C21H25N3O: Cale.: C, 75,19; H 7,51, N, 12,53; Determinado: C, 74,69; H 7,32, N, 11,96; oxalato de 2-{4-[4-(2- ciclopentiletoxi)benzil]fenil}amino-imidazolina, p. f. 152-153°C; maleato de 2— {4— [4— (2 — ciclohexiletoxi)benzil]fenil}amino-imidazolina, p.f. 144- 147 °C; oxalato de 2—{4—[4—(2— ciclohexilocietoxi)benzil]fenil)amino-imidazolina, p.f.120-127°C; cloridrato de 2 —{4 —[4 —(2— isopropoxietoxi)benzil]fenil}amino-imidazolina, p.f. 76-8 00 C; cloridrato de 2-{4-[4-(2-(2-oxo-pirrolidin-l- il)etoxi)benzil]fenil}amino-imidazolina, p.f. 143-145°C; cloridrato de 2-{4-[4-(2-(2-oxo-imidazolin-l- il)etoxi)benzil]fenil)amino-imidazolina, p.f. 85-88°C; 2-[4-{4-tetrãtLÍdropiran-4- ilmetoxibenzil)fenil]amino-imidazolina, p.f. 159-160°C; 82 2-[4-(4“tetrahidrofurano-3- ilmetoxibenzil)fenil]amino-imidazolina, p.f. 147-149°C; 2- [4-{4-tetrahidrofurano-3-iloxibenzii)fenil]amino-imidazolina, p.f· 149-150°C; 2-{4-[4-(4-metilciclohexiloxi)benzil)fenil}amino-imidazolina, p-.f.' 80-85°C; . cloridrato ' de 2-{4-[4-(5-metil-[l,3]dioxan-5-ilmetoxi)benzil]fenil}amino-imidazolina, p,f. 85-90°C; . cloridrato de 2-{4-[4-(3-cloro-2-hidroximetil-2-metilpropoxi)benzil]fenil}amino-imidazolina/ p.f. 65-70 °C; cloridrato de 2-{4—[4—(2-thien-2- iletoxi)benzil]fenil}amino-imidazolina, Análise para C22H24N3OCIS: Cale.: C, 63,83; H 5,84/ N, 10,15;
Determinado: C, 63,85; H 5,80, N, 10,14; cloridrato de 2-{4-[4-(2-thien-3- iletoxi)benzil)fenil]amino-imidazolina, Análise para C22H24N3OCIS: .·, Cale.: C, 63,14; H. .5,90, N, ·. 10,04;
Determinado: C, 63,30; H 5,81, N, 10,11; cloridrato de 2-{4-[4-(2-metanossulfoniletoxi) benzil]fenil]amino-imidazolina, p.f. 172-175°C; 83 cloridrato . de 2-{4-[4-{4- metoxifenil) sulfonilaminoetoxibenzil] fenil}amino^ imidazolina, Análise para C26H3iN406ClS: Cale.: C, 58.08; H 5.95,. N, 10.41;·' Determinado: C, 57.97; H 9.94, N, 10.58; oxalato dc 2-[4-(3-fluoro-4- isobutoxibenzil}fenil]amino-imidazolina, p.f. 134-135°C; cloridrato de 2- [4-(2-fΊ uoro-4- isobutoxibenzil)fenil]amina-imidazolina, p.f. 134-135°C; .cloridrato de' 2“{4-[3-fluofo-4-(tetrahidropiran-4-iloxi)benzil]fenil}amino-imidazolina,. p.f. 149-151°C;' '2 —4-[2-fluoro-4-(tetrahidropiran-4- ' ilqxi) benzil] fenil}amino-imidazolina, . p.f.. 169-170°C; 2-{4-[4-(tetrahidropiran-4- ilmetoxi)benzil]fenil}amino-imidazolina, p.f. 124-127°C; 2-{4-[3-fluoro-4-(tetrahidropiran-4-ilmetoxi)benzil]fenil}amino-imidazolina, p.f. 154-155°C; maleato de 2-{4-[2-fluoro-(4-tetrahidropiran-4-ilmetoxi)benzil]fenil}amino-imidazolina, p.f. 134-135°C; cloridrato ' de 2-{4-[2-fluoro-4- pentiloxibenzil]fenil}amino-imidazolina, p.f. encolhe a 72 °C; 84 oxalató de 2—{4—[4 — (2 — isopropòxietoxi)benzil]feniljamino-imidazolina, p.f. , 134 — 137 °C; ' 2-[4-(3-cloro-4-isobutoxibenzil)fenil]amino^ imidazolina, ,p.f. 126-128°C; e cloridratc de 2-{4-[3-cloro-4- (tetrahidropiran-4-. iloxi)benzil]feniljamino-imidazolina, p.f. 128-130°C. EXEMPLO 3 2-[4-(4-Isoprqpoxibenzil)fenil]-amino-imidazolina
Segue-se ' uma preparação alternativa de· um composto com. a Fórmula I a partir, do composto correspondente com a Fórmula Ia em que R1 é um grupo representado pela fórmula (A), R2 . e ,R4 são hidrogénio, I é isopropoxílo, e m é o inteiro 0.
Passo 1
Aqueceu-se a 50°C durante 17 horas uma mistura de 4-bromofenol (30,0 g, 173 mmol), carbonato de potássio (26,3 g, 190 mol) , iodeto de. sódio (0,60 g, 4 mmol), 2-bromopropano (85,1 g, 0, 692 mmol)·, e N,N-dimetilformamida (173 mL). Arrefeceu-se a solução até à· temperatura ambiente e adicionou-se-lhe água (300 mL) . Extraiu-se a .solução com éter dietilico. . Lavou-se o extracto com solução aquosa de - 85 - hidróxido de sódio,, com agua, e- com solução , aquosa de cloreto. de· sódio, secou-se (Na2S04) , filtrou-se, e concentrou-se. Purificou-se o produto por destilação em vazio para se obter 4-bromo-isopropoxibenzeno. (25,3 g., 118 mmol) sob a forma de um líquido incolor.
Passo 2
Aqueceu-.se ao refluxo uma mistura de magnésio (0,534 g, 22,0 mmol) com tetrahidrofurario (20 . mLj, . sob azoto. Adicipnou-se lentamente à solução .4-bromo-isopropoxibenzeno (3,10 g, 14,4. mmol) e para. assegurar, a iniciação' da. reacção, 1,.2-dibromoe.tano (0,74 ' g, 3, 93 mmol) . Completada a ", réacção de Grignard, arrefeceu-se a solução: .até à. temperatura . ambiente e adicionou-sé-lhe cloreto de zinco . 0,5 M em tetrahidr.ofurano (14.5 ' ml, ... 7,3 mmol) . Aqueceu-se a solução até ao, refluxo durante 30 minutos e-depois arrefeceu-se até à temperatura ambiente. . Passo 3
Arrefeceu-se com um banho, de água e. gelo uma mistura de cloreto de 4-nitrobenzoílo (1,47 g, 7,92 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)-paládio (0,46 g, 0>40 mmol), e tetrahidrofurano (10 ml), .sob azoto. Adicionou-se à solução uma porção da solução de arilzinco (3,5 mmol). Agitou-se a solução durante 1 hora no banho de gelo e água, e depois de um dia 'para o outro à temperatura ambiente. Diluiu-se . a solução, com água (15 ml), e concentrou-se. Extralu-se o 86 concentrado com diclorometano. Secou-se o extracto (MgS04), filtrou-se e concentrou-sei Puríficou-se o .' resíduo utilizando uma cromatografia sobre silicagel para se obter 4-iso-propoxibenzoíl-4-nitrobenzeno (1,0 g, 3,5 mmol), p.f. 135,6-136,9°C. Último Passo
Procedendo tal como se descreveu rio último passo do Exemplo 1, obteve-se 2- [4-(4-isopropoxbenzil)-fenil]-amino-imidazolina, coo produto idêntico ao que se obteve no Exemplo li. EXEMPLO 4 2-[4-(4-Isopropoximetilbenzil)fenil·]- amino-imidazolina
Segue-se uma' ·. preparação alternativa de ..um composto com a Fórmula I a ' partir do composto correspondente com a Fórmula Ia .em que R1 é um grupo representado pela fórmula'· (A) , R2 e.,R4 são hidrogénio, I é isopropilo, e m é o inteiro 1.
Passo 1
Adicionou-se gota a gota'a uma solução agitada de l-bromo-4-isopropoximetil-benzeno (300 mg, 13.1 mmol) (preparada'.. tal como se .descreveu na Preparaçao 1) em tetrahidrofurano seco (1, 4 mL)a - -7 80 C sob uma atmosfera de árgon, terc-butil-lírio 1,7 M em pentano (1,62 mL, 2,75 - 87 - rtimol) . Em seguida agitou-se a mistura durante cerca de 20 minutos, e adicionou-se-lhe cloreto de tri-n-butilestanho (0,35 mL, 1,31 mmol). Deixou-se a mistura atingir 0o a 5°C e agitou-se durante, cérca de 1 hora. Adicionou-se-lhe a .entre 0o e 5°C' uma mistura de éster 2-trimetilsilanil- etílico· do .ácido (4-clorometilfenil)carbâmico. (374.mg, 13,1 inmol) .(preparado tal como se descreveu na Preparação 2), hexametilfosforamida (4,4 mL), tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (29,3 mg, 0,025 mmol),. e depois aqueceu-se.. a 'cerca de 65 °C durante 20 horas.
Retomou-se esta·, solução . em água (15 mL) e éter dietílico (15 , mL) '. E'xtraiu-se a- fase; aquosa com éter dietílico, e· lavou-se o conjunto das fases orgânicas com água e com salmoura, secou-se· . (Na2SCq), e evaporou-se em vazio.
Dissolveu-se o resíduo em acetonitrilo, lavou-se com hexano (2 x. 20 ml)', secou-se (Na2SO,j).,. concentrou-se em. vazio, e purificou-se por,cromatografia rápida para se obter.o éster. 2-trimetilsilanil-eílico do ' ácido 4 — (4— isopropoximetilbenzil)fenilcarbâmico puro (204 mg, 26 %) sob a forma de um óleo límpido.
Passo 2
Adicionou-se a uma solução do éster 2- trimetilsilanil-eílico do ácido .4-(4- isopropoximetilbenzil)fenilcarbâmico (734 mg, Í,84.mmol) em sulfóxido de dimetilo seco a 20°C sdb uma atmosfera de árgon, fluoreto de '.tetra-n-butilamónio em tetrahidrofurano (5,52 mL, 5,52 mmol). Em seguida agitou-se a mistura 88 durante 1 hora,, e retomou-se a solução em água (50 mL) e éter dietílico (50 mL) . Extraiu-se a fase aquosa com éter dietílico (2 x 20 mL) e lavou-se o conjunto das fases orgânicas com agua e com salmoura, secou-se. (Mg2S04) , e evaporou-se em vazio. Purificou-se o produto em bruto por cromatografia rápida, para se obter 4-(4-isopropoximetil-benzil)-fenilamina pura (405 mg, 86 %) sob . a forma de u óleo límpido. Último Passo .
Adicionou-se' a uma . solução .. de 4 (4 isopropoximetilbenzil)-fenilamina (400 mg, 1,57 mmol) em isopropanol. (4,8 .mL) , a 20°C . sob-uma atmosfera, de árgon, sulfato de ' 2-cloro-2-imidazolina' (382 mg, 1,88 mmol). Aqueceu-se a mistura a 80°c e agitou-se durante 3 horas.
Evaporou-se o solvente em vazió, e, adicionaram-se água e solução aquo.sa de hidróxido de sódio a 10 % até pH 11-12. Extraiu-se.a,fase aquosa básica com diclorometa.no (3 x 20 mL), e lavou-se o conjunto das fases orgânicas com água, .secou-se (Na2S0s) , e evaporou-se em vazio. 0 produto em. bruto foi· purificado, por cromatografia rápida,. lavado com carbonato de potássio, 0,07 M, e concentrou-se para se-obter 2-[4-(4-isopropoximetil-benzil)-fenil]-imidazolina pura (463 mg,. 91 %) sob a forma de um óleo límpido.
Adicionou-se ácido oxálico,(129 mg, 1,43 mmol) a 2-[4-(4-isopropoximetil-benzil)-fenil]-imidazolina e 89 recristalizou-se a partir de acetona para se obter oxalato de 2-[4-(4-isopropoximetil-benzil)-fenil]-imidazolina (507 mg) sob a forma de um sólido cristalino branco, p.f. 156,3-156,7aC; Análise para C2oH25N30*C2H204: Cale.: C, 63,91; .H, 6,58; N, 10,16; Determinado: C, 63,98; H, 6,53; N, 10,24.
Procedendo tal como se descreveu no passo .1 do Exemplo 4, mas substituindo o l-bromo-4-ísopropoximetil-benzeno - por l-bromo-4-sec-butoximetil-benz.eno, : e depois, actuando correspondentemente nos .passos subsequentes passos,'. obteve-se oxalato de ,2-[4-(4-sec- butoximetilbenzil) -fenil] -imidazolina,' ' p. f·. 145', 0-145,39C.;
Análise para 02ΐΗ27Ν30·0·2Η204: Cale.: C, . 64,62; H, '6,84; N,3,83; Determinado: C, 64,81; H, 6,82; N, 9,98. EXEMPLO 5 2-[4-(4-Morfolinobenzil)fenil] amino- imidazolina
Segue-se uma preparação alternativa de um composto com a Fórmula I a partir do composto correspondente com: a Fórmula Ib em, que R1 é. um grupo representado· pela fórmula (A), R2 e R4 são hidrogénio, e R3 é morfolino. , .
Passo 1
Adicionou-se em porções cloreto de alumínio (26,0 g, 195 mntol) . a uma solução de cloreto de 4-nitrobenzoilo (27,8 g, 150' mL) e 4-fluorobenzeno (15,8 g, 165 mmol) em 90 dissulfureto de carbono (100 mL). Passada 1 hora, tratou-se cuidadosamenté a mistura amarela resultante com ácido clorídrico, concentrado (60 mL) e agitou-se durante 30 minutos. Diluiu-se então a mistura com água e extraiu-se coim acetato de etilo.. Lavou-se a fase orgânica com solução aquosa diluída . de,hidróxido de. sódio, com água e com salmoura,, secou-se (MgS04), ,e removeu-se o solvente· em vazio. Uma cristalização a partir de éter dietílico/hexanos permitiu obter· 4- (á-fluorobenzoll) -nitrobenzeno (10,6 g,· 82 %) sob a forma' de um· sólido br.ancO, p.f. 87-88°C; .Análise para Ci3H8NC3F: Cale.: C, 63,69; H, 3,26; N, 5,71:. Determinado: C, 63,89; H, 3,23; N, 5,78.
Passo 2
Aqueceu-se uma mistura contendo .4-(4-.fluorobenzoíl)-nitrobenzeno (1,96 g, 8 mmol), morfolina (.0,84 g, 9,6 mmol), e carbonato de potássio (1,33 g, 9,6 mmol) em sulfóxido- de dimetilo (15 mL) a 100-110°Ç durante 12 horas. Arrefeceu-se ' a mistura reaccional até à temperatura ambiente e diluiu-se com água.fria, e filtrou-se. Lavou-se diversas vezes o produto em bruto com água e secou-se para se obter 4-(4-morfolinobenzoíl)-nitrobenzeno (2,28 g, 91 %), p.f. 173-175°C, que se utilizou no passo seguinte sem qualquer purificação adicional.
Passo 3 91
Hidrogenou-se .4-(4-morfolinobenzoil)-nitrobenzeno (1,0 g) a 50 psi utilizando paládio a 10 % sobre carbono· em etanol e ácido mineral tal como descrito anteriormente no Passo 5 do Exemplo 1. Utilizou-se, no passo· seguinte o produto que desta forma se obteve, 4-(4-morfolinobenzil)-.fenilamina' (0,66 g,' 77 %), sem qualquer purificação adicional.
Ultimo Passo
Procedendo tal como se·descreveu no último passo do Exemplo 1, mas· substituindo a 4-(4-isopropoxibenzil)-fenilamina por 4-(,4-morfolinobenzil) -fenilamina· (0,63 g), obteve-se 2-[4-, (4-morfolinobenzil)fenil]amino-imidazolina (0,51- g, .63. %), p.f. 177-179°C; Análise para C20H24N4O: Cale.·: C, 71,44; II, 7,14; N, 16,66; Determinado; °C, 71,62; H, 7,24; N, 16,41. '
Procedendo tal como no passo 1 do Exemplo 5, e em seguida correspondentemente tal como no passo 3 e no último passo . do .Exemplo 5, obteve-sep. 2—[4 — (4-fluorobenzil)fenil]amino-imidazolina, p.f. 110-112°C.
Procedendo tal como no passo 2 do Exemplo 5, mas substituindo a morfolina pela N,N-(2-hidroxietil)amina, e em seguida correspondentemente tal como nos passos subsequentes do Exemplo 5, obteve-se 2—.{4— [4— (N,N— (2— hidroxietil) amino)-benzil] fenil}amino-imidazolina,, P«f· 150-152°C. 92
Procedendo tal como no passo 1 do Exemplo 5, mas substituindo . o 4-fluorobenzeno por 2,4-difluorobenzeno, e em seguida de formacorrespondente tal como no passo 3 e no último passo do Exemplo 5, obteve-se o cloridrato.de 2-[4-· (2,4-difluorobenzil) fenil] amino-iiuidazolina, p.f. 150-152 °C.
Procedendo tal como no passo 1 do Exemplo 5, mas substituindo o 4-fluorobenzeno por benzenos alquilados, e em seguida de forma- correspondente tal como nos passos subsequentes .do Exemplo - 5, prepararam-se os seguintes compostos com' a Fórmula I: . cloridrato' de 2-[4- (4-etilbenzil) fenil] amino-imidazolina, p.f. "72.-74°C; ,fumarato de 2-[4™(4-isopropilbenzil)fenil]amino-imidazOlina;. Análise para Ο]_9Η23Ν3·0,75C4H4Ó2: Cale.: C, ' .62, 60; H, 6,.28; N, ' 9.,78; Determinado: C, 62,61, H, 6,44; N,.· 10, 00; ' . fumarato de. 2-[4-{4-isobutilbenzil)fenil]amino-imidazolina, p.f. 182-1840C; cloridrato de 2—{4 —{4—(3~ metilbutil)benzil]fenilJamino-imidazolina; Análise para C21H28N3CI: Cale.: C, 69, 94; H, 7,91; N, 7,76; Determinado:· C, 69,84, H, 11,65, N, 11,75; 93 cloridrato de 2-(4-(4-propilbenzil)fenil)amino-imidazolina; Análise para C19H24N3O: Cale.: C, 68,07; H, 7,39; N, 12,53; Determinado: C, 68,05, H, 7,21, N, 12,70; fumarato de 2— [4—(4— ciclopefttil)benzil]fenil}amino-imidazolina; Análise para C25H29N3O4: Cale,: C, 62,20; H, 6,19; N, 8,43; Determinado: C, 62,42, H, 6,23, N, 8,63; e fumarato de 2—[4—(4— ciclohexil)benzil}fenil]amino-imidazolina; Análise para C22H28N3CI: Cale.: C, 68,43; H, 7,78; N, 10,88; Determinado: C, 68,36, H, 7,45, N, 11,23.' EXEMPLO_ 6 2-{4-[4- (4-
Metoxifanil)sulfonilaminometilbenzil]-fenil}amino-imidazolina
Segue-se uma preparação alternativa de um composto com a Fórmula I a partir do composto correspondente com a Fórmula Ic no qual R1 é um grupo representado pela fórmula (A), R2, R4 e R7 são hidrogénio, R9 é 4-metoxifenilo, e m é o inteiro 1.
Passo 1
Adicionou-se de uma só vez cloreto de alumínio (9,3 g) a uma mistura de cloreto de 4-nitrobenzoílo (10 g) 94 com tolueno (6,3 mL ) , dissolvidos em dissulfureto de carbono. (35· mL) . Aqueceu-se· a mistura da temperatura ambiente até à de refluxo,, e aqueceu-se ao refluxo durante 3 horas. Adicionou-se-lhe cuidadosamente ácido clorídrico concentrado. (19 mL), e agitou-se a mistura durante mais 30 minutos, verteu-se sobre água, e extraiu-se com diclorometano (3X). lavou-se o extracto com solução aquosa diluída de . hidróxido de . amónio e com água, secou-se (NaaSCD, e evaporou-se.. Uma recristal.ização a partir de acetato : de. etilo permitiu obter . 4-(4-metilbenzoil)-nitrobenzeno (10,6 g, 82 %) sob. a· forma .de um. sólido amarelo claro, p.f. 122.4-125.1JC. .Passo 2 '. Adicionou-se peróxido.dé benzoilo (0,012 g) a uma mistura de 4-(4-metilbenzoíl)-nitrobenzeno (1,20 g) com N-bromossuccinimida (0,89 g) .suspensa em tetracloreto de carbono (63 mL) . Aqueceu-se a mistura reaccional ao refluxo sob árgon durante 4 horas enquanto se iluminava com uma lâmpada incandescente. Filtrou-se a mistura, e evaporou-se a solução amarela contendo o .produto em bruto, submeteu-se a uma cromatografia sobre ' silicagel, eluindo com hexano/acetato de etilo, ' para se obter 4-(4-bromometilbenzoil)-nitrobenzeno (1,79 g, 81 %) sob a forma de um sólido branco, p.f. 112,7.-113,1°C.
Passo 3 95
Dissolveu-se 4- (,4-bromometilbenzoíl) -nitrobenzeno (500 mg)' em diclorometano (5 mL) e agitou-se sob árgon. Adicionou-se-lhe gota a gota uma solução de ácido trifluorometanossulfónico (0,2'7 mL) em diclorometano (2 mL), e em seguida uma solução de trietilsilano (0,37 mL) em diclorometano (2 mL) . Passados 5 minutos, adicionou-se uma segunda porção de ácido trifluorometanossulfónico e de trietilsilano (nas mesmas quantidades) T. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 3 horas,' verteu-se sobre um excesso de solução aquosa de bicarbonato de sódio, e extraiu-se com diclorometano (3X).. Evaporou-se a solução, que continha' o produto em bruto, submeteu-se a uma cromatografia sobre silicagel, ' eluindo o produto com hexano/acetato de etil.o, e evaporou-sé. à secura, para se obter 4-(4-bromometilbenzil)-nitrobenzeno (270 mg, 56 %).
Passo 4
Adicionou-se azida.de sódio (210 mg, 1,15 eq.) a uma solução de 4-(4-bromometilbenzil)-nitrobenzeno '(901 mg) em N,N-dimetilformamida (10 mL) . Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 2 horas, verteu-se sobre água, e extraiu-se com éter dietílico {3X). Lavou-se a fase orgânica com água (3X), secou-se (MgSCU), e evaporou-se à secura. Uma cromatografia sobre silicagel, eluído com hexano/acetato de etilo, permitiu obter 4-(4-azidometilbenzil)-nitrobenzeno (.492 mg, 62 %) sob a forma de um óleo amarelo. 96
Passo 5
Tratou-se uma ' solução de 4- (4-azidometilbenzil j-nitrobenzeno (5,835 g) em tetrahidrofurano (175 mL) com água (0,43 mL) e com. trifenilfosfina, (6,45 g, 1,1. eq.). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 18 horas, e evaporou-se o solvente. Suspendeu-se o resíduo em água, e tornou-se esta suspensão ácida pela adição gota a gota de ácido clorídrico até um pH de cerca de 1, e depois extraiu-se com éter dietílico (3X). Tornou-se básica a fase aquosa por adição de uma solução aquosa' de hidróxido de sódio a 50 extraiu-se com diclorometano (3X) para se obter um óleo castanho·em bruto (5,66 g).Uma cromatografia sobre. sílicagel·, eluindo com diclorometano/metanol/hídróxido. de amónio, permitiu obter. 4-(4-amino-metilbenzil)-nitrobenzeno (3,91 g, 79 %). sob a forma de um sólido amarelo.
Passo 6
Dissolveu-se 4-(4-aminometilbenzil)-nitrobenzeno (500 mg) em diclorometano (7 mL) e aqueceu-se com cloreto de 4-metoxibenzenosulfonilo (426 mg) e trietilamina (0> 3 mL). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 15 horas, verteu-se sobre uma solução aquosa diluída de ácido clorídrico, e extraiu-se com diclorometano (3X). Evaporou-se o' solvente. para se obter 4—[4—(4— metoxifenil)sulfonilaminometilben2Íl]-nitrobenzeno sob a 97 forma de um sólido amarelo (851 mg, - 100 %), e utilizou-se no passo seguinte sem qualquer purificação adicional.
Passo 7
Dissolveu-se 4- [4 — (4— metoxifenil)sulfonilaminometilbenzil]-nitrobenzeno (791 mg) em acetato de etilo; (15 mL) e hidrogenou-se sobre paládio a 5 % sobre carbono à temperatura ambiente. Deixou-se a reacção prosseguir durante. 6 horas, filtrou-se, e, evaporou-se à secura. Submeteu-se o produto em bruto que desta forma se obtivera a uma cromatografia sobre uma coluna curta em sílica, eluindo com hexano/acetato de etilo (a 1:1), para se obter .. 4-[4-(4-metoxifenil)sulfonilaminometilbenzil]-fenilamina (645 mg, 87 %) sob a forma de um sólido amarelo.. Último Passo
Procedendo tal como se descreveu no último passo do Exemplo 1, mas substituindo a 4-(4-isopropoxibenzil)-fenilamina por 4-[4-(4-met.oxifenil) - sulfonilaminometilbenzil]-fenilamina (645 mg}, concentrando os solventes, e submetendo o produto a uma' cromatografia sobre silicag.el, eluindo com diclorometano/metanol/hidróxido de amónio (a 60:10:1), e recristalizando a partir, de acetona na presença de ácido oxálico (134 mg, 1 eq.), obteve-se o oxalato de 2—{4—[4— (4-metoxifenil}sulfonilaminometilbenzil]-fenil}amino-imidazolina (685. mg, 75 %) sob a forma de um sólido branco, 98 p.f. 167,0-167,5 °C; Análise parã C26H28N4O7S: Cale.: - C, 57,89; H, 5,11; N, 10,47; Determinado: C, 57,77; H, 5,22; N, 10,36.
Procedendo tal como no Passo 6 do Exemplo 6, mas substituindo o cloreto de 4-metoxibenzenosulfonilo por outros cloretos de sulfonilo, e em seguida de forma correspondente aos passos subsequentes do Exemplo 6, prepararam-se os seguintes compostos com a Fórmula I: cloridrato de 2—[4— (4— benzenosulfonilaminometilbenziiy-fenil]amino-imidazolina, . p.f. 226 r 2-229,2 oxalato de 2 — {4 — [4— (4 — fluorófeni.l) sulfonilaminometilbenzil] -fenil} amino-imidazolina, p. f. 170,0-171,2°C; oxalato de 2—{4 — [4 — (2 — fluorofenil)sulfonilàminometilbenzil]-fenil}amino- imidazolina., p.f. 94,.4-95, 6 °C; oxalato de 2-(4-(4- isopropilsulfonilaminometilbenzil)fenil]amino-imidazolina, .p.f. 128,5-129,5 °C; e . oxalato de 2-(4-(4- propilsulfonilaminometilbenzíl)fenil]amino-imidazolina, p.f. 122,8-123,5 °C. 99 EXEMPLO_7 2-[4-(4-
Etanossulfonilaminobenzil)fenil]amino-imidazolina
Segue-se uma preparação . alternativa de um composto com a Fórmula I a partir do composto com a Fórmula Ic', no qual R1 é um grupo representado pela fórmula (A), R2 e R4 são hidrogénio, R9 é etilo, e m é o inteiro 0.
Passo 1
Adicionou-se cloreto de etanossulfonilo (1,1 mL, 10 mmol), numa só porção, a uma solução de 4,4’- metilenodianilina (1,98 g, 10 mmol)' em diclorometano (25 mL). Agitou-se a mistura durante 1 hora e evaporou-se para se obter um sólido, que se dissolveu em diclorometano (50.. mL) e se verteu sobre éter dietilico/solução aquosa a 2 % de carbonato de potássio (a 1:1). Depois da extracção, separou-se a fase aquosa que se descartou.
Extraiu-se a fase orgânica com solução aquosa de hidróxido de potássio a 1 % (2 x 100 mL) e tratou-se a fase aquosa com excesso de dióxido de carbono e extraiu-se' com diclorometano (3 x 25 mL) . Diluiu-se a fase de diclorometano com éter dietilico (125 mL) e extraiu-se com uma solução aquosa de ácido clorídrico a 1 % (2 x 100 mL). Separaram-se as fases mais uma vez e extraiu-se a fase aquosa com éter dietilico (50 mL), e descartaram-se as’ fases orgânicas. Neutralizou-se a fase aquosa que continha 100 o produto com carbonato de potássio sólido, extraiu-se com diclorometano (4 x 20 ml), e evaporou-se à secura. Uma recristalização a partir de acetona/hexanos permitiu obter 4-[4-(etanossulfonil)aminobenzil]-fenilamina (940 mg, 32 %) sob a forma, de, agulhas brancas, p-.f. 108-109 °C. Último Passo
Procedendo tal como se descreveu para o último, passo do' Exemplo 1, mas substituindo- á 4 — (4— isopropoxibenzil)-fenilamina. por : 4-[4-(etanossulfonil)-aminobenzil]-fenilamina (290 mg,.1 mmol), e cristalizando de acetato de etilo, obteve-se 2-[4-.(4-etanossulfonilaminobenzil)-fenil]-amino-imidazolina (319 mg, 89 %} .
Obteve-se o sal cloridrato suspendendo ' a base livre em metanol (10 mL) e adicionando ácido clorídrico etanólico até reacção ácida. Removeram-se os solventes em vazio, e aqueceu-se o produto ao refluxo sob agitação em acetato de etilo (5 ml).· Filtrou-se o produto, cloridrato de 2-[4-(4-etanossulfonilamino-benzil)-fenil]amino-imidazolina, e secou-se, p.f. 178-178,5°C; Análise para C18H23C1N402S: Cale.: C, 54,74; H, 5,87; N, 14,19; Determinado: C, 54-65; H, 5,79; N, 14,21.
Procedendo tal como no passo 1 do Exemplo 7, mas substituindo o cloreto de etanossulfonilo por . outros cloretos de sulfonilo, e em seguida de acordo com os passos 101 subsequentes do Exemplo 7, prepararam-se os seguintes compostos com a Fórmula I: clorídrato de 2-{4-[4- benzenosulfonilaminobenzil]fenil}amino-imidazolina; Análise para C22H23C1N402S: Cale.: C, 57,89; H, 5,41;; N, 12,27; Determinado: C, 57,66; H, 5,17; N, 11,95; clorídrato de 2—{4 —[4—(4 — metilfenil)sulfonilaminobenzil]fenil}amino-imidazolina; Análise para C^f^ClN^S: Cale.: C, 59,40; H, 5,61; N, 12,07; Determinado: C,· 59,59; H, 5,64; N, 11,66; clorídrato de 2-[4- (4- isopropílsulfonilaminobenzil)fenil]amino-imidazolina, . p.f. 206. 6-207°C; . , hemíoxalato de 2-[4-{4-metanossulfonilaminobenzil)fenil]amino-imidazolina, p.f. 254,2-254,5°C; clorídrato . de 2— [4— (4 — benzilsulfonilaminobenzil)fenil]amino-imidazolina; Análise para C2iH25ClN402S: Cale.: C, 60,45; H, 5,51; N, 12,26; Determinado: C, 60,33; H, 5,67; N, 12,39; clorídrato de 2-{4-[4-{2,2,2-trifluoroetil)sulfonilaminobenzil]fenil}amino-imidazolina; - 102 -
Análise para C18H20CIF3N4O2S: Cale.: C, 48,16; H, 4,49; N, 12,48; Determinado: C, 47,89; H, 4,47; N, 12,33; cloridrato de 2— [4— (4— propilsulfonilaminobenzil)fenil]amino-imidazolina; . Análise para C19H25CIN4O2S: Cale.: C, 55,56; H, 6,18; N, 13,64; Determinado: C, 55,34; H, 6,17; N, 13,44; cloridrato de 2— [4— (4 — butilsulfonilaminobenzil)fenil]amino-imidazolina, p.f.' 157-160°C; . cloridrato de 2—{4 — [ 4 — (4 — metoxifenil)sulfonilaminobenzil]fenil}amino-imidazolina; Análise para C23H25CIN4O3S: Cale.: C, 57,96; H, 5,35; N, 11,76; Determinado: C, 57,81; H, 5,35; N, 11,58; cloridrato de 2 —{4 —[4-(tien-2- ilsulfonil)aminobenzil]fenil}amino-imidazolina; p.f. 109,5-110°C; e cloridrato de 2— [4— (4 — dimetilaminosulfonilaminobenzil)fenil]amino-imidazolina; p.f. 198,5-201°C.
Procedendo tal como no passo 1 do Exemplo 7, mas substituindo o cloreto de etanossulfonilo por cloretos de carbonilo, e ém seguida de acordo, com os passos subsequentes do Exemplo 7, prepararam-se os seguintes 103 compostos com a Fórmula I a partir dos compostos correspondentes com a Fórmula Id: 2-{4-[4-(tetrahidropiran-4- ilcarbonil)aminobenzil]fenillamino-imidazolina, p.f. .225-227 °C; e cloridrato de 2—{4—[4—: (isopropilcarboníl)aminobenzil]feníl]amino-imidazolina, p.f. goma. EXEMPLO _8 2 — {4—[4- (Etanossulfonil)metilaminobenzil]£enil}amino-imidazoÍina .
Segue- -se uma preparação alternativa de um composto com a ·. Fórmula I a partir do composto correspondente com a Fórmula Ic em que R1- é um grupo representado pela fórmula (A), R2 e R4 são hidrogénio, R7 é metilo, R9 é etilo, e m é o inteiro 0.
Adicionou-se terc-butóxido de potássio sólido (113 mg, 1 irnnol} a uma solução de 4-(4- etanossulfonilamincbenzil) -fenilamina (290 mg) .'(preparada tal como descrito no Exemplo 7) em sulfóxido de dimetilo (2mL). Agitou-se a mistura e adicionou-se-lhe iodeto de metilo (0,1 mL, 1,5 mmol) . Ao fim de 1 hora, verteu-se a mistura reaccional sobre água e extraiu-se com éter dietilico (2X). Secou-se a fase orgânica sobre carbonato de potássio, evaporou-^se e submeteu-se a uma cromatografia 104 sobre silicagel, eluindo com diclorometano/acetona, para se obter 4-[4-(etanossulfonil)metilaminobenzil]-fenilamina (200 mg, 66 %) sob a forma de um sólido amarelo.
Procedendo tal como se descreveu no último passo, do Exemplo 1, mas substituindo a 4-(4-isopropoxibenzil)-fenilamina por 4-[4-(etanossulfonil)metilaminobenzil]-fenilamina (300 mg, 0,99 mmol), aquecendo a mistura reàccional em isopropanol ao refluxo durante 16 horas, e cristalizando a partir de acetato de etilo/hexanos obteve-se 2-{4-[4-(etanossulfonil)metilaminobenzil]-fenil}amino-imidazolina (318 mg> 89 %) . Transformou-se então a amina livre no seu sal cloridrato. p.f. 178-178,5 °C; Análise para C19H23CIN4O2SCale.':' C, 53, 68, H, 6,35; N, 13,18;. Determinado: C, 53,72; H, 6,01; N, 13,09.
Procedendo tal como no Exemplo 8, mas substituindo o iodeto de metilo por outros iodetos de alquilo, e depois de forma, correspondente tal como no Exemplo 8, prepararam-se os seguintes compostos com a Fórmula I: cloridrato de 2 — {4- [4 — (metanossulfonil)benzilaminobenzil]fenil}amino-imidazolina; Análise para C24H27CIN4O2S: Cale.: C, 58,08; H, 5,95; N, 10,41; Determinado: C, 57,97; H, 5,94; N, 10,58; cloridrato de 2—{4— [4— (isopropilsulfonil)metilaminobenzil]feniljamino- 105 imidazolina; Análise para C20H27CIN4O2S: Cale.: C, 55,15; H, 6,57; N, 12,86; Determinado: C, 55,11; H, 6,39; N, 12,76; cloridrato de. 2—{4—[4— (propilsulfonil)metilaminobenzil]fenil}amino-imidazolina; Análise para C20H27CIN4O2S: Cale.: C, 56,31; H, 6,47; N, 13,13; Determinado; C, 56,10; H,. 6,34; N, 13,04; cloridrato de 2—{4 — [4'(etanossulfonil)etilaminobenzil]fenil}amino-imidazolina; Análise, para C21H29CIN4O2S: Cale.: C, 56,55; H, 6,78; N, 12,56; Determinado: C, 56,51, H,6,61;N, 12,51; e cloridrato de .2-{4— [4— (etanossulfonil)propilaminobenxil]fenil}amino-imidazolina; Análise para C22H31CIN4O2S: Cale.: C, 54,47; H, 6,62; N, 12,70; Determinado: C, .54,40, H, 6,44; N, 12,59. EXEMPLO 9 2-{4-[4-(l,l-Dioxo-isotiazolidin-l-il)benzil]-fenil}amino-imidazolina
Segue-se uma . preparação alternativa de um composto com a Fórmula I a partir do composto correspondente com a Fórmula' Ic em que R1 é um grupo representado pela fórmula (A), R2 e R4 são hidrogénio, R3 é 1,1-dioxo-isotiazolidin-l-ilo. 106
Agita-se uma solução de 4—[4—(3— cloroptopil)sulfonilaminobenzil]-fenilamina (1,40 g, 3,9 irntiol) (preparada tal como foi descrito no Exemplo 7) em tetrahidrofurano (25 ml), contendo hidreto de sódio a 60 % (180 mg, 4,5 mmol). Aqueceu-se a mistura ao refluxo durante 16 horas, verteu-se sobre água, e extraiu-se com diclorometano (3x). Por evaporação e recristalização obteve-se 4-[4-(1,1-dioxo-isotiazolidine)-benzil]- fenilamina pura (1,09 g, 86' %) sob a forma de um sólido branco sujo, p.f. 134,5-135,5°C.
Procedendo tal como se descreveu no último passo do Exemplo I, mas substituindo a 4-(4-isopropoxibenzil).-fenilamina por 4-[4-(1,1-dioxo-isotiazoÍidin-l-il)-benzil]-fenilamina, obteve-se 2-{4-[4-(1,l-dioxo-isotiazolidin-l-íl).benzil]-feniljamino-imidazolina; p.f. 197,2-198,5°C; Análise para C21H24N406S: Cale.: C, 54,74; H, 5,25; N, 12,17; Determinado: C, 54,63; H, 5,28; N, 12,11. EXEMPLO_10 2-{4-[4-(3-
Fenilureído)benzil]feniljamino-imidazolina
Segue-se uma preparação alternativa de um composto com a Fórmula I a partir do composto correspondente com a Fórmula Ie, em que R1 é um grupo representado pela fórmula (A), R2, R4, R7 e R8 são hidrogénio; R9 é fenilo, V é O, e m é o inteiro O.
Passo 1 107
Agita-se arrefecendo com um banho de gelo, uma mistura de 4,4' -metilenodianilina (19,8 g) e carbonato de potássio (20 g) em acetato de etílo (300 mL) e ' água (200 mL). Adicionou-se lentamente, a esta mistura cloroformato de benzilo (15 mL) . Agitou-se a, mistura resultante durante 1 hora, e depois separou-se a fase- orgânica, e- extraiu-se a fase aquosa com mais acetato de .etilo* Lavou-se o conjunto dos ext.ractôs orgânicos, com água e com salmoura, secou-se (Na2SQ4), e removeu-se o solvente em vazio. Isolou-se, a mistura , em. bruto por cromatografia em coluna sobre silicagel, el.uindo com 30 % de acetato de etilo/hexanos, para se obter o éster benzílico do ácido 4-(4-aminobenzil)-fenil-carbâmi.co sob a forma de um. sólido.
Passo 2
Adicionou-se o éster benzílico do ácido 4-(4-aminobenzil)-fenil-carbâmico (0,997 g, 3 mmol) a uma solução de isocianato de fenilo (0,393 g., 3,3 mmol) em diclorometano (20 mL). Agitou-se a mistura reaccional durante 1 hora a temperatura ambiente sob azoto. Terminou-se a reacçào adicionando água à mistura reaccional e concentrou-se em vazio. Suspendeu-se o resíduo em água, filtrou-se, lavou-se com água, e secou-se, para se obter o éster benzílico do ácido {4-[4-(3-fenilureido)benzil]-fenil}-carbâmico (1,38 g) sob a·forma de um sólido branco.
Passo 3 108
Hidrogenou-se uma mistura de éster benzilico do ácido {4-[4-(3-fenilureído)benzil]-fenil}-carbâmico (1,3 g) e paládio a 10 % sobre carbono (0,35 g) em etanol (150 mL) a 50 psi, num aparelho de Parr, durante 12 horas. Filtrou-se a mistura reaccional através de uma altura de Celite para se separar o catalisador. Por concentração do filtrado obteve-se a 4-[4-(3-fenilureído)benzil]-fenilamina (0,76 g) sob a forma de um sólido branco. Último Passo
Aqueceu-se aò' refluxo durante 1 .hora uma mistura de 4-[4-(3-fenilureído)benzil]-fenilamina (0,7 g, 2,21 mmol) com sulfato de 2-cloro-2-imadazolina (0,673 g, 3,32 mmol), em. 2-propanol (20 mL)'. Concentrou-se a mistura reaccional, diluiu-se com diclorometano e basificou-se com uma solução de hidróxido de sódio a 10 %. Separou-se a fase orgânica, e extraiu-se a fase aquosa com mais diclorometano. Lavou-se o conjunto dos extractos orgânicos com água e com salmoura, secou-se (K2CO3), e removeu-se o solvente em vazio. Submeteu-se 0 resíduo a uma cromatografia sobre óxido de alumínio (neutro, actividade 1, 15 % de metanol/diclorometano) para se obter a 2-{4-[4— (3-fenilureído)benzil]-fenil}amino-imidazolina sob a forma de um sólido branco, p.f. 167-170°C; Análise para C23H23N5O: Cale.: C, 71,70; H, 5,97; N, 18,18; Determinado: C, 71,34; H, 5,98; N, 17,91. 109
Procedendo tal como se descreveu no passo 6 do Exemplo 6, mas substituindo o cloreto de 4-metoxibenzeno-sulfonilo por isocianato de fenilo, e procedendo depois de forma correspondente tal como no Exemplo 6, obteve-se o fumarato de 2 —{4 —[4-(3-fenilureído)metilbenzil]fenil}-amíno-imidazolina, p.f. 207-208,5°C. EXEMPLO 11 2-[4-(4-Dimetilaminosulfonilbenzil)- fenil]amino-imidazolina
Segue-se uma preparação alternativa de um composto com a Fórmula I a partir do composto correspondente com a Fórmula If no qual R1 é um grupo representado pela fórmula (A), R2 e R4, R8 ê R9 são cada um deles metilo, e m é o inteiro 0.
Passo 1
Adicionou-se gota a gota uma solução de 4-benzil-nitrobenzeno (4,26 g, 70.mmol) dissolvido em diclorometano (25 mL), a uma solução de ácido clorossulfónico (6 mL) em diclorometano (25 ml), a -30°C. Agitou-se a misturâ durante 10 minutos a 0°C, e depois verteu-se sobre gelo e agitou-se. Separou-se a fase orgânica e evaporaram-se os solventes. Recristalizou-se o resíduo a partir de diclorometano/hexanos para se obter 4-(4- clorossulfonilbenzil)-nitrobenzeno (5,52 g, 78 %) sob a forma de cristais do hemi-solvato com diclorometano. 110
Passo 2
Adicionou-se uma solução de dimetilamina em tetrahidrofurano (2M, em excesso) a hemi-solvato de diclorometano do 4-(4-clorossulfonilbenzil)-nitrobenzeno (354 mg, 1 mmol) dissolvido em tetrahidrofurano (5 mL) . Agitou-se a mistura durante 1 hora e extraiu-se com uma solução de éter dietílico e com carbonato de potássio diluído. Separou-se a fase orgânica e. evaporaram-se os solventes. Recristalizou-se ' o resíduo a partir de acetona/hexanos. para se obter 4-(4- dímetilaminossulfonilbenzil)-nitrobenzeno (311 mg, 98 %).
Passo 3
Dissolveu-se 4-(4-Dimetilaminossulfonilbenzil)-nitrobenzeno (311 mg) em acetato de etilo e hidrogenou-se a 40 psi utilizando um catalisador de paládio a 10 % sobrè carbono, durante 2 horas. Filtrou-se a mistura, e evaporaram-se os solventes para se obter a. 4— {4— dimetilaminossulfonilbenzil)-fenilamina sob a forma de um sólido branco (288 mg, 99 %). Último Passo
Aqueceu-se ao refluxo durante 16 horas uma mistura de 4-(4-dimetilaminossulfoniÍbenzil)-fenilamina (288 mg) com sulfato de 2-cloro-imidazolina (110 mg) , em 2-propanol. Adicionou-se à mistura uma solução diluída de 111 carbonato de potássio e extraiu-se com diclorometano (4 x 15 mL). Evaporaram-se os solventes para se obter a 2-[4-(4-dimetilaminossulfonilbenzil)-fenil]amino-imidazolina sob a forma de um sólido (320 mg).
Dissolveu-se o produto em acetato de etilo e tratou-se com um excesso de uma solução metanólica de ácido clorídrico para se obter um produto em bruto. Evaporaram-se os solventes e recristalizou-se o resíduo a partir de 2-propanol/acetato de etilo para se obter o cloridrato de 2-[4-(4-dimetilaminossulfonilbenzil)-fenil]amino-imidazolina sob a forma de um sólido branco (292 mg, 76 %), p.f. 194,1-195,3°C; Análise para C^^CIN^S·: Cale.: C, 54,99; H, 5,87; N, 14,19; Determinado: C, 54,74; H, 5,87; N, 13,96.
Procedendo tal . como se descreveu no passo 2 · do Exemplo 11, mas substituindo a dimetilãmina por outras aminas, e em seguida de forma correspondente à utilizada nos passos subsequentes do Exemplo 11, prepararam-se outros compostos com a Fórmula I: cloridrato de 2—[4 — (4 — benzilamínossulfonilbenzil)-fenil]amino-imidazolina, p.f. vidro; Análise para C23H23ClN4O2S,0,7 H20. Cale.: C, 59, 04; H, 5,45; N,ll,97; Determinado: C, 59,05; H, 5,42; N, 11,90; cloridrato de 2- [4-(4- isobutylaminossulfonilbenzil)-fenil]amino-imidazolina, p.f. vidro; Análise para C2oH27ClN402S»0,7 H2O: Cale.: C, 55,36; 112 Η, 6,34; Ν, 12,91; Determinado: C, 55,38; Η, 6,21; Ν, 12,66; cloridrato de 2-[4-(4-pirrolidin-l- ilsu.lfonilbenzíl) -feníl] amino-imidazolina, p.f. 190,0-191,2°C; Análise para C20H25CIN4O2S: Cale.: C, 57,06; H, 5,99; N, 13,31; Determinado: C, 56,97; H, 5,93; N, 13,15; oxalato de 2—[4 —(4— isopropilaminossulfonilbenzíl)-fenil]amino-imidazolina, p.f. 138,0-140,5°C;. Análise . para C2iH26N406S: Cale,: C, 54,53; H, 5,67; N, 12,11; Determinado: C, 54,39; H, 5,58; N, 12,02; cloridrato ' de 2—[4—(4—di— isopropilaminossulfonilbenzíl)-fenil]amino-imidazolina, p.f. vidro; Análise para C22H31CIN4O2SO,5 H20: Cale,: C, 57,57; H, 6,81; N, 12,20;. Determinado: C, 57,67; H, 6,85; N, 11,81; oxalato de 2-[4-(4-t-butilaminossulfonilbenzil)-fenil]amino-imidazolina, p.f. vidro, Análise para C22H28N406S*H20: Cale, : ' C, .53,43; H, . 6,11; N, 11,33; Determinado; C, 53,67; H, 630; N, 11-03; e oxalato de 2-[4-(4-butilaminossulfonilbenzil)-fenil]amino-imidazolina, p.f. 153,6-154,4°C, Análise para C22H2eN40gS: Cale.: C, 55,45; Ή, 5,92; N, 11,76; Determinado: C, 55,23; H, 5,80; N, 11,67. 113 - EXEMPLO_12 2-[4- (4-
Benzilaminossulfonilmetilbenzil)-fenil]amino-imidazolina
Segue-se uma preparação alternativa de um composto com a Fórmula I a partir do composto correspondente com a Fórmula If em que R1 é um grupo representado pela fórmula (A), R2, R4 e R8 são hidrogénio, R9 é benzilo, e m é o inteiro 1*
Passo Alternativo la
Adicionou-se uma solução aquosa (10 mL) de sulfito de sódio (0,73 g, 7 mmol) a uma solução de 4— (4 — bromometilbenzil)-nitrobenzeno (1,41 g, 5,6 mmol) em acetonitrilo (10 .mL) . Agitou-se a mistura e aqueceu-se ao refluxo durante 2 horas. Evaporaram-se os solventes e secou-se para se. obter o sal sódico do ácido 4-(4- nitrobenzil)-fenilmetanossulfónico sob a forma de um pó branco (2,29 g).
Passo Alternativo 1b
Misturou-se o sal sódico do ácido 4- (4-nitrobenzil)-fenilmetanossulfónico (2,29 g) com pentacloreto de fósforo (1,45 g) . Aqueceu-se a mistura a 90°C durante 5 minutos, verteu-se .sobre água, e extraiu-se com diclorometano· (3 x 20 mL) . Evaporaram-se os solventes para se obter o 4-(4-clorossulfonilmetilbenzil)- 114 nitrobenzeno sob a forma de um sólido impuro amarelo (0,63 g). Este produto foi utilizado directamente no passo seguinte.
Passo 2
Adicionou-se benzilamina (0,3 mL) a uma solução de 4-(4-clorossulfonilmetil-benzil)-nitrobenzeno (100 mg) em tetrahidrofurano (4 mL) . Agitou-se a mistura durante 2 horas,; verteu-se sobre uma solução aquosa diluída de carbonato de potássio, e extraiu-se com'diclorometano (3 x 15 mL). Evaporaram-se os solventes e submeteu-se o resíduo a uma cromatografia sobre silicagel, eluindo com 2 % de acetona em diclorometano, para se obter, o 4-(4-benzilaminossulfonilmetilbenzil)-nitrobenzeno (44 mg) sob a forma de um sólido.
Passo 3
Dissolveu-se 4-(4- benzilaminossulfonilmetilbenzil)-nitrobenzeno (44 mg) em acetato de etilo e hidrogenou-se a psi com. um catalisador de paládio a 10 % sobre carbono, durante 2 horas. Filtrou-se a mistura, e evaporou-se ,o solvente para se obter a .4-(4-benzilaminossulfonilmetilbenzil)-fenilamina (39 mg) sob a forma de um. sólido branco sujo. Último Passo 115
Aqueceu-se ao refluxo durante 16 horas uma mistura de 4-(4-benzilaminossulfonilmetilbenzil)-fenilamina (39 mg) e forma básica de 2-cloro-imidazolina (1 eq.) em 2-propanol. Adicionou-se à mistura uma solução aquosa diluída de carbonato de potássio e extraiu-se com diclorometano (4 x 15 mi). Evaporaram-se os solventes para se obter a 2- [4-(4-benzilaminossulfonilmetilbenzil)-fenil]amino-imidazolina sob. a forma de um sólido (41,7 mg), p.f, 115-118°C; Análise para C24H25C1N402S-H20: Cale.: C, 58,94; H,. 5,98; N, 11,46; Determinado: C, 59,01; H, 5,91; N, 11,30.
Procedendo tal como se descreveu no passo 2 do Exemplo 12, mas substituindo a benzilamina por. outras aminas,- e em seguida de forma correspondente à utilizada nos passos subsequentes do Exemplo 12, prepararam-se outros compostos com a Fórmula I: . .. cloridrato de , 2—[4— (4 — isobutilaminossulfonilmetilbenzil)-fenil]amino-imidazolina sob, a forma de um sólido (51,5 mg), p.f. 113,2-114,6°C; Análise para C21H29CIN4O2SO, 5 H2O: Cale.: C, 56,55; H, 6,78; N, 12,56; Determinado: C, 56,68; H, 6,67; N, 12,40; oxalato de 2—[4—(4— dimetilaminossulfonilmetilbenzil)-fenil]amino-imidazolina (73 mg, 58 %), p.f. 154,4-154,8 ÒC; Análise para C23H28N4O6S: Cale.: C, 56, 54; H, 5,78; N, 11,42; Determinado: C, 56,56.; H, 5,67; N, 11,46; e 116 oxalato de 2-[4-(4-pirrolidin-l- ilsulfonilmetilbenzil)-fenil]amino-imidazolina (105 mg, 63 %), p.f. 160-161°C; Análise para C21H26N4O6S: Cale.; C, 54,53; H, 5,67; N, 12,11; Determinado: C, 54,48; H, 5,58; N, 12,13.. EXEMPLO 13 2-[4-(4-Pirrolidin-l- ilaminocarboniibenzil)-fenil]amino-imidazolina
Segue-se uma preparação alternativa de um composto com a Fórmula I a partir do composto correspondente com a Fórmula Içr. em que R1 é um grupo representado pela fórmula (A), R2 e R4 são hidrogénio·, R8 e R9 tomados em conjunto com o azoto a que ambos se ligam formam pirrolídina, e m é o inteiro 0.
Passo 1
Adicionou-se paládio a 10 % sobre carbono (0,5 g) a uma solução de ácido 4-benzoíl-benzóico (11,31 g, 50 mmòl) em etanol (250 mL) e ácido perclórico a 70 % (10 mL). Hidrogenou-se a suspensão sob 40 psi à temperatura ambiente durante 8 horas. Removeu-se o catalisador por filtração e neutralizou-se o filtrado com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio. Evaporaram-se os solventes e retomou-se o resíduo em acetato de etilo e solução aquosa diluída de hidróxido de potássio. Acidificou-se a fase aquosa com ácido clorídrico. Filtrou-se o ácido que precipitara, 117 lavou-se, e secou-se para se obter o ácido 4-benzil-benzóico (10,74 g, -100%).
Passo 2
Preparou-se o ácido 4-(4-nitrobenzil)-benzóico utilizando os procedimentos descritos em Coon et al. J. Org. Chem. 1973, 38, 4243.
Adicionou-se gota a gota ácido nítrico a. 70 % (3,16 mL) a uma suspensão de i ácido trifluorometanossulfónico (9,34 mL, 105,6 mmol) . em díclorometano. (250 'mL). Arrefeceu-se a' suspensão com um banho de gelo seco e acetona e adicionou-se-lhe gota a gota uma solução de ácido 4-benzil-benzóico (10,19 g, 48 mmol) em díclorometano (50 mL). Agitou-se a mistura durante cerca de 2 horas a -78 °C e durante mais 2 horas à temperatura ambiente. Verteu-se a mistura reaccional sobre gelo moído. Lavou-se a fase aquosa separada com díclorometano (2x) e secou-se o conjunto das fases orgânicas sobre (Na2S04), evaporando-se em seguida os solventes. Uma recristalizaçâo do produto em bruto a partir de metanol/acetato de etilo permitiu obter o ácido 4-(4-nitrobenzil)-benzóico (9,27 g, 58 %) sob a forma de um sólido amarelo.
Passo 3
Dissolveu-se ácido 4-(4-nitrobenzil)-benzóico (1,03 g, 4 mmol) em díclorometano (40 mL) . Adicionou-se à 118 mistura cloreto de oxalilo (0,42 ml, 1,2 eq.), e em seguida 1 gota de Ν,Ν-dimetilformamida. Agitou-se a mistura durante 1 hora à temperatura ambiente e evaporaram-se os solventes para se obter 4-(4-clorocarbonilbenzil)-nitrobenzeno (1,10 g) sob a forma de um sólido amarelo claro.
Passo 4
Dissolveu-se 4-(4-clorocarbonilbenzil)- nitrobenzeno em diclorometano (40 ml) e adicionou-se uma solução de pirrolidina (64 mg, 1 eq.) em piridina (0,2 ml). Agitou-se a mistura durante 2 horas à temperatura ambiente, lavou-se com uma solução diluída de hidróxido de potássio, e evaporaram-se os solventes para se obter um óleo amarelo. Submeteu-se o resíduo a uma cromatografia sobre silicagel, eluindo com diclorometanò/metanol, para se obter 4-(4-pirrolidin-1-ilcarbon.ilbenzil)-nitrobenzeno (299 mg, 99 %) .
Passo 5
Hidrogenou-se uma mistura de 4-(4-pirrolidin-l-ilcarbonilbenzil)-nitrobenzeno (202 mg, 0,65 mmol), com paládio a 10 % sobre carbono (110 mg), e etanol (20 ml), a 40 psi durante 16 horas. Filtrou-se a mistura através de uma almofada de Celite, e evaporam-se os solventes para se obter a 4-[4-(1-pirrolídinacarbonil)benzil]-fenilamina sob a forma de um sólido branco (187 mg, 99 %). Último Passo 119
Agitou-se uma mistura de 4-[4-(l-pirrolídinacarbonil)benzil]-fenilamina (182 mg, 0,64 mmol) com bissulfato de 2-cloro-2-imidazolina (131 mg, 1 eq.) em 2-propanol (30 mL) a 60QC durante 60 horas. Evaporaram-se os solventes, e suspendeu-se o resíduo em solução aquosa diluída de hidróxido de potássio. Extraiu-se a suspensão com diclorometano e submeteu-se. a uma cromatografia sobre silicagel, eluindo com metanol/hidróxido de amónio, para se obter um sólido branco (205 mg)·. Extraiu-se o sólido com acetato de etilo, lavou-se com solução aquosa diluída de hidróxido de potássio, e tratou-se com um. excesso de uma solução.de ácido clorídrico em éter dietílico para se obter o cloridrato de 2—{4—[4-(l-pirrolidinacarbonil)benzil]-fenil}amino-imidazolina (193 mg, 77 %), p.f. encolhe a 46°C; Análise para C21H2.5CIN4OO,7 H2O: Cale.: C, 63,71; E, 6,69; N,. 14,09; Determinado: C, 63, 44; H, 6,38; N, 13,81.
Procedendo tal como se descreveu no passo 4 do Exemplo 13, mas substituindo a pirrolidina por outras aminas, e em seguida por métodos correspondentes aos dos passos subsequentes do Exemplo 13, prepararam-se outros compostos com a Fórmula I: oxalato de 2-[4-(4-isobutylaminocarbonylbenzil)-fenil]amino-imidazolina, p.f. 100-144°C; Análise para C23H28N4O5: Cale.: C, 62,71; H, 6,41; N, 12,72; Determinado: C, 62,44; H, 6,36; N, 12,72; e 120 oxalato de 2-[4-(4-benzilaminocarbonilbenzil)-fenil]amino-imidazolina, p.f. 188,5-195,0°C; Análise para C24H24N4O· 0,85 C2H2O4; Cale.: C, 56, 95; H, 5,62; N, 12,15; Determinado: C, 67,05; H, 5,55; N, 12,26.
EXEMPLO 21 Diagramas de Difracção de Raios-X da Forma Cristalina I ) Preparou-se a Forma Cristalina I de sulfato de 2- [4-(4-isopropoxibenzil)fenil]-amino-imidazolina pelos métodos anteriormente descritos no Exemplo 1. Obteve-se o diagrama difracção de raios-X que se representa na Figura 1 utilizando um difractómetro' de raios-X de pós Scintag XI equipado com uma fonte de irradiação Καί em cobre. Os números indicados na Figura 1, na parte superior e em .. abeissas., indicam respectivamente os valores dos espaçamentos "d" e de 2Θ,; e as ordenadas à direita e à esquerda indicam respectivamente as intensidades relativas ) em % e as contagens por segundo (CPS).
Os diagramas de difracção de raios-X apresentados adiante são-no em termos dos espaçamentos 'd' e das intensidades relativas (RI), acima de 3 %. O valor da média ponderada do comprimento de onda de raios-X utilizados para - os cálculos foi de 1,5406 x IO-10 cm. . s .......— .....- 1 fd, IO-10 m |RI, % ld, IO-10 m !ri, % 1 121 ! 1 ΙΪ I 1 jd, IO-10 m IIRI, % |d, IO*10 m |RI, % | ί-——--—A-------- 1 1 131,084 jlOO "4,391 i A 'J - í 1 1 !3_............................J j............... j ;i 110,266 1|4 14,179 1 i 19 ! [7,686 I39 Í4,149 i i (9 i I 15,546 li 4 |3,947 I? p, 451 Γ..... ........ !í 3 |i3,898 (6.............! f 15,118 !l0 |j3,838 u 1 í Í4,838 s„ : . —i |-“ ηρ— íio I3,697 *....... ...........' --.....................................· ------- 16' j 14,767 jl3 13,554 s. ______________________________ _________x....................... * ; |3 ! Γ" -” |4,744 13 |—— ” . |3, 408 L 1 |3 1
EXEMPLO 22 Preparação da Forma Cristalina II
Dissolveu-se sulfato 'de _2—[4—(4— isoproxibenzil)fenil]amino-imidazolina (194 mg) em água (1 mL) a 60°C, e transferiu-se o sobrenadante límpido para um tubo de Craig, arrefeçendo-se num banho de gelo e água. Separaram-se os cristais por centrifugação e secou-se em vazio à temperatura ambiente para se. obter a Forma Cristalina II do sulfato de 2-[4-(4-isopropoxibenzil)-fenil]-amino-imidazolina (138 mg), p.f. 217-218°C.
Em alternativa, dissolveu-se sulfato de 2— [4— (4 — isoproxibenzil)fenil]amino-imidazolina (38 g) em água (500 mL) a 80°C. Depois de uma filtração a quente, arrefeceu-se a solução até à temperatura ambiente e armazenou-se a 4°C durante 5 horas. Separaram-se os cristais por filtração e 122 secou-se à temperatura ambiente para se obter a Forma Cristalina II do sulfato de 2-[4-(4-isopropoxi-benzil)-fenil]-amino-imidazolina (33,6 g), p.f. 216-217°C.
EXEMPLO 23 Diagramas de Difracção de Raios-X da Forma Cristalina II
Obteve-se o diagrama difracção de raios-X que se representa, na Figura 2 utilizando um difractómetro de raios-X de pós Scintag XI equipado com uma fonte de irradiação Καί em,cobre. Os números indicados na Figura 1, na parte superior e em abcissas, indicam respectivamente os valores dos' espaçamentos "d" e de 2Θ,; e as ordenadas à : direita e ' à esquerda : indicam . respectivamente as intensidades relativas em. % e as contagens por segundo (CPS)
Os diagramas de difracção de raios-X apresentados adiante são-no em termos dos espaçamentos 'd' e das intensidades relativas (RI) acima de 3 %. 0 valor da média ponderada do comprimento de onda de raios-X utilizados para os cálculos foi de 1,5406 x, IO"10 cm. d, IO-10 m ‘-iJ -..... |RI,. % |d, IO"10 m |rI, % 25,664 1100 j 4,2 5 8 19 j12,756 3 (4,086 |3 f |6,386 .......................................1........................................... 4 9 13,910 14 14,397 (7 [)3,307 14 123 - EXEMPLO 24 Composição Para Administração Oral |a composição contém: % peso/peso jlngrediente activo 20,0 % | [(Lactose ‘79,5 % jÊstearato de magnésio YrvTiTiVivawy-miriimitrriW-ffrÍTiVi- -----n-----1 \ 0,5 % !
Misturam-se, os dois ingredientes e distribui-se por cápsulas contendo 100 mg cada uma; uma cápsula conterá aproximadamente a dosagem diária. EXEMPLO 25 Composição para Administração Oral [a composição contém: _ f% peso/peso jj [Ing^dijsnte _activo _____jj20,Q % fEstearato de magnésio 0,5 % ! jcroscarmelose sódica I 2,0 % ............................| [lactose . 76,5 % 1 1 jpvp (polivinilpirrolidina) 1,0 % |
Misturaram-se os ingredientes acima e granulou-se utilizando metanol a titulo de solvente. Secou-se então a formulação e enformou-se em comprimidos (contendo 20 mg de composto activo) com uma máquina apropriada para fabricar comprimidos. 124 EXEMPLO 26 Formulação Parenteral (IV) q 1 jfA composição contém: í " !! í% peso/peso : ! I 1 llngrediente activo 80,25 g jcioreto de sódio i jq.b. para ϊ tornaril li 1 i jisotónica li Γ- I. ! IfAgua para injecção até [100 mL 1
Dissolve-se o ingrediente activo numa parte da água para injecção. Adiciona-se então uma quantidade suficiente de cloreto de- sódio, com agitação, para se tornar a solução isotónica. Perfaz-se o peso da solução com a. quantidade restante dé água para injecção, filtra-se através de um filtro de membrana de 0,2 micron e embala-se sob condições de esterilidade. EXEMPLO 27 Formulação de Supositórios |A composição contém: ........................................ js | |% peso/peso I Ingrediente activo ]il,0 % Polietilenoglicol 1000 jT™"“™**~*»^^ (74,5 % jpolietilenoglicol4000 12 4,5 %
Fundem-se os ingredientes em conjunto 'e misturam-se num banho de vapor, e verte-se. sobre moldes que contêm um peso total de 2,5 g. 125 EXEMPLO 28 Formulação Tópica f 1 {Ingredientes jgramas j 1 {Composto activo -—η 0,2-2 ) jjSpan 60 2 { jTween 60 2 p i [61 eo mineral 1 í 1 sPetrolatum ------------- ^ : . 10 1
Metil parabeno r " “1 0,1E . ; 1 , jPropil parabeno Io, C ]bHA (hidroxianisol butilado) |o,oi fÁgua jq.b.p. 100
Misturam-se todos os ingredientes acima excepto a água, e aquece-se a 60°Ç sob agitação. Adiciona-se então uma quantidade suficiente de água a 60°C sob uma agitação vigorosa, para emulsionar os . ingredientes, e então adiciona-se água em q.b.p. 100 g. EXEMPLO 29 Formulações de Aspersões Nasais
Preparam-se sob a forma de aspersões para aspersão nasal diversas suspensões aquosas.contendo entre 0,025 e 0,5 porcento de composto activo. As formulações contêm opcionalmente ingredientes inactivos tais como celulose microcristalína, carboximetilcelulose sódica, dextrose. Pode adicionar-se ácido clorídrico para ajustar o - 126 - pH. Podem administrar-se as formulações por intermédio de uma bomba de aspersão nasal quantificada veiculando tipicamente 50-100 microlitros de formulação por actuação, Um horário de doseamento típico é de 2-4 aspersões a cada 4-12 horas. EXEMPLO 30 Teste de Hiperalgesia Mecânica Induzida por Carragenana
Determinou-se a actividade' anti- inflamatória/analgésica de compostos desta invenção pelo Teste de Hiperalgesia Mecânica Induzido por Carragenana, medindo a inibição da hiperalgesia.induzida na pata pela goma carragenana, no rato., utilizando uma modificação do método descrito, em L.O. Randall e J.J. Selitto, Archives of International Pharmacodynamics, 1957, 11, 409-419, e em
Vinegar et al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1969, 166, 96-103.
Pesaram-se ratos machos Sprague-Dawley (130-150 g) e distribuíram-se de forma aleatória por grupos de tratamento (n=10). Para induzir hiperalgesia mecânica, anestesiaram-se levemente os ratos com halotano e. administrou-se-lhes uma solução de carragenana a 1 %, ou veículo 1 (100 pL) na superfície da planta da pata esquerda traseira. Administrou-se aos ratos veículo (10 mL/kg, por via oral ou 1 mL/kg, por via endovenosa) ou compostos desta invenção (a 1, 3, 10, 30 e 100 mg/kg, por via oral) ou (0,3, 1,0,.3,0 e 10 mg/kg, por via endovenosa, uma hora 127 - antes do teste. Mediu-se a híperalgesia mecânica utilizando um Analgesiómetro (UGO BASILE, Biological Research Apparâtus, Comerio, Itália) . Colocaram-se as patas traseiras tratadas com carragenana ou com veiculo no domo do aparelho, com a superfície da planta virada para baixo. Aplicou-se então uma força ' que aumentava constantemente sobre a superfície dorsal da pata. 0 valor da força a que o rato retirava a pata, se' debatia, ou emitia um som, foi considerado como ponto terminal.
Compararam-se os grupos de tratamento, levando a cabo uma análise de variância de um sentido, da força a que correspondia a . retirada da pata . (RESP). Fizeram-se comparações entre pares entre os grupos tratados com fármaco e os do grupo a veículo, recorrendo à estratégia LSD de Fisher, e o procedimento de Dunn. Calculou-se. a percentagem de inibição da hiperalgesia mecânica para cada animal, e estimaram-se. os valores médios de ID50 utilizando o seguinte modelo sigmoidal: % de inibição = 100(1 + exp((ID50-dose) /N) em que ID50 é a dose do composto, necessária para inibir metade da resposta máxima (isto é, 100 % neste ,modelo) e N é um parâmetro de curvatura.
Os compostos desta invenção eram activos neste teste. 128 EXEMPLO 31 Teste de Hiperalgesia Mecânica Induzida por Adjuvante Completo de Freund
Pode também determinar-se a actividade anti-, inflamatória/analgésicâ dos compostos desta invenção recorrendo a um modelo de dor de artrite induzida por adjuvante no rato, em que se avalia a dor pela resposta do animal à acção de apertar a pata inflamada, numa modificação do método descrito em J. Hylden et al.f Pain 1989, 37, 229-243. A modificação inclui a avaliação da hiperalgesia em vez das alterações nos neurónios. da medula espinal.
Em suma, pesaram-se os ratos e distribuíram-se de forma aleatória pelos grupos de tratamento. Para se induzir a hiperalgesia mecânica, anestesiaram-se lígeiramente os ratos com halotano, e administrou-se 100 .μΐ de Adjuvante Completo de Freund ou de soro salino na superfície da planta da pata esquerda traseira. Vinte e quatro, horas depois, administrou-se aos ratos água (veículo) ou compostos desta invenção, por via oral, uma hora antes do teste. Mediu-se a hiperalgesia mecânica recorrendo a um Analgesiómetro (UGO BASILE, Biological Research Apparatus, Comerio, Itália). A pata traseira esquerda a que se administrara soro salino ou adjuvante foi colocada sobre o domo do aparelho, com a superfície da planta virada para baixo. Aplicou-se' então uma força que aumentava constantemente sobre a superfície dorsal da pata. O valor 129 da força a que o rato retirava a pata, se debatia, ou emitia um som, foi considerado como ponto terminal.
Calculou-se para cada animal a percentagem de inibição, sob a forma: ... 100 x ((c/d - c/v) + (s/v - c/v)) em que c/d é a força dé retirada da pata medida para a pata tratada com adjuvante num animal a que foi' administrado o fármaco; c/v é a força de retirada da pata medida para a pata tratada com adjuvante num animal a que foi administrado o adjuvante; e s/v é a força de retirada da pata para a pata ' tratada. com soro salino num animal a que se administrou veiculo. Determinou-se. a significância recorrendo ao teste t de. Student.
Os compostos da invenção eram aetivos neste teste. EXEMPLO 32 Inibição das Contracções da Bexiga Induzidas pela Distensão Isovolumétrica da Bexiga em Ratos
Determinou-se a inibição das contracções da bexiga por um teste em que se utilirou uma modificação do método descrito em C. A. Maggi et al., J. Pharm. and Exper. Therapeutics, 1984, 230, 500-513. 130
Em suma, pesaram-se ratos machos Sprague-Dawley (200-250 g) e distribuíram-se aleatoriamente por grupos de tratamento. Inseriu-se um cateter pela uretra e até à bexiga para se induzirem contracções da bexiga, e infundiu-se uma solução quente de soro salino (5 mL) . Observaram-se contracções rítmicas em cerca de 30 % dos animais. Administraram-se os compostos da invenção (a 0,1, 0,3 ou 1 mg/kg) por via endovenosa no início das contracções rítmicas. Mediram-se então os efeitos sobre as contracções rítmicas.
Os compostos desta invenção eram activos neste .teste. EXEMPLO 33 Inibição das Contracções Induzidas pelo Volume em Ratos
Determinou-se a inibição de contracções da bexiga por um teste em que se utilizou uma modificação do método descrito em S. S. Hegde et ai.·, Proceedings of the 26th Annual Meeting of the International Continence Society (27 a 30 de Agosto) 1996, Resumo n° 126-
Anestesiaram-se ratos fêmeas Sprague-Dawley com uretano e instrumentaram-se para administração endovenosa de fármacos e, em alguns casos, para medição da tensão arterial, do ritmo cardíaco e da pressão dentro da bexiga. Determinou-se o efeito de compostos da invenção sobre contracções da bexiga induzidas por volume em diferentes 131 grupos de animais. Induziram-se contracções reflexas da bexiga enchendo a bexiga com soro salino. Administraram-se os compostos em teste por via endovenosa a intervalos de 10 minutos. Administrou-se atropina (a 0,3 mg/kg, endovenosa) no final do estudo, a titulo de controlo positivo. Os compostos desta invenção eram activos neste teste. EXEMPLO 34 Reversão da Hipotensão Induzida por Endotoxinas em Ratos 0 choque séptico, por vezes referido como choque endotóxico, .é provocado pela presença de agentes infecciosos, em especial de endotoxinas bacterianas, no caudal sanguíneo, e é caracterizado por hipotensão e por disfunção .dos órgãos. Muitos dos sintomas do choque séptico, em especial a hipotensão, são induzidos no rato administrando-lhe endotoxinas bacterianas. A capacidade de um composto .para inibir . a hipotensão induzida por endotoxinas é portanto utilizável para prever a utilidade do composto no tratamento do choque séptico ou do choque endotóxico. .
Determinou-se a actividade dos compostos da invenção no tratamento do choque séptico ou endotóxico medindo a reversão da hipotensão induzida por endotoxinas no rato, utilizando uma modificação do método descrito em M. Girai et al.r British Journal of Pharmacology, 1969, 118, 1223-1231. 132
Em suma, anestesiaram-se ratos adultos (>200 g) por inalação de anestésico, e cabularam-se as artérias e as veias femurais, respectivamente para inserção de transdutores de tensão sanguínea e de linhas de administração de fármaco. Foram então colocados em equipamentos Mayo que lhes limitavam os movimentos, enquanto ainda estavam sob influência do anestésico. Depois de recuperarem da anestesia. e de se haver estabilizado o ritmo' cardíaco e a tensão sanguínea (o que nos casos típicos levava cerca de 30 minutos), administrou-se-lhes· por via endovenosa endotoxina (50 mg/kg da de E. coli e 25 mg'/kg da de Salmonella) . Monitorizaram-se as alterações da tensão sanguínea e do ritmo cardíaco. Passada uma hora, administraram-se também por via endovenosa compostos desta invenção ou veículo,· e monitorizam-se continuamente os parâmetros cardiovasculares durante as três horas que se seguiram. Apresentam-se as respostas sob a forma de percentagem de recobro da tensão sanguínea diastólica inicial. Determinou-se a significância recorrendo ao teste t de Student.
Os compostos desta invenção eram activos neste teste.
Lisboa, 27 de Agosto de 2008

Claims (8)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Um composto com a fórmula geral r'
na qual R1 seja um grupo representado pela fórmula (A):
na qual: X seja 'independentemente em cada ocorrência S, 0 ou N; R2 e R4 sejam cada um deles independentemente em cada ocorrência: (1) hidrogénio, (2) alquiloxilo^Ci-Cg, ou (3} halogéneo; 2 R3 seja independentemente em cada ocorrência: (1) alquilo°Ci-Ca,· (2) cicloalquilo0C3-Ci4f (3) halogéneo, (4) heterociclilo contendo cinco, seis. ou sete átomos no anel, dos quais um ou dois sejam seleccionados de entre azoto, oxigénio e enxofre, (5) · NRSR'\ (6) - (CH2)mCONR8R1, em·' que m seja um inteiro de 0 a 3, (7) - (CH2)mS02NR8R1, em que m seja um inteiro de 0 a 3, (8) - (CH2) mNR7COR1, em que m seja um inteiro de 0 a 3, 1 - (CH2)mNR7S02R1, em que m seja um inteiro de 0 a 3, 3 (10) -{CH2)m,NR7C(V)NR®R3, em que V seja S ou O, e em que m seja um inteiro de 0 a 3, (11) -(CH2)mOY em que m seja um inteiro de 0 a 3, e Y seja; hidrogénio, alquilo°Ci-C8, alquiloxil°C1~Ca~ alquilo0 Cl™ Cg, cicloalquilo°C3-Ci4, haloalquilo°Ci-Cs, hidroxialquilo°Ci-C8, heterociclílo contendo cinco, seis ou sete átomos no anel, dos quais um ou dois sejam seleccionados de entre azoto, oxigénio e enxofre, ou carboxi-alquilo°Ci-C8, ou (12) -0(CH2)nZ em que n seja um inteiro de 1 a 4 e Z seja: cicloalquilo°C3-Ci4,. hidroxi-alquilo°Ci-Cg, cicloalquiloxilo°C3-Ci4, heterociclílo contendo cinco, seis ou sete átomos no anel, dos quais um ou dois sejam seleccionados de entre azoto, oxigénio e enxofre, ariloxilo, heteroarilo, COR9, “CONRsR9, -S02R9, -S02NR8R9, ou - NR7S02R9, ou arilo não substituído ou substituído com um, dois ou três substituintes, sendo os substituintes seleccionados independentemente de 4 entre alquilo°Çi-C8, halogéneo, ou alquiloxilo°Ci-C8; R7 e R8 sejam cada um deles independentemente em cada ocorrência: (1) hidrogénio, (2) alquilo“C^-Cg, ou (3) , hidroxi-alquilo°Ci-Cg; R9 seja independentemente em cada ocorrência: 1 (3.) . alquilo°Ci-C8, . (4) cicloalquilo°C3-Ci4, (3) aril-alquilo°Ci-Ca, -(4) hidroxi-alquilo°C1-CB, (5) halo-alquilo°Ci-Cg, (6) heterociclilo contendo cinco, seis ou sete átomos no anel, dos quais um ou dois sejam seléccionados de entre azoto, oxigénio e enxofre, 5 (7) arilo não substituído ou com um, dois ou três substituintes, sendo os substituintes , seleccionados independentemente de entre alquilo°Ci-Cg, halogénêo, ou alquiloxilo°Ci-C8, ou (8) heteroarilo; ou R8 e R9 sejam tomados em conjunto com o azoto a que ambos se.ligam para formem um anel monocíclico,saturado ou insaturado com 5 ou 6. membros, e em qué o anel seja opcionalmente não substituído ou seja substituído com oxo; ou R7 e R9 sejam tomados em conjunto com o azoto a que ambos se ligam para formem um anel monocíclico saturado ou insaturado, e em que o anel seja substituído opcionalmente com oxo ou não substituído; em que arilo signifique um grupo de hidrocarboneto monocíclico aromático com cinco ou com seis átomos de carbono, ou um sistema anelar biciclico ou tricíclico com 9 a 14 membros em que pelo menos um dos anéis seja de natureza aromática; e heteroarilo signifique um anel monocíclico aromático ou um sistema anelar β bicíclico com 9 a 14 membros em que pelo menos um dos anéis seja de natureza aromática, e inclua heterociclos tendo um, dois ou três heteroátomos no anel, seleccionados de entre azoto, oxigénio, e enxofre; ou um sal aceitável do ponto de vista farmacêutico ou uma forma cristalina destes compostos. 2. 0 composto da reivindicação 1, no qual R2 e R4 sejam cada um deles independentemente hidrogénio, fluoro ou cloro. 3. 0 composto da reivindicação. 1, no qual' R3 seja -(CH2)mOY, m seja um inteiro de entre- 0 e 3 e Y seja metilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, 2-etoxi-1-(etoximetil)etilo, ciclopentilo, ciclohexilo, tetrahidropiran-4-ilo ou tetrahidropiran-2-ilo. 4. . 0 composto da reivindicação 1, no qual R2 e R4 sejam hidrogénio, Y seja isopropilo, e m seja o inteiro 0.
5. O composto da reivindicação 1, no qual R3 seja -0(CH2)nZ em que n seja um inteiro de 1 a 4, 6. 0 composto da reivindicação 5, no qual Z seja ciclopentilo, ciclohexilo, tetrahidropiran-4-ilo, tetrahidropiran-2-ilo ou 1-hidroximetilo. 7 7. 0 composto da reivindicação 1, no qual R3 seja - (CH2)mS02NR8R9 ou - (CH2)mS02NR8R9 em que m seja um inteiro de 0 a 3. 8 8. 0 composto da reivindicação. 1, no qual R seja hidrogénio ou alquilo°Ci-C8, e R9 seja alquilo°Ci-C8 ou aril-alquilo0Ci-Cs. 9. 0 composto da reivindicação 8, no qual R8 seja hidrogénio/ metilo, etilo ou propilo, e R9 seja metilo, etilo, propilo, isopropilò, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo ou benzilo.
10. O composto da reivindicação 1, no qual R3 seja. - (CH2) mNR7S02R9 ou - (CH2)ftNR7CÓR9 e m seja um inteiro de 0 a 3.
11. O composto . da reivindicação 10, no qual R7 seja hidrogénio ou metilo, etilo ou propilo,, e R9 seja metilo, etilo, propilo, ísopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, fenilo ou benzilo.
12. Um composto da reivindicação 1, seleccionado de entre: 2-[4- (4-isopropoxibenzil)fenil]amino-imidazolina, 2 — {4—[4-(sec-butoxi)benzil]feniljamino-imidazolina, 2 — {4-[4-(ciclopentiloxi)benzil]feniljamino-imidazolina, - 2-{4-[,4-{tetrahidropiran-4“ iloxi)benzil]fenil}amino-imidazolina, 2-{4-[4-(tetrahidropiran-4-ilmetoxi)benzil]fenil}amino-imidazolina, 2-{4-[4-{tetrahidropiran-2-ilmetoxi)benzil]fenil}amino-imidazolina, 2-{4-[2-fluoro-4-(tetrahidropiran-4-ilmetoxi)benzil]fenil}amino-imidazolina, 2-.{ 4- [4 - (2-etoxi-l- (etoximetil)etoxi)benzil]fenil}amino-imidazolina, 2-[4-(4-ciclopentiloxitienil-2-ilmetil)benzil)fenil]amino-imidazolina, 2 — {4 — [4-(4-metoxifenil)sulfonilmetilamino-etoxibenzil)benzil]fenil}amino-imidazolina, 2—{4—[4—(1-hidroximetil-etoxi)benzil]fenil}amino imidazolina, 9 2-[4-(5-metoxitienil“2“ ilmetil)benzil)fenil]amino-imidazolina, 2-[4-(4-butilaminosulfonil)benzil)fenil]amino-imidazolina, 2-[4-(4-isopropoximetil)benzil)fenil]amino-inidazclina, ' 2-[4-(4-sec-butoximetil)benzil)fenil]amino-imidazolina^ 2—{4—[4— . . (isobutilaminosulfonil)benzil]fenil]amino-imidazolina, 2-[4-(4-benzilaminòcarbonil)benzil). fenil]amino-imidazolina, 2-[4-(4- " isopropilaminosulfonil)benzil)fenil]amino-imidazolina, 2-[4-(4-isobutilaminocarbonil)benzil)fenil]amino-imidazolina, ou 2-[4-(4-terc- butilaminosulfonil)benzil)fenil]amino-imidazolina.
13. Um processo para, a preparação de um composto da reivindicação 1, que inclua fazer-se reagir'um composto 10 com a fórmula oi com um composto com a fórmula %) ou com um seu sal de adição de ácido, em que L seja um grupo de saída e R1 e R2 tenham os significados que lhes foram atribuídos na reivindicação 1. 14. dma composição farmacêutica adequada para administração a um mamífero que apresente um estado dé doença que seja aliviado por um tratamento com um antagonista do recéptor IP, composição essa que inclua a titulo de ingrediente uma quantidade eficaz do ponto de vista terapêutico de um composto das reivindicações 1 - 12, ou de um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, ou de uma forma cristalina destes, misturado com pelo menos um veículo não tóxico e aceitável do ponto de vista farmacêutico.
15. A utilização de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 - 12 na preparação de um medicamento para o tratamento de doenças seleccionadas de 11 entre a dor, a inflamação, as patologias da bexiga, a asma e o choque séptico.
16. A utilização de um composto de acordo com a reivindicação 15, em que as. doenças se baseiem . em indicações terapêuticas para antagonistas de receptores IP, que incluam a dor, a inflamação, a incontinência urinária, a asma e o choque séptico. Lisboa, 27 de Agosto de 2008 - 12 - i 1/2
Fig. 1 - 13 - f 2/2
Fig. 2
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