KR101273643B1 - 5,6-디하이드로-피롤로［3,4-ｂ］피리딘-7-온 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물 - Google Patents

5,6-디하이드로-피롤로［3,4-ｂ］피리딘-7-온 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 신규 5,6-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-7-온 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 MCH 수용체-1(멜라닌 농축 호르몬) 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로, 본 발명에 따른 유도체는 MCH 수용체-1 수용체에 대한 길항제로 작용함으로써 MCH 수용체-1가 MCH 수용체-1 수용체에 결합함으로써 유발되는 비만, 당뇨병, 대사장애, 불안증 및 우울증과 같은 MCH 수용체-1 관련 질환을 예방 또는 치료하는데 유용하게 사용할 수 있다.
[화학식 1]
Figure 112010065837532-pat00102

(상기 화학식 1에서, 상기 R1, R2 및 A는 본 명세서 내에 정의한 바와 같다.)

Description

5,6-디하이드로-피롤로［3,4-ｂ］피리딘-7-온 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물 {5,6-Dihydro-pyrrolo[3,4-b]pyridine-7-one derivatives, or pharmaceutically acceptable salts thereof, preparation method thereof and pharmaceutical composition}
본 발명은 5,6-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-7-온 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
최근 현대화에 따른 유전적, 환경적, 정신적 요인 등에 의해 인체내 에너지밸런스 변화와 더불어 생활습관 변화와 산업화등으로 인해 비만인구가 급속하게 증가하는 추세이다. 이러한 비만과 과체중은 심장질환, 뇌졸중, 타입-2형 당뇨병, 호흡기 질환, 특정 암 같은 합병증의 위험이 큼으로 인해 심각한 사회적 문제로 대두 되고 있다.
비만과 관련해서 췌장 및 소화기계에서 분비되는 리파아제를 억제하는 제니컬(Xenical™)과 세로토닌 재흡수를 억제하는 리덕틸(Reductil™) 등의 비만 치료제가 현재 시판되고 있으나 항비만 효과가 낮고 부작용이 높은 단점으로 사용이 제한되는 문제점이 있다(Trisha Gura, Science 2003, 299, 849-852).
Figure 112010065837532-pat00001
비만은 복잡한 여러 신경계와 에너지 대사작용을 통해 발병이 되며, 다양한 호르몬 및 펩타이드들이 이를 조절하는데 관여되고 있다. 최근 비만 치료제의 개발은 이러한 체중조절에 관련된 새로운 펩타이드를 규명하고 이들 작용기전을 이용하여 새로운 비만치료제를 개발하는데 초점을 두고 있다. 식욕조절에 관련된 주요 신경펩타이드 타겟들 중, MCH 수용체-1 길항제(melanin concentrating hormone receptor-1 antagonist)가 식욕 및 에너지 조절 기능에 중요한 역할을 한다고 알려지면서, 비만 치료의 유망한 타겟으로 연구가 진행중에 있다.
MCH 수용체-1(melanin concentrating hormone)는 19개의 아미노산으로 구성된 환상 펩티드이며 모든 포유 동물에 동일하다. 주로 뇌의 외측 시상하부와 불확핵 (zona incerta)에서 주로 발현되어지며, MCH 뉴런은 뇌의 다른 지역에도 넓게 분포되어 있는데 주로 음식섭취와 에너지 밸런스를 조절한다고 알려져 있다. MCH 는 고아(orphan) G-단백질 연결 수용체의 SLC-1(somatostatin-like receptor, GPR 24)로 알려져있는 수용체에 결합하고 활성화 시킨다고 알려져있다. 이 MCH는 두 가지 종류로 알려져있다. 하나는 7TM GPCR (seven transmembrane G-protein-coupled receptor)의 하나인 MCH 수용체-1 R-1으로서, 설치류와 사람에 동시에 존재한다. 다른 하나는 MCH 수용체-1-R2로서 사람에게만 존재한다. 이는 설치류에는 발견되지 않아 음석섭취와 에너지 밸런스에관한 MCH-R2의 역할은 연구하는 동물 모델이 없어 연구에 어려움이 있다.
동물모델을 대상으로 MCH의 기능을 연구한 결과, 금식 시킨 쥐에서 MCH m RNA가 표준형 쥐 및 렙틴 결핍인 ob/ob 쥐 보다는 3배 더 증가했다. 그리고, MCH를 쥐(rat)의 뇌심실을 통해 (icv) 직접 주입하면 과식증 및 중간정도의 비만을 야기 한다. (D. Qu., et al., Nature, 380(6571), 243-7, 1996] 참조). MCH 유전자를 과발현하는 형질전환(transgenic) 쥐는 비만 및 과식증 유발과 인슐린 내성이며 유발된 비만을 다이어트시키기 쉽다. MCH-R1 유전자를 생성하지 않는 형질전환된 쥐는 안정시 대사율이 비교적 증가하기 때문에 말랐고 저탐식증을 나타낸다. MCH-R1 유전자가 넉아웃 (knockout)된 쥐는 고지방 식이-유발된 비만에 내성이 있으며, 야생의 상응하는 마우스보다 가볍다. ([A. L. Handlon and H. Zhou, J. Med. Chem. 49, 4017-22, 2006] 참조).
한편, MCH 효과를 매개하는 GPCR(G-protein coupled receptor) 중의 하나인 MCH 수용체-1 길항제가 음식물 섭취를 조절 할 뿐만 아니라 우울증 또는 불안증을 치료하는데 유용할 것이라는 연구결과([B. Borowsky et al., Nature Medicine, 8(8), 825-30, 2002] 참조), 및 MCH 수용체-1 길항제를 처리한 동물이 상당량의 체중감소를 나타내며 식욕감퇴 효과 이외에도 불안제거 효과와 항우울 효과를 제공한다는 연구 결과도 보고되었다(문헌 [B. Borowsky et al., Nature Medicine, 8(8), 825-30, 2002] 참조). 또한, MCH 수용체-1 길항제는 비만, 우울증, 불안증 치료 이외에도 당뇨병, 대사장애에도 효과가 있음이 밝혀졌다.(문헌 [D. S. Ludwig et al., J. Clin. Invest. 107, 379-386, 2001]참조).
MCH 수용체-1 길항제와 관련해서, 다국적 제약회사가 경구 투여, CNS 침투, 그리고 in vivo 체중감소 효과를 보여주는 다양한 골격을 가진 치료후보물질 개발을 하고 있는 중에 있으나, 여러 가지 PK 프로파일 문제, hERG 결합 문제들로 인해 본격적인 임상연구는 이루지지 않고 있는 실정이다.
이에 본 발명자들은 MCH 수용체-1 에 우수한 길항 효과를 나타내는 화합물을 개발하기 위해 연구하던 중, 신규한 5,6-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-7-온 유도체 화합물들이 MCH 수용체-1에 대한 길항제로 작용함으로써 MCH 수용체-1 수용체에 결합함으로써 유발되는 비만, 당뇨병, 대사장애, 불안증 및 우울증과 같은 MCH 수용체-1 관련 질환을 예방 또는 치료하는데 유용하게 사용할 수 있음을 알아내고 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 5,6-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-7-온 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 5,6-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-7-온 유도체 화합물의 제조방법을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 다른 목적은 상기 5,6-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-7-온 유도체 또는 이의 염을 유효성분으로 함유하는 MCH 수용체-1 관련질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 5,6-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-7-온 유도체 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
[화학식 1]
Figure 112010065837532-pat00002
(상기 화학식 1에서, 상기 R1, R2 및 A는 본 명세서 내에 정의한 바와 같다).
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 5,6-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-7-온 유도체 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조방법을 제공한다.
나아가, 본 발명은 상기 5,6-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-7-온 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 MCH 수용체-1 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 화학식 1의 5,6-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-7-온 유도체는 MCH(멜라닌 농축 호르몬) 수용체에 대한 길항제로 작용함으로써 MCH가 MCH 수용체-1 에 결합함으로써 유발되는 비만, 당뇨병, 대사장애, 불안증 및 우울증과 같은 MCH 수용체-1 관련 질환을 예방 또는 치료하는데 유용하게 사용할 수 있다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 5,6-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-7-온 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure 112010065837532-pat00003
(상기 화학식 1에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1~C10의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 페닐, -OR3이고;
R3는 C1~C5의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 CF3이고;
A는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH=CH-,
Figure 112010065837532-pat00004
,
Figure 112010065837532-pat00005
, -(CH2)nS-, -(CH2)nSO2- 이고, 이때 n은 0 내지 3의 정수이다.)
바람직하게는,
상기 R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1~C5의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 페닐, -OR3이고;
R3는 메틸, 에틸, 프로필 또는 CF3이고;
A는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH=CH-,
Figure 112010065837532-pat00006
,
Figure 112010065837532-pat00007
, -(CH2)nS-, -(CH2)nSO2- 이고, 이때 n은 0 내지 3의 정수이다.
더욱 바람직하게는,
상기 R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, F, Cl, 메틸, t-부틸, 페닐, -OR3이고;
R3는 메틸 또는 CF3이고;
A는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH=CH-,
Figure 112010065837532-pat00008
,
Figure 112010065837532-pat00009
, -(CH2)nS-, -(CH2)nSO2- 이고, 이때 n은 0 또는 1이다.
또한, 상기 화학식 1로 표시되는 5,6-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-7-온 유도체를 보다 구체적으로 예시하면 다음과 같다.
1) 2-벤질-6-[3-메톡시-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)페닐]-5,6-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-7-온;
2) 2-(3-플루오로벤질)-6-[3-메톡시-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)페닐]-5,6-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-7-온;
3) 2-(4-플루오로벤질)-6-[3-메톡시-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)페닐]-5,6-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-7-온;
4) 2-(4-클로로벤질)-6-[3-메톡시-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)페닐]-5,6-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-7-온;
5) 2-(2-메틸벤질)-6-[3-메톡시-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)페닐]-5,6-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-7-온;
6) 2-(4-메틸벤질)-6-[3-메톡시-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)페닐]-5,6-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-7-온;
7) 2-(4-t-부틸벤질)-6-[3-메톡시-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)페닐]-5,6-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-7-온;
8) 2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-6-[3-메톡시-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)페닐]-5,6-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-7-온;
9) 2-[(바이페닐-4-일)메틸]-6-[3-메톡시-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)페닐]-5,6-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-7-온;
10) 2-(2,4-다이플루오로-벤질)-6-[3-메톡시-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)페닐]-5,6-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-7-온;
11) 2-(3,4-다이플루오로-벤질)-6-[3-메톡시-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)페닐]-5,6-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-7-온;
12) 2-스티릴-6-[3-메톡시-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)페닐]-5,6-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-7-온;
13) 2-펜에틸-6-[3-메톡시-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)페닐]-5,6-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-7-온;
14) 2-(1-페닐비닐)-6-[3-메톡시-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)페닐]-5,6-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-7-온;
15) 2-페닐설파닐-6-[3-메톡시-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)페닐]-5,6-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-7-원;
16) 2-(4-플루오로페닐-설파닐)-6-[3-메톡시-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)페닐]-5,6-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-7-원;
17) 2-(4-클로로페닐-설파닐)-6-[3-메톡시-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)페닐]-5,6-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-7-원;
18) 2-(4-메틸페닐-설파닐)-6-[3-메톡시-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)페닐]-5,6-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-7-원;
19) 2-(4-메톡시페닐-설파닐)-6-[3-메톡시-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)페닐]-5,6-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-7-원;
20) 2-(2,4-다이플루오로페닐-설파닐)-6-[3-메톡시-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)페닐]-5,6-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-7-원;
21) 2-벤질설파닐-6-[3-메톡시-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)페닐]-5,6-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-7-원;
22) 2-(3,4-다이플루오로페닐-설파닐)-6-[3-메톡시-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)페닐]-5,6-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-7-온;
23) 2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-[3-메톡시-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)페닐]-5,6-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-7-온;
24) 2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-[3-메톡시-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)페닐]-5,6-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-7-온;
25) 2-벤젠설포닐-6-[3-메톡시-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)페닐]-5,6-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-7-온; 및
26) 2-(4-플루오로-벤젠설포닐)-6-[3-메톡시-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)페닐]-5,6-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-7-온.
구조

1
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2
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3
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4
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5
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6
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7
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8
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10
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11
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12
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14
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16
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19
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26
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본 발명의 화학식 1의 유도체는 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산 또는 아인산과 같은 무기산류와 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류와 같은 무독성 유기산, 아세트산, 안식향산, 구연산, 젖산, 말레인산, 글루콘산, 메탄설폰산, 4-톨루엔설폰산, 주석산, 푸마르산과 같은 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 또는 만델레이트를 포함한다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법, 예를 들면, 화학식 1의 유도체를 유기용매, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 아세톤, 메틸렌클로라이드, 아세토니트릴 등에 녹이고 유기산 또는 무기산을 가하여 생성된 침전물을 여과, 건조하여 제조되거나, 용매와 과량의 산을 감압 증류한 후 건조하거나 유기용매 하에서 결정화시켜셔 제조할 수 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용 가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속 염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 또한, 이에 대응하는 은 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 음염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 5,6-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-7-온 유도체 및 이의 약학적으로 허용되는 염뿐만 아니라, 이로부터 제조될 수 있는 가능한 용매화물, 수화물, 입체이성질체 등을 모두 포함한다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 5,6-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-7-온 유도체의 제조방법을 제공한다.
제법 1:
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 5,6-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-7-온 유도체 중 A가 탄소인 화합물의 경우, 하기 반응식 1과 같이 하기 화합물 2로 표시되는 보론산(boronic acid) 화합물 또는 화학식 3으로 표시되는 보론산 피나콜 에스테르(boronic acid pinacol ester) 화합물과 하기 화학식 4의 화합물을 촉매 및 염기존재 하에 용매하에서 반응시키는 스즈키(Suzuki)형 커플링 반응을 통해 제조될 수 있다.
[반응식 1]
Figure 112010065837532-pat00036
(상기 반응식 1에서, R1, R2 및 A는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.)
이하, 본 발명에 따른 상기 제법 1을 단계별로 더욱 구체적으로 설명한다.
먼저, 상기 반응에서 촉매로는 팔라듐, 니켈, 플래티늄 유도체를 사용할 수 있고 팔라듐 촉매를 사용하는 것이 바람직하다. 팔라듐 촉매로는 Pd(PPh3)4, Pd-C, PdCl2(PPh3)2, Pd2(dba)3, PdCl2(dppf), [PdCl(allyl)]2, Pd(OAc)2 또는 PdCl2 등을 사용할 수 있다.
또한, 반응을 촉진하고 수율을 높이기 위하여 PPh3, P-(O-tolyl)3, PBu3 등의 포스핀 화합물을 부가물로 사용하거나, 염화리튬, 브롬화리튬, 요오드화 리튬 등의 염을 부가물로 사용할 수 있다.
상기 반응에서 화학식 2의 보론산 화합물 및 화학식 3의 보론산 피나콜 에스테르 화합물은 상업적으로 시판되는 화합물들을 사용하거나, 대응되는 할라이드 화합물로부터 공지의 방법으로 제조하여 사용한다.
또한, 상기 반응은 염기 존재 하에 반응시키는데 사용가능한 염기로는 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수산화 칼륨, 수산화나트륨, 탄산세슘, 수산화바륨 등과 같은 무기염기를 사용할 수 있는데, 당량 또는 과량 사용할 수 있다.
반응 용매는 테트라하이드로퓨란, 다이옥산, 1,2-다이메톡시에탄과 같은 에테르계 용매, 벤젠, 톨루엔, 자일렌과 같은 아로마틱 하이드로카본 용매, 메탄올, 에탄올과 같은 알코올계 용매, 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸설폭사이드, 아세토나이트릴, 물 등을 단독 또는 혼합하여 사용할 수 있고 반응 온도는 0 ℃에서 용매의 비등점까지이다.
또한, 상기 반응식 1에서 사용되는 화학식 4의 화합물은 하기 반응식 2에 나타낸 바와 같이 제조하여 사용할 수 있다.
구체적으로, 화학식 5로 표시되는 화합물을 산화시켜 화학식 6의 화합물을 제조하는 단계(단계 1);
상기 단계 1에서 제조된 화학식 6의 화합물을 클로로화반응시켜 화학식 7의 화합물을 제조하는 단계(단계 2);
상기 단계 2에서 제조된 화학식 7의 화합물을 브롬화반응시켜 화학식 8의 화합물을 제조하는 단계(단계 3); 및
상기 단계 3에서 제조된 화학식 8의 화합물을 화학식 9의 화합물과 축합반응시켜 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계(단계 4)를 포함하여 이루어지는 제조방법에 의해 제조될 수 있다.
[반응식 2]
Figure 112010065837532-pat00037

이하, 상기 반응식 2를 더욱 구체적으로 설명한다.
먼저, 본 발명에 따른 상기 단계 1은 화학식 5의 화합물을 산화반응시켜 화학식 6의 화합물을 제조하는 단계이다.
상기 반응에서 사용가능한 산화제로는 m-클로로퍼벤조산 (MCPBA), 퍼벤조산, 퍼아세트산, 트라이플루오로 퍼아세트산, 과산화수소(H2O2), 다이옥시란 등이 사용가능하며, 1 당량 내지 5 당량을 사용하는 것이 바람직하다.
반응 용매는 테트라하이드로퓨란, 다이옥산, 1,2-다이메톡시에탄과 같은 에테르계 용매, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름, 물 등을 단독 또는 혼합하여 사용할 수 있고 이때, 반응 온도는 0 ℃에서 용매의 비등점까지가 바람직하다.
다음으로, 상기 단계 2는 상기 단계 1에서 얻은 화학식 6의 N-옥사이드 화합물을 용매 하에서 클로로화반응시켜 화학식 7의 화합물을 제조하는 단계이다.
상기 반응에서 사용가능한 클로로화 시약은 포스포러스 옥시클로라이드(POCl3) 또는 포스포러스 트리클로라이드 (PCl3)를 사용할 수 있고 반응 용매는 테트라하이드로퓨란, 다이옥산, 1,2-다이메톡시에탄 등의 에테르계 용매, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 아로마틱 하이드로카본용매, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름 등을 단독 또는 혼합하여 사용할 수 있다. 반응 온도는 상온에서 용매의 비등점까지가 바람직하다.
다음으로, 상기 단계 3은 상기 단계 2에서 얻은 화학식 7의 화합물을 라디칼 개시제 및 용매 존재 하에 브롬화 반응시켜 화학식 8의 화합물을 제조하는 단계이다.
상기 반응에서 사용가능한 라디칼 개시제로는 벤조일 퍼옥사이드 혹은 아조비스아이소부틸나이트릴(AIBN) 등이 있고 반응 용매는 사염화탄소를 사용하는 것이 바람직하며, 반응 온도는 상온에서 용매의 비등점까지가 바람직하다.
다음으로, 상기 단계 4는 상기 단계 3에서 얻은 화학식 8의 화합물을 아세트산 용매 하에서 화학식 9의 화합물과 축합반응시켜 화학식 4의 화합물을 제조하거나 염기 및 용매 하에서 화학식 9의 화합물과 반응시켜 화학식 4의 화합물을 제조 하는 단계이다.
상기 반응에서 사용한 산으로는 아세트산 외에 염산, 황산, p-톨루엔설폰닉산 등이 있다.
상기 반응에서 사용가능한 염기로는 트라이에틸아민, 이소프로필에틸아민 등의 삼차아민 유기염기 및 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수산화 칼륨, 수산화나트륨, 탄산세슘, 수산화바륨 등의 무기염기가 바람직하다.
또한, 반응 용매는 테트라하이드로퓨란, 다이옥산, 1,2-다이메톡시에탄 등의 에테르계 용매, 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸설폭사이드, 아세토나이트릴, 물 등을 단독 또는 혼합하여 사용할 수 있다. 이때, 반응 온도는 상온에서 용매의 비등점까지가 바람직하다.
제법 2:
또한, 본 발명은 화학식 1의 유도체를 제조하는 다른 방법을 제공한다.
구체적으로, 상기 화학식 1로 표시되는 5,6-디하이드로-피롤로-[3,4-b]피리딘-7-온 유도체 중 A가 -(CH2)nS- 인 경우(화학식 1a), 본 발명에 따른 화학식 1의 유도체는 하기의 반응식 3에 나타난 바와 같이,
화학식 10의 싸이올 화합물과 화학식 4의 화합물을 염기 및 용매 존재하에 치환반응시켜 화학식 1a의 화합물을 제조할 수 있다.
[반응식 3]
Figure 112010065837532-pat00038
(상기 반응식 3에서, R1, R2 및 n은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고, 화학식 1a의 화합물은 화학식 1의 유도체이다.)
이하 본 발명에 따른 상기 제법 2를 더욱 구체적으로 설명한다.
먼저, 상기 반응에서 사용가능한 염기는 피리딘, 트라이에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, DBU 등의 유기염기 또는, NaOH, Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3 등의 무기염기를 사용할 수 있고, 반응 용매는 테트라하이드로퓨란, 다이옥산, 1,2-다이메톡시에탄 등의 에테르계 용매, 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸설폭사이드, 아세토나이트릴, 물 등을 단독 또는 혼합하여 사용할 수 있다. 또한, 반응 온도는 상온에서 용매의 비등점까지가 바람직하다.
제법 3:
또한, 본 발명은 화학식 1의 유도체인 화학식 1a의 화합물을 제조하는 다른 방법을 제공한다.
본 발명에 따른 화학식 1의 유도체는 하기의 반응식 4에 나타난 바와 같이,
화학식 10의 화합물과 화학식 11의 화합물을 치환반응 및 에스테르화 반응시켜 화학식 12의 화합물을 제조하는 단계(단계 A);
상기 단계 A에서 제조된 화학식 12의 화합물을 브롬화반응시켜 화학식 13의 화합물을 제조하는 단계(단계 B); 및
상기 단계 B에서 제조된 화학식 13의 화합물을 축합반응시켜 화학식 1a의 화합물을 제조하는 단계(단계 C)를 포함하는 것을 특징으로 하는 5,6-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-7-온 유도체의 제조방법에 의해 제조될 수 있다.
[반응식 4]
Figure 112010065837532-pat00039
(상기 반응식 4에서, R1, R2 및 n은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고, 화학식 1a는 화학식 1의 유도체이다.)
이하 본 발명에 따른 상기 제법 3을 더욱 구체적으로 설명한다.
상기 단계 A는 화학식 11의 화합물과 화학식 10의 화합물의 치환반응을 먼저 한 후 카르복실산을 메틸에스터로 에스테르 반응시키는 단계이다. 이때, 통상의 에스테르화 반응을 통해 화학식 12의 화합물을 제조할 수 있다.
또한 상기 단계 B는 화학식 12의 화합물을 용매 하에서 브롬화 반응시키는 단계이다. 이 때, 브롬화 시약은 N-브로모석신이미드를 사용하는 것이 바람직하며 용매는 사염화탄소를 사용하는 것이 바람직하다.
나아가, 상기 단계 C는 화학식 13의 화합물과 화학식 9의 화합물을 아세트산 용매 혹은 염기 및 용매 하에서 축합반응 시키는 단계이다. 이때 사용가능한 산으로는 아세트산 외에 염산, 황산, p-톨루엔설폰닉산 등이 있다. 이때, 사용가능한 염기는 트라이에틸아민, 이소프로필에틸아민 등의 삼차 아민 유기염기 및 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수산화 나트륨, 탄산세슘, 수산화바륨 등의 무기염기를 사용할 수 있고, 반응 용매는 테트라하이드로퓨란, 다이옥산, 1,2-다이메톡시에탄 등의 에테르계 용매 및 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸설폭사이드, 아세토나이트릴, 물 등을 단독 또는 혼합하여 사용할 수 있다.
제법 4:
또한, 본 발명은 화학식 1의 유도체를 제조하는 다른 방법을 제공한다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 5,6-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-7-온 유도체 중 A가 -(CH2)nSO2-인 경우, 하기의 반응식 5에 나타난 바와 같이,
화학식 12의 화합물을 산화반응시켜 화학식 14의 화합물을 제조하는 단계(단계 a);
상기 단계 a에서 제조된 화학식 14의 화합물을 브롬화 반응시켜 화학식 15의 화합물을 제조하는 단계(단계 b); 및
상기 단계 b에서 제조된 화학식 15의 화합물을 화학식 4의 화합물과 축합반응시켜 화학식 1b의 화합물을 제조하는 단계(단계 c)를 포함하는 것을 특징으로 하는 5,6-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-7-온 유도체의 제조방법에 의해 제조될 수 있다.
[반응식 5]
Figure 112010065837532-pat00040
(상기 반응식 5에서, R1, R2 및 n은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고, 화학식 1b의 화합물은 화학식 1의 유도체이다.)
상기 제법 4는 화학식 12의 화합물을 출발물질로 하여 산화 반응, 브롬화 반응 및 축합반응을 차례로 실시하여 화학식 1b의 화합물을 제조하는 것이며 상기 각 반응은 상기 제법 1 내지 3과 동일하게 실시하여 화학식 1b의 화합물을 제조할 수 있다.
나아가, 본 발명은 화학식 1로 표시되는 5,6-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-7-온 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 MCH 수용체-1 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
상기 MCH 수용체-1 관련 질환으로는 비만, 당뇨병, 대사장애, 불안증 및 우울증을 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 5,6-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-7-온 유도체는 MCH 수용체-1 수용체-1 결합 억제 활성을 측정한 결과, 100 nM 이하의 우수한 IC50 값을 나타냄으로써 MCH 수용체-1 수용체에 대하여 우수한 억제 효과를 나타내는 것을 알 수 있다(실험예 및 표 2 참조).
따라서, 본 발명에 따른 화학식 1의 유도체는 MCH 수용체-1 수용체에 대한 길항제로 작용함으로써 MCH 수용체-1가 MCH 수용체-1 수용체에 결합함으로써 유발되는 비만, 당뇨병, 대사장애, 불안증 및 우울증과 같은 MCH 수용체-1 관련 질환을 예방 또는 치료하는데 유용하게 사용할 수 있다.
본 발명의 조성물을 의약품으로 사용하는 경우, 상기 화학식 1로 표시되는 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물은 임상투여 시에 다양한 하기의 경구 또는 비경구 투여 형태로 제제화되어 투여될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
경구 투여용 제형으로는 예를 들면 정제, 환제, 경/연질 캅셀제, 액제, 현탁제, 유화제, 시럽제, 과립제, 엘릭시르제, 트로키제 등이 있는데, 이들 제형은 유효성분 이외에 희석제(예: 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/ 또는 글리신), 활택제(예: 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및/또는 폴리에틸렌 글리콜)를 함유하고 있다. 정제는 또한 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피롤리딘과 같은 결합제를 함유할 수 있으며, 경우에 따라 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염과 같은 붕해제 또는 비등 혼합물 및/또는 흡수제, 착색제, 향미제, 및 감미제를 함유할 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 유도체를 유효 성분으로 하는 약학적 조성물은 비경구 투여할 수 있으며, 비경구 투여는 피하주사, 정맥주사, 근육 내 주사 또는 흉부 내 주사를 주입하는 방법에 의한다.
이때, 비경구 투여용 제형으로 제제화하기 위하여 상기 화학식 1의 5,6-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-7-온 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 안정제 또는 완충제와 함께 물에 혼합하여 용액 또는 현탁액으로 제조하고, 이를 앰플 또는 바이알 단위 투여형으로 제조할 수 있다. 상기 조성물은 멸균되고/되거나 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제, 및 기타 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있으며, 통상적인 방법인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제제화할 수 있다.
상기 화학식 1의 유도체를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물의 인체에 대한 투여량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환 정도에 따라 달라질 수 있으며, 바람직하게는 0.01 내지 200 ㎎/㎏/일의 양으로 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정시간 간격을 1일 수회, 바람직하게는 1일 1회 내지 3회로 분할하여 경구 또는 비경구적 경로를 통해 투여할 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기의 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기의 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
< 실시예 1> 2-벤질-6-[3- 메톡시 -4-(2- 피롤리딘 -1-일- 에톡시 )- 페닐 ]-5,6- 디하이드로 - 피롤로[3,4-b]피리딘 -7-온의 제조
Figure 112010065837532-pat00041

단계 1: 3- 메틸 -1- 옥시 -피리딘-2- 카복실산 메틸 에스테르의 제조
Figure 112010065837532-pat00042
3-메틸-피리딘-2-카복실산 메틸 에스테르(5.0 g, 33.1 mmol)를 100 ml의 디클로로메탄에 용해시킨 후 메타클로로과산화벤조산(mCPBA, 8.9 g, 39.7 mmol)을 가하여 상온에서 4시간 교반시켰다. 100 ml의 포화탄산수소나트륨으로 추출하였다. 물층을 디클로로메탄으로 여러 차례 더 추출하였다. 유층을 무수 MgSO4로 건조 시킨 후 감압 여과하여 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(디클로로메탄과 메탄올, 20/1, v/v)로 정제하여 목적화합물 5.3 g을 노란색 오일화합물로 얻었다.(98%)
Rf = 0.29(디클로메탄과 메탄올, 20/1, v/v)
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.09(d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.12(m, 1H), 7.13(d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.03(s, 3H), 2.30(s, 3H).
단계 2: 6- 클로로 -3- 메틸 -피리딘-2- 카복실산 메틸 에스테르의 제조
Figure 112010065837532-pat00043
상기 단계 1에서 제조한 3-메틸-1-옥시-피리딘-2-카복실산 메틸 에스테르(500 mg, 2.99 mmol)를 4 ml의 디클로로에탄(DCE)에 용해시킨 후 0 ℃에서 포스포러스 트리클로라이드(POCl3)(547 ㎕, 5.98 mmol)을 가하여 4시간 환류 교반 시켰다. 10 g의 얼음물에 반응액을 부은 후 30 ml의 디클로로메탄으로 추출한다. 유기층 30 ml의 포화 탄산수소나트륨으로 씻어준다. 유층을 무수 MgSO4로 건조 시킨 후 감압 여과하여 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(노말 헥산과 에틸 아세테이트, 10/1, v/v)로 정제하여 목적화합물 223 mg을 무색의 오일화합물로 얻었다.(40%)
Rf = 0.32(노말 헥산과 에틸아세테이트, 10/1 v/v)
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.59(dd, J = 0.48, 8.1 Hz, 1H), 7.38(d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.97(s, 3H), 2.57(s, 3H).
단계 3: 3- 브로모메틸 -6- 클로로 -피리딘-2- 카복실산 메틸 에스테르의 제조
Figure 112010065837532-pat00044
상기 단계 2에서 제조한 6-클로로-3-메틸-피리딘-2-카복실산 메틸 에스테르(500 mg, 2.69 mmol)를 8 ml의 사염화탄소에 용해시킨 후 N-브로모숙신이미드(NBS, 719 mg, 4.04mmol)와 벤조일 퍼옥사이드(Benzoyl peroxide)을 가하여 3 시간 환류 교반시켰다. 용매를 감압 농축하여 잔여물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(노말 헥산과 에틸 아세테이트, 50/1, v/v)로 정제하여 목적화합물 422 mg을 무색결정화합물로 얻었다.(59%)
Rf = 0.15(노말 헥산과 에틸 아세테이트, 10/1, v/v)
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.50(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.49(d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.89(s, 2H), 4.02(s, 3H).
단계 4: 2- 클로로 -6-[3- 메톡시 -4-(2- 피롤리딘 -1-일- 에톡시 ) 페닐 ]-5,6- 디하이드로 - 피롤로[3,4-b]피리딘 -7-온의 제조
Figure 112010065837532-pat00045
상기 단계 3에서 제조한 3-브로모메틸-6-클로로-피리딘-2-카복실산 메틸 에스테르(422 mg, 1.60 mmol)와 3-메톡시-4-[2-(피롤리딘-1-일)에톡시]페닐아민(343 mg, 1.45mmol)을 8 ml의 아세트산에 용해시켜 4 시간 환류교반 하였다. 용매를 감압농축한 후 30 ml의 디클로로메탄과 30 ml의 포화 탄산수소나트륨으로 추출하였다. 물층을 한 차례 더 추출하였다. 유층을 무수 MgSO4로 건조 시킨 후 감압 여과하여 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(디클로로메탄과 메탄올, 10/1, v/v)로 정제하여 목적화합물 370 mg을 노란고체화합물로 얻었다.(60%)
Rf = 0.37(디클로로메탄/메탄올/암모니아수, 10/1/1%, v/v)
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.85(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.76(d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.52(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.04(m, 1H), 6.94(d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.83(s, 2H), 4.2(t, J = 4.3 Hz, 2H), 3.92(s, 3H), 2.99(t, J = 4.3 Hz, 2H), 2.69(m, 4H), 1.84(m, 4H).
단계 5: 2-벤질-6-[3- 메톡시 -4-(2- 피롤리딘 -1-일- 에톡시 )- 페닐 ]-5,6- 디하이 드로- 피롤로[3,4-b]피리딘 -7-온의 제조
Figure 112010065837532-pat00046
상기 단계 4에서 제조한 2-클로로-6-[3-메톡시-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)페닐]-5,6-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-7-온 (80 mg, 0.21 mmol)와 벤질보론산 피나콜 에스테르 (71 ㎕, 0.32 mmol), 2M-탄산나트륨, 촉매량의 Pd(PPh3)4을 6 ml의 톨루엔과 메탄올(4/1, v/v) 용매에서 2시간 환류교반 시켰다. 상온으로 냉각시킨 후 30 ml의 에틸 아세테이트와 30 ml의 물로 2 차례 추출하였다. 소금물로 유기층을 한차례 씻어 주었다. 유층을 무수 MgSO4로 건조 시킨 후 감압 여과하여 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(디클로로메탄과 메탄올, 10/1, v/v)로 정제하여 흰색 고체의 표제화합물 (40mg, 43%)을 얻었다.
Rf=0.44 (디클로로메탄 : 메탄올 = 9 : 1 + 0.5% NH4OH)
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.87(d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.75(d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.32-7.27(m, 6H), 7.03(dd, 1H, J = 8.7, 2.4 Hz), 6.95(d, 1H, J = 8.7 Hz), 4.79(s, 2H), 4.35(s, 2H), 4.29(t, 2H, J = 5.9 Hz), 3.92(s, 3H), 3.15(t, 2H, J = 5.9 Hz), 2.92(m, 4H), 1.94(m, 4H).
< 실시예 2> 2-(3- 플루오로벤질 )-6-[3- 메톡시 -4-(2- 피롤리딘 -1-일- 에톡시 ) 페닐 ]-5,6- 디하이드로 - 피롤로[3,4-b]피리딘 -7-온의 제조
Figure 112010065837532-pat00047
2-클로로-6-[3-메톡시-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)페닐]-5,6-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-7-온(80 mg, 0.21 mmol)와 3-플루오로벤질보론산 피나콜 에스테르(109 mg 0.46 mmol)를 사용하여 상기 실시예 1 단계 5와 같은 방법으로 반응하여 노란고체의 표제화합물(45 mg, 47%)을 얻었다.
Rf = 0.21(디클로로메탄/메탄올, 10/1, v/v)
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.82(d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.78(d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.27(m, 2H), 7.12-6.92(m, 5H), 4.80(s, 2H), 4.34(s, 2H), 4.20(t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.93(s, 3H), 3.00(t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.70(m, 4H), 1.84(m, 4H).
< 실시예 3> 2-(4- 플루오로벤질 )-6-[3- 메톡시 -4-(2- 피롤리딘 -1-일- 에톡시 ) 페닐 ]-5,6- 디하이드로 - 피롤로[3,4-b]피리딘 -7-온의 제조
Figure 112010065837532-pat00048
2-클로로-6-[3-메톡시-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)페닐]-5,6-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-7-온 (90 mg, 0.23 mmol)과 4-플루오로벤질보론산 피나콜 에스테르 (244 mg, 1.0 mmol)을 사용하여 상기 실시예 1 단계 5와 같은 방법으로 반응하여 노란고체의 표제화합물 (55 mg, 0.12 mmol, 51%)을 얻었다.
Rf = 0.43 (디클로로 메탄 : 메탄올 = 1 : 9)
1H-NMR (300MHz, CDCl₃)δ = 7.81 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.24~7.30 (m, 4H), 7.05 (dd, J = 8.7 Hz and 2.5 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 18.7 Hz and 8.7 Hz, 2H), 4.79 (s, 2H), 4.31 (s, 2H), 4.18 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.97 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.63~2.68 (m, 4H), 1.80~1.85 (m, 4H).
< 실시예 4> 2-(4- 클로로벤질 )-6-[3- 메톡시 -4-(2- 피롤리딘 -1-일- 에톡시 ) 페 닐]-5,6- 디하이드로 - 피롤로[3,4-b]피리딘 -7-온의 제조
Figure 112010065837532-pat00049
2-클로로-6-[3-메톡시-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)페닐]-5,6-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-7-온 (80 mg, 0.2 mmol)과 4-클로로벤질보론산 피나콜 에스테르 (104 mg, 0.4 mmol)을 사용하여 상기 실시예 1 단계 5와 같은 방법으로 반응하여 노란고체의 표제화합물 (31 mg, 0.06 mmol, 31%)을 얻었다.
Rf = 0.33 (디클로로 메탄 : 메탄올 = 1 : 9)
1H-NMR (300MHz, CDCl3)
δ = 7.81 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.35~7.29 (m, 5H), 7.05 (dd, J = 8.5 Hz and 1.5 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 4.17 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.97 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.62~2.68 (m, 4H), 1.85~1.91 (m, 4H)
< 실시예 5> 2-(2- 메틸벤질 )-6-[3- 메톡시 -4-(2- 피롤리딘 -1-일- 에톡시 ) 페닐 ]-5,6-디 하이 드로- 피롤로[3,4-b]피리딘 -7-온의 제조
Figure 112010065837532-pat00050
2-클로로-6-[3-메톡시-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)페닐]-5,6-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-7-온 (80 mg, 0.2 mmol)과 2-메틸벤질보론산 피나콜 에스테르 (144 mg, 0.6 mmol)을 사용하여 상기 실시예 1 단계 5와 같은 방법으로 반응하여 노란 고체의 표제 화합물 (44 mg, 0.17 mmol, 47%)을 얻었다.
Rf = 0.26 (디클로로 메탄 : 메탄올 = 1:9)
1H-NMR (300MHz, CDCl3)δ = 7.84 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.10~7.23 (m, 4H), 7.10 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 8.8 Hz, and 2.2 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 4.22 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.04 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.75~2.79 (m, 4H), 1.85~1.89 (m, 4H).
< 실시예 6> 2-(4- 메틸벤질 )-6-[3- 메톡시 -4-(2- 피롤리딘 -1-일- 에톡시 ) 페닐 ]-5,6-디 하이 드로- 피롤로[3,4-b]피리딘 -7-온의 제조
Figure 112010065837532-pat00051
2-클로로-6-[3-메톡시-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)페닐]-5,6-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-7-온(80 mg, 0.2 mmol)과 4-메틸벤질보론산 피나콜 에스테르 (144 mg, 0.6 mmol)을 사용하여 상기 실시예 1 단계 5와 같은 방법으로 반응하여 갈색 고체의 표제 화합물(63 mg, 0.14 mmol, 67%)을 얻었다.
Rf = 0.28 (디클로로 메탄 : 메탄올 = 1:9)
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ = 7.83 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.25~7.27 (m, 1H), 7.20 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.05 (dd, J = 8.7 Hz and 2.2 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 4.21 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.02 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.72~2.74 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 1.83~1.87 (m, 4H).
< 실시예 7> 2-(4-t- 부틸벤질 )-6-[3- 메톡시 -4-(2- 피롤리딘 -1-일- 에톡시 ) 페닐 ]-5,6- 디하이드로 - 피롤로[3,4-b]피리딘 -7-온의 제조
Figure 112010065837532-pat00052
2-클로로-6-[3-메톡시-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)페닐]-5,6-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-7-온(80 mg, 0.2 mmol)과 4-t-부틸벤질보론산 피나콜 에스테르 (170 mg, 0.6 mmol)을 사용하여 상기 실시예 1 단계 5와 같은 방법으로 반응하여 노란 고체의 표제 화합물(37 mg, 0.07 mmol, 36%)을 얻었다.
Rf = 0.14 (디클로로 메탄 : 메탄올 = 1:9)
1H-NMR (300MHz, CDCl₃) δ = 7.84 (s, 1H), 7.74 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.23~7.28 (m, 3H), 7.04 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.24 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.04 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.75~2.77 (m, 4H), 1.85~1.90 (m, 4H), 1.21 (s, 9H).
< 실시예 8> 2-(4- 트리플루오로메톡시 -벤질)-6-[3- 메톡시 -4-(2- 피롤리딘 -1-일-에 톡시 ) 페닐 ]-5,6- 디하이드로 - 피롤로[3,4-b]피리딘 -7-온의 제조
Figure 112010065837532-pat00053
2-클로로-6-[3-메톡시-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)페닐]-5,6-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-7-온 (80 mg, 0.2 mmol)과 4-트리플루오로메톡시-벤질보론산 피나콜 에스테르(172 mg, 0.6 mmol)을 사용하여 상기 실시예 1 단계 5와 같은 방법으로 반응하여 흰색 고체의 표제 화합물(55 mg, 0.11 mmol, 56%)을 얻었다.
Rf = 0.33 (디클로로 메탄 : 메탄올 = 1:9)
1H-NMR (300MHz, CDCl₃) δ = 7.82 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.26~7.29 (m, 1H), 7.14 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.05 (dd, J = 8.7 Hz and 2.4 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 4.18 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.98 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.66~2.70 (m, 4H), 1.79~1.84 (m, 4H).
< 실시예 9> 2-[( 바이페닐 -4-일) 메틸 ]-6-[3- 메톡시 -4-(2- 피롤리딘 -1-일- 에톡 시) 페닐 ]-5,6- 디하이드로 - 피롤로[3,4-b]피리딘 -7-온의 제조
Figure 112010065837532-pat00054
2-클로로-6-[3-메톡시-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)페닐]-5,6-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-7-온(80 mg, 0.2 mmol)과 (바이페닐-4-일)메틸보론산 피나콜 에스테르 (100 mg, 0.6 mmol)을 사용하여 상기 실시예 1 단계 5와 같은 방법으로 반응하여 흰색 고체의 표제 화합물(15 mg, 0.03 mmol, 14%)을 얻었다.
Rf = 0.35 (디클로로 메탄 : 메탄올 = 1:9)
1H-NMR (300MHz, CDCl₃) δ = 7.82 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.52~7.59 (m, 4H), 7.37~7.45 (m, 4H), 7.30~7.36 (m, 2H), 7.06 (dd, J = 8.7 Hz and 2.2 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 4.18 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.97 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.66~2.70 (m, 4H), 1.70~1.87 (m, 4H).
< 실시예 10> 2-(2,4- 다이플루오로 -벤질)-6-[3- 메톡시 -4-(2- 피롤리딘 -1-일- 에톡시 ) 페닐 ]-5,6- 디하이드로 - 피롤로[3,4-b]피리딘 -7-온의 제조
Figure 112010065837532-pat00055
2-클로로-6-[3-메톡시-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)페닐]-5,6-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-7-온(80 mg, 0.2 mmol)과 2,4-디플루오로-벤질보론산 피나콜 에스테르(157 mg, 0.6 mmol)을 사용하여 상기 실시예 1 단계 5와 같은 방법으로 반응하여 노란 고체의 표제화합물(30 mg, 0.06 mmol, 31%)을 얻었다.
Rf = 0.35 (디클로로 메탄 : 메탄올 = 1:9)
1H-NMR (300MHz, CDCl₃) δ = 7.83 (s, 1H), 7.78 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.27~7.34 (m, 2H), 7.04 (dd, J = 8.7 Hz and 2.1 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.79 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.21 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.03 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.72~2.76 (m, 4H), 1.84~1.88 (m, 4H).
< 실시예 11> 2-(3,4- 다이플루오로 -벤질)-6-[3- 메톡시 -4-(2- 피롤리딘 -1-일- 에톡시 ) 페닐 ]-5,6- 디하이드로 - 피롤로[3,4-b]피리딘 -7-온의 제조
Figure 112010065837532-pat00056
2-클로로-6-[3-메톡시-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)페닐]-5,6-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-7-온 (80 mg, 0.2 mmol)과 3,4-디플루오로-벤질보론산 피나콜 에스테르 (157 mg, 0.6 mmol)을 사용하여 상기 실시예 1 단계 5와 같은 방법으로 반응하여 노란 고체의 표제 화합물 (27 mg, 0.05 mmol, 28%)을 얻었다.
Rf = 0.35 (디클로로 메탄 : 메탄올 = 1:9)
1H-NMR (300MHz, CDCl₃) δ = 7.83 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.03~7.13 (m, 4H), 6.95 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.28 (s, 2H),m 4.21 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.03 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.73~2.77 (m, 4H), 1.84~1.88 (m, 4H).
< 실시예 12> 2- 스티릴 -6-[3- 메톡시 -4-(2- 피롤리딘 -1-일- 에톡시 ) 페닐 ]-5,6- 디 하이드로- 피롤로[3,4-b]피리딘 -7-온의 제조
Figure 112010065837532-pat00057
2-클로로-6-[3-메톡시-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)페닐]-5,6-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-7-온 (100 mg, 0.258 mmol)과 트랜스-2-페닐비닐보론산 (76 mg, 0.51 mmol)을 사용하여 상기 실시예 1 단계 5와 같은 방법으로 반응하여 횐색 고체의 표제화합물(90 mg, 0.19 mmol, 76%)을 얻었다.
Rf= 0.28 (5% 메탄올/디클로로메탄)
1H NMR (300MHz, CDCl3) : δ= 1.80-1.84 (m, 4H), 2.65-2.69 (m, 4H), 2.97 (t, 2H), 3.91 (s, 3H), 4.17 (t, 2H), 4.83 (s, 2H), 6.96 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8.7 2.4 Hz, 1H), 7.28-7.42 (m, 4H), 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.60-7.62 (m, 2H), 7.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.87-7.92 (m, 1H).
< 실시예 13> 2- 펜에틸 -6-[3- 메톡시 -4-(2- 피롤리딘 -1-일- 에톡시 ) 페닐 ]-5,6- 디하이드로 - 피롤로[3,4-b]피리딘 -7-온의 제조
Figure 112010065837532-pat00058
상기 실시예 12에서 제조한 화합물 (45 mg, 0.098 mmol)을 메탄올 5 mL로 녹인 후, 10% 팔라듐차콜(11.6 mg, 0.098 mmol)을 넣고 상온에서 4시간동안 수소화 반응시켰다. 반응 종결 후 셀라이트 필터 후 여액을 감압 농축시키고 여액을 실리카겔 컬럼 크로마토그라피(5% 메탄올/디클로로메탄)로 정제하여 약간 노란 고체의 표제화합물(42.8 mg, 0.09 mmol, 92%)을 얻었다.
Rf= 0.28 (5% 메탄올/디클로로메탄)
1H NMR (300MHz, CDCl3) : δ= 1.81-1.85 (m, 4H), 2.62-2.65 (m, 4H), 2.94 (t, 2H), 3.11-3.16 (m, 2H), 3.26-3.29 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 4.17 (t, 2H), 4.80 (s, 2H), 6.93 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8.7 2.4 Hz, 1H), 7.20-7.27 (m, 5H), 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 2.4 Hz, 1H)
< 실시예 14> 2-(1- 페닐비닐 )-6-[3- 메톡시 -4-(2- 피롤리딘 -1-일- 에톡시 ) 페닐 ]-5,6-디 하이 드로- 피롤로[3,4-b]피리딘 -7-온의 제조
Figure 112010065837532-pat00059
2-클로로-6-[3-메톡시-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)페닐]-5,6-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-7-온 (50 mg, 0.129 mmol)과 1-페닐비닐보론산 피나콜 에스테르(44.6 mg, 0.193 mmol)을 사용하여 상기 실시예 1 단계 5와 같은 방법으로 반응하여 노란고체의 표제화합물(49 mg, 0.107 mmol, 83%)을 얻었다.
Rf= 0.39 (10% 메탄올/디클로로메탄)
1H NMR (300MHz, CDCl3) : δ= 1.80-1.84 (m, 4H), 2.63-2.67 (m, 4H), 2.97 (t, 2H), 3.93 (s, 3H), 4.18 (t, 2H), 4.84 (s, 2H), 5.66 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 6.96 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 8.7 2.5 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35 (s, 5H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 2.5 Hz, 1H).
< 실시예 15> 2- 페닐설파닐 -6-[3- 메톡시 -4-(2- 피롤리딘 -1-일- 에톡시 ) 페닐 ]-5,6-디 하이 드로- 피롤로[3,4-b]피리딘 -7-원의 제조
Figure 112010065837532-pat00060
2-클로로-6-[3-메톡시-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)페닐]-5,6-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-7-원(40 mg, 0.10 mmol)을 디메틸포름아마이드 용매(3 ml)에 용해시킨뒤, 싸이오 페놀 (21 ㎕, 0.20 mmol)과 트리에틸아민(46 ㎕, 0.30 mmol)을 가한뒤, 12시간 동안 가열환류 시켰다. 반응이 완결되면, 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 (20 ml)와 물 (20 ml)로 두 번 추출한다. 황산마그네슘(MgSO4)으로 건조시킨후 여과하여, 여액을 감압하에서 농축시키고 실리카겔 컬럼 크로마토그라피(메탄올:다이클로로메탄:트리에틸아민 = 1:10:소량)로 정제하여 목적 화합물을(27 mg, 0.058 mmol, 56%) 얻었다.
Rf= 0.54 (10% MeOH in MC)*2
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ= 7.82 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.64-7.67 (m, 2H), 7.61 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.45-7.53 (m, 3H), 6.92-7.02 (m, 3H), 4.75 (s, 2H), 4.20 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.01 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.73 (m, 4H), 1.83-1.87 (m, 4H).
< 실시예 16> 2-(4- 플루오로페닐 - 설파닐 )-6-[3- 메톡시 -4-(2- 피롤리딘 -1-일- 에톡시 ) 페닐 ]-5,6- 디하이드로 - 피롤로[3,4-b]피리딘 -7-원의 제조
Figure 112010065837532-pat00061
2-클로로-6-[3-메톡시-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-7-원 (46 mg, 0.12 mmol)와 4-플루오로싸이오페놀을 사용하여 상기 실시예 15와 같은 방법으로 반응하여 표제 화합물 43 mg(76%)을 얻었다.
Rf= 0.54 (10% MeOH in MC)*2
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ= 7.82 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.62-7.67 (m, 3H), 7.16 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.91-7.03 (m, 3H), 4.75 (s, 2H), 4.18 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.98 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.66-2.68 (m, 4H), 1.81-1.85 (m, 4H).
< 실시예 17> 2-(4- 클로로페닐 - 설파닐 )-6-[3- 메톡시 -4-(2- 피롤리딘 -1-일- 에톡 시) 페닐 ]-5,6- 디하이드로 - 피롤로[3,4-b]피리딘 -7-원의 제조
Figure 112010065837532-pat00062
2-클로로-6-[3-메톡시-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)페닐]-5,6-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-7-원 (70 mg, 0.18 mmol)과 4-클로로싸이오페놀을 사용하여 상기 실시예 15와 같은 방법으로 반응하여 표제 화합물 47 mg(53%)을 얻었다.
Rf= 0.54 (10% MeOH in MC)*2
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ= 7.82 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.16 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.95 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.62-2.66 (m, 4H), 1.79-1.83 (m, 4H).
< 실시예 18> 2-(4- 메틸페닐 - 설파닐 )-6-[3- 메톡시 -4-(2- 피롤리딘 -1-일- 에톡 시) 페닐 ]-5,6- 디하이드로 - 피롤로[3,4-b]피리딘 -7-원의 제조
Figure 112010065837532-pat00063
2-클로로-6-[3-메톡시-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)페닐]-5,6-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-7-원 (70 mg, 0.18 mmol)과 4-메틸싸이오페놀을 사용하여 상기 실시예 15와 같은 방법으로 반응하여 표제 화합물 62 mg(72%)을 얻었다.
Rf= 0.54 (10% 메탄올 in 디클로로메탄)*2
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ= 7.79-7.80 (m, 1H), 7.51-7.59 (m, 3H), 7.25-7.27 (m, 2H), 6.93-7.01 (m, 3H), 4.73 (s, 2H), 4.17 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.97 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.65-2.67 (m, 4H), 2.41 (s, 3H), 1.80-1.84 (m, 4H).
< 실시예 19> 2-(4- 메톡시페닐 - 설파닐 )-6-[3- 메톡시 -4-(2- 피롤리딘 -1-일- 에톡시 ) 페닐 ]-5,6- 디하이드로 - 피롤로[3,4-b]피리딘 -7-원의 제조
Figure 112010065837532-pat00064
2-클로로-6-[3-메톡시-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)페닐]-5,6-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-7-원 (70 mg, 0.18 mmol)과 4-메톡시싸이오페놀을 사용하여 상기 실시예 15와 같은 방법으로 반응하여 표제 화합물 73 mg(82%)을 얻었다.
Rf= 0.54 (10% 메탄올 in 디클로로메탄)*2
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ= 7.80 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.55-7.58 (m, 3H), 6.90-7.02 (m, 5H), 4.73 (s, 2H), 4.17 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 2.96 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.63-2.69 (m, 4H), 1.80-1.84 (m, 4H).
< 실시예 20> 2-(2,4- 다이플루오로페닐 - 설파닐 )-6-[3- 메톡시 -4-(2- 피롤리딘 -1-일- 에톡시 ) 페닐 ]-5,6- 디하이드로 - 피롤로[3,4-b]피리딘 -7-원의 제조
Figure 112010065837532-pat00065
2-클로로-6-[3-메톡시-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)페닐]-5,6-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-7-원 (60 mg, 0.16 mmol)과 2,4-다이플루오로페닐-싸이오페놀을 사용하여 상기 실시예 15와 같은 방법으로 반응하여 표제 화합물 32 mg(41%)을 얻었다.
Rf= 0.54 (10% 메탄올 in 디클로로메탄)*2
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ= 7.83-7.85 (m, 1H), 7.67-7.69 (m, 1H), 7.09-7.12 (m, 1H), 6.92-7.03 (m, 5H), 4.77 (s, 2H), 4.18 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.98 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.67 (m, 4H), 1.81-1.85 (m, 4H).
< 실시예 21> 2- 벤질설파닐 -6-[3- 메톡시 -4-(2- 피롤리딘 -1-일- 에톡시 ) 페닐 ]-5,6-디 하이 드로- 피롤로[3,4-b]피리딘 -7-원의 제조
Figure 112010065837532-pat00066
2-클로로-6-[3-메톡시-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)페닐]-5,6-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-7-원 (65 mg, 0.17 mmol)과 벤질 머캡탄을 사용하여 상기 실시예 15와 같은 방법으로 반응하여 표제 화합물 50 mg(63%)을 얻었다.
Rf= 0.54 (10% 메탄올 in 디클로로메탄)*2
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ= 7.94 (s, 1H), 7.60-7.64 (m, 1H), 7.47-7.50 (m, 2H), 7.21-7.32 (m, 4H), 6.95-6.98 (m, 2H), 4.75 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.19 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.98 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.68 (m, 4H), 1.83 (m, 4H).
< 실시예 22> 2-(3,4- 다이플루오로페닐 - 설파닐 )-6-[3- 메톡시 -4-(2- 피롤리딘 -1-일- 에톡시 ) 페닐 ]-5,6- 디하이드로 - 피롤로[3,4-b]피리딘 -7-온의 제조
Figure 112010065837532-pat00067
단계 1: 6-(3,4- 다이플루오로페닐 - 설파닐 )-3- 메틸 -피리딘-2- 카복실산 메틸 에스터의 제조
Figure 112010065837532-pat00068
6-클로로-3-메틸-피리딘-2-카복실산 (99 mg, 0.58 mmol)을 디메틸포름아마이드 용매(3 ml)에 용해시킨뒤, 3,4-다이플루오로싸이오페놀 (128 ㎕, 1.16 mmol)과 트리에틸아민(264 ㎕, 1.74 mmol)을 가한뒤, 마이크로웨이브 반응기에서 140 ℃에서 30분 동안 반응시켰다. 반응이 완결되면, 반응 혼합물에 물(20 ml)을 가하고 에틸 아세테이트 (10 ml x 2)로 추출한다. 유기층을 황산마그네슘(MgSO4)으로 건조시킨후 여과하여, 여액을 감압하에서 농축시켜 6-(3,4-다이플루오로페닐-설파닐)-3-메틸-피리딘-2-카복실산을 얻었다.
상기 반응에서 얻은 화합물을 다이클로로 메탄(10 ml)으로 용해시킨후, 옥살릴 클로라이드 (252 ㎕, 2.90 mmol)과 촉매량의 DMF를 첨가한후 상온에서 3시간 교반하였다. 반응이 완결되면 감압장치를 이용하여 용액을 농축시키뒤, 메탄올을 과량 사용하여 1시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응용액을 감압장치를 이용하여 농축시킨후, 실리카겔 컬럼 크로마토그라피(헥산:에틸 아세테이트 = 10:1)로 정제하여 목적 화합물을(97 mg, 57%) 얻었다.
Rf=0.39 (에틸 아세테이트:헥산=1:10)*1.5
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ= 7.46-7.50 (m, 1H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.31-7.37 (m, 1H), 7.17-7.23 (m, 1H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.51 (s, 3H).
단계 2: 3- 브로모메틸 -6-(3,4- 다이플루오로페닐 - 설파닐 )-피리딘-2- 카복실산 메틸 에스테르의 제조
Figure 112010065837532-pat00069
상기 단계 1에서 제조한 화합물(97 mg, 0.33 mmol)를 5 ml의 사염화탄소에 용해시킨 후 N-브로모숙신이미드(NBS, 117 mg, 0.66 mmol)와 벤조일 퍼옥사이드(Benzoyl peroxide, 40 mg, 0.17 mmol)을 가하고 3 시간 환류 교반시켰다. 용매를 감압 농축한 후 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(노말 헥산과 에틸 아세테이트, 50/1, v/v)로 정제하여 목적화합물 38 mg(59%)을 얻었다.
Rf=0.20 (에틸 아세테이트:헥산=1:10)*1.5
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ= 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.47-7.53 (m, 1H), 7.21-7.39 (m, 2H), 6.98 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.83 (s, 2H), 3.99 (s, 3H).
단계 3: 2-(3,4- 다이플루오로페닐 - 설파닐 )-6-[3- 메톡시 -4-(2- 피롤리딘 -1-일-에톡시) 페닐 ]-5,6- 디하이드로 - 피롤로[3,4-b]피리딘 -7-온의 제조
Figure 112010065837532-pat00070
상기 단계 2에서 제조한 화합물 (38 mg, 0.10 mmol)와 3-메톡시-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)페닐아민(23 mg, 0.097 mmol)을 4 ml의 아세트산에 용해시켜 4 시간 동안 가열환류 하였다. 용매를 감압농축한 후 포화탄산수소나트륨 수용액(10 ml)을 가하고 디클로로메탄으로(20 mlx2) 추출하였다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조 시킨 후 감압 여과하여 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(디클로로메탄과 메탄올, 10/1, v/v)로 정제하여 목적화합물 31 mg (64%)을 노란고체화합물로 얻었다.
Rf= 0.19 (10% 메탄올 in 디클로로메탄)*1.5
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ= 7.84 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.45-7.52 (m, 1H), 7.39-7.44 (m, 1H), 7.21-7.25 (m, 1H), 7.09 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.18 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.97 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.66 (m, 4H), 1.79-1.84 (m, 4H).
< 실시예 23> 2-(2- 클로로 -4- 플루오로페닐 )-6-[3- 메톡시 -4-(2- 피롤리딘 -1-일-에톡시) 페닐 ]-5,6- 디하이드로 - 피롤로[3,4-b]피리딘 -7-온의 제조
Figure 112010065837532-pat00071
단계 1: 6-(2- 클로로 -4- 플루오로페닐 - 설파닐 )-3- 메틸 -피리딘-2- 카복실산 메틸 에스테르의 제조
Figure 112010065837532-pat00072
6-클로로-3-메틸-피리딘-2-카복실산 (97 mg, 0.57 mmol)과 2-클로로-4-플루오로싸이오페놀을 사용하여 상기 실시예 22 단계 1과 같은 방법으로 반응하여 표제 화합물 88 mg(49%)을 얻었다.
Rf=0.39 (에틸 아세테이트:헥산=1:10)*1.5
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ= 7.69 (dd, J = 8.9, 5.9 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 8.1, 2.6 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.50 (s, 3H).
단계 2: 3- 브로모메틸 -6-(3,4- 다이플루오로페닐 - 설파닐 )-피리딘-2- 카복실산 메틸 에스테르의 제조
Figure 112010065837532-pat00073
상기 단계 1에서 제조한 화합물 (88 mg, 0.28 mmol)을 상기 실시예 22 단계 2와 같은 방법으로 반응하여 표제 화합물 53 mg(48%)을 얻었다.
Rf=0.20 (에틸 아세테이트:헥산=1:10)*1.5
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ= 7.73 (dd, J = 8.6, 6.1 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.3, 2.6 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.3, 2.6 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.83 (s, 2H), 3.98 (s, 3H).
단계 3: 2-(2- 클로로 -4- 플루오로페닐 )-6-[3- 메톡시 -4-(2- 피롤리딘 -1-일- 에톡 시) 페닐 ]-5,6- 디하이드로 - 피롤로[3,4-b]피리딘 -7-온의 제조
Figure 112010065837532-pat00074
상기 단계 2에서 제조한 화합물 (53 mg, 0.14 mmol)와 3-메톡시-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)페닐아민(31 mg, 0.13 mmol)을 상기 실시예 22 단계 3과 같은 방법으로 반응하여 표제 화합물 11 mg(15%)을 얻었다.
Rf= 0.19 (10% 메탄올 in 디클로로메탄)*1.5
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ= 7.86 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.9, 6.4 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.1, 2.6 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 6.92-7.03 (m, 3H), 4.77 (s, 2H), 4.21 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.06 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.76-2.78 (m, 4H), 1.84-1.87 (m, 4H).
< 실시예 24> 2-(3- 클로로 -4- 플루오로페닐 )-6-[3- 메톡시 -4-(2- 피롤리딘 -1-일-에톡시) 페닐 ]-5,6- 디하이드로 - 피롤로[3,4-b]피리딘 -7-온의 제조
Figure 112010065837532-pat00075
단계 1: 6-(3- 클로로 -4- 플루오로페닐 - 설파닐 )-3- 메틸 -피리딘-2- 카복실산 메틸 에스테르의 제조
Figure 112010065837532-pat00076
6-클로로-3-메틸-피리딘-2-카복실산 (70 mg, 0.41 mmol)과 3-클로로-4-플루오로싸이오페놀을 사용하여 상기 실시예 22 단계 1과 같은 방법으로 반응하여 표제 화합물 74 mg(58%)을 얻었다.
Rf=0.39 (에틸 아세테이트:헥산=1:10)*1.5
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ= 7.71 (dd, J = 6.9, 2.2 Hz, 1H), 7.45-7.49 (m, 1H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.51 (s, 3H).
단계 2: 3- 브로모메틸 -6-(3- 클로로 -4- 플루오로페닐 - 설파닐 )-피리딘-2- 카복실 산 메틸 에스테르의 제조
Figure 112010065837532-pat00077
상기 단계 1에서 제조한 화합물 73 mg(0.23 mmol)을 상기 실시예 22 단계 2와 같은 방법으로 반응하여 표제 화합물 40 mg(44%)을 얻었다.
Rf=0.20 (에틸 아세테이트:헥산=1:10)*1.5
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ= 7.74 (dd, J = 6.8, 2.1 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.47-7.52 (m, 1H), 7.23 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.84 (s, 2H), 3.99 (s, 3H).
단계 3: 2-(3- 클로로 -4- 플루오로페닐 )-6-[3- 메톡시 -4-(2- 피롤리딘 -1-일- 에톡 시) 페닐 ]-5,6- 디하이드로 - 피롤로[3,4-b]피리딘 -7-온의 제조
Figure 112010065837532-pat00078
단계 2에서 제조한 화합물 (43 mg, 0.11 mmol)과 3-메톡시-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)페닐아민(25 mg, 0.11 mmol)을 상기 실시예 22 단계 3과 같은 방법으로 반응하여 표제 화합물 (23 mg, 43%)을 얻었다.
Rf= 0.19 (10% MeOH in MC)*1.5
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ= 7.85 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.67-7.72 (m, 2H), 7.53-7.58 (m, 1H), 7.24 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.20 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.01 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.68-2.75 (m, 4H), 1.83-1.86 (m, 4H).
< 실시예 25> 2- 벤젠설포닐 -6-[3- 메톡시 -4-(2- 피롤리딘 -1-일- 에톡시 ) 페닐 ]-5,6-디 하이 드로- 피롤로[3,4-b]피리딘 -7-온의 제조
Figure 112010065837532-pat00079
단계 1: 3- 메틸 -6- 벤젠설파닐 -피리딘-2- 카복실산 메틸 에스테르의 제조
Figure 112010065837532-pat00080
6-클로로-3-메틸-피리딘-2-카복실산 (92 mg, 0.54 mmol)과 싸이오페놀을 사용하여 상기 실시예 22 단계 1과 같은 방법으로 반응하여 표제 화합물(91 mg, 65%)을 얻었다.
Rf=0.38 (에틸 아세테이트:헥산=1:5)
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ= 7.57-7.60 (m, 2H), 7.46-7.50 (m, 3H), 7.35 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.48 (s, 3H).
단계 2: 6- 벤젠설포닐 -3- 메틸 -피리딘-2- 카복실산 메틸 에스테르의 제조
Figure 112010065837532-pat00081
단계 1에서 제조한 화합물 (91 mg, 0.35 mmol)을 10 ml의 디클로로메탄에 용해시킨 후 메타클로로과산화벤조산(mCPBA, 216 mg, 0.88 mmol)을 가하여 상온에서 3시간 교반 시켰다. 포화탄산수소나트륨으로(50 mlx2) 추출하였다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조 시킨 후 감압 여과하여 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(노말 헥산과 에틸 아세테이트, 10/1, v/v)로 정제하여 목적화합물 (78 mg, 77%)을 얻었다.
Rf=0.20 (에틸 아세테이트:헥산=1:3)*2
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ= 8.17 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.07-8.10 (m, 2H), 7.81 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.58-7.61 (m, 1H), 7.50-7.55 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.58 (s, 3H).
단계 3: 6- 벤젠설포닐 -3- 브로모메틸 -피리딘-2- 카복실산 메틸 에스테르의 제조
Figure 112010065837532-pat00082
단계 2에서 제조한 화합물 (78 mg, 0.27 mmol)을 상기 실시예 22 단계 2와 같은 방법으로 반응하여 표제 화합물(44 mg, 44%)을 얻었다.
Rf=0.60(에틸 아세테이트:헥산=1:1)
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ= 8.26 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.06-8.11 (m, 3H), 7.52-7.64 (m, 3H), 4.85 (s, 2H), 3.97 (s, 3H).
단계 4: 2- 벤젠설포닐 -6-[3- 메톡시 -4-(2- 피롤리딘 -1-일- 에톡시 ) 페닐 ]-5,6- 디하이드로 - 피롤로[3,4-b]피리딘 -7-온의 제조
Figure 112010065837532-pat00083
단계 3에서 제조한 화합물 (44 mg, 0.12 mmol)와 3-메톡시-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)페닐아민(27 mg, 0.11 mmol)을 상기 실시예 22 단계 3과 같은 방법으로 반응하여 표제 화합물 (20 mg, 37%)을 얻었다.
Rf= 0.53 (10% 메탄올 in 디클로로메탄)*2
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ= 8.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 8.11 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.52-7.62 (m, 3H), 6.93 (s, 2H), 4.88 (s, 2H), 4.22 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.04 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.74-2.81 (m, 4H), 1.86 (m, 4H).
< 실시예 26> 2-(4- 플루오로 - 벤젠설포닐 )-6-[3- 메톡시 -4-(2- 피롤리딘 -1-일- 에 톡시) 페닐 ]-5,6- 디하이드로 - 피롤로[3,4-b]피리딘 -7-온의 제조
Figure 112010065837532-pat00084
단계 1: 6-(4- 플루오로 - 벤젠설파닐 )-3- 메틸 -피리딘-2- 카복실산 메틸 에스테르의 제조
Figure 112010065837532-pat00085
6-클로로-3-메틸-피리딘-2-카복실산 (95 mg, 0.55 mmol)과 4-플루오로싸이오페놀을 사용하여 상기 실시예 22 단계 1과 같은 방법으로 반응하여 표제 화합물 100 mg(66%)을 얻었다.
Rf=0.38 (에틸 아세테이트:헥산 = 1:5)
(1H- NMR 결과가 빠진 것 같습니다. 기재해주시기 바랍니다.)
단계 2: 6-(4- 플루오로 - 벤젠설포닐 )-3- 메틸 -피리딘-2- 카복실산 메틸 에스테르의 제조
Figure 112010065837532-pat00086
상기 단계 1에서 제조한 화합물 (100 mg, 0.36 mmol)을 상기 실시예 25 단계 2과 같은 방법으로 반응하여 표제 화합물(94 mg, 85%)을 얻었다.
Rf=0.20 (에틸 아세테이트:헥산=1:3)*2
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ= 8.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.08-8.13 (m, 2H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17-7.26 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.58 (s, 3H).
단계 3: 3- 브로모메틸 -6-(4- 플루오로 - 벤젠설포닐 )-피리딘-2- 카복실산 메틸 에스테르의 제조
Figure 112010065837532-pat00087
단계 2에서 제조한 화합물 (56 mg, 0.18 mmol)을 상기 실시예 22 단계 2와 같은 방법으로 반응하여 표제 화합물 (37 mg, 53%)을 얻었다.
Rf=0.60(에틸 아세테이트:헥산=1:1)
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ= 8.26 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.08-8.15 (m, 3H), 7.20-7.23 (m, 2H), 4.85 (s, 2H), 3.98 (s, 3H).
단계 4: 2-(4- 플루오로 - 벤젠설포닐 )-6-[3- 메톡시 -4-(2- 피롤리딘 -1-일- 에톡 시) 페닐 ]-5,6- 디하이드로 - 피롤로[3,4-b]피리딘 -7-온의 제조
Figure 112010065837532-pat00088
단계 3에서 제조한 화합물 (37 mg, 0.095 mmol)을 실시예 22 단계 3과 같은 방법으로 반응하여 표제 화합물 (9.4 mg, 21%)을 얻었다.
Rf= 0.53 (10% 메탄올 in 디클로로메탄)*2
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ= 8.40 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.17-8.22 (m, 2H), 8.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.23 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.94 (s, 2H), 4.89 (s, 2H), 4.21 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.04 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.74-2.76 (m, 4H), 1.83-1.87 (m, 4H).
< 실험예 1> MCH 수용체-1 수용체-1 결합 억제 활성 측정
본 발명에 의한 5,6-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-7-온 유도체 대하여 MCH 수용체-1 수용체-1 결합 억제 활성을 알아보기 위하여 하기의 실험을 수행하였다.
완충용액은 세척용액(25 mM HEPES pH 7.4, 5 mM MgCl2, 1 mM CaCl2)과 실험용액(세척용액에 BSA를 0.5%가 되도록 첨가)의 두 종류를 준비하고, MCH 수용체-1 수용체-1(멜라닌 농축 호르몬 수용체 서브타입-1; Euroscreen, Gosselies, Belgium)과 1 μM 유로피움으로 표지된 멜라닌 농축호르몬(Europium-labeled MCH 수용체-1, Eu-MCH 수용체-1), PerkinElmer, Turku, Finland) 및 1 mM 멜라닌 농축호르몬(MCH 수용체-1, #070-47, Phoenix, Belmont CA, USA)을 4 ℃에서 준비하였다. 1 μM의 유로피움으로 표지된 멜라닌 농축호르몬(Eu-MCH 수용체-1)과 1 mM 멜라닌 농축호르몬을 각각 8 nM(최종 반응농도: 2 nM)과 2 μM(최종 반응농도: 0.5 μM)이 되도록 희석하였다. 모든 희석과 준비과정에서 사용되는 완충용액은 실험용액이며, 세척용액은 마지막에 플레이트를 씻어 줄 때만 사용하였다.
MCH 수용체-1 수용체-1(200 assays/vial)을 1 ㎖의 실험용액에 희석하여 균질화시킨 후, 여과지가 부착된 미소판(Multiwell 96 well filter plates PN5020, Pall Co. Ann Arbor MI, USA)에 8채널 파이펫(multi 8-channel, Eppendorf, Hamburg, Germany)을 이용하여 각 웰당 전체부피가 100 ㎕가 되게 반응물을 분주하였다. 이때, 비특이적결합(non specific binding) 대조군으로는 유로피움으로 표지된 멜라닌 농축호르몬(Eu-MCH 수용체-1) 25 ㎕, 수용체 50 ㎕ 및 멜라닌 농축호르몬 25 ㎕를 사용하였으며, 전체결합(total binding) 대조군으로는 10% DMSO 실험용액 25 ㎕, 유로피움으로 표지된 멜라닌 농축호르몬(Eu-MCH 수용체-1) 25 ㎕ 및 수용체 50 ㎕을 사용하였다. 실험군으로는 실시예 1 내지 40의 화합물 25 ㎕, 유로피움으로 표지된 멜라닌 농축호르몬(Eu-MCH 수용체-1) 25 ㎕ 및 수용체 50 ㎕를 사용하였다. 각 시험 화합물, 유로피움으로 표지된 멜라닌 농축호르몬(Eu-MCH 수용체-1) 및 멜라닌 농축호르몬은 반응 시 전체부피의 25%씩을 차지하게 되므로 첨가 직전에는 4배의 농도로 준비하였다. 이후, 15초간 약하게 흔들어 주고 상온에서 90분 동안 반응시켰다. 반응이 끝나면, 부분적으로 수정하여 자체 제작한 세척기(microplate washer, EMBLA, Molecular Devices)에 압력을 걸어 플레이트를 세척하였다. 세척 용액으로 웰당 300 ㎕씩 3회 여과시켜 반응하지 않고 남아 있는 유로피움으로 표지된 멜라닌 농축호르몬(Eu-MCH 수용체-1)을 제거하였다. 바닥의 물기를 닦아내고 웰당 150 ㎕가 되게 해리용액(DELFIA Enhancement solution, PerkinElmer, Turku, Finland)을 첨가하여 주었다. 상온에서 그대로 2 내지 4시간 동안 방치한 후 시차성 형광(Time-resolved fluorescence, TRF) 값을 다기능 형광측정기(multilabel counter, Victor2, PerkinElmer, Turku, Finland)를 이용하여 측정하였으며(방출파장:615 ㎚, 여기파장:340 ㎚), 하기 수학식 1에 의해 시차성 형광 억제율을 계산하였다.
Figure 112010065837532-pat00089
시차성 형광 억제율을 측정한 후, 50% 이상 억제된 시험물질에 한하여 IC50 값을 계산하였으며, 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
화합물 IC50(nM)
실시예 1 70
실시예 2 410
실시예 3 80
실시예 4 120
실시예 5 720
실시예 6 160
실시예 7 1,910
실시예 8 310
실시예 9 >10,000
실시예 10 160
실시예 11 130
실시예 12 110
실시예 13 100
실시예 14 90
실시예 15 20
실시예 16 30
실시예 17 40
실시예 18 60
실시예 19 100
실시예 20 60
실시예 21 130
상기 표 2에 나타난 바와 같이, 상기 실시예 1, 3, 14, 15, 16, 17, 18, 19 및 20의 경우에는 100 nM 이하의 우수한 IC50 값을 나타냄으로써 MCH 수용체-1 수용체에 대한 억제 활성이 우수한 것을 알 수 있으며, 특히 실시예 15, 16 및 17의 경우에는 50 nM 이하의 매우 우수한 IC50 값을 나타냄으로써 MCH 수용체-1 수용체에 대한 억제 효과가 매우 우수한 것을 알 수 있다. 이를 통하여 본 발명에 따른 화합물은 MCH 수용체-1 수용체에 대한 억제 효과가 우수하여 MCH 수용체-1 수용체에 대한 길항제로 작용함으로써 MCH 수용체-1 관련 질환을 예방 또는 치료하는데 유용하게 사용할 수 있다.
그러므로 본 발명에 따른 유도체는 MCH 수용체-1 수용체에 대한 길항제로 작용함으로써 MCH 수용체-1가 MCH 수용체-1 수용체에 결합함으로써 유발되는 비만, 당뇨병, 대사장애, 불안증 및 우울증과 같은 MCH 수용체-1 관련 질환을 예방 또는 치료하는데 유용하게 사용할 수 있다.
한편, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 5,6-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-7-온 유도체는 목적에 따라 여러 형태로 제제화가 가능하다. 하기는 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 활성성분으로 함유시킨 몇몇 제제화 방법을 예시한 것으로 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
< 제제예 1> 산제의 제조
화학식 1의 5,6-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-7-온 유도체 2 g
유당 1 g
상기의 성분을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조하였다.
< 제제예 2> 정제의 제조
화학식 1의 5,6-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-7-온 유도체 100 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조하였다.
< 제제예 3> 캡슐제의 제조
화학식 1의 5,6-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-7-온 유도체 100 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 캡슐제의 제조방법에 따라서 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.
< 제제예 4> 주사제의 제조
화학식 1의 5,6-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-7-온 유도체 100 ㎎
만니톨 180 ㎎
Na2HPO4ㆍ2H2O 26 ㎎
증류수 2974 ㎎
통상적인 주사제의 제조방법에 따라, 상기 성분들을 제시된 함량으로 함유시켜 주사제를 제조하였다.
< 제제예 5> 건강식품의 제조
화학식 1의 5,6-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-7-온 유도체 1000 ㎎
비타민 혼합물 적량
비타민 A 아세테이트 70 ㎍
비타민 E 1.0 ㎎
비타민 0.13 ㎎
비타민 B2 0.15 ㎎
비타민 B6 0.5 ㎎
비타민 B12 0.2 ㎍
비타민 C 10 ㎎
비오틴 10 ㎍
니코틴산아미드 1.7 ㎎
엽산 50 ㎎
판토텐산 칼슘 0.5 ㎎
무기질 혼합물 적량
황산제1철 1.75 ㎎
산화아연 0.82 ㎎
탄산마그네슘 25.3 ㎎
제1인산칼륨 15 ㎎
제2인산칼슘 55 ㎎
구연산칼륨 90 ㎎
탄산칼슘 100 ㎎
염화마그네슘 24.8 ㎎
상기의 비타민 및 미네랄 혼합물의 조성비는 비교적 건강식품에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하며, 통상의 건강식품 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 과립을 제조하고, 통상의 방법에 따라 건강식품 조성물 제조에 사용할 수 있다.
< 제제예 6> 건강 음료의 제조
화학식 1의 5,6-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-7-온 유도체 1000 ㎎
구연산 1000 ㎎
올리고당 100 g
매실농축액 2 g
타우린 1 g
정제수를 가하여 전체 900 ㎖
통상의 건강 음료 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 약 1시간 동안 85에서 교반 가열한 후, 만들어진 용액을 여과하여 멸균된 2l 용기에 취득하여 밀봉 멸균한 뒤 냉장 보관한 다음 건강 음료 조성물 제조에 사용하였다.
상기 조성비는 비교적 기호 음료에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만 수요계층이나, 수요국가, 사용용도 등 지역적, 민족적 기호 도에 따라서 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하다.
< 제제예 7> 기타 건강식품의 제조
7-1. 음료의 제조
꿀 522 ㎎
치옥토산아미드 5 ㎎
니코틴산아미드 10 ㎎
염산리보플라빈나트륨 3 ㎎
염산피리독신 2 ㎎
이노시톨 30 ㎎
오르트산 50 ㎎
화학식 1의 프탈라지논 유도체 0.48~1.28 ㎎
물 200 ㎖
상기 조성 및 함량으로 하여 통상적인 방법을 사용하여 음료를 제조하였다.
7-2. 츄잉껌의 제조
껌베이스 20 %
설탕 76.36~76.76 %
화학식 1의 5,6-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-7-온 유도체 0.24~0.64 %
후르츠향 1 %
물 2 %
상기 조성 및 함량으로 하여 통상적인 방법을 사용하여 츄잉껌을 제조하였다.
7-3. 캔디의 제조
설탕 50~60 %
물엿 39.26~49.66 %
화학식 1의 5,6-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-7-온 유도체 0.24~0.64 %
오렌지향 0.1 %
상기 조성 및 함량으로 하여 통상적인 방법을 사용하여 캔디를 제조하였다.
7-4. 밀가루 식품의 제조
화학식 1의 5,6-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-7-온 유도체를 0.5 내지 5 중량부를 밀가루 100 중량부에 첨가하고, 이 혼합물을 이용하여 빵, 케이크, 쿠키, 크래커 및 면류를 제조하여 건강 증진용 식품을 제조하였다.
7-5. 유제품( dairy products )의 제조
화학식 1의 5,6-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-7-온 유도체를 5 내지 10 중량부를 우유 100 중량부에 첨가하고, 상기 우유를 이용하여 버터 및 아이스크림과 같은 다양한 유제품을 제조하였다.
7-6. 선식의 제조
현미, 보리, 찹쌀, 율무를 공지의 방법으로 알파화 시켜서 건조한 것을 배전한 후 분쇄기로 입도 60 메시의 분말로 제조하였다. 검은콩, 검정깨, 들깨도 공지의 방법으로 쪄서 건조한 것을 배전한 후 분쇄기로 입도 60 메시의 분말로 제조하였다. 상기에서 제조한 곡물류 및 종실류와 본 발명의 화학식 1의 5,6-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-7-온 유도체를 다음과 같은 비율로 배합하여 제조하였다.
현미 30 %
율무 15 %
보리 20 %
들깨 7 %
검정콩 7 %
검은깨 7 %
화학식 1의 5,6-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-7-온 유도체 3 %
영지 0.5 %
지황 0.5 %

Claims (14)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 5,6-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-7-온 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure 112013021120970-pat00103

    (상기 화학식 1에서,
    A는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH=CH-,
    Figure 112013021120970-pat00104
    ,-S- 및 -(CH2)-S-로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나이고,
    여기서, 상기 A가 -CH2-일 경우 R1 및 R2는 각각 독립적으로 -H, -F, -Cl 또는 -OCF3이고, 상기 A가 -CH2CH2-, -CH=CH-,
    Figure 112013021120970-pat00115
    또는 -(CH2)-S-일 경우 R1 및 R2는 -H이고, A가 -S-일 경우 R1 및 R2는 각각 독립적으로 -H, -F, -Cl, 메틸 또는 메톡시이다).
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 제 1항에 있어서, 상기 화학식 1의 유도체는
    1) 2-벤질-6-[3-메톡시-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)페닐]-5,6-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-7-온;
    2) 2-(3-플루오로벤질)-6-[3-메톡시-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)페닐]-5,6-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-7-온;
    3) 2-(4-플루오로벤질)-6-[3-메톡시-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)페닐]-5,6-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-7-온;
    4) 2-(4-클로로벤질)-6-[3-메톡시-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)페닐]-5,6-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-7-온;
    8) 2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-6-[3-메톡시-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)페닐]-5,6-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-7-온;
    10) 2-(2,4-다이플루오로-벤질)-6-[3-메톡시-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)페닐]-5,6-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-7-온;
    11) 2-(3,4-다이플루오로-벤질)-6-[3-메톡시-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)페닐]-5,6-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-7-온;
    12) 2-스티릴-6-[3-메톡시-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)페닐]-5,6-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-7-온;
    13) 2-펜에틸-6-[3-메톡시-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)페닐]-5,6-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-7-온;
    14) 2-(1-페닐비닐)-6-[3-메톡시-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)페닐]-5,6-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-7-온;
    15) 2-페닐설파닐-6-[3-메톡시-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)페닐]-5,6-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-7-원;
    16) 2-(4-플루오로페닐-설파닐)-6-[3-메톡시-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)페닐]-5,6-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-7-원;
    17) 2-(4-클로로페닐-설파닐)-6-[3-메톡시-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)페닐]-5,6-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-7-원;
    18) 2-(4-메틸페닐-설파닐)-6-[3-메톡시-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)페닐]-5,6-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-7-원;
    19) 2-(4-메톡시페닐-설파닐)-6-[3-메톡시-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)페닐]-5,6-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-7-원;
    20) 2-(2,4-다이플루오로페닐-설파닐)-6-[3-메톡시-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)페닐]-5,6-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-7-원;
    21) 2-벤질설파닐-6-[3-메톡시-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)페닐]-5,6-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-7-원;
    22) 2-(3,4-다이플루오로페닐-설파닐)-6-[3-메톡시-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)페닐]-5,6-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-7-온;
    23) 2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-[3-메톡시-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)페닐]-5,6-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-7-온; 및
    24) 2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-[3-메톡시-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)페닐]-5,6-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-7-온;으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 5,6-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-7-온 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 하기 반응식 1에 나타난 바와 같이,
    화학식 2의 보론산 화합물 또는 화학식 3의 보론산 피나콜 에스테르 화합물을 Pd(PPh3)4, Pd-C, PdCl2(PPh3)2, Pd2(dba)3, PdCl2(dppf), [PdCl(allyl)]2, Pd(OAc)2 및 PdCl2 로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 팔라듐 촉매 및 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수산화 칼륨, 수산화나트륨, 탄산세슘 및 수산화바륨로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 염기 존재 하에, 테트라하이드로퓨란, 다이옥산, 1,2-다이메톡시에탄, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 메탄올, 에탄올, 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸설폭사이드, 아세토나이트릴 및 물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 용매 하에서, 0℃ 내지 용매의 비등점까지의 온도에서 화학식 4의 화합물과 커플링 반응시켜 화학식 1로 표시되는 화합물을 얻는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 5,6-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-7-온 유도체의 제조방법:
    [반응식 1]
    Figure 112012076379997-pat00110

    (상기 반응식 1에서, R1, R2 및 A는 제 1항의 화학식 1에서 정의한 바와 같다.)
  6. 제5항에 있어서, 상기 반응식 1의 화학식 4의 화합물은 하기 반응식 2에 나타난 바와 같이,
    화학식 5로 표시되는 화합물을 메타클로로퍼벤조산 (MCPBA), 퍼벤조산, 퍼아세트산, 트라이플루오로 퍼아세트산, 과산화수소(H2O2) 및 다이옥시란으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 산화제 존재 하에, 테트라하이드로퓨란, 다이옥산, 1,2-다이메톡시에탄, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름 및 물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 용매 하에서, 0℃ 내지 용매의 비등점까지의 온도에서 산화시켜 화학식 6의 화합물을 제조하는 단계(단계 1);
    상기 단계 1에서 제조된 화학식 6의 화합물을 포스포러스 옥시클로라이드(POCl3) 및 포스포러스 트리클로라이드 (PCl3)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 클로로화 시약 존재 하에, 테트라하이드로퓨란, 다이옥산, 1,2-다이메톡시에탄, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 디클로로메탄, 디클로로에탄 및 클로로포름으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 용매 하에서, 상온에서 용매의 비등점까지의 온도에서 클로로화반응시켜 화학식 7의 화합물을 제조하는 단계(단계 2);
    상기 단계 2에서 제조된 화학식 7의 화합물을 벤조일 퍼옥사이드 및 아조비스아이소부틸나이트릴(AIBN)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 라디칼개시제 존재 하에, 사염화탄소를 포함하는 용매 하에서, 상온에서 용매의 비등점까지의 온도에서 브롬화반응시켜 화학식 8의 화합물을 제조하는 단계(단계 3); 및
    상기 단계 3에서 제조된 화학식 8의 화합물을 화학식 9의 화합물과 아세트산, 염산, 황산 및 p-톨루엔설포닉산으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 산 용매 하에서 또는, 트라이에틸아민, 이소프로필에틸아민, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수산화 칼륨, 수산화나트륨, 탄산세슘 및 수산화바륨으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 염기 및 테트라하이드로퓨란, 다이옥산, 1,2-다이메톡시에탄, 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸설폭사이드, 아세토나이트릴, 물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 용매 하에서 축합반응시켜 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계(단계 4)를 포함하여 제조되는 것을 특징으로 하는 5,6-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-7-온 유도체의 제조방법:
    [반응식 2]
    Figure 112012076379997-pat00111
    .
  7. 하기 반응식 3에 나타난 바와 같이,
    화학식 10으로 표시되는 화합물과 화학식 4의 화합물을 피리딘, 트라이에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 1,8-디아자바이사이클로[5,4,0]운데-7-센(DBU), NaOH, Na2CO3, K2CO3 및 Cs2CO3로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 염기 존재 하에, 테트라하이드로퓨란, 다이옥산, 1,2-다이메톡시에탄, 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸설폭사이드, 아세토나이트릴 및 물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 용매 하에서, 상온에서 용매의 비등점까지의 온도에서 치환반응시켜 화학식 1a의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 5,6-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-7-온 유도체의 제조방법:
    [반응식 3]
    Figure 112013021120970-pat00112

    (상기 반응식 3에서,
    R1 및 R2는 제 1항의 화학식 1에서 정의한 바와 같고, n은 0-1의 정수이고, 화학식 1a는 제1항의 화학식 1의 유도체이다.)
  8. 하기 반응식 4에 나타난 바와 같이,
    화학식 10의 화합물과 화학식 11의 화합물을 트리에틸아민을 포함하는 염기 존재 하에, 디메틸포름아마이드을 포함하는 용매 하에서 치환반응 및 옥살릴 클로라이드 및 촉매량의 디메틸포름아미드(DMF) 존재 하에, 다이클로로 메탄을 포함하는 용매 하에서 에스테르화 반응시켜 화학식 12의 화합물을 제조하는 단계(단계 A);
    상기 단계 A에서 제조된 화학식 12의 화합물을 N-브로모석신이미드를 포함하는 브롬화 시약 존재 하에, 사염화탄소를 포함하는 용매 하에서브롬화반응시켜 화학식 13의 화합물을 제조하는 단계(단계 B); 및
    상기 단계 B에서 제조된 화학식 13의 화합물을 아세트산, 염산, 황산 및 p-톨루엔설포닉산으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 산 용매 하에서 또는, 트라이에틸아민, 이소프로필에틸아민, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수산화 칼륨, 수산화나트륨, 탄산세슘 및 수산화바륨으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 염기 및 테트라하이드로퓨란, 다이옥산, 1,2-다이메톡시에탄, 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸설폭사이드, 아세토나이트릴, 물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 용매 하에서 축합반응시켜 화학식 1a의 화합물을 제조하는 단계(단계 C)를 포함하는 것을 특징으로 하는 5,6-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-7-온 유도체의 제조방법:
    [반응식 4]
    Figure 112013021120970-pat00113

    (상기 반응식 4에서,
    R1 및 R2는 제 1항의 화학식 1에서 정의한 바와 같고, n은 0-1의 정수이고, 화학식 1a는 제1항의 화학식 1의 유도체이다.)
  9. 삭제
  10. 제 1항의 화학식 1로 표시되는 5,6-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-7-온 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 비만, 당뇨병, 대사장애, 불안증 및 우울증으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나의 MCH 수용체-1 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 상기 화학식 1의 5,6-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-7-온 유도체는 MCH 수용체-1에 대하여 길항 활성을 나타내는 것을 특징으로 하는 MCH 수용체-1 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  12. 삭제
  13. 제 1항의 화학식 1로 표시되는 5,6-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-7-온 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 비만, 당뇨병, 대사장애, 불안증 및 우울증으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나의 MCH 수용체-1 관련 질환의 개선용 건강식품 조성물.
  14. 삭제
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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US20070191457A1 (en) 2003-04-07 2007-08-16 Giorgio Bonanomi Compounds having activity at 5ht2c receptor and uses thereof
KR20080058456A (ko) * 2005-10-06 2008-06-25 아스트라제네카 아베 비만, 정신 질환 및 신경 질환의 치료를 위한테트라히드로피롤로[3,2-ｃ]피리딘-4-온 유도체의 제조 및용도
US7553836B2 (en) 2006-02-06 2009-06-30 Bristol-Myers Squibb Company Melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists

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논문: 대한화학회 춘계학술대회 *
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