KR101207420B1 - 아릴 피페리딘기를 함유하는 프탈라지논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물 - Google Patents
아릴 피페리딘기를 함유하는 프탈라지논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
아릴 피페리딘기를 함유하는 프탈라지논 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 본 발명에 따른 아릴 피페리딘기를 함유하는 프탈라지논 유도체는 MCH(멜라닌 농축 호르몬) 수용체에 대한 길항제로 작용함으로써 MCH가 MCH 수용체에 결합함으로써 유발되는 비만, 당뇨병, 대사장애, 불안증 및 우울증과 같은 MCH 관련 질환을 예방 또는 치료하는데 유용하게 사용할 수 있다.
Description
본 발명은 아릴 피페리딘기를 함유하는 프탈라지논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
최근 현대화에 따른 유전적, 환경적, 정신적 요인 등에 의해 인체 내 에너지밸런스 변화와 더불어 생활습관 변화와 산업화 등으로 인해 비만인구가 급속하게 증가하는 추세이다. 이러한 비만과 과체중은 심장질환, 뇌졸중, 타입-2형 당뇨병, 호흡기 질환, 특정 암 같은 합병증의 위험이 크므로 인해 심각한 사회적 문제로 대두 되고 있다.
비만과 관련해서 췌장 및 소화기계에서 분비되는 리파아제를 억제하는 제니컬(Xenical™)과 세로토닌 재흡수를 억제하는 리덕틸(Reductil™) 등의 비만 치료제가 현재 시판되고 있으나 항 비만 효과가 낮고 부작용이 높은 단점으로 사용이 제한되는 문제점이 있다(Trisha Gura, Science 2003, 299, 849-852).
비만은 복잡한 여러 신경계와 에너지 대사작용을 통해 발병이 되며, 다양한 호르몬 및 펩티드들이 이를 조절하는데 관여되고 있다. 최근 비만 치료제의 개발은 이러한 체중조절에 관련된 새로운 펩티드를 규명하고 이들 작용기전을 이용하여 새로운 비만치료제를 개발하는데 초점을 두고 있다. 식욕조절에 관련된 주요 신경펩타이드 타겟들 중, MCH 수용체-1 길항제(melanin concentrating hormone receptor-1 antagonist)가 식욕 및 에너지 조절 기능에 중요한 역할을 한다고 알려지면서, 비만 치료의 유망한 타겟으로 연구가 진행중에 있다.
MCH(melanin concentrating hormone)는 19개의 아미노산으로 구성된 환상 펩티드이며 모든 포유 동물에 동일하다. 주로 뇌의 외측 시상하부와 불확핵(zona incerta)에서 주로 발현되며, MCH 뉴런은 뇌의 다른 지역에도 널리 분포되어 있는데 주로 음식섭취와 에너지 밸런스를 조절한다고 알려져 있다. MCH는 고아(orphan) G-단백질 연결 수용체의 SLC-1(somatostatin-like receptor, GPR 24)로 알려져있는 수용체에 결합하고 활성화 시킨다고 알려져 있다. 이 MCH는 두 가지 종류로 알려져 있다. 하나는 7TM GPCR(seven transmembrane G-protein-coupled receptor)의 하나인 MCH R-1으로서, 설치류와 사람에 동시에 존재한다. 다른 하나는 MCH-R2로서 사람에게만 존재한다. 이는 설치류에는 발견되지 않아 음석섭취와 에너지 밸런스에 관한 MCH-R2의 역할은 연구하는 동물 모델이 없어 연구에 어려움이 있다.
동물모델을 대상으로 MCH의 기능을 연구한 결과, 금식 시킨 쥐에서 MCH m RNA가 표준형 쥐 및 렙틴 결핍인 ob/ob 쥐 보다는 3배 더 증가했다. 그리고 MCH를 쥐(rat)의 뇌심실을 통해(icv) 직접 주입하면 과식증 및 중간 정도의 비만을 야기 한다(D. Qu., et al., Nature, 380(6571), 243-7, 1996] 참조). MCH 유전자를 과발현하는 형질전환(transgenic) 쥐는 비만 및 과식증 유발과 인슐린 내성이며 유발된 비만을 다이어트 시키기 쉽다. MCH-R1유전자를 생성하지 않는 형질전환된 쥐는 안정시 대사율이 비교적 증가하기 때문에 말랐고 저탐식증을 나타낸다. MCH-R1유전자가 녹아웃(knockout)된 쥐는 고지방 식이-유발된 비만에 내성이 있으며, 야생의 상응하는 마우스보다 가볍다([A. L. Handlon and H. Zhou, J. Med. Chem. 49, 4017-22, 2006] 참조).
한편, MCH 효과를 매개하는 GPCR(G-protein coupled receptor) 중의 하나인 MCH 수용체-1 길항제가 음식물 섭취를 조절할 뿐만 아니라 우울증 또는 불안증을 치료하는데 유용할 것이라는 연구결과([B. Borowsky et al., Nature Medicine, 8(8), 825-30, 2002] 참조), 및 MCH 수용체-1 길항제를 처리한 동물이 상당량의 체중감소를 나타내며 식욕감퇴 효과 이외에도 불안제거 효과와 항우울 효과를 제공한다는 연구 결과도 보고되었다(문헌 [B. Borowsky et al., Nature Medicine, 8(8), 825-30, 2002] 참조). 또한, MCH 수용체-1 길항제는 비만, 우울증, 불안증 치료 이외에도 당뇨병, 대사장애에도 효과가 있음이 밝혀졌다(문헌 [D. S. Ludwig et al., J. Clin. Invest. 107, 379-386, 2001] 참조).
MCH 수용체-1 길항제와 관련해서, 다국적 제약회사가 경구 투여, CNS 침투, 그리고 in vivo 체중감소 효과를 보여주는 다양한 골격을 가진 치료후보 물질 개발을 하고 있는 중에 있으나, 여러 가지 PK 프로파일 문제, hERG 결합 문제들로 인해 본격적인 임상연구는 이루어 지지 않고 있는 실정이다.
이에, 본 발명자들은 MCH 수용체에 길항 효과를 나타내는 화합물을 개발하기 위해 노력하던 중, 특정 구조의 프탈라지논 유도체가 MCH 수용체의 길항제로 작용함으로써, 비만과 같은 MCH 관련 질환의 예방 및 치료제로 사용될 수 있다는 것을 밝히고 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 아릴 피페리딘기를 함유하는 프탈지논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 아릴 피페리딘기를 함유하는 프탈라지논 유도체의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 아릴 피페리딘기를 함유하는 프탈라지논 유도체 또는 이의 염을 유효성분으로 함유하는 MCH 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 아릴 피페리딘기를 함유하는 프탈라지논 유도체 또는 이의 염을 유효성분으로 함유하는 MCH 관련 질환의 예방 또는 예방용 건강식품 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 아릴 피페리딘기를 함유하는 프탈지논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 아릴 피페리딘기를 함유하는 프탈라지논 유도체의 제조방법을 제공한다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 아릴 피페리딘기를 함유하는 프탈라지논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 MCH 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 아릴 피페리딘기를 함유하는 프탈라지논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 MCH 관련 질환의 예방 또는 예방용 건강식품 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 아릴 피페리딘기를 함유하는 프탈라지논 유도체는 MCH(멜라닌 농축 호르몬) 수용체에 대한 길항제로 작용함으로써 MCH가 MCH 수용체에 결합함으로써 유발되는 비만, 당뇨병, 대사장애, 불안증 및 우울증과 같은 MCH 관련 질환을 예방 또는 치료하는데 유용하게 사용할 수 있다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 아릴 피페리딘기를 함유하는 프탈지논 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
(상기 화학식 1에서,
A1 내지 A5는 각각 C, N 또는 N-옥사이드(N+-O-)이고;
R1은 수소, 할로겐, 비치환 또는 1 이상의 할로겐으로 치환된 C1-C5의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 시아노(CN), OR5, SR5, NR5R6, C5-C8의 아릴 및 C3-C8의 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기이고, 이때 R1이 2개 이상의 치환기인 경우, 상기 치환기가 결합하여 고리를 형성할 수 있고;
R2는 수소, 할로겐, C1-C5의 직쇄 또는 측쇄 알킬, C1-C5의 직쇄 또는 측쇄 알콕시, C5-C8의 아릴 및 C3-C8의 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기이고;
R3는 -(CH2)n-, -CH=CH-, -C≡C- 또는 C3-C7의 사이클로알킬이고, 이때 n은 0 내지 5의 정수이고;
R4는 
, 할로겐, 비치환 또는 1 이상의 할로겐으로 치환된 C1-C5의 직쇄 또는 측쇄 알킬, C1-C5의 직쇄 또는 측쇄 알콕시 또는 시아노이고;
R5 및 R6는 각각 비치환 또는 1 이상의 할로겐으로 치환된 C1-C5의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고;
R7은 C1-C5의 직쇄 또는 측쇄 알킬, C1-C5의 직쇄 또는 측쇄 알콕시, C3-C8의 사이클로알킬 또는 C5-C8의 아릴이다).
바람직하게는,
상기 A1 내지 A5는 각각 C, N 또는 N-옥사이드(N+-O-)이고, 이때 고리 내의 전체 N의 개수는 3개 이하이고, N-옥사이드의 경우는 1개이고;
R1은 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 트리플루오로메틸, 시아노, 메톡시, 에톡시, OCF3, SCH3 및 N(CH3)2으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기이고, 이때 R1이 2개 이상의 치환기인 경우, 상기 치환기가 결합하여 고리를 형성할 수 있고;
R2는 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기이고;
R3는 -(CH2)n-, -CH=CH-, -C≡C- 또는 C3-C5의 사이클로알킬이고, 이때 n은 0 내지 3의 정수이고;
R4는 
, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시 또는 시아노이고;
R7은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 페닐이다.
더욱 바람직하게는,
상기 A1 내지 A5는 각각 C, N 또는 N-옥사이드(N+-O-)이고, 이때 고리 내의 전체 N의 개수는 2개 이하이고, N-옥사이드의 경우는 1개이고;
R1은 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 이소프로필, 트리플루오로메틸, 시아노, 메톡시, OCF3, SCH3 및 N(CH3)2으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기이고, 이때 R1이 2개의 메톡시인 경우, 상기 두 메톡시기가 결합하여 5환 고리를 형성할 수 있고;
R2는 수소, 플루오로, 클로로, 메틸 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기이고;
R3는 -(CH2)n-, -CH=CH-, -C≡C- 또는 사이클로프로필이고, 이때 n은 0 내지 3의 정수이고;
R4는 
, 플루오로, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시 또는 시아노이고;
R7은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 페닐이다.
또한, 상기 화학식 1로 표시되는 아릴 피페리딘기를 함유하는 프탈라지논 유도체를 보다 구체적으로 예시하면 다음과 같다.
(1) 4-페닐-2-[3-[4-[3-(아세틸아미노)페닐]피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-프탈라지논;
(2) 4-(3-플푸오로페닐)-2-[3-[4-[3-(아세틸아미노)페닐]피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-프탈라지논;
(3) 4-(4-플푸오로페닐)-2-[3-[4-[3-(아세틸아미노)페닐]피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-프탈라지논;
(4) 4-(2-클로로페닐)-2-[3-[4-[3-(아세틸아미노)페닐]피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-프탈라지논;
(5) 4-(3-클로로페닐)-2-[3-[4-[3-(아세틸아미노)페닐]피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-프탈라지논
(6) 4-(4-클로로페닐)-2-[3-[4-[3-(아세틸아미노)페닐]피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-프탈라지논;
(7) 4-(4-브로모페닐)-2-[3-[4-[3-(아세틸아미노)페닐]피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-프탈라지논;
(8) 4-[3-(트리플루오로)페닐]-2-[3-[4-[3-(아세틸아미노)페닐]피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-프탈라지논;
(9) 4-[4-(트리플루오로)페닐]-2-[3-[4-[3-(아세틸아미노)페닐]피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-프탈라지논;
(10) 4-(4-시아노페닐)-2-[3-[4-[3-(아세틸아미노)페닐]피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-프탈라지논;
(11) 4-(4-메톡시페닐)-2-[3-[4-[3-(아세틸아미노)페닐]피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-프탈라지논;
(12) 4-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2-[3-[4-[3-(아세틸아미노)페닐]피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-프탈라지논;
(13) 4-[4-(메틸싸이오)페닐]-2-[3-[4-[3-(아세틸아미노)페닐]피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-프탈라지논;
(14) 4-[4-(다이메틸아미노)페닐]-2-[3-[4-[3-(아세틸아미노)페닐]피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-프탈라지논;
(15) 4-[4-메틸페닐]-2-[3-[4-[3-(아세틸아미노)페닐]피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-프탈라지논;
(16) 4-(4-이소프로필페닐)-2-[3-[4-[3-(아세틸아미노)페닐]피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-프탈라지논;
(17) 4-(2,4-다이플루오로페닐)-2-[3-[4-[3-(아세틸아미노)페닐]피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-프탈라지논;
(18) 4-(3,4-다이플루오로페닐)-2-[3-[4-[3-(아세틸아미노)페닐]피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-프탈라지논;
(19) 4-(2,6-다이플루오로페닐)-2-[3-[4-[3-(아세틸아미노)페닐]피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-프탈라지논;
(20) 4-(2,4-다이클로로페닐)-2-[3-[4-[3-(아세틸아미노)페닐]피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-프탈라지논;
(21) 4-(3,4-다이클로로페닐)-2-[3-[4-[3-(아세틸아미노)페닐]피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-프탈라지논;
(22) 4-(3,5-다이클로로페닐)-2-[3-[4-[3-(아세틸아미노)페닐]피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-프탈라지논;
(23) 4-(2-플루오로-4-클로로페닐)-2-[3-[4-[3-(아세틸아미노)페닐]피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-프탈라지논;
(24) 4-(3-플루오로-4-클로로페닐)-2-[3-[4-[3-(아세틸아미노)페닐]피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-프탈라지논;
(25) 4-(3-트리플루오로-4-클로로페닐)-2-[3-[4-[3-(아세틸아미노)페닐]피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-프탈라지논;
(26) 4-(벤조[1,3]다이옥솔-5-일)-2-[3-[4-[3-(아세틸아미노)페닐]피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-프탈라지논;
(27) 4-(2,3,5-트라이플루오로페닐)-2-[3-[4-[3-(아세틸아미노)페닐]피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-프탈라지논;
(28) 4-(펜타플루오로페닐)-2-[3-[4-[3-(아세틸아미노)페닐]피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-프탈라지논;
(29) 4-페닐-6,7-다이클로로-2-[3-[4-[3-(아세틸아미노)페닐]피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-프탈라지논;
(30) 4-(4-클로로페닐)-6,7-다이클로로-2-[3-[4-[3-(아세틸아미노)페닐]피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-프탈라지논;
(31) 4-(4-클로로페닐)-7-메톡시-2-[3-[4-[3-(아세틸아미노)페닐]피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-프탈라지논;
(32) 4-(4-클로로페닐)-7-클로로-2-[3-[4-[3-(아세틸아미노)페닐]피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-프탈라지논;
(33) 4-(4-클로로페닐)-7-플루오로-2-[3-[4-[3-(아세틸아미노)페닐]피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-프탈라지논;
(34) 4-(4-클로로페닐)-6-클로로-2-[3-[4-[3-(아세틸아미노)페닐]피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-프탈라지논;
(35) 4-(4-클로로페닐)-6-메틸-2-[3-[4-[3-(아세틸아미노)페닐]피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-프탈라지논;
(36) 4-(4-클로로페닐)-6-플푸오로-2-[3-[4-[3-(아세틸아미노)페닐]피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-프탈라지논;
(37) 4-(4-클로로페닐)-2-[2-[4-[3-(아세틸아미노)페닐]피페리딘-1-일]에틸]-1(2H)-프탈라지논;
(38) 4-(4-클로로페닐)-2-[4-[4-[3-(아세틸아미노)페닐]피페리딘-1-일]부틸]-1(2H)-프탈라지논;
(39) 4-(4-클로로페닐)-2-[5-[4-[3-(아세틸아미노)페닐]피페리딘-1-일]펜틸]-1(2H)-프탈라지논;
(40) 4-(4-플루오로로페닐)-2-[4-[4-[3-(아세틸아미노)페닐]피페리딘-1-일]부틸]-1(2H)-프탈라지논;
(41) 4-(3,4-다이플푸오로페닐)-2-[4-[4-[3-(아세틸아미노)페닐]피페리딘-1-일]부틸]-1(2H)-프탈라지논;
(42) 4-(2,4-다이플푸오로페닐)-2-[4-[4-[3-(아세틸아미노)페닐]피페리딘-1-일]부틸]-1(2H)-프탈라지논;
(43) 4-(4-클로로페닐)-2-[4-[4-[3-(아세틸아미노)페닐]피페리딘-1-일]부트-2-엔일]-1(2H)-프탈라지논;
(44) 4-(4-클로로페닐)-2-[4-[4-[3-(아세틸아미노)페닐]피페리딘-1-일]부트-2-인일]-1(2H)-프탈라지논;
(45) 4-(4-클로로페닐)-2-[[2-[3-(아세틸아미노)페닐]피페리딘-1-일-메틸]싸이클로프로필]메틸]-1(2H)-프탈라지논;
(46) 4-(4-클로로페닐)-2-[3-[4-[3-(아이소부티릴-아미노)페닐]피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-프탈라지논;
(47) 4-(4-클로로페닐)-2-[3-[4-[3-(싸이클로프로판-카르보닐-아미노)페닐]피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-프탈라지논;
(48) 4-(4-클로로페닐)-2-[3-[4-[3-(싸이클로헥실-카르보닐-아미노)페닐]피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-프탈라지논;
(49) 4-(4-클로로페닐)-2-[3-[4-[3-(벤조일-아미노)페닐]피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-프탈라지논;
(50) 4-(4-클로로페닐)-2-[3-[4-[3-(메톡시-카르보닐-아미노)페닐]피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-프탈라지논;
(51) 4-(4-클로로페닐)-2-[3-[4-(3-시아노페닐)피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-프탈라지논;
(52) 4-(4-클로로페닐)-2-[3-[4-(3-플루오로페닐)피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-프탈라지논;
(53) 4-(4-클로로페닐)-2-[3-[4-(3-트리플루오로-페닐)피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-프탈라지논;
(54) 4-(4-클로로페닐)-2-[3-[4-(3-메톡시페닐)피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-프탈라지논;
(55) 4-(피라진-2-일)-2-[3-[4-[3-(아세틸아미노)페닐]피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-프탈라지논;
(56) 4-(피리딘-2-일)-2-[3-[4-[3-(아세틸아미노)페닐]피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-프탈라지논;
(57) 4-(피리딘-3-일)-2-[3-[4-[3-(아세틸아미노)페닐]피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-프탈라지논;
(58) 4-(6-메틸피리딘-3-일)-2-[3-[4-[3-(아세틸아미노)페닐]피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-프탈라지논;
(59) 4-(6-클로로피리딘-3-일)-2-[3-[4-[3-(아세틸아미노)페닐]피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-프탈라지논;
(60) 4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[3-[4-[3-(아세틸아미노)페닐]피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-프탈라지논;
(61) 4-(5,6-다이클로로-피리딘-3-일)-2-[3-[4-[3-(아세틸아미노)페닐]피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-프탈라지논;
(62) 4-(피리딘-4-일)-2-[3-[4-[3-(아세틸아미노)페닐]피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-프탈라지논;
(63) 4-(1-옥시피리딘-4-일)-2-[3-[4-[3-(아세틸아미노)페닐]피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-프탈라지논; 및
(64) 4-(2-클로로피리딘-4-일)-2-[3-[4-[3-(아세틸아미노)페닐]피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-프탈라지논.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 아릴 피페리딘기를 함유하는 프탈라지논 유도체의 바람직한 구조를 하기 표 1에 나타내었다.
| 번 호 | 구 조 식 |
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본 발명의 화학식 1의 유도체는 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산 또는 아인산과 같은 무기산류와 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류와 같은 무독성 유기산, 아세트산, 안식향산, 구연산, 젖산, 말레인산, 글루콘산, 메탄설폰산, 4-톨루엔설폰산, 주석산, 푸마르산과 같은 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 또는 만델레이트를 포함한다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법, 예를 들면, 화학식 1의 유도체를 유기용매, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 아세톤, 메틸렌클로라이드, 아세토니트릴 등에 녹이고 유기산 또는 무기산을 가하여 생성된 침전물을 여과, 건조하여 제조되거나, 용매와 과량의 산을 감압 증류한 후 건조하거나 유기용매 하에서 결정화시켜셔 제조할 수 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용 가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속 염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 또한, 이에 대응하는 은 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 음염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 아릴 피페리딘기를 함유하는 프탈라지논 유도체 및 이의 약학적으로 허용되는 염뿐만 아니라, 이로부터 제조될 수 있는 가능한 용매화물, 수화물 등을 모두 포함한다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 아릴 피페리딘기를 함유하는 프탈라지논 유도체의 제조방법을 제공한다.
본 발명에 따른 화학식 1의 유도체의 제조방법은 하기 반응식 1에 나타난 바와 같이, 화학식 2로 표시되는 화합물을 유기용매 및 염기 하에서 화학식 3으로 표시되는 피페리딘 화합물과 알킬화 반응을 시켜 화학식 1로 표시되는 화합물을 얻는 단계를 포함한다:
[반응식 1]
(상기 반응식 1에서 A1 내지 A5 및 R1 내지 R4는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고, L은 이탈기로써, 메실레이트; 토실레이트; 또는 할로겐이다).
구체적으로, 상기 화학식 2로 표시되는 화합물을 유기용매 및 염기 하에서 화학식 3으로 표시되는 피페리딘 화합물과 알킬화 반응시켜 화학식 2로 표시되는 화합물의 L에 피페리딘기를 도입하여 화학식 1로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다.
이때 사용가능한 용매는, 테트라하이드로퓨란; 다이옥산; 에틸에테르, 1,2-다이메톡시에탄 등을 포함하는 에테르용매; C1-C4의 저급 알코올; 디메틸포름아미드(DMF); 디메틸설폭사이드(DMSO); 아세토나이트릴; 물(H2O) 등을 단독 또는 혼합하여 사용할 수 있다.
또한, 상기 염기는 피리딘, 트리에틸아민, N,N-다이이소프로필에틸아민(DIPEA), 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]-7-운데센(DBU) 등의 유기염기; 또는 소듐하이드록사이드, 소듐카보네이트, 포타슘카보네이트, 세슘카보네이트, 소듐하이드라이드 등의 무기염기를 당량 또는 과량으로 사용할 수 있다.
상기 반응을 수행한 후, 유기용매로 추출, 건조, 여과 및 감압 증류하는 과정을 수행하고 추가적으로 컬럼크로마토그래피를 수행하여 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다.
본 발명의 반응식 1에 있어서, 상기 화학식 2의 화합물은 하기 반응식 2에 나타난 바와 같이, 유기용매 및 염기 하에서 화학식 7로 표시되는 화합물과 화학식 11로 표시되는 화합물을 알킬화 반응을 수행함으로써 얻을 수 있다:
[반응식 2]
(상기 반응식 2에서 A1 내지 A5 및 R1 내지 R3는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고, L은 이탈기로써, 메실레이트; 토실레이트; 또는 할로겐이며, Y는 할로겐이다).
이때 사용가능한 용매는 테트라하이드로퓨란; 다이옥산; 에틸에테르, 1,2-다이메톡시에탄 등을 포함하는 에테르용매; 디메틸포름아미드(DMF); 디메틸설폭사이드(DMSO); 아세토나이트릴 등을 단독 또는 혼합하여 사용할 수 있다.
또한, 상기 염기는 피리딘, 트리에틸아민, N,N-다이이소프로필에틸아민(DIPEA), 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]-7-운데센(DBU) 등의 유기염기; 또는 소듐하이드록사이드, 소듐카보네이트, 포타슘카보네이트, 세슘카보네이트, 소듐하이드라이드 등의 무기염기를 당량 또는 과량으로 사용할 수 있다.
구체적으로, 상기 화학식 7로 표시되는 화합물을 디메틸포름아미드(DMF)에 녹인 후, 소듐하이드라이드(NaH)를 첨가하고, 화학식 11로 표시되는 화합물을 첨가한 후, 상온에서 2 내지 4시간 동안 알킬화반응을 수행한다.
상기 반응을 수행한 후, 유기용매로 추출, 건조, 여과 및 감압 증류하는 과정을 수행하고 추가적으로 컬럼크로마토그래피를 수행하여 상기 화학식 2로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다.
본 발명의 상기 반응식 2에 있어서, 상기 화학식 7로 표시되는 화합물은 하기와 같은 방법으로 제조될 수 있으나, 이에 한정하지 않는다.
제법 1:
상기 화학식 7의 화합물은 하기 반응식 3에 나타난 바와 같이, 화학식 4로 표시되는 화합물과 화학식 5로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 6으로 표시되는 화합물을 얻는 단계(단계 1);
화학식 6으로 표시되는 화합물에 하이드라진을 첨가하여 화학식 7로 표시되는 화합물을 얻는 단계(단계 2)를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다.
[반응식 3]
(상기 반응식 1에서 A1 내지 A5, R1 및 R2는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다).
본 발명에 따른 제법 1에 있어서,
상기 단계 1은 화학식 4로 표시되는 화합물과 화학식 5로 표시되는 화합물을 유기용매 하에서 알루미늄 클로라이드를 첨가하여 반응시켜 화학식 6으로 표시되는 화합물을 얻는 단계이다.
이때 사용가능한 유기용매는 테트라하이드로퓨란, 다이옥산, 디클로로메탄, 1,2-다이메톡시에탄 등을 포함하는 에테르계 용매; 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸설폭사이드(DMSO), 아세토나이트릴 등을 단독 또는 혼합하여 사용할 수 있다.
구체적으로, 화학식 4로 표시되는 화합물 및 화학식 5로 표시되는 화합물을 메틸렌클로라이드 용매 하에서 알루미늄클로라이드를 첨가한 후, 상온에서 반응시켜 화학식 6으로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다.
또한, 상기 단계 2는 상기 단계 1에서 얻은 화학식 6으로 표시되는 화합물을 유기용매에 녹인 후, 하이드라진을 첨가하여 가열환류시켜 화학식 7로 표시되는 화합물을 얻는 단계이다.
이때 사용가능한 유기용매는 C1~C4의 저급알코올; 벤젠 또는 톨루엔; 테트라하이드로퓨란, 다이옥산, 디클로로메탄, 1,2-다이메톡시에탄 등을 포함하는 에테르계 용매; 디메틸포름아미드(DMF); 디메틸설폭사이드; 아세토니트릴 등을 단독 또는 혼합하여 사용할 수 있으며, C1~C4의 저급알코올을 사용하는 것이 바람직하다.
구체적으로, 상기 단계 1에서 얻은 화학식 6으로 표시되는 화합물을 에탄올에 녹인후, 하이드라진을 1 내지 10 당량을 첨가한 후, 1 내지 5시간 동안 가열환류시켜 화학식 7로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다.
제법 2:
본 발명에 따른 반응식 2에 포함되는 화학식 7의 유도체의 제조방법은 하기 반응식 4에 나타난 바와 같이,
화학식 4로 표시되는 화합물과 화학식 8로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 6으로 표시되는 화합물을 얻는 단계(단계 1);
화학식 6으로 표시되는 화합물에 하이드라진을 첨가하여 화학식 7로 표시되는 화합물을 얻는 단계(단계 2)를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다:
[반응식 4]
(상기 반응식 1에서 A1 내지 A5, R1 및 R2는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고, X는 할로겐이다).
본 발명에 따른 제법 2에 있어서,
상기 단계 1은 화학식 4로 표시되는 화합물과 화학식 8로 표시되는 그리그나드(Grignard)화합물을 유기용매 하에서 반응시켜 화학식 6으로 표시되는 화합물을 얻는 단계이다.
이때 사용가능한 유기용매는 테트라하이드로퓨란, 다이옥산, 디클로로메탄, 1,2-다이메톡시에탄 등을 포함하는 에테르계 용매를 사용할 수 있다.
구체적으로, 화학식 4로 표시되는 화합물을 테트라하이드로퓨란 용매에 녹인 후, 화학식 8로 표시되는 그리그나드 화합물 첨가하고, 0 ℃ 내지 용매의 비등점의 온도에서 반응시켜 화학식 6으로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다.
또한, 상기 단계 2는 상기 단계 1에서 얻은 화학식 6으로 표시되는 화합물을 유기용매에 녹인 후, 하이드라진을 첨가하여 가열환류 시켜 화학식 7로 표시되는 화합물을 얻는 단계이다.
이때 사용가능한 유기용매는 C1~C4의 저급알코올; 벤젠 또는 톨루엔; 테트라하이드로퓨란, 다이옥산, 디클로로메탄, 1,2-다이메톡시에탄 등을 포함하는 에테르계 용매; 디메틸포름아미드(DMF); 디메틸설폭사이드; 아세토니트릴 등을 단독 또는 혼합하여 사용할 수 있으며, C1~C4의 저급알코올을 사용하는 것이 바람직하다.
구체적으로, 상기 단계 1에서 얻은 화학식 6으로 표시되는 화합물을 에탄올에 녹인후, 하이드라진을 1 내지 10 당량을 첨가한 후, 1 내지 5시간 동안 가열환류시켜 화학식 7로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다.
제법 3:
본 발명에 따른 반응식 2에 포함되는 화학식 7의 유도체의 제조방법은 하기 반응식 5에 나타난 바와 같이,
화학식 9로 표시되는 화합물과 화학식 10으로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 6으로 표시되는 화합물을 얻는 단계(단계 1);
화학식 6으로 표시되는 화합물에 하이드라진을 첨가하여 화학식 7로 표시되는 화합물을 얻는 단계(단계 2)를 포함하여 제조될 수 있다:
[반응식 5]
(상기 반응식 1에서 A1 내지 A5, R1 및 R2는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다).
본 발명에 따른 제법 3에 있어서,
상기 단계 1은 화학식 9로 표시되는 화합물과 화학식 10으로 표시되는 화합물을 유기용매 및 염기 하에서 반응시켜 화학식 6으로 표시되는 화합물을 얻는 단계이다.
이때 사용가능한 유기용매는 테트라하이드로퓨란, 다이옥산, 디클로로메탄, 1,2-다이메톡시에탄 등을 포함하는 에테르계 용매를 사용할 수 있고, 테트라하이드로퓨란을 사용하는 것이 바람직하다.
또한, 상기 염기는 n-부틸리튬, s-부틸리튬, t-부틸리튬, 페닐리튬 등을 당량 또는 과량 사용할 수 있고, n-부틸리튬을 사용하는 것이 바람직하다.
구체적으로, 화학식 9로 표시되는 2-브로모 벤조산 화합물을 테트라하이드로퓨란 용매에 녹인 후, -78 ℃에서 n-부틸리튬을 가하여 브롬-리튬 교환반응을 한 후, 화학식 10으로 표시되는 메틸 에스테르 화합물을 첨가하여 화학식 6으로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다.
또한, 상기 단계 2는 상기 단계 1에서 얻은 화학식 6으로 표시되는 화합물을 유기용매에 녹인 후, 하이드라진을 첨가하여 가열환류시켜 화학식 7로 표시되는 화합물을 얻는 단계이다.
이때 사용가능한 유기용매는 C1~C4의 저급알코올; 벤젠 또는 톨루엔; 테트라하이드로퓨란, 다이옥산, 디클로로메탄, 1,2-다이메톡시에탄 등을 포함하는 에테르계 용매; 디메틸포름아미드(DMF); 디메틸설폭사이드; 아세토니트릴 등을 단독 또는 혼합하여 사용할 수 있으며, C1~C4의 저급알코올을 사용하는 것이 바람직하다.
구체적으로, 상기 단계 1에서 얻은 화학식 6으로 표시되는 화합물을 에탄올에 녹인후, 하이드라진을 1 내지 10 당량을 첨가한 후, 1 내지 5시간 동안 가열환류시켜 화학식 7로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다.
나아가, 본 발명은 화학식 1로 표시되는 아릴 피페리딘기를 함유하는 프탈라지논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 MCH 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
상기 MCH 관련 질환으로는 비만, 당뇨병, 대사장애, 불안증 및 우울증을 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 아릴 피페리딘기를 함유하는 프탈라지논 유도체는 MCH 수용체-1 결합 억제 활성을 측정한 결과, 10 μM 이하의 우수한 IC50 값을 나타냄으로써 MCH 수용체에 대하여 우수한 억제 효과를 나타내는 것을 알 수 있다(표 2 참조).
따라서, 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 아릴 피페리딘기를 함유하는 프탈라지논 유도체는 MCH 수용체에 대한 길항제로 작용함으로써 MCH가 MCH 수용체에 결합함으로써 유발되는 비만, 당뇨병, 대사장애, 불안증 및 우울증과 같은 MCH 관련 질환을 예방 또는 치료하는데 유용하게 사용할 수 있다.
본 발명의 조성물을 의약품으로 사용하는 경우, 상기 화학식 1로 표시되는 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물은 임상투여 시에 다양한 하기의 경구 또는 비경구 투여 형태로 제제화되어 투여될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
경구 투여용 제형으로는 예를 들면 정제, 환제, 경/연질 캅셀제, 액제, 현탁제, 유화제, 시럽제, 과립제, 엘릭시르제, 트로키제 등이 있는데, 이들 제형은 유효성분 이외에 희석제(예: 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/ 또는 글리신), 활택제(예: 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및/또는 폴리에틸렌 글리콜)를 함유하고 있다. 정제는 또한 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피롤리딘과 같은 결합제를 함유할 수 있으며, 경우에 따라 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염과 같은 붕해제 또는 비등 혼합물 및/또는 흡수제, 착색제, 향미제, 및 감미제를 함유할 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 유도체를 유효 성분으로 하는 약학적 조성물은 비경구 투여할 수 있으며, 비경구 투여는 피하주사, 정맥주사, 근육 내 주사 또는 흉부 내 주사를 주입하는 방법에 의한다.
이때, 비경구 투여용 제형으로 제제화하기 위하여 상기 화학식 1의 아릴 피페리딘기를 함유하는 프탈라지논 유도체또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 안정제 또는 완충제와 함께 물에 혼합하여 용액 또는 현탁액으로 제조하고, 이를 앰플 또는 바이알 단위 투여형으로 제조할 수 있다. 상기 조성물은 멸균되고/되거나 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제, 및 기타 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있으며, 통상적인 방법인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제제화할 수 있다.
상기 화학식 1의 유도체를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물의 인체에 대한 투여량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환 정도에 따라 달라질 수 있으며, 바람직하게는 0.01 내지 200 ㎎/㎏/일의 양으로 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정시간 간격을 1일 수회, 바람직하게는 1일 1회 내지 3회로 분할하여 경구 또는 비경구적 경로를 통해 투여할 수 있다.
또한, 상기 화학식 1로 표시되는 아릴 피페리딘기를 함유하는 프탈라지논 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 MCH관련 질환의 예방 또는 개선용 건강식품 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 조성물은 MCH 수용체에 대한 길항제로 작용하므로써 MCH가 MCH 수용체에 결합함으로써 유발되는 MCH 관련 질환의 예방 또는 개선을 목적으로 상기 아릴 피페리딘기를 함유하는 프탈라지논 유도체를 식품, 음료 등의 건강보조 식품에 첨가할 수 있다.
상기 식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 상기 물질을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 드링크제, 육류, 소시지, 빵, 비스킷, 떡, 초콜릿, 캔디류, 스낵류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 알코올 음료 및 비타민 복합제, 유제품 및 유가공 제품 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 건강기능식품을 모두 포함한다.
본 발명의 아릴 피페리딘기를 함유하는 프탈라지논 유도체는 식품에 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효 성분의 혼합량은 그의 사용 목적(예방 또는 개선용)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 건강식품 중의 상기 화합물의 양은 전체 식품 중량의 0.1 내지 90 중량부로 가할 수 있다. 그러나 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다.
본 발명의 건강 기능성 음료 조성물은 지시된 비율로 필수 성분으로서 상기 화합물을 함유하는 외에는 다른 성분에는 특별한 제한이 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진등) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 당 일반적으로 약 1 내지 20 g, 바람직하게는 약 5 내지 12 g이다.
상기 외에 본 발명의 아릴 피페리딘기를 함유하는 프탈라지논 유도체는 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 본 발명의 아릴 피페리딘기를 함유하는 프탈라지논 유도체를는 천연 과일 쥬스 및 과일 쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다.
이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 그렇게 중요하진 않지만 본 발명의 아릴 피페리딘기를 함유하는 프탈라지논 유도체를 100 중량부 당 0.1 내지 약 20 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
이하 본 발명을 제조예, 실시예 및 실험예에 의해 상세히 설명한다,
단, 하기의 제조예 및 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기의 제조예 및 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
<
제조예
1> 2-(3-
클로로프로필
)-4-
페닐
-1-(2H)-
프탈라지논의
제조
4-페닐-2H-프탈리진온 515 mg(2.32 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 디메틸포름아미드(DMF) 5 ㎖에 녹인 후, 소듐하이드라이드(NaH) 111 mg(2.78 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 0 ℃에서 천천히 첨가한 후, 30분 교반 한 뒤, 3-요오드-1-클로로 프로판 0.37 mg(3.48 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 첨가한 후, 2시간 30분 동안 상온에서 교반 하였다.
반응 종결 후, 10 ㎖의 에틸아세테이트(EtOAc)를 이용하여 두 번 추출하고, 포화염화나트륨 용액 10 ㎖을 첨가하여 세척한 후, 무수황산마그네슘(MgSO4)으로 건조시키고, 감압농축 한 여액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=3:1)로 정제하여 흰색 고체의 목적화합물을 97 %의 수율로 675 mg을 얻었다(Rf=0.56 Hex:EtOAc=3:1).
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.52-8.55(m, 1H), 7.73-7.83(m, 3H), 7.52-7.61(m, 5H), 4.47(t, J= 6.8Hz, 2H), 3.6(t, J= 6.8Hz, 2H), 2.37~2.44(m, 2H)
<
제조예
2> 2-(3-
클로로프로필
)-4-(3-
플루오로페닐
)-1(2H)-
프탈라지논의
제조
4-(3-플루오로페닐)-2H-프탈라진-1-온 360 mg(1.5 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 사용하는 것을 제외하고 제조예 1과 동일한 방법으로 수행하여 상기 화학식으로 표시되는 옅은 노란 고체의 2-(3-클로로프로필)-4-(3-플루오로페닐)-1(2H)-프탈라지논 화합물을 99 %의 수율로 470mg을 얻었다(Rf = 0.59(Hex:EtOAc=2:1)).
1H NMR(300 MHz, DMSO-d) δ 8.34-8.37(m, 1H), 7.86-1.92(m, 2H), 7.67-7.71(m, 1H), 7.56-7.63(m, 1H), 7.35-7.47(m, 2H), 4.30(t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.72(t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.18-2.27(m, 2H)
<
제조예
3> 2-(4-
클로로프로필
)-4-(4-
플루오로페닐
)-1(2H)-
프탈라지논의
제조
4-(4-플루오로페닐)-2H-프탈라진-1-온 481 mg(2.00 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 사용하는 것을 제외하고는 제조예 1과 동일한 방법으로 수행하여 횐색 고체의 2-(4-클로로프로필)-4-(4-플루오로페닐)-1(2H)-프탈라지논을 93 %의 수율로 588 mg을 얻었다(Rf= 0.48(EtOAc:Hex=1:3)).
1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 8.52-8.55(m, 1H), 7.75-7.83(m, 2H), 7.69-7.72(m, 2H), 7.56-7.61(m, 2H), 7.25(d, J= 9.1 Hz, 2H), 4.46(t, J= 7.0 Hz, 2H), 3.66(t, J= 7.0 Hz, 2H), 2.34-2.43(m, 2H)
<
제조예
4> 4-(2-
클로로페닐
)-2-(3-
클로로프로필
)-1(2H)-
프탈라지논의
제조
4-(2-클로로페닐)-2H-프탈라진-1-온 400 mg(1.7 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 사용하는 것을 제외하고 제조예 1과 동일한 방법으로 수행하여 4-(2-클로로페닐)-2-(3-클로로프로필)-1(2H)-프탈라지논을 44 %의 수율로 230 mg을 얻었다(Rf = 0.26( Hex:EtOAc = 4:1)).
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.52(d, 1H, J=7.7 Hz), 7.70-7.81(m, 2H), 7.56(d, 1H, J=7.0 Hz), 7.34-7.51(m, 3H), 7.30(d, 1H, J=7.7 Hz), 4.41-4.51(m, 2H), 3.65(t, 2H, J=6.7 Hz), 2.36-2.41(m, 2H)
<
제조예
5> 4-(3-
클로로페닐
)-2-(3-
플루오로프로필
)-1(2H)-
프탈라지논의
제조
4-(3-클로로페닐)-2H-프탈라진-1-온 120 mg(0.47 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 사용하는 것을 제외하고 제조예 1과 동일한 방법으로 수행하여 4-(3-클로로페닐)-2-(3-플루오로프로필)-1(2H)-프탈라지논을 92 %의 수율로 143 mg을 얻었다(Rf= 0.40(EtOAc:Hex=1:3)).
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.52-8.55(m, 1H), 7.75-7.84(m, 2H), 7.69-7.73(m, 1H), 7.59(s, 1H), 7.47-7.50(m, 3H), 4.46(t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.66(t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.34-2.43(m, 2H)
<
제조예
6> 4-(4-
클로로페닐
)-2-(3-
클로로프로필
)-1(2H)-
프탈라지논의
제조
4-(4-클로로페닐)-2H-프탈라진-1-온을 546 mg(2.13 mmol) 사용하는 것을 제외하고 제조예 1과 동일한 방법으로 수행하여 4-(4-클로로페닐)-2-(3-클로로프로필)-1(2H)-프탈라지논을 98 %의 수율로 693 mg을 얻었다(Rf= 0.31(EtOAc:Hex=1:10))
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.51-8.54(m, 1H), 7.75-7.81(m, 2H), 7.69-7.72(m, 1H), 7.49-7.57(m, 4H), 4.45(t, J= 6.7 Hz, 2H), 3.65(t, J= 6.7 Hz, 2H), 2.33-2.42(m, 2H)
<
제조예
7> 4-(4-
브로모페닐
)-2-(3-
클로로프로필
)-1(2H)-
프탈라지논의
제조
4-(4-브로모페닐)-2H-프탈라진-1-온 610 mg(2.03 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 사용하는 것을 제외하고는 제조예 1과 동일한 방법으로 수행하여 4-(4-브로모페닐)-2-(3-클로로프로필)-1(2H)-프탈라지논을 85 %의 수율로 655 mg을 얻었다(Rf=0.26(EtOAc:Hex=1:10)).
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.52-8.54(m, 1H), 7.74-7.83(m, 2H), 7.66-7.72(m, 3H), 7.48(d, J= 8.7 Hz, 2H), 4.46(t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.65(t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.34-2.43(m, 2H)
<
제조예
8> 4-(4-
트라이플루오로메틸
-
페닐
)-2-(3-
클로로프로필
)--1(2H)-
프탈
라지논의 제조
4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-2H-프탈라진-1-온 250 mg(0.86 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 사용하는 것을 제외하고는 제조예 1과 동일한 방법으로 수행하여 4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-2-(3-클로로프로필)--1(2H)-프탈라지논을 76 %의 수율로 240 mg을 얻었다(Rf= 0.43(EtOAc:Hex=1:3)).
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.54-8.57(m, 1H), 7.87(s, 1H), 7.77-7.83(m, 4H), 7.65-7.71(m, 2H), 4.48(t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.67(t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.35-2.44(m, 2H)
<
제조예
9> 4-(4-
트라이플루오로메틸
-
페닐
)-2-(3-
클로로프로필
)-2H-
프탈라진
-1-온의 제조
4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-2H-프탈라진-1-온 200 mg(0.69 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 사용하는 것을 제외하고는 제조예 1과 동일한 방법으로 수행하여 4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-2-(3-클로로프로필)-2H-프탈라진-1-온을 90 %의 수율로 228 mg을 얻었다(Rf=0.44(EtOAc:Hex=1:3)).
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.54-8.57(m, 1H), 7.79-7.85(m, 4H), 7.68-7.76(m, 3H), 4.47(t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.66(t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.37-2.44(m, 2H)
<
제조예
10> 4-(4-
시아노페닐
)-2-(3-
클로로프로필
)-1(2H)-
프탈라지논의
제조
4-(4-시아노페닐)-2H-프탈라진-1-온 370mg(1.49mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 사용하는 것을 제외하고는 제조예 1과 동일한 방법으로 수행하여 4-(4-시아노페닐)-2-(3-클로로프로필)-1(2H)-프탈라지논을 56 %의 수율로 273 mg을 얻었다(Rf=0.28(EtOAc:Hex=1:3))
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 2.38(m, 2H), 3.65(t, 2H), 4.48(t, 2H), 7.68(d, 1H, J=7.23 Hz), 7.75(d, 2H, J=8.34 Hz), 7.77-7.81(m, 2H), 7.86(d, 2H, J=8.34 Hz), 8.57(d, 1H, J=7.14 Hz)
<
제조예
11> 4-(4-
메톡시페닐
)-2-(3-
클로로프로필
)-2H-
프탈라진
-1-온의 제조
4-(4-메톡시페닐)-2H-프탈라진-1-온 515 mg(2.04 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 사용하는 것을 제외하고는 제조예 1과 동일한 방법으로 수행하여 4-(4-메톡시페닐)-2-(3-클로로프로필)-2H-프탈라진-1-온을 90 %의 수율로 228 mg을 얻었다(Rf= 0.41(EtOAc:Hex=1:3)).
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.51-8.54(m, 1H), 7.75-7.82(m, 5H), 7.54(d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.06(d, J= 8.8 Hz, 2H), 4.46(t, J= 6.7 Hz, 2H), 3.90(s, 3H), 3.66(t, J= 6.7 Hz, 2H), 2.34-2.43(m, 2H)
<
제조예
12> 4-(4-
트라이플루오로메톡시
-
페닐
)-2-(3-
클로로프로필
)-2H-
프탈
라진-1-온의 제조
4-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2H-프탈라진-1-온 120 mg(0.39 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 사용하는 것을 제외하고는 제조예 1과 동일한 방법으로 수행하여 4-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2-(3-클로로프로필)-2H-프탈라진-1-온을 81 %의 수율로 122 mg을 얻었다(Rf= 0.43(EtOAc:Hex=1:3)).
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.52-8.55(m, 1H), 7.76-7.82(m, 2H), 7.70-7.73(m, 1H), 7.63-7.67(m, 2H), 7.40(d, J= 7.9 Hz, 2H), 4.46(t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.66(t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.37-2.44(m, 2H)
<
제조예
13> 4-(4-
메틸설파닐
-
페닐
)-2-(3-
클로로프로필
)-2H-
프탈라진
-1-온의 제조
4-(4-메틸설파닐-페닐)-2H-프탈라진-1-온 311 mg(1.16 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 사용하는 것을 제외하고는 제조예 1과 동일한 방법으로 수행하여 4-(4-메틸설파닐-페닐)-2-(3-클로로프로필)-2H-프탈라진-1-온을 88 %의 수율로 351 mg을 얻었다(Rf= 0.45(EtOAc:Hex=1:3)).
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.52-8.55(m, 1H), 7.76-7.81(m, 3H), 7.53(d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.40(d, J= 8.1 Hz, 2H), 4.46(t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.66(t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.56(s, 3H), 2.34-2.43(m, 2H)
<
제조예
14> 4-(4-디메틸아미노-
페닐
)-2-(3-
클로로프로필
)-2H-
프탈라진
-1-온의 제조
4-(4-디메틸아미노-페닐)-2H-프탈라진-1-온 240mg(0.90mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 사용하는 것을 제외하고는 제조예 1과 동일한 방법으로 수행하여 횐색 고체 4-(4-디메틸아미노-페닐)-2-(3-클로로프로필)-2H-프탈라진-1-온을 26 %의 수율로 82mg을 얻었다(Rf= 0.31(EtOAc:Hex=1:5))
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 2.34-2.43(m, 2H), 3.05(s, 6H), 3.68(t, 2H), 4.47(t, 2H), 6.68(d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.51(d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.72-7.80(m, 2H), 7.85-7.88(m, 1H), 8.50-8.53(m, 1H)
<
제조예
15> 4-(4-
메틸페닐
)-2-(3-
클로로프로필
)-2H-
프탈라진
-1-온의 제조
4-(4-메틸페닐)-2H-프탈라진-1-온 515 mg(2.18 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 사용하는 것을 제외하고는 제조예 1과 동일한 방법으로 수행하여 4-(4-메틸페닐)-2-(3-클로로프로필)-2H-프탈라진-1-온을 96 %의 수율로 656 mg을 얻었다(Rf= 0.54(EtOAc:Hex=1:3)).
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.51-8.55(m, 1H), 7.74-7.82(m, 3H), 7.49(d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.35(d, J= 8.1 Hz, 2H), 4.46(t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.66(t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.46(s, 3H), 2.34-2.44(m, 2H)
<
제조예
16> 4-(4-
아이소프로필
-
페닐
)-2-(3-
클로로프로필
)-2H-
프탈라진
-1-온의 제조
4-(4-아이소프로필-페닐)-2H-프탈라진-1-온 80 mg(0.30 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 사용하는 것을 제외하고는 제조예 1과 동일한 방법으로 수행하여 4-(4-아이소프로필-페닐)-2-(3-클로로프로필)-2H-프탈라진-1-온을 84 %의 수율로 87 mg을 얻었다(Rf= 0.5(EtOAc:Hex=1:3)).
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.51-8.54(m, 1H), 7.75-7.82(m, 3H), 7.52(d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.39(d, J= 8.2 Hz, 2H), 4.46(t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.66(t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.97-3.06(m, 1H), 2.35-2.44(m, 2H), 1.33(d, J= 7.2 Hz, 6H)
<
제조예
17> 4-(2,4-
다이플루오로
-
페닐
)-2-(3-
클로로프로필
)-2H-
프탈라진
-1-온의 제조
4-(2,4-다이플루오로-페닐)-2H-프탈라진-1-온 390mg(1.36mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 사용하는 것을 제외하고는 제조예 1과 동일한 방법으로 수행하여 흰색 고체 4-(2,4-다이플루오로-페닐)-2-(3-클로로프로필)-2H-프탈라진-1-온을 98 %의 수율로 450 mg을 얻었다(Rf= 0.22(EtOAc:Hex=1:5)).
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 2.42(m, 2H), 3.67(t, 2H), 4.45(t, 2H), 6.97-7.08(m, 2H), 7.42-7.52(m, 2H), 7.73-7.83(m, 2H), 8.53(d, 1H, J = 7.02 Hz)
<
제조예
18> 4-(3,4-
다이플루오로
-
페닐
)-2-(3-
클로로프로필
)-2H-
프탈라진
-1-온의 제조
4-(3,4-다이플루오로-페닐)-2H-프탈라진-1-온(335 mg(1.30 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 사용하는 것을 제외하고는 제조예 1과 동일한 방법으로 수행하여 4-(3,4-다이플루오로-페닐)-2-(3-클로로프로필)-2H-프탈라진-1-온을 92 %의 수율로 400 mg을 얻었다(Rf= 0.43(EtOAc:Hex=1:3)).
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.52-8.55(m, 1H), 7.78-7.83(m, 2H), 7.70-7.73(m, 1H), 7.42-7.48(m, 1H), 7.32-7.38(m, 2H), 4.45(t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.65(t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.34-2.43(m, 2H)
<
제조예
19> 4-(2,6-
다이플루오로
-
페닐
)-2-(3-
클로로프로필
)-2H-
프탈라진
-1-온의 제조
4-(2,6-다이플루오로-페닐)-2H-프탈라진-1-온 500 mg(1.94 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 사용하는 것을 제외하고는 제조예 1과 동일한 방법으로 수행하여 4-(2,6-다이플루오로-페닐)-2-(3-클로로프로필)-2H-프탈라진-1-온을 88 %의 수율로 570 mg을 얻었다(Rf=0.37(Hex:EtOAc=4:1)).
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.51(d, 1H, J = 7.3 Hz), 7.73-7.83(m, 2H), 7.40-7.53(m, 1H), 7.36(d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.09(d, 2H, J = 7.3 Hz), 4.47(t, 2H, J = 6.7 Hz), 3.65(t, 2H, J = 6.7 Hz), 2.33-2.42(m, 2H)
<
제조예
20> 4-(2,4-
다이클로로
-
페닐
)-2-(3-
클로로프로필
)-2H-
프탈라진
-1-온의 제조
4-(2,4-다이클로로-페닐)-2H-프탈라진-1-온 318 mg(1.09 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 사용하는 것을 제외하고는 제조예 1과 동일한 방법으로 수행하여 4-(2,4-다이클로로-페닐)-2-(3-클로로프로필)-2H-프탈라진-1-온을 87 %의 수율로 348 mg을 얻었다(Rf= 0.42(EtOAc:Hex=1:3)).
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.50-8.53(m, 1H), 7.74-7.83(m, 2H), 7.42-7.47(m, 2H), 7.27-7.35(m, 2H), 4.45(t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.65(t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.33-2.42(m, 2H)
<
제조예
21> 4-(3, 4-
다이클로로
-
페닐
)-2-(3-
클로로프로필
)-2H-
프탈라진
-1-온의 제조
4-(3, 4-다이클로로-페닐)-2H-프탈라진-1-온 300mg(1.03mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 사용하는 것을 제외하고는 제조예 1과 동일한 방법으로 수행하여 횐색 고체의 4-(3, 4-다이클로로-페닐)-2-(3-클로로프로필)-2H-프탈라진-1-온을 82 %의 수율로 310 mg을 얻었다(Rf=0.29(EtOAc:Hex=1:5)).
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 2.33-2.40(m, 2H), 3.65(t, 2H), 4.45(t, 2H), 7.46(dd, 1H, J = 8.3, 2.0 Hz), 7.63(d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.67-7.71(m, 2H), 7.76-7.84(m, 2H), 8.52-8.55(m, 1H)
<
제조예
22> 4-(3,5-
다이클로로
-
페닐
)-2-(3-
클로로프로필
)-2H-
프탈라진
-1-온의 제조
4-(3,5-다이클로로-페닐)-2H-프탈라진-1-온 91 mg(0.31 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 사용하는 것을 제외하고는 제조예 1과 동일한 방법으로 수행하여 4-(3,5-다이클로로-페닐)-2-(3-클로로프로필)-2H-프탈라진-1-온을 89 %의 수율로 102 mg을 얻었다(Rf= 0.57(EtOAc:Hex=1:3)).
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.53-8.55(m, 1H), 7.79-7.85(m, 2H), 7.67-7.70(m, 1H), 7.49-7.53(m, 2H), 4.46(t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.65(t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.34-2.43(m, 2H)
<
제조예
23> 4-(2-
플루오로
-4-
클로로페닐
)-2-(3-
클로로프로필
)-2H-
프탈라진
-1-온의 제조
4-(2-플루오로-4-클로로페닐)-2H-프탈라진-1-온 306 mg(1.11 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 사용하는 것을 제외하고는 제조예 1과 동일한 방법으로 수행하여 4-(2-플루오로-4-클로로페닐)-2-(3-클로로프로필)-2H-프탈라진-1-온을 96 %의 수율로 372 mg을 얻었다(Rf= 0.42(EtOAc:Hex=1:3)).
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.50-8.53(m, 1H), 7.71-7.82(m, 2H), 7.58(d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.37-7.45(m, 2H), 7.28(d, J= 7.5 Hz, 1H), 4.35-4.55(m, 2H), 3.64(t, J= 6.7 Hz, 2H), 2.33-2.42(m, 2H)
<
제조예
24> 4-(3-
플루오로
-4-
클로로페닐
)-2-(3-
클로로프로필
)-2H-
프탈라진
-1-온의 제조
4-(3-플루오로-4-클로로페닐)-2H-프탈라진-1-온 318 mg(1.16 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 사용하는 것을 제외하고는 제조예 1과 동일한 방법으로 수행하여 4-(3-플루오로-4-클로로페닐)-2-(3-클로로프로필)-2H-프탈라진-1-온을 78 %의 수율로 317 mg을 얻었다(Rf= 0.42(EtOAc:Hex=1:3)).
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.52-8.55(m, 1H), 7.78-7.85(m, 2H), 7.70-7.73(m, 1H), 7.57(d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.34-7.44(m, 2H), 4.46(t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.65(t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.34-2.43(m, 2H)
<
제조예
25> 4-(3-
트리플루오로메틸
-4-
클로로페닐
)-2-(3-
클로로프로필
)-2H-프탈라진-1-온의 제조
4-(3-트리플루오로메틸-4-클로로페닐)-2H-프탈라진-1-온 445mg(1.37mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 사용하는 것을 제외하고는 제조예 1과 동일한 방법으로 수행하여 횐색 고체 4-(3-트리플루오로메틸-4-클로로페닐)-2-(3-클로로프로필)-2H-프탈라진-1-온을 46 %의 수율로 250 mg을 얻었다(Rf= 0.31(EtOAc:Hex=1:5)).
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 2.34-2.43(m, 2H), 3.65(t, 2H), 4.46(t, 2H), 7.62-7.65(m, 1H), 7.67-7.75(m, 2H), 7.78-7.86(m, 2H), 8.94(s, 1H), 8.53-8.57(m, 1H)
<
제조예
26> 4-(
벤조[1,3]다이옥솔
-5-일)-2-(3-
클로로프로필
)-2H-
프탈라진
-1-온의 제조
4-(벤조[1,3]다이옥솔-5-일)-2H-프탈라진-1-온 299 mg(1.12 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 사용하는 것을 제외하고는 제조예 1과 동일한 방법으로 수행하여 4-(벤조[1,3]다이옥솔-5-일)-2-(3-클로로프로필)-2H-프탈라진-1-온을 90 %의 수율로 347 mg을 얻었다(Rf= 0.37(EtOAc:Hex=1:3)).
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.49-8.53(m, 1H), 7.77-7.80(m, 3H), 7.05-7.09(m, 2H), 6.94-6.97(m, 1H), 6.06(s, 2H), 4.44(t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.65(t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.34-2.43(m, 2H)
<
제조예
27> 4-(2,3,5-
트라이플루오로
-
페닐
)-2-(3-
클로로프로필
)-2H-
프탈라
진-1-온의 제조
4-(2,3,5-트라이플루오로-페닐)-2H-프탈라진-1-온 260 mg(0.94 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 사용하는 것을 제외하고는 제조예 1과 동일한 방법으로 수행하여 4-(2,3,5-트라이플루오로-페닐)-2-(3-클로로프로필)-2H-프탈라진-1-온을 97 %의 수율로 322 mg을 얻었다(Rf= 0.57(EtOAc:Hex=1:3)).
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.52-8.54(m, 1H), 7.77-7.86(m, 2H), 7.45-7.49(m, 1H), 7.08-7.17(m, 1H), 7.00-7.06(m, 1H), 4.46(t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.65(t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.05-2.43(m, 2H)
<
제조예
28> 4-(
펜타플루오로
-
페닐
)-2-(3-
클로로프로필
)-2H-
프탈라진
-1-온의 제조
4-(펜타플루오로페닐)-2H-프탈라진-1-온 166 mg(0.53 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 사용하는 것을 제외하고는 제조예 1과 동일한 방법으로 수행하여 4-(펜타플루오로-페닐)-2-(3-클로로프로필)-2H-프탈라진-1-온을 30 %의 수율로 61 mg을 얻었다(Rf= 0.51(EtOAc:Hex=1:3)).
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.54(d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.79-7.87(m, 2H), 7.34(d, J= 7.4 Hz, 1H), 4.46(t, J= 6.5 Hz, 2H), 3.64(t, J= 6.5 Hz, 2H), 2.32-2.41(m, 2H)
<
제조예
29> 6,7-
다이클로로
-4-
페닐
-2-(3-
클로로프로필
)-2H-
프탈라진
-1-온의 제조
6,7-다이클로로-4-페닐-2H-프탈라진-1-온 200mg(0.68mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 사용하는 것을 제외하고는 제조예 1과 동일한 방법으로 수행하여 흰색 고체의 6,7-다이클로로-4-페닐-2-(3-클로로프로필)-2H-프탈라진-1-온을 72%의 수율로 180 mg을 얻었다(Rf=0.53(Hex:EtOAc=4:1)).
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.45(s, 1H), 7.74(s, 1H), 7.53~7.61(m, 5H), 4.28(t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.70(t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.18~2.23(m, 2H)
<
제조예
30> 6,7-
디클로로
-4-(4-
클로로페닐
)-2-(3-
클로로프로필
)-2H-
프탈라
진-1-온의 제조
6,7-다이클로로-4-(4-클로로페닐)-2H-프탈라진-1-온 200mg(0.61mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 사용하는 것을 제외하고는 제조예 1과 동일한 방법으로 수행하여 흰색 고체의 6,7-디클로로-4-(4-클로로페닐)-2-(3-클로로프로필)-2H-프탈라진-1-온을 44 %의 수율로 110mg을 얻었다(Rf = 0.53(Hex:EtOAc=4:1))
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.43(s, 1H), 7.79(s, 1H), 7.61~7.63(m, 4H), 4.27(t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.70(t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.10~2.23(m, 2H)
<
제조예
31> 7-
메톡시
-4-(4-
클로로페닐
)-2-(3-
클로로프로필
)-2H-
프탈라진
-1-온의 제조
7-메톡시-4-(4-클로로페닐)-2H-프탈라진-1-온(152 mg(0.53 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 사용하는 것을 제외하고는 제조예 1과 동일한 방법으로 수행하여 횐색 고체의 7-메톡시-4-(4-클로로페닐)-2-(3-클로로프로필)-2H-프탈라진-1-온을 99 %의 수율로 193 mg을 얻었다(Rf= 0.31(EtOAc:Hex=1:3)).
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.89-7.90(m, 1H), 7.63(dd, J= 8.9, 1.0 Hz, 1H), 7.49-7.55(m, 4H), 7.29-7.33(m, 1H), 4.46(t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.99(s, 3H), 3.65(t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.34-2.43(m, 2H)
<
제조예
32> 7-
클로로
-4-(4-
클로로페닐
)-2-(3-
클로로프로필
)-2H-
프탈라진
-1-온의 제조
7-클로로-4-(4-클로로페닐)-2H-프탈라진-1-온 82mg(0.28mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 사용하는 것을 제외하고는 제조예 1과 동일한 방법으로 수행하여 횐색 고체의 7-클로로-4-(4-클로로페닐)-2-(3-클로로프로필)-2H-프탈라진-1-온을 79 %의 수율로 80mg을 얻었다(Rf= 0.65(EtOAc:Hex=1:3)).
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 2.41(m, 2H), 3.64(t, 2H), 4.44(t, 2H), 7.52(s, 4H), 7.66(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.73(dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 1H), 8.5(d, J = 2.1 Hz, 1H)
<
제조예
33> 7-
플루오로
-4-(4-
클로로페닐
)-2-(3-
클로로프로필
)-2H-
프탈라진
-1-온의 제조
7-플루오로-4-(4-클로로페닐)-2H-프탈라진-1-온 300mg(1.09mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 사용하는 것을 제외하고는 제조예 1과 동일한 방법으로 수행하여 횐색 고체의 7-플루오로-4-(4-클로로페닐)-2-(3-클로로프로필)-2H-프탈라진-1-온을 29 %의 수율로 110mg을 얻었다(Rf= 0.48(EtOAc:Hex=1:3)).
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 2.17-2.40(m, 2H), 3.63(t, 2H), 4.43(t, 2H), 7.44(s, 4H), 7.48(t, 1H), 7.79(dd, J = 8.0, 4.7 Hz), 8.37(d, J = 8.0 Hz, 1H)
<
제조예
34> 6-
클로로
-4-(4-
클로로페닐
)-2-(3-
클로로프로필
)-2H-
프탈라진
-1-온의 제조
6-클로로-4-(4-클로로페닐)-2H-프탈라진-1-온 60 mg(0.21 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 사용하는 것을 제외하고는 제조예 1과 동일한 방법으로 수행하여 노란색 오일의 6-클로로-4-(4-클로로페닐)-2-(3-클로로프로필)-2H-프탈라진-1-온을 88 %의 수율로 67 mg을 얻었다(Rf= 0.71(EtOAc:Hex=1:3))
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.47(d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.74(dd, J= 8.3, 1.9 Hz, 1H), 7.65(d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.50-7.56(m, 4H), 4.44(t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.65(t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.33-2.42(m, 2H)
<
제조예
35> 6-
메틸
-4-(4-
클로로페닐
)-2-(3-
클로로프로필
)-2H-
프탈라진
-1-온의 제조
6-메틸-4-(4-클로로페닐)-2H-프탈라진-1-온 160 mg(0.59 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 사용하는 것을 제외하고는 제조예 1과 동일한 방법으로 수행하여 횐색 고체의 6-메틸-4-(4-클로로페닐)-2-(3-클로로프로필)-2H-프탈라진-1-온을 98 %의 수율로 200 mg을 얻었다(Rf= 0.55(EtOAc:Hex=1:3)).
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.42(d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.62(dd, J= 8.1, 1.1 Hz, 1H), 7.53(s, 4H), 7.44(s, 1H), 4.44(t, J= 6.7 Hz, 2H), 3.65(t, J= 6.7 Hz, 2H), 2.49(s, 3H), 2.33-2.42(m, 2H)
<
제조예
36> 6-
플루오로
-4-(4-
클로로페닐
)-2-(3-
클로로프로필
)-2H-
프탈라진
-1-온의 제조
6-플루오로-4-(4-클로로페닐)-2H-프탈라진-1-온 150mg(0.55mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 사용하는 것을 제외하고는 제조예 1과 동한 방법으로 수행하여 횐색 고체의 6-플루오로-4-(4-클로로페닐)-2-(3-클로로프로필)-2H-프탈라진-1-온을 35 %의 수율로 67mg을 얻었다(Rf= 0.52(EtOAc:Hex=1:3))
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 2.33-2.42(m, 2H), 3.65(t, 2H), 4.44(t, 2H), 7.35(dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.49(dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.53(s, 4H), 8.56(dd, J = 8.8, 5.5 Hz, 1H)
<
제조예
37> 4-(4-
클로로페닐
)-2-(2-
클로로에틸
)-2H-
프탈라진
-1-온의 제조
4-(4-클로로페닐)-2-(4-클로로에틸)-2H-프탈라진-1-온을 500 mg(1.95 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 사용하고, 용매로 1,2-다이클로로에탄을 사용하는 것을 제외하고는 제조예 1과 동일한 방법으로 수행하여 횐색 고체의 4-(4-클로로페닐)-2-(2-클로로에틸)-2H-프탈라진-1-온을 93 %의 수율로 581 mg을 얻었다(Rf= 0.32(EtOAc:Hex=1:10)).
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.55(d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.76-7.82(m, 2H), 7.69-7.72(m, 1H), 7.50-7.57(m, 4H), 4.63(t, J= 6.3 Hz, 2H), 3.98(t, J= 6.3 Hz, 2H)
<
제조예
38> 4-(4-
클로로페닐
)-2-(4-
클로로부틸
)-2H-
프탈라진
-1-온의 제조
4-(4-클로로페닐)-2H-프탈라진-1-온 500 mg(1.95 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 1-요오드-4-클로로 부탄을 이용하여 제조예 1과 동일한 방법으로 수행하여 횐색 고체 4-(4-클로로페닐)-2-(4-클로로부틸)-2H-프탈라진-1-온을 34 %의 수율로 228 mg을 얻었다(Rf= 0.28(EtOAc:Hex=1:10)).
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 8.35-8.38(m, 1H), 7.89-7.92(m, 2H), 7.65-7.70(m, 1H), 7.63(s, 4H), 4.21(t, J= 6.5 Hz, 2H), 3.67(t, J= 6.5 Hz, 2H), 1.86-1.93(m, 2H), 1.75-1.82(m, 2H)
<
제조예
39> 4-(4-
클로로페닐
)-2-(5-
클로로펜틸
)-2H-
프탈라진
-1-온의 제조
4-(4-클로로페닐)-2H-프탈라진-1-온 391 mg(1.52 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 1-요오드-5-클로로펜탄을 이용하여 제조예 1과 동일한 방법으로 수행하여 횐색 고체의 4-(4-클로로페닐)-2-(5-클로로펜틸)-2H-프탈라진-1-온을 84 %의 수율로 461 mg을 얻었다(Rf= 0.52(EtOAc:Hex=1:3)).
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.53-8.55(m, 1H), 7.74-7.83(m, 2H), 7.68-7.71(m, 1H), 7.50-7.57(m, 4H), 4.31(t, J= 7.4 Hz, 2H), 3.55(t, J= 7.4 Hz, 2H), 1.81-1.96(m, 4H), 1.52-1.65(m, 2H)
<
제조예
40> 4-(4-
플루오로페닐
)-2-(4-
클로로부틸
)-2H-
프탈라진
-1-온의 제조
4-(4-플루오로페닐)-2H-프탈라진-1-온 100 mg(0.42 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 사용하는 것을 제외하고는 제조예 1과 동일한 방법으로 수행하여 4-(4-플루오로페닐)-2-(4-클로로부틸)-2H-프탈라진-1-온을 94 %의 수율로 129 mg을 얻었다(Rf=0.56(EtOAc:Hex=1:3)).
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.52-8.55(m, 1H), 7.74-7.81(m, 2H), 7.68-7.71(m, 1H), 7.56-7.61(m, 2H), 7.20-7.27(m, 2H), 4.35(t, J= 7.0 Hz, 2H), 3.61(t, J= 7.0 Hz, 2H), 2.02-2.10(m, 2H), 1.87-1.94(m, 2H)
<
제조예
41> 4-(3,4-
다이플루오로
-
페닐
)-2-(4-
클로로부틸
)-2H-
프탈라진
-1-온의 제조
4-(3,4-다이플루오로-페닐)-2H-프탈라진-1-온 100 mg(0.39 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 사용하는 것을 제외하고는 제조예 1과 동일한 방법으로 수행하여 4-(3,4-다이플루오로-페닐)-2-(4-클로로부틸)-2H-프탈라진-1-온을 98 %의 수율로 132 mg을 얻었다(Rf= 0.54(EtOAc:Hex=1:3)).
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.52-8.55(m, 1H), 7.77-7.84(m, 2H), 7.69-7.72(m, 1H), 7.42-7.48(m, 1H), 7.32-7.38(m, 2H), 4.34(t, J= 7.2 Hz, 2H), 3.61(t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.02-2.10(m, 2H), 1.85-1.94(m, 2H)
<
제조예
42> (2,4-
다이플루오로
-
페닐
)-2-(4-
클로로부틸
)-4-2H-
프탈라진
-1-온의 제조
4-(2,4-다이플루오로-페닐)-2H-프탈라진-1-온 100 mg(0.39 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 사용하는 것을 제외하고는 제조예 1과 동일한 방법으로 수행하여 %의 수율로(2,4-다이플루오로-페닐)-2-(4-클로로부틸)-4-2H-프탈라진-1-온을 98 %의 수율로 132 mg을 얻었다(Rf= 0.64(EtOAc:Hex=1:3)).
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.50-8.53(m, 1H), 7.73-7.82(m, 2H), 7.42-7.53(m, 2H), 6.97-7.11(m, 2H), 4.34(t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.61(t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.02-2.11(m, 2H), 1.86-1.93(m, 2H)
<
제조예
43> 4-(4-
클로로페닐
)-2-(4-
브로모부트
-2-엔일)-2H-
프탈라진
-1-온의 제조
4-(4-클로로페닐)-2H-프탈라진-1-온 500 mg(1.95 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 사용하고, 1,4-다이브로모부텐을 사용하는 것을 제외하고는 제조예 1과 동일한 방법으로 수행하여 4-(4-클로로페닐)-2-(4-브로모부트-2-엔일)-2H-프탈라진-1-온을 85 %의 수율로 48 mg을 얻었다(Rf= 0.42(EtOAc:Hex=1:3)).
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 8.38-8.44(m, 1H), 7.93-7.99(m, 2H), 7.56-7.68(m, 5H), 6.09-6.11(m, 1H), 5.94-5.95(m, 1H), 4.83-4.89(m, 2H), 4.18-4.20(m, 2H)
<
제조예
44> 4-(4-
클로로페닐
)-2-(4-
클로로부트
-2-인일)-2H-
프탈라진
-1-온의 제조
4-(4-클로로페닐)-2H-프탈라진-1-온 500 mg(1.95 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 사용하고, 1,4-다이클로로부틴을 사용하는 것을 제외하고는 제조예 1과 동일한 방법으로 수행하여 4-(4-클로로페닐)-2-(4-클로로부트-2-인일)-2H-프탈라진-1-온을 53 %의 수율로 356 mg을 얻었다(Rf= 0.40(EtOAc:Hex=1:3)).
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.54-8.57(m, 1H), 7.76-7.83(m, 2H), 7.70-7.73(m, 1H), 7.51-7.59(m, 4H), 5.12(t, J= 2.1 Hz, 2H), 4.15(t, J= 1.9 Hz, 2H)
<
제조예
45> 4-(4-
클로로페닐
)-2-(2-
요오드메틸
-
싸이클로프로필
-
메틸
)-2H-
프탈라진
-1-온의 제조
4-(4-클로로페닐)-2H-프탈라진-1-온 500 mg(1.95 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 사용하고, 소듐 요오드화물을 사용하는 것을 제외하고는 제조예 1과 동일한 방법으로 수행하여 4-(4-클로로페닐)-2-(2-요오드메틸-싸이클로프로필-메틸)-2H-프탈라진-1-온을 37 %의 수율로 77 mg을 얻었다(Rf= 0.49(EtOAc:Hex=1:3)).
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.53-8.55(m, 1H), 7.73-7.83(m, 2H), 7.66-7.69(m, 1H), 7.50-7.60(m, 4H), 4.36(dd, J= 13.5, 6.4 Hz, 1H), 4.04(dd, J= 13.5, 8.0 Hz, 1H), 3.25(dd, J= 9.7, 6.9 Hz, 1H), 2.94(t, J= 8.7 Hz, 1H), 1.55-1.62(m, 1H), 1.41-1.45(m, 1H), 1.04-1.10(m, 1H), 0.62-0.68(m, 1H)
<
제조예
46> 4-(피라진-2-일)-2-(3-
클로로프로필
)-2H-
프탈라진
-1-온의 제조
4-(피라진-2-일)-2H-프탈라진-1-온 160 mg(0.71 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 사용하는 것을 제외하고는 제조예 1과 동일한 방법으로 수행하여 연한 노란색 고체의 4-(피라진-2-일)-2-(3-클로로프로필)-2H-프탈라진-1-온을 84 %의 수율로 181 mg을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 9.20(s, 1H), 8.70-8.87(m, 2H), 8.51-8.56(m, 2H), 7.80-7.87(m, 2H), 4.53(t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.67(t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.38-2.44(m, 2H)
<
제조예
47> 4-(피리딘-2-일)-2-(3-
클로로프로필
)-2H-
프탈라진
-1-온의 제조
4-(피리딘-2-일)-2H-프탈라진-1-온 150 mg(0.67 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 사용하는 것을 제외하고는 제조예 1과 동일한 방법으로 수행하여 연한 노란색 고체의 4-(피리딘-2-일)-2-(3-클로로프로필)-2H-프탈라진-1-온을 97 %의 수율로 195 mg을 얻었다(Rf= 0.42(EtOAc:Hex=1:3)).
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.76-8.78(m, 1H), 8.44-8.53(m, 2H), 7.86-7.91(m, 2H), 7.78-7.82(m, 2H), 7.40-7.45(m, 1H), 4.50(t, J= 6.7 Hz, 2H), 3.67(t, J= 6.7 Hz, 2H), 2.38-2.47(m, 2H)
<
제조예
48> 4-(피리딘-3-일)-2-(3-
클로로프로필
)-2H-
프탈라진
-1-온의 제조
4-(피리딘-3-일)-2H-프탈라진-1-온 75 mg(0.34 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 사용하는 것을 제외하고는 제조예 1과 동일한 방법으로 수행하여 노란색 고체의 4-(피리딘-3-일)-2-(3-클로로프로필)-2H-프탈라진-1-온을 52 %의 수율로 52 mg을 얻었다(Rf= 0.15(EtOAc:Hex=1:1)).
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.88(s, 1H), 8.77-8.78(m, 1H), 8.54-8.57(m, 1H), 7.93-7.98(m, 1H), 7.77-7.86(m, 2H), 7.69-7.72(m, 1H), 7.48-7.52(m, 1H), 4.48(td, J= 6.8, 1.6 Hz, 2H), 3.67(td, J= 6.8, 1.6 Hz, 2H), 2.35-2.45(m, 2H)
<
제조예
49> 4-(6-
메틸피리딘
-3-일)-2-(3-
클로로프로필
)-2H-
프탈라진
-1-온의 제조
4-(6-메틸피리딘-3-일)-2H-프탈라진-1-온 160 mg(0.67 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 사용하는 것을 제외하고는 제조예 1과 동일한 방법으로 수행하여 노란색 오일의 4-(6-메틸피리딘-3-일)-2-(3-클로로프로필)-2H-프탈라진-1-온을 98 %의 수율로 200 mg을 얻었다(Rf= 0.18(EtOAc:Hex=1:3)).
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.75-8.76(m, 1H), 8.53-8.57(m, 1H), 7.77-7.85(m, 3H), 7.70-7.73(m, 1H), 7.35(d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.47(t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.66(t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.68(s, 3H), 2.35-2.44(m, 2H)
<
제조예
50> 4-(6-
클로로피리딘
-3-일)-2-(3-
클로로프로필
)-2H-
프탈라진
-1-온의 제조
4-(6-클로로피리딘-3-일)-2H-프탈라진-1-온 320mg(1.24mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 사용하는 것을 제외하고는 제조예 1과 동일한 방법으로 수행하여 횐색 고체의 4-(6-클로로피리딘-3-일)-2-(3-클로로프로필)-2H-프탈라진-1-온을 57 %의 수율로 253mg을 얻었다(Rf= 0.24(EtOAc:Hex=1:3)).
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 2.33-2.42(m, 2H), 3.65(t, 2H), 4.47(t, 2H), 7.54(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.65-7.68(m, 1H), 7.79-7.85(m, 2H), 7.93(dd, J = 8.2, 2.5 Hz, 1H), 8.54-8.57(m, 1H), 8.66(d, J = 2.5 Hz, 1H)
<
제조예
51> 4-(5-
클로로피리딘
-3-일)-2-(3-
클로로프로필
)-2H-
프탈라진
-1-온의 제조
4-(5-클로로-피리딘-3-일)-2H-프탈라진-1-온 290mg(0.99mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 사용하는 것을 제외하고는 제조예 1과 동일한 방법으로 수행하여 횐색 고체를 4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-(3-클로로프로필)-2H-프탈라진-1-온을 44 %의 수율로 145mg을 얻었다(Rf= 0.21(EtOAc:Hex=1:3))
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 2.34-2.40(m, 2H), 3.63(t, 2H), 4.45(t, 2H), 7.66-7.69(m, 1H), 7.82-7.87(m, 2H), 7.94(dd, J = 2.2, 2.0 Hz, 1H), 8.54-8.57(m, 1H), 8.73(d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.75(d, J = 2.0 Hz, 1H)
<
제조예
52> 4-(5,6-
다이클로로
-피리딘-3-일)-2-(3-
클로로프로필
)-2H-
프탈라
진-1-온의 제조
4-(5,6-다이클로로-피리딘-3-일)-2H-프탈라진-1-온 200mg(0.99mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 사용하는 것을 제외하고는 제조예 1과 동일한 방법으로 수행하여 노란색 고체의 4-(5,6-다이클로로-피리딘-3-일)-2-(3-클로로프로필)-2H-프탈라진-1-온을 10 %의 수율로 26 mg을 얻었다(Rf= 0.78(EtOAc:Hex=1:3)).
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 2.04-2.42(m, 2H), 3.65(t, 2H), 4.46(t, 2H), 7.65-7.68(m, 1H), 7.81-7.87(m, 2H), 8.05(d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.54-8.55(m, 1H), 8.57(d, J = 2.1 Hz, 1H)
<
제조예
53> 4-(피리딘-4-일)-2-(3-
클로로프로필
)-2H-
프탈라진
-1-온의 제조
4-(피리딘-4-일)-2H-프탈라진-1-온 200 mg(0.90 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 사용하는 것을 제외하고는 제조예 1과 동일한 방법으로 수행하여 노란색 고체의 4-(피리딘-4-일)-2-(3-클로로프로필)-2H-프탈라진-1-온을 97 %의 수율로 261 mg을 얻었다(Rf= 0.19(EtOAc:Hex=1:1)).
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.80-8.83(m, 2H), 8.54-8.57(m, 1H), 7.78-7.86(m, 2H), 7.71-7.74(m, 1H), 7.54-7.57(m, 2H), 4.48(td, J= 6.8, 1.6 Hz, 2H), 3.66(td, J= 6.8, 1.6 Hz, 2H), 2.35-2.44(m, 2H)
<
제조예
54> 4-(1-
옥시피리딘
-4-일)-2-(3-
클로로프로필
)-2H-
프탈라진
-1-온의 제조
디클로로메탄 3 ㎖에 상기 제조예 53에서 얻은 화합물4-(피리딘-4-일)-2-(3-클로로프로필)-2H-프탈라진-1-온 180mg(0.6mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 용해시킨 후, 3-클로로퍼옥시벤조산 161 mg(0.72mmol)과 NaHCO3 100mg(1.2mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 가한 후, 상온에서 15시간 동안 교반 시켜준다.
반응이 종결된 후, 반응액을 디클로로메탄 30 ㎖와 물 30 ㎖로 추출한 후, 유기층을 소금물 30 ㎖로 세척하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조시키고 감압 여과하여 농축하고, 농축시킨 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(메탄올:디클로로메탄=2:98)을 이용하고 분리 정제하여 흰색 고체의 4-(1-옥시피리딘-4-일)-2-(3-클로로프로필)-2H-프탈라진-1-온을 100 %의 수율로 190mg을 얻었다(Rf=0.28(MeOH:MC= 2:98)).
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 18.55-8.59(m, 1H), 8.38(d, J = 6.5 Hz, 2H), 7.84-7.87(m, 2H), 7.73-7.76(m, 1H), 7.60(d, J = 6.5 Hz, 2H), 4.47(t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.65(t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.35-2.43(m, 2H)
<
제조예
55> 4-(2-
클로로피리딘
-4-일)-2-(3-
클로로프로필
)-2H-
프탈라진
-1-온의 제조
4-(2-클로로피리딘-4-일)-2H-프탈라진-1-온 232 mg(0.90 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 사용하는 것을 제외하고는 제조예 1과 동일한 방법으로 수행하여 연한 노란색 고체의 4-(2-클로로피리딘-4-일)-2-(3-클로로프로필)-2H-프탈라진-1-온을 99 %의 수율로 300 mg을 얻었다(Rf=0.30(EtOAc:Hex=1:3)).
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.54-8.60(m, 2H), 7.84-7.87(m, 2H), 7.70-7.73(m, 1H), 7.60(s, 1H), 7.48-7.50(m, 1H), 4.48(t, J= 6.9 Hz, 2H), 3.66(t, J= 6.9 Hz, 2H), 2.34-2.43(m, 2H)
<
실시예
1> 4-
페닐
-2-[3-[4-[3-(
아세틸아미노
)
페닐
]피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-프
탈라
지논의 제조
상기 제조예 1에서 얻은 화합물 61 mg(0.20 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 DMF(1 ㎖)에 녹인 후, N-(3-피페리딘-4-일-페닐)-아세트 아마이드(62 mg 0.25 mmol), Na2CO3(85 mg(0.61 mmol) 및 촉매량의 소듐 요오드화물을 첨가하고, 100 ℃에서 2시간 동안 교반하였다.
반응 종결 후, 에틸 아세테이트(10 ㎖)로 두 번 추출하고, 포화염화나트륨 용액(5 ㎖)을 이용하여 세척하였다. 무수황산마그네슘(MgSO4)으로 건조시킨 후 감압 농축시키고 여액을 실리카겔 컬럼 크로마토그라피(메탄올:다이클로로메탄=1:10)로 정제하여 연한 노란색 고체의 4-페닐-2-[3-[4-[3-(아세틸아미노)페닐]피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-프탈라지논 화합물을 27 %의 수율로 26 mg을 얻었다(Rf= 0.41(10% MeOH in MC)).
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.53(d, J= 6.5 Hz, 1H), 7.75-7.83(m, 3H), 7.64-7.67(m, 1H), 7.57-7.61(m, 2H), 7.52-7.55(m, 3H), 7.45(d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.28(s, 1H), 7.21(d, J= 7.9 Hz, 1H), 6.89(d, J= 7.4 Hz, 1H), 4.39(t, J= 7.1 Hz, 2H), 3.16(d, J= 11.3 Hz, 2H), 2.65(t, J= 7.1 Hz, 2H), 2.43-2.53(m, 1H), 2.17(s, 3H), 2.10-2.27(m, 4H), 1.77-1.86(m, 4H)
<
실시예
2> 4-(3-
플푸오로페닐
)-2-[3-[4-[3-(
아세틸아미노
)
페닐
]피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-
프탈라지논의
제조의 제조
제조예 2에서 얻은 화합물 102 mg(0.32 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 4-(3-플푸오로페닐)-2-[3-[4-[3-(아세틸아미노)페닐]피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-프탈라지논을 47 %의 수율로 76 mg을 얻었다(Rf= 0.33(10% MeOH in MC)).
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.53-8.56(m, 1H), 7.72-7.83(m, 3H), 7.47-7.53(m, 1H), 7.39(d, J= 7.7 Hz, 2H), 7.30-7.34(m, 1H), 7.27-7.28(m, 1H), 7.22(d, J= 7.7 Hz, 2H), 6.90(d, J= 7.7 Hz, 1H), 4.38(t, J= 7.2 Hz, 2H), 3.10(d, J= 11.2 Hz, 2H), 2.58(t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.42-2.50(m, 1H), 2.17(s, 3H), 2.03-2.23(m, 4H), 1.66-1.86(m, 4H)
<실시예 3> 4-(4-플푸오로페닐)-2-[3-[4-[3-(아세틸아미노)페닐]피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-
프탈라지논의
제조
제조예 3에서 얻은 화합물 64 mg(0.20 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 4-(4-플푸오로페닐)-2-[3-[4-[3-(아세틸아미노)페닐]피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-프탈라지논을 17 %의 수율로 17 mg을 얻었다(Rf= 0.47(10% MeOH in MC)).
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.53-8.56(m, 1H), 7.74-7.82(m, 2H), 7.68-7.71(m, 1H), 7.56-7.61(m, 2H), 7.38(d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.29-7.32(m, 2H), 7.19-7.26(m, 3H), 6.90(d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.37(t, J= 7.1 Hz, 2H), 3.08(d, J= 11.4 Hz, 2H), 2.57(t, J= 7.1 Hz, 2H), 2.41-2.50(m, 1H), 2.17(s, 3H), 1.89-2.16(m, 8H)
<
실시예
4> 4-(2-
클로로페닐
)-2-[3-[4-[3-(
아세틸아미노
)
페닐
]피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-
프탈라지논의
제조
제조예 4에서 얻은 화합물 70 mg(0.21 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 4-(2-클로로페닐)-2-[3-[4-[3-(아세틸아미노)페닐]피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-프탈라지논을 37 %의 수율로 40 mg을 얻었다(Rf= 0.30(10% MeOH in MC)).
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.50-8.52(m, 1H), 7.66-7.81(m, 3H), 7.54-7.58(m, 1H), 7.44-7.51(m, 4H), 7.28-7.31(m, 2H), 7.21(d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.90(d, J= 7.8 Hz, 1H), 4.31-4.46(m, 2H), 3.17(d, J= 10.5 Hz, 2H), 2.67(t, J= 6.7 Hz, 2H), 2.44-2.52(m, 1H), 2.18(s, 3H), 2.14-2.26(m, 4H), 1.78-1.94(m, 4H)
<실시예 5> 4-(3-클로로페닐)-2-[3-[4-[3-(아세틸아미노)페닐]피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-
프탈라지논의
제조
제조예 5에서 얻은 화합물 60 mg(0.18 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 4-(3-클로로페닐)-2-[3-[4-[3-(아세틸아미노)페닐]피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-프탈라지논을 40 %의 수율로 37 mg을 얻었다(Rf= 0.42(10% MeOH in MC)).
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.52-8.55(m, 1H), 7.75-7.82(m, 2H), 7.69-7.72(m, 1H), 7.60(s, 1H), 7.46-7.50(m, 3H), 7.40-7.43(m, 2H), 7.28(s, 1H), 7.22(d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.90(d, J= 7.6 Hz, 1H), 4.38(t, J= 7.1 Hz, 2H), 3.13(d, J= 10.9 Hz, 2H), 2.61(t, J= 7.1 Hz, 2H), 2.42-2.50(m, 1H), 2.17(s, 3H), 2.02-2.22(m, 4H), 1.75-1.82(m, 4H)
<실시예 6> 4-(4-클로로페닐)-2-[3-[4-[3-(아세틸아미노)페닐]피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-
프탈라지논의
제조
제조예 6에서 얻은 화합물 33 mg(0.10 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 4-(4-클로로페닐)-2-[3-[4-[3-(아세틸아미노)페닐]피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-프탈라지논을 42 %의 수율로 22 mg을 얻었다(Rf= 0.31(10% MeOH in MC)).
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.52-8.55(m, 1H), 7.68-7.83(m, 3H), 7.49-7.57(m, 5H), 7.40(d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.29(s, 1H), 7.21(d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.89(d, J= 7.8 Hz, 1H), 4.37(t, J= 7.0 Hz, 2H), 3.11(d, J= 7.2 Hz, 2H), 2.59(t, J= 7.0 Hz, 2H), 2.41-2.54(m, 1H), 2.17(s, 3H), 1.99-2.22(m, 4H), 1.70-1.80(m, 4H)
<실시예 7> 4-(4-브로모페닐)-2-[3-[4-[3-(아세틸아미노)페닐]피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-
프탈라지논의
제조
제조예 7에서 얻은 화합물 69.6 mg(0.18 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 4-(4-브로모페닐)-2-[3-[4-[3-(아세틸아미노)페닐]피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-프탈라지논을 25 %의 수율로 29 mg을 얻었다(Rf= 0.40(10% MeOH in MC)).
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.52-8.55(m, 1H), 7.75-7.83(m, 2H), 7.66-7.72(m, 4H), 7.49(d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.45(s, 1H), 7.29(s, 1H), 7.19-7.24(m, 1H), 6.89(d, J= 7.4 Hz, 1H), 4.37(t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.20(d, J= 11.4 Hz, 2H), 2.69(t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.46-2.53(m, 1H), 2.22(m, 4H), 2.17(s, 3H), 1.79-1.95(m, 4H)
<실시예 8> 4-[3-(트리플루오로)페닐]-2-[3-[4-[3-(아세틸아미노)페닐]피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-
프탈라지논의
제조
제조예 8에서 얻은 화합물 70 mg(0.19 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 4-[3-(트리플루오로)페닐]-2-[3-[4-[3-(아세틸아미노)페닐]피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-프탈라지논을 27 %의 수율로 28 mg을 얻었다(Rf= 0.37(10% MeOH in MC)).
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.55-8.57(m, 1H), 7.88(s, 1H), 7.77-7.83(m, 4H), 7.65-7.70(m, 2H), 7.45(d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.30-7.38(m, 1H), 7.28(s, 1H), 7.22(d, J= 7.7 Hz, 1H), 6.90(d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.38(t, J= 7.1 Hz, 2H), 3.10(t, J= 10.6 Hz, 2H), 2.59(t, J= 7.1 Hz, 2H), 2.41-2.50(m, 1H), 2.17(s, 3H), 2.00-2.22(m, 4H), 1.72-1.83(m, 4H)
<
실시예
9> 4-[4-(
트리플루오로
)
페닐
]-2-[3-[4-[3-(
아세틸아미노
)
페닐
]피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-
프탈라지논의
제조
제조예 9에서 얻은 화합물 71.6 mg(0.20 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 4-[4-(트리플루오로)페닐]-2-[3-[4-[3-(아세틸아미노)페닐]피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-프탈라지논을 45 %의 수율로 48 mg을 얻었다(Rf= 0.39(10% MeOH in MC)).
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.54-8.57(m, 1H), 7.78-7.84(m, 4H), 7.67-7.75(m, 3H), 7.38(d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.30(s, 1H), 7.21(d, J= 7.9 Hz, 1H), 6.89(d, J= 7.8 Hz, 1H), 4.39(t, J= 7.0 Hz, 2H), 3.11(d, J= 11.0 Hz, 2H), 2.61(t, J= 7.0 Hz, 2H), 2.42-2.50(m, 1H), 2.17(s, 3H), 2.05-2.23(m, 4H), 1.74-1.80(m, 4H)
<실시예 10> 4-(4-시아노페닐)-2-[3-[4-[3-(아세틸아미노)페닐]피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-
프탈라지논의
제조
제조예 10에서 얻은 화합물 82.7 mg(0.26 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 4-(4-시아노페닐)-2-[3-[4-[3-(아세틸아미노)페닐]피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-프탈라지논을 48 %의 수율로 62 mg을 얻었다(Rf= 0.43(10% MeOH in MC)).
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.55-8.58(m, 1H), 7.78-7.85(m, 4H), 7.73-7.76(m, 2H), 7.65-7.68(m, 1H), 7.31(s, 2H), 7.19-7.25(m, 1H), 7.15(s, 1H), 6.89(d, J= 7.6 Hz, 1H), 4.38(t, J= 7.1 Hz, 2H), 3.05(d, J= 10.9 Hz, 2H), 2.54(t, J= 7.1 Hz, 2H), 2.40-2.47(m, 1H), 2.17(s, 3H), 1.99-2.15(m, 4H), 1.68-1.82(m, 4H)
<실시예 11> 4-(4-메톡시페닐)-2-[3-[4-[3-(아세틸아미노)페닐]피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-
프탈라지논의
제조
제조예 11에서 얻은 화합물 66 mg(0.20 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 4-(4-메톡시페닐)-2-[3-[4-[3-(아세틸아미노)페닐]피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-프탈라지논을 16 %의 수율로 17 mg을 얻었다(Rf= 0.41(10% MeOH in MC)).
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.51-8.54(m, 1H), 7.76-7.82(m, 3H), 7.54(d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.44(d, J= 7.5 Hz, 2H), 7.28(m, 2H), 7.22(d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.06(d, J= 8.6 Hz, 2H), 6.90(d, J= 7.5 Hz, 1H), 4.38(t, J= 7.0 Hz, 2H), 3.90(s, 3H), 3.17(d, J= 11.3 Hz, 2H), 2.66(t, J= 7.0 Hz, 2H), 2.44-2.52(m, 1H), 2.17(s, 3H), 2.14-2.27(m, 4H), 1.82-1.88(m, 4H)
<
실시예
12> 4-[4-(
트리플루오로메톡시
)
페닐
]-2-[3-[4-[3-(
아세틸아미노
)
페
닐]피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-
프탈라지논의
제조
제조예 12에서 얻은 화합물 70 mg(0.18 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 4-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2-[3-[4-[3-(아세틸아미노)페닐]피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-프탈라지논을 28 %의 수율로 29 mg을 얻었다(Rf= 0.37(10% MeOH in MC)).
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.53-8.56(m, 1H), 7.75-7.81(m, 2H), 7.69-7.72(m, 1H), 7.63-7.66(m, 2H), 7.39(d, J= 8.0 Hz, 4H), 7.29(s, 1H), 7.22(d, J= 7.3 Hz, 1H), 6.89(d, J= 7.6 Hz, 1H), 4.37(t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.09(d, J= 11.3 Hz, 2H), 2.58(t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.42-2.50(m, 1H), 2.17(s, 3H), 2.05-2.26(m, 4H), 1.71-1.78(m, 4H)
<
실시예
13> 4-[4-(
메틸싸이오
)
페닐
]-2-[3-[4-[3-(
아세틸아미노
)
페닐
]피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-
프탈라지논의
제조
제조예 13에서 얻은 화합물을 74.2 mg(0.22 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 4-[4-(메틸싸이오)페닐]-2-[3-[4-[3-(아세틸아미노)페닐]피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-프탈라지논을 29 %의 수율로 33 mg을 얻었다(Rf= 0.33(10% MeOH in MC)).
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.51-8.53(m, 1H), 7.76-7.81(m, 3H), 7.66(s, 1H), 7.53(d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.44(d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.39(d, =J 8.3 Hz, 2H), 7.29(s, 1H), 7.21(d, J= 7.9 Hz, 1H), 6.89(d, J= 7.9 Hz, 1H), 4.38(t, J= 7.0 Hz, 2H), 3.16(d, J= 11.7 Hz, 2H), 2.67(t, J= 7.0 Hz, 2H), 2.56(s, 3H), 2.43-2.52(m, 1H), 2.18(s, 3H), 2.14-2.25(m, 4H), 1.81-1.88(m, 4H)
<
실시예
14> 4-[4-(
다이메틸아미노
)
페닐
]-2-[3-[4-[3-(
아세틸아미노
)
페닐
]피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-
프탈라지논의
제조
제조예 14에서 얻은 화합물 78 mg(0.23 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 4-[4-(다이메틸아미노)페닐]-2-[3-[4-[3-(아세틸아미노)페닐]피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-프탈라지논을 20 %의 수율로 24 mg을 얻었다(Rf= 0.28(10% MeOH in MC)).
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.49-8.52(m, 1H), 7.85-7.88(m, 1H), 7.74-7.79(m, 2H), 7.69(s, 1H), 7.47-7.50(m, 3H), 7.27(s, 1H), 7.21(d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.90(d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.84(d, J= 8.7 Hz, 2H), 4.38(t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.21(d, J= 11.5 Hz, 2H), 3.04(s, 3H), 2.71(t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.45-2.55(m, 1H), 2.23-2.30(m, 4H), 2.18(s, 3H), 1.79-1.94(m, 4H)
<실시예 15> 4-[4-메틸페닐]-2-[3-[4-[3-(아세틸아미노)페닐]피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-
프탈라지논의
제조
제조예 15에서 얻은 화합물 63 mg(0.20 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 4-[4-메틸페닐]-2-[3-[4-[3-(아세틸아미노)페닐]피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-프탈라지논을 19 %의 수율로 19 mg을 얻었다(Rf= 0.41(10% MeOH in MC)).
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.51-8.53(m, 1H), 7.74-7.81(m, 3H), 7.51-7.57(m, 1H), 7.49(d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.43(d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.34(d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.27(m, 1H), 7.21(d, J= 7.9 Hz, 1H), 6.89(d, J= 7.6 Hz, 1H), 4.38(t, J= 6.9 Hz, 2H), 3.13(d, J= 11.5 Hz, 2H), 2.62(t, J= 6.9 Hz, 2H), 2.45(s, 3H), 2.36-2.48(m, 1H), 2.17(s, 3H), 2.09-2.24(m, 4H), 1.78-1.80(m, 4H)
<
실시예
16> 4-(4-
이소프로필페닐
)-2-[3-[4-[3-(
아세틸아미노
)
페닐
]피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-
프탈라지논의
제조
제조예 16에서 얻은 화합물(62.4 mg(0.18 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 4-(4-이소프로필페닐)-2-[3-[4-[3-(아세틸아미노)페닐]피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-프탈라지논을 25 %의 수율로 24 mg을 얻었다(Rf= 0.31(10% MeOH in MC)).
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.51-8.54(m, 1H), 7.74-7.80(m, 3H), 7.52(d, J= 8.1 Hz, 3H), 7.44(d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.39(d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.28(s, 1H), 7.21(d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.90(d, J= 7.9 Hz, 1H), 4.38(t, J= 6.9 Hz, 2H), 3.19(d, J= 10.8 Hz, 2H), 2.96-3.03(m, 1H), 2.69(t, J= 6.9 Hz, 2H), 2.45-2.52(m, 1H), 2.21-2.26(m, 4H), 2.18(s, 3H), 1.79-1.90(m, 4H), 1.32(d, J= 6.9 Hz, 6H)
<실시예 17> 4-(2,4-다이플루오로페닐)-2-[3-[4-[3-(아세틸아미노)페닐]피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-
프탈라지논의
제조
제조예 17에서 얻은 화합물(81.8 mg(0.24 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 4-(2,4-다이플루오로페닐)-2-[3-[4-[3-(아세틸아미노)페닐]피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-프탈라지논을 38 %의 수율로 48 mg을 얻었다(Rf= 0.43(10% MeOH in MC)).
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.51-8.54(m, 1H), 7.73-7.83(m, 2H), 7.42-7.54(m, 2H), 7.39(d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.29(s, 2H), 7.22(d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.97-7.10(m, 2H), 6.90(d, J= 7.6 Hz, 1H), 4.37(t, J= 7.0 Hz, 2H), 3.11(d, J= 11.3 Hz, 2H), 2.60(t, J= 7.0 Hz, 2H), 2.42-2.53(m, 1H), 2.17(s, 3H), 2.07-2.22(m, 4H), 1.80-1.82(m, 4H)
<
실시예
18> 4-(3,4-
다이플루오로페닐
)-2-[3-[4-[3-(
아세틸아미노
)
페닐
]피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-
프탈라지논의
제조
제조예 18에서 얻은 화합물(72.2 mg(0.21 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 4-(3,4-다이플루오로페닐)-2-[3-[4-[3-(아세틸아미노)페닐]피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-프탈라지논을 39 %의 수율로 44 mg을 얻었다(Rf= 0.29(10% MeOH in MC)).
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.53-8.56(m, 1H), 7.76-7.85(m, 2H), 7.69-7.73(m, 1H), 7.34-7.48(m, 5H), 7.28-7.31(m, 1H), 7.21(d, J= 7.9 Hz, 1H), 6.89(d, J= 7.7 Hz, 1H), 4.37(t, J= 7.0 Hz, 2H), 3.11(d, J= 11.4 Hz, 2H), 2.60(t, J= 7.0 Hz, 2H), 2.39-2.50(m, 1H), 2.17(s, 3H), 2.03-2.20(m, 4H), 1.74-1.80(m, 4H)
<
실시예
19> 4-(2,6-
다이플루오로페닐
)-2-[3-[4-[3-(
아세틸아미노
)
페닐
]피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-
프탈라지논의
제조
제조예 19에서 얻은 화합물 86 mg(0.26 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 4-(2,6-다이플루오로페닐)-2-[3-[4-[3-(아세틸아미노)페닐]피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-프탈라지논을 56 %의 수율로 74 mg을 얻었다(Rf= 0.4(10% MeOH in MC)).
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.52(d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.73-7.83(m, 2H), 7.42-7.52(m, 3H), 7.36(d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.09(d, J= 7.9 Hz, 2H), 6.90(d, J= 7.7 Hz, 1H), 4.39(t, J= 7.0 Hz, 2H), 3.15(d, J= 10.6 Hz, 2H), 2.63(t, J= 7.0 Hz, 2H), 2.42-2.51(m, 1H), 2.17(s, 3H), 2.08-2.25(m, 4H), 1.82-1.88(m, 4H)
<
실시예
20> 4-(2,4-
다이클로로페닐
)-2-[3-[4-[3-(
아세틸아미노
)
페닐
]피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-
프탈라지논의
제조
제조예 20에서 얻은 화합물(71.7 mg(0.20 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 4-(2,4-다이클로로페닐)-2-[3-[4-[3-(아세틸아미노)페닐]피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-프탈라지논을 43 %의 수율로 46 mg을 얻었다(Rf= 0.35(10% MeOH in MC)).
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.50-8.53(m, 1H), 7.74-7.81(m, 2H), 7.53-7.61(m, 1H), 7.41-7.49(m, 3H), 7.30-7.35(m, 2H), 7.21(d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.89(d, J= 7.1 Hz, 1H), 4.37(t, J= 7.1 Hz, 2H), 3.14(d, J= 11.0 Hz, 2H), 2.63(t, J= 7.0 Hz, 2H), 2.41-2.50(m, 1H), 2.18(s, 3H), 2.10-2.22(m, 4H), 1.79-1.81(m, 4H)
<
실시예
21> 4-(3,4-
다이클로로페닐
)-2-[3-[4-[3-(
아세틸아미노
)
페닐
]피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-
프탈라지논의
제조의 제조
제조예 21에서 얻은 화합물 72.5 mg(0.20 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 4-(3,4-다이클로로페닐)-2-[3-[4-[3-(아세틸아미노)페닐]피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-프탈라지논을 34 %의 수율로 36 mg을 얻었다(Rf= 0.30(10% MeOH in MC)).
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.53-8.56(m, 1H), 7.77-7.85(m, 2H), 7.69-7.72(m, 2H), 7.62(d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.44-7.47(m, 1H), 7.36-7.41(m, 2H), 7.30(s, 1H), 7.22(d, J= 7.7 Hz, 1H), 6.90(d, J= 7.9 Hz, 1H), 4.37(t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.13(d, J= 11.8 Hz, 2H), 2.62(t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.43-2.51(m, 1H), 2.18(s, 3H), 2.05-2.23(m, 4H), 1.78-1.82(m, 4H)
<
실시예
22> 4-(3,5-
다이클로로페닐
)-2-[3-[4-[3-(
아세틸아미노
)
페닐
]피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-
프탈라지논의
제조
제조예 22에서 얻은 화합물 75 mg(0.20 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 4-(3,5-다이클로로페닐)-2-[3-[4-[3-(아세틸아미노)페닐]피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-프탈라지논을 24 %의 수율로 27 mg을 얻었다(Rf= 0.36(10% MeOH in MC)).
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.53-8.56(m, 1H), 7.78-7.83(m, 2H), 7.67-7.71(m, 1H), 7.50-7.52(m, 3H), 7.38(d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.29(s, 1H), 7.23(d, J= 7.8 Hz, 2H), 6.91(d, J= 7.8 Hz, 1H), 4.37(t, J= 7.1 Hz, 2H), 3.09(d, J= 11.3 Hz, 2H), 2.57(t, J= 7.1 Hz, 2H), 2.42-2.51(m, 1H), 2.17(s, 3H), 2.01-2.20(m, 4H), 1.71-1.79(m, 4H)
<
실시예
23> 4-(2-
플루오로
-4-
클로로페닐
)-2-[3-[4-[3-(
아세틸아미노
)
페닐
]피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-
프탈라지논의
제조
제조예 23에서 얻은 화합물 80 mg(0.23 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 4-(2-플루오로-4-클로로페닐)-2-[3-[4-[3-(아세틸아미노)페닐]피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-프탈라지논을 25 %의 수율로 33 mg을 얻었다(Rf= 0.31(10% MeOH in MC)).
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.50-8.54(m, 1H), 7.70-7.82(m, 2H), 7.58(d, J= 1.5 Hz, 1H), 7.49(s, 1H), 7.39-7.46(m, 3H), 7.27-7.29(m, 2H), 7.21(d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.91(d, J= 7.7 Hz, 1H), 4.32-4.42(m, 2H), 3.15(d, J= 10.7 Hz, 2H), 2.64(t, J= 6.6 Hz, 2H), 2.45-2.52(m, 1H), 2.17(s, 3H), 2.13-2.25(m, 4H), 1.82-1.88(m, 4H)
<
실시예
24> 4-(3-
플루오로
-4-
클로로페닐
)-2-[3-[4-[3-(
아세틸아미노
)
페닐
]피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-
프탈라지논의
제조
제조예 24에서 얻은 화합물 73 mg(0.21 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 4-(3-플루오로-4-클로로페닐)-2-[3-[4-[3-(아세틸아미노)페닐]피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-프탈라지논을 26 %의 수율로 29 mg을 얻었다(Rf= 0.39(10% MeOH in MC)).
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.53-8.56(m, 1H), 7.76-7.84(m, 2H), 7.70-7.73(m, 1H), 7.57(d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.34-7.46(m, 4H), 7.30(s, 1H), 7.21(d, J= 7.9 Hz, 1H), 6.89(d, J= 7.6 Hz, 1H), 4.37(t, J= 7.1 Hz, 2H), 3.09(d, J= 11.2 Hz, 2H), 2.58(t, J= 7.1 Hz, 2H), 2.43-2.51(m, 1H), 2.17(s, 3H), 2.03-2.20(m, 4H), 1.71-1.79(m, 4H)
<
실시예
25> 4-(3-
트리플루오로
-4-
클로로페닐
)-2-[3-[4-[3-(
아세틸아미노
)
페
닐]피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-
프탈라지논의
제조
제조예 25에서 얻은 화합물 80 mg(0.20 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 4-(3-트리플루오로-4-클로로페닐)-2-[3-[4-[3-(아세틸아미노)페닐]피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-프탈라지논을 49 %의 수율로 57 mg을 얻었다(Rf= 0.30(10% MeOH in MC)).
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.54-8.57(m, 1H), 7.95(s, 1H), 7.78-7.86(m, 2H), 7.63-7.74(m, 1H), 7.47(s, 1H), 7.40(d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.30(s, 1H), 7.22(d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.90(d, J= 7.5 Hz, 1H), 4.38(t, J= 7.0 Hz, 2H), 3.13(d, J= 11.2 Hz, 2H), 2.62(t, J= 7.0 Hz, 2H), 2.43-2.53(m, 1H), 2.18(s, 3H), 2.03-2.24(m, 4H), 1.80-1.86(m, 4H)
<
실시예
26> 4-(
벤조[1,3]다이옥솔
-5-일)-2-[3-[4-[3-(
아세틸아미노
)
페닐
]피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-
프탈라지논의
제조
제조예 26에서 얻은 화합물 58 mg(0.17 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 4-(벤조[1,3]다이옥솔-5-일)-2-[3-[4-[3-(아세틸아미노)페닐]피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-프탈라지논을 26 %의 수율로 23 mg을 얻었다(Rf= 0.19(10% MeOH in MC)).
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.50-8.54(m, 1H), 7.76-7.83(m, 3H), 7.54(s, 1H), 7.45(d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.28(s, 1H), 7.22(d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.07-7.10(m, 2H), 6.95-6.98(m, 1H), 6.90(d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.07(s, 2H), 4.38(t, J= 6.9 Hz, 2H), 3.19(d, J= 11.1 Hz, 2H), 2.68(t, J= 6.9 Hz, 2H), 2.46-2.53(m, 1H), 2.21-2.26(m, 4H), 2.18(s, 3H), 1.79-1.90(m, 4H)
<
실시예
27> 4-(2,3,5-
트라이플루오로페닐
)-2-[3-[4-[3-(
아세틸아미노
)
페닐
]피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-
프탈라지논의
제조
제조예 27에서 얻은 화합물 67.6 mg(0.19 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 4-(2,3,5-트라이플루오로페닐)-2-[3-[4-[3-(아세틸아미노)페닐]피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-프탈라지논을 48 %의 수율로 49 mg을 얻었다(Rf= 0.31(10% MeOH in MC)).
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.51-8.54(m, 1H), 7.77-7.85(m, 2H), 7.46-7.48(m, 2H), 7.41(d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.29(s, 1H), 7.21(d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.09-7.16(m, 1H), 7.03-7.07(m, 1H), 6.89(d, J= 7.8 Hz, 1H), 4.38(t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.12(d, J= 11.0 Hz, 2H), 2.61(t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.42-2.52(m, 1H), 2.18(s, 3H), 2.03-2.23(m, 4H), 1.78-1.81(m, 4H)
<
실시예
28> 4-(
펜타플루오로페닐
)-2-[3-[4-[3-(
아세틸아미노
)
페닐
]피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-
프탈라지논의
제조
제조예 28에서 얻은 화합물 61 mg(0.16 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 4-(펜타플루오로페닐)-2-[3-[4-[3-(아세틸아미노)페닐]피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-프탈라지논을 28 %의 수율로 25 mg을 얻었다(Rf= 0.44(10% MeOH in MC)).
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.52-8.55(m, 1H), 7.78-7.86(m, 2H), 7.32-7.40(m, 3H), 7.29(s, 1H), 7.21(d, J= 7.7 Hz, 1H), 6.88(d, J= 7.9 Hz, 1H), 4.37(t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.09(d, J= 11.5 Hz, 2H), 2.57(t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.41-2.49(m, 1H), 2.17(s, 3H), 2.05-2.22(m, 4H), 1.71-1.77(m, 4H)
<
실시예
29> 4-
페닐
-6,7-
다이클로로
-2-[3-[4-[3-(
아세틸아미노
)
페닐
]피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-
프탈라지논의
제조
제조예 29에서 얻은 화합물(68.3 mg(0.19 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 4-페닐-6,7-다이클로로-2-[3-[4-[3-(아세틸아미노)페닐]피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-프탈라지논을 33 %의 수율로 34 mg을 얻었다(Rf= 0.24(10% MeOH in MC)).
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.61(s, 1H), 7.82(s, 1H), 7.55(s, 5H), 7.35-7.41(m, 2H), 7.20-7.26(m, 2H), 6.86(d, J= 7.5 Hz, 1H), 4.36(t, J= 7.0 Hz, 2H), 3.08(d, J= 11.3 Hz, 2H), 2.58(t, J= 7.0 Hz, 2H), 2.41-2.49(m, 1H), 2.17(s, 3H), 2.04-2.15(m, 4H), 1.67-1.80(m, 4H)
<
실시예
30> 4-(4-
클로로페닐
)-6,7-
다이클로로
-2-[3-[4-[3-(
아세틸아미노
)
페
닐]피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-
프탈라지논의
제조
제조예 30에서 얻은 화합물(69 mg(0.17 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 4-(4-클로로페닐)-6,7-다이클로로-2-[3-[4-[3-(아세틸아미노)페닐]피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-프탈라지논을 58 %의 수율로 58 mg을 얻었다(Rf= 0.38(10% MeOH in MC)).
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.61(s, 1H), 7.77(s, 1H), 7.49-7.56(m, 4H), 7.36(d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.25-7.27(m, 2H), 7.22(d, J= 7.9 Hz, 1H), 6.86(d, J= 7.4 Hz, 1H), 4.35(t, J= 7.0 Hz, 2H), 3.05(d, J= 11.0 Hz, 2H), 2.55(t, J= 7.0 Hz, 2H), 2.40-2.48(m, 1H), 2.17(s, 3H), 2.00-2.14(m, 4H), 1.62-1.79(m, 4H)
<
실시예
31> 4-(4-
클로로페닐
)-7-
메톡시
-2-[3-[4-[3-(
아세틸아미노
)
페닐
]피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-
프탈라지논의
제조
제조예 31에서 얻은 화합물(64 mg(0.18 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 4-(4-클로로페닐)-7-메톡시-2-[3-[4-[3-(아세틸아미노)페닐]피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-프탈라지논을 29 %의 수율로 28 mg을 얻었다(Rf= 0.35(10% MeOH in MC)).
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.91(d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.63(d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.48-7.55(m, 4H), 7.40-7.45(m, 2H), 7.30-7.33(m, 1H), 7.20-7.25(m, 2H), 6.91(d, J= 7.2 Hz, 1H), 4.39(t, J= 7.0 Hz, 2H), 4.00(s, 3H), 3.16(d, J= 11.3 Hz, 2H), 2.66(t, J= 7.0 Hz, 2H), 2.43-2.52(m, 1H), 2.18(s, 3H), 2.01-2.28(m, 4H), 1.79-1.89(m, 4H)
<
실시예
32> 4-(4-
클로로페닐
)-7-
클로로
-2-[3-[4-[3-(
아세틸아미노
)
페닐
]피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-
프탈라지논의
제조
제조예 32에서 얻은 화합물 64 mg(0.17 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 4-(4-클로로페닐)-7-클로로-2-[3-[4-[3-(아세틸아미노)페닐]피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-프탈라지논을 42 %의 수율로 40 mg을 얻었다(Rf= 0.36(10% MeOH in MC)).
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.51(d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.63-7.72(m, 2H), 7.52(s, 4H), 7.36-7.40(m, 2H), 7.28(s, 1H), 7.22(d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.89(d, J= 7.8 Hz, 1H), 4.36(t, J= 7.1 Hz, 2H), 3.09(d, J= 11.1 Hz, 2H), 2.59(t, J= 7.1 Hz, 2H), 2.41-2.52(m, 1H), 2.18(s, 3H), 2.05-2.20(m, 4H), 1.71-1.81(m, 4H)
<
실시예
33> 4-(4-
클로로페닐
)-7-
플루오로
-2-[3-[4-[3-(
아세틸아미노
)
페닐
]피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-
프탈라지논의
제조
제조예 33에서 얻은 화합물(62 mg(0.18 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 4-(4-클로로페닐)-7-플루오로-2-[3-[4-[3-(아세틸아미노)페닐]피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-프탈라지논을 29 %의 수율로 27 mg을 얻었다(Rf= 0.18(10% MeOH in MC)).
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.36(dd, J= 7.9, 0.7 Hz, 1H), 7.73-7.80(m, 1H), 7.40-7.47(m, 5H), 7.37(d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.29(s, 1H), 7.22(d, J= 7.9 Hz, 1H), 6.90(d, J= 6.9 Hz, 1H), 4.34(t, J= 7.1 Hz, 2H), 3.06(d, J= 11.2 Hz, 2H), 2.54(t, J= 7.1 Hz, 2H), 2.42-2.49(m, 1H), 2.17(s, 3H), 1.99-2.15(m, 4H), 1.67-1.81(m, 4H)
<
실시예
34> 4-(4-
클로로페닐
)-6-
클로로
-2-[3-[4-[3-(
아세틸아미노
)
페닐
]피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-
프탈라지논의
제조
제조예 34에서 얻은 화합물(62 mg(0.17 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 4-(4-클로로페닐)-6-클로로-2-[3-[4-[3-(아세틸아미노)페닐]피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-프탈라지논을 42 %의 수율로 39 mg을 얻었다(Rf= 0.44(10% MeOH in MC)).
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.47(d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.74(dd, J= 8.7, 1.9 Hz, 1H), 7.65(d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.53(s, 4H), 7.48(s, 1H), 7.39(d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.29(s, 1H), 7.22(d, J= 7.9 Hz, 1H), 6.86(d, J= 7.6 Hz, 1H), 4.36(t, J= 7.2 Hz, 2H), 3.11(d, J= 11.0 Hz, 2H), 2.61(t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.41-2.51(m, 1H), 2.18(s, 3H), 2.11-2.20(m, 4H), 1.71-1.78(m, 4H)
<
실시예
35> 4-(4-
클로로페닐
)-6-
메틸
-2-[3-[4-[3-(
아세틸아미노
)
페닐
]피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-
프탈라지논의
제조
제조예 35에서 얻은 화합물(54 mg(0.16 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 4-(4-클로로페닐)-6-메틸-2-[3-[4-[3-(아세틸아미노)페닐]피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-프탈라지논을 26 %의 수율로 21 mg을 얻었다(Rf= 0.42(10% MeOH in MC)).
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.41(d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.60-7.66(m, 2H), 7.50-7.56(m, 4H), 7.45-7.46(m, 2H), 7.29(s, 1H), 7.21(d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.89(d, J= 7.5 Hz, 1H), 4.36(t, J= 6.9 Hz, 2H), 3.18(d, J= 11.1 Hz, 2H), 2.68(t, J= 6.9 Hz, 2H), 2.49(s, 3H), 2.45-2.53(m, 1H), 2.20-2.27(m, 4H), 2.18(s, 3H), 1.82-1.88(m, 4H)
<
실시예
36> 4-(4-
클로로페닐
)-6-
플푸오로
-2-[3-[4-[3-(
아세틸아미노
)
페닐
]피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-
프탈라지논의
제조
제조예 36에서 얻은 화합물(68 mg(0.19 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 %의 수율로(48 mg(0.09 mmol, 46%) 얻었다(Rf= 0.43(10% MeOH in MC)).
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.55(dd, J= 8.8, 5.4 Hz, 1H), 7.46-7.55(m, 6H), 7.39(d, J= 7.4 Hz, 1H), 7.33(dd, J= 9.2, 1.4 Hz, 1H), 7.28(s, 1H), 7.21(d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.88(d, J= 7.8 Hz, 1H), 4.36(t, J= 7.1 Hz, 2H), 3.09(d, J= 10.9 Hz, 2H), 2.60(t, J= 7.1 Hz, 2H), 2.40-2.50(m, 1H), 2.17(s, 3H), 2.06-2.21(m, 4H), 1.70-1.77(m, 4H)
<
실시예
37> 4-(4-
클로로페닐
)-2-[2-[4-[3-(
아세틸아미노
)
페닐
]피페리딘-1-일]에틸]-1(2H)-
프탈라지논의
제조
제조예 37에서 얻은 화합물 64.5 mg(0.20 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 4-(4-클로로페닐)-2-[2-[4-[3-(아세틸아미노)페닐]피페리딘-1-일]에틸]-1(2H)-프탈라지논을 71 %의 수율로 72 mg을 얻었다(Rf= 0.42(3% MeOH in MC)).
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.53-8.56(m, 1H), 7.73-7.83(m, 2H), 7.69-7.72(m, 1H), 7.50-7.58(m, 4H), 7.34-7.36(m, 2H), 7.17-7.24(m, 1H), 6.97(d, J= 7.4 Hz, 1H), 4.49(t, J= 7.1 Hz, 2H), 3.17(d, J= 11.6 Hz, 2H), 2.89-2.96(m, 2H), 2.46-2.53(m, 1H), 2.21-2.26(m, 2H), 2.17(s, 3H), 1.73-1.85(m, 4H)
<
실시예
38> 4-(4-
클로로페닐
)-2-[4-[4-[3-(
아세틸아미노
)
페닐
]피페리딘-1-일]부틸]-1(2H)-
프탈라지논의
제조
제조예 38에서 얻은 화합물(58.9 mg(0.17 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 4-(4-클로로페닐)-2-[4-[4-[3-(아세틸아미노)페닐]피페리딘-1-일]부틸]-1(2H)-프탈라지논을 86 %의 수율로 77 mg을 얻었다(Rf= 0.33(3% MeOH in MC)).
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.52-8.55(m, 1H), 7.74-7.81(m, 2H), 7.68-7.71(m, 1H), 7.50-7.57(m, 4H), 7.42(d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.32(s, 1H), 7.22-7.24(m, 1H), 6.97(d, J= 7.8 Hz, 1H), 4.34(t, J= 7.1 Hz, 2H), 3.15(d, J= 10.1 Hz, 2H), 2.51-2.61(m, 3H), 2.14-2.21(m, 2H), 2.17(s, 3H), 1.78-1.97(m, 8H)
<
실시예
39> 4-(4-
클로로페닐
)-2-[5-[4-[3-(
아세틸아미노
)
페닐
]피페리딘-1-일]
펜틸
]-1(2H)-
프탈라지논의
제조의 제조
제조예 39에서 얻은 화합물 64 mg(0.18 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 4-(4-클로로페닐)-2-[5-[4-[3-(아세틸아미노)페닐]피페리딘-1-일]펜틸]-1(2H)-프탈라지논을 81 %의 수율로 77 mg을 얻었다(Rf= 0.33(10% MeOH in MC)).
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.52-8.55(m, 1H), 7.74-7.83(m, 2H), 7.68-7.71(m, 1H), 7.59(s, 1H), 7.50-7.56(m, 4H), 7.46(d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.33(s, 1H), 7.23(d, J= 7.9 Hz, 1H), 6.96(d, J= 7.6 Hz, 1H), 4.31(t, J= 7.2 Hz, 2H), 3.19(d, J= 11.0 Hz, 2H), 2.48-2.57(m, 3H), 2.21-2.26(m, 2H), 2.18(s, 3H), 1.69-2.04(m, 8H), 1.40-1.50(m, 2H)
<
실시예
40> 4-(4-
플푸오로로페닐
)-2-[4-[4-[3-(
아세틸아미노
)
페닐
]피페리딘-1-일]부틸]-1(2H)-
프탈라지논의
제조
제조예 40에서 얻은 화합물 60 mg(0.18 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 4-(4-플푸오로로페닐)-2-[4-[4-[3-(아세틸아미노)페닐]피페리딘-1-일]부틸]-1(2H)-프탈라지논을 93 %의 수율로 86 mg을 얻었다(Rf= 0.36(10% MeOH in MC)).
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.51-8.54(m, 1H), 7.74-7.82(m, 2H), 7.68-7.71(m, 1H), 7.56-7.61(m, 3H), 7.43(d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.33(s, 1H), 7.20-7.26(m, 3H), 6.95(d, J= 7.5 Hz, 1H), 4.34(t, J= 7.2 Hz, 2H), 3.14(d, J= 11.1 Hz, 2H), 2.59(t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.46-2.52(m, 1H), 2.14-2.20(m, 2H), 2.18(s, 3H), 1.88-2.00(m, 4H), 1.67-1.83(m, 4H)
<
실시예
41> 4-(3,4-
다이플푸오로페닐
)-2-[4-[4-[3-(
아세틸아미노
)
페닐
]피페리딘-1-일]부틸]-1(2H)-
프탈라지논의
제조
제조예 41에서 얻은 화합물 72 mg(0.21 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 4-(3,4-다이플푸오로페닐)-2-[4-[4-[3-(아세틸아미노)페닐]피페리딘-1-일]부틸]-1(2H)-프탈라지논을 95 %의 수율로 104 mg을 얻었다(Rf= 0.30(10% MeOH in MC)).
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.52-8.55(m, 1H), 7.76-7.84(m, 2H), 7.68-7.71(m, 1H), 7.32-7.48(m, 6H), 7.23(d, J= 7.9 Hz, 1H), 6.95(d, J= 7.9 Hz, 1H), 4.33(t, J= 7.1 Hz, 2H), 3.14(d, J= 11.0 Hz, 2H), 2.47-2.57(m, 3H), 2.14-2.21(m, 2H), 2.18(s, 3H), 1.67-1.99(m, 8H)
<
실시예
42> 4-(2,4-
다이플푸오로페닐
)-2-[4-[4-[3-(
아세틸아미노
)
페닐
]피페리딘-1-일]부틸]-1(2H)-
프탈라지논의
제조
제조예 42에서 얻은 화합물 75 mg(0.22 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 4-(2,4-다이플푸오로페닐)-2-[4-[4-[3-(아세틸아미노)페닐]피페리딘-1-일]부틸]-1(2H)-프탈라지논을 91 %의 수율로 104 mg을 얻었다(Rf= 0.30(10% MeOH in MC)).
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.50-8.53(m, 1H), 7.73-7.82(m, 2H), 7.40-7.54(m, 4H), 7.33(s, 1H), 7.23(d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.95-7.11(m, 3H), 4.34(t, J= 7.3 Hz, 2H), 3.14(d, J= 11.2 Hz, 2H), 2.48-2.60(m, 3H), 2.14-2.20(m, 2H), 2.18(s, 3H), 1.69-1.97(m, 8H)
<
실시예
43> 4-(4-
클로로페닐
)-2-[4-[4-[3-(
아세틸아미노
)
페닐
]피페리딘-1-일]
부트
-2-엔일]-1(2H)-
프탈라지논의
제조
제조예 43에서 얻은 화합물 69 mg(0.18 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 4-(4-클로로페닐)-2-[4-[4-[3-(아세틸아미노)페닐]피페리딘-1-일]부트-2-엔일]-1(2H)-프탈라지논을 37 %의 수율로 35 mg을 얻었다(Rf= 0.58(10% MeOH in MC)).
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.52-8.55(m, 1H), 7.74-7.83(m, 2H), 7.68-7.72(m, 1H), 7.47-7.56(m, 4H), 7.39(d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.33(s, 1H), 7.27(s, 1H), 7.24(d, J= 8.1 Hz, 1H), 6.96(d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.83-6.00(m, 2H), 4.93(d, J= 5.3 Hz, 2H), 3.06-3.20(m, 4H), 2.45-2.53(m, 1H), 2.18(s, 3H), 2.07-2.16(m, 2H), 1.78-1.86(m, 4H)
<
실시예
44> 4-(4-
클로로페닐
)-2-[4-[4-[3-(
아세틸아미노
)
페닐
]피페리딘-1-일]
부트
-2-인일]-1(2H)-
프탈라지논의
제조
제조예 44에서 얻은 화합물 63 mg(0.18 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 4-(4-클로로페닐)-2-[4-[4-[3-(아세틸아미노)페닐]피페리딘-1-일]부트-2-인일]-1(2H)-프탈라지논을 60 %의 수율로 57 mg을 얻었다(Rf= 0.65(10% MeOH in MC)).
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.54-8.57(m, 1H), 7.76-7.84(m, 2H), 7.69-7.71(m, 1H), 7.49-7.59(m, 4H), 7.38(d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.32(s, 1H), 7.27-7.28(m, 1H), 7.25(d, J= 7.9 Hz, 1H), 6.96(d, J= 7.5 Hz, 1H), 5.12(t, J= 1.7 Hz, 2H), 3.34(t, J= 1.7 Hz, 2H), 3.00(d, J= 11.3 Hz, 2H), 2.39-2.49(m, 1H), 2.28(td, J= 10.9, 3.4 Hz, 2H), 2.18(s, 3H), 1.73-1.82(m, 4H)
<
실시예
45> 4-(4-
클로로페닐
)-2-[[2-[3-(
아세틸아미노
)
페닐
]피페리딘-1-일-메틸]
싸이클로프로필
]
메틸
]-1(2H)-
프탈라지논의
제조
제조예 45에서 얻은 화합물 77 mg(0.17 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 4-(4-클로로페닐)-2-[[2-[3-(아세틸아미노)페닐]피페리딘-1-일-메틸]싸이클로프로필]메틸]-1(2H)-프탈라지논을 30 %의 수율로 28 mg을 얻었다(Rf= 0.57(10% MeOH in MC)).
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.53-8.55(m, 1H), 7.69-7.83(m, 3H), 7.49-7.58(m, 4H), 7.34(d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.18-7.23(m, 3H), 6.84(d, J= 7.5 Hz, 1H), 4.15-4.32(m, 2H), 3.01(d, J= 10.8 Hz, 2H), 2.53(dd, J= 13.0, 5.6 Hz, 1H), 2.17(s, 3H), 2.09-2.26(m, 2H), 1.94-2.04(m, 2H), 1.57-1.68(m, 4H), 1.31-1.37(m, 1H), 1.13-1.16(m, 1H), 0.73-0.79(m, 1H), 0.39-0.45(m, 1H)
<
실시예
46> 4-(4-
클로로페닐
)-2-[3-[4-[3-(
아이소부티릴
-아미노)
페닐
]피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-
프탈라지논의
제조
제조예 6에서 얻은 화합물 55 mg(0.16 mmol)을 사용하고, N-(3-피페리딘-4-일-페닐)-아이소부틸 아마이드(56 mg 0.19 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 4-(4-클로로페닐)-2-[3-[4-[3-(아이소부티릴-아미노)페닐]피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-프탈라지논 23 %의 수율로 20 mg을 얻었다(Rf= 0.33(10% MeOH in MC)).
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.53-8.55(m, 1H), 7.75-7.81(m, 2H), 7.69-7.72(m, 1H), 7.50-7.57(m, 4H), 7.38-7.41(m, 2H), 7.23(d, J= 7.8 Hz, 2H), 6.90(d, J= 7.5 Hz, 1H), 4.37(t, J= 7.2 Hz, 2H), 3.14(d, J= 10.5 Hz, 2H), 2.63(t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.47-2.54(m, 1H), 2.08-2.22(m, 5H), 1.77-1.82(m, 4H), 1.25(d, J= 6.8 Hz, 6H)
<
실시예
47> 4-(4-
클로로페닐
)-2-[3-[4-[3-(
싸이클로프로판
-카르보닐-아미노)
페닐
]피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-
프탈라지논의
제조
제조예 6에서 얻은 화합물 70 mg(0.21 mmol)을 사용하고, 싸이클로프로판카복실산(3-피페리딘-4-일-페닐)-아마이드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 4-(4-클로로페닐)-2-[3-[4-[3-(싸이클로프로판-카르보닐-아미노)페닐]피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-프탈라지논을 33 %의 수율로 38 mg을 얻었다(Rf= 0.38(10% MeOH in MC)).
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.52-8.55(m, 1H), 7.68-7.83(m, 3H), 7.48-7.56(m, 4H), 7.31-7.42(m, 2H), 7.20(d, J= 7.9 Hz, 1H), 6.87(d, J= 7.2 Hz, 1H), 4.36(t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.11(d, J= 11.2 Hz, 2H), 2.58-2.63(m, 2H), 2.43-2.48(m, 1H), 2.05-2.21(m, 4H), 1.72-1.79(m, 4H), 1.51-1.56(m, 1H), 1.05-1.11(m, 2H), 0.80-0.86(m, 2H)
<
실시예
48> 4-(4-
클로로페닐
)-2-[3-[4-[3-(
싸이클로헥실
-카르보닐-아미노)페닐]피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-
프탈라지논의
제조
제조예 6에서 얻은 화합물 71 mg(0.21 mmol)을 사용하고 싸이클로헥산카복실산(3-피페리딘-4-일-페닐)-아마이드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 4-(4-클로로페닐)-2-[3-[4-[3-(싸이클로헥실-카르보닐-아미노)페닐]피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-프탈라지논을 39 %의 수율로 48 mg을 얻었다(Rf= 0.46(10% MeOH in MC)).
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.53-8.55(m, 1H), 7.69-7.81(m, 3H), 7.49-7.57(m, 4H), 7.36-7.42(m, 3H), 7.21(d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.88(d, J= 7.8 Hz, 1H), 4.36(t, J= 6.9 Hz, 2H), 3.10(d, J= 10.5 Hz, 2H), 2.60(t, J= 6.9 Hz, 2H), 2.43-2.48(m, 1H), 2.04-2.26(m, 6H), 1.95(d, J= 13.3 Hz, 2H), 1.69-1.88(m, 4H), 1.48-1.58(m, 3H), 1.24-1.34(m, 4H)
<
실시예
49> 4-(4-
클로로페닐
)-2-[3-[4-[3-(
벤조일
-아미노)
페닐
]피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-
프탈라지논의
제조
제조예 6에서 얻은 화합물 54 mg(0.16 mmol)을 사용하고, N-(3-피페리딘-4-일-페닐)-벤즈 아마이드 62 mg(0.20 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 4-(4-클로로페닐)-2-[3-[4-[3-(벤조일-아미노)페닐]피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-프탈라지논 28 %의 수율로 26 mg을 얻었다(Rf= 0.33(10% MeOH in MC)).
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.52-8.55(m, 1H), 7.96(s, 1H), 7.87-7.90(m, 2H), 7.68-7.82(m, 3H), 7.46-7.57(m, 9H), 7.28(d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.95(d, J= 7.8 Hz, 1H), 4.37(t, J= 7.2 Hz, 2H), 3.13(d, J= 11.4 Hz, 2H), 2.63(t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.47-2.54(m, 1H), 2.08-2.23(m, 4H), 1.78-1.84(m, 4H)
<
실시예
50> 4-(4-
클로로페닐
)-2-[3-[4-[3-(
메톡시
-카르보닐-아미노)
페닐
]피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-
프탈라지논의
제조
제조예 6에서 얻은 화합물 63 mg(0.19 mmol)을 사용하고, (3-피페리딘-4-일-페닐)-카바믹산-메틸에스테르을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 4-(4-클로로페닐)-2-[3-[4-[3-(메톡시-카르보닐-아미노)페닐]피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-프탈라지논 26 %의 수율로 26 mg을 얻었다(Rf= 0.32(10% MeOH in MC)).
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.52-8.54(m, 1H), 7.69-7.81(m, 3H), 7.49-7.57(m, 4H), 7.17-7.23(m, 3H), 6.87(d, J= 7.0 Hz, 1H), 6.70(br s, 1H), 4.37(t, J= 7.0 Hz, 2H), 3.76(s, 3H), 3.17(d, J= 10.6 Hz, 2H), 2.65-2.69(m, 2H), 2.48-2.52(m, 1H), 2.15-2.26(m, 4H), 1.83-1.88(m, 4H)
<
실시예
51> 4-(4-
클로로페닐
)-2-[3-[4-(3-
시아노페닐
)피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-
프탈라지논의
제조
제조예 6에서 얻은 화합물 67 mg(0.20 mmol)을 사용하고, 3-(피페리딘-4-일)벤조 나이트릴 54 mg(0.24 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 4-(4-클로로페닐)-2-[3-[4-(3-시아노페닐)피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-프탈라지논을 27 %의 수율로 26 mg을 얻었다(Rf= 0.22(3% MeOH in MC)).
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.54-8.57(m, 1H), 7.77-7.84(m, 2H), 7.69-7.73(m, 1H), 7.45-7.56(m, 5H), 7.34-7.37(m, 3H), 4.38(t, J= 7.0 Hz, 2H), 3.05(d, J= 11.6 Hz, 2H), 2.54(t, J= 7.0 Hz, 2H), 2.42-2.48(m, 1H), 2.07-2.14(m, 2H), 1.97-2.05(m, 2H), 1.73-1.77(m, 2H), 1.55-1.64(m, 2H)
<
실시예
52> 4-(4-
클로로페닐
)-2-[3-[4-(3-
플루오로페닐
)피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-
프탈라지논의
제조
제조예 6에서 얻은 화합물 66.5 mg(0.20 mmol)을 사용하고, 4-(3-플루오로페닐)-피페리딘 52 mg(0.24 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 4-(4-클로로페닐)-2-[3-[4-(3-플루오로페닐)피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-프탈라지논을 9 %의 수율로 8 mg을 얻었다(Rf= 0.22(3% MeOH in MC)).
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.53-8.56(m, 1H), 7.74-7.83(m, 2H), 7.68-7.72(m, 1H), 7.49-7.56(m, 4H), 7.18-7.25(m, 1H), 6.78-6.93(m, 3H), 4.38(t, J= 6.9 Hz, 2H), 3.06(d, J= 11.5 Hz, 2H), 2.55(t, J= 6.9 Hz, 2H), 2.41-2.49(m, 1H), 2.09-2.18(m, 2H), 1.99-2.07(m, 2H), 1.76-1.80(m, 2H), 1.61-1.70(m, 2H)
<
실시예
53> 4-(4-
클로로페닐
)-2-[3-[4-(3-
트리플루오로
-
페닐
)피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-
프탈라지논의
제조
제조예 6에서 얻은 화합물 66 mg(0.20 mmol)을 사용하고, 4-(3-트라이플로로메틸-페닐)-피페리딘(64 mg 0.24 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 4-(4-클로로페닐)-2-[3-[4-(3-트리플루오로-페닐)피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-프탈라지논을 30 %의 수율로 31 mg을 얻었다(Rf= 0.18(3% MeOH in MC)).
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.53-8.56(m, 1H), 7.74-7.80(m, 2H), 7.68-7.71(m, 1H), 7.49-7.56(m, 4H), 7.31-7.45(m, 4H), 4.38(t, J= 7.2 Hz, 2H), 3.08(d, J= 11.6 Hz, 2H), 2.56(t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.46-2.53(m, 1H), 2.09-2.19(m, 2H), 2.01-2.08(m, 2H), 1.77-1.81(m, 2H), 1.65-1.73(m, 2H)
<
실시예
54> 4-(4-
클로로페닐
)-2-[3-[4-(3-
메톡시페닐
)피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-
프탈라지논의
제조
제조예 6에서 얻은 화합물 61.5 mg(0.19 mmol)을 사용하고 4-(3-메톡시페닐)-피페리딘 42 mg(0.22 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 4-(4-클로로페닐)-2-[3-[4-(3-메톡시페닐)피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-프탈라지논을 24 %의 수율로 22 mg을 얻었다(Rf= 0.42(10% MeOH in MC)).
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.53-8.56(m, 1H), 7.68-7.83(m, 3H), 7.49-7.57(m, 4H), 7.17-7.22(m, 1H), 6.72-6.76(m, 3H), 4.37(t, J= 7.1 Hz, 2H), 3.79(s, 3H), 3.07(d, J= 11.2 Hz, 2H), 2.55(t, J= 7.1 Hz, 2H), 2.39-2.48(m, 1H), 2.10-2.17(m, 2H), 2.01-2.04(m, 2H), 1.69-1.82(m, 4H)
<
실시예
55> 4-(피라진-2-일)-2-[3-[4-[3-(
아세틸아미노
)
페닐
]피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-
프탈라지논의
제조
제조예 46에서 얻은 화합물 75 mg(0.25 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 4-(피라진-2-일)-2-[3-[4-[3-(아세틸아미노)페닐]피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-프탈라지논을 57 %의 수율로 69 mg을 얻었다(Rf= 0.32(10% MeOH in MC)).
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 9.21(s, 1H), 8.69-8.72(m, 2H), 8.53-8.57(m, 2H), 7.80-7.86(m, 2H), 7.48(s, 1H), 7.27(s, 1H), 7.22(d, J= 7.9 Hz, 1H), 6.90(d, J= 7.6 Hz, 1H), 4.44(t, J= 7.1 Hz, 2H), 3.10(d, J= 10.6 Hz, 2H), 2.61(t, J= 7.1 Hz, 2H), 2.41-2.51(m, 1H), 2.18(s, 3H), 2.03-2.26(m, 4H), 1.74-1.79(m, 4H)
<
실시예
56> 4-(피리딘-2-일)-2-[3-[4-[3-(
아세틸아미노
)
페닐
]피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-
프탈라지논의
제조
제조예 47에서 얻은 화합물 63 mg(0.21 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 4-(피리딘-2-일)-2-[3-[4-[3-(아세틸아미노)페닐]피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-프탈라지논을 45 %의 수율로 45 mg을 얻었다(Rf= 0.32(10% MeOH in MC)).
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.75-8.77(m, 1H), 8.50-8.53(m, 1H), 8.43-8.46(m, 1H), 7.88-7.90(m, 2H), 7.78-7.90(m, 2H), 7.78-7.83(m, 2H), 7.49-7.55(m, 1H), 7.40-7.44(m, 2H), 7.29(s, 1H), 7.21(d, J= 7.9 Hz, 1H), 6.91(d, J= 7.6 Hz, 1H), 4.41(t, J= 7.0 Hz, 2H), 3.14(d, J= 11.2 Hz, 2H), 2.64(t, J= 7.0 Hz, 2H), 2.42-2.50(m, 1H), 2.18(s, 3H), 2.10-2.28(m, 4H), 1.78-1.90(m, 4H)
<
실시예
57> 4-(피리딘-3-일)-2-[3-[4-[3-(
아세틸아미노
)
페닐
]피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-
프탈라지논의
제조
제조예 48에서 얻은 화합물 54 mg(0.18 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 4-(피리딘-3-일)-2-[3-[4-[3-(아세틸아미노)페닐]피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-프탈라지논을 27 %의 수율로 23 mg을 얻었다(Rf= 0.39(10% MeOH in MC)).
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.89(s, 1H), 8.77(d, J= 4.7 Hz, 1H), 8.56(d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.94-7.97 (m, 1H), 7.77-7.85(m, 2H), 7.69-7.71(m, 1H), 7.47-7.52(m, 1H), 7.38(d, J= 9.1 Hz, 2H), 7.28(s, 1H), 7.22(d, J= 8.2 Hz, 1H), 6.89(d, J= 7.2 Hz, 1H), 4.39(t, J= 6.9 Hz, 2H), 3.04(d, J= 11.0 Hz, 2H), 2.53(t, J= 6.9 Hz, 2H), 2.40-2.48(m, 1H), 2.18(s, 3H), 1.98-2.14(m, 4H), 1.63-1.79(m, 4H)
<
실시예
58> 4-(6-
메틸피리딘
-3-일)-2-[3-[4-[3-(
아세틸아미노
)
페닐
]피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-
프탈라지논의
제조
제조예 49에서 얻은 화합물 66 mg(0.21 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 4-(6-메틸피리딘-3-일)-2-[3-[4-[3-(아세틸아미노)페닐]피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-프탈라지논을 35 %의 수율로 36 mg을 얻었다(Rf= 0.46(10% MeOH in MC)).
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.75(d, J= 1.9 Hz, 1H), 8.53-8.56(m, 1H), 7.76-7.86(m, 3H), 7.69-7.72(m, 1H), 7.38-7.43(m, 2H), 7.34(d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.27(s, 1H), 7.22(d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.90(d, J= 7.6 Hz, 1H), 4.39(t, J= 7.0 Hz, 2H), 3.16(d, J= 10.8 Hz, 2H), 2.68(s, 3H), 2.64-2.68(m, 2H), 2.45-2.55(m, 1H), 2.17(s, 3H), 2.13-2.25(m, 4H), 1.80-1.87(m, 4H)
<
실시예
59> 4-(6-
클로로피리딘
-3-일)-2-[3-[4-[3-(
아세틸아미노
)
페닐
]피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-
프탈라지논의
제조
제조예 50에서 얻은 화합물 52 mg(0.16 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 4-(6-클로로피리딘-3-일)-2-[3-[4-[3-(아세틸아미노)페닐]피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-프탈라지논을 52 %의 수율로 27 mg을 얻었다(Rf= 0.23(10% MeOH in MC)).
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.66(d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.54-8.57(m, 1H), 7.95(dd, J= 8.3, 2.4 Hz, 1H), 7.81-7.85 (m, 2H), 7.66-7.69(m, 1H), 7.63(s, 1H), 7.53(d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.41(d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.30(s, 1H), 7.21(d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.85(d, J= 7.6 Hz, 1H), 4.39(t, J= 7.0 Hz, 2H), 3.13(d, J= 11.1 Hz, 2H), 2.63(t, J= 7.0 Hz, 2H), 2.42-2.53(m, 1H), 2.18(s, 3H), 2.14-2.22(m, 4H), 1.78-1.81(m, 4H)
<
실시예
60> 4-(5-
클로로피리딘
-3-일)-2-[3-[4-[3-(
아세틸아미노
)
페닐
]피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-
프탈라지논의
제조
제조예 51에서 얻은 화합물 50 mg(0.15 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[3-[4-[3-(아세틸아미노)페닐]피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-프탈라지논을 41 %의 수율로 32 mg을 얻었다(Rf= 0.39(10% MeOH in MC)).
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.75(dd, J= 9.9, 2.2 Hz, 2H), 8.54-8.57(m, 1H), 7.98(s, 1H), 7.81-7.86(m, 2H), 7.68-7.71(m, 1H), 7.52(s, 1H), 7.43(d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.29(s, 1H), 7.22(d, J= 7.7 Hz, 1H), 6.90(d, J= 7.4 Hz, 1H), 4.40(t, J= 6.9 Hz, 2H), 3.18(d, J= 11.0 Hz, 2H), 2.68(t, J= 6.9 Hz, 2H), 2.47-2.53(m, 1H), 2.20-2.29(m, 4H), 2.18(s, 3H), 1.84-1.89(m, 4H)
<
실시예
61> 4-(5,6-
다이클로로
-피리딘-3-일)-2-[3-[4-[3-(
아세틸아미노
)
페
닐]피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-
프탈라지논의
제조
제조예 52에서 얻은 화합물 26 mg(0.07 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 4-(5,6-다이클로로-피리딘-3-일)-2-[3-[4-[3-(아세틸아미노)페닐]피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-프탈라지논을 18 %의 수율로 7 mg을 얻었다(Rf= 0.46(10% MeOH in MC)).
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.53-8.58(m, 2H), 8.08(d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.81-7.86(m, 2H), 7.66-7.69(m, 1H), 7.38(d, J= 7.4 Hz, 1H), 7.31(s, 2H), 7.22(d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.90(d, J= 7.6 Hz, 1H), 4.38(t, J= 7.0 Hz, 2H), 3.12(d, J= 9.9 Hz, 2H), 2.61(t, J= 7.0 Hz, 2H), 2.46-2.52(m, 1H), 2.18(s, 3H), 2.02-2.23(m, 4H), 1.73-1.82(m, 4H)
<
실시예
62> 4-(피리딘-4-일)-2-[3-[4-[3-(
아세틸아미노
)
페닐
]피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-
프탈라지논의
제조
제조예 53에서 얻은 화합물 61 mg(0.20 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 4-(피리딘-4-일)-2-[3-[4-[3-(아세틸아미노)페닐]피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-프탈라지논을 48 %의 수율로 47 mg을 얻었다(Rf= 0.39(10% MeOH in MC)).
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.81(dd, J= 4.4, 1.6 Hz, 2H), 8.54-8.57(m, 1H), 7.77-7.86(m, 2H), 7.71-7.74(m, 1H), 7.56(dd, J= 4.4, 1.6 Hz, 2H), 7.38(d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.30(s, 1H), 7.22(d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.90(d, J= 7.7 Hz, 1H), 4.39(t, J= 7.1 Hz, 2H), 3.14(d, J= 10.5 Hz, 2H), 2.63(t, J= 7.1 Hz, 2H), 2.43-2.54(m, 1H), 2.17(s, 3H), 2.09-2.25(m, 4H), 1.75-1.82(m, 4H)
<
실시예
63> 4-(1-
옥시피리딘
-4-일)-2-[3-[4-[3-(
아세틸아미노
)
페닐
]피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-
프탈라지논의
제조
제조예 54에서 얻은 화합물 55mg(0.17 mmol)을 부탄올과 물의 혼합용매하에 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 4-(1-옥시피리딘-4-일)-2-[3-[4-[3-(아세틸아미노)페닐]피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-프탈라지논을 52 %의 수율로 450mg을 얻었다(Rf = 0.4(MeOH:MC=1:4)).
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.55~8.58(m, 1H), 8.35(d, J= 6.7 Hz, 2H), 7.83~7.86(m, 2H), 7.73~7.76(m, 1H), 7.61(d, J= 6.7 Hz, 2H), 7.31~7.34(m, 2H), 7.20(d, J= 8.5 Hz, 2H), 6.89(d, J= 7.3 Hz, 2H), 4.38(t, J= 7.0 Hz, 2H), 3.07~3.12(m, 2H), 2.55~2.64(m, 2H), 2.40~2.50(m, 1H), 2.17(s, 3H), 2.04~2.15(m, 4H), 1.55~1.83(m, 4H)
<
실시예
64> 4-(2-
클로로피리딘
-4-일)-2-[3-[4-[3-(
아세틸아미노
)
페닐
]피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-
프탈라지논의
제조
제조예 55에서 얻은 화합물 50 mg(0.15 mmol)을 DMF(1 ㎖) 을 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 4-(2-클로로피리딘-4-일)-2-[3-[4-[3-(아세틸아미노)페닐]피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-프탈라지논을 35 %의 수율로 27 mg을 얻었다(Rf= 0.39(10% MeOH in MC)).
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.54-8.59(m, 2H), 7.81-7.86(m, 2H), 7.70-7.73(m, 1H), 7.62(s, 1H), 7.51(dd, J= 4.9, 1.5 Hz, 1H), 7.44(s, 1H), 7.39(d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.31(s, 1H), 7.22(d, J= 7.9 Hz, 1H), 6.90(d, J= 7.4 Hz, 1H), 4.39(t, J= 7.0 Hz, 2H), 3.14(d, J= 11.0 Hz, 2H), 2.64(t, J= 7.0 Hz, 2H), 2.47-2.52(m, 1H), 2.18(s, 3H), 2.12-2.25(m, 4H), 1.81-1.84(m, 4H)
<
실험예
1> 아릴
피페리딘기를
함유하는
프탈라지논
유도체의
MCH
수용체-1 결합 억제활성 측정
발명에 따른 아릴 피페리딘기를 함유하는 프탈라지논 유도체의 MCH 수용체-1 결합 억제 활성을 확인하기 위하여 하기와 같은 실험을 수행하였다.
완충용액은 세척용액(25 mM HEPES pH 7.4, 5 mM MgCl2, 1 mM CaCl2)과 실험용액(세척용액에 BSA를 0.5%가 되도록 첨가)의 두 종류를 준비하고, MCH 수용체-1(멜라닌 농축 호르몬 수용체 서브타입-1; Euroscreen, Gosselies, Belgium)과 1 μM 유로피움으로 표지된 멜라닌 농축호르몬(Europium-labeled MCH, Eu-MCH), PerkinElmer, Turku, Finland) 및 1 mM 멜라닌 농축호르몬(MCH, #070-47, Phoenix, Belmont CA, USA)을 4 ℃에서 준비하였다. 1 μM의 유로피움으로 표지된 멜라닌 농축호르몬(Eu-MCH)과 1 mM 멜라닌 농축호르몬을 각각 8 nM(최종 반응농도: 2 nM)과 2 μM(최종 반응농도: 0.5 μM)이 되도록 희석하였다. 모든 희석과 준비과정에서 사용되는 완충용액은 실험용액이며, 세척용액은 마지막에 플레이트를 씻어 줄 때만 사용하였다.
MCH 수용체-1(200 assays/vial)을 1 ㎖의 실험용액에 희석하여 균질화시킨 후, 여과지가 부착된 미소판(Multiwell 96 well filter plates PN5020, Pall Co. Ann Arbor MI, USA)에 8채널 파이펫(multi 8-channel, Eppendorf, Hamburg, Germany)을 이용하여 각 웰당 전체부피가 100 ㎕가 되게 반응물을 분주하였다. 이때, 비특이적결합(non specific binding) 대조군으로는 유로피움으로 표지 된 멜라닌 농축호르몬(Eu-MCH) 25 ㎕, 수용체 50 ㎕ 및 멜라닌 농축호르몬 25 ㎕를 사용하였으며, 전체결합(total binding) 대조군으로는 10% DMSO 실험용액 25 ㎕, 유로피움으로 표지된 멜라닌 농축호르몬(Eu-MCH) 25 ㎕ 및 수용체 50 ㎕을 사용하였다. 실험군으로는 본 발명에 따른 실시예 1 내지 64의 화합물 25 ㎕, 유로피움으로 표지된 멜라닌 농축호르몬(Eu-MCH) 25 ㎕ 및 수용체 50 ㎕를 사용하였다. 각 시험 화합물, 유로피움으로 표지된 멜라닌 농축호르몬(Eu-MCH) 및 멜라닌 농축호르몬은 반응 시 전체부피의 25%씩을 차지하게 되므로 첨가 직전에는 4배의 농도로 준비하였다. 이후, 15초간 약하게 흔들어 주고 상온에서 90분간 반응시켰다. 반응이 끝나면, 부분적으로 수정하여 자체 제작 화세척기(microplate washer, EMBLA, Molecular Devices)에 압력을 걸어 플레이트를 세척하였다. 세척 용액으로 웰당 300 ㎕씩 3회 여과시켜 반응하지 않고 남아 있는 유로피움으로 표지된 멜라닌 농축호르몬(Eu-MCH)을 제거하였다. 바닥의 물기를 닦아내고 웰당 150 ㎕가 되게 해리용액(DELFIA Enhancement solution, PerkinElmer, Turku, Finland)을 첨가하여 주었다. 상온에서 그대로 2 내지 4시간 동안 방치한 후 시차성 형광(Time-resolved fluorescence, TRF) 값을 다기능 형광측정기(multilabel counter, Victor2, PerkinElmer, Turku, Finland)를 이용하여 측정하였으며(방출파장:615 ㎚, 여기파장:340 ㎚), 하기 수학식 1에 의해 시차성 형광 억제율을 계산하였다.
시차성 형광 억제율을 측정한 후, 50% 이상 억제된 시험물질에 한하여 IC50 값을 계산하였으며, 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
| 화합물 | IC50(nM) | 화합물 | IC50(nM) |
| 실시예 1 | 30 | 실시예 33 | 14 |
| 실시예 2 | 14 | 실시예 34 | 20 |
| 실시예 3 | 5 | 실시예 35 | 20 |
| 실시예 4 | 96 | 실시예 36 | 20 |
| 실시예 5 | 26 | 실시예 37 | 1000 |
| 실시예 6 | 20 | 실시예 38 | 4 |
| 실시예 7 | 50 | 실시예 39 | 30 |
| 실시예 8 | 93 | 실시예 40 | 2 |
| 실시예 9 | 136 | 실시예 41 | 2 |
| 실시예 10 | 34 | 실시예 42 | 2 |
| 실시예 11 | 179 | 실시예 43 | 10 |
| 실시예 12 | 350 | 실시예 44 | 520 |
| 실시예 13 | 141 | 실시예 45 | 20 |
| 실시예 14 | 423 | 실시예 46 | 30 |
| 실시예 15 | 91 | 실시예 47 | 20 |
| 실시예 16 | 380 | 실시예 48 | > 1000 |
| 실시예 17 | 7 | 실시예 49 | 930 |
| 실시예 18 | 1 | 실시예 50 | 10 |
| 실시예 19 | 157 | 실시예 51 | > 1000 |
| 실시예 20 | 27 | 실시예 52 | > 1000 |
| 실시예 21 | 12 | 실시예 53 | > 1000 |
| 실시예 22 | 126 | 실시예 54 | > 1000 |
| 실시예 23 | 50 | 실시예 55 | 260 |
| 실시예 24 | 6 | 실시예 56 | 90 |
| 실시예 25 | 105 | 실시예 57 | 230 |
| 실시예 26 | 231 | 실시예 58 | 260 |
| 실시예 27 | 27 | 실시예 59 | 40 |
| 실시예 28 | 30 | 실시예 60 | 20 |
| 실시예 29 | 30 | 실시예 61 | 30 |
| 실시예 30 | 20 | 실시예 62 | 130 |
| 실시예 31 | 15 | 실시예 63 | 840 |
| 실시예 32 | 14 | 실시예 64 | 20 |
상기 표 2에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 아릴 피페리딘기를 함유하는 프탈라지논 유도체 중 실시예 3, 17, 18, 24, 38, 40, 41 및 42의 경우에는 IC50 값이 10 nM 이하의 농도로 나타났으며, 특히, 본 발명의 실시예 18의 화합물이 IC50 값이 1 nM로 매우 우수한 길항작용을 나타내는 것으로 확인되었다.
따라서, 본 발명에 따른 유도체는 MCH 수용체에 대한 길항제로 작용함으로써 MCH가 MCH 수용체에 결합함으로써 유발되는 비만, 당뇨병, 대사장애, 불안증 및 우울증과 같은 MCH 관련 질환을 예방 또는 치료하는데 유용하게 사용할 수 있다.
한편, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 아릴 피페리딘기를 함유하는 프탈라지논 유도체는 목적에 따라 여러 형태로 제제화가 가능하다. 하기는 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 활성성분으로 함유시킨 몇몇 제제화 방법을 예시한 것으로 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
<제제예 1> 산제의 제조
화학식 1의 아릴 피페리딘기를 함유하는 프탈라지논 유도체 2 g
유당 1 g
상기의 성분을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조하였다.
<
제제예
2> 정제의 제조
화학식 1의 아릴 피페리딘기를 함유하는 프탈라지논 유도체 100 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조하였다.
<제제예 3> 캡슐제의 제조
화학식 1의 아릴 피페리딘기를 함유하는 프탈라지논 유도체 100 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 캡슐제의 제조방법에 따라서 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.
<제제예 4> 주사제의 제조
화학식 1의 아릴 피페리딘기를 함유하는 프탈라지논 유도체 100 ㎎
만니톨 180 ㎎
Na2HPO4ㆍ2H2O 26 ㎎
증류수 2974 ㎎
통상적인 주사제의 제조방법에 따라, 상기 성분들을 제시된 함량으로 함유시켜 주사제를 제조하였다.
<제제예 5> 건강식품의 제조
화학식 1의 아릴 피페리딘기를 함유하는 프탈라지논 유도체 1000 ㎎
비타민 혼합물 적량
비타민 A 아세테이트 70 ㎍
비타민 E 1.0 ㎎
비타민 0.13 ㎎
비타민 B2 0.15 ㎎
비타민 B6 0.5 ㎎
비타민 B12 0.2 ㎍
비타민 C 10 ㎎
비오틴 10 ㎍
니코틴산아미드 1.7 ㎎
엽산 50 ㎎
판토텐산 칼슘 0.5 ㎎
무기질 혼합물 적량
황산제1철 1.75 ㎎
산화아연 0.82 ㎎
탄산마그네슘 25.3 ㎎
제1인산칼륨 15 ㎎
제2인산칼슘 55 ㎎
구연산칼륨 90 ㎎
탄산칼슘 100 ㎎
염화마그네슘 24.8 ㎎
상기의 비타민 및 미네랄 혼합물의 조성비는 비교적 건강식품에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하며, 통상의 건강식품 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 과립을 제조하고, 통상의 방법에 따라 건강식품 조성물 제조에 사용할 수 있다.
<제제예 6> 건강 음료의 제조
화학식 1의 아릴 피페리딘기를 함유하는 프탈라지논 유도체 1000 ㎎
구연산 1000 ㎎
올리고당 100 g
매실농축액 2 g
타우린 1 g
정제수를 가하여 전체 900 ㎖
통상의 건강 음료 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 약 1시간 동안 85에서 교반 가열한 후, 만들어진 용액을 여과하여 멸균된 2l 용기에 취득하여 밀봉 멸균한 뒤 냉장 보관한 다음 건강 음료 조성물 제조에 사용하였다.
상기 조성비는 비교적 기호 음료에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만 수요계층이나, 수요국가, 사용용도 등 지역적, 민족적 기호 도에 따라서 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하다.
<
제제예
7> 기타 건강식품의 제조
7-1. 음료의 제조
꿀 522 ㎎
치옥토산아미드 5 ㎎
니코틴산아미드 10 ㎎
염산리보플라빈나트륨 3 ㎎
염산피리독신 2 ㎎
이노시톨 30 ㎎
오르트산 50 ㎎
화학식 1의 아릴 피페리딘기를 함유하는 프탈라지논 유도체 0.48~1.28 ㎎
물 200 ㎖
상기 조성 및 함량으로 하여 통상적인 방법을 사용하여 음료를 제조하였다.
7-2.
츄잉껌의
제조
껌베이스 20 %
설탕 76.36~76.76 %
화학식 1의 아릴 피페리딘기를 함유하는 프탈라지논 유도체 0.24~0.64 %
후르츠향 1 %
물 2 %
상기 조성 및 함량으로 하여 통상적인 방법을 사용하여 츄잉껌을 제조하였다.
7-3. 캔디의 제조
설탕 50~60 %
물엿 39.26~49.66 %
화학식 1의 아릴 피페리딘기를 함유하는 프탈라지논 유도체 0.24~0.64 %
오렌지향 0.1 %
상기 조성 및 함량으로 하여 통상적인 방법을 사용하여 캔디를 제조하였다.
7-4. 밀가루 식품의 제조
아릴 피페리딘기를 함유하는 프탈라지논 유도체를 0.5 내지 5 중량부를 밀가루 100 중량부에 첨가하고, 이 혼합물을 이용하여 빵, 케이크, 쿠키, 크래커 및 면류를 제조하여 건강 증진용 식품을 제조하였다.
7-5. 유제품(
dairy
products
)의 제조
아릴 피페리딘기를 함유하는 프탈라지논 유도체를 5 내지 10 중량부를 우유 100 중량부에 첨가하고, 상기 우유를 이용하여 버터 및 아이스크림과 같은 다양한 유제품을 제조하였다.
7-6.
선식의
제조
현미, 보리, 찹쌀, 율무를 공지의 방법으로 알파화 시켜서 건조한 것을 배전한 후 분쇄기로 입도 60 메시의 분말로 제조하였다. 검은콩, 검정깨, 들깨도 공지의 방법으로 쪄서 건조한 것을 배전한 후 분쇄기로 입도 60 메시의 분말로 제조하였다. 상기에서 제조한 곡물류 및 종실류와 본 발명의 아릴 피페리딘기를 함유하는 프탈라지논 유도체를 다음과 같은 비율로 배합하여 제조하였다.
현미 30 %
율무 15 %
보리 20 %
들깨 7 %
검정콩 7 %
검은깨 7 %
화학식 1의 아릴 피페리딘기를 함유하는 프탈라지논 유도체 3 %
영지 0.5 %
지황 0.5 %
Claims (10)
- 하기 화학식 1로 표시되는 아릴 피페리딘기를 함유하는 프탈라지논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
[화학식 1]
(상기, 화학식 1에서,
A1 내지 A5는 각각 C, N 또는 N-옥사이드(N+-O-)이고;
R1은 수소, 할로겐, 비치환 또는 1 이상의 할로겐으로 치환된 C1-C5의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 시아노(CN), OR5, SR5, 및 NR5R6로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기이고, 이때 R1이 2개 이상의 치환기인 경우, 상기 치환기가 결합하여 고리를 형성할 수 있고;
R2는 수소, 할로겐, C1-C5의 직쇄 또는 측쇄 알킬 및 C1-C5의 직쇄 또는 측쇄 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기이고;
R3는 -(CH2)n-, -CH=CH-, -C≡C- 또는 C3-C7의 사이클로알킬이고, 이때 n은 0 내지 5의 정수이고;
R4는, 할로겐, 비치환 또는 1 이상의 할로겐으로 치환된 C1-C5의 직쇄 또는 측쇄 알킬, C1-C5의 직쇄 또는 측쇄 알콕시 또는 시아노이고;
R5 및 R6는 각각 비치환 또는 1 이상의 할로겐으로 치환된 C1-C5의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고; 및
R7은 C1-C5의 직쇄 또는 측쇄 알킬, C1-C5의 직쇄 또는 측쇄 알콕시, C3-C8의 사이클로알킬 또는 C5-C8의 아릴이다).
- 제 1항에 있어서,
A1 내지 A5는 각각 C, N 또는 N-옥사이드(N+-O-)이고, 이때 고리 내의 전체 N의 개수는 3개 이하이고, N-옥사이드의 경우는 1개이고;
R1은 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 트리플루오로메틸, 시아노, 메톡시, 에톡시, OCF3, SCH3 및 N(CH3)2으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기이고, 이때 R1이 2개 이상의 치환기인 경우, 상기 치환기가 결합하여 고리를 형성할 수 있고;
R2는 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기이고;
R3는 -(CH2)n-, -CH=CH-, -C≡C- 또는 C3-C5의 사이클로알킬이고, 이때 n은 0 내지 3의 정수이고;
R4는, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시 또는 시아노이고; 및
R7은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 페닐인 것을 특징으로 하는 아릴 피페리딘기를 함유하는 프탈라지논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제 1항에 있어서,
A1 내지 A5는 각각 C, N 또는 N-옥사이드(N+-O-)이고, 이때 고리 내의 전체 N의 개수는 2개 이하이고, N-옥사이드의 경우는 1개이고;
R1은 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 이소프로필, 트리플루오로메틸, 시아노, 메톡시, OCF3, SCH3 및 N(CH3)2으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기이고, 이때 R1이 2개의 메톡시인 경우, 상기 두 메톡시기가 결합하여 5환 고리를 형성할 수 있고;
R2는 수소, 플루오로, 클로로, 메틸 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기이고;
R3는 -(CH2)n-, -CH=CH-, -C≡C- 또는 사이클로프로필이고, 이때 n은 0 내지 3의 정수이고;
R4는, 플루오로, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시 또는 시아노이고;
상기 R7은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 페닐인 것을 특징으로 하는 아릴 피페리딘기를 함유하는 프탈라지논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제 1항에 있어서, 상기 화학식 1의 유도체는:
(1) 4-페닐-2-[3-[4-[3-(아세틸아미노)페닐]피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-프탈라지논;
(2) 4-(3-플푸오로페닐)-2-[3-[4-[3-(아세틸아미노)페닐]피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-프탈라지논;
(3) 4-(4-플푸오로페닐)-2-[3-[4-[3-(아세틸아미노)페닐]피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-프탈라지논;
(4) 4-(2-클로로페닐)-2-[3-[4-[3-(아세틸아미노)페닐]피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-프탈라지논;
(5) 4-(3-클로로페닐)-2-[3-[4-[3-(아세틸아미노)페닐]피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-프탈라지논
(6) 4-(4-클로로페닐)-2-[3-[4-[3-(아세틸아미노)페닐]피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-프탈라지논;
(7) 4-(4-브로모페닐)-2-[3-[4-[3-(아세틸아미노)페닐]피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-프탈라지논;
(8) 4-[3-(트리플루오로)페닐]-2-[3-[4-[3-(아세틸아미노)페닐]피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-프탈라지논;
(9) 4-[4-(트리플루오로)페닐]-2-[3-[4-[3-(아세틸아미노)페닐]피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-프탈라지논;
(10) 4-(4-시아노페닐)-2-[3-[4-[3-(아세틸아미노)페닐]피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-프탈라지논;
(11) 4-(4-메톡시페닐)-2-[3-[4-[3-(아세틸아미노)페닐]피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-프탈라지논;
(12) 4-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2-[3-[4-[3-(아세틸아미노)페닐]피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-프탈라지논;
(13) 4-[4-(메틸싸이오)페닐]-2-[3-[4-[3-(아세틸아미노)페닐]피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-프탈라지논;
(14) 4-[4-(다이메틸아미노)페닐]-2-[3-[4-[3-(아세틸아미노)페닐]피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-프탈라지논;
(15) 4-[4-메틸페닐]-2-[3-[4-[3-(아세틸아미노)페닐]피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-프탈라지논;
(16) 4-(4-이소프로필페닐)-2-[3-[4-[3-(아세틸아미노)페닐]피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-프탈라지논;
(17) 4-(2,4-다이플루오로페닐)-2-[3-[4-[3-(아세틸아미노)페닐]피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-프탈라지논;
(18) 4-(3,4-다이플루오로페닐)-2-[3-[4-[3-(아세틸아미노)페닐]피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-프탈라지논;
(19) 4-(2,6-다이플루오로페닐)-2-[3-[4-[3-(아세틸아미노)페닐]피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-프탈라지논;
(20) 4-(2,4-다이클로로페닐)-2-[3-[4-[3-(아세틸아미노)페닐]피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-프탈라지논;
(21) 4-(3,4-다이클로로페닐)-2-[3-[4-[3-(아세틸아미노)페닐]피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-프탈라지논;
(22) 4-(3,5-다이클로로페닐)-2-[3-[4-[3-(아세틸아미노)페닐]피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-프탈라지논;
(23) 4-(2-플루오로-4-클로로페닐)-2-[3-[4-[3-(아세틸아미노)페닐]피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-프탈라지논;
(24) 4-(3-플루오로-4-클로로페닐)-2-[3-[4-[3-(아세틸아미노)페닐]피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-프탈라지논;
(25) 4-(3-트리플루오로-4-클로로페닐)-2-[3-[4-[3-(아세틸아미노)페닐]피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-프탈라지논;
(26) 4-(벤조[1,3]다이옥솔-5-일)-2-[3-[4-[3-(아세틸아미노)페닐]피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-프탈라지논;
(27) 4-(2,3,5-트라이플루오로페닐)-2-[3-[4-[3-(아세틸아미노)페닐]피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-프탈라지논;
(28) 4-(펜타플루오로페닐)-2-[3-[4-[3-(아세틸아미노)페닐]피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-프탈라지논;
(29) 4-페닐-6,7-다이클로로-2-[3-[4-[3-(아세틸아미노)페닐]피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-프탈라지논;
(30) 4-(4-클로로페닐)-6,7-다이클로로-2-[3-[4-[3-(아세틸아미노)페닐]피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-프탈라지논;
(31) 4-(4-클로로페닐)-7-메톡시-2-[3-[4-[3-(아세틸아미노)페닐]피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-프탈라지논;
(32) 4-(4-클로로페닐)-7-클로로-2-[3-[4-[3-(아세틸아미노)페닐]피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-프탈라지논;
(33) 4-(4-클로로페닐)-7-플루오로-2-[3-[4-[3-(아세틸아미노)페닐]피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-프탈라지논;
(34) 4-(4-클로로페닐)-6-클로로-2-[3-[4-[3-(아세틸아미노)페닐]피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-프탈라지논;
(35) 4-(4-클로로페닐)-6-메틸-2-[3-[4-[3-(아세틸아미노)페닐]피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-프탈라지논;
(36) 4-(4-클로로페닐)-6-플푸오로-2-[3-[4-[3-(아세틸아미노)페닐]피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-프탈라지논;
(37) 4-(4-클로로페닐)-2-[2-[4-[3-(아세틸아미노)페닐]피페리딘-1-일]에틸]-1(2H)-프탈라지논;
(38) 4-(4-클로로페닐)-2-[4-[4-[3-(아세틸아미노)페닐]피페리딘-1-일]부틸]-1(2H)-프탈라지논;
(39) 4-(4-클로로페닐)-2-[5-[4-[3-(아세틸아미노)페닐]피페리딘-1-일]펜틸]-1(2H)-프탈라지논;
(40) 4-(4-플루오로로페닐)-2-[4-[4-[3-(아세틸아미노)페닐]피페리딘-1-일]부틸]-1(2H)-프탈라지논;
(41) 4-(3,4-다이플푸오로페닐)-2-[4-[4-[3-(아세틸아미노)페닐]피페리딘-1-일]부틸]-1(2H)-프탈라지논;
(42) 4-(2,4-다이플푸오로페닐)-2-[4-[4-[3-(아세틸아미노)페닐]피페리딘-1-일]부틸]-1(2H)-프탈라지논;
(43) 4-(4-클로로페닐)-2-[4-[4-[3-(아세틸아미노)페닐]피페리딘-1-일]부트-2-엔일]-1(2H)-프탈라지논;
(44) 4-(4-클로로페닐)-2-[4-[4-[3-(아세틸아미노)페닐]피페리딘-1-일]부트-2-인일]-1(2H)-프탈라지논;
(45) 4-(4-클로로페닐)-2-[[2-[3-(아세틸아미노)페닐]피페리딘-1-일-메틸]싸이클로프로필]메틸]-1(2H)-프탈라지논;
(46) 4-(4-클로로페닐)-2-[3-[4-[3-(아이소부티릴-아미노)페닐]피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-프탈라지논;
(47) 4-(4-클로로페닐)-2-[3-[4-[3-(싸이클로프로판-카르보닐-아미노)페닐]피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-프탈라지논;
(48) 4-(4-클로로페닐)-2-[3-[4-[3-(싸이클로헥실-카르보닐-아미노)페닐]피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-프탈라지논;
(49) 4-(4-클로로페닐)-2-[3-[4-[3-(벤조일-아미노)페닐]피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-프탈라지논;
(50) 4-(4-클로로페닐)-2-[3-[4-[3-(메톡시-카르보닐-아미노)페닐]피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-프탈라지논;
(51) 4-(4-클로로페닐)-2-[3-[4-(3-시아노페닐)피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-프탈라지논;
(52) 4-(4-클로로페닐)-2-[3-[4-(3-플루오로페닐)피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-프탈라지논;
(53) 4-(4-클로로페닐)-2-[3-[4-(3-트리플루오로-페닐)피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-프탈라지논;
(54) 4-(4-클로로페닐)-2-[3-[4-(3-메톡시페닐)피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-프탈라지논;
(55) 4-(피라진-2-일)-2-[3-[4-[3-(아세틸아미노)페닐]피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-프탈라지논;
(56) 4-(피리딘-2-일)-2-[3-[4-[3-(아세틸아미노)페닐]피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-프탈라지논;
(57) 4-(피리딘-3-일)-2-[3-[4-[3-(아세틸아미노)페닐]피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-프탈라지논;
(58) 4-(6-메틸피리딘-3-일)-2-[3-[4-[3-(아세틸아미노)페닐]피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-프탈라지논;
(59) 4-(6-클로로피리딘-3-일)-2-[3-[4-[3-(아세틸아미노)페닐]피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-프탈라지논;
(60) 4-(5-클로로피리딘-3-일)-2-[3-[4-[3-(아세틸아미노)페닐]피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-프탈라지논;
(61) 4-(5,6-다이클로로-피리딘-3-일)-2-[3-[4-[3-(아세틸아미노)페닐]피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-프탈라지논;
(62) 4-(피리딘-4-일)-2-[3-[4-[3-(아세틸아미노)페닐]피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-프탈라지논;
(63) 4-(1-옥시피리딘-4-일)-2-[3-[4-[3-(아세틸아미노)페닐]피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-프탈라지논; 및
(64) 4-(2-클로로피리딘-4-일)-2-[3-[4-[3-(아세틸아미노)페닐]피페리딘-1-일]프로필]-1(2H)-프탈라지논으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 아릴 피페리딘기를 함유하는 프탈라지논 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 하기 반응식 1에 나타난 바와 같이,
화학식 2로 표시되는 화합물을 유기용매 및 염기 하에서 화학식 3으로 표시되는 피페리딘 화합물과 알킬화 반응을 시켜 화학식 1로 표시되는 화합물을 얻는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 아릴 피페리딘기를 함유하는 프탈라지논 유도체의 제조방법:
[반응식 1]
(상기 반응식 1에서 A1 내지 A5 및 R1 내지 R4는 제 1항의 화학식 1에서 정의한 바와 같고, L은 이탈기로써, 메실레이트; 토실레이트; 또는 할로겐이다).
- 제 5항에 있어서, 상기 유기용매는 테트라하이드로퓨란; 다이옥산; 에틸에테르, 1,2-다이메톡시에탄 등을 포함하는 에테르용매; C1~C4의 저급 알코올; 디메틸포름아미드(DMF); 디메틸설폭사이드(DMSO); 아세토나이트릴 및 물(H2O)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 아릴 피페리딘기를 함유하는 프탈라지논 유도체의 제조방법.
- 제 5항에 있어서, 상기 염기는 피리딘, 트리에틸아민, N,N-다이이소프로필에틸아민(DIPEA), 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]-7-운데센(DBU) 등을 포함하는 유기염기; 또는 소듐하이드록사이드, 소듐카보네이트, 포타슘카보네이트, 세슘카보네이트, 소듐하이드라이드 등을 포함하는 무기염기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 아릴 피페리딘기를 함유하는 프탈라지논 유도체의 제조방법.
- 제 1항의 화학식 1로 표시되는 아릴 피페리딘기를 함유하는 프탈라지논 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 비만, 당뇨병, 대사장애, 불안증 및 우울증으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나의 MCH관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 삭제
- 제 1항의 화학식 1로 표시되는 아릴 피페리딘기를 함유하는 프탈라지논 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 비만, 당뇨병, 대사장애, 불안증 및 우울증으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나의 MCH관련 질환의 예방 또는 개선용 건강식품 조성물.
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