KR20090079259A - 5-ｈｔ6 억제제로서 아릴설폰일 피롤리딘 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기 화학식 I의 치환된 피롤리딘 화합물에 관한 것이다. 이러한 화합물의 제조 방법 및 사용 방법이 또한 개시되어 있다:
화학식 I
상기 식에서,
m, n, Ar, R1 및 R2는 본원 명세서 및 청구의 범위에 정의된 바와 같다.
Description
본 발명은 치환된 피롤리딘 화합물, 및 이의 관련 조성물, 치료제로서 사용 방법 및 제조 방법에 관한 것이다.
뇌에서의 주요한 조절성 신경전달물질로서 5-하이드록시트립타민(5-HT)의 작용은 5-HT1, 5-HT2, 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5, 5-HT6 및 5-HT7로 지칭되는 다수의 수용체 계열을 통해 조절된다. 뇌의 5-HT6 수용체 mRNA의 높은 수준에 근거하여, 5-HT6 수용체가 중추 신경계 질환의 병리 및 치료에 중요한 역할을 할 수 있는 것으로 언급되었다. 특히, 5-HT2-선택적이고, 5-HT6-선택적인 리간드는 특정 CNS 질환, 예컨대 파킨슨병, 헌팅턴병, 불안, 우울증, 조울증, 정신병, 간질, 강박성 장애, 기분 장애, 편두통, 알츠하이머병(인지 기억의 강화), 수면 장애, 섭식 장애, 예컨대 식욕부진, 거식증 및 비만, 공황 발작, 좌불안석증, 주의력 결핍 과다행동 장애(ADHD), 주의력 결핍 장애(ADD), 코카인, 에탄올, 니코틴 및 벤조다이아제핀과 같은 약물 남용으로부터의 금단 증상, 정신분열증, 및 또한 척수 외상 및/또는 두부 손상과 관련된 질환, 예컨대 수두증의 치료에 잠재적으로 유용한 것으로 확인되었다. 이러한 화합물은 또한 특정 위장관(GI) 질환, 예컨대 기능성 대장 질환의 치료에 유용한 것으로 기대된다(예를 들어, 문헌[B.L. Roth et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994, 268, pages 1403-14120, D.R. Sibley et al., Mol. Pharmacol., 1993, 43, 320-327, A.J. Sleight et al., Neurotransmission, 1995, 11, 1-5, and A.J. Sleight et al., Serotonin ID Research Alert, 1997, 2(3), 115-8] 참조).
일부 5-HT6 및 5-HT2A 조절제가 개시되었지만, 5-HT6 수용체, 5-HT2A 수용체, 또는 둘다의 조절에 유용한 화합물에 대한 요구가 계속 존재한다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
상기 식에서,
m은 0 내지 4이고;
n은 0 내지 2이고;
Ar은 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고;
R1은 수소, C1-6알킬, 헤테로-C1-6알킬 또는 -(CH2)p-X-(CH2)q-Ra이고;
X는 -C(O)- 또는 -SO2-이고;
p 및 q는 각각 독립적으로 0 또는 1이고;
Ra는 C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로-C1-6알킬, 할로-C1-6알콕시, 하이드록시, 아미노, N-C1-6알킬아미노 또는 N,N-다이-C1-6알킬아미노이고;
R2는 각각 독립적으로 할로, C1-6알킬, 할로-C1-6알킬, 할로-C1-6알콕시, C1-6알콕시, 하이드록시, 헤테로-C1-6알킬, 사이아노, 나이트로, 아미노, N-C1-6알킬아미노, N,N-다이-C1-6알킬아미노, 하이드록시-C1-6알킬, -O-C(O)-CH(NH2)C1-6알킬 또는 -(CH2)r-Y-(CH2)s-Z-(CH2)t-Q-(CH2)u-Rb이고;
r, s, t 및 u는 각각 독립적으로 0 또는 1이고;
Y 및 Q는 각각 독립적으로 -O-, -NRc- 또는 결합이고;
Z는 -C(O)- 또는 -SO2-이고;
Rb는 수소, C1-6알킬, 할로-C1-6알킬, 할로-C1-6알콕시, C1-6알콕시, 하이드록시, 헤테로-C1-6알킬, 사이아노, 아미노, C1-6알킬아미노 또는 N,N-다이-C1-6알킬아미노이 고;
Rc는 수소 또는 C1-6알킬이다.
본 발명은 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물, 이의 제조 방법 및 사용 방법을 추가로 제공한다.
본 발명은 치환된 아릴설폰일 피롤리딘 화합물, 관련 조성물, 제조 방법, 및 중추 신경계(CNS) 질병 및 위장관 질환의 예방 및 치료용 약제의 제조를 위한 이의 용도를 제공한다.
본원에 인용된 모든 특허 및 공개문헌은 이의 전체 내용이 본원에 참고로서 혼입된다.
정의
달리 언급되지 않는 한, 명세서 및 청구의 범위를 비롯한 본원에 사용된 하기 용어는 하기 정의를 갖는다. 명세서 및 첨부된 청구의 범위에 사용된 단수 형태는 달리 명백히 지시되지 않는 한 복수 형태를 포함함에 유의하여야 한다.
"작용제"는 다른 화합물 또는 수용체 부위의 활성을 강화시키는 화합물을 지칭한다.
"알킬"은 탄소 및 수소 원자만으로 이루어지고, 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 1가 선형 또는 분재형 포화 탄화수소 잔기를 의미한다. "저급 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기 또는 잔기, 즉, C1-6알킬을 지칭한다. 알킬 기의 예는 비제한적으로 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, s-부틸, t-부 틸, 펜틸, n-헥실, 옥틸, 도데실 등을 포함한다.
"알킬렌"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 선형 포화 2가 탄화수소 라디칼, 또는 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 분지형 포화 2가 탄화수소 라디칼, 예를 들어, 메틸렌, 에틸렌, 2,2-다이메틸에틸렌, 프로필렌, 2-메틸프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌 등을 의미한다.
"알켄일렌"은 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 선형 불포화 2가 탄화수소 라디칼, 또는 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 분지형 불포화 2가 탄화수소 라디칼, 예를 들어 에텐일렌(-CH=CH-), 2,2-다이메틸에텐일렌, 프로펜일렌, 2-메틸프로펜일렌, 부텐일렌, 펜텐일렌 등을 의미한다.
"알콕시"는 식 -OR의 잔기를 의미하고, 이때 R은 상기 정의된 바와 같은 알킬 잔기이다. 알콕시 잔기의 예는 비제한적으로 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 등을 포함한다.
"알콕시알킬"은 식 -R'-R"의 잔기를 의미하고, 이때 R'는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌이고, R"는 상기 정의된 바와 같은 알콕시이다. 예시적인 알콕시알킬 기는, 예를 들어 2-메톡시에틸, 3-메톡시프로필, 1-메틸-2-메톡시에틸, 1-(2-메톡시에틸)-3-메톡시프로필 및 1-(2-메톡시에틸)-3-메톡시프로필을 포함한다.
"알킬카본일"은 식 -C(O)-R"의 잔기를 의미하고, 이때 R"는 상기 정의된 바와 같은 알킬이다.
"알킬설폰일"은 식 -R'-R"의 잔기를 의미하고, 이때 R'는 -SO2-이고, R"는 상기 정의된 바와 같은 알킬이다.
"알킬설폰일알킬"은 식 Ra-SO2-Rb-의 잔기를 의미하고, 이때 Ra는 상기 정의된 바와 같은 알킬이고, Rb는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌이다. 예시적인 알킬설폰일알킬 기는, 예를 들어 3-메탄설폰일프로필, 2-메탄설폰일에틸, 2-메탄설폰일프로필 등을 포함한다.
"아미노알킬"은 기 -R-R'를 의미하고, 이때 R'는 아미노이고, R은 상기 정의된 바와 같은 알킬렌이다. "아미노알킬"은 아미노메틸, 아미노에틸, 1-아미노프로필, 2-아미노프로필 등을 포함한다. "아미노알킬"의 아미노 잔기는 알킬에 의해 1 또는 2회 치환되어 각각 "알킬아미노알킬" 및 "다이알킬아미노알킬"을 제공할 수 있다. "알킬아미노알킬"은 메틸아미노메틸, 메틸아미노에틸, 메틸아미노프로필, 에틸아미노에틸 등을 포함한다. "다이알킬아미노알킬"은 다이메틸아미노메틸, 다이메틸아미노에틸, 다이메틸아미노프로필, N-메틸-N-에틸아미노에틸 등을 포함한다.
"아미딘일"은 식 
또는 
의 기를 의미하고, 이때 R은 각각 독립적으로 수소, 또는 상기 정의된 바와 같은 알킬이다.
"아미딘일알킬"은 기 -R-R'를 의미하고, 이때 R'는 상기 정의된 바와 같은 아미딘일이고, R은 알킬렌이다.
"아미도"는 기 -C(O)-NRR'를 의미하고, 이때 R 및 R'는 각각 독립적으로 수 소 또는 알킬이다.
"길항제"는 다른 화합물 또는 수용체 부위의 작용을 감소시키거나 방지하는 화합물을 지칭한다.
"아릴"은 일-, 이- 또는 삼환형 방향족 고리로 이루어진 1가 환형 방향족 탄화수소 잔기를 의미한다. 아릴 기는 상기한 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다. 아릴 잔기의 예는 비제한적으로 선택적으로 치환된 페닐, 나프틸, 페난트릴, 플루오렌일, 인덴일, 펜탈렌일, 아줄렌일, 옥시다이페닐, 바이페닐, 메틸렌다이페닐, 아미노다이페닐, 다이페닐설피딜, 다이페닐설폰일, 다이페닐이소프로필리덴일, 벤조다이옥산일, 벤조푸란일, 벤조다이옥실릴, 벤조피란일, 벤족사진일, 벤족사지논일, 벤조피페라딘일, 벤조피페라진일, 벤조피롤리딘인, 벤조모폴린일, 메틸렌다이옥시페닐, 에틸렌다이옥시페닐 등 및 이들의 부분적으로 수소화된 유도체를 포함한다. 바람직한 아릴은 페닐 및 나프틸, 더욱 바람직하게는 페닐이고, 이들 각각은 상기한 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다.
"아릴옥시"는 식 -OR의 잔기를 의미하고, 이때 R은 상기 정의된 바와 같은 아릴 잔기이다.
"아릴알킬" 및 "아르알킬"은 상호교환적으로 사용될 수 있고, 라디칼 -RaRb를 의미하고, 이때 Ra는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 기이고, Rb는 상기 정의된 바와 같은 아릴 기이고, 예를 들어 페닐알킬, 예컨대 벤질, 페닐에틸, 3-(3-클로로페닐)-2-메틸펜틸 등이 아릴알킬의 예이다.
"아르알콕시"는 식 -OR의 잔기를 의미하고, 이때 R은 상기 정의된 바와 같은 아르알킬 잔기이다.
"카밤일"은 식 
의 기를 의미하고, 이때 Rg 및 Rh는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이다.
"사이아노알킬"은 식 -R'-R"의 잔기를 의미하고, 이때 R'는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌이고, R"는 사이아노 또는 나이트릴이다.
"사이클로알킬"은 일- 또는 이환형 고리로 이루어진 1가 포화 탄소환형 잔기를 의미한다. 사이클로알킬은 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있고, 이때 치환기는 달리 구체적으로 지시되지 않는 한 각각 독립적으로 하이드록시, 알킬, 알콕시, 할로, 할로알킬, 아미노, 모노알킬아미노 또는 다이알킬아미노이다. 사이클로알킬 잔기의 예는 비제한적으로 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등, 및 이들의 부분적으로 불포화된 유도체를 포함한다.
"사이클로알킬알킬"은 식-R'-R"의 잔기를 의미하고, 이때 R'는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌이고, R"는 상기 정의된 바와 같은 사이클로알킬이다.
본원에 사용된 "구아니딘일"은 식 
의 기를 의미하고, 이때 R, R', R" 및 R"'는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이다.
"헤테로알킬"은 1, 2 또는 3개의 수소 원자가 -ORi, NRiiRiii 및 -S(O)zRiv(이때, z는 0 내지 2의 정수임)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기에 의해 대체될 수 있는 상기 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 의미하고, 헤테로알킬 라디칼의 부착 지점이 탄소 원자를 통하는 것으로 이해되고, 이때 Ri은 수소, 아실, 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬이고; Rii 및 Riii은 서로 독립적으로 수소, 아실, 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬이고; z가 0인 경우, Riv는 수소, 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬이고, z가 1 또는 2인 경우, Riv는 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아미노, 아실아미노, 모노알킬아미노 또는 다이알킬아미노이다. 대표적인 예는 비제한적으로 2-하이드록시에틸, 3-하이드록시프로필, 2-하이드록시-1-하이드록시메틸에틸, 2,3-다이하이드록시프로필, 1-하이드록시메틸에틸, 3-하이드록시부틸, 2,3-다이하이드록시부틸, 2-하이드록시-1-메틸프로필, 2-아미노에틸, 3-아미노프로필, 2-메틸설폰일에틸, 아미노설폰일메틸, 아미노설폰일에틸, 아미노설폰일프로필, 메틸아미노설폰일메틸, 메틸아미노설폰일에틸, 메틸아미노설폰일프로필 등을 포함한다. 바람직한 헤테로알킬은 하이드록시-C1-6알킬이다.
"헤테로아릴"은 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하고, 나머지 고리 원자는 C인 하나 이상의 방향족 고리를 갖는 5 내지 12 고 리 원자의 일환형 또는 이환형 라디칼을 의미하고, 헤테로아릴 라디칼의 부착 지점은 방향족 고리상에 있는 것으로 이해된다. 헤테로아릴 고리는 상기한 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다. 헤테로아릴 잔기의 예는 비제한적으로 선택적으로 치환된 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 피라진일, 티엔일, 벤조티엔일, 티오페닐, 푸란일, 피란일, 피리딜, 피롤릴, 피라졸릴, 피리미딜, 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 벤조푸릴, 벤조티오페닐, 벤조티오피란일, 벤즈이미다졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조옥사다이아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아다이아졸릴, 벤조피란일, 인돌릴, 이소인돌릴, 트라이아졸릴, 트라이아진일, 퀴녹살린일, 푸린일, 퀴나졸린일, 퀴놀리진일, 나프티리딘일, 프테리딘일, 카바졸릴, 아제핀일, 다이아제핀일, 아크리딘일 등, 및 이들의 부분적으로 수소화된 유도체를 포함한다. 바람직한 헤테로아릴 잔기는 인돌릴, 인다졸릴, 퀴놀린일, 피롤릴, 피리딘일, 피리미딘일, 다이하이드로인돌론일 또는 벤즈이미다졸릴이고, 각각 상기한 바와 같이 선택적으로 치환된다.
"헤테로아릴옥시"는 식 -OR의 잔기이고, 이때 R은 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 잔기이다.
"헤테로아릴알킬" 및 "헤테로아르알킬"은 상호교환적으로 사용될 수 있고, 라디칼 -RaRb를 의미하고, 이때 Ra는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 기이고, Rb는 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 기이다.
"헤테로아르알콕시"는 식 -OR의 잔기를 의미하고, 이때 R은 상기 정의된 바 와 같은 헤테로아르알킬 잔기이다.
용어 "할로" 및 "할로겐"은 상호교환적으로 사용될 수 있고, 치환기 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 지칭한다.
"할로알킬"은 하나 이상의 수소가 동일하거나 상이한 할로겐으로 대체된, 상기 정의된 바와 같은 알킬을 의미한다. 예시적인 할로알킬은 -CH2Cl, -CH2CF3, -CH2CCl3, 퍼플루오로알킬(예컨대, -CF3) 등을 포함한다.
"할로알콕시"는 식 -OR의 잔기를 의미하고, 이때 R은 상기 정의된 바와 같은 할로알킬 잔기이다. 알콕시 잔기의 예는 비제한적으로 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 등을 포함한다.
"하이드록시알킬"은 헤테로알킬의 부분 집합을 지칭하고, 특히 하나 이상, 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 하이드록시 기로 치환되되, 동일한 탄소 원자가 하나 초과의 하이드록시 기를 갖지 않는, 상기 정의된 바와 같은 알킬 잔기를 지칭한다. 대표적인 예는 비제한적으로 하이드록시메틸, 2-하이드록시에틸, 2-하이드록시프로필, 3-하이드록시프로필, 1-(하이드록시메틸)-2-메틸프로필, 2-하이드록시부틸, 3-하이드록시부틸, 4-하이드록시부틸, 2,3-다이하이드록시프로필, 2-하이드록시-1-하이드록시메틸에틸, 2,3-다이하이드록시부틸, 3,4-다이하이드록시부틸 및 2-(하이드록시메틸)-3-하이드록시프로필을 포함한다.
"헤테로사이클로아미노"는 하나 이상의 고리 원자가 N, NH 또는 N-알킬이고, 나머지 고리 원자가 알킬렌 기를 형성하는 포화 고리를 의미한다.
"헤테로사이클릴"은 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자(질소, 산소 및 황으로부터 선택됨)를 포함하는, 1 내지 3개의 고리로 이루어진 1가 포화 잔기를 의미한다. 헤테로사이클릴 고리는 상기한 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다. 헤테로사이클릴 잔기의 예는, 비제한적으로, 선택적으로 치환된 피페리딘일, 피페라진일, 호모피페라진일, 아제핀일, 피롤리딘일, 피라졸리딘일, 이미다졸린일, 이미다졸리딘일, 피리딘일, 피리다진일, 피리미딘일, 옥사졸리딘일, 모폴린일, 티아졸리딘일, 이소티아졸리딘일, 퀴누클리딘일, 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 벤즈이미다졸릴, 티아다이아졸리딘일, 벤조티아졸리딘일, 벤조아졸릴리딘일, 다이하이드로푸릴, 테트라하이드로푸릴, 다이하이드로피란일, 테트라하이드로피란일, 티아모폴린일, 티아모폴린일설폭사이드, 티아모폴린일설폰, 다이하이드로퀴놀린일, 다이하이드로이소퀴놀린일, 테트라하이드로퀴놀린일, 테트라하이드로이소퀴놀린일 등을 포함한다.
"헤테로사이클릴알킬"은 기 -R-R'를 의미하고, 이때 R'는 상기 정의된 바와 같은 헤테로사이클릴이고, R은 알킬렌이다.
본원에 사용된 "이미다졸린일"은 식 
의 기를 의미하고, 이때 R'는 수소 또는 알킬이다. 이미다졸린일 기는 상기한 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다.
"이미다졸린일알킬"은 기 -R-R'를 의미하고, 이때 R'는 상기 정의된 바와 같은 이미다졸린일이고, R은 알킬렌이다.
"이미다졸린일아미노알킬"은 기 -R-R'-R"를 의미하고, 이때 R"는 상기 정의 된 바와 같은 이미다졸린일이고, R'는 아미노이고, R은 알킬렌이다. "이미다졸린일아미노알킬"의 아미노 잔기는 알킬로 선택적으로 치환될 수 있다.
"피리미딘일아미노알킬"은 기 -R-R'-R"를 의미하고, 이때 R"는 피리미딘일(바람직하게는, 피리미딘-2-일)이고, R'는 아미노이고, R은 알킬렌이다. "피리미딘일아미노알킬"의 피리미딘일 잔기는 상기한 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있고, "피리미딘일아미노알킬"의 아미노 잔기는 알킬로 선택적으로 치환될 수 있다.
"테트라하이드로피리미딘일"은 1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘일, 바람직하게는 1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일을 의미하고, 상기한 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다. "테트라하이드로피리미딘일"은 5,5-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일을 포함한다.
"테트라하이드로피리미딘일아미노알킬"은 기 -R-R'-R"를 의미하고, 이때 R"는 테트라하이드로피리미딘일이고, R'는 아미노이고, R은 알킬렌이다. "테트라하이드로피리미딘일아미노알킬"의 아미노 잔기는 알킬로 선택적으로 치환될 수 있다.
"우레아"는 식 
의 기를 의미하고, 이때 Rg, Rh 및 Ri는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이다.
"우레아알킬"은 기 R-R'를 의미하고, 이때 R'는 우레아이고, R은 알킬렌이다.
"선택적으로 치환된"은 "아릴", 페닐", "헤테로아릴" 또는 "헤테로사이클릴"과 관련하여 사용되는 경우, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로알킬, 하이드록시알킬, 할로, 나이트로, 사이아노, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 아실아미노, 모노-알킬아미노, 다이-알킬아미노, 할로알킬, 할로알콕시, 헤테로알킬, -COR(이때, R은 수소, 알킬, 페닐 또는 페닐알킬임), -(CRvRvi)y-COORvii(이때, y는 0 내지 5의 정수이고, Rv 및 Rvi은 독립적으로 수소 또는 알킬이고, Rvii은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 페닐 또는 페닐알킬임) 및 -(CRvRvi)y-CONRviiiRix(이때, y는 0 내지 5의 정수이고, Rv 및 Rvi은 독립적으로 수소 또는 알킬이고, Rviii 및 Rix는 서로 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 페닐 또는 페닐알킬임)로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기, 바람직하게는 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 아릴, 페닐, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴을 의미한다. 추가의 선택적인 치환기는 -(CH2)w-S(O)x-Rd이고, 이때 w는 0 또는 1이고, x는 0 내지 2이고, Rd는 수소, 알킬, 할로알킬, 하이드록시, 헤테로알킬, 아미노, 모노-알킬아미노 또는 다이-알킬아미노이다. 바람직한 선택적인 치환기는 할로, C1-6알킬, 할로-C1-6알킬, 할로-C1-6알콕시, C1-6알콕시, 하이드록시, 헤테로-C1-6알킬, 사이아노, 나이트로, 아미노, N-C1-6알킬아미노, N,N-다이-C1-6알킬아미노, -C(O)-C1-6알킬 또는 -(CH2)w-S(O)x-Rd이고, 이때 w는 0 또는 1이고, x는 0 내지 2이고, Rd는 수소, C1-6알킬, 할로-C1-6알킬, 하이드록시, 헤테로-C1-6알킬, 아미노, C1-6알킬아미노 또는 N,N-다이-C1-6알킬아미노이다. 더욱 더 바람직한 선택적인 치환기는 할로, C1-6알킬, 할로-C1-6알킬, C1-6알콕시, 하이드록시, 사이아노, 나이트로, 아미노, N-C1-6알킬아미노, N,N-다이-C1-6알킬아미노, -C(O)-C1-6알킬 또는 -(CH2)w-S(O)x-Rd이고, 이때 w는 0 또는 1이고, x는 0 내지 2이고, Rd는 C1-6알킬, 할로-C1-6알킬, 아미노, C1-6알킬아미노 또는 N,N-다이-C1-6알킬아미노이다.
"이탈기"는 합성 유기 화학에서 이와 통상적으로 관련된 의미를 갖는 기, 즉 치환 반응 조건하에 치환가능한 원자 또는 기를 의미한다. 이탈기의 예는 비제한적으로 할로겐, 알칸- 또는 아릴렌설폰일옥시, 예컨대 메탄설폰일옥시, 에탄설폰일옥시, 티오메틸, 벤젠설폰일옥시, 토실옥시 및 티엔일옥시, 다이할로포스핀오일옥시, 선택적으로 치환된 벤질옥시, 이소프로필옥시, 아실옥시 등을 포함한다.
"조절제"는 표적과 상호작용하는 분자를 의미한다. 상호작용은 비제한적으로 본원에 정의된 바와 같은 작용제, 길항제 등을 포함한다.
"선택적인" 또는 "선택적으로"는 뒤에 기술되는 사건 또는 상황이 일어날 수도 있지만, 일어날 필요는 없고, 이러한 기술이 사건 또는 상황이 일어나는 경우 및 일어나지 않는 경우를 포함하는 것을 의미한다.
"질병" 및 "질병 상태"는 임의의 질병, 이상상태, 증상, 질환 또는 증후를 의미한다.
"불활성 유기 용매" 또는 "불활성 용매"는 이와 관련하여 기술된 반응 조건하에 불활성인 용매, 예를 들어 벤젠, 톨루엔, 아세토나이트릴, 테트라하이드로푸란, N,N-다이메틸폼아마이드, 클로로폼, 메틸렌 클로라이드 또는 다이클로로메탄, 다이클로로에탄, 다이에틸 에터, 에틸 아세테이트, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, t-부탄올, 다이옥산, 피리딘 등을 의미한다. 달리 지시되지 않는 한, 본 발명의 반응에 사용된 용매는 불활성 용매이다.
"약학적으로 허용되는"은 일반적으로 안전하고, 비독성이고, 생물학적 또는 달리 바람직하지 않지 않은, 약학 조성물의 제조에 유용한 것을 의미하고, 인간 약학 용도뿐만 아니라 수의학에도 허용되는 것을 포함한다.
화합물의 "약학적으로 허용되는 염"은 상기 정의된 바와 같이 약학적으로 허용되고, 모 화합물의 목적 약리학적 활성을 갖는 염을 의미한다. 이러한 염은 무기 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등을 사용하여 형성된 산 부가 염; 유기 산, 예컨대 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캠퍼설폰산, 시트르산, 에탄설폰산, 푸마르산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루탐산, 글리콜산, 하이드록시나프토산, 2-하이드록시에탄설폰산, 락트산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메탄설폰산, 무콘산, 2-나프탈렌설폰산, 프로피온산, 살리실산, 숙신산, 타르타르산, p-톨루엔설폰산, 트라이메틸아세트산 등을 사용하여 형성된 산 부가 염; 또는 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들어 알칼리 금속 이온, 알칼리 토 이온 또는 알루미늄 이온에 의해 대체되거나, 유기 또는 무기 염기와 배위 결합 하는 경우에 형성되는 염을 포함한다. 허용되는 유기 염기는 다이에탄올아민, 에탄올아민, N-메틸글루카민, 트라이에탄올아민, 트로메타민 등을 포함한다. 허용되는 무기 염기는 알루미늄 하이드록사이드, 칼슘 하이드록사이드, 칼륨 하이드록사이드, 나트륨 카본에이트 및 나트륨 하이드록사이드를 포함한다.
바람직한 약학적으로 허용되는 염을 아세트산, 염산, 황산, 메탄설폰산, 말레산, 인산, 타르타르산, 시트르산, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 아연 및 마그네슘으로부터 형성된 염이다.
약학적으로 허용되는 염에 대한 모든 언급은 동일한 산 부가 염의 본원에 정의된 바와 같은 용매 첨가 형태(용매화물) 또는 결정 형태(다형체)를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
용어 "전구-약물" 및 "전구약물"은 상호교환적으로 사용될 수 있고, 이러한 전구약물이 포유동물 대상에게 투여되는 경우 생체내에서 화학식 I에 따른 활성 모 약물을 방출하는 임의의 화합물을 지칭한다. 화학식 I의 화합물의 전구약물은 개질물이 생체내에서 분해되어 모 화합물을 방출할 수 있는 방식으로 화학식 I의 화합물에 존재하는 하나 이상의 작용기를 개질시킴으로써 제조된다. 전구약물은 화학식 I의 화합물의 하이드록시, 아미노 또는 설프하이드릴 기가 생체내에서 분해되어 각각 유리 하이드록시, 아미노 또는 설프하이드릴 기를 생성할 수 있는 임의의 기에 결합된 화학식 I의 화합물을 포함한다. 전구약물의 예는 비제한적으로 화학식 I의 화합물의 하이드록시 작용기의 에스터(예를 들어, 아세테이트, 폼에이트 및 벤조에이트 유도체), 카밤에이트(예를 들어, N,N-다이메틸아미노카본일), 화학식 I 의 화합물의 아미노 작용기의 N-아실 유도체(예를 들어, N-아세틸) N-만니치(Mannich) 염기, 쉬프(Schiff) 염기 및 에나미논, 화학식 I의 화합물의 케톤 및 알데하이드 작용기의 옥심, 아세탈, 케탈 및 에놀 에스터 등을 포함한다(문헌[Bundegaard, H. "Design of Prodrugs" p1-92, Elsevier, New York-Oxford (1985)] 등 참조).
"보호성 기" 또는 "보호기"는 합성 화학에서 이와 통상적으로 관련된 의미에서 화학 반응이 다른 보호되지 않은 반응 부위에서 선택적으로 수행될 수 있도록 다작용성 화합물의 하나의 반응 부위를 선택적으로 차단하는 기를 의미한다. 본 발명의 특정 방법은 반응물에 존재하는 반응성 질소 및/또는 산소 원자를 차단하는 보호기에 의존한다. 예를 들어, 용어 "아미노-보호기" 및 "질소 보호기"는 본원에 상호교환적으로 사용되고, 합성 과정중에 바람직하지 않은 반응에 대해 질소 원자를 보호하려는 유기 기를 지칭한다. 예시적인 질소 보호기는 비제한적으로 트라이플루오로아세틸, 아세트아미도, 벤질(Bn), 벤질옥시카본일(카보벤질옥시, CBZ), p-메톡시벤질옥시카본일, p-나이트로벤질옥시카본일, t-부톡시카본일(BOC) 등을 포함한다. 당업자는 제거의 용이성 및 후속 반응을 견디어 내는 능력을 위한 기를 선택하는 법을 알고 있다.
"용매화물"은 화학량론적 또는 비화학량론적 양의 용매를 함유하는 용매 첨가 형태를 의미한다. 일부 화합물은 결정질 고체 상태내의 용매 분자의 고정된 몰비를 포획하여 용매화물을 형성하는 경향을 갖는다. 용매가 물인 경우에 형성된 용매화물은 수화물이고, 용매가 알콜인 경우에 형성된 용매화물은 알콜레이트이다. 수화물은 하나 이상의 물 분자를 물이 이의 분자 상태를 H2O로 유지하는 하나의 물질과 조합함으로써 하나 이상의 수화물을 형성할 수 있는 조합에 의해 형성된다.
"대상"은 포유동물 및 비-포유동물을 의미한다. 포유동물은 비제한적으로 인간; 비-인간 영장류, 예컨대 침팬지, 다른 유인원 및 원숭이 종; 농장 동물, 예컨대 소, 말, 양, 염소 및 돼지; 가축, 예컨대 토끼, 개 및 고양이; 설치류를 비롯한 실험실용 동물, 예컨대 래트, 마우스 및 기니아 피그 등을 포함하는 포유동물 강의 임의의 구성원을 의미한다. 비-포유동물의 예는 비제한적으로 조류 등을 포함한다. 용어 "대상"은 특정 연령 또는 성별을 나타내지 않는다.
질병 상태의 "치료"는 다음과 같은 것을 포함한다:
(i) 질병 상태의 예방, 즉 질병 상태의 임상적인 증상이 질병 상태에 노출되거나 질병 상태에 걸리기 쉬울 수 있지만, 아직 질병 상태의 증상을 경험하거나 나타내지 않은 대상에게 발병하지 않도록 하는 것;
(ii) 질병 상태의 억제, 즉, 질병 상태 또는 이의 임상적인 증상의 발병을 정지시키는 것; 또는
(iii) 질병 상태의 완화, 즉 질병 상태 또는 이의 임상적인 증상을 일시적으로 또는 영구적으로 퇴행시키는 것.
용어 "처리하는", "접촉시키는" 및 "반응시키는"은 화학 반응에 대해 언급되는 경우 적절한 조건하에 2개 이상의 시약을 첨가하거나 혼합하여 지시되고/되거나 목적하는 생성물을 제조하는 것을 의미한다. 지시되고/되거나 목적하는 생성물을 제조하는 반응은 초기에 첨가되는 2개의 시약의 조합으로부터 직접적으로 유도될 필요가 없을 수 있음, 즉 궁극적으로 지시되고/되거나 목적하는 생성물의 형성을 야기하는 혼합물에 생성된 하나 이상의 중간체가 존재할 수 있음이 인정되어야 한다.
명명법 및 구조
일반적으로, 본원에 사용된 명명법은 IUPAC 체계화된 명명법의 생성을 위한 바일스테인 인스티투트(Beilstein Institute) 전산화된 시스템인 오토놈(AUTONOM; 상표명) v.4.0에 기초한다. 본원에 제시된 화학 구조는 이스이스(ISIS; 등록상표명) 버전 2.2를 사용하여 작성되었다. 본원의 구조중 탄소, 산소, 황 또는 질소 원자상에 나타나는 임의의 개방 원자가는 수소 원자의 존재를 나타낸다.
화합물
본 발명의 한 양태는 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
화학식 I
상기 식에서,
m은 0 내지 4이고;
n은 0 내지 2이고;
Ar은 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고;
R1은 수소, C1-6알킬, 헤테로-C1-6알킬 또는 -(CH2)p-X-(CH2)q-Ra이고;
X는 -C(O)- 또는 -SO2-이고;
p 및 q는 각각 독립적으로 0 또는 1이고;
Ra는 C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로-C1-6알킬, 할로-C1-6알콕시, 하이드록시, 아미노, N-C1-6알킬아미노 또는 N,N-다이-C1-6알킬아미노이고;
R2는 각각 독립적으로 할로, C1-6알킬, 할로-C1-6알킬, 할로-C1-6알콕시, C1-6알콕시, 하이드록시, 헤테로-C1-6알킬, 사이아노, 나이트로, 아미노, N-C1-6알킬아미노, N,N-다이-C1-6알킬아미노 또는 -(CH2)r-Y-(CH2)s-Z-(CH2)t-Q-(CH2)u-Rb이고;
r, s, t 및 u는 각각 독립적으로 0 또는 1이고;
Z는 -C(O)- 또는 -SO2-이고;
X 및 Y는 각각 독립적으로 -O-, -NRc- 또는 결합이고;
Rb는 수소, C1-6알킬, 할로-C1-6알킬, 할로-C1-6알콕시, C1-6알콕시, 하이드록시, 헤테로-C1-6알킬, 사이아노, 아미노, C1-6알킬아미노 또는 N,N-다이-C1-6알킬아미노이고;
Rc는 수소 또는 C1-6알킬이다.
본 발명의 범위는 존재할 수 있는 다양한 이성질체뿐만 아니라 형성될 수 있는 이성질체의 다양한 혼합물을 포괄하는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 본 발명의 범위는 대상 화합물의 용매화물, 염 및 전구약물도 포괄한다.
화학식 I의 특정 양태에서, n은 0이다.
화학식 I의 특정 양태에서, n은 1이다.
화학식 I의 특정 양태에서, n은 2이다.
화학식 I의 특정 양태에서, Ar은 페닐, 인돌릴, 인다졸릴, 퀴놀린일, 피롤릴, 피리딘일, 피리미딘일, 다이하이드로인돌론일 또는 벤즈이미다졸릴이되, 각각 본원에 일반적이고 구체적으로 기술된 바와 같이 선택적으로 치환된다.
화학식 I의 특정 양태에서, Ar은 페닐, 인돌릴, 인다졸릴, 퀴놀린일, 피롤릴, 피리딘일, 피리미딘일, 다이하이드로인돌론일 또는 벤즈이미다졸릴이되, 각각 할로, C1-6알킬, 할로-C1-6알킬, 할로-C1-6알콕시, C1-6알콕시, 하이드록시, 헤테로-C1-6알킬, 사이아노, 나이트로, 아미노, N-C1-6알킬아미노, N,N-다이-C1-6알킬아미노, -C(O)-C1-6알킬 및 -(CH2)w-S(O)x-Rd로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 이때 w는 0 또는 1이고, x는 0 내지 2이고, Rd는 수소, C1-6알킬, 할로-C1-6알킬, 하이드록시, 헤테로-C1-6알킬, 아미노, C1-6알킬아미노 또는 N,N-다이-C1-6알킬아미노이다. 바람직한 선택적인 치환기는 할로, C1-6알킬, 할 로-C1-6알킬, C1-6알콕시, 하이드록시, 사이아노, 나이트로, 아미노, N-C1-6알킬아미노, N,N-다이-C1-6알킬아미노, -C(O)-C1-6알킬 또는 -(CH2)w-S(O)x-Rd이고, 이때 w는 0 또는 1이고, x는 0 내지 2이고, Rd는 C1-6알킬, 할로-C1-6알킬, 아미노, C1-6알킬아미노 또는 N,N-다이-C1-6알킬아미노이다.
화학식 I의 특정 양태에서, Ar은 아릴이다.
화학식 I의 특정 양태에서, Ar은 선택적으로 치환된 페닐이다.
화학식 I의 특정 양태에서, Ar은 할로, C1-6알킬, 할로-C1-6알킬, 할로-C1-6알콕시, C1-6알콕시, 하이드록시, 헤테로-C1-6알킬, 사이아노, 나이트로, 아미노, N-C1-6알킬아미노, N,N-다이-C1-6알킬아미노, -C(O)-C1-6알킬 및 -(CH2)w-S(O)x-Rd로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐이고, 이때 w는 0 또는 1이고, x는 0 내지 2이고, Rd는 수소, C1-6알킬, 할로-C1-6알킬, 하이드록시, 헤테로-C1-6알킬, 아미노, C1-6알킬아미노 또는 N,N-다이-C1-6알킬아미노이다. 바람직한 선택적인 치환기는 할로, C1-6알킬, 할로-C1-6알킬, C1-6알콕시, 하이드록시, 사이아노, 나이트로, 아미노, N-C1-6알킬아미노, N,N-다이-C1-6알킬아미노, -C(O)-C1-6알킬 또는 -(CH2)w-S(O)x-Rd이고, 이때 w는 0 또는 1이고, x는 0 내지 2이고, Rd는 C1-6알킬, 할 로-C1-6알킬, 아미노, C1-6알킬아미노 또는 N,N-다이-C1-6알킬아미노이다.
화학식 I의 특정 양태에서, Ar은 할로, C1-6알킬, 할로-C1-6알킬, 할로-C1-6알콕시, C1-6알콕시, 하이드록시, 헤테로-C1-6알킬, 사이아노, 나이트로, 아미노, N-C1-6알킬아미노, N,N-다이-C1-6알킬아미노 및 -(CH2)w-S(O)x-Rd중 하나로 1회 또는 2회 선택적으로 치환된 페닐이고, 이때 w는 0 또는 1이고, x는 0 내지 2이고, Rd는 수소, C1-6알킬, 할로-C1-6알킬, 하이드록시, 헤테로-C1-6알킬, 아미노, C1-6알킬아미노 또는 N,N-다이-C1-6알킬아미노이다.
화학식 I의 특정 양태에서, Ar은 할로, C1-6알콕시, C1-6알킬설폰일, C1-6알킬설판일, 사이아노, 하이드록시, 나이트로, 아미노, C1-6알킬, C1-6알킬설핀일, -C(O)-C1-6알킬, N-C1-6알킬아미노 또는 할로-C1-6알킬로 1, 2 또는 3회 선택적으로 치환된 페닐이다.
화학식 I의 특정 양태에서, Ar은 할로, C1-6알킬, C1-6알콕시, 사이아노 또는 하이드록시로 1 또는 2회 선택적으로 치환된 페닐이다.
화학식 I의 특정 양태에서, Ar은 할로, C1-6알킬, C1-6알콕시, 사이아노 또는 하이드록시로 치환된 페닐이다.
화학식 I의 특정 양태에서, Ar은 헤테로아릴이다.
화학식 I의 특정 양태에서, Ar은 각각 선택적으로 치환된 인돌릴, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 피리딜, 피리미딘일, 다이하이드로인돌론일, 퀴놀린일 및 피롤릴로부터 선택된 헤테로아릴이다.
화학식 I의 특정 양태에서, Ar은 인돌릴, 인다졸릴, 퀴놀린일, 피롤릴, 피리딘일, 피리미딘일, 다이하이드로인돌론일 또는 벤즈이미다졸릴이되, 각각 할로, C1-6알킬, 할로-C1-6알킬, 할로-C1-6알콕시, C1-6알콕시, 하이드록시, 헤테로-C1-6알킬, 사이아노, 나이트로, 아미노, N-C1-6알킬아미노, N,N-다이-C1-6알킬아미노, -C(O)-C1-6알킬 및 -(CH2)w-S(O)x-Rd로부터 선택된 1, 2 또는 3개, 바람직하게는 1 또는 2개의 선택적인 치환기로 선택적으로 치환되고, 이때 w는 0 또는 1이고, x는 0 내지 2이고, Rd는 수소, C1-6알킬, 할로-C1-6알킬, 하이드록시, 헤테로-C1-6알킬, 아미노, C1-6알킬아미노 또는 N,N-다이-C1-6알킬아미노이다. 바람직한 선택적인 치환기는 할로, C1-6알킬, 할로-C1-6알킬, C1-6알콕시, 하이드록시, 사이아노, 나이트로, 아미노, N-C1-6알킬아미노, N,N-다이-C1-6알킬아미노, -C(O)-C1-6알킬 또는 -(CH2)w-S(O)x-Rd이고, 이때 w는 0 또는 1이고, x는 0 내지 2이고, Rd는 C1-6알킬, 할로-C1-6알킬, 아미노, C1-6알킬아미노 또는 N,N-다이-C1-6알킬아미노이다. 더욱 더 바람직한 선택적인 치환기는 할로, C1-6알킬, C1-6알콕시, 사이아노 또는 하이드록시이다.
화학식 I의 특정 양태에서, Ar은 인돌릴, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 피리딜, 피리미딘일, 다이하이드로인돌론일, 퀴놀린일 및 피롤릴로부터 선택된 헤테로아릴이되, 각각 할로, C1-6알킬, 할로-C1-6알킬, 할로-C1-6알콕시, C1-6알콕시, 하이드록시, 헤테로-C1-6알킬, 사이아노, 나이트로, 아미노, N-C1-6알킬아미노, N,N-다이-C1-6알킬아미노 또는 -(CH2)w-S(O)x-Rd로 1 또는 2회 선택적으로 치환되고, 이때 w는 0 또는 1이고, x는 0 내지 2이고, Rd는 수소, C1-6알킬, 할로-C1-6알킬, 하이드록시, 헤테로-C1-6알킬, 아미노, C1-6알킬아미노 또는 N,N-다이-C1-6알킬아미노이다.
화학식 I의 특정 양태에서, Ar은 인돌릴, 인다졸릴, 퀴놀린일, 피롤릴, 피리딘일, 피리미딘일 또는 다이하이드로인돌론일이되, 각각 할로, C1-6알킬, C1-6알콕시, 사이아노 또는 하이드록시로 1 또는 2회 선택적으로 치환된다.
화학식 I의 특정 양태에서, Ar은 인돌릴 또는 인다졸릴이되, 각각 하이드록시, 할로 또는 C1-6-알킬로 1회 선택적으로 치환된다.
화학식 I의 특정 양태에서, Ar은 선택적으로 치환된 인돌릴이다.
화학식 I의 특정 양태에서, Ar은 선택적으로 치환된 인다졸릴이다.
화학식 I의 특정 양태에서, Ar은 선택적으로 치환된 인돌-3-일이다.
화학식 I의 특정 양태에서, Ar은 선택적으로 치환된 인돌-5-일이다.
화학식 I의 특정 양태에서, Ar은 선택적으로 치환된 인다졸-3-일이다.
화학식 I의 특정 양태에서, Ar은 선택적으로 치환된 인다졸-5-일이다.
화학식 I의 특정 양태에서, R1은 수소, C1-6알킬, 헤테로-C1-6알킬 또는 -(CH2)p-X-(CH2)q-Ra이고, 이때 X는 -C(O)- 또는 -SO2-이고, p 및 q는 각각 독립적으로 0 또는 1이고, Ra는 C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로-C1-6알킬, 할로-C1-6알콕시, 하이드록시, 아미노, N-C1-6알킬아미노 또는 N,N-다이-C1-6알킬아미노이다.
화학식 I의 특정 양태에서, R1은 수소, C1-6알킬, 하이드록시-C1-6알킬 또는 -(CH2)p-X-(CH2)q-Ra이고, 이때 X는 -C(O)- 또는 -SO2-이고, p 및 q는 각각 독립적으로 0 또는 1이고, Ra는 C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로-C1-6알킬, 할로-C1-6알콕시, 하이드록시, 아미노, N-C1-6알킬아미노 또는 N,N-다이-C1-6알킬아미노이다.
화학식 I의 특정 양태에서, R1은 수소 또는 C1-6알킬이다.
화학식 I의 특정 양태에서, m은 0 또는 1이다.
화학식 I의 특정 양태에서, R2는 할로, C1-6알킬, 할로-C1-6알킬, 할로-C1-6알콕시, C1-6알콕시, 하이드록시, 헤테로-C1-6알킬, 사이아노, 나이트로, 아미노, N-C1-6 알킬아미노, N,N-다이-C1-6알킬아미노, 하이드록시-C1-6알콕시, -O-C(O)-CH(NH2)C1-6알킬 또는 -(CH2)r-Y-(CH2)s-Z-(CH2)t-Q-(CH2)u-Rb이고, 이때 r, s, t 및 u는 각각 독립적으로 0 또는 1이고, Y 및 Q는 각각 독립적으로 -O-, -NRc- 또는 결합이고, Z는 -C(O)- 또는 -SO2-이고, Rb는 수소, C1-6알킬, 할로-C1-6알킬, 할로-C1-6알콕시, C1-6알콕시, 하이드록시, 헤테로-C1-6알킬, 사이아노, 아미노, C1-6알킬아미노 또는 N,N-다이-C1-6알킬아미노이고, Rc는 수소 또는 C1-6알킬이다.
화학식 I의 특정 양태에서, R2는 할로, C1-6알킬, C1-6알콕시, 하이드록시, 하이드록시-C1-6알킬, 사이아노, 하이드록시-C1-6알콕시, -O-C(O)-CH(NH2)C1-6알킬 또는 -(CH2)r-Y-(CH2)s-Z-(CH2)t-Q-(CH2)u-Rb이고, 이때 r, s, t 및 u는 각각 독립적으로 0 또는 1이고, Y 및 Q는 각각 독립적으로 -O-, -NRc- 또는 결합이고, Z는 -C(O)- 또는 -SO2-이고, Rb는 수소, C1-6알킬, 할로-C1-6알킬, 하이드록시, 아미노, C1-6알킬아미노 또는 N,N-다이-C1-6알킬아미노이고, Rc는 수소 또는 C1-6알킬이다.
화학식 I의 특정 양태에서, R2는 C1-6알킬, C1-6알콕시, 하이드록시, 할로 또 는 사이아노이다.
화학식 I의 특정 양태에서, R2는 할로, C1-6알킬, C1-6알콕시, 하이드록시, 하이드록시-C1-6알콕시, 하이드록시-C1-6알킬, 사이아노, -O-C(O)-Rb, -O-CH2-C(O)-Rb, -C(O)-Rb, -CH2-C(O)-Rb, -O-C(O)-CH(NH2)C1-6알킬, -CH2-OC(O)-Rb 또는 -O-S(O)2-Rb이다.
화학식 I의 특정 양태에서, Rb는 수소, C1-6알킬, 할로-C1-6알킬, 할로-C1-6알콕시, C1-6알콕시, 하이드록시, 헤테로-C1-6알킬, 사이아노, 아미노, C1-6알킬아미노 또는 N,N-다이-C1-6알킬아미노이다.
화학식 I의 특정 양태에서, Rb는 수소, C1-6알킬, 할로-C1-6알킬, 하이드록시, 아미노, C1-6알킬아미노 또는 N,N-다이-C1-6알킬아미노이고, Rc는 수소 또는 C1-6알킬이다.
화학식 I의 특정 양태에서, R2는 할로, C1-6알킬, C1-6알콕시, 하이드록시, 하이드록시-C1-6알콕시, 하이드록시-C1-6알킬, 사이아노, -O-C(O)-Rb, -O-CH2-C(O)-Rb, -C(O)-Rb 또는 -CH2-C(O)-Rb이다.
화학식 I의 특정 양태에서, R1은 -(CH2)p-X-(CH2)q-Ra이다.
화학식 I의 특정 양태에서, R1은 -CH2-C(O)-Ra이다.
화학식 I의 특정 양태에서, R1은 -C(O)-Ra이다.
화학식 I의 특정 양태에서, R1은 -SO2-Ra이다.
화학식 I의 특정 양태에서, n은 2이고, Ar은 선택적으로 치환된 페닐이다.
화학식 I의 특정 양태에서, n은 2이고, Ar은 선택적으로 치환된 페닐이고, m은 0 또는 1이다.
화학식 I의 특정 양태에서, n은 2이고, Ar은 선택적으로 치환된 페닐이고, m은 0 또는 1이고, R2는 C1-6알킬, C1-6알콕시, 하이드록시, 할로 또는 사이아노이다.
화학식 I의 특정 양태에서, n은 2이고, Ar은 선택적으로 치환된 페닐이고, m은 0 또는 1이고, R2는 C1-6알킬, C1-6알콕시, 하이드록시, 할로 또는 사이아노이고, R1은 수소 또는 C1-6알킬이다.
본 발명의 특정 양태는 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
화학식 I
상기 식에서,
m은 0 내지 4, 바람직하게는 0, 1 또는 2이고;
n은 0 내지 2이고;
Ar은 페닐, 인돌릴, 인다졸릴, 퀴놀린일, 피롤릴, 피리딘일, 피리미딘일, 다이하이드로인돌론일 또는 벤즈이미다졸릴이되, 각각 할로, C1-6알킬, 할로-C1-6알킬, C1-6알콕시, 하이드록시, 사이아노, 나이트로, 아미노, N-C1-6알킬아미노, N,N-다이-C1-6알킬아미노, -C(O)-C1-6알킬 또는 -(CH2)w-S(O)x-Rd로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
w는 0 또는 1이고;
x는 0 내지 2이고;
Rd는 C1-6알킬, 할로-C1-6알킬, 아미노, C1-6알킬아미노 또는 N,N-다이-C1-6알킬아미노이고;
R1은 수소, C1-6알킬, 하이드록시알킬 또는 -(CH2)p-X-(CH2)q-Ra이고;
X는 -C(O)- 또는 -SO2-이고;
p 및 q는 각각 독립적으로 0 또는 1이고;
Ra는 C1-6알킬, C1-6알콕시, 하이드록시, 아미노, N-C1-6알킬아미노 또는 N,N-다이-C1-6알킬아미노이고;
R2는 각각 독립적으로 할로, C1-6알킬, C1-6알콕시, 하이드록시, 하이드록시알킬, 사이아노, 하이드록시-C1-6알콕시, -O-C(O)-CH(NH2)C1-6알킬 또는 -(CH2)r-Y-(CH2)s-Z-(CH2)t-Q-(CH2)u-Rb이고;
r, s, t 및 u는 각각 독립적으로 0 또는 1이고;
Y 및 Q는 각각 독립적으로 -O-, -NRc- 또는 결합이고;
Z는 -C(O)- 또는 -SO2-이고;
Rb는 수소, C1-6알킬, 할로-C1-6알킬, 하이드록시, 아미노, C1-6알킬아미노 또는 N,N-다이-C1-6알킬아미노이고;
Rc는 수소 또는 C1-6알킬이다.
본 발명의 특정 양태는 하기 화학식 II의 화합물이다:
상기 식에서,
v는 0 내지 4이고;
R3은 각각 독립적으로 할로, C1-6알킬, 할로-C1-6알킬, 할로-C1-6알콕시, C1-6알콕시, 하이드록시, 헤테로-C1-6알킬, 사이아노, 나이트로, 아미노, N-C1-6알킬아미노, N,N-다이-C1-6알킬아미노, -C(O)-C1-6알킬 또는 -(CH2)w-S(O)x-Rd이고;
w는 0 또는 1이고;
x는 0 내지 2이고;
Rd는 수소, C1-6알킬, 할로-C1-6알킬, 하이드록시, 헤테로-C1-6알킬, 아미노, C1-6알킬아미노 또는 N,N-다이-C1-6알킬아미노이고;
R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 화학식 II의 특정 양태에서, v는 1 내지 4이다.
화학식 II의 특정 양태에서, v는 0, 1, 2 또는 3이다.
화학식 II의 특정 양태에서, R3은 할로, C1-6알킬, 할로-C1-6알킬, 할로-C1-6알 콕시, C1-6알콕시, 하이드록시, 헤테로-C1-6알킬, 사이아노, 나이트로, 아미노, N-C1-6알킬아미노, N,N-다이-C1-6알킬아미노 또는 -(CH2)w-S(O)x-Rd이고, 이때 w는 0 또는 1이고, x는 0 내지 2이고, Rd는 수소, C1-6알킬, 할로-C1-6알킬, 하이드록시, 헤테로-C1-6알킬, 아미노, C1-6알킬아미노 또는 N,N-다이-C1-6알킬아미노이다.
화학식 II의 특정 양태에서, R1 및 R2는 화학식 I의 양태에 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정 양태는 하기 화학식 IIa 또는 IIb의 화합물일 수 있다:
상기 식에서,
v, R1, R2 및 R3은 상기 정의된 바, 특히 화학식 II에 정의된 바와 같다.
화학식 II, 화학식 IIa 또는 화학식 IIb의 특정 양태에서, R1은 수소 또는 C1-6알킬이다.
화학식 II, 화학식 IIa 또는 화학식 IIb의 특정 양태에서, R2는 C1-6알킬, C1-6알콕시, 하이드록시, 할로 또는 사이아노이다.
화학식 II, 화학식 IIa 또는 화학식 IIb의 특정 양태에서, R2는 수소, C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬설판일, C1-6알킬설폰일, 하이드록시, 할로 또는 사이아노이다.
화학식 II, 화학식 IIa 또는 화학식 IIb의 특정 양태에서, R2는 C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬설판일, C1-6알킬설폰일, 하이드록시, 할로 또는 사이아노이다.
화학식 II, 화학식 IIa 또는 화학식 IIb의 특정 양태에서, R3은 C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬설판일, C1-6알킬설폰일, 하이드록시, 할로 또는 사이아노이다.
화학식 II, 화학식 IIa 또는 화학식 IIb의 특정 양태에서, R2는 할로, C1-6알킬, C1-6알콕시, 하이드록시, 하이드록시-C1-6알콕시, 하이드록시-C1-6알킬, 사이아노, -O-C(O)-Rb, -O-CH2-C(O)-Rb, -C(O)-Rb 또는 -CH2-C(O)-Rb이다.
화학식 II, 화학식 IIa 또는 화학식 IIb의 특정 양태에서, v는 0, 1 또는 2 이고, R2 및 R3은 각각 독립적으로 C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬설판일, C1-6알킬설폰일, 하이드록시, 할로 또는 사이아노이고, R1은 수소 또는 C1-6알킬이다.
본 발명의 특정 양태는 하기 화학식 III의 화합물이다:
상기 식에서,
Ar은 인돌릴, 인다졸릴, 퀴놀린일, 피롤릴, 피리딘일, 피리미딘일, 다이하이드로인돌론일 또는 벤즈이미다졸릴이되, 각각 할로, C1-6알킬, 할로-C1-6알킬, 할로-C1-6알콕시, C1-6알콕시, 하이드록시, 헤테로-C1-6알킬, 사이아노, 나이트로, 아미노, N-C1-6알킬아미노, N,N-다이-C1-6알킬아미노, -C(O)-C1-6알킬 및 -(CH2)w-S(O)x-Rd로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기, 바람직하게는 하나의 선택적인 치환기로 선택적으로 치환되고;
w는 0 또는 1이고;
x는 0 내지 2이고;
Rd는 수소, C1-6알킬, 할로-C1-6알킬, 하이드록시, 헤테로-C1-6알킬, 아미노, C1-6알킬 아미노 또는 N,N-다이-C1-6알킬아미노이고;
R1 및 R2는 화학식 I, II, IIa 또는 IIb에 정의된 바와 같다.
화학식 III의 Ar의 바람직한 선택적인 치환기는 할로, C1-6알킬, 할로-C1-6알킬, C1-6알콕시, 하이드록시, 사이아노, 나이트로, 아미노, N-C1-6알킬아미노, N,N-다이-C1-6알킬아미노, -C(O)-C1-6알킬 또는 -(CH2)w-S(O)x-Rd이고, 이때 w는 0 또는 1이고, x는 0 내지 2이고, Rd는 C1-6알킬, 할로-C1-6알킬, 아미노, C1-6알킬아미노 또는 N,N-다이-C1-6알킬아미노이다.
화학식 III의 Ar의 더욱 더 바람직한 선택적인 치환기는 할로, C1-6알킬 또는 하이드록시이다.
화학식 III의 바람직한 Ar은 화학식 III에 정의된 바와 같은 하나의 치환기에 의해 각각 선택적으로 치환된 인돌릴 또는 인다졸릴이다.
화학식 III의 더욱 더 바람직한 Ar은 화학식 III에 정의된 바와 같은 하나의 치환기에 의해 각각 선택적으로 치환된 5-인돌릴, 3-인돌릴 또는 5-인다졸릴이다.
본 발명의 특정 양태는 하기 화학식 IV의 화합물일 수 있다:
상기 식에서,
A는 C 또는 N이고;
R4는 수소 또는 C1-6알킬이고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 할로, C1-6알킬, 할로-C1-6알킬, 할로-C1-6알콕시, C1-6알콕시, 하이드록시, 헤테로-C1-6알킬, 사이아노, 나이트로, 아미노, C1-6알킬아미노, N,N-다이-C1-6알킬아미노 또는 -(CH2)w-S(O)x-Rd이고;
w, x, R1, R2 및 Rd는 상기 정의된 바와 같다.
R1, R2, R3, R4, R5, R6, Ra, Rb, Rc 및 Rd중 하나가 알킬이거나, 알킬 잔기를 함유하는 경우, 이러한 알킬은 바람직하게는 저급 알킬, 즉 C1-6알킬, 더욱 바람직하게는 C1-4알킬이다.
본 발명에 따른 대표적이고 바람직한 화합물이 하기 표 1에 제시되어 있다.
합성
본 발명의 화합물은 하기 제시되고 기술된 예시적인 합성 반응식에 도시된 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다.
이러한 화합물을 제조하는데 사용된 출발 물질 및 시약은 일반적으로 상업적인 공급처, 예컨대 알드리치 케미칼 캄파니(Aldrich Chemical Co.)에서 시판중이거나, 문헌[Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 and Supplementals; and Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40]에 설명된 과정을 따라서 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조된다. 하기 합성 반응식은 본 발명의 화합물이 합성될 수 있는 일부 방법의 단지 예시적인 것이고, 이러한 합성 반응식에 대한 다양한 개질이 수행될 수 있고, 본원에 포함된 개시내용을 참고하여 당업자에게 시사된다.
합성 반응식의 출발 물질 및 중간체는 필요에 따라 전통적인 기술, 예를 들어 비제한적으로 여과, 증류, 결정화, 크로마토그래피 등을 사용하여 단리되고 정제될 수 있다. 이러한 물질은 전통적인 수단, 예컨대 물리적인 상수 및 스펙트럼 데이터를 사용하여 특징지어질 수 있다.
달리 지시되지 않는 한, 본원에 기술된 반응은 바람직하게는 불활성 대기하에 대기압 및 약 -78 내지 약 150℃, 더욱 바람직하게는 약 0 내지 약 125℃, 가장 바람직하고 편리하게는 대략 실온(또는 상온), 예를 들어 약 20℃에서 수행된다.
하기 반응식 A는 R이 저급 알킬이고, PG가 아미노 보호기이고, Ar, m 및 R2 가 상기 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물의 제조에 사용가능한 하나의 합성 과정을 설명한다.
반응식 A의 단계 1에서 브로모벤조산 화합물 a를 브로모벤질 알콜 b로 환원시킨다. 이러한 환원을 예를 들어 보란 환원제를 사용하여 수행할 수 있다. 단계 2에서 화합물 b를 메탄설폰일 클로라이드로 처리하여 메실 에스터 화합물 c를 수득한다. 단계 3에서 화합물 c를 사이안에이트 반응물, 예컨대 테트라알킬암모늄 사이안에이트로 처리함으로써 사이안화를 수행하여 나이트릴 화합물 d를 수득한다. 이어서, 단계 4에서 화합물 d를 염기, 예컨대 리튬 알루미늄 하이드라이드, 및 이어서 2-브로모아세테이트 에스터로 처리함으로써 알킬화하여 나이트릴 에스터 화합물 e를 수득한다. 단계 5에서 화합물 e를 환원시켜 나이트릴 알콜 화합물 f를 수득한다. 단계 6에서, 화합물 f의 나이트릴 기를 환원시키고 보호하여 아미노 알콜 화합물 g를 수득한다. 단계 7에서 화합물 g를 메탄설폰일 클로라이드로 처리하여 메실 에스터 화합물 h를 수득한다. 이어서, 단계 8에서 화합물 h를 환화시켜 페닐 피롤리딘 화합물 i을 수득한다. 예를 들어 화합물 h를 칼륨 비스(트라이메틸실릴)아마이드로 처리함으로써 환화시킬 수 있다. 단계 9에서 부크왈드(Buchwald) 조건하에 팔라듐 촉매의 존재하에 화합물 i를 아릴 티올 j로 반응시켜 브로모피롤리돈 티오에터 k를 수득한다. 단계 10에서 화합물 k의 황 원자를 과산 등 산화제를 사용하여 산화시켜 아릴설폰일 페닐 피롤리딘 화합물 m을 수득할 수 있다. 단계 11에서 화합물 m을 탈보호하여 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물인 화합물 n을 수득할 수 있다.
반응식 A의 과정에서 다양한 변형이 가능하고, 당업자에게 시사된다. 본 발명의 화합물의 제조를 위한 구체적인 세부 사항은 하기 실시예 부분에 기술되어 있다.
효용
본 발명의 화합물은 5-HT 수용체, 예컨대 5-HT6, 5-HT2A 수용체, 또는 둘다에 대한 선택적인 친화성을 갖고, 따라서, 특정 CNS 질환, 예컨대 파킨슨병, 헌팅턴병, 불안, 우울증, 조울증, 정신병, 간질, 강박성 장애, 기분 장애, 편두통, 알츠하이머병(인지 기억력의 강화), 수면 장애, 섭식 장애, 예컨대 식욕부진, 거식증 및 비만, 공황 발작, 좌불안석증, 주의력 결핍 과다행동 장애(ADHD), 주의력 결핍 장애(ADD), 코카인, 에탄올, 니코틴 및 벤조다이아제핀과 같은 약물 남용으로부터의 금단 증상, 정신분열증, 및 또한 척수 외상 및/또는 두부 손상과 관련된 질환, 예컨대 수두증의 치료에 유용한 것으로 기대된다. 이러한 화합물은 또한 특정 GI (위장관) 질환, 예컨대 기능성 대장 질환 및 과민성 대장 증후군의 치료에 사용될 것으로 기대된다.
시험
본 발명의 화합물의 약리학은 당해 분야에 인지된 과정에 의해 결정되었다. 방사리간드 결합 및 기능적 분석에서 5-HT6 수용체 및 5-HT2A 수용체에 대한 시험 화합물의 친화도를 측정하기 위한 시험관내 기술이 하기 기술되어 있다.
투여 및 약학 조성물
본 발명은 본 발명의 하나 이상의 화합물 또는 개별적인 이성질체, 이성질체의 라세미 또는 비라세미 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 및 선택적으로 다른 치료 및/또는 예방 성분과 함께 포함하는 약학 조성물을 포함한다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 유사한 효용을 제공하는 약품에 대해 허용되는 임의의 투여 방식에 의해 치료 효과량으로 투여된다. 치료되는 질병의 중증도, 대상의 연령 및 상대적인 건강, 사용된 화합물의 효능, 투여 경로 및 형태, 투여가 지향하는 징후, 관여하는 의료진의 선호도 및 경험과 같은 수많은 인자에 따라, 적합한 투여량 범위는 전형적으로 일 당 1 내지 500mg, 바람직하게는 일 당 1 내지 100mg, 가장 바람직하게는 일 당 1 내지 30mg이다. 이러한 질병을 치료하는 당업자는 과도한 실험 없이, 개인적인 지식 및 본원에 개시된 내용에 따라 소정 질 병을 위한 본 발명의 화합물의 치료 효과량을 확인할 수 있다.
본 발명의 화합물은 경구(구강 및 설하를 포함함), 직장, 비강, 국소, 폐, 질 또는 비경구(근육내, 동맥내, 경막내, 피하 및 정맥내를 포함함) 투여에 적합한 제형을 비롯한 약학 제형으로서, 또는 흡입 또는 통기에 의한 투여에 적합한 형태로 투여될 수 있다. 바람직한 투여 방식은 일반적으로 고통의 정도에 따라 조절될 수 있는 편리한 일일 복용법을 사용하는 경구 투여이다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 통상적인 보조제, 담체 또는 희석제와 함께 약학 조성물 및 단위 투여 형태에 위치될 수 있다. 약학 조성물 및 단위 투여 형태는 부가적인 활성 화합물 또는 성분의 존재 또는 부재하에 통상적인 비율의 통상적인 성분으로 이루어질 수 있고, 단위 투여 형태는 사용되는 목적 일일 투여량 범위와 같은 정도의 활성 성분의 임의의 적합한 효과량을 함유할 수 있다. 약학 조성물은 고체, 에컨대 정제 또는 충진된 캡슐, 반고체, 분말, 서방성 제형, 또는 액체, 예컨대 용액, 현탁액, 에멀젼, 엘릭서, 경구 용도를 위한 충진된 캡슐; 또는 직장 또는 질 투여를 위한 좌제의 형태, 또는 비경구 용도를 위한 멸균 주사용 용액의 형태로 사용될 수 있다. 정제 당 약 1mg, 보다 광범위하게는 약 0.01 내지 약 100mg의 활성 성분을 함유하는 제형이 이에 따른 적합한 대표적인 단위 투여 형태이다.
본 발명의 화합물은 광범위하게 다양한 경구 투여 투여 형태로 제형화될 수 있다. 약학 조성물 및 투여 형태는 활성 성분으로서 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함할 수 있다. 약학적으로 허용되는 담체는 고체 또 는 액체일 수 있다. 고체 형태 제제는 분말, 정제, 환제, 캡슐, 교갑, 좌제 및 분산성 과립을 포함한다. 고체 담체는 희석제, 향미제, 가용화제, 윤활제, 현탁제, 결합제, 보존제, 정제 붕해제 또는 캡슐화 물질로서 작용할 수도 있는 하나 이상의 물질일 수 있다. 분말에서, 담체는 일반적으로 미분된 활성 성분의 혼합물인 미분된 고체이다. 정제에서, 활성 성분은 일반적으로 필요한 결합 능력을 갖는 담체와 적합한 비율로 혼합되고, 목적 형상 및 크기로 압축된다. 분말 및 정제는 바람직하게는 약 1 내지 약 70%의 활성 화합물을 함유한다. 적합한 담체는 비제한적으로 마그네슘 카본에이트, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 당, 락토스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트래거캔스, 메틸셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 저용융 왁스, 코코아 버터 등을 포함한다. 용어 "제제"는 담체로서 캡슐화 물질을 갖고, 담체가 존재하거나 부재하는 활성 성분이 이와 결합된 담체에 의해 둘러싸인 캡슐을 제공하는 활성 화합물의 제형을 포함하도록 의도된다. 유사하게, 교갑 및 로젠지가 포함된다. 정제, 분말, 캡슐, 환제, 교갑 및 로젠지는 경구 투여에 적합한 고체 형태일 수 있다.
경구 투여에 적합한 다른 형태는 액체 형태 제제, 예컨대 에멀젼, 시럽, 엘릭서, 수용액, 수성 현탁액, 또는 사용 직전에 액체 형태 제제로 전환되도록 의도되는 고체 형태 제제를 포함한다. 에멀젼은 용액중에서, 예컨대 프로필렌 글리콜 수용액중에서 제조될 수 있고, 에멀젼화제, 예컨대 레시틴, 소르비탄, 모노올리에이트 또는 아카시아를 함유할 수 있다. 수용액은 물에 황성 성분을 용해시키고, 적합한 착색제, 향미제, 안정화제 및 증점제를 첨가함으로써 제조될 수 있다. 수 성 현탁액은 점성 물질, 예컨대 천연 또는 합성 검, 수지, 메틸셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 및 다른 널리 공지된 현탁제를 사용하여 물중에 미분된 활성 성분을 분산시킴으로써 제조될 수 있다. 고체 형태 제제는 용액, 현탁액 및 에멀젼을 포함할 수 있고, 활성 성분 외에 착색제, 향미제, 안정화제, 완충제, 인공 및 천연 감미제, 분산제, 증점제, 가용화제 등을 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은 비경구 투여(예를 들어, 주사, 예컨대 일시 주사 또는 연속 주입)를 위해 제형화될 수 있고, 앰풀, 예비-충진된 주사기, 소부피 주입 또는 첨가된 보존제를 갖는 다중-투여 용기인 단위 투여 형태로 존재할 수 있다. 조성물은 오일성 또는 수성 비히클중 현탁액, 용액 또는 에멀젼, 예를 들어 수성 폴리에틸렌 글리콜중 용액과 같은 형태를 취할 수 있다. 오일성 또는 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성 오일(예컨대, 올리브유) 및 주사용 유기 에스터(예컨대, 에틸 올리에이트)를 포함하고, 제형화제, 예컨대, 보존제, 습윤제, 에멀젼화제 또는 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제를 함유할 수 있다. 선택적으로, 활성 성분은 적합한 비히클, 예를 들어 멸균 발열원-부재 물을 사용하는, 사용 전 구성을 위한 용액으로부터의 동결건조, 또는 멸균 고체의 무균 단리에 의해 수득될 수 있는 분말 형태일 수 있다
본 발명의 화합물은 연고, 크림 또는 로션, 또는 경피 패치와 같은 외피로의 국소 투여를 위해 제형화될 수 있다. 연고 및 크림은, 예를 들어 수성 또는 오일성 기재를 적합한 증점제 및/또는 젤화제의 첨가와 함께 사용하여 제형화될 수 있다. 로션은 수성 또는 오일성 기재를 사용하여 제형화될 수 있는, 일반적으로 하 나 이상의 에멀젼화제, 안정화제, 분산제, 현탁제, 증점제 또는 착색제를 또한 함유한다. 구강내의 국소 투여에 적합한 제형은 향미된 기재, 통상적으로 수크로스 및 아카시아 또는 트래거캔스중 활성제를 포함하는 로젠지; 불활성 기재, 예컨대 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로스 및 아카시아중 활성 성분을 포함하는 향정; 및 적합한 액체 담체중 활성 성분을 포함하는 구강세정액을 포함한다.
본 발명의 화합물은 좌제로서의 투여를 위해 제형화될 수 있다. 저용융 왁스, 예컨대 지방산 글리세라이드 또는 코코아 버터의 혼합물이 용융되고, 활성 성분이, 예를 들어 교반에 의해 균질하게 분산된다. 이어서, 용융된 균질한 혼합물은 편리하게 사이징된 주형에 부어지고, 냉각되고, 고체화된다.
본 발명의 화합물은 질 투여를 위해 제형화될 수 있다. 활성 성분 외에 상기 담체를 함유하는 페서리, 탐폰, 크림, 젤, 페이스트, 포말 또는 비말이 당해 분야에 적절하게 공지되어 있다.
본 발명의 화합물은 비강 투여를 위해 제형화될 수 있다. 용액 또는 현탁액은 통상적인 수단, 예를 들어 점적기, 피펫 또는 스프레이를 사용하여 비강에 직접 살포될 수 있다. 제형은 단일 또는 다중 투여형으로 제공될 수 있다. 점적기 또는 피펫의 다중 투여의 경우, 이는 적절하게 소정 부피의 용액 또는 현탁액을 투여하는 환자에 의해 달성될 수 있다. 스프레이의 경우, 이는 예를 들어 계량 분무 스프레이 펌프에 의해 달성될 수 있다.
본 발명의 화합물은 특히 호흡관으로의 에어로졸 투여, 예컨대 비강내 투여를 위해 제형화될 수 있다. 화합물은 일반적으로, 예를 들어 약 5㎛ 이하의 소립 자 크기를 갖는다. 이러한 입자 크기는 당해 분야에 공지된 수단, 예를 들어 마이크로화에 의해 수득될 수 있다. 활성 성분은 적합한 추진제, 예컨대 클로로플루오로카본(CFC), 예를 들어 다이클로로다이플루오로메탄, 트라이클로로플루오로메탄 또는 다이클로로테트라플루오로에탄, 또는 이산화 탄소 또는 다른 적합한 기체를 사용하여 가압된 팩으로 제공된다. 에어로졸은 편리하게는 또한 계면활성제, 예컨대 레시틴을 함유할 수 있다. 약물의 투여량은 계량된 밸브에 의해 조절될 수 있다. 선택적으로, 활성 성분은 무수 분말, 예를 들어 적합한 분말 기재, 예컨대 락토스, 전분, 전분 유도체, 예컨대 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 및 폴리비닐피롤리딘(PVP)중 화합물의 분말 혼합물의 형태로 제공될 수 있다. 분말 담체는 비강내에 젤을 형성한다. 분말 조성물은 단위 투여 형태, 예를 들어 젤라틴의 캡슐 또는 카트리지, 또는 분말이 흡입기에 의해 투여될 수 있는 발포 팩에 존재할 수 있다.
필요에 따라, 제형은 활성 성분의 지속 또는 조절 방출 투여를 위해 개조된 장용 코팅을 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 경피 또는 피하 약물 전달 장치로 제형화될 수 있다. 이러한 전달 시스템은 화합물의 지속 방출이 필요하고, 치료 요법에 대한 환자 순응도가 중요한 경우에 유리하다. 경피 전달 시스템내의 화합물은 종종 피부-접착성 고체 지지체에 부착된다. 해당 화합물은 또한 침투 강화제, 예를 들어 아존(Azone, 1-도데실아자사이클로헵탄-2-온)과 조합될 수 있다. 지속 방출 전달 시스템은 수술 또는 주사에 의해 피하 층에 피하 삽입된다. 피하 이식은 지용성 막, 예컨대 실리콘 고무, 또는 생체분해성 중합체, 예컨대 폴리락트산에 화합물을 캡슐화시킨다.
약학 제제는 바람직하게는 단위 투여 형태이다. 이러한 형태에서, 제제는 적절한 양의 활성 성분을 함유하는 단위 투여 형태로 다시 나누어진다. 단위 투여 형태는 포장된 제제, 분리된 양의 제제, 예컨대 포장된 정제, 캡슐, 바이알 또는 앰풀중 분말을 함유하는 패키지일 수 있다. 또한, 단위 투여 형태는 캡슐, 정제, 교갑 또는 로젠지 자체일 수 있거나, 또는 포장된 형태중 적절한 수의 임의의 상기 단위 투여 형태일 수 있다.
다른 적합한 약학 담체 및 이의 제형은 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvania]에 기술되어 있다. 본 발명의 화합물을 함유하는 대표적인 약학 제형이 하기 기술되어 있다.
하기 제조예 및 실시예는 당업자가 본 발명을 보다 명확히 이해하고 실시할 수 있도록 제공된다. 이들은 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주되어서는 안되며, 단지 이의 예시적이고 대표적인 예로서 간주되어야 한다. 하기 약어가 본 실시예에 사용될 수 있다.
약어의 목록
AcOH 아세트산
n-BuLi n-부틸리튬
(BOC)2O 다이-t-부틸 다이카본에이트
DCM 다이클로로메탄/메틸렌 클로라이드
DIPEA 다이이소프로필에틸아민
DMAP 4-다이메틸아미노피리딘
DMF N,N-다이메틸폼아마이드
Ee 거울상 이성질체 과량
EtOAc 에틸 아세테이트
HPLC 고압 액체 크로마토그래피
LAH 리튬 알루미늄 하이드라이드
LDA 리튬 다이이소프로필아마이드
m-CPBA 3-클로로퍼옥시벤조산
MeOH 메탄올
MsCl 메탄설폰일클로라이드
PdCl2dppf 1,1-비스(다이페닐포스피노)페로센 다이클로로팔라듐(II)
Pd2(dba)3 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)
KHMDS 칼륨 비스(트라이메틸실릴)아마이드
TBAF 테트라부틸암모늄 플루오라이드
TEA 트라이에틸아민
THF 테트라하이드로푸란
TFA 트라이플루오로아세트산
TLC 박막 크로마토그래피
잔트포스 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐
제조예 1
3-(4-브로모-2-메틸-페닐)-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터
본 제조예에 기술된 합성 과정을 하기 반응식 B의 과정을 사용하여 수행하였다.
단계 1: (4-브로모-2-메틸-페닐)-메탄올
BH3(THF중 1M, 720㎖, 0.7194mol)의 용액을 0℃에서 4-브로모-2-메틸 벤조산(51.57g, 0.2398mol)에 천천히 첨가하였다. 빙-욕을 제거하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, 물을 천천히 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 추출물을 NaHCO3(포화 용액), 물 및 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 증발시켜 추가 정제 없이 단계 2에서 직접 사용되는 (4-브로모-2-메틸-페닐)-메탄올을 수득하였다.
단계 2: 메탄설폰산 4-브로모-2-메틸-벤질 에스터
메실 클로라이드(20.65㎖, 0.2668mol) 및 이어서 TEA(37.04㎖, 0.2668mol)를 -15℃에서 DCM(500㎖)중 (4-브로모-2-메틸-페닐)-메탄올(46.65g, 0.2320mol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 -15℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이어서, NH4Cl의 포화 용액을 -15℃에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 상을 MgSO4상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하여 추가 정제 없이 단계 3에서 직접 사용되는 정량적인 수율(65g)의 백색 고체로서 메탄설폰산 4-브로모-2-메틸-벤질 에스터를 수득하였다.
단계 3: (4-브로모-2-메틸-페닐)-아세토나이트릴
테트라부틸암모늄사이아나이드(1.02g, 3.799mmol)를 0℃에서 THF(20㎖)중 메탄설폰산 4-브로모-2-메틸-벤질 에스터(1.01g, 3.618mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 물을 잔사에 첨가하고, 혼합물을 Et2O로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(헥산/EtOAc, 9/1)로 정제하여 백색 고체로서 0.65g(80% 수율)의 4-브로모-2-메틸-페닐)-아세토나이트릴을 수득하였다.
단계 4: 3-(4-브로모-2-메틸-페닐)-3-사이아노-프로피온산 메틸 에스터
리튬 다이이소프로필아마이드(THF중 2M, 110㎖)를 -78℃에서 THF(400㎖)중 (4-브로모-2-메틸-페닐)-아세토나이트릴(38.55g, 0.1835mol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반하고, 메틸 브로모아세테이트(16.87㎖, 0.1835mol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, NH4Cl의 포화 용액을 -78℃에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온까지 가온하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(헥산/EtOAc, 9/1)로 정제하여 황색 오일로서 43.09g의 3-(4-브로모-2-메틸-페닐)-3-사이아노-프로피온산 메틸 에스터(83% 수율)를 수득하였다.
단계 5: 2-(4-브로모-2-메틸-페닐)-4-하이드록시-부티로나이트릴
리튬 보로하이드라이드(4.99g, 0.2290mol)를 THF(500㎖)중 3-(4-브로모-2-메틸-페닐)-3-사이아노-프로피온산 메틸 에스터(43.08g, 0.1527mol)의 실온 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, 10% KHSO4/Na2SO4의 용액을 pH 1 내지 2에 도달할 때까지 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (헥산/EtOAc, 7/3)로 정제하여 백색 고체로서 27.3g(87% 수율)의 2-(4-브로모-2-메틸-페닐)-4-하이드록시-부티로나이트릴을 수득하였다.
단계 6: [2-(4-브로모-2-메틸-페닐)-4-하이드록시-부틸]-카밤산 t-부틸 에스터
(BOC)2O(46.9g, 0.2149mol), 이어서 NiCl2·6H2O(2.55g, 0.01074mol) 및 나트륨 보로하이드라이드(27.83g, 0.7359mol)를 0℃에서 MeOH(750㎖)중 2-(4-브로모-2-메틸-페닐)-4-하이드록시-부티로나이트릴(27.3g, 0.1074mol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하고, 다이에틸렌트라이아민(12㎖, 0.1074mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반한 후, 용매를 감압하에 증발시켰다. 생성된 조질 물질을 NaHCO3(10% 수용액) 및 EtOAc 사이에서 분할하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(헥산/EtOAc, 6/4)로 정제하여 30.3g(79% 수율)의 [2-(4-브로모-2-메틸-페닐)-4-하이드록시-부틸]-카밤산 t-부틸 에스터를 수득하였다.
단계 7: 메탄설폰산 3-(4-브로모-2-메틸-페닐)-4-t-부톡시카본일아미노-부틸 에스터
메실 클로라이드(7.53㎖, 0.09726mol) 및 이어서 TEA(27㎖, 0.1945mol)를 -78℃에서 [2-(4-브로모-2-메틸-페닐)-4-하이드록시-부틸]-카밤산 t-부틸 에스터(30.3g, 0.08457mol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 후, 추가로 1시간 동안 교반하여 실온에 도달하게 하였다. NH4Cl의 포화 수용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 증발시켜 추가 정제 없이 사용되는 메탄설폰산 3-(4-브로모-2-메틸-페닐)-4-t-부톡시카본일아미노-부틸 에스터를 수득하였다.
단계 8: 3-(4-브로모-2-메틸-페닐)-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터
KHMDS(톨루엔중 0.5M, 186㎖, 0.09303mol)를 0℃에서 THF(400㎖)에 용해된 메탄설폰산 3-(4-브로모-2-메틸-페닐)-4-t-부톡시카본일아미노-부틸 에스터(36.9g, 0.08457mol)에 첨가하였다. 빙-욕을 제거하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. NH4Cl의 포화 용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(헥산/EtOAc, 8/2)로 정제하여 투명한 오일로서 27.3g(95% 수율)의 3-(4-브로모-2-메틸-페닐)-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터를 수득하였다.
단계 1의 4-브로모-2-메틸 벤조산을 4-브로모-2-메톡시 벤조산으로 대체하여 3-(4-브로모-2-메톡시-페닐)-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터를 유사하게 제조하였다.
제조예 2
3-(4-머캡토-2-메톡시-페닐)-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터
본 제조예에 기술된 합성 과정을 하기 반응식 C에 제시된 방법에 따라 수행 하였다.
단계 1: 3-[2-메톡시-4-(2-트라이메틸실란일-에틸설판일)-페닐]-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터
트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(32mg, 0.03509mmol), 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(40mg, 0.07017mmol), 2-(트라이에틸실릴)에탄티올(57㎕, 1.403mmol) 및 DIPEA(0.257㎖, 2.807mmol)를 1,4-다이옥산(10㎖)중 3-(4-브로모-2-메톡시-페닐)-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터(0.50g, 1.403mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 10% KHSO4/Na2SO4의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(헥산/EtOAc, 95/5)로 정제하여 투명한 오일로서 0.380g(66% 수율)의 3-[2-메톡시-4-(2-트라이메틸실란일-에틸설판일)-페닐]-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터를 수득하였다.
단계 2: 3-(4-머캡토-2-메톡시-페닐)-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터
테트라부틸암모늄플루오라이드(THF중 1.0M, 9.3㎖)의 용액을 THF(5㎖)중 3- [2-메톡시-4-(2-트라이메틸실란일-에틸설판일)-페닐]-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터(0.380g, 0.9275mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 10% KHSO4/Na2SO4의 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척한 후, Na2SO4상에서 건조하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 조질 물질을 플래시 크로마토그래피(헥산/EtOAc/AcOH, 80/20/0.1)로 정제하여 투명한 오일로서 0.178g(62% 수율)의 3-(4-머캡토-2-메톡시-페닐)-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터를 수득하였다.
단계 1에서 3-(4-브로모-2-메톡시-페닐)-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터를 사용하여 3-(4-머캡토-2-메틸-페닐)-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터를 유사하게 제조하였다.
제조예 3
1-벤젠설폰일-3-브로모-5-플루오로-1H-인돌
본 제조예에 기술된 합성 과정을 하기 반응식 D에 제시된 방법에 따라 수행하였다.
단계 1: 1-벤젠설폰일-5-플루오로-1H-인돌
KHMDS(톨루엔중 0.5M, 23㎖, 11.65mmol)를 0℃에서 DMF(23㎖)중 5-플루오로인돌(1.5g, 11.09mmol)의 용액에 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후, 벤젠설폰일 클로라이드(1.55㎖, 12.209mmol)를 첨가하였다. 빙-욕을 제거하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. NH4Cl의 포화 용액을 반응물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 잔사를 톨루엔으로부터 재결정화하여 백색 고체로서 2.26g(74% 수율)의 1-벤젠설폰일-5-플루오로-1H-인돌을 수득하였다.
단계 2: 1-벤젠설폰일-3-브로모-5-플루오로-1H-인돌
브롬(0.187㎖, 3.632mmol)을 DMF(5㎖)중 1-벤젠설폰일-5-플루오로-1H-인돌(1.0g, 3.632mmol)의 실온 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. NH4Cl의 포화 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(헥산/EtOAc, 95/5)로 정제하여 백색 고체로서 0.676g(53% 수율)의 1-벤젠설폰일-3-브로모-5-플루오로-1H-인돌을 수득하였다.
제조예 4
3-브로모-피롤-1-카복실산 t-부틸 에스터
본 제조예에 기술된 합성 과정을 하기 반응식 E에 제시된 방법에 따라 수행 하였다.
TBAF(THF중 1.0M, 3.6㎖)의 용액을 THF(10㎖)중 3-브로모-1-트라이이소프로필실란일-1H-피롤(1.0g, 3.308mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. (BOC)2O(0.866g, 3.965mmol) 및 DMAP(40mg, 0.3308mmol)를 반응물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 추가로 2시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(헥산/EtOAc)로 정제하여 투명한 오일로서 0.197g(24% 수율)의 3-브로모-피롤-1-카복실산 t-부틸 에스터를 수득하였다.
제조예 5
4-브로모-2-클로로-1-(4-메톡시-벤질옥시)-벤젠
본 제조예에 기술된 합성 과정을 하기 반응식 F에 제시된 방법에 따라 수행하였다.
칼륨 카본에이트(0.98g, 7.086mmol)를 아세톤(20㎖)중 4-브로모-2-클로로페놀(0.7g, 3.374mmol) 및 4-메톡시벤질브로마이드(0.51㎖, 3.543mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 고체 상을 여과에 의해 제거하고, 여액을 감압하에 증발 건조하였다. 잔사를 EtOAc 및 수성 NaOH(2M) 사이에서 분할하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(헥산/EtOAc, 99/1)로 정제하여 황색 고체로서 0.937g(85% 수율)의 4-브로모-2-클로로-1-(4-메톡시-벤질옥시)-벤젠을 수득하였다.
제조예 6
(S)-3-(4-브로모-2-하이드록시-페닐)-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터
본 제조예에 기술된 합성 과정을 하기 반응식 G에 제시된 방법에 따라 수행하였다.
단계 1: (4-브로모-2-메톡시-페닐)-아세트산
물(29㎖)중 NaOH(5.72g, 143mmol)의 용액을 MeOH(100㎖)중 (4-브로모-2-메톡시-페닐)-아세토나이트릴(10.2g, 45.1mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 가열 환류하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 물을 첨가하였다. 수성 혼합물을 다이에틸 에터로 세척하고, 수성 층을 수성 HCl(2M)을 첨가하여 pH 1까지 산성화시켰다. 이어서, 수성 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 증발시켜 9.49g(86% 수율)의 (4-브로모-2-메톡시-페닐)-아세트산을 수득하였다.
단계 2: (S)-3-[2-(4-브로모-2-메톡시-페닐)-아세틸]-4-이소프로필-옥살리딘-2-온
트라이에틸아민(0.66㎖, 4.75mmol)을 아르곤 대기하에 제 1 환저 플라스크에서 THF(11㎖)중 (4-브로모-2-메톡시-페닐)-아세트산(1.02g, 4.162mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 -78℃로 냉각하고, 피발로일 클로라이드(0.513㎖, 4.162mmol)를 첨가하였다. -78℃에서 10분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 0℃로 가온하고, 30분 동안 교반하고, 이어서, -78℃에서 다시 냉각하였다. 제 2 환저 플라스크에서, (S)-4-이소프로필-2-옥사졸리딘온(591.2mg, 4.577mmol)을 THF(20㎖)에 용해시키고, -78℃로 냉각하고, n-BuLi(헥산중 2.5M, 2.0㎖, 4.99mmol)를 첨가하였다. -78℃에서 10분 동안 교반한 후, 제 2 플라스크내의 금속화된 옥사졸리딘온 혼합물을 -78℃에서 제 1 플라스크내의 혼합된 무수물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 4시간 동안, 이어서 실온에서 18시간 동안 교반하였다. NH4Cl의 포화 용액을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(헥산/EtOAc, 84/16)로 정제하여 1.13g(77% 수율)의 (S)-3-[2-(4-브로모-2-메톡시-페닐)-아세틸]-4-이소프로필-옥살리딘-2-온을 수득하였다.
단계 3: (S)-3-(4-브로모-2-메톡시-페닐)-4-((S)-4-이소프로필-2-옥소-옥살리딘-3-일)-4-옥소-부티로나이트릴
리튬 다이이소프로필아마이드(헵탄/THF/에틸벤젠중 2.0M, 1.58㎖, 3.16mmol)를 아르곤 대기하에 -78℃에서 THF(11㎖) (S)-3-[2-(4-브로모-2-메톡시-페닐)-아세틸]-4-이소프로필-옥살리딘-2-온(1.126g, 3.16mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 교반하고, 브로모아세토나이트릴(0.23㎖, 3.32mmol)을 -78℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반한 후, NH4Cl의 포화 용액을 첨가하였 다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(헥산/EtOAc, 85/15)로 정제하여 백색 고체로서 755mg(60% 수율)의 (S)-3-(4-브로모-2-메톡시-페닐)-4-((S)-4-이소프로필-2-옥소-옥살리딘-3-일)-4-옥소-부티로나이트릴을 수득하였다.
단계 4: (S)-3-(4-브로모-2-메톡시-페닐)-4-하이드록시-부티로나이트릴
물(1.82㎖)중 나트륨 보로하이드라이드(389mg)의 용액을 질소 대기하에 THF(6㎖)중 (S)-3-(4-브로모-2-메톡시-페닐)-4-((S)-4-이소프로필-2-옥소-옥살리딘-3-일)-4-옥소-부티로나이트릴(749mg, 1.895mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, 10% KHSO4/Na2SO4의 용액을 조심스럽게 첨가하였다. 기체 방출이 중단된 후, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(헥산/EtOAc, 7/3)로 정제하여 470mg(92% 수율)의 (S)-3-(4-브로모-2-메톡시-페닐)-4-하이드록시-부티로나이트릴을 수득하였다.
단계 5: [(S)-3-(4-브로모-2-메톡시-페닐)-4-하이드록시-부틸]-카밤산 t-부틸 에스터
(BOC)2O(736.3mg, 3.398mmol), NiCl2·6H2O(40.75mg, 0.17mmol) 및 (분할식) 나트륨 보로하이드라이드(450.3mg, 11.9mmol)를 0℃에서 MeOH(12.1㎖)중 (S)-3-(4- 브로모-2-메톡시-페닐)-4-하이드록시-부티로나이트릴(459mg, 1.699mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 다이에틸아민(0.183㎖, 1.699mmol)을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, NaHCO3(10%) 수용액을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(헥산/EtOAc, 7/3)로 정제하여 405mg(64% 수율)의 [(S)-3-(4-브로모-2-메톡시-페닐)-4-하이드록시-부틸]-카밤산 t-부틸 에스터를 수득하였다.
단계 6: (S)-3-(4-브로모-2-메톡시-페닐)-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터
메실 클로라이드(93.7㎕, 1.21mmol)를 아르곤 대기하에 -78℃에서 DCM(7.5㎖)중 [(S)-3-(4-브로모-2-메톡시-페닐)-4-하이드록시-부틸]-카밤산 t-부틸 에스터(394mg, 1.0527mmol)의 용액에 첨가한 후, TEA(0.336㎖, 2.42mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안, 이어서 실온에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. NaHCO3(10%) 수용액을 첨가하고, 유기 층을 분리하고, Na2SO4상에서 건조하였다. 용매를 감압하에 증발시켜 480mg의 조질 메탄설폰산 (S)-2-(4-브로모-2-메톡시-페닐)-4-t-부톡시카본일아미노-부틸 에스터를 수득하였다. 상기 물질을 아르곤 대기하에 THF(4㎖)에 용해시키고, 0℃로 냉각하였다. KHMDS(톨루엔중 0.5M, 2.32㎖, 1.158mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. NH4Cl의 포화 용액 및 이어서 염수를 첨가하고, 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출하였 다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(헥산/EtOAc, 98/2)로 정제하여 이동상으로서 헥산/i-PrOH(9/1) 및 키랄셀 HPLC 컬럼에 의해 측정된 99% ee인 315mg(84% 수율)의 (S)-3-(4-브로모-2-메톡시-페닐)-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터를 수득하였다.
단계 7: (S)-3-(4-브로모-2-하이드록시-페닐)-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터
나트륨 에탄티올에이트(80%, 218.7mg, 1.704mmol)를 아르곤 대기하에 DMF(3.1㎖)중 (S)-3-(4-브로모-2-메톡시-페닐)-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터(303mg, 0.8505mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 105℃에서 3.5시간 동안 가열한 후, 5℃로 냉각하였다. 10% KHSO4/Na2SO4의 용액을 pH가 2 내지 3에 도달할 때까지 첨가하였다. 물을 첨가하고, 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(헥산/EtOAc, 90/10 내지 85/15의 구배를 사용함)로 정제하여 포말로서 236mg(81% 수율)의 (S)-3-(4-브로모-2-하이드록시-페닐)-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터를 수득하였다.
(S)-3-(4-브로모-페닐)-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터를 적절한 브로모벤조산을 사용하여 유사하게 제조하였다.
(R)-3-(4-브로모-2-하이드록시-페닐)-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터 및(R)-3-(4-브로모-2-메톡시-페닐)-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터를 단계 2에 서 적절한 거울상 이성질체 옥사졸리딘온을 사용하여 유사하게 제조하였다.
제조예 7
(S)-3-(4-머캡토-페닐)-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터
본 제조예에 기술된 합성 과정을 하기 반응식 H에 제시된 방법에 따라 수행하였다.
단계 1: (S)-3-[4-(2-트라이메틸실란일-에틸설판일)-페닐]-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터
2-(트라이메틸실릴)에탄 티올(0.33㎖, 2.1mmol), Pd2(dba)3(183.9mg), 잔트포스(231.4mg) 및 DIPEA(0.296㎖)를 질소 대기하에 1,4-다이옥산(7㎖)중 (S)-3-(4-브로모-페닐)-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터(528mg, 1.618mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 95 내지 100℃에서 20시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 10% KHSO4/Na2SO4의 용액을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(헥산/EtOAc, 94/6)로 정제하여 616mg(정량적인 수율)의 (S)-3-[4-(2-트라이메틸실란일-에틸설판일)-페닐]-피롤리 딘-1-카복실산 t-부틸 에스터를 수득하였다.
단계 2
(S)-3-(4-머캡토-페닐)-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터
(S)-3-[4-(2-트라이메틸실란일-에틸설판일)-페닐]-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터(613mg, 1.615mmol) 및 테트라부틸암모늄플루오라이드(THF중 1.0M, 10.5㎖)의 혼합물을 밤새 교반하였다. 이어서, 10% KHSO4/Na2SO4의 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(헥산/EtOAc, 91/9)로 정제하여 무색 오일로서 288mg(64% 수율)의 (S)-3-(4-머캡토-페닐)-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터를 수득하였다.
제조예 8
3-클로로-벤젠설폰일 플루오라이드
본 제조예에 기술된 합성 과정을 하기 반응식 I에 제시된 방법에 따라 수행하였다.
칼륨 플루오라이드(2.28g, 39.4mmol)를 질소 대기하에 1,4-다이옥산(50㎖)중 3-클로로설폰일클로라이드(2.08g, 9.855mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물 을 4시간 동안 가열 환류한 후, 0 내지 5℃로 냉각하고, 얼음-물을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(헥산/EtOAc, 9/1)로 정제하여 무색 오일로서 1.64g(86% 수율)의 3-클로로설폰일플루오라이드를 수득하였다.
실시예 1
3-[4-(3-에틸설판일-벤젠설폰일)-2-메톡시-페닐]-피롤리딘 및 5-(3-에틸설판일-벤젠설폰일)-2-피롤리딘-3-일-페놀
본 실시예에 기술된 합성 과정을 하기 반응식 J에 제시된 방법에 따라 수행하였다.
단계 1: 3-[4-(3-클로로-벤젠설폰일)-2-메톡시-페닐]-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터
n-BuLi(헥산중 2.5M, 2.76㎖, 6.905mmol)를 아르곤 대기하에 -78℃에서 THF(2.5㎖)중 3-(4-브로모-2-메톡시-페닐)-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터(2.05mg, 5.754mmol)의 용액에 첨가하였다. -78℃에서 10분 동안 교반한 후, 3-클로로설폰일플루오라이드(1.13g, 5.754mmol)를 반응물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, NH4Cl의 포화 용액을 -78℃에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에 도달하도록 하였다. 혼합물을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척한 후, Na2SO4상에서 건조하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 조질 물질을 플래시 크로마토그래피(헥산/EtOAc, 7/3)로 정제하여 백색 포말로서 1.5g(58% 수율)의 3-[4-(3-클로로-벤젠설폰일)-2-메톡시-페닐]-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터를 수득하였다.
단계 2: 3-[4-(3-에틸설판일-벤젠설폰일)-2-메톡시-페닐]-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터 및 3-[4-(3-에틸설판일-벤젠설폰일)-2-하이드록시-페닐]-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터
나트륨 에탄티올에이트(0.698g, 8.304mmol)를 DMF(10㎖)중 3-[4-(3-클로로-벤젠설폰일)-2-메톡시-페닐]-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터(1.251g, 2.768mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 48시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(헥산/EtOAc/AcOH, 70/30/1)로 정제하여 제 1 분획으로서 3-[4-(3-에틸설판일-벤젠설폰일)-2-메톡시-페닐]-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터, 및 제 2 분획으로서 3-[4-(3-에틸설판일-벤젠설폰일)-2-하이드록시-페닐]-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터를 수득하였다.
단계 3: 3-[4-(3-에틸설판일-벤젠설폰일)-2-메톡시-페닐]-피롤리딘
트라이플루오로아세트산(1㎖)을 DCM(3㎖)중 3-[4-(3-에틸설판일-벤젠설폰일)-2-메톡시-페닐]-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터(60mg, 0.1256mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시 키고, 잔사를 NaOH(2M) 및 DCM 사이에서 분할하였다. 유기 층을 분리하고, 물로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 감압하에 증발시켜 1,4-다이옥산중 조금 과량의 HCl을 첨가함으로써 상응하는 하이드로클로라이드(백색 포말, 53mg)로 변형되는 3-[4-(3-에틸설판일-벤젠설폰일)-2-메톡시-페닐]-피롤리딘을 수득하였다. MS(M+H)=378.
3-[4-(3-에틸설판일-벤젠설폰일)-2-하이드록시-페닐]-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터를 유사하게 5-(3-에틸설판일-벤젠설폰일)-2-피롤리딘-3-일-페놀 하이드로클로라이드로 전환하였다: 융점=65.1-70.0℃; MS(M+H)=364.
실시예 1의 과정을 사용하여 2-에틸설판일-4-(3-메틸-4-피롤리딘-3-일-벤젠설폰일)-페놀을 유사하게 제조하였다: 융점=190.7-192.5℃; MS(M+H)=378.
실시예 2
5-(3-에탄설폰일-벤젠설폰일)-2-피롤리딘-3-일-페놀
본 실시예에 기술된 합성 과정을 하기 반응식 K에 제시된 방법에 따라 수행하였다.
단계 1: 3-[4-(3-에탄설폰일-벤젠설폰일)-2-하이드록시-페닐]-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터
물(5㎖)중 옥손(OXONE; 상표명)(0.663g, 1.078mmol)의 용액을 MeOH(5㎖) 및 아세토나이트릴(5㎖)의 혼합물중 3-[4-(3-에틸설판일-벤젠설폰일)-2-하이드록시-페닐]-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터(0.50g, 1.078mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 조질 물질을 플래시 크로마토그래피(헥산/EtOAc, 7/3)로 정제하여 백색 고체로서 0.369g(69% 수율)의 3-[4-(3-에탄설폰일-벤젠설폰일)-2-하이드록시-페닐]-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터를 수득하였다.
단계 2: 5-(3-에탄설폰일-벤젠설폰일)-2-피롤리딘-3-일-페놀
실시예 1의 단계 3의 과정을 사용하여 5-(3-에탄설폰일-벤젠설폰일)-2-피롤리딘-3-일-페놀을 하이드로클로라이드 염으로서 제조하였다: 융점=124.5-126.7℃; MS(M+H)=396.
3-[4-(3-에탄설폰일-벤젠설폰일)-2-메톡시-페닐]-피롤리딘 하이드로클로라이드를 유사하게 제조하였다: 융점=98.5-100.0℃; MS(M+H)=410.
실시예 3
3-[4-(4-메톡시-벤젠설폰일)-2-메틸-페닐]-1-메틸-피롤리딘
본 실시예에 기술된 합성 과정을 하기 반응식 L에 제시된 방법에 따라 수행하였다.
단계 1: 3-[4-(4-메톡시-페닐설판일)-2-메틸-페닐]-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터
트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(336mg, 0.3674mmol), 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(425mg, 0.7347mmol), 4-메톡시-벤젠티올(361㎕, 2.939mmol) 및 DIPEA(0.538㎖, 5.878mmol)를 1,4-다이옥산(10㎖)중 3-(4-브로모-2-메틸-페닐)-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터(1.0g, 2.939mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 가열 환류한 후, 실온으로 냉각하고, 10% KHSO4/Na2SO4의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 생성된 조질 물질을 플래시 크로마토그래피(헥산/EtOAc, 95/5)로 정제하여 백색 포말로서 0.91g(77% 수율)의 3-[4-(4-메톡시-페닐설판일)-2-메틸-페닐]-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터를 수득하였다.
단계 2: 3-[4-(4-메톡시-벤젠설폰일)-2-메틸-페닐]-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터
물(3㎖)중 옥손(상표명)(2.8g, 4.554mmol)의 용액을 MeOH(5㎖) 및 아세토나이트릴(5㎖)의 혼합물중 3-[4-(4-메톡시-페닐설판일)-2-메틸-페닐]-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터(0.91g, 2.277mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 물을 첨가하여 급랭시켰다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 생성된 조질 물질을 플래시 크로마토그래피(헥산/EtOAc)로 정제하여 백색 포말로서 0.845g(86% 수율)의 3-[4-(4-메톡시-벤젠설폰일)-2-메틸-페닐]-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터를 수득하였다.
단계 3: 3-[4-(4-메톡시-벤젠설폰일)-2-메틸-페닐]-피롤리딘
HCl(1,4-다이옥산중 4.0M, 3.4㎖)의 용액을 1,4-다이옥산(2㎖)중 3-[4-(4-메톡시-벤젠설폰일)-2-메틸-페닐]-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터(0.845g, 1.958mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. NaOH(2.0M)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 생성된 조질 물질을 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH/NH4OH)로 정제하여 백색 포말로서 0.650g의 3-[4-(4-메톡시-벤젠설폰일)-2-메틸-페닐]-피롤리딘을 수득하였다: MS(M+H)=332.
단계 4: 3-[4-(4-메톡시-벤젠설폰일)-2-메틸-페닐]-1-메틸-피롤리딘
폼알데하이드(물중 37%, 1.47㎖, 19.53mmol)의 용액을 MeOH(2㎖)중 3-[4-(4-메톡시-벤젠설폰일)-2-메틸-페닐]-피롤리딘(0.20g, 0.6301mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 가열 환류하였다. 혼합물을 0℃로 냉각하고, NaBH4(0.833g, 22.05mmol)를 천천히 첨가하였다. 혼합물이 실온에 도달하도록 하고, 추가로 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔사를 물 및 DCM 사이에서 분할하였다. 유기 층을 분리하고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 생성된 조질 물질을 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH/NH4OH)로 정제하여 백색 포말로서 0.167g(77% 수율)의 3-[4-(4-메톡시-벤젠설폰일)-2-메틸-페닐]-1-메틸-피롤리딘을 수득하였다: MS(M+H)=346.
실시예 4
4-[3-메틸-4-(1-메틸-피롤리딘-3-일)-벤젠설폰일]-페놀 하이드로클로라이드
본 실시예에 기술된 합성 과정을 하기 반응식 M에 제시된 방법에 따라 수행하였다.
나트륨 에탄티올에이트(94mg, 1.111mmol)를 DMF(2㎖)중 3-[4-(4-메톡시-벤젠 설폰일)-2-메틸-페닐]-1-메틸-피롤리딘(128mg, 0.3705mol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 가열하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔사를 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH/NH4OH)로 정제하여 백색 포말로서 4-[3-메틸-4-(1-메틸-피롤리딘-3-일)-벤젠설폰일]-페놀을 수득하였다. 유리 아민을 1.4-다이옥산중 조금 과량의 HCl을 첨가함으로써 상응하는 하이드로클로라이드(백색 포말)로 변형시켰다: 융점=186.0-187.5℃.
실시예 5
3-[3-메틸-4-(1-메틸-피롤리딘-3-일)-벤젠설폰일]-페놀
본 실시예에 기술된 합성 과정을 하기 반응식 N에 제시된 방법에 따라 수행하였다.
LAH(THF중 1.0M, 0.51㎖)의 용액을 THF(1㎖)중 {3-[4-(3-하이드록시-벤젠설폰일)-2-메틸-페닐]-피롤리딘-1-일}-아세트산 t-부틸 에스터(85mg, 0.2036mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 환류하에 교반하고, 실온으로 냉각하고, Na2SO4·10H2O를 첨가하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 감압하에 증발시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH/NH4OH)로 정제하여 백색 포말로서 42mg의 3-[3-메틸-4-(1-메틸-피롤리딘-3-일)-벤젠설폰일]-페놀을 수득하였다: MS(M+H)=332.
실시예 6
2-(3-메톡시-4-피롤리딘-3-일-벤젠설폰일)-벤조나이트릴
본 실시예에 기술된 합성 과정을 하기 반응식 O에 제시된 방법에 따라 수행하였다.
단계 1: 3-[4-(2-사이아노-페닐설판일)-2-메톡시-페닐]-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터
Pd2(dba)3(13mg, 0.01414mmol), 잔트포스(16mg, 0.02828mmol), 2-브로모벤조나이트릴(0.103mg, 0.5655mmol) 및 DIPEA(0.103㎖, 1.131mmol)를 1,4-다이옥산(10㎖)중 3-(4-머캡토-2-메톡시-페닐)-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터(0.175g, 0.5655mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 가열 환류한 후, 냉각하고, 10% KHSO4/Na2SO4의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 합 한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 생성된 조질 물질을 플래시 크로마토그래피(헥산/EtOAc, 7/3)로 정제하여 투명한 오일로서 0.209g(90% 수율)의 3-[4-(2-사이아노-페닐설판일)-2-메톡시-페닐]-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터를 수득하였다.
단계 2: 3-[4-(2-사이아노-벤젠설폰일)-2-메톡시-페닐]-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터
물(5㎖)중 옥손(상표명)(0.470g, 0.7636mmol)의 용액을 MeOH(5㎖) 및 아세토나이트릴(5㎖)의 혼합물중 3-[4-(2-사이아노-페닐설판일)-2-메톡시-페닐]-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터(0.209g, 0.5091mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 생성된 조질 물질을 플래시 크로마토그래피(헥산/EtOAc, 7/3)로 정제하여 투명한 오일로서 0.215g의 3-[4-(2-사이아노-벤젠설핀일)-2-메톡시-페닐]-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터(반응식 O에 도시되지 않음)를 수득하였다.
m-CPBA(0.115mg, 0.9495mmol)를 DCM(5㎖)에 용해된 3-[4-(2-사이아노-벤젠설핀일)-2-메톡시-페닐]-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터(0.135mg, 0.3165mmol)에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. DCM을 첨가하고, 생성된 혼합물을 나트륨 티오설페이트(10% 수용액), NaHCO3(포화 수용액), 물 및 염수로 세척 하였다. 이어서, 유기 상을 Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 생성된 조질 물질을 플래시 크로마토그래피(헥산/EtOAc, 1/1)로 정제하여 투명한 오일로서 0.125g(89% 수율)의 3-[4-(2-사이아노-벤젠설폰일)-2-메톡시-페닐]-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터를 수득하였다.
단계 3: 2-(3-메톡시-4-피롤리딘-3-일-벤젠설폰일)-벤조나이트릴
3-[4-(2-사이아노-벤젠설폰일)-2-메톡시-페닐]-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터를 실시예 1에 기술된 과정에 따라 탈보호하였다. 1,4-다이옥산중 조금 과량의 HCl을 첨가함으로써 유리 아민 염기를 상응하는 하이드로클로라이드 염으로 전환하였다: 융점=247.8-249.1℃.
실시예 7
5-플루오로-3-[3-메틸-4-(1-메틸-피롤리딘-3-일)-벤젠설폰일]-1H-인돌
본 실시예에 기술된 합성 과정을 하기 반응식 P에 제시된 방법에 따라 수행하였다.
단계 1: 3-[4-(1-벤젠설폰일-5-플루오로-1H-인돌-3-일설판일)-2-메틸-페닐]-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터
실시예 3의 단계 1의 과정을 사용하여 3-(4-머캡토-2-메틸-페닐)-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터를 1-벤젠설폰일-3-브로모-5-플루오로-1H-인돌과 반응시켜 3-[4-(1-벤젠설폰일-5-플루오로-1H-인돌-3-일설판일)-2-메틸-페닐]-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터를 수득하였다.
단계 2: 3-[4-(1-벤젠설폰일-5-플루오로-1H-인돌-3-설폰일)-2-메틸-페닐]-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터
실시예 3의 단계 2의 과정을 사용하여 3-[4-(1-벤젠설폰일-5-플루오로-1H-인돌-3-일설판일)-2-메틸-페닐]-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터를 3-[4-(1-벤젠 설폰일-5-플루오로-1H-인돌-3-설폰일)-2-메틸-페닐]-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터로 산화시켰다.
단계 3: 1-벤젠설폰일-5-플루오로-3-(3-메틸-4-피롤리딘-3-일-벤젠설폰일)-1H-인돌
실시예 3의 단계 3의 과정을 사용하여 3-[4-(1-벤젠설폰일-5-플루오로-1H-인돌-3-설폰일)-2-메틸-페닐]-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터를 탈보호하여 1-벤젠설폰일-5-플루오로-3-(3-메틸-4-피롤리딘-3-일-벤젠설폰일)-1H-인돌을 수득하였다, MS(M+H)=499.
단계 4: 5-벤젠설폰일-5-플루오로-3-[3-메틸-4-(1-메틸-피롤리딘-3-일)-벤젠설폰일]-1H-인돌
폼알데하이드(물중 37%, 0.19㎖, 2.505mmol) 및 나트륨 사이아노보로하이드라이드(63mg, 1.002mmol)를 아세토나이트릴(3㎖)중 1-벤젠설폰일-5-플루오로-3-(3-메틸-4-피롤리딘-3-일-벤젠설폰일)-1H-인돌 트라이플루오로아세테이트(0.305mg, 0.5011mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 1M 수성 NaOH를 첨가함으로써 pH 12로 완충하였다. 혼합물을 DCM으로 추출하고, 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 생성된 조질 물질을 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH/NH4OH)로 정제하여 백색 포말로서 0.209g(81% 수율)의 1-벤젠설폰일-5-플루오로-3-[3-메틸-4-(1-메틸-피롤리딘-3-일)-벤젠설폰일]-1H-인돌을 수득하였다. MS(M+H)=513.
단계 5: 5-플루오로-3-[3-메틸-4-(1-메틸-피롤리딘-3-일)-벤젠설폰일]-1H-인돌
NaOH(2M, 0.8㎖)의 수용액을 MeOH(1㎖)중 1-벤젠설폰일-5-플루오로-3-[3-메틸-4-(1-메틸-피롤리딘-3-일)-벤젠설폰일]-1H-인돌(0.209g, 0.4045mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 조질 물질을 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH/NH4OH)로 정제하여 백색 포말로서 0.102g의 5-플루오로-3-[3-메틸-4-(1-메틸-피롤리딘-3-일)-벤젠설폰일]-1H-인돌을 수득하였다. 융점=86.5-93.5℃; MS(M+H)=378.
실시예 8
4-(3-메틸-4-피롤리딘-3-일-벤젠설폰일)-페닐아민
본 실시예에 기술된 합성 과정을 하기 반응식 Q에 제시된 방법에 따라 수행하였다.
SnCl2·2H2O(1.74g, 7.726mmol)를 이소프로판올(20㎖)중 3-[2-메틸-4-(4-나이트로-벤젠설폰일)-페닐]-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터(0.69g, 1.545mmol)(실시예 3에 기술된 과정에 따라 제조됨)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 75℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, NaHCO3의 포화 용액을 첨가하였다. 수득된 젤라틴계 물질을 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 조질 물질을 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH/NH4OH)로 정제하여 백색 포말로서 0.407g(83% 수율)의 4-(3-메틸-4-피롤리딘-3-일-벤젠설폰일)-페닐아민을 수득하였다: MS(M+H)=317.
실시예 9
2-클로로-4-(3-메틸-4-피롤리딘-3-일-벤젠설폰일)-페놀
본 실시예에 기술된 합성 과정을 하기 반응식 R에 제시된 방법에 따라 수행하였다.
트라이플루오로아세트산을 DCM(2㎖)중 3-{4-[3-클로로-4-(4-메톡시-벤질옥시)-벤젠설폰일]-2-메틸-페닐}-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터(실시예 6에 기술된 과정에 따라 제조됨)(0.397g, 0.6939mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 용매를 감압하에 증발시켰다. 조질 잔사를 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH/NH4OH)로 정제하여 1,4-다이옥산중 조금 과량의 HCl을 첨가함으로써 상응하는 하이드로클로라이드 염으로 변형되는 0.143g의 2-클로로-4-(3-메틸-4-피롤리딘-3-일-벤젠설폰일)-페놀(백색 포말)을 수득하였다. 하이드로클로라이드를 재결정화시켜 0.129g의 백색 고체를 수득하였다: 융점=110.0- 112.9℃.
실시예 10
5-(3-플루오로-벤젠설폰일)-2-(S)-피롤리딘-3-일-페놀
본 실시예에 기술된 합성 과정을 하기 반응식 S에 제시된 방법에 따라 수행하였다.
단계 1: (S)-3-[4-(3-플루오로-페닐설판일)-2-하이드록시-페닐]-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터
3-플루오로티오페놀(58㎕, 0.681mmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(77.4mg, 0.085mmol), 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(97.4mg, 0.170mmol) 및 DIPEA(0.156㎖, 1.71mmol)를 1,4-다이옥산(4.6㎖)중 (S)-3-(4-브로모-2-하이드록시-페닐)-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터(233mg, 0.681mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 가열 환류한 후, 5℃로 냉각하고, 10% KHSO4/Na2SO4의 용액, 및 이어서 염수를 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하 고, 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 셀라이트(Celite) 패드를 통해 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 생성된 조질 물질을 플래시 크로마토그래피(헥산/아세톤, 9/1)로 정제하여 백색 포말로서 187mg(70% 수율)의 (S)-3-[4-(3-플루오로-페닐설판일)-2-하이드록시-페닐]-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터를 수득하였다.
단계 2: (S)-3-[4-(3-플루오로-벤젠설폰일)-2-하이드록시-페닐]-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터
m-CPBA(226.8mg, 0.92mmol)를 아르곤 대기하에 실온에서 DCM(8㎖)중 (S)-3-[4-(3-플루오로-페닐설판일)-2-하이드록시-페닐]-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터(182.5mg, 0.469mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 나트륨 티오설페이트(10%)의 용액을 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, NaHCO3(10% 수용액)으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 생성된 조질 물질을 플래시 크로마토그래피(헥산/EtOAc, 65/35)로 정제하여 192mg(97% 수율)의 (S)-3-[4-(3-플루오로-벤젠설폰일)-2-하이드록시-페닐]-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터를 수득하였다.
단계 3: 5-(3-플루오로-벤젠설폰일)-2-(S)-피롤리딘-3-일-페놀 하이드로클로라이드
HCl(1,4-다이옥산중 4M, 0.63㎖)의 용액을 질소 대기하에 1,4-다이옥산(1㎖)중 (S)-3-[4-(3-플루오로-벤젠설폰일)-2-하이드록시-페닐]-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터(177.5mg, 0.421mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 7.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 백색 고체를 수집하고, 1,4-다이옥산으로 세척하고, 감압하에 건조하여 111mg(74% 수율)의 5-(3-플루오로-벤젠설폰일)-2-(S)-피롤리딘-3-일-페놀 하이드로클로라이드를 수득하였다. 융점=239-241℃.
5-(3-플루오로-벤젠설폰일)-2-(R)-피롤리딘-3-일-페놀을 유사하게 제조하였다; 융점=239.0-241.0℃.
실시예 11
5-[4-((S)-1-메틸-피롤리딘-3-일)-벤젠설폰일]-1H-인다졸
본 실시예에 기술된 합성 과정을 하기 반응식 T에 제시된 방법에 따라 수행하였다.
단계 1: (S)-3-[4-(1H-인다졸-5-일설판일)-페닐]-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터
5-브로모-1-H-인다졸(200.9mg, 1.02mmol), Pd2(dba)3(115.9mg), 잔트포스(145.9mg) 및 DIPEA(0.188㎖)를 아르곤 대기하에 1,4-다이옥산(4㎖)중 (S)-3-(4- 머캡토-페닐)-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터(285mg,1.02mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 가열한 후, 5℃로 냉각하고, 10% KHSO4/Na2SO4의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 EtOAc로 세척하고, 여액을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 생성된 조질 물질을 플래시 크로마토그래피(헥산/EtOAc, 7/3)로 정제하여 252mg(62% 수율)의 (S)-3-[4-(1H-인다졸-5-일설판일)-페닐]-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터를 수득하였다.
단계 2: (S)-3-[4-(1H-인다졸-5-설폰일)-페닐]-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터
옥손(상표명)(627.3mg, 1.02mmol)을 아세토나이트릴(3.1㎖), 메탄올(3.1㎖) 및 물(2.5㎖)의 혼합물중 (S)-3-[4-(1H-인다졸-5-일설판일)-페닐]-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터(201.8mg, 0.510mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 격렬하게 교반하였다. 이어서, 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 조질 물질을 플래시 크로마토그래피(헥산/EtOAc, 1/1)로 정제하여 무색 오일로서 204.5mg(94% 수율)의 (S)-3-[4-(1H-인다졸-5-설폰일)-페닐]-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터를 수득하였다.
단계 3: 5-[4-((S)-1-메틸-피롤리딘-3-일)-벤젠설폰일]-1H-인다졸 하이드로클로라이드
트라이플루오로아세트산(3.4㎖)을 질소 대기하에 DCM(3.4㎖)중 (S)-3-[4- (1H-인다졸-5-설폰일)-페닐]-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터(193.4mg, 0.452mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔사를 아세토나이트릴(4㎖)에 용해시켰다. 폼알데하이드(물중 37%, 0.181㎖) 및 이어서 나트륨 사이아노보로하이드라이드(85mg)를 질소 대기하에 상기 물질에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1.5시간 동안 교반한 후, Na2CO3의 포화 용액을 첨가하였다. 혼합물을 DCM으로 추출하고, 합한 유기 추출물을 Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 조질 물질을 HCl(2M, 10㎖)에 용해시키고, 생성된 혼합물을 8시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 조질 잔사를 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH/NH4OH)로 정제하여 89.2mg의 5-[4-((S)-1-메틸-피롤리딘-3-일)-벤젠설폰일]-1H-인다졸을 수득하고, 이를 1,4-다이옥산(2㎖)으로 처리하고, HCl(1,4-다이옥산중 4M, 0.84㎖)을 첨가함으로써 83.3mg의 상응하는 하이드로클로라이드 염으로 변형시켰다. MS(M+H)=342.
실시예 12
4-[4-((S)-1-메틸-피롤리딘-3-일)-벤젠설폰일]-페놀 하이드로클로라이드
본 실시예에 기술된 합성 과정을 하기 반응식 U에 제시된 방법에 따라 수행하였다.
단계 1: (S)-3-{4-[4-(t-부틸-다이메틸-실란일옥시)-벤젠설폰일]-페닐}-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터
t-부틸다이메틸클로로실란(116.55mg, 0.773mmol), TEA(0.1336㎖, 0.975mmol) 및 DMAP(9mg, 0.0736mmol)를 아르곤 대기하에 DCM(5㎖)중 (S)-3-[4-(4-하이드록시-벤젠설폰일)-페닐]-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터(297mg, 0.736mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 10% KHSO4/Na2SO4의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 DCM로 추출하고, 합한 유기 추출물을 NaHCO3(10% 수용액)으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 생성된 조질 물질을 플래시 크로마토그래피(헥산/EtOAc, 783/17)로 정제하여 포말로서 370.6mg(97% 수율)의 (S)-3-{4-[4-(t-부틸-다이메틸-실란일옥시)-벤젠설폰일]-페닐}-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터를 수득하였다.
단계 2: (S)-3-{4-[4-(t-부틸-다이메틸-실란일옥시)-벤젠설폰일]-페닐}-1-메틸-피롤리딘
트라이플루오로아세트산(5㎖)을 아르곤 대기하에 DCM(5㎖)중 (S)-3-{4-[4- (t-부틸-다이메틸-실란일옥시)-벤젠설폰일]-페닐}-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터(342mg, 0.661mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 75분 동안 교반한 후, 용매를 감압하에 증발시켰다. 조질 물질(482.9mg)을 아세토나이트릴(5㎖)에 용해시키고, 폼알데하이드(물중 37%, 0.264㎖, 3.292mmol) 및 이어서 나트륨 사이아노보로하이드라이드(82.4mg, 1.316mmol)를 아르곤 대기하에 생성된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한 후, pH 12까지 완충하였다. 생성된 혼합물을 DCM으로 추출하고, 합한 유기 추출물을 Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 생성된 조질 물질을 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH/NH4OH)로 정제하여 방치시 고체화되는 무색 오일로서 248.2mg(87% 수율)의 (S)-3-{4-[4-(t-부틸-다이메틸-실란일옥시)-벤젠설폰일]-페닐}-1-메틸-피롤리딘을 수득하였다.
단계 3: 4-[4-((S)-1-메틸-피롤리딘-3-일)-벤젠설폰일]-페놀 하이드로클로라이드
n-테트라부틸암모늄플루오라이드(THF중 1.0M, 0.593㎖, 0.59mmol)의 용액을 아르곤 대기하에 0 내지 5℃에서 THF(2㎖)중 (S)-3-{4-[4-(t-부틸-다이메틸-실란일옥시)-벤젠설폰일]-페닐}-1-메틸-피롤리딘(242mg, 0.561mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 내지 5℃에서 1시간 동안 교반한 후, 감압하에 농축하였다. 조질 잔사를 제조용 TLC(DCM/MeOH/NH4OH)로 정제하여 122mg의 4-[4-((S)-1-메틸-피롤리딘-3-일)-벤젠설폰일]-페놀을 수득하였다. 아민(119mg)을 이소프로판올(2㎖)에 용해시키고, 질소 대기하에 HCl(1,4-다이옥산중 4M, 0.12㎖, 0.487㎖)로 처리하 였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 형성된 백색 고체를 여과에 의해 수집하고, 이소프로판올로 세척하고, 감압하에 건조하여 63mg의 4-[4-((S)-1-메틸-피롤리딘-3-일)-벤젠설폰일]-페놀 하이드로클로라이드를 수득하였다, 융점=197-199℃.
실시예 13
2-[5-(3-플루오로-벤젠설폰일)-2-피롤리딘-3-일-페녹시]-에탄올
본 실시예에 기술된 합성 과정을 하기 반응식 V에 제시된 방법에 따라 수행하였다.
단계 1: 3-[4-(3-플루오로-벤젠설폰일)-2-하이드록시-페닐]-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터
메틸 브로모아세테이트(47㎕, 0.495mmol) 및 이어서 칼륨 카본에이트(136.7mg, 0.99mmol)를 아르곤 대기하에 아세톤(5㎖)중 3-[4-(3-플루오로-벤젠설폰일)-2-하이드록시-페닐]-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터(198.7mg, 0.471mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켜 후속 단계에서 추가 정제 없이 사용되는 240.9mg의 3-[4-(3-플루오로-벤젠설폰일)-2-메톡시카본일메톡시-페닐]-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터를 수득하였다.
단계 2: 3-[4-(3-플루오로-벤젠설폰일)-2-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터
3-[4-(3-플루오로-벤젠설폰일)-2-하이드록시-페닐]-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터(120mg)를 THF(2㎖)에 용해시키고, 아르곤 대기하에 리튬 보로하이드라이드(7.94mg, 0.365mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반한 후, 0 내지 5℃로 냉각하고, 10% KHSO4/Na2SO4의 용액을 pH 2에 도달할 때까지 조심스럽게 첨가하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 생성된 조질 물질을 플래시 크로마토그래피(헥산/EtOAc, 1/1)로 정제하여 103mg(91% 수율)의 3-[4-(3-플루오로-벤젠설폰일)-2-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터를 수득하였다.
단계 3: 2-[5-(3-플루오로-벤젠설폰일)-2-피롤리딘-3-일-페녹시]-에탄올
HCl(1,4-다이옥산중 4M, 0.3㎖, 1.2mmol)의 용액을 질소 대기하에 1,4-다이옥산(1㎖)중 3-[4-(3-플루오로-벤젠설폰일)-2-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터(100mg, 0.215mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압하에 증발시켜 포말로서 82mg의 2-[5-(3-플루오로-벤젠설폰일)-2-피롤리딘-3-일-페녹시]-에탄올 하이드로클로라이드를 수득하였다. MS(M+H)=366.
실시예 14
2-[5-(3-플루오로-벤젠설폰일)-2-피롤리딘-3-일-페녹시]-N-메틸-아세트아마이드
본 실시예에 기술된 합성 과정을 하기 반응식 W에 제시된 방법에 따라 수행하였다.
단계 1: 3-[4-(3-플루오로-벤젠설폰일)-2-메틸카밤오일메톡시-페닐]-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터
3-[4-(3-플루오로-벤젠설폰일)-2-메톡시카본일메톡시-페닐]-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터(120mg, 실시예 13에 기술된 바와 같이 제조됨) 및 메틸아민(THF중 2M, 1.2㎖)의 혼합물을 밀봉된 튜브에서 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 감압하에 농축하고, 조질 잔사를 플래시 크로마토그래피(헥산/EtOAc, 3/7)로 정제하여 무색 오일로서 109mg의 3-[4-(3-플루오로-벤젠설폰일)-2-메틸카밤오일메톡시-페닐]-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터를 수득하였다.
단계 2
2-[5-(3-플루오로-벤젠설폰일)-2-피롤리딘-3-일-페녹시]-N-메틸-아세트아마이드
실시예 13에 기술된 과정에 따라서 3-[4-(3-플루오로-벤젠설폰일)-2-메틸카밤오일메톡시-페닐]-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터를 1,4-다이옥산중 HCl을 사용하여 탈보호하여 하이드로클로라이드 염으로서 2-[5-(3-플루오로-벤젠설폰일)-2-피롤리딘-3-일-페녹시]-N-메틸-아세트아마이드를 수득하였다. MS(M+H)=393.
실시예 15
2-{3-[4-(3-플루오로-벤젠설폰일)-2-메틸-페닐]-피롤리딘-1-일}-에탄올
본 실시예에 기술된 합성 과정을 하기 반응식 X에 제시된 방법에 따라 수행하였다.
단계 1: {3-[4-(3-플루오로-벤젠설폰일)-2-메틸-페닐]-피롤리딘-1-일}-아세트산 메틸 에스터
트라이에틸아민(0.387㎖, 1.533mmol) 및 메틸 브로모아세테이트(0.146㎖, 1.533mmol)를 DCM(5㎖)중 3-[4-(3-플루오로-벤젠설폰일)-2-메틸-페닐]-피롤리딘(0.445g, 1.393mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 감압하에 농축하고, 조질 잔사를 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH/NH4OH)로 정제하여 황색 오일로서 0.410g(84% 수율)의 {3-[4-(3-플루오 로-벤젠설폰일)-2-메틸-페닐]-피롤리딘-1-일}-아세트산 메틸 에스터를 수득하였다.
단계 2: 2-{3-[4-(3-플루오로-벤젠설폰일)-2-메틸-페닐]-피롤리딘-1-일}-에탄올
리튬 알루미늄하이드라이드(THF중 1.0M, 0.51㎖)를 THF(1㎖)중 {3-[4-(3-플루오로-벤젠설폰일)-2-메틸-페닐]-피롤리딘-1-일}-아세트산 메틸 에스터(100mg, 0.2554mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물을 천천히 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 생성된 조질 물질을 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH/NH4OH)로 정제하여 7mg의 2-{3-[4-(3-플루오로-벤젠설폰일)-2-메틸-페닐]-피롤리딘-1-일}-에탄올을 수득하였다, MS(M+H)=364.
실시예 16
2-{3-[4-(3-플루오로-벤젠설폰일)-2-메틸-페닐]-피롤리딘-1-일}-아세트아마이드
본 실시예에 기술된 합성 과정을 하기 반응식 Y에 제시된 방법에 따라 수행하였다.
암모늄 하이드록사이드(2㎖)의 농축 용액을 메탄올(2㎖)중 {3-[4-(3-플루오 로-벤젠설폰일)-2-메틸-페닐]-피롤리딘-1-일}-아세트산 메틸 에스터(130mg, 0.3321mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 조질 물질을 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH/NH4OH)로 정제하여 백색 포말로서 0.102g의 2-{3-[4-(3-플루오로-벤젠설폰일)-2-메틸-페닐]-피롤리딘-1-일}-아세트아마이드를 수득하였다: MS(M+H)=377.
실시예 17
5-(3-플루오로-벤젠설폰일)-2-피롤리딘-3-일-벤조산 에틸 에스터
본 실시예에 기재된 합성 과정을 하기 반응식 Z의 과정을 사용하여 수행하였다.
단계 1: 5-브로모-2-요오도-벤조산 에틸 에스터
5-브로모-2-요오도-벤조산(25.0g, 76.47mol)을 실온에서 CH2Cl2(75㎖)에 용해시켰다. 옥살릴 클로라이드(14.5㎖, 152.94mmol)를 첨가하고, 혼합물을 40℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, EtOH(6.69㎖, 114.71mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 감압하에 농축하여 황색 결정질 고체로서 27.2g(정량적임)의 5-브로모-2-요오도-벤조산 에틸 에스터를 수득하였다.
단계 2: 3-(4-브로모-2-에톡시카본일-페닐)-피롤-1-카복실산 t-부틸 에스터
5-브로모-2-요오도-벤조산 에틸 에스터(3.93g, 11.07mmol), 트라이이소프로필실란일-1H-피롤-3-보론산(2.96g, 11.07mmol), PdCl2dppf(443mg, 0.55mmol) 및 CsCO3(4.32g, 13.28mmol)을 DME 및 물(9:1)의 혼합물 100㎖에 용해시켰다. 혼합물을 80℃까지 밤새 가열하였다. 냉각하면서, 혼합물을 물로 희석하고, Et2O로 추출하였다. 에터 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 감압하에 농축하였다. 잔사를 즉시 THF중에 희석하였다. (Boc)2O(2.42g, 11.07mmol) 및 이어서 TBAF(11.07㎖, 11.07mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 혼합물을 물로 희석하고, Et2O로 추출하였다. 합한 에터 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하여 추가 정제 없이 단계 3에서 사용되는 투명한 오일로서 1.648g(37.77%)의 3-(4-브로모-2-에톡시카본일-페닐)-피롤-1-카복실산 t-부틸 에스터를 수득하였다.
단계 3: 3-[2-에톡시카본일-4-(3-플루오로-페닐설판일)-페닐]-피롤-1-카복실산 t-부틸 에스터
3-(4-브로모-2-에톡시카본일-페닐)-피롤-1-카복실산 t-부틸 에스터(1.65g, 4.180mmol)를 25㎖의 다이옥산에 용해시켰다. 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(478mg, 0.522mmol), 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(605mg, 1.044mmol) 및 DIPEA(1.82㎖, 10.45mmol), 및 이어서 3-플루오로티오페놀(0.353㎖, 4.180mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃까지 밤새 가열하였다. 혼합물을 5℃로 냉각하고, pH 2 완충액으로 희석하였다. 염수를 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, GF/F 필터를 통해 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(헥산/EtOAc 9/1)로 정제하여 투명한 오일로서 983mg(53.02%)의 3-[2-에톡시카본일-4-(3-플루오로-페닐설판일)-페닐]-피롤-1-카복실산 t-부틸 에스터를 수득하였다.
단계 4: 3-[2-에톡시카본일-4-(3-플루오로-벤젠설폰일)-페닐]-피롤-1-카복실산 t-부틸 에스터
3-[2-에톡시카본일-4-(3-플루오로-페닐설판일)-페닐]-피롤-1-카복실산 t-부틸 에스터(983mg, 2.226mmol)를 아세토나이트릴 및 MeOH의 (1:1) 혼합물 10㎖에 용해시켰다. 5㎖ 물중 옥손(2.053g, 3.390mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4상에서 건조하고, 감압하에 농축하였다. 잔사를 플래시 크 로마토그래피(헥산/아세톤 9/1)로 정제하여 투명한 오일로서 906mg(86%)의 3-[2-에톡시카본일-4-(3-플루오로-벤젠설폰일)-페닐]-피롤-1-카복실산 t-부틸 에스터를 수득하였다.
단계 5: 3-[2-에톡시카본일-4-(3-플루오로-벤젠설폰일)-페닐]-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터
3-[2-에톡시카본일-4-(3-플루오로-벤젠설폰일)-페닐]-피롤-1-카복실산 t-부틸 에스터(288mg, 0.608mmol)를 40㎖의 MeOH에 용해시켰다. Pd(OH)2(200mg)를 첨가하고, 혼합물을 파르 붐(Parr bomb)에 위치시키고, 200psi의 수소하에 72시간 동안 교반하였다. 용액을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 감압하에 농축하여 백색 결정질 고체로서 290mg(정량적임)의 3-[2-에톡시카본일-4-(3-플루오로-벤젠설폰일)-페닐]-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터를 수득하였다.
단계 6: 5-(3-플루오로-벤젠설폰일)-2-피롤리딘-3-일-벤조산 에틸 에스터
3-[2-에톡시카본일-4-(3-플루오로-벤젠설폰일)-페닐]-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터(71mg, 0.149mmol)를 2㎖의 CH2Cl2에 용해시켰다. TFA(0.5㎖)를 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 용액을 감압하에 농축하여 5-(3-플루오로-벤젠설폰일)-2-피롤리딘-3-일-벤조산 에틸 에스터를 수득하였다, MS(M+H)=378.
실시예 18
[5-(3-플루오로-벤젠설폰일)-2-피롤리딘-3-일-페닐]-메탄올
본 실시예에 기재된 합성 과정을 하기 반응식 AA의 과정을 사용하여 수행하 였다.
단계 1: 3-[4-(3-플루오로-벤젠설폰일)-2-하이드록시메틸-페닐]-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터
3-[2-에톡시카본일-4-(3-플루오로-벤젠설폰일)-페닐]-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터(136mg, 0.285mmol)를 25㎖의 THF에 용해시켰다. LiBH4(9.3mg, 0.428mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 pH 2 완충액을 첨가함으로써 급랭시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물을 Na2SO4상에서 건조하고, 감압하에 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH 95/5)로 정제하여 투명한 오일로서 139mg(정량적임)의 3-[4-(3-플루오로-벤젠설폰일)-2-하이드록시메틸-페닐]-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터를 수득하였다.
단계 2: [5-(3-플루오로-벤젠설폰일)-2-피롤리딘-3-일-페닐]-메탄올
3-[4-(3-플루오로-벤젠설폰일)-2-하이드록시메틸-페닐]-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터(55mg, 0.126mmol)를 2㎖의 CH2Cl2에 용해시켰다. TFA(0.5㎖)를 첨가 하고, 혼합물을 5시간 동안 교반하였다. 용액을 감압하에 농축하여 [5-(3-플루오로-벤젠설폰일)-2-피롤리딘-3-일-페닐]-메탄올을 수득하였다; 갈색 검으로서 옥살산을 갖는 화합물, MS(M+H)=336.
실시예 19
다이메틸-카밤산 5-(3-플루오로-벤젠설폰일)-2-피롤리딘-3-일-벤질 에스터
본 실시예에 기재된 합성 과정을 하기 반응식 BB의 과정을 사용하여 수행하였다.
단계 1: 3-[2-다이메틸카밤오일옥시메틸-4-(3-플루오로-벤젠설폰일)-페닐]-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터
3-[4-(3-플루오로-벤젠설폰일)-2-하이드록시메틸-페닐]-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터(74mg, 0.170mmol)를 25㎖의 THF에 용해시키고, 혼합물을 -78℃로 냉각하였다. LDA(0.102㎖, 0.204mmol)를 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 다이메틸카밤오일 클로라이드(0.023㎖, 0.255mmol)를 첨가하고, 혼합물을 3시간에 걸쳐 실온으로 가온하였다. 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH 95/5)로 정제하여 투명한 오일로서 83mg(96%)의 3-[2-다이메틸카밤오일옥시메틸-4-(3-플루오로-벤젠설폰일)-페닐]-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터를 수득하였다.
단계 2: 다이메틸-카밤산 5-(3-플루오로-벤젠설폰일)-2-피롤리딘-3-일-벤질 에스터
3-[2-다이메틸카밤오일옥시메틸-4-(3-플루오로-벤젠설폰일)-페닐]-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터(83mg, 1.638mmol)를 3㎖의 CH2Cl2에 용해시켰다. TFA(0.5㎖)를 첨가하고 혼합물을 5시간 동안 교반하였다. 용액을 감압하에 농축하여 다이메틸-카밤산 5-(3-플루오로-벤젠설폰일)-2-피롤리딘-3-일-벤질 에스터를 수득하였다, MS(M+H)=407.
실시예 20
5-(3-플루오로-벤젠설폰일)-2-피롤리딘-3-일-벤조산
본 실시예에 기재된 합성 과정을 하기 반응식 CC의 과정을 사용하여 수행하였다.
단계 1: 3-[2-카복시-4-(3-플루오로-벤젠설폰일)-페닐]-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터
3-[2-에톡시카본일-4-(3-플루오로-벤젠설폰일)-페닐]-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터(290mg, 0.607mmol)를 3㎖의 MeOH에 용해시켰다. LiOH 수화물(76mg, 1.821mmol)을 1㎖의 물에 용해시키고, 반응 혼합물에 첨가하고, 4시간 동안 교반하였다. MeOH를 감압하에 제거하였다. 수성 잔사를 Et2O로 제거한 후, 3N HCl을 사용하여 산성화시켜 백색 침전물을 수득하고, 이를 여과하고, 건조하여 백색 분말로서 270mg(99%)의 3-[2-카복시-4-(3-플루오로-벤젠설폰일)-페닐]-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터를 수득하였다.
단계 2: 5-(3-플루오로-벤젠설폰일)-2-피롤리딘-3-일-벤조산
3-[2-카복시-4-(3-플루오로-벤젠설폰일)-페닐]-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터(75mg, 0.167mmol)를 3㎖의 CH2Cl2에 용해시켰다. TFA(0.5㎖)를 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 용액을 감압하에 농축하였다. 잔사를 MeOH로부터 결정화시켜 백색 분말로서 59mg(정량적임)의 5-(3-플루오로-벤젠설폰일)-2-피롤리딘-3-일-벤조산을 수득하였다, MS(M+H)=350.
실시예 21
제형
다양한 경로에 의한 전달을 위한 약학 제제는 하기 표에 제시된 바와 같이 제형화된다. 표에 사용된 "활성 성분" 또는 "활성 화합물"은 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 의미한다.
경구 투여를 위한 조성물
| 성분 | %(중량/중량) |
| 활성 성분 | 20.0% |
| 락토스 | 79.5% |
| 마그네슘 스테아레이트 | 0.5% |
성분을 혼합하고, 각각 약 100mg을 함유하는 캡슐에 분배한다; 하나의 캡슐은 대략 총 일일 투여량이다.
경구 투여를 위한 조성물
| 성분 | %(중량/중량) |
| 활성 성분 | 20.0% |
| 마그네슘 스테아레이트 | 0.5% |
| 크로스카멜로스 나트륨 | 2.0% |
| 락토스 | 76.5% |
| PVP(폴리비닐피롤리딘) | 1.0% |
성분을 합하고, 메탄올과 같은 용매를 사용하여 과립화한다. 이어서, 제형을 건조하고, 적절한 정제 기계를 사용하여 정제(약 20mg의 활성 화합물을 함유함)로 성형한다.
경구 투여를 위한 조성물
| 성분 | 양 |
| 활성 화합물 | 1.0g |
| 푸마르산 | 0.5g |
| 나트륨 클로라이드 | 2.0g |
| 메틸 파라벤 | 0.15g |
| 프로필 파라벤 | 0.05g |
| 과립 당 | 25.5g |
| 소르비톨(70% 용액) | 12.85g |
| 비검 K(Veegum K) (반더빌트 캄파니(Vanderbilt Co.)) | 1.0g |
| 향미제 | 0.035㎖ |
| 착색제 | 0.5mg |
| 증류수 | 100㎖가 되도록 하는 충분량 |
성분을 혼합하여 경구투여를 위한 현탁액을 제조한다.
비경구 제형
| 성분 | 양 |
| 활성 성분 | 0.25g |
| 나트륨 클로라이드 | 등장성이 되도록 하는 충분량 |
| 주사용 물 | 100㎖ |
활성 성분을 주사용 물의 분획에 용해시킨다. 이어서, 충분한 양의 나트륨 클로라이드를 교반하면서 첨가하여 등장성 용액을 제조한다. 용액을 잔여량의 주사용 물로 보충하고, 0.2㎛ 막을 통해 여과하고, 멸균 조건하에 포장한다.
좌제 제형
| 성분 | %(중량/중량) |
| 활성 성분 | 1.0% |
| 폴리에틸렌 글리콜 1000 | 74.5% |
| 폴리에틸렌 글리콜 4000 | 24.5% |
성분을 함께 용융하고, 증기 욕에서 혼합하고, 2.5g의 총 중량을 함유하는 주형에 붓는다.
국소 제형
| 성분 | 그램(g) |
| 활성 화합물 | 0.2 내지 2 |
| 스판(Span) 60 | 2 |
| 트윈(Tween) 60 | 2 |
| 광유 | 5 |
| 바셀린 | 10 |
| 메틸 파라벤 | 0.15 |
| 프로필 파라벤 | 0.05 |
| BHA(부틸화 하이드록시 아니솔) | 0.01 |
| 물 | 100이 되도록 하는 충분량 |
물을 제외한 모든 성분을 합하고, 약 60℃까지 교반하면서 가열한다. 이어서, 약 60℃에서 충분한 양의 물을 격렬하게 교반하면서 첨가하여 성분을 에멀젼화시킨 후, 물을 약 100g이 되도록 하는 충분량으로 첨가한다.
비강 분무 제형
약 0.025 내지 0.5%의 활성 화합물을 함유하는 여러 가지의 수성 현탁액을 비강 분무 제형으로서 제조한다. 제형은 선택적으로 불활성 성분, 예컨대 미세결정질 셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 덱스트로스 등을 함유한다. 염산은 pH를 조정하도록 첨가될 수 있다. 비강 분무 제형은 전형적으로 발동 당 약 50 내지 100㎕의 제형을 전달하는 비강 분무 계량 펌프를 통해 전달될 수 있다. 전형적인 투여 일정은 매 4 내지 12시간 당 2 내지 4회 분무이다.
실시예 22
방사리간드 결합 연구
본 실시예는 화학식 I의 화합물의 시험관내 방사리간드 결합 연구를 설명한다.
본 발명의 화합물의 시험관내 결합 활성을 다음과 같이 측정하였다. 5-HT6 리간드 친화도의 중복 측정을 안정적으로 재조합 인간 5-HT6 수용체를 발현하는 HEK293 세포로부터 유도된 세포 막내의 [3H]LSD의 결합에 대해 경합시킴으로써 수행하였다. 5-HT2A 리간드 친화도의 중복 측정을 안정적으로 재조합 인간 5-HT2A 수용체를 발현하는 CHO-K1 세포로부터 유도된 세포 막내의 [3H]케탄세린(3-(2-(4-(4-플루오로벤조일)피페리딘올)에틸)-2,4(1H,3H)-퀴나졸린다이온)의 결합에 대해 경합시킴으로써 수행하였다. 막을 문헌[Monsma et al., Molecular Pharmacology, Vol. 43 pp. 320-327(1993)]에 기술된 방법에 의해 HEK293 세포주, 및 문헌[Bonhaus et al., Br J Pharmacol. Jun; 115(4): 622-8(1995)]에 기술된 바와 같이 CHO-K1 세포주로부터 제조하였다.
5-HT6 수용체에서의 친화도의 평가를 위해, 모든 측정을 250㎕ 반응 부피, 37℃, pH 7.4에서 50mM 트리스-HCl, 10mM MgSO4, 0.5mM EDTA, 1mM 아스코르브산을 함유하는 분석 완충액에서 수행하였다. 5-HT2A 수용체에서의 평가를 위해, 모든 측정을 250㎕ 반응 부피, 32℃, pH 7.4에서 50mM 트리스-HCl, 5mM 아스코르브산, 4mM CaCl2를 함유하는 분석 완충액에서 수행하였다.
[3H]LSD 또는 [3H]케탄세린(5nM), 경합 리간드 및 막을 함유하는 분석 튜브를 37℃에서 75분 동안(5-HT6의 경우) 또는 32℃에서 60분 동안(5-HT2A의 경우) 진탕하는 수 욕에서 배양하고, 패커드(Packard) 96 웰 세포 수확기를 사용하여 GF-B 플레이트(0.3% PEI로 예비-함침됨)상에서 여과하고, 빙랭 50mM 트리스-HCl에서 3회 세척하였다. 결합된 [3H]LSD 또는 [3H]켄타세린을 팩커드 탑카운트(TopCount)를 사용하여 분 당 방사선 수로서 측정하였다.
결합 부위로부터의 [3H]LSD 또는 [3H]켄타세린의 치환을 하기 수학식 I의 4-매개변수 논리 등식에 농도-결합 데이터를 적용함으로써 정량화하였다:
상기 식에서,
Hill은 힐 경사도이고;
[리간드]는 경합하는 방사리간드의 농도이고;
IC50은 방사리간드의 반-최대 특이적인 결합을 생성하는 방사리간드의 농도이다.
특이적인 결합 창은 Bmax와 기준 매개변수의 차이이다.
본 실시예의 과정을 사용하여, 화학식 I의 화합물을 시험하고, 선택적인 5-HT6 길항제, 선택적인 5-HT2A 길항제, 또는 둘다를 발견하였다. 예를 들어, 화합물 4-[3-플루오로-4-(1-메틸-(S)-피롤리딘-3-일)-벤젠설폰일]-페놀은 5-HT6 수용체에 대해 약 10.0의 pKi를 나타냈고, 화합물 5-(3-에틸설판일-벤젠설폰일)-2-피롤리딘-3-일-페놀은 5-HT2A 수용체에 대해 약 9.05의 pKi를 나타냈다.
실시예 22에 따른 추가의 생물학적 데이터는 하기 표에 제시되어 있다.
실시예 23
인지 강화
본 발명의 화합물의 인지 강화 특성은 동물 인지 모델, 대상 인지 직무 모델에서 존재할 수 있다. 4월령 수컷 위스타(Wistar) 래트(네덜란드 소재 찰스 리버(Charles River))를 사용하였다. 화합물을 매일 제조하고, 생리학적 염수에 용해시키고, 3회 투여로 시험하였다. 항상 T1 전 60분에 복막내 투여하였다(주사 부피 1㎖/kg). 스코폴아민 하이드로브로마이드를 화합물 주사 후 30분에 주사하였다. 2개의 동일한 시험 군은 24마리의 래트로 구성되고, 2명의 실험자에 의해 시험되었다. 투여의 시험 순서를 임의로 결정하였다. 이중 맹검 프로토콜을 사용하여 실험을 수행하였다. 모든 래트를 각각의 투여 조건으로 1회 처리하였다. 대상 인지 시험을 문헌[Ennaceur, A., Delacour, J., 1988, A new one-trial test for neurobiological studies of memory in rats. 1: Behavioral data. Behav. Brain Res. 31, 47-59]에 기술된 바와 같이 수행하였다.
본 발명이 이의 특정 양태를 참고하여 기술되었지만, 다양한 변화가 행해질 수 있고, 등가물이 본 발명의 진정한 사상 및 범위를 벗어나지 않고 치환될 수 있음이 당업자에게 이해되어야 한다. 또한, 많은 개질이 구체적인 상황, 물질, 물질의 조성, 방법, 공정 단계에 적응되도록, 본 발명의 객관적인 사상 및 범위에 행해질 수 있다. 이러한 모든 개질은 본원에 첨부된 청구의 범위의 범위내에 있는 것으로 의도된다.
Claims (24)
- 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:화학식 I
상기 식에서,m은 0 내지 4이고;n은 0 내지 2이고;Ar은 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고;R1은 수소, C1-6알킬, 헤테로-C1-6알킬 또는 -(CH2)p-X-(CH2)q-Ra이고;X는 -C(O)- 또는 -SO2-이고;p 및 q는 각각 독립적으로 0 또는 1이고;Ra는 C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로-C1-6알킬, 할로-C1-6알콕시, 하이드록시, 아미노, N-C1-6알킬아미노 또는 N,N-다이-C1-6알킬아미노이고;R2는 각각 독립적으로 할로, C1-6알킬, 할로-C1-6알킬, 할로-C1-6알콕시, C1-6알콕시, 하이드록시, 헤테로-C1-6알킬, 사이아노, 나이트로, 아미노, N-C1-6알킬아미 노, N,N-다이-C1-6알킬아미노, 하이드록시-C1-6알킬, -O-C(O)-CH(NH2)C1-6알킬 또는 -(CH2)r-Y-(CH2)s-Z-(CH2)t-Q-(CH2)u-Rb이고;r, s, t 및 u는 각각 독립적으로 0 또는 1이고;Y 및 Q는 각각 독립적으로 -O-, -NRc- 또는 결합이고;Z는 -C(O)- 또는 -SO2-이고;Rb는 수소, C1-6알킬, 할로-C1-6알킬, 할로-C1-6알콕시, C1-6알콕시, 하이드록시, 헤테로-C1-6알킬, 사이아노, 아미노, C1-6알킬아미노 또는 N,N-다이-C1-6알킬아미노이고;Rc는 수소 또는 C1-6알킬이다. - 제 1 항에 있어서,R2가 각각 독립적으로 할로, C1-6알킬, 할로-C1-6알킬, 할로-C1-6알콕시, C1-6알콕시, 하이드록시, 헤테로-C1-6알킬, 사이아노, 나이트로, 아미노, N-C1-6알킬아미노, N,N-다이-C1-6알킬아미노 또는 -(CH2)r-Y-(CH2)s-Z-(CH2)t-Q-(CH2)u-Rb이고;r, s, t 및 u가 각각 독립적으로 0 또는 1이고;Z가 -C(O)- 또는 -SO2-이고;X 및 Y가 각각 독립적으로 -O-, -NRc- 또는 결합이고;Rb가 수소, C1-6알킬, 할로-C1-6알킬, 할로-C1-6알콕시, C1-6알콕시, 하이드록시, 헤테로-C1-6알킬, 사이아노, 아미노, C1-6알킬아미노 또는 N,N-다이-C1-6알킬아미노이고;Rc가 수소 또는 C1-6알킬인화합물.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,Ar이 페닐, 인돌릴, 인다졸릴, 퀴놀린일, 피롤릴, 피리딘일, 피리미딘일, 다이하이드로인돌론일 또는 벤즈이미다졸릴이되, 각각 할로, C1-6알킬, 할로-C1-6알킬, 할로-C1-6알콕시, C1-6알콕시, 하이드록시, 헤테로-C1-6알킬, 사이아노, 나이트로, 아미노, N-C1-6알킬아미노, N,N-다이-C1-6알킬아미노, -C(O)-C1-6알킬 및 -(CH2)w-S(O)x-Rd로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 이때 w가 0 또는 1이고, x가 0 내지 2이고, Rd가 수소, C1-6알킬, 할로-C1-6알킬, 하 이드록시, 헤테로-C1-6알킬, 아미노, C1-6알킬아미노 또는 N,N-다이-C1-6알킬아미노인 화합물.
- 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서,Ar이 페닐, 인돌릴 또는 인다졸릴이되, 각각 할로, C1-6알킬, 할로-C1-6알킬, C1-6알콕시, 하이드록시, 사이아노, 나이트로, 아미노, N-C1-6알킬아미노, N,N-다이-C1-6알킬아미노, -C(O)-C1-6알킬 및 -(CH2)w-S(O)x-Rd로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 이때 w가 0 또는 1이고, x가 0 내지 2이고, Rd가 C1-6알킬, 할로-C1-6알킬, 아미노, C1-6알킬아미노 또는 N,N-다이-C1-6알킬아미노인 화합물.
- 제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 있어서,Ar이 할로, C1-6알콕시, C1-6알킬설폰일, C1-6알킬설판일, 사이아노, 하이드록시, 나이트로, 아미노 또는 C1-6알킬로 1, 2 또는 3회 선택적으로 치환된 페닐인 화합물.
- 제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 있어서,Ar이 할로, C1-6알콕시 또는 하이드록시로 1회 치환된 페닐인 화합물.
- 제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 있어서,Ar이 인돌릴, 인다졸릴, 퀴놀린일, 피롤릴, 피리딘일, 피리미딘일 또는 다이하이드로인돌론일이되, 각각 할로, C1-6알킬, C1-6알콕시, 사이아노 또는 하이드록시로 1 또는 2회 선택적으로 치환된 화합물.
- 제 1 항 내지 제 7 항중 어느 한 항에 있어서,R1이 수소 또는 메틸인 화합물.
- 제 1 항 내지 제 8 항중 어느 한 항에 있어서,n인 2인 화합물.
- 제 1 항 내지 제 9 항중 어느 한 항에 있어서,m이 0 또는 1이고;R2가 할로, C1-6알킬, C1-6알콕시, 하이드록시, 하이드록시-C1-6알콕시, 하이드록시-C1-6알킬, 사이아노, -O-C(O)-Rb, -O-CH2-C(O)-Rb, -C(O)-Rb 또는 -CH2-C(O)-Rb이고;Rb가 수소, C1-6알킬, 할로-C1-6알킬, 할로-C1-6알콕시, C1-6알콕시, 하이드록시, 헤테로-C1-6알킬, 사이아노, 아미노, C1-6알킬아미노 또는 N,N-다이-C1-6알킬아미노인화합물.
- 제 1 항에 있어서,m이 0 또는 1이고;R2가 할로, C1-6알킬, C1-6알콕시 또는 하이드록시인화합물.
- 제 1 항에 있어서,하기 화학식 II의 화합물:화학식 II
상기 식에서,v는 0 내지 4이고;R3은 각각 독립적으로 할로, C1-6알킬, 할로-C1-6알킬, 할로-C1-6알콕시, C1-6알 콕시, 하이드록시, 헤테로-C1-6알킬, 사이아노, 나이트로, 아미노, N-C1-6알킬아미노, N,N-다이-C1-6알킬아미노, -C(O)-C1-6알킬 또는 -(CH2)w-S(O)x-Rd이고;w는 0 또는 1이고;x는 0 내지 2이고;Rd는 수소, C1-6알킬, 할로-C1-6알킬, 하이드록시, 헤테로-C1-6알킬, 아미노, C1-6알킬아미노 또는 N,N-다이-C1-6알킬아미노이고;R1 및 R2는 제 1 항에 정의된 바와 같다. - 제 12 항에 있어서,하기 화학식 IIa 또는 IIb의 화합물:화학식 IIa
화학식 IIb
상기 식에서,v, R1, R2 및 R3은 제 12 항에 정의된 바와 같다. - 제 1 항에 있어서,하기 화학식 III의 화합물:화학식 III
상기 식에서,Ar은 인돌릴, 인다졸릴, 퀴놀린일, 피롤릴, 피리딘일, 피리미딘일, 다이하이드로인돌론일 또는 벤즈이미다졸릴이되, 각각 할로, C1-6알킬, 할로-C1-6알킬, 할로-C1-6알콕시, C1-6알콕시, 하이드록시, 헤테로-C1-6알킬, 사이아노, 나이트로, 아미노, N-C1-6알킬아미노, N,N-다이-C1-6알킬아미노, -C(O)-C1-6알킬 및 -(CH2)w-S(O)x-Rd로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되고;w는 0 또는 1이고;x는 0 내지 2이고;Rd는 수소, C1-6알킬, 할로-C1-6알킬, 하이드록시, 헤테로-C1-6알킬, 아미노, C1-6알킬아미노 또는 N,N-다이-C1-6알킬아미노이고;R1 및 R2는 제 1 항에 정의된 바와 같다. - 제 14 항에 있어서,Ar이 5-인돌릴, 3-인돌릴 또는 5-인다졸릴이되, 각각 하이드록시, 할로 또는 C1-6알킬로 선택적으로 치환된 화합물.
- 제 1 항에 있어서,3-[4-(3-플루오로-벤젠설폰일)-2-메톡시-페닐]-피롤리딘,3-[4-(3-클로로-벤젠설폰일)-2-메톡시-페닐]-피롤리딘,3-[4-(3-클로로-벤젠설폰일)-2-메틸-페닐]-피롤리딘,3-[4-(3-플루오로-벤젠설폰일)-2-메틸-페닐]-피롤리딘,5-(3-에틸설판일-벤젠설폰일)-2-피롤리딘-3-일-페놀,4-(4-피롤리딘-3-일-벤젠설폰일)-페놀,3-[4-(3-에틸설판일-벤젠설폰일)-2-메톡시-페닐]-피롤리딘,3-[4-(3-플루오로-벤젠설폰일)-2-메톡시-페닐]-(S)-피롤리딘,5-(3-에탄설폰일-벤젠설폰일)-2-피롤리딘-3-일-페놀,2-(3-메톡시-4-피롤리딘-3-일-벤젠설폰일)-벤조나이트릴,5-벤젠설폰일-2-피롤리딘-3-일-페놀,5-(3-플루오로-벤젠설폰일)-2-피롤리딘-3-일-페놀,4-(3-메틸-4-피롤리딘-3-일-벤젠설폰일)-페놀,4-(3-메틸-4-피롤리딘-3-일-벤젠설폰일)-페닐아민,5-(3-플루오로-벤젠설폰일)-2-(S)-피롤리딘-3-일-페놀,5-(3-플루오로-벤젠설폰일)-2-(R)-피롤리딘-3-일-페놀,2-메틸-4-(3-메틸-4-피롤리딘-3-일-벤젠설폰일)-페놀,3-[4-(3-플루오로-벤젠설폰일)-2-메틸-페닐]-(S)-피롤리딘,3-[4-(3-플루오로-벤젠설폰일)-2-메틸-페닐]-(R)-피롤리딘,4-(3-메틸-4-(S)-피롤리딘-3-일-벤젠설폰일)-페놀,4-[3-메틸-4-(1-메틸-피롤리딘-3-일)-벤젠설폰일]-페놀,메틸-[4-(3-메틸-4-피롤리딘-3-일-벤젠설폰일)-페닐]-아민,2-에틸설판일-4-(3-메틸-4-피롤리딘-3-일-벤젠설폰일)-페놀,4-[3-메틸-4-(1-메틸-(S)-피롤리딘-3-일)-벤젠설폰일]-페놀,4-[4-(1-메틸-(S)-피롤리딘-3-일)-벤젠설폰일]-페놀,3-[4-(3-플루오로-벤젠설폰일)-2-메틸-페닐]-1-메틸-(S)-피롤리딘,4-(4-(S)-피롤리딘-3-일-벤젠설폰일)-페놀,3-(3-메틸-4-피롤리딘-3-일-벤젠설폰일)-페놀,5-벤젠설폰일-2-(S)-피롤리딘-3-일-페놀,2-에틸-4-(3-메틸-4-피롤리딘-3-일-벤젠설폰일)-페놀,2,6-다이메틸-4-(3-메틸-4-피롤리딘-3-일-벤젠설폰일)-페놀,4-(3-메톡시-4-(S)-피롤리딘-3-일-벤젠설폰일)-페놀,3-(4-벤젠설폰일-2-플루오로-페닐)-피롤리딘,2-(3-메틸-4-피롤리딘-3-일-벤젠설폰일)-벤조나이트릴,5-(4-하이드록시-벤젠설폰일)-2-(1-메틸-(S)-피롤리딘-3-일)-페놀,4-(3-플루오로-4-피롤리딘-3-일-벤젠설폰일)-페놀,2-이소프로필-4-(3-메틸-4-피롤리딘-3-일-벤젠설폰일)-페놀,4-[3-플루오로-4-(1-메틸-피롤리딘-3-일)-벤젠설폰일]-페놀,4-[3-메톡시-4-(1-메틸-(S)-피롤리딘-3-일)-벤젠설폰일]-페놀,2-에틸-4-[3-메틸-4-(1-메틸-피롤리딘-3-일)-벤젠설폰일]-페놀,3-(3-메틸-4-피롤리딘-3-일-벤젠설폰일)-페놀,2-{3-[4-(3-플루오로-벤젠설폰일)-2-메틸-페닐]-피롤리딘-1-일}-에탄올,2,6-다이메틸-4-[3-메틸-4-(1-메틸-피롤리딘-3-일)-벤젠설폰일]-페놀,5-페닐설판일-2-(S)-피롤리딘-3-일-페놀,2-{3-[4-(3-플루오로-벤젠설폰일)-2-하이드록시-페닐]-(S)-피롤리딘-1-일}-아세트아마이드,4-[3-플루오로-4-(1-메틸-(S)-피롤리딘-3-일)-벤젠설폰일]-페놀,5-벤젠설폰일-2-(1-에탄설폰일-(S)-피롤리딘-3-일)-페놀,[5-(3-플루오로-벤젠설폰일)-2-(S)-피롤리딘-3-일-페녹시]-아세트산 메틸 에스터,프로피온산 5-벤젠설폰일-2-(S)-피롤리딘-3-일-페닐 에스터, 및2-아미노-3-메틸-펜탄산 5-벤젠설폰일-2-(S)-피롤리딘-3-일-페닐 에스터로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
- 제 1 항에 있어서,5-(3-메틸-4-피롤리딘-3-일-벤젠설폰일)-1H-인돌,8-(3-메틸-4-피롤리딘-3-일-벤젠설폰일)-퀴놀린-5-올,3-메틸-5-(3-메틸-4-피롤리딘-3-일-벤젠설폰일)-1H-인다졸,5-(3-메틸-4-피롤리딘-3-일-벤젠설폰일)-1H-인다졸,5-(3-메틸-4-피롤리딘-3-일-벤젠설폰일)-1H-벤조이미다졸,5-[3-메틸-4-(1-메틸-피롤리딘-3-일)-벤젠설폰일]-1H-인다졸,5-(3-메틸-4-(S)-피롤리딘-3-일-벤젠설폰일)-1H-인다졸,3-(3-메틸-4-피롤리딘-3-일-벤젠설폰일)-1H-피롤,3-(3-메틸-4-피롤리딘-3-일-벤젠설폰일)-1H-인돌,2-(4-피롤리딘-3-일-벤젠설폰일)-피리딘,5-플루오로-3-[3-메틸-4-(1-메틸-피롤리딘-3-일)-벤젠설폰일]-1H-인돌,5-플루오로-3-(3-메틸-4-피롤리딘-3-일-벤젠설폰일)-1H-인돌,5-[3-메틸-4-(1-메틸-(S)-피롤리딘-3-일)-벤젠설폰일]-1H-인다졸, 및5-[4-(1-메틸-(S)-피롤리딘-3-일)-벤젠설폰일]-1H-인다졸로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
- (a) 하기 화학식 h의 화합물을 환화시켜 하기 화학식 i의 피롤리딘 화합물을 제조하는 단계;(b) 이어서, 화학식 i의 화합물을 팔라듐 촉매의 존재하에 아릴 티올과 반응시켜 하기 화학식 k의 티오에터를 제조하는 단계;(c) 선택적으로, 화학식 k의 화합물을 산화시키고, 탈보호하여 하기 화학식 Ia의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는, 제 1 항 내지 제 17 항중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조 방법:
상기 식에서,m, Ar 및 R2는 제 1 항에 정의된 바와 같다. - 제 18 항에 따른 제조 방법에 의해 제조된 화학식 Ia의 화합물.
- 약학적으로 허용되는 담체와 혼합된, 제 1 항 내지 제 17 항중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물을 포함하는 약학 조성물.
- 제 1 항 내지 제 17 항중 어느 한 항에 있어서,약제로서 사용하기 위한 화합물.
- 약제의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 17 항중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
- 제 27 항에 있어서,약제가 정신병, 정신분열증, 조울증, 신경학적 장애, 기억력 장애, 주의력 결핍 장애, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 알츠하이머병, 식품 섭취 장애 또는 헌팅턴병의 예방 또는 치료를 위한 것인 용도.
- 상기한 바와 같은 발명.
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