CN111819172A - 用于治疗与神经营养蛋白有关的疾病的三嗪衍生物 - Google Patents

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Abstract

本文提供了一种式(I)化合物，其中R1、R2、n、X、Q、L、m、R3和p如本文所定义的，所述化合物可用于治疗以神经营养蛋白和/或其它营养因子的信号传导受损为特征的疾病，如阿尔茨海默氏病等。
Figure DDA0002644150630000011

Description

用于治疗与神经营养蛋白有关的疾病的三嗪衍生物
技术领域
本发明涉及某些化合物在人类医学中的药物用途，涉及包括此类化合物的药物组合物以及新颖药物活性化合物。具体地，本发明涉及这些化合物和组合物在用于治疗和/或预防以神经营养蛋白和/或其它营养因子的信号传导受损为特征的疾病的方法中的用途。
背景技术
在本说明书中对于一份显然在前公开的文件的列举或者讨论不应必然地被视为是承认所述文件是现有技术的一部分或者是公知常识。
神经生长因子(NGF)、脑源性神经营养因子(BDNF)以及神经营养蛋白-3(NT-3)和神经营养蛋白-4/5均属于神经营养蛋白家族。这些激素通过一类被称为原肌球蛋白-受体激酶(Trk)的受体酪氨酸激酶起作用。与Trk结合的配体引发激酶结构域的受体二聚化和自磷酸化，这活化受体的激酶活性。这导致在TrkA的Tyr490、Tyr751和Tyr785(或其在其它Trk受体中的等同残基)处进一步的受体磷酸化。这种磷酸化产生衔接子结合位点，所述衔接子结合位点将受体与SHC衔接子蛋白1(SHC-1)、磷酸肌醇3-激酶(PI3K)和磷脂酶Cγ1(PLCγ1)偶联。衔接子蛋白与受体的偶联引发若干种不同的细胞事件，从而引起例如神经突向外生长和轴突伸长。这些受体及其信号传导途径在大脑中的许多关键过程中起着关键作用，例如海马神经发生、突触可塑性和长期增强作用，即在突触水平下基于记忆形成所提出的机制。NGF/TrkA和BDNF/TrkB刺激的信号传导对于神经元的存活和形态发生也是必需的。
除了通过经典的配体结合活化Trk受体外，不依赖配体的事件也可以调节神经营养蛋白的信号传导。
受体酪氨酸激酶的活性与酪氨酸磷酸酶的活性之间的平衡复杂地调节了磷酸化受体的水平。因此，蛋白酪氨酸磷酸酶(如PTP-1B)或其它磷酸酶可以增加神经营养蛋白信号传导并调节Trk受体的时间活性和空间活性以及受体酪氨酸激酶。
同样，腺苷和腺苷激动剂可以通过需要腺苷2A(A2A)受体的机制介导Trk受体的磷酸化。Trk受体的这种磷酸化不依赖于配体结合，表明可以通过若干种不同的机制来完成Trk受体信号转导的调节。
生长因子家族的其它关键成员是成纤维细胞生长因子(FGF 1-23)和胰岛素生长因子(IGF 1-2)。通过与其受体(FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4)结合的FGF在多种细胞和组织的增殖和分化过程中起关键作用，并且由此涉及如血管生成、伤口愈合、胚胎发育等过程以及各种内分泌信号传导通路。另一方面，IGF具有与胰岛素类似的分子结构，并与其受体IGF-1R结合，所述受体IGF-1R介导对童年时期生长的影响，并继续对成人产生合成代谢作用。也已经在中枢神经系统(CNS)的神经退行性病症的发病机制中暗示了这两个因素，如阿尔茨海默氏病(Alzheimer's disease)(Li JS等人,《医学假设(Med Hypotheses)》,2013年4月80(4),341-4以及Gasparini等人,《神经科学趋势(Trends Neurosci.)》2003年8月26(8):404-6)。
突触丧失和海马体积减少是大脑中阿尔茨海默氏病的病理特征，并且许多研究表明突触丧失是疾病认知减退的最佳神经解剖学指标。基底前脑胆碱能神经元(BFCN)是神经元的亚群，其似乎特别容易受到AD病理的影响。这些神经元功能失调的萎缩(进而导致皮质和海马神经支配的严重丧失)可能是AD胆碱能系统功能异常的来源(Bartus RT,《实验神经学(Exp Neurol)》2000；163:495-529)。疾病的严重皮质胆碱能缺乏还包含胆碱乙酰转移酶(ChAT)和乙酰胆碱酯酶(AChE)活性的丧失。基底前脑胆碱能系统依赖于NGF，并且胆碱能基底前脑神经元是表达NGF受体(即TrkA)的主要细胞组。尽管NGF在胆碱能神经元存活和功能中的作用已得到很好的确立，但研究也已经示出由此系统介导的神经保护/神经修复作用，例如可以通过TrkA活化来挽救动物的轴索化胆碱能投射(Lucidi-Phillipi CA,《神经元(Neuron.)》,1996,16(3):653-663)。
AD患者大脑的早期形态变化是海马体积减小。先前已经示出，BDNF/TrkB刺激的信号传导对于尤其是海马神经元的存活和形态发生是必需的。此外，广泛接受的是，BDNF在神经元可塑性和长期增强作用(LTP)中起着关键作用。确实，越来越多的实验证据表明，增加的BDNF信号传导可能潜在地改善AD的认知。将干细胞移植到AD的三重转基因小鼠模型的大脑(所述模型表达淀粉样蛋白和tau病理，即AD的主要神经病理学标志)中引起改善的认知(Blurton-Jones M,《美国国家科学院院刊(PNAS)》,2009.106(32):第13594-13599页)。这种作用是由BDNF介导的，因为功能获得研究表明，重组BDNF模拟神经干细胞(NSC)移植的有益作用。此外，功能丧失研究表明，NSC源性BDNF的消耗不能改善认知或恢复海马突触密度。
考虑到TrkA/NGF和TrkB/BDNF系统的强效神经保护和神经修复作用，神经营养素信号传导的小分子正调节剂可有益于治疗许多神经退行性疾病，包含但不限于阿尔茨海默氏病、路易体痴呆、额颞叶痴呆、HIV痴呆、亨廷顿氏病(Huntington's disease)、肌萎缩性侧索硬化症和其它运动神经元疾病、雷特综合征(Rett syndrome)、癫痫、帕金森氏病(Parkinson's disease)以及其它帕金森氏病病症。调节剂还可用于治疗其中神经再生增强是有益的疾病，如脱髓鞘疾病，包含但不限于多发性硬化。调节剂还可用于在伤害(如脊髓损伤、中风、缺氧、局部缺血、脑损伤，包含创伤性脑损伤)之前或之后的神经保护。此外，这些神经营养素系统在突触可塑性中的重要作用被认为是介导学习和记忆过程，并指示调节剂也可用于其中认知功能受损的病症，包含但不限于轻度认知障碍、痴呆病症(包含混合血管和退变性起源的痴呆、早老性痴呆、老年性痴呆和与帕金森氏病、进行性核上性麻痹或皮质基底节变性相关的痴呆)和精神分裂症中的认知功能障碍。
最近的数据已指示，NGF/TrkA和BDNF/TrkB系统可作为代谢营养素操作，即涉及维持心血管代谢稳态(葡萄糖和脂质代谢以及能量平衡、心脏保护和伤口愈合)(ChaldakovG,《意大利生物学学报(Arch Ital Biol.)》2011年6月149(2):257-63)。事实上，已经示出编码BDNF及其受体TrkB的基因中的突变导致人类的严重肥胖(Yeo,GS.等人,《自然神经科学(Nat.Neurosci.)》2004,7,1187–1189)。因此，如动脉粥样硬化、肥胖、糖尿病和代谢综合征等适应症也可受益于NGF/TrkA和BDNF/TrkB定向疗法。
当涉及神经营养素信号传导时，另一个感兴趣的领域是神经精神病症(Castrén E等人,《疾病神经生物学(Neurobiol Dis.)》2016年7月15日,30169-3)。例如，研究已清楚地证明抑郁患者的血清BDNF水平降低，所述水平在成功康复后恢复(Shimizu等人,2003,Sen等人,2008)。此外，若干研究已经证明用各种抗抑郁药物的长期治疗增加了大脑皮层和海马体中的BDNF mRNA和蛋白质水平(Calabrese等人,《精神药理学(Psychopharmacology)》,2011,215,第267-275页)。此外，已经示出将BDNF局部施用到大脑中减少抑郁样行为并模拟抗抑郁药的作用(Hoshaw等人,《大脑研究(Brain Res.)》,2005,1037,第204-208页)。值得注意的是，BDNF的作用似乎并不局限于抑郁症；其也与其它病症如焦虑症和精神分裂症有关(Castrén E.,《实验药理学手册(Handb.Exp.Pharmacol.)》,2014,220,第461-479页)。这些数据表明靶向神经营养素系统(例如NGF/TrkA和BDNF/TrkB)的疗法可在若干种神经精神病症(包含但不限于抑郁症、精神分裂症和焦虑症)中具有治疗效果。
NGF和BDNF在神经元稳态中发挥重要作用以及它们的神经保护和神经修复作用的发现使得这些通路非常适合作为用于治疗中枢神经系统和周围神经系统疾病的药物干预的候选。然而，BDNF和NGF本身由于它们的药代动力学特性、施用困难以及它们穿过血脑屏障的有限能力，所以不是理想的候选药物。这已导致鉴定肽、环化肽、肽模拟物、小分子激动剂或NGF或BDNF的选择性调节剂的若干尝试。若干种天然产物如藤黄胺(及其类似物)、脱氧葛杜宁和7,8-二羟基黄酮已被证明可充当TrkA或TrkB激动剂。此外，三环抑制剂阿米替林也被示出是TrkA和TrkB激动剂。然而，目前还没有具体的已进入市场的TrkA或TrkB激动剂。因此，在本领域存在对于小分子化合物的未满足的需要，所述小分子化合物具有刺激或调节TrkA和/或TrkB受体以及TrkC、FGFR1和/或IGF1R和任选的其它受体酪氨酸激酶的能力，以用于治疗神经和非神经病症。仍然需要具有改善的效力和对TrkA和/或TrkB受体的改善的选择性的化合物。
BDNF产生可受BDNF基因(rs6265)内的多态性影响，在密码子66(Val66Met)处引起缬氨酸(Val)到甲硫氨酸(Met)取代。这种多态性在大约30％的高加索人中发现，并且在亚洲人群中高达70％。一个或两个Met等位基因的存在与受试者中较低的BDNF产生相关联。这种较低的BDNF产生可导致增加的认知下降和减少的海马体积。
Boots等人的研究(《神经学(Neurology)》,2017,88,1-9)证明，携带BDNF Met等位基因的患有散发性阿尔茨海默氏病的受试者在情景记忆和执行功能方面比非携带者经历更陡峭的下降。在患有家族性阿尔茨海默氏病的Val66Met患者中也已观察到较大的记忆力下降和海马功能降低(Lim等人,《大脑(Brain)》,2016,139(10),2766-2777)。同一研究还示出此患者组的脑脊液中tau蛋白和磷酸化tau蛋白增加。具有临床前或临床阿尔茨海默氏病的受试者的记忆力下降由于较大的淀粉样蛋白斑块负担而加剧，因此表明通过增强BDNF对具有Val66Met多态性的患者的影响，可在疾病的各个阶段治疗阿尔茨海默氏病。此类治疗可导致神经保护和认知功能增强。
因此，总的来说，仍然需要可用于治疗和/或预防以神经营养蛋白和/或其它营养因子的信号传导受损为特征的疾病，特别是神经退行性疾病如阿尔茨海默氏病的替代和/或更有效的化合物。
托曲珠利(1-甲基-3-(3-甲基-4-{4-[(三氟甲基)硫烷基]苯氧基}苯基)-1,3,5-三嗪烷-2,4,6-三酮；
Figure BDA0002644150610000051
)是基于三嗪的抗原生动物化合物，所述化合物用于兽药以治疗球虫感染，如等孢球虫病、弓形虫病、新孢子虫病和马原生动物脑膜脑炎。
Suzuki等人的最近的一项研究(《FEBS开放生物学(FEBS Open Bio)》2016,6 461-468)报道，托曲珠利抑制β-淀粉样蛋白寡聚体与肝配蛋白B型受体2(EphB2；被认为起记忆和学习功能的受体)结合30％。然而，由于在此受体上缺乏选择性，因此没有选择它作为用于治疗阿尔茨海默氏病的潜在候选化合物以进行进一步研究。
公开了其它苯基-1,3,5-三嗪衍生物用于若干先前专利文件如US 3,933,814、SE402 103、DE 3 408 768 A1、EP 0 081 142 A2和279 219 A1中兽药中的类似用途。并没有表明在任何这些文件中公开的任何化合物可用于本身治疗人类患者并且当然并不是说所述化合物可用于治疗和/或预防以神经营养蛋白和/或其它营养因子的信号传导受损为特征的疾病，如阿尔茨海默氏病。
现在已经令人惊讶地发现，某些4-取代的苯基-1,3,5-三嗪衍生物是Trk受体(包含TrkA、TrkB和TrkC)和受体酪氨酸激酶(如IGF1R和/或FGFR1)的正调节剂，并且因此具有使其可用于治疗以神经营养蛋白和/或其它营养因子的信号传导受损为特征的疾病，如阿尔茨海默氏病的特性。由于它们的作用模式，所述化合物被认为特别适合作为用于例如在脑源性神经营养因子(BDNF)基因中具有Val66Met突变的患者的病症(如阿尔茨海默氏病)的治疗剂。
发明内容
根据本发明，提供了一种式I化合物，
Figure BDA0002644150610000061
其中：
R1表示甲基；苯基，其任选地被一个或多个G1基团取代；或5到9元杂芳基，其任选地被一个或多个G2基团取代；
G1表示卤代；苯基，其任选地被一个或多个Ga1基团取代；苯氧基，其任选地被一个或多个Ga2基团取代；氰基；-N(Ra1)Ra2；-C(O)N(Ra3)Ra4；4到7元杂环基环，其任选地被一个或多个Ga3取代；5到6元杂芳基，其任选地被一个或多个Ga4基团取代；C1-4烷基或C1-4烷氧基，后两个基团任选地被一个或多个氟原子取代；或任何两个G1基团可以接合在一起以形成5到6元杂环基环，所述杂环基环可以任选地被一个或多个Ga5基团取代；
G2表示卤代；苯基，其任选地被一个或多个Ga6基团取代；苯氧基，其任选地被一个或多个Ga7基团取代；氰基；-N(Ra5)Ra6；-C(O)N(Ra7)Ra8；4到7元杂环基环，其任选地被一个或多个Ga8基团取代；C1-4烷基或C1-4烷氧基，后两个基团任选地被一个或多个氟基取代；
n表示0、1或2；
R2表示卤代；氰基；-N(Ra9)Ra10；4到7元杂环基环，其任选地被一个或多个Ga9基团取代；或苯基，其任选地被一个或多个Ga10基团取代，后两个基团(即任选地取代的4到7元杂环基环和任选地取代的苯基)任选地通过O原子与所述式I化合物中的相关苯基连接；或C1-6烷基、C1-6烷氧基或-S(O)qC1-6烷基，后三个基团任选地被一个或多个氟基、＝O、羟基、C1-2烷氧基或-N(Ra11)Ra12基团取代和/或任选地被以下基团取代：4到7元杂环基环，其任选地被一个或多个Ga11基团取代；或苯基，其任选地被一个或多个Ga12基团取代；
q表示0、1或2；
Q表示-N-或-CH-；
X表示-C(R4)R5-、-O-、-S-或-N(R6)-；
m表示0或1；
L表示-C(R7)R8；
p表示0到1；
R3表示卤代；羟基氰基；或C1-4烷基或C1-4烷氧基，其中每个烷基或烷氧基任选地被一个或多个氟基取代；
R4、R5、R6、R7和R8各自独立地表示H或C1-2烷基；
Ra1、Ra2、Ra3、Ra4、Ra5、Ra6、Ra7、Ra8、Ra9、Ra10、Ra11和Ra12各自独立地表示H或C1-3烷基；或者
Ra1和Ra2、Ra3和Ra4、Ra5和Ra6、Ra7和Ra8、Ra9和Ra10以及Ra11和Ra12可以独立地接合在一起，以与其所连接的原子一起形成4到7元杂环基环；
Ga1、Ga2、Ga4、Ga6、Ga7、Ga10和Ga12各自独立地表示C1-2烷基或卤代；
Ga3、Ga5、Ga8、Ga9和Ga11各自独立地表示C1-2烷基、卤代或＝O；
并且其中R2基团也可以与R4、R5、R6、R7或R8中的任何一个接合在一起，以形成4到7元杂环基环或5到6元杂芳基环，其中所述杂环基或杂芳基环任选地被选自G3的一个或多个取代基取代；并且
G3表示卤代、C1-2烷基或C1-2烷氧基；
或其药学上可接受的盐，其在用于治疗和/或预防以神经营养蛋白和/或其它营养因子的信号传导受损为特征的疾病的方法中使用。
可以提及的式I化合物包含那些化合物，其中G1表示卤代；苯基，其任选地被一个或多个Ga1基团取代；苯氧基，其任选地被一个或多个Ga2基团取代；氰基；-N(Ra1)Ra2；-C(O)N(Ra3)Ra4；4到7元杂环基环，其任选地被一个或多个Ga3取代；5到6元杂芳基，其任选地被一个或多个Ga4基团取代；C1-4烷基或C1-4烷氧基，后两个基团任选地被一个或多个氟原子取代；或任何两个G1基团可以接合在一起以形成5到6元杂环基环，所述杂环基环可以任选地被一个或多个Ga5基团取代；
Ga1、Ga2和Ga4各自独立地表示甲基、乙基、氟或氯；并且
Ga3和Ga5各自独立地表示甲基、乙基、氟、氯或＝O。
可以提及的另外的式I化合物包含那些化合物，其中G1表示卤代；苯基；苯氧基；氰基；-N(Ra1)Ra2；4到7元杂环基环；C1-4烷基或C1-4烷氧基，后两个基团任选地被一个或多个氟原子取代；或任何两个G1基团可以接合在一起以形成5到6元杂环基环。
可以提及的式I化合物包含那些化合物，其中G2表示卤代；苯基，其任选地被一个或多个Ga6基团取代；苯氧基，其任选地被一个或多个Ga7基团取代；氰基；-N(Ra5)Ra6；-C(O)N(Ra7)Ra8；4到7元杂环基环，其任选地被一个或多个Ga8基团取代；C1-4烷基或C1-4烷氧基，后两个基团任选地被一个或多个氟基取代；
Ga6、Ga7和Ga4各自独立地表示甲基、乙基、氟或氯；并且
Ga8表示甲基、乙基、氟、氯或＝O。
可以提及的另外的特定式I化合物包含那些化合物，其中G2表示卤代；苯基；苯氧基；氰基；-N(Ra3)Ra4；4到7元杂环基环；C1-4烷基或C1-4烷氧基，后两个基团任选地被一个或多个氟基取代。
可以提及的本发明的化合物包含那些化合物，其中R2表示卤代；氰基；-N(Ra9)Ra10；4到7元杂环基环，其任选地被一个或多个Ga9基团取代；或苯基，其任选地被一个或多个Ga10基团取代，后两个基团(即任选地取代的4到7元杂环基环和任选地取代的苯基)任选地通过O原子与所述式I化合物中的相关苯基连接；或C1-6烷基、C1-6烷氧基或-S(O)qC1-6烷基，后三个基团任选地被一个或多个氟基、＝O、羟基、C1-2烷氧基或-N(Ra11)Ra12基团取代和/或任选地被以下基团取代：4到7元杂环基环，其任选地被一个或多个Ga11基团取代；或苯基，其任选地被一个或多个Ga12基团取代；
Ga9和Ga11各自独立地表示甲基、乙基、氟或氯或＝O；并且
Ga10和Ga12各自独立地表示甲基、乙基、氟、氯、＝O。
q表示0或2。
可以提及的本发明的化合物包含那些化合物，其中R2表示卤代；氰基；-N(Ra9)Ra10；4到7元杂环基环，其任选地被一个或多个Ga9基团取代；或苯基，其任选地被一个或多个Ga10基团取代，后两个基团(即任选地取代的4到7元杂环基环和任选地取代的苯基)任选地通过O原子与所述式I化合物中的相关苯基连接；或C1-6烷基或C1-6烷氧基，后两个基团任选地被一个或多个氟基、＝O、羟基、C1-2烷氧基或-N(Ra11)Ra12基团取代和/或任选地被以下基团取代：4到7元杂环基环，其任选地被一个或多个Ga11取代；或苯基，其任选地被一个或多个Ga12基团取代；并且
Ga9和Ga11各自独立地表示甲基、乙基、氟或氯或＝O；并且
Ga10和Ga12各自独立地表示甲基、乙基、氟、氯、＝O。
可以提及的更多的特定式I化合物包含那些化合物，其中R2表示卤代；氰基；-N(Ra9)Ra10；4到7元杂环基环或苯基，后两个基团任选地通过O原子与所述式I化合物中的相关苯基连接；或C1-6烷基、C1-6烷氧基，后两个基团任选地被一个或多个氟基、＝O、羟基、C1-2烷氧基或-N(Ra11)Ra12基团取代和/或任选地被4到7元杂环基环或苯基取代。
可以提及的式I化合物包含那些化合物，其中Q表示-CH-。
为了避免疑义，当Q表示-CH-时，所述位可以被如本文所定义的R2基团取代(即，Q可以表示-CH-或-CR2-)。
可以提及的式I其它化合物包含那些化合物，其中Q表示-N-。
进一步提供了式I化合物，其中式I化合物是式Ia化合物，
Figure BDA0002644150610000101
其中：
R1表示甲基；苯基，其任选地被一个或多个G1基团取代；或5到9元杂芳基，其任选地被一个或多个G2基团取代；
G1表示卤代；苯基；苯氧基；氰基；-N(Ra1)Ra2；4到7元杂环基环；C1-4烷基或C1-4烷氧基，后两个基团任选地被一个或多个氟原子取代；或任何两个G1基团可以接合在一起以形成5到6元杂环基环；
G2表示卤代；苯基；苯氧基；氰基；-N(Ra5)Ra6；4到7元杂环基环；C1-4烷基或C1-4烷氧基，后两个基团任选地被一个或多个氟基取代；
n表示0、1或2；
R2表示卤代；氰基；-N(Ra9)Ra10；4到7元杂环基环或苯基，后两个基团任选地通过O原子与所述式I化合物中的相关苯基连接；C1-6烷基或C1-6烷氧基，后两个基团任选地被一个或多个氟基、＝O、羟基、C1-2烷氧基或-N(Ra11)Ra12基团取代和/或任选地被4到7元杂环基环或苯基取代；
X表示-C(R4)R5-、-O-、-S-或-N(R6)-；
m表示0或1；
L表示-C(R7)R8-；
p表示0到1；
R3表示卤代；羟基氰基；或C1-4烷基或C1-4烷氧基，其中每个烷基或烷氧基任选地被一个或多个氟基取代；
R4、R5、R6、R7和R8各自独立地表示H或C1-2烷基；
Ra1、Ra2、Ra5、Ra6、Ra9、Ra10、Ra11和Ra12各自独立地表示H或C1-3烷基；或者
Ra1和Ra2、Ra5和Ra6、Ra9和Ra10以及Ra11和Ra12可以独立地接合在一起，以与其所连接的原子一起形成4到7元杂环基环；
并且其中R2基团也可以与R4、R5、R6、R7或R8中的任何一个接合在一起，以形成4到7元(优选地5到6元)杂环基环或5到6元(优选地5元)杂芳基环，其中所述杂环基或杂芳基环任选地被选自G3的一个或多个取代基取代；并且
G3表示卤代、C1-2烷基或C1-2烷氧基，
或其药学上可接受的盐，
以及任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂，如佐剂、稀释剂或载剂。
还提及的式I化合物(包含式Ia化合物)包含那些化合物，其中：
R2表示卤代；氰基；-N(Ra9)Ra10；4到7元杂环基环或苯基，后两个基团任选地通过O原子与所述式I化合物中的相关苯基连接；C1-6烷基或C1-6烷氧基，后两个基团任选地被一个或多个氟基、＝O、羟基或C1-2烷氧基取代和/或任选地被4到7元杂环基环或苯基取代；并且
Ra1、Ra2、Ra5、Ra6、Ra9和Ra10各自独立地表示H或C1-3烷基；
或者
Ra1和Ra2、Ra5和Ra6以及Ra9和Ra10可以独立地接合在一起，以与其所连接的原子一起形成4到7元杂环基环，
或其药学上可接受的盐，其在用于治疗和/或预防以神经营养蛋白和/或其它营养因子的信号传导受损为特征的疾病的方法中使用。
为了避免疑义，技术人员将理解，在本文中将特定基团描述为通过浮动键(即未示出为结合到环内特定原子的键)结合到环系统的情况下，相关基团可与相关环系统(即浮动键在其内终止的环)内的任何合适原子结合。
技术人员将理解，当R2基团与R4、R5、R6、R7或R8中的任何一个接合在一起以形成4到7元杂环或5到6元杂芳基环时，所述环将融合到与R2连接的苯环(即杂芳基或杂环基环与苯环组合构成8到11元(例如9元)杂芳基)。
进一步提供了式I化合物，所述化合物包含式Ia化合物，如上文所定义的，或其药学上可接受的盐，条件是当R1表示甲基，m为0，并且：
(i)当X表示O或S时，则n和p均不表示0；
(ii)当X表示O并且
·当R2表示相对于所述三嗪环在所述3位中的单个氟基时，则R3不表示相对于所述苯环的所述连接点在所述4位中的单个-CF3基团；
·当R2表示相对于所述三嗪环在所述3和5位中的两个氯基时，则R3不表示相对于所述苯环的所述连接点在所述4位中的单个-OCF3基团或氰基；
·当R2表示相对于所述三嗪环在所述3位中的单个氯基时，则：
(a)p不表示0，或
(b)当p表示1时，则R3不表示相对于所述苯环的所述连接点在所述4位中的氯基；并且
·当n表示0时，则R3不表示相对于所述苯环的所述连接点在所述4位中的单个氟基、氯基、-CF3基团、氰基或甲基或在所述3位中的氯基；并且
(iii)当X表示S并且
·当R2表示相对于所述三嗪环在所述3和5位中的两个氯原子时，则R3不表示相对于所述苯环在所述连接点在所述2位中的单个乙基、在所述3或在所述4位中的单个乙氧基或在所述4位中的单个氯基、溴基、氰基、-CF3基团或叔丁基；
·当R2表示相对于所述三嗪环在所述3和5位中的两个甲基时，则R3不表示相对于所述苯环的所述连接点在所述4位中的单个氯基或溴基；
·当R2表示相对于所述三嗪环在所述2和5位中的两个甲基时，则R3不表示相对于所述苯环的所述连接点在所述4位中的单个甲基或叔丁基；并且
·当n表示0时，则R3不表示相对于所述苯环的所述连接点在所述4位中的单个氯基、甲基、氰基或叔丁基。
进一步提供了式I化合物，所述化合物包含式Ia化合物，如上文所定义的，或其药学上可接受的盐，条件是当R1表示甲基，m为0，并且：
(iv)当X表示O或S时，则n和p均不表示0；
(v)当X表示O并且
·当R2表示相对于所述三嗪环在所述3位中的单个氟基时，则R3不表示相对于所述苯环的所述连接点在所述4位中的单个-CF3基团；
·当R2表示相对于所述三嗪环在所述3和5位中的两个氯基时，则R3不表示相对于所述苯环的所述连接点在所述4位中的单个-OCF3基团；
·当R2表示相对于所述三嗪环在所述3位中的单个氯基时，则：
(c)p不表示0，或
(d)当p表示1时，则R3不表示相对于所述苯环的所述连接点在所述4位中的氯基；并且
·当n表示0时，则R3不表示相对于所述苯环的所述连接点在所述4位中的单个氟基、氯基、-CF3基团、氰基或甲基或在所述3位中的氯基；并且
(vi)当X表示S并且
·当R2表示相对于所述三嗪环在所述3和5位中的两个氯原子时，则R3不表示相对于所述苯环在所述连接点在所述2位中的单个乙基、在所述3或在所述4位中的单个乙氧基或在所述4位中的单个氯基、溴基、氰基、-CF3基团或叔丁基；
·当R2表示相对于所述三嗪环在所述3和5位中的两个甲基时，则R3不表示相对于所述苯环的所述连接点在所述4位中的单个氯基或溴基；
·当R2表示相对于所述三嗪环在所述2和5位中的两个甲基时，则R3不表示相对于所述苯环的所述连接点在所述4位中的单个甲基或叔丁基；并且
·当n表示0时，则R3不表示相对于所述苯环的所述连接点在所述4位中的单个氯基、甲基、或叔丁基。
技术人员将理解，如本文所使用的，对苯环的连接点的提及是指相关取代基所连接的苯环与式I化合物中所定义的相关基本结构特征连接的连接点。在R3连接的苯环的情况下，苯环的连接点是指通过其与X基团或L基团(如果存在的话)连接的原子。
对相对于三嗪环的R2取代基的位置的提及可以理解为是指相对于苯环(即苯环通过其连接的原子)与式I化合物中基本的1,3,5-三嗪-2,4,6-三酮环的连接点相关取代基的位置。
如上文所提供的任何定义中所定义的包含式Ia化合物的式I化合物(包含其药学上可接受的盐)，在下文中统称为“本发明的化合物”。
可以提及的包含式Ia化合物的式I化合物(即本发明的化合物)包含那些化合物，其中，当R1表示甲基时，则
(i)n和p均不表示0；
(ii)当X表示O时，则
R3不表示相对于所述苯环的所述连接点在所述4位中的单个氟基、氯基、甲基、氰基、-CF3基团或-OCF3基团或所述3-位中的单个氯基；或者
当R2不表示相对于所述三嗪环在所述3位中的单个氯基；
(iii)当X表示S时，则R3不表示相对于所述苯环的连接点在所述4位中的单个氯基、溴基、-CF3基团、氰基、甲基、乙氧基、或叔丁基，在所述3位中的单个乙氧基或在所述2-位中的单个乙基，
或其药学上可接受的盐。
本发明的某些化合物可以是新颖的和/或先前未用于人类医学，因此，在本发明的另外的实施例中，提供了如本文所定义的式I化合物，所述化合物包含式Ia化合物。
进一步提供了的式I化合物，所述化合物包含式Ia化合物，其用于人类医学和/或用作药物。
为了避免疑义，技术人员将理解，本文对本发明特定方面的化合物(如涉及如上文所定义的式I化合物的本发明的任何方面)的提及将包含对所有实施例及其特定特征的提及，所述实施例和特定特征可以组合以形成本发明的另外的实施例和特征。
除非另外指示，否则本文中使用的全部技术与科学术语将具有本发明所属领域的普通技术人员理解的共同含义。
药学上可接受的盐包含酸加成盐和碱加成盐。这种盐可以通过常规途径形成，例如通过本发明的化合物的游离酸或游离碱形式与适当酸或碱的一种或多种当量，任选地在其中盐不溶的溶剂或介质中反应形成，然后使用标准技术(例如在真空中，通过冷冻干燥或通过过滤)移除所述溶剂或所述介质。也可以使用本领域技术人员已知的技术来制备盐，如将盐形式的本发明的化合物的抗衡离子与另一种抗衡离子交换来制备盐，例如使用适合的离子交换树脂。
可以提及的特定酸加成盐包含羧酸盐(例如，甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、异丁酸盐、庚酸盐、癸酸盐(decanoate)、癸酸盐(caprate)、辛酸盐、硬脂酸盐、丙烯酸盐、己酸盐、丙炔酸盐、抗坏血酸盐、柠檬酸盐、葡糖醛酸盐、谷氨酸盐、乙醇酸盐、α-羟基丁酸、乳酸盐、酒石酸盐、苯乙酸盐、扁桃酸盐、苯基丙酸盐、苯基丁酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸、苯甲酸甲酯、羟苯酸盐、茴香酸乙酯、二硝基苯甲酸酯、o-乙酰氧基-苯酸盐、水杨酸盐、烟酸盐、异烟酸盐、肉桂酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、延胡索酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、羟基马来酸盐、马尿酸盐、邻苯二甲酸盐或对苯二甲酸盐)、卤化物盐(例如，包含HCl、HBr和HI盐等的氯化物盐、溴化物盐或碘化物盐)、磺酸盐(例如，苯磺酸盐、甲基-苯磺酸盐、溴-苯磺酸盐或氯-苯磺酸盐、二甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、丙磺酸盐、羟基-乙磺酸盐、1-萘-磺酸盐或2-萘-磺酸盐或1,5-萘-二磺酸盐)或硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢、磷酸二氢、偏磷酸盐、焦磷酸盐或硝酸盐等。
可以提及的特定碱加成盐包含用碱金属(如锂盐、Na盐和K盐)、碱土金属(如Mg盐和Ca盐)、或其它金属(如Al盐和Zn盐)、有机碱(如苄星青霉素、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、普鲁卡因和赖氨酸)和无机碱(如氨和氢氧化铝)形成的盐。更具体地，可以提及的碱加成盐包含Mg盐、Ca盐、以及最特别地K盐和Na盐。
为了避免疑义，本发明的化合物可以作为固体存在，并且因此本发明的范围包含其所有无定形的、结晶的和部分结晶形式，并且还可以作为油存在。当本发明的化合物以结晶和部分结晶的形式存在时，此类形式可以包含溶剂化物，其包含在本发明的范围内。
为了避免疑义，本发明的化合物也可以存在于溶液中(即在合适溶剂中的溶液中)。例如，本发明的化合物可以以水溶液形式存在，在这种情况下，本发明的化合物可以以其水合物形式存在。
本发明的化合物可以含有双键(除非另有指示)，并且因此可以作为关于每个单独双键的E(异侧)和Z(共同)几何异构体存在。除非另有说明，所有此类异构体及其混合物均包含在本发明的范围内。
本发明的化合物还可以显示互变异性。所有互变异构形式及其混合物均包含在本发明的范围内(特别是具有足够稳定性以使其分离的那些)。
本发明的化合物还可以含有一个或多个不对称碳原子，并且因此可以显示出光学和/或非对映异构现象(即以对映体或非对映体形式存在)。非对映异构体可以使用常规技术分离，例如，色谱或分级结晶。可以通过使用常规技术(例如分步结晶或HPLC)对外消旋或化合物的其它混合物进行分离，从而隔离各种立体异构体(即对映异构体)。可替代地，可以通过使适当的起始材料与“手性助剂”反应，在不会引起外消旋化或差向异构化的条件下从适当的光学活性起始材料中获得期望的对映体或非对映异构体(即“手性池”法)，所述手性助剂可以随后在适当阶段通过衍生化(即归结，包含动态归结；例如，用纯手性酸，然后通过常规方法如色谱分离非对映异构体衍生物)，或通过与适当的手性试剂或手性催化剂反应来移除，所有这些方法和过程均可以在技术人员已知的条件下执行。除非另有说明，所有立体异构体及其混合物均包含在本发明的范围内。
除非另外指明，本文所定义的C1-z烷基和C1-z烷氧基的烷基部分(其中，在两种情况下，z是范围的上限)可以是直链的，或当存在足够数量(即，最少两个或三个，视情况而定)的碳原子时，可以是支链的、和/或环状(因此形成C3-z环烷烃基)。当存在足够数量(即最少四个)的碳原子时，此类基团还可以是部分环状的(因此形成C4-z部分环烷烃基)。例如，可以提及的环烷基包含环丙基、环戊基和环己基。类似地，可以提及的部分环状烷基(其也可以被称为“部分环烷基”)包含环丙基甲基。当存在足够数目的碳原子时，此类基团还可以是多环的(例如双环或三环)和/或螺环的。为了避免疑义，可以提及的特定烷基包含直链(即非支链和/或环状)烷基。
为了避免疑义，本文所描述的烷基和烷氧基也可以充当连接基团(即，连接所描述的化合物的两个或更多个部分的基团)，在这种情况下，此类基团可以被称为“亚烷基”、“氧化烯”等。
为了避免疑义，如本文所使用的，对杂原子的提及将采用本领域技术人员所理解的正常含义。可以提及的特定杂原子包含磷、硒、碲、硅、硼、氧、氮和硫(例如氧、氮和硫，如氧气和氮气)。
如本文所使用的，术语“杂环基”环或基团可以指非芳香族单环和多环(例如双环)杂环或基团(其中基团在包含足够数量的原子的情况下也可以被桥连)，其中环系统中的原子中的至少一个(例如一到四个)不是碳(即杂原子)，并且其中环系统中的原子总数在上文所指定的范围内。进一步，此类杂环基可以是饱和的，形成杂环烷基，或不饱和的，含有一个或多个碳-碳，或在可能的情况下，含有碳-杂原子或杂原子-杂原子双键和/或三键，形成例如C2-z(例如C4-z)杂环烯基(其中z是范围的上限)或C7-z杂环炔基。
为了避免疑义，本领域技术人员将理解，可以形成本发明的化合物的一部分的杂环基是本领域技术人员已知的可化学获得的那些。各种杂环基对本领域技术人员而言是众所周知的，如7-氮杂双环-[2.2.1]庚基、6-氮杂双环[3.1.1]庚基、6-氮杂双环[3.2.1]-辛基、8-氮杂双环[3.2.1]辛基、吖丙啶基、氮丙啶基、2,3-二氢异噻唑基、二氢吡喃基、二氢吡啶基、二氢吡咯基(包含2,5-二氢吡咯基)、二氧戊环基(包含1,3-二氧戊环基)、二恶烷基(包含1,3-二恶烷基和1,4-二恶烷基)、二噻烷基(包含1,4-二噻烷基)、二硫杂环戊基(包含1,3-二硫杂环戊基)、咪唑烷基、咪唑啉基、异噻唑烷基、吗啉基、7-氧杂双环基[2.2.1]庚基、6-氧杂二环[3.2.1]-辛基、氧杂环丁烷基、环氧乙烷基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡唑烷基、吡咯烷酮基、吡咯烷基、吡咯啉基、奎宁环基、磺酰基、3-磺酰基、吡喃阿霉素、四氢呋喃基、四氢吡啶基(如1,2,3,4-四氢吡啶基和1,2,3,6-四氢吡啶基)、硫杂环丁烷基、硫杂环丁基、硫代乙酰基、四氢噻喃基、硫代吗啉基、三硫杂环己烷基(包含1,3,5-三硫杂环己烷基)、托烷基等。
在适当的情况下，杂环基上的取代基可以位于包含杂原子的环系统中的任何原子上。进一步，在取代基是另一种环状化合物的情况下，然后环状化合物可以通过杂环基上的单个原子连接，形成螺环化合物。杂环基的连接点可以通过包含(在适当的情况下)另外的杂原子(如氮原子)的环系统中的任何原子，或可以作为环系统的一部分存在的任何融合碳环环上的原子。杂环基还可以是N-或S-氧化形式，如本领域技术人员已知的。
为了避免疑义，对如本文可使用的多环(例如双环或三环)基团的任何提及(例如，当在杂环基或环烷基(例如杂环基)的上下文中使用时)将指环系统，其中需要至少两次断裂才能将此类环转化为非环状(即直链或支链)链，此类断裂的最小数目对应于所定义的环的数目(例如，术语双环可以指示需要最少两次断裂才能将所述环转化为直链)。为了避免疑义，术语双环(例如，当在烷基的上下文中使用时)可以指其中在第一环的两个相邻原子之间形成双环系统的第二环的基团，其中两个不相邻的原子通过烷(当连接两个部分时，其可以被称为亚烃基)基(任选地包含一个或多个杂原子)连接的基团，后面的基团可以被称为桥接的，或其中第二环连接到单个原子的基团，后面的基团可以被称为螺环化合物。
可以提及的特定杂环基包含哌啶基(例如哌啶-1-基)、八氢-1H-异吲哚基(例如八氢-1H-异吲哚-2-基)、氮杂环丁烷基(例如氮杂环丁烷-1-基)、氧杂环丁烷基(例如氧杂环丁烷-3-基)、吗啉基(例如吗啉-4-基)、哌嗪基(例如哌嗪-1基或哌嗪-4-基)、氮杂基(例如氮杂-1-基)、咪唑烷基(例如咪唑烷-2-基)、吡咯烷基(例如吡咯烷-1基)和二氮杂烷基(例如1,4-二氮杂-1-基)。
如本文可能使用的，对“杂芳基”(也可以被称为杂芳族)环或基团的提及可以指含有一个或多个杂原子(如选自氧、氮和/或硫的一个或多个杂原子)的杂芳族基团。此类杂芳基可包括一个、两个或三个环，其中至少一个是芳香族的(一个或多个芳香族环可包含或可不包含一个或多个杂原子)。在适当的情况下，杂芳基/杂芳香族基团上的取代基可以定位于包含杂原子的环系统中的任何合适的原子上(例如合适的N原子上)。
杂芳基/杂芳香族基团的附接点可以通过包含(在适当的情况下)杂原子的环系统中的任何原子。双环杂芳基/杂芳香族基团可以包括与一个或多个另外的芳香族或非芳香族杂环基环融合的苯环，在这种情况下，多环杂芳基/杂芳香族基团的连接点可以通过包含苯环或杂芳基/杂芳香族或杂环基环的任何环。
为了避免疑义，本领域技术人员将理解，可以形成本发明的化合物的一部分的杂芳基是本领域技术人员已知的可化学获得的那些。各种杂芳基对本领域技术人员而言是众所周知的，如吡啶基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁二唑基、噻二唑基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、咪唑并嘧啶基、咪唑并噻唑基、噻吩并噻吩基、嘧啶基、呋喃基、吲哚基、氮杂吲哚基、吡嗪基、吡唑并嘧啶基、吲唑基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基和嘌呤基。
为了避免疑义，杂芳基/杂芳香族基团的氧化物也涵盖在本发明的范围内(例如N-氧化物)。
如上所述，杂芳基包含多环(例如双环)基团，其中一个环是芳香族的(并且另一个可以是或可以不是芳香族的)。因此，可以提及的其它杂芳基包含基团如苯并[1,3]二氧杂环戊链烯基、苯并[1,4]二噁英基、二氢苯并[d]异噻唑、3,4-二氢苯并[1,4]噁嗪、二氢苯并噻吩、二氢吲哚、5H,6H,7H-吡咯烷[1,2-b]嘧啶基、1,2,3,4-四氢喹啉基、硫代苯并二氢吡喃基等。
芳香族基团可被描述为其中包括合适数目的双键以允许芳香性的环状基团。
本发明还涵盖同位素标记的本发明的化合物，除了一个或多个原子被具有不同于通常在自然界发现(或是在自然界中发现最丰富的)的原子质量或质量数的原子质量或质量数的原子代替之外，所述同位素标记的化合物与本文中所详述的那些化合物相同。设想了如本文所说明的任何特定原子或元素的所有同位素都在本发明的化合物的范围内。因此，本发明的化合物还包含氘代化合物，即本发明的化合物，其中一个或多个氢原子被氢同位素氘取代。
为了避免疑义，在本发明的化合物中两个或更多个取代基的同一性可能相同的情况下，相应的取代基的实际同一性不以任何方式相互依赖。例如，在存在两个或更多个卤代基团的情况下，那些基团可以是相同的或不同的(例如两个氯基或氟基和氯基)。类似地，在存在两个或更多个烷基的情况下，所讨论的基团就其碳原子数和/或它们是否为直链支链或其它而言可以是相同的或不同的。
同样为了避免疑义，当在本文使用如“4到7元”等术语时，这将被本领域技术人员理解为包含4、5、6和7元。除非另有说明，否则同样的推理将适用于本文所使用的其它此类术语。
进一步为了避免疑义，当指定取代基本身任选地被一个或多个取代基取代(例如，苯基任选地被一个或多个独立地选自卤代的基团取代)时，这些取代基在可能的情况下可以定位于相同或不同的原子上。此类任选取代基可以以任何合适的数量存在(例如，相关基团可以被一个或多个此类取代基，如一个此类取代基取代)。
为了避免疑义，在本文将基团称为被任选取代的基团的情况下，特别考虑可以不存在此类任选取代基(即，可以除去对此类任选取代基的提及)，在这种情况下任选取代的基团可以被称为未被取代的。
为了避免疑义，技术人员将理解，作为本发明主题的本发明化合物包含可获得的那些化合物，即可以以稳定形式制备的那些化合物。也就是说，本发明的化合物包含足够耐用以在分离中存活下来的那些化合物，例如，从反应混合物到有用的纯度。
可以提及的本发明的化合物包含那些化合物，其中：
R1不表示甲基，即R1表示苯基，其任选地被一个或多个G1基团取代；或5到9元杂芳基，其任选地被一个或多个G2基团取代；
n和p均不表示0；或者
n不表示2，即n表示0或1；
可以提及的本发明的化合物包含那些化合物，其中R1表示苯基，其任选地被一个或多个G1基团取代。
可以提及的本发明的化合物包含那些化合物，其中当R1表示苯基时，任选的G1取代基是以下一个或多个(优选地一个)：
卤代(例如氟或氯)，
苯氧基，
N(Ra1)Ra2，其中Ra1和Ra2各自表示H或C1-2烷基或优选地接合在一起以形成6元杂环基，如吗啉-4-基；
C1-4烷基，后面的基团任选地被一个或多个氟基或C1-2烷氧基取代，和/或
C1-2烷氧基，后面的基团任选地被一个或多个氟基取代。
可以提及的本发明的化合物包含那些化合物，其中当R1表示苯基时，任选的G1取代基是以下一个或多个(优选地一个)：
卤代(例如氟或氯)，
苯氧基，
N(Ra1)Ra2，其中Ra1和Ra2各自表示H或C1-2烷基或优选地接合在一起以形成6元杂环基，如吗啉-4-基；
-C(O)N(Ra3)Ra4，其中Ra3和Ra4各自表示H或C1-2烷基或接合在一起以形成4到6元(例如4元)杂环基，
C1-4烷基，后面的基团任选地被一个或多个氟基或C1-2烷氧基取代，和/或
C1-2烷氧基，后面的基团任选地被一个或多个氟基取代。
可以提及的本发明的化合物包含那些化合物，其中当R1表示苯基时，任选的G1取代基是以下一个或多个(优选地一个)：
卤代(例如氟或氯)，
苯氧基，
5到6元杂芳基，基团任选地被一个或多个(优选地一个)甲基取代；
N(Ra1)Ra2，其中Ra1和Ra2各自表示H或C1-2烷基或优选地接合在一起以形成6元杂环基，如吗啉-4-基；
C1-4烷基，后面的基团任选地被一个或多个氟基或C1-2烷氧基取代，和/或
C1-2烷氧基，后面的基团任选地被一个或多个氟基取代。
可以提及的本发明的化合物包含那些化合物，其中当R1表示苯基时，任选的G1取代基是以下一个或多个(优选地一个)：
卤代(例如氟或氯)，
苯氧基，
选自吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻吩基和呋喃基的5元杂芳基，其每一个可以任选地被一个或多个(例如一个)甲基取代。优选地，5元杂芳基选自吡咯基、吡唑基，并且特别是咪唑基(例如4-甲基咪唑-1-基)。
N(Ra1)Ra2，其中Ra1和Ra2各自表示H或C1-2烷基或优选地接合在一起以形成6元杂环基，如吗啉-4-基；
-C(O)N(Ra3)Ra4，其中Ra3和Ra4各自表示H或C1-2烷基，并且优选地Ra3和Ra4均表示甲基，
C1-4烷基，后面的基团任选地被一个或多个氟基或C1-2烷氧基取代，和/或
C1-2烷氧基，后面的基团任选地被一个或多个氟基取代。
可以提及的化合物包含那些化合物，其中，当R1表示苯基时，存在两个G1基团并将其接合在一起以形成5元杂环基环，如二氧戊环基环。
可以提及的本发明的化合物包含那些化合物，其中：
R1表示吡啶基、吡唑基、吲哚基、噻唑基、苯并呋喃基或噻吩基，任选地被一个或多个G2基团取代；
任选的G2取代基是一个或多个(优选地一个)苯基、卤代、C1-2烷基或C1-2烷氧基，后两个基团任选地被一个或多个氟基取代。
可以提及的本发明的化合物包含那些化合物，其中n为0。
可以提及的本发明的化合物包含那些化合物，其中n为2或优选地，1。
可以提及的本发明的化合物包含那些化合物，其中R2表示卤代；氰基；-N(Ra9)Ra10；4到7元杂环基环或苯基，后两个基团任选地通过O原子与所述式I化合物中的相关苯基连接；C1-6烷基或C1-6烷氧基，后两个基团任选地被一个或多个氟基、＝O、-N(Ra11)Ra12或C1-2烷氧基取代，和/或任选地被4到7元杂环基环或苯基取代。
可以提及的本发明的化合物包含那些化合物，其中R2表示C1-6烷基或C1-6烷氧基，基团任选地被一个或多个＝O或-N(Ra11)Ra12基团取代。
可以提及的本发明的特定化合物是那些化合物，其中Ra11和Ra12不接合在一起。
可以提及的本发明的化合物包含那些化合物，其中R2表示卤代；氰基；-N(Ra9)Ra10；4到7元杂环基环或苯基，后两个基团任选地通过O原子与所述式I化合物中的相关苯基连接；C1-6烷基、C1-6烷氧基或-S(O)qC1-6烷基，后三个基团任选地被一个或多个氟基、＝O、-N(Ra11)Ra12或C1-2烷氧基取代和/或任选地被苯基或4到7元杂环基环取代，4到7元杂环基环可以任选地被一个或多个(优选地一个)甲基、乙基、氟基、氯基或优选地，＝O基团取代；并且
q表示0或2。
可以提及的本发明的化合物包含那些化合物，其中R2表示卤代；氰基；-N(Ra9)Ra10；4到7元杂环基环或苯基，后两个基团任选地通过O原子与所述式I化合物中的相关苯基连接；C1-6烷基或C1-6烷氧基，后两个基团任选地被一个或多个氟基、＝O、-N(Ra11)Ra12或C1-2烷氧基取代和/或任选地被苯基或4到7元杂环基环取代，4到7元杂环基环可以任选地被一个或多个(优选地一个)甲基、乙基、氟基、氯基或优选地，＝O基团取代。
可以提及的本发明的化合物包含那些化合物，其中R2表示卤代；氰基；-N(Ra9)Ra10；4到7元杂环基环或苯基，后两个基团任选地通过O原子与所述式I化合物中的相关苯基连接；C1-6烷基或C1-6烷氧基，后两个基团任选地被一个或多个氟基或C1-2烷氧基取代和/或任选地被4到7元杂环基环或苯基取代。
可以提及的本发明的化合物包含那些化合物，其中，当n为1或2时，R2表示以下中的一个或多个：
卤代(例如溴或氯)；
氰基；
直链、支链或环状C1-6烷基，其任选地被一个或多个氟基、＝O、-N(Ra11)Ra12或C1-2烷氧基取代；
直链、支链或环状C1-6烷氧基(为了避免疑义，基团通过氧原子与式I化合物中的苯环连接，并且其烷基部分任选地为支链和/或环状的)，任选地被一个或多个氟基、＝O、-N(Ra11)Ra12或C1-2烷氧基、苯基、4或5元杂环基(例如氧杂环丁烷基或氧杂环戊烷基)取代。
可以提及的本发明的化合物包含那些化合物，其中，当n为1或2时，R2表示以下中的一个或多个：
卤代(例如溴或氯)；
氰基；
直链、支链或环状SC1-6烷基，其任选地被一个或多个一个或多个氟基、＝O、-N(Ra11)Ra12或C1-2烷氧基取代；
直链、支链或环状SO2C1-6烷基，其任选地被一个或多个一个或多个氟基、＝O、-N(Ra11)Ra12或C1-2烷氧基取代；
直链、支链或环状C1-6烷基，其任选地被一个或多个氟基、＝O、-N(Ra11)Ra12或C1-2烷氧基取代；
直链、支链或环状C1-6烷氧基(为了避免疑义，基团通过氧原子与式I化合物中的苯环连接，并且其烷基部分任选地为支链和/或环状的)，任选地被一个或多个氟基、＝O、-N(Ra11)Ra12或C1-2烷氧基、苯基或4或5元杂环基(例如氧杂环丁烷基、氧杂环戊烷基或咪唑烷酮)取代，4或5元杂环基任选地被一个(例如一个)或多个氟基、甲基或＝O基团取代。
可以提及的本发明的特定化合物包含那些化合物，其中，当n为1或2时，R2表示：
直链、支链或环状C1-6烷基，其任选地被一个或多个＝O或-N(Ra11)Ra12基团取代；
直链、支链或环状C1-6烷氧基(为了避免疑义，基团通过氧原子与式I化合物中的苯环连接，并且其烷基部分任选地为支链和/或环状的)，任选地被一个或多个＝O或-N(Ra11)Ra12基团取代。
可以提及的本发明的特定化合物是那些化合物，其中Ra11和Ra12不接合在一起。
可以提及的本发明的化合物包含那些化合物，其中，当n为1或2时，R2表示以下中的一个或多个：
卤代(例如溴或氯)；
氰基；
直链、支链或环状C1-6烷基，其任选地被一个或多个一个或多个氟基、C1-2烷氧基取代；
直链、支链或环状C1-6烷氧基(为了避免疑义，基团通过氧原子与式I化合物中的苯环连接，并且其烷基部分任选地为支链和/或环状的)，任选地被一个或多个氟基、C1-2烷氧基、苯基、4或5元杂环基(例如氧杂环丁烷基或氧杂环戊烷基)取代。
可以提及的本发明的化合物包含那些化合物，其中，当n为1或2时，R2表示以下中的一个或多个：
卤代(例如溴或氯)；
氰基；
直链、支链或环状C1-6烷基，其任选地被一个或多个一个或多个氟基、C1-2烷氧基取代；
直链、支链或环状C1-6烷氧基(为了避免疑义，基团通过氧原子与式I化合物中的苯环连接，并且其烷基部分任选地为支链和/或环状的)，任选地被一个或多个氟基、C1-2烷氧基、苯基或4或5元杂环基(例如氧杂环丁烷基、氧杂环戊烷基或咪唑烷酮)取代，4或5元杂环基任选地被一个或多个氟基、甲基或＝O基团取代。
可以提及的本发明的化合物包含那些化合物，其中，当n为1或2时，R2表示以下中的一个或多个：
卤代(例如溴或氯)；
氰基；
-SC1-3烷基(例如SMe)；
-S(O)2C1-3烷基(例如SO2Me)
直链、支链或环状C1-6烷基，其任选地被一个或多个一个或多个氟基、C1-2烷氧基取代；
直链、支链或环状C1-6烷氧基(为了避免疑义，基团通过氧原子与式I化合物中的苯环连接，并且其烷基部分任选地为支链和/或环状的)，任选地被一个或多个氟基、C1-2烷氧基、苯基或4或5元杂环基(例如氧杂环丁烷基、氧杂环戊烷基或咪唑烷酮)取代，4或5元杂环基任选地被一个或多个氟基、甲基或＝O基团取代。
可以提及的本发明的化合物包含那些化合物，其中m为1。
可以提及的本发明的化合物包含那些化合物，其中，当m为1时：
R7和R8独立地表示H或甲基；
X表示-C(R4)R5-、-N(R6)-、-S-或更优选地-O-。
可以提及的本发明的化合物包含那些化合物，其中，当m为0并且X表示-N(R6)-，R6表示甲基或优选地，H；或R6可以与R2基团连接在一起以形成5元杂芳基环(例如，吲哚基或吲唑基)，环任选地被一个或多个卤代或C1-2烷基取代基取代。
可以提及的本发明的化合物包含那些化合物，其中，当m为1并且X表示O以及L表示-C(R7)R8-时：
R8表示H；
R7与R2连接在一起，例如与式I化合物中R2所连接的苯环上的相邻碳原子一起形成5元杂环基环(例如二氧戊环基环)。
可以提及的本发明的化合物包含那些化合物，其中X表示-C(R4)R5-、-O-或-N(R6)-。
可以提及的本发明的化合物包含那些化合物，其中m为0。
可以提及的本发明的化合物包含那些化合物，其中，当m为0时，X表示-S-或更优选地-O-。
可以提及的本发明的化合物包含那些化合物，其中p为0。
可以提及的本发明的化合物包含那些化合物，其中，当p为1时，R3表示：
氰基；
卤代(例如氟或优选地，氯)；
C1-2烷氧基，其任选地被一个或多个氟基取代；或
直链、支链或环状C1-3烷基，其任选地被一个或多个一个或多个氟基取代。
可以提及的本发明的化合物包含那些化合物，其中R1表示苯基，在相对于苯环的连接点在3或4位中任选地被氟、氯、甲基、甲氧基、三氟甲基或三氟甲氧基取代基取代。
可以提及的本发明的化合物包含那些化合物，其中R1表示吡啶基(例如吡啶-2-基)、吲哚基(例如吲哚-4-基或吲哚-5-基)、噻唑基(例如1,3-噻唑-5-基)、苯并呋喃基(例如苯并呋喃-5-基、苯并呋喃-4-基或苯并呋喃-7-基)、或噻吩基(例如噻吩-2-基)，所述噻吩基任选地被甲基(例如在5位中)取代，或吡唑基，所述吡唑基任选地被一个或多个(例如一个)苯基取代(例如1-苯基吡唑-4-基)。
可以提及的本发明的化合物包含那些化合物，其中R1表示吡啶基(例如吡啶-2-基)、吲哚基(例如吲哚-4-基或吲哚-5-基)、噻唑基(例如1,3-噻唑-5-基)、苯并呋喃基(例如苯并呋喃-5-基)、或噻吩基(例如噻吩-2-基)，所述噻吩基任选地被甲基(例如在5位中)取代。
可以提及的本发明的化合物包含那些化合物，其中R1表示甲基或优选地，任选地被一个甲基、甲氧基、氟基或氯基取代的苯基(例如苯基(即未被取代的)、3-或4-甲苯基、2-,3-或4-甲氧基苯基、3-或4-氯苯基或4-氟苯基)、苯并呋喃-基(例如苯并呋喃-5-基、苯并呋喃-4-基或苯并呋喃-7-基)、吲哚基(例如吲哚-4-基或吲哚-5-基)苯并二氧基(例如1,3-苯并二氧-5-基)、任选地被一个或多个甲基(例如5-甲基噻吩-2-基)取代的噻吩基或任选地被一个或多个苯基(例如1-苯基吡唑-4-基)取代的吡唑基。
可以提及的本发明的化合物包含那些化合物，其中R1表示甲基或优选地，任选地被一个甲基、甲氧基、氟基或氯基取代的苯基、3-或4-甲苯基(例如苯基(即未被取代的)、2-,3-或4-甲氧基苯基、3-或4-氯苯基或4-氟苯基)、苯并呋喃-基(例如苯并呋喃-5-基)、吲哚基(例如吲哚-4-基或吲哚-5-基)苯并二氧基(例如1,3-苯并二氧-5-基)、任选地被一个或多个甲基(例如5-甲基噻吩-2-基)取代的噻吩基或任选地被一个或多个苯基(例如1-苯基吡唑-4-基)取代的吡唑基。
可以提及的本发明的更特定化合物包含那些化合物，其中R1表示苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基或5-甲基噻吩-2-基。
可以提及的本发明的化合物包含那些化合物，其中当n为2时，R2表示选自C1-2烷基和C1-2烷氧基(两者均任选地被一个或多个氟基取代)的一个或多个取代基。
可以提及的本发明的化合物包含那些化合物，其中当n为2时，R2基团相对于三嗪环位于2和5位处。在可以提及的特定化合物中，n为2，R2基团相对于三嗪环定位于2和5位处，并且每个R2表示甲基。
可以提及的本发明的化合物包含那些化合物，其中n为1。
可以提及的本发明的化合物包含那些化合物，其中，当n为1时，R2表示溴；直链或支链C1-4烷基(例如甲基或乙基)，其任选地被一个或多个氟基、＝O或-N(Ra11)Ra12基团取代；或C1-5烷氧基(例如甲氧基或乙氧基)，其任选地被一个或多个氟基、＝O或-N(Ra11)Ra12基团、4到7元(例如4到5元)杂环基环(形成例如氧杂环丁烷基甲氧基例如氧杂环丁烷-3-基甲氧基)或C1-2烷氧基(形成例如甲氧基乙氧基)取代。
可以提及的本发明的特定化合物包含那些化合物，其中，当n为1时，R2表示直链或支链C1-4烷基(例如甲基或乙基)，其任选地被一个或多个＝O或-N(Ra11)Ra12基团取代；或C1-5烷氧基(例如甲氧基或乙氧基)，其任选地被一个或多个＝O或-N(Ra11)Ra12基团取代。
可以提及的本发明的特定-N(Ra11)Ra12基团包含-N(H)甲基、-N(H)乙基、-N(甲基)2、-N(乙基)2、-N(n-丙基)2。优选地，当存在时，-N(Ra7)Ra8基团为-N(甲基)2(即-N(Me)2或-N(CH3)2)。
可以提及的本发明的特定化合物是那些化合物，其中Ra11和Ra12不接合在一起。
可以提及的本发明的化合物包含那些化合物，其中，当n为1时，R2表示溴；直链或支链C1-4烷基(例如甲基)，其任选地被一个或多个氟基取代；或C1-5烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环戊氧基)，其任选地被一个或多个氟基、4到7元(例如4到5元)杂环基环(形成例如氧杂环丁烷基甲氧基例如氧杂环丁烷-3-基甲氧基)或C1-2烷氧基(形成例如甲氧基乙氧基)取代。
可以提及的本发明的化合物包含那些化合物，其中当n为1时，R2基团相对于三嗪环位于2或优选地3位处。
可以提及的本发明的化合物包含那些化合物，其中R2与R6接合以形成吡咯环(即与与R2所连接的苯环一起形成吲哚基)，所述吡咯环(或吲哚基)优选地在3位处被甲基取代，并且m表示0。
可以提及的本发明的特定化合物包含那些化合物，其中n为1，R2位于相对于三嗪环的3位处，并且R2表示甲基、甲氧基、2-甲氧基乙氧基、-OCH2C(O)N(CH3)2或-CH2C(O)N(CH3)2。
具体地，可以提及的本发明的化合物包含那些化合物，其中n为1，R2位于相对于三嗪环的3位处，并且R2表示-OCH2C(O)N(CH3)2或-CH2C(O)N(CH3)2。
可以提及的本发明的特定化合物包含那些化合物，其中n为1，R2位于相对于三嗪环的3位处，并且R2表示甲基、甲氧基或2-甲氧基乙氧基。
可以提及的本发明的化合物包含那些化合物，其中X表示O。
可以提及的本发明的化合物包含那些化合物，其中，当p为1时，R3表示C1-2烷基或C1-2烷氧基，其任选地被一个或多个氟基取代。
可以提及的本发明的化合物包含那些化合物，其中m为0和/或p为0。
可以提及的本发明的化合物包含那些化合物，其中p为0或p为1并且R3表示甲基。在此类化合物中，R3可以优选地在相对于所述苯环的所述连接点的所述2位中。
可以提及的本发明的化合物包含那些化合物，其中：
R1表示任选地被一个甲基、甲氧基、氟基或氯基取代的苯基(例如苯基(即未被取代的)、3-或4-甲苯基、2-,3-或4-甲氧基苯基、3-或4-氯苯基或4-氟苯基)、苯并呋喃-基(例如苯并呋喃-5-基、苯并呋喃-4-基或苯并呋喃-7-基)、吲哚基(例如吲哚-4-基或吲哚-5-基)苯并二氧基(例如1,3-苯并二氧-5-基)、任选地被一个或多个甲基(例如5-甲基噻吩-2-基)取代的噻吩基或任选地被一个或多个苯基(例如1-苯基吡唑-4-基)取代的吡唑基；
n表示1并且R2表示溴；直链或支链C1-4烷基(例如乙基，或优选地，甲基)，其任选地被一个或多个氟基、＝O或-N(Ra11)Ra12基团取代；或C1-5烷氧基(例如甲氧基或乙氧基)，其任选地被一个或多个氟基、＝O或-N(Ra11)Ra12基团、4到7元(例如4到5元)杂环基环(形成例如氧杂环丁烷基甲氧基例如氧杂环丁烷-3-基甲氧基)或C1-2烷氧基(形成例如甲氧基乙氧基)取代；或
n表示2并且每个R2表示C1-2烷基(例如甲基)或C1-2烷氧基(例如甲氧基)，两者均任选地被一个或多个氟基取代；
Q表示-CH-；
X表示-S-或优选地，-O-；
m表示0；并且
p表示0或p表示1并且R3表示甲基(在此类化合物中，甲基优选地在相对于所述苯环的所述连接点的所述2位中。)。
可以提及的本发明的另外的化合物包含那些化合物，其中：
R1表示任选地被一个甲基、甲氧基、氟基或氯基取代的苯基(例如苯基(即未被取代的)、3-或4-甲苯基、2-,3-或4-甲氧基苯基、3-或4-氯苯基或4-氟苯基)、苯并呋喃-基(例如苯并呋喃-5-基、苯并呋喃-4-基或苯并呋喃-7-基)、吲哚基(例如吲哚-4-基或吲哚-5-基)苯并二氧基(例如1,3-苯并二氧-5-基)、任选地被一个或多个甲基(例如5-甲基噻吩-2-基)取代的噻吩基或任选地被一个或多个苯基(例如1-苯基吡唑-4-基)取代的吡唑基；
n为1，R2位于相对于三嗪环的3位处，并且R2表示甲基、甲氧基或2-甲氧基乙氧基；
Q表示-CH-；
X表示-O-；
m表示0；并且
p表示0或p表示1并且R3表示甲基(在此类化合物中，甲基优选地在相对于所述苯环的所述连接点的所述2位中)。
可以提及的本发明的其它化合物包含那些化合物，其中：
R1表示甲基，或优选地，任选地被一个甲基、甲氧基、氟基或氯基取代的苯基(例如苯基(即未被取代的)、3-或4-甲苯基、2-,3-或4-甲氧基苯基、3-或4-氯苯基或4-氟苯基)、苯并呋喃-基(例如苯并呋喃-5-基)、吲哚基(例如吲哚-4-基或吲哚-5-基)苯并二氧基(例如1,3-苯并二氧-5-基)、任选地被一个或多个甲基(例如5-甲基噻吩-2-基)取代的噻吩基或任选地被一个或多个苯基(例如1-苯基吡唑-4-基)取代的吡唑基；
R2与R6接合以形成吡咯环(即与与R2所连接的苯环一起形成吲哚基)，所述吡咯环(或吲哚基)优选地在3位处被甲基取代；
m表示0；
Q表示-CH-；并且
p表示1或优选地，0；
可以提及的本发明的其它化合物包含那些化合物，其中：
R1表示甲基；
n表示1；
R2表示溴；直链或支链C1-4烷基，其任选地被一个或多个氟基取代；或C1-5烷氧基，其任选地被一个或多个氟基、4到7元杂环基环或C1-2烷氧基取代；并且
p表示0或1(优选地，0)。
可以提及的本发明的其它化合物包含那些化合物，其中：
R1表示甲基；
n表示1并且R2优选地位于相对于所述苯环的所述连接点的2或更优选地，3位中；
R2表示溴；直链或支链C1-4烷基，其任选地被一个或多个氟基取代；或C1-5烷氧基，其任选地被一个或多个氟基、4到7元杂环基环或C1-2烷氧基取代；并且
p表示0或1(优选地，0)。
可以提及的本发明的其它化合物包含那些化合物，其中：
R1表示甲基；
n表示1或2；
R2表示溴；直链或支链C1-4烷基，其任选地被一个或多个氟基取代；或C1-5烷氧基，其任选地被一个或多个氟基、4到7元杂环基环或C1-2烷氧基取代；并且
p表示0。
可以提及的本发明的其它化合物包含那些化合物，其中：
R1表示甲基；
n表示1并且R2表示溴；直链或支链C1-4烷基(例如乙基，或优选地，甲基)，其任选地被一个或多个氟基、＝O或-N(Ra11)Ra12基团取代；或C1-5烷氧基(例如甲氧基或乙氧基)，其任选地被一个或多个氟基、＝O或-N(Ra11)Ra12基团、4到7元(例如4到5元)杂环基环(形成例如氧杂环丁烷基甲氧基例如氧杂环丁烷-3-基甲氧基)或C1-2烷氧基(形成例如甲氧基乙氧基)取代；
Q表示-CH-；
X表示-S-或优选地，-O-；
m表示0；
p表示0或p表示1并且R3表示甲基(在此类化合物中，甲基优选地在相对于所述苯环的所述连接点的所述2位中。)。
可以提及的本发明的另外的化合物包含那些化合物，其中：
R1表示甲基；
n为1，R2位于相对于三嗪环的3位处，并且R2表示甲基、甲氧基或2-甲氧基乙氧基；
Q表示-CH-；
X表示-O-；
m表示0；并且
p表示0或p表示1并且R3表示甲基(在此类化合物中，甲基优选地在相对于所述苯环的所述连接点的所述2位中。)(优选地p表示0)。
可以提及的特定的本发明的特定化合物包含在本文所提供的实例中描述的那些化合物和其药学上可接受的盐。为了避免疑义，在本发明的此类化合物包含特定盐形式的化合物的情况下，本发明的化合物包含非盐形式以及其任何药学上可接受的盐形式(其可以包含存在于此类实例中的盐形式)的那些化合物。
可以提及的本发明的更特定化合物包含实例5、9、11、16、24、27、35、40、41、43、45、46、47、48、49、50、51、52、54、56、57、58、59、60、61、62、66、68、69、72和73中描述的那些化合物。可以提及的本发明的又更特定化合物包含实例5、11、41、56、57、58、59、60、61、62、66、69、72和73中描述的那些化合物。
医疗用途
如本文所指示的，本发明的化合物以及因此包括本发明的化合物的组合物和试剂盒可用作药物。
尽管本发明的化合物本身可以具有药理活性，但本发明的化合物的某些药学上可接受的(例如“受保护的”)衍生物可能存在或被制备成可能不具有此类活性，但是可以肠胃外或口服施用，并且然后在体内代谢形成本发明的化合物。此类化合物(其可能具有一些药理活性，前提条件是此类活性明显低于它们代谢的活性化合物的活性)因此可以描述为本发明的化合物的“前药”。
如本文所使用的，对前药的提及将包含在肠内(例如，口服)后，在预定时间内以实验可检测的量形成本发明的化合物的化合物。本发明的化合物的所有前药均包含在本发明的范围内。
此外，本发明的某些化合物本身可以不具有或具有最小的药理活性，但是可以肠胃外或口服施用，并且然后在体内代谢形成本身具有药理活性的本发明的化合物。此类化合物(其还包含可以具有一些药理活性但是所述活性明显低于它们代谢的本发明的活性化合物的活性的化合物)还可以描述为“前药”。
为了避免疑义，因此本发明的化合物是有用的，因为它们具有药理活性，和/或在口服或肠胃外施用后在体内代谢形成具有药理活性的化合物。
如本文所描述的，本发明的化合物可特别用于治疗以神经营养蛋白和/或其它营养因子的信号传导受损为特征的疾病。由于它们的作用方式，本发明的化合物在具有BDNF基因中Val66Met突变的患者中的此类疾病的治疗中可以特别有用。
本发明的化合物还可以特别用于治疗具有直接或间接影响BDNF基因的其它遗传变异(包含缺失)的患者中以神经营养蛋白和/或其它营养因子的信号传导受损为特征的疾病。例如，本发明的化合物特别用于治疗具有rs12291063次要C等位基因(已知与较低的BDNF表达相关联)的患者和/或具有与WAGR综合征相关联的缺失(如11号染色体的缺失)的患者的疾病。
因此，在本发明的特定实施例中，提供了用于治疗具有BDNF基因中Val66Met突变的患者和/或具有rs12291063次要C等位基因的患者和/或具有与WAGR综合征相关联的基因缺失的患者的本文所描述的疾病的本发明的化合物。
技术人员将理解，营养因子是指促进细胞组织的生长和维持的一类分子。神经营养蛋白可以被理解为是指与促进神经元的生长和存活相关联的一类分子，其也被称为神经营养因子。神经营养蛋白的实例包含NGF、BDNF、NT3和NT4/5。其它营养因子包含胰岛素样生长因子(IGF-1)、成纤维细胞生长因子(FGFs)、肝细胞生长因子(HGF)和胶质细胞系衍生的神经营养因子，如胶质细胞衍生的神经营养因子(GDNF)、神经秩蛋白(NRTN)、artemin(ARTN)和persephin(PSPN)。
如本文所使用的，短语以神经营养蛋白和其它营养因子的信号传导受损为特征的疾病可以理解为指示涉及营养因子的信号传导降低的疾病和病症，如以上所列的。可以通过正调节神经营养蛋白受体如TrKA、TrKB和TrkC和/或它们的信号传导和受体酪氨酸激酶如FGFR1和IGF1R和/或它们的信号传导和/或正调节其它营养因子受体来治疗此类病症。
BDNF基因中的Val66Met突变是指脑源性神经营养因子(BDNF)基因中常见的单核苷酸多态性，导致在密码子66(Val66Met)处蛋氨酸(Met)取代缬氨酸(Val)。
技术人员将理解，对特定病状的治疗(或类似地，治疗所述病状)的提及在医学领域中将采用其正常含义。具体地，术语可以指实现与所述病状相关联的一种或多种临床症状的严重性和/或发生频率的降低，如由主治患有或易患此类症状的患者的医师所判定的。例如，在阿尔茨海默氏病的情况下，术语可以指在被治疗的患者中实现认知的改善。
如本文所使用的，术语预防(prevention)(以及类似地，预防(preventing))将包含对疾病或病症的预防(prophylaxis)的提及(反之亦然)。因此，提及预防(prevention)也可以指预防(prophylaxis)，反之亦然。具体地，此类术语可以指实现患者(或健康受试者)发展所述病状(这可以理解为意指患者的病状改变，使得医师将患者诊断为患有例如需要治疗相关疾病或失调)的可能性的降低(例如，降低至少10％，如降低至少20％、30％或40％，例如降低至少50％)。
如本文所使用的，对患者(或多个患者)的提及将指被治疗的活体，包含哺乳动物(例如人类)患者。具体地，“药物组合物”旨在指组合物，所述组合物旨在用于以人类药物治疗人类患者。类似地，用作药物的化合物或组合物旨在用于治疗人类患者。在这方面并且通常，对患者的提及将指人类患者。
为了避免疑义，技术人员将理解，此治疗或预防将在需要其的患者(或受试者)中进行。本领域技术人员可以使用常规技术来评估患者(或受试者)对此治疗或预防的需求。
如本文所使用的，术语疾病和病症(以及类似地，术语病状、病、医疗问题等)可以互换使用。
本发明的化合物是神经营养蛋白受体，如TrkA、TrkB、TrkC和/或它们的信号传导和受体酪氨酸激酶，如FGFR1和IGF1R和/或它们的信号传导的调节剂。据信所述化合物具有改善的调节神经营养蛋白受体，如TrkA、TrkB、TrkC和/或它们的信号传导和受体酪氨酸激酶，如FGFR1和IGF1R和/或它们的信号传导的效力。据信，本发明的化合物对于与常规激动剂TrkA和TrkB相关联的副作用具有降低的可能性。
另一个指示包含设置如在康复或获得新学习的身体或智力技能期间，增强神经系统的可塑性的目标。此外，其还包含通过用本发明化合物治疗神经或非神经或干细胞来促进神经元或非神经或干细胞存活或促进神经功能，本发明的化合物具有直接或间接对TrkA、TrkB和TrkC受体介导的信号传导产生正调节作用，以及任选地直接或间接对受体酪氨酸激酶如IGF1R和/或FGFR1受体介导的信号传导产生调节作用的能力。
本发明涉及本发明的化合物及其药学上可接受的盐，如以上所定义的，用于疗法中。不受关于以上所定义的化合物的作用方式的理论的束缚，据信所述化合物可用于治疗和/或预防本文所提及的疾病。
在特定实施例中，可以通过本发明的化合物治疗的疾病包含阿尔茨海默氏病、抑郁症、帕金森氏病、其它帕金森氏病病症和/或其它tau蛋白病、路易体痴呆、多发性硬化、亨廷顿氏病、轻度认知障碍、脑损伤(包含创伤性脑损伤)、中风、其它痴呆病症、运动神经元疾病、皮克病(Pick disease)、脊髓损伤、缺氧缺血性损伤、认知功能障碍、冠状动脉疾病、肥胖症、代谢综合征、糖尿病、腓骨肌萎缩症(Charcot-Marie-Tooth disease)、糖尿病性神经病、组织再生、糖尿病诱导的骨质疏松症、运动功能、神经损伤、听觉损失(包含遗传性或获得性听力损失)、失明、后眼疾病、前眼疾病、干眼病、营养性角膜炎、青光眼、高眼压(IOP)、色素性视网膜炎、创伤后应激障碍、WAGR综合症、普拉德-威利综合征(Prader-Willisyndrome)、嗅束疾病、嗅觉减退、嗅觉障碍、焦虑症、脆性X综合征、先天性中枢性通气不足综合征、强迫症、广泛性焦虑、饮食障碍、双相情感障碍、慢性疲劳综合征、视神经脊髓炎、雷特综合征、弗里德希共济失调(Friedrich's ataxia)和阻塞性睡眠呼吸暂停综合征。
在特定实施例中，可以通过本发明的化合物治疗的疾病包含阿尔茨海默氏病、抑郁症、帕金森氏病、其它帕金森氏病病症和/或其它tau蛋白病、路易体痴呆、多发性硬化、亨廷顿氏病、轻度认知障碍、脑损伤(包含创伤性脑损伤)、中风、其它痴呆病症、运动神经元疾病、皮克病、脊髓损伤、缺氧缺血性损伤、认知功能障碍、冠状动脉疾病、肥胖症、代谢综合征、糖尿病、腓骨肌萎缩症、糖尿病性神经病、组织再生、运动功能、神经损伤、听觉损失、失明、后眼疾病、干眼病、营养性角膜炎、青光眼、高眼压(IOP)、色素性视网膜炎、创伤后应激障碍、WAGR综合症、嗅束疾病、嗅觉减退、嗅觉障碍、焦虑症、脆性X综合征、先天性中枢性通气不足综合征、强迫症、广泛性焦虑、饮食障碍、双相情感障碍、慢性疲劳综合征、视神经脊髓炎、雷特综合征、弗里德希共济失调和阻塞性睡眠呼吸暂停综合征。
如本文所使用的，短语“其它帕金森氏病病症”可以理解为是指具有类似于帕金森氏病的症状的病症，如运动迟缓、震颤和姿势不稳。此类病症的实例包含进行性核上性麻痹(PSP)、多系统萎缩(MSA)和皮质基底节变性(CBD)。
短语“其它tau蛋白病”可以理解为是指与阿尔茨海默氏病不同的与大脑中tau蛋白的病理性错误折叠相关联的神经退行性疾病。此类病症的实例包含原发性年龄相关性牛磺酸病、进行性核上性麻痹、皮克病、皮质基底节变性和脑后帕金森病。技术人员将理解，某些病症，如进行性核上性麻痹可被描述为帕金森氏病症和tau蛋白病两者。
短语“其它痴呆病症”可以理解为包含血管性痴呆、混合性血管性痴呆、偶发性痴呆、手后痴呆、早老性痴呆、与帕金森氏病相关联的痴呆和因HIV感染引起的痴呆。进行性核上性麻痹和皮质基底节变性也可归为痴呆病症。
运动神经元病包含肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)、遗传性痉挛性截瘫(HSP)、原发性侧索硬化症(PLS)、进行性肌萎缩(PMA)、进行性延髓性麻痹(PBP)和假性延髓麻痹。
认知功能障碍可以理解为是指患者在学习、记忆力丧失、知觉和解决问题方面认知能力的下降。认知功能障碍与多种病状相关联，如阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、进行性核上性麻痹、皮质基底节变性和精神分裂症。因此，在特定实施例中，本发明的化合物可以用于治疗阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、进行性核上性麻痹、皮质基底节变性或精神分裂症的认知功能障碍。认知功能障碍还包含术后认知功能障碍和与早产相关联的受损认知。
类似地，在其它特定实施例中，本发明的化合物可以用于改善具有阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、进行性核上性麻痹、皮质基底节变性或精神分裂症的患者的认知。如本文所使用的，短语“改善认知”可以理解为指示增强患者的学习、记忆、知觉和/或解决问题的能力。改善认知还可以指减慢或阻止患有认知功能障碍(例如，与以上所列病症相关联)的患者的认知下降的速率。
可以使用本领域技术人员已知的标准测试来评估认知功能。此类测试的实例包含阿尔茨海默氏病评估量表-认知子量表测试(ADAS-COG)、细微精神状态检查(MMSE)、临床痴呆评定量表(CDR)、临床痴呆评定量表-总和(CDR-SB)、阿尔茨海默氏病合作研究-临床前阿尔茨海默氏病认知复合物(ADCS-PACC)以及可重复的成套神经心理状态评估(RBANS)测试。
如本文所使用的，“饮食障碍”可以理解为包含食欲过盛、神经性厌食症、限制性神经性厌食症和神经性暴食症。
根据本发明的另外的方面，提供了本发明的化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗和/或预防选自包括以下或包含以下的组的一种或多种疾病：阿尔茨海默氏病、路易体痴呆、额颞叶痴呆、HIV痴呆、亨廷顿氏病、肌萎缩性侧索硬化症和其它运动神经元疾病、雷特综合征、癫痫、帕金森氏病以及其它帕金森氏病病症、其中神经再生的增强是有益的疾病如脱髓鞘病，包含多发性硬化症、脊髓损伤、中风、缺氧、局部缺血、脑损伤(包含外伤性脑损伤)、轻度认知障碍、痴呆病症(包含混合血管和退变性起源的痴呆,早老性痴呆、老年性痴呆和与帕金森氏病、进行性核上性麻痹或皮质基底节变性相关的痴呆)以及精神分裂症的认知功能障碍、肥胖症、糖尿病和代谢综合征、糖尿病性神经病，包含腓骨肌萎缩症及其变体、神经移植及其并发症、糖尿病诱导的骨质疏松症、运动神经元病、周围神经损伤、遗传性或获得性或外伤性听力损失、失明和后眼疾病、前眼疾病、抑郁症、肥胖症、代谢综合征、疼痛、抑郁症、精神分裂症和焦虑症。
根据本发明的另外的方面，提供了本发明的化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗和/或预防选自包括以下或包含以下的组的一种或多种疾病：阿尔茨海默氏病、路易体痴呆、额颞叶痴呆、HIV痴呆、亨廷顿氏病、肌萎缩性侧索硬化症和其它运动神经元疾病、雷特综合征、癫痫、帕金森氏病以及其它帕金森氏病病症、其中神经再生的增强是有益的疾病如脱髓鞘病，包含多发性硬化症、脊髓损伤、中风、缺氧、局部缺血、脑损伤(包含外伤性脑损伤)、轻度认知障碍、痴呆病症(包含混合血管和退变性起源的痴呆,早老性痴呆、老年性痴呆和与帕金森氏病、进行性核上性麻痹或皮质基底节变性相关的痴呆)以及精神分裂症的认知功能障碍、肥胖症、糖尿病和代谢综合征、糖尿病性神经病，包含腓骨肌萎缩症及其变体、神经移植及其并发症、运动神经元病、周围神经损伤、遗传性或获得性或外伤性听力损失、失明和后眼疾病、抑郁症、肥胖症、代谢综合征、疼痛、抑郁症、精神分裂症和焦虑症。
在更特定实施例中，以神经营养蛋白和/或其它营养因子的信号传导受损为特征的疾病选自由以下组成的组：阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、其它帕金森氏病疾病、其它tau蛋白病、路易体痴呆、运动神经元疾病、皮克病、肥胖症、代谢综合征、糖尿病和雷特综合征。这组病症的治疗对于具有BDNF基因中Val66Met突变的患者可能特别有效。
在又更特定实施例中，以神经营养蛋白和/或其它营养因子的信号传导受损为特征的疾病选自由以下组成的组：阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、认知功能障碍、抑郁症和雷特综合征。
本发明的另外的实施例涉及本发明的化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗和/或预防阿尔茨海默氏病、路易体痴呆、额颞痴呆、HIV痴呆、亨廷顿氏病、肌萎缩性侧索硬化症和其它运动神经元疾病、雷特综合征、癫痫、帕金森氏病和/或其它帕金森氏病病症。
本发明的另外的实施例涉及本发明的化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗和/或预防阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、精神分裂症的认知功能障碍、雷特综合症和/或抑郁症。
本发明的另外的实施例涉及本发明的化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗和/或预防阿尔茨海默氏病。
本发明的另外的实施例涉及本发明的化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗和/或预防抑郁症。
本发明的另外的实施例涉及本发明的化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗和/或预防其中神经再生的增强是有益的疾病，如脱髓鞘疾病。
本发明的另外的实施例涉及本发明的化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗和/或预防多发性硬化症。
本发明的另外的实施例涉及本发明的化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗和/或预防雷特综合症。
本发明的另外的实施例涉及本发明的化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗和/或预防脊髓损伤、中风、缺氧、局部缺血和/或脑损伤(包含脑外伤)。
本发明的另外的实施例涉及本发明的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗和/或预防轻度认知障碍、痴呆病症(包含混合血管和退变性起源的痴呆、早老性痴呆、老年性痴呆和与帕金森氏病、进行性核上性麻痹、皮质基底节变性、术后痴呆相关的痴呆)和/或精神分裂症的认知功能障碍。
本发明的另外的实施例涉及本发明的化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗和/或预防动脉粥样硬化、肥胖症、糖尿病和代谢综合征、糖尿病性神经病，包含腓骨肌萎缩症及其变体、神经移植及其并发症、糖尿病诱导的骨质疏松症、运动神经元病、周围神经损伤、遗传性或获得性或外伤性听力损失、失明和后眼疾病、抑郁症、肥胖症、代谢综合征、WAGR综合症、普拉德-威利综合征和/或疼痛。
本发明的另外的实施例涉及本发明的化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗和/或预防动脉粥样硬化、肥胖症、糖尿病和代谢综合征、糖尿病性神经病，包含腓骨肌萎缩症及其变体、神经移植及其并发症、运动神经元病、周围神经损伤、遗传性或获得性或外伤性听力损失、失明和后眼疾病、抑郁症、肥胖症、代谢综合征和/或疼痛。
本发明的另外的实施例涉及本发明的化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗和/或预防抑郁症、精神分裂症和/或焦虑症。
本发明的另外的实施例涉及本发明的化合物，用于治疗和/或预防选自由以下组成的组的疾病：阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、另一种帕金森氏病疾病、另一种tau蛋白病、路易体痴呆、运动神经元疾病、皮克病、肥胖症、代谢综合征、糖尿病和雷特综合征。
本发明的另外的实施例涉及本发明的化合物，用于治疗和/或预防选自由以下组成的组的疾病：阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、另一种帕金森氏病疾病、另一种tau蛋白病、路易体痴呆、运动神经元疾病、皮克病、肥胖症、代谢综合征、糖尿病和雷特综合征、后眼疾病和认知功能障碍。
另一个实施例涉及本发明的化合物或其药学上可接受的盐的用途，用于治疗和/或预防疾病，其中神经营养蛋白受体，如TrkA、TrkB、TrkC和/或它们的信号传导和受体酪氨酸激酶，如FGFR1和IGF1R和/或它们的信号传导的调节剂是有益的，如用于治疗和/或预防非神经疾病和神经疾病两者，包含上文提及的一种或多种病状。
本发明进一步涉及本发明的化合物在治疗疾病、预防疾病或降低疾病风险的方法中的用途，其中神经营养蛋白受体，如TrkA、TrkB、TrkC和/或它们的信号传导和受体酪氨酸激酶，如FGFR1和IGF1R和/或它们的信号传导的调节剂是有益的，如在治疗和/或预防非神经疾病和神经疾病两者中。
一个实施例涉及本发明的化合物在治疗上文提及的一种或多种疾病、预防上文提及的一种或多种疾病或降低上文提及的一种或多种疾病风险的方法中的用途(例如在药物的制造中)，所述用途包括向有需要的哺乳动物如人类施用治疗有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐。
另一个实施例涉及本发明的化合物在治疗以下疾病、预防以下疾病或降低以下疾病风险的方法中的此类用途：阿尔茨海默氏病、路易体痴呆、额颞痴呆、HIV痴呆、亨廷顿氏病、肌萎缩性侧索硬化症和其它运动神经元疾病、雷特综合征、癫痫、帕金森氏病和/或其它帕金森氏病病症。
另外的实施例涉及本发明的化合物在治疗以下疾病、预防以下疾病或降低以下疾病风险的方法中的此类用途：阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、精神分裂症的认知功能障碍、雷特综合症和/或抑郁症。
另外的实施例涉及本发明的化合物在治疗疾病、预防疾病或降低疾病风险的方法中的此类用途，其中神经再生的增强是有益的，如脱髓鞘病，如多发性硬化症。
另外的实施例涉及本发明的化合物在治疗以下疾病、预防以下疾病或降低以下疾病风险的方法中的此类用途：脊髓损伤、中风、缺氧、局部缺血和/或脑损伤(包含脑外伤)。
另一个实施例涉及本发明的化合物在治疗以下疾病、预防以下疾病或降低以下疾病风险的方法中的此类用途：轻度认知障碍、痴呆病症(包含混合血管和退变性起源的痴呆、早老性痴呆、老年性痴呆和与帕金森氏病、进行性核上性麻痹或皮质基底节变性相关的痴呆)和/或精神分裂症的认知功能障碍。
另外的实施例涉及本发明的化合物在治疗以下疾病的方法中的此类用途：肥胖症、糖尿病和代谢综合征、糖尿病性神经病，包含腓骨肌萎缩症及其变体、神经移植及其并发症、糖尿病诱导的骨质疏松症、运动神经元病、周围神经损伤、遗传性或获得性或外伤性听力损失、失明和后眼疾病、抑郁症、肥胖症、代谢综合征和/或疼痛。
另外的实施例涉及本发明的化合物在治疗以下疾病的方法中的此类用途：肥胖症、糖尿病和代谢综合征、糖尿病性神经病，包含腓骨肌萎缩症及其变体、神经移植及其并发症、运动神经元病、周围神经损伤、遗传性或获得性或外伤性听力损失、失明和后眼疾病、抑郁症、肥胖症、代谢综合征和/或疼痛。
又另一个实施例涉及本发明的化合物在治疗以下疾病、预防以下疾病或降低以下疾病风险的方法中的此类用途：抑郁症、精神分裂症和/或焦虑症。
药物组合物
如本文所描述的，本发明的化合物可用作药物。此类化合物可以单独施用或可以通过已知的药物组合物/调配物的形式施用。
在本发明的另外的方面，提供了一种药物组合物，其包括如本文定义的本发明的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂，如药学上可接受的佐剂稀释剂或载剂。
在本发明的另外的方面，提供了一种药物组合物，其包括本发明的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂，如药学上可接受的佐剂、稀释剂或载剂，用于治疗以神经营养蛋白和/或其它营养因子的信号传导受损为特征的疾病(包含本文所列的各种疾病和病症)，任选地在具有BDNF基因中Val66Met突变的患者中。
如本文所使用的，术语药学上可接受的赋形剂包含对媒剂、佐剂、载剂、稀释剂、pH调节剂和缓冲剂、张力调节剂、稳定剂、湿润剂等的提及。具体地，此类赋形剂可包含佐剂、稀释剂或载剂。
技术人员将理解，本发明的化合物可以全身和/或局部(即在特定部位)起作用，并且因此可以使用本领域技术人员已知的合适技术相应地施用。
技术人员将理解，本文所描述的化合物和组合物将通常以药学上可接受的剂量形式经口服、静脉内、皮下、口腔、直肠、皮肤、鼻、气管、支气管、舌下、鼻内、局部(包含局部施用到眼睛)、通过任何其它非肠道途径或通过吸入施用。
用于选择和制备适合的药物配制品的常规程序被描述于例如“制药学-剂型设计科学(Pharmaceuticals-The Science of Dosage Form Designs)”,M.E.Aulton,丘吉尔利文斯通(Churchill Livingstone),1988中。对于由本发明的化合物制备药物组合物，惰性的药学上可接受的载剂可以是或者固体或液体。固体形式制剂包含粉末、片剂、可分散颗粒剂、胶囊、扁囊剂和栓剂。
本文所描述的药物组合物将包含片剂、胶囊或酏剂形式的用于口服施用的调配物、用于直肠施用的栓剂、用于肠胃外或肌内施用的无菌溶液或悬浮液等。可替代地，特别是在本发明的此类化合物局部地起作用的情况下，可以配制药物组合物用于局部施用。具体地，可以调配化合物以例如以人工脑脊髓液(CSF)的形式局部递送到CNS。
因此，在特定实施例中，药物组合物以药学上可接受的剂量形式提供，包含片剂或胶囊、口服或注射的液体形式、栓剂、乳膏、凝胶剂、泡沫剂、吸入剂(例如鼻内施加)或适用于局部施用的形式。为避免疑义，在此类实施例中，本发明的化合物可以以固体形式(例如，固体分散体)、液体形式(例如，溶液)或以其它形式(如以胶束的形式)存在。
因此，本发明的化合物和包括其的组合物可以经口服、肠胃外、口腔、阴道、直肠、吸入、吹入、舌下、肌肉内、皮下、局部(包含局部施用到眼睛)、鼻内、腹膜内、胸腔内、静脉内、硬膜外、鞘内、脑室内和注射入关节施用。
根据施用方式，药物组合物将优选地包括本发明的化合物的0.05到99％wt(重量百分比)、更优选地0.05到80％wt、仍更优选地0.10到70％wt并且甚至更优选地0.10到50％wt(以非盐形式计算)，所有重量百分比均基于总组合物。
根据例如，本发明的化合物(即活性成分)的效力和物理特性，可以提及的药物调配物包含其中活性成分以至少1重量％(或至少10重量％、至少30重量％或至少50重量％)的量存在的那些。也就是说，药物组合物的活性成分与其它组分(即添加的佐剂、稀释剂和载剂)的比率按重量计为至少1:99(或至少10:90、至少30:70或至少50:50)。
化合物的施用量将因被治疗的患者而异，并且将从每天体重的约100ng/kg到体重的100mg/kg不等。例如，本领域技术人员从本公开内容和本领域知识中可以容易地确定剂量。因此，本领域技术人员可以容易地确定组合物中化合物和任选的添加剂、媒剂和/或载剂的量，并在本发明的用途或方法中施用。
更具体地，可以按不同剂量施用(例如，以上文所描述的调配物形式)本发明的化合物，合适的剂量由本领域技术人员容易地确定。经口服、经肺和局部剂量(和皮下剂量，尽管这些剂量可能相对较低)可以处于约0.01μg/kg体重/天(μg/kg/天)到约200μg/kg/天的范围内，优选地约0.01μg/kg/天到约10μg/kg/天，并且更优选地约0.1μg/kg/天到约5.0μg/kg/天。例如，当经口服施用时，用此类化合物治疗可以包括施用通常含有约0.01μg到约2000mg之间的一种或多种活性成分的调配物，例如约0.1μg到约500mg之间、或1μg到约100mg之间(例如约20μg到约80mg)。当静脉内施用时，在恒定速率输注期间，最优选的剂量范围将是约0.001μg/kg/小时到约10μg/kg/小时。有利地，治疗可以包括以单日剂量施用此类化合物和组合物，或每天总剂量可以以每天两次、三次或四次的分剂量施用(例如参考本文所描述的剂量，每天两次，如剂量为25mg、50mg、100mg或200mg，每天两次)。
为了避免疑义，技术人员(例如医师)将能够确定最合适个体患者的实际剂量，所述实际剂量可能随施用途径、调配物的类型、待治疗的病状的类型和严重性、患者可能服用的其它药物以及待治疗的特定患者的种类、年龄、体重、大小、性别、饮食、肾功能、肝功能、全身情况、遗传因素和应答而变化。尽管以上所提及的剂量在一般情况下是示例性的，当然，在个别情况下，可能需要更高或更低的剂量范围，并且此类剂量范围都处于本发明的范围内。
因此，在本发明的另外的方面中，提供了如以上所定义的药物组合物在疗法中的用途，或用于治疗和/或预防疾病，其中神经营养蛋白受体，如TrkA、TrkB、TrkC和/或它们的信号传导和受体酪氨酸激酶，如FGFR1和IGF1R和/或它们的信号传导的调节剂是有益的，如在治疗和/或预防上文提及的非神经疾病和神经疾病两者中。
组合和成套试剂盒
本文所定义的神经系统疾病和相关病理学的治疗和/或预防可以作为单独的疗法应用，或者除本发明的化合物外，还可以涉及与有价值的常规疗法联合治疗本文提及的一种或多种疾病病状。此常规疗法可包含一种或多种药剂，如乙酰胆碱酯酶抑制剂、抗炎剂、认知和/或记忆增强剂、非典型抗精神病药物、多巴胺激动剂和/或L-DOPA。
此联合治疗和/或预防可以通过同时、依次或分开给药本发明的各个化合物或治疗和/或预防的另外的药剂来实现。此类组合产品使用本发明的化合物或其药学上可接受的盐。
因此，技术人员将理解，对于同一病状，用本发明的化合物治疗可以进一步包括(即与其组合)另外的一种或多种治疗或预防方法。具体地，用本发明的化合物的治疗可以与用于治疗以神经营养蛋白和/或其它营养因子的信号传导受损为特征的疾病(如本文所描述的阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、认知功能障碍和抑郁症，例如阿尔茨海默氏病)的手段组合，如用一种或多种其它治疗剂进行治疗，其可用于治疗本文所描述的以神经营养蛋白和/或其它营养因子的信号传导受损为特征的各种疾病，和/或用于治疗(如通过外科手术治疗)的一种或多种物理方法，如本领域技术人员已知的。
如本文所描述的，本发明的化合物还可以与一种或多种其它(不同)治疗剂(即不是本发明化合物的药剂)组合，其可用于治疗和/或预防以神经营养蛋白和/或其它营养因子的信号传导受损为特征的疾病。提供与一种或多种其它治疗剂结合的本发明的化合物的施用的此类组合产品可以作为单独的调配物存在，其中那些调配物中的至少一种调配物包括本发明的化合物，并且至少一种包括其它治疗剂，或可以作为组合制剂(即调配的)存在(即作为包含本发明的化合物和所述一种或多种其它治疗剂的单一调配物存在)。
因此，根据本发明的另外的方面，提供了一种组合产品，其包括：
(I)上文所定义的本发明化合物或其药学上可接受的盐；以及
(II)一种或多种其它治疗剂，其可用于治疗和/或预防以神经营养蛋白和/或其它营养因子的信号传导受损为特征的疾病，
其中组分(I)和(II)中的每一个任选地与药学上可接受的赋形剂、如药学上可接受的佐剂稀释剂或载剂一起以混合物的形式调配。
根据本发明的另外的方面，提供了一种药物组合物，其包括上文所定义的本发明化合物或其药学上可接受的盐，一种或多种其它治疗剂，其可用于治疗或预防以神经营养蛋白和/或其它营养因子信号传导受损为特征的疾病，任选地与药学上可接受的赋形剂，如药学上可接受的佐剂稀释剂或载剂一起以混合物的形式调配。
根据本发明的另外的方面，提供了一种成套试剂盒，其包括：
(a)包含如上文所定义的本发明化合物的药物组合物，或其药学上可接受的盐，任选地与药学上可接受的赋形剂，如药学上可接受的佐剂稀释剂或载剂一起以混合物的形式调配；以及
(b)包含一种或多种其它治疗剂的药物组合物，所述治疗剂可用于治疗或预防以神经营养蛋白和/或其它营养因子信号传导受损为特征的疾病，任选地与药学上可接受的赋形剂，如药学上可接受的佐剂稀释剂或载剂以混合物的形式调配，
所述组分(a)和(b)各自以适合与彼此结合施用的形式提供。
对于本文所描述的成套试剂盒，通过“与…结合施用(administration inconjunction with)”(和类似地“与…结合施用(administered in conjunction with)”)，包含了作为针对相关病状的治疗的医学干预的一部分，依次、分开或同时施用各自的调配物。
因此，就本发明而言，术语“与…结合施用(administration in conjunctionwith)”(和类似地“与…结合施用(administered in conjunction with)”)包含将两种活性成分一起施用(任选地重复施用)或在时间上足够紧密地施用以使得能够在治疗和/或预防相关疾状的过程中，对患者的有益效果要大于在无其它组分的情况下，单独施用一种药剂(任选地重复施用)的相同的治疗和/或预防过程中。组合是否在特定疾状的治疗或预防方面或过程中提供更大的有益效果的确定将取决于要治疗或预防的疾状，但是可以由技术人员常规地实现。
进一步地，在本发明的上下文中，术语“与…结合”包含两种调配物中的一种调配物或另一种调配物可在施用另一种组分之前、之后和/或同时施用(任选重复性地)。当在此上下文中使用时，术语“同时施用”和“与…同时施用”包含以下实例，其中用于治疗以神经营养蛋白和/或其它营养因子信号传导受损为特征的疾病的个体剂量的本发明的化合物和另外的化合物或其药学上可接受的盐彼此在48小时内(例如24小时内、12小时内、6小时内、3小时内、2小时内、1小时内、45分钟内、30分钟内、20分钟内或10分钟内)施用。
可用于治疗或预防以神经营养蛋白和/或其它营养因子的信号传导受损为特征的疾病的其它治疗剂将是本领域技术人员众所周知的。例如，此类其它治疗剂可包含：乙酰胆碱酯酶抑制剂、抗炎剂、认知增强剂、记忆增强剂和a非典型抗精神病药、抗抑郁剂、抗阿尔茨海默氏剂、β-分泌酶抑制剂、γ-分泌酶调节剂、改变tau功能的药物、淀粉样蛋白-β产生抑制剂、针对淀粉样蛋白-β的抗体、针对tau的抗体、针对α-突触核蛋白的抗体、抗帕金森病剂、抗糖尿病剂、抗多发性硬化症剂、抗肥胖症剂、用于治疗听觉功能障碍的药剂、用于治疗眼病的药剂、用于治疗嗅觉功能障碍的药剂、用于治疗味觉功能障碍的药剂、抗亨廷顿氏病剂、抗雷特综合征剂、抗中风剂。可以提及的特定治疗剂包含乙酰胆碱酯酶抑制剂、抗阿尔茨海默氏剂、抗帕金森病剂、认知增强剂、针对淀粉样蛋白-β的抗体、针对tau的抗体、针对α-突触核蛋白的抗体、β分泌酶抑制剂、γ-分泌酶调节剂、NGF、BDNF、NT-3；NT-4/5、IGF-1、FGF、GDNF、CTNF和/或HGF。
组合物的制备
如本文所描述的药物组合物/调配物、组合产品和试剂盒可以根据标准和/或可接受的药物实践制备。
因此，在本发明的另外的方面中，提供了一种用于制备如上文所定义的药物组合物/调配物的工艺，所述工艺包括使如上文所定义的本发明的化合物与一种或多种药学上可接受的赋形剂相关联。
在本发明的另外的方面中，提供了一种用于制备如上文所定义的组合产品或成套试剂盒的方法，所述方法包括使如上文所定义的本发明的化合物与可用于治疗相关疾病或病症的其它治疗剂和至少一种药学上可接受的赋形剂相关联。
如本文所使用的，对使相关联的提及将意味着使两种组分适合于彼此结合施用。
因此，关于通过使两种组分彼此“相关联”制备如上文所定义的成套试剂盒的方法，包含了以下：成套试剂盒的两种组分可以是：
(i)作为单独的调配物(即彼此独立地)提供，随后使组合在一起以在组合疗法中彼此结合使用；或
(ii)包装并作为“组合包”的单独组分一起呈现，以在组合疗法中彼此结合使用。
本发明的化合物的制备
如本文所描述的本发明的化合物可以根据本领域技术人员众所周知的技术，如下文提供的实例中描述的那些制备为游离碱或药学上可接受的盐。
根据本发明的另外的方面，提供了一种制备本发明化合物的方法，所述方法包括使式II化合物与合适的异氰酸酯(例如，甲氧基羰基异氰酸酯、氯甲酰基异氰酸酯或优选地乙氧基羰酰异氰酸酯)反应的步骤，
Figure BDA0002644150610000511
其中R1、R2、n、X、Q、L、m、R3和p如上文所定义的，具有。
此反应可以在以下中进行，例如：
(a)在密封的微波瓶中，在合适的反应温度下(例如，在室温与回流温度之间)在合适的溶剂(例如甲苯或溴苯)中；或
(b)通过首先在合适的反应温度(例如0℃与室温之间)下用合适的碱(如氢化钠)处理式II化合物在合适的溶剂(如DMF)中约1到约60分钟，然后通过搅拌在大约相同的时间添加乙氧基羰基异氰酸酯一段合适的时间，如约1与约60分钟之间。
式II化合物可以通过使式III化合物与以下反应而获得，
Figure BDA0002644150610000521
其中R2、n、X、Q、L、m、R3和p如上文所定义的：
(a)式IV化合物，
R1-N＝C＝O (IV)
其中R1是如本文所定义的；或
(b)式V化合物，
R1-N(H)C(O)Cl (V)
其中R1例如(在两种情况下)在合适的碱(如TEA)的存在下，在合适的溶剂(如DCM、THF或吡啶)中，在合适的反应温度下(例如在室温与回流温度之间)如上文所定义的。
可替代地，式II化合物可以通过使式VI化合物与式VII胺反应而获得，
Figure BDA0002644150610000522
其中R2、n、X、Q、L、m、R3和p如上文所定义的，
R1-NH2 (VII)
其中R1例如在合适的碱(如TEA)的存在下，在合适的溶剂(如THF)中，并且在合适的反应温度下(例如在室温与回流温度之间)如上文所定义的。
可替代地，可以通过在合适的碱(如NaHCO3或TEA)的存在下，在合适的溶剂(如DCM)中，并且在合适的反应温度(例如0℃与室温时间)下使如上文所定义的式III化合物与三光气或光气反应，来制备式II化合物。在合适的时间段(如约1与约6个小时之间)后，可以将式VII化合物与另外量的合适的(例如以上所提及的)碱一起添加，然后使所述反应混合物在合适的温度(如室温)下反应合适的时间段，如约1小时与约24小时之间。可替代地，在如以上所描述的基本相同的反应条件下，通过首先使式IV化合物与三光气或光气反应，然后添加式VII化合物，可以改变此反应的顺序。
式III化合物可以通过使式VIII化合物还原而获得，
Figure BDA0002644150610000531
其中R2、n、X、Q、L、m、R3和p在合适的还原剂(如SnCl2.2H2O)的存在下，例如在HCl的存在下，或在H2(g)的存在下使用Pd/C如上文所定义的。此反应可以在合适的溶剂(如乙醇)中，并且在合适的温度(例如在室温与回流温度之间)下进行。
在本发明的另外的实施例中，提供了一种制备本发明化合物的方法，所述方法包括使式IX化合物与式X化合物反应的步骤
Figure BDA0002644150610000532
其中R1、R2、n、X、Q、L、m、R3和p如上文所定义的，
Figure BDA0002644150610000533
其中LG1和LG2表示在合适的溶剂(如乙醇)和任选地合适的碱(如乙醇钠或甲醇钠)的存在下，合适的离去基团，它们独立地选自氯、甲氧基、乙氧基和1-咪唑基(可以提及的特定式X化合物包含碳酸二乙酯)。
式IX化合物可以通过使式(XI)化合物与式(XII)化合物反应而获得，
Figure BDA0002644150610000541
其中R2、n、X、Q、L、m、R3和p如上文所定义的，
Figure BDA0002644150610000542
其中R1在合适的溶剂(如二氯甲烷或四氢呋喃)以及任选地合适的碱基(如三乙胺)的存在下如本文以上所定义的。
式XI化合物可以通过使式III化合物与三光气或光气反应而获得。
在本发明的另外的实施例中，提供了一种制备本发明化合物的方法，所述方法包括在合适的溶剂(如乙醇)以及任选地合适的碱基(如乙醇钠)的存在下，使式XIII化合物与如本文所定义的式X化合物，如碳酸二乙酯反应的步骤，
Figure BDA0002644150610000543
其中R1、R2、n、X、Q、L、m、R3和p如上文所定义的。
式XIII化合物可以通过使式II化合物与光气或三光气在合适的溶剂以及任选地合适的碱的存在下反应，然后向反应混合物中添加氨来获得。
在本发明的另外的实施例中，提供了一种制备本发明化合物的方法，所述方法包括在水酸(如HCl(例如2M HCl))以及任选地有机助溶剂(例如1,4-二恶烷)的存在下，并且在合适的温度(例如室温与回流温度之间)下使式XIV化合物反应的步骤，
Figure BDA0002644150610000551
其中R1、R2、n、X、Q、L、m、R3和p如上文所定义的，具体地其中R1表示如本文所定义的芳香基或杂芳基(更具体地，其中R1表示苯基)。
式XIV化合物可以通过使式XV化合物与过量(例如2当量)的式XVI化合物反应而获得，
Figure BDA0002644150610000552
其中R2、n、X、Q、L、m、R3和p如上文所定义的，
R1-N＝C＝O (XVI)
其中R1如上文所定义的，具体地其中R1表示在合适的碱基(例如三乙胺)以及合适的溶剂(例如乙腈)的存在下，并且在合适的温度(例如室温)下如本文所定义的芳香基或杂芳基(更具体地R1其中表示苯基)。
式XIV化合物可通过在合适的溶剂(例如乙醇)的存在下在合适的温度(例如回流温度)下使如本文所定义的式III化合物与氰亚氨基二硫代碳酸二甲酯反应合适的时间段(例如延长的时间段，如大于5天(例如大于10天))而获得。
式IV、V、VI、VII、VIII、X、XII和XVI化合物可商购获得、在文献中是已知的、或可以通过类似于本文所描述的方法或通过常规合成方法、根据标准技术、使用适当的试剂和反应条件从可用的起始原料中获得。在这方面，技术人员可以参考B.M.Trost和I.Fleming,佩加蒙出版社(Pergamon Press),1991的《综合有机合成(Comprehensive OrganicSynthesis)》。还可以使用的另外的参考包含以下：J.A.Joule,K.Mills和G.F.Smith的《杂环化学(Heterocyclic Chemistry)》,第3版，由查普曼和霍尔公司(Chapman&Hall)出版，A.R.Katritzky,C.W.Rees和E.F.V.Scriven,佩加蒙出版社,1996的《综合杂环化学II(Comprehensive Heterocyclic Chemistry II)》以及《合成科学(Science ofSynthesis)》,第9-17卷(Hetarenes和相关的环系统),Georg Thieme Verlag出版商,2006。
技术人员将理解，如本文所定义的取代基及其上的取代基可以通过本领域技术人员众所周知的方法，在以上所描述的用于制备本发明的化合物的过程之后或期间被修饰一次或多次。此类方法的实例包含取代基、还原、氧化、脱氢、烷基化、脱烷基化、酰化、水解、酯化、醚化、卤化和硝化。在反应顺序期间的任何时间，前体基团可以改变为不同的此类基团，或改变为式I中所定义的基团。技术人员还可以参考A.R.Katritzky,O.Meth-Cohn和C.W.Rees的《综合有机官能团变换(Comprehensive Organic Functional GroupTransformations)》佩加蒙出版社,1995和/或R.C.Larock的《综合有机变换(Comprehensive Organic Transformations)》,Wiley-VCH出版社,1999。
本发明的化合物可以从其反应混合物中分离，并且如果需要，使用本领域技术人员已知的常规技术纯化。因此，用于制备如本文所描述的本发明的化合物的方法可以包含本发明的化合物的分离和任选地纯化作为最终步骤。
本领域技术人员将理解，在以上和以下所描述的方法中，中间体化合物的官能团可能需要通过保护基团保护。官能团的保护和去保护可以在以上所描述的方案中的反应之前或之后进行。
可以根据本领域技术人员众所周知的和如以下所描述的技术应用和去除保护基团。例如，可以使用标准的去保护技术，将本文所描述的受保护的化合物/中间体以化学方法转化为未保护的化合物。所涉及的化学类型将指示保护基团的需求和类型、以及用于完成合成的顺序。保护基团的用途完整描述在《有机合成中的保护基团(Protective Groupsin Organic Synthesis)》,第3版,T.W.Greene和P.G.M.Wutz,威利国际科学(Wiley-Interscience)(1999)，其内容通过引用并入本文。
当在本文中相对于特定值(如数量)使用时，术语“约”(或类似术语，如“大约”)将被理解为指示此类值的变化可能高达所定义值的10％(具体地，高达5％，如高达1％)。设想的是，在每个实例中，此类术语可以用符号“±10％”等代替(或通过指示基于相关值计算出的特定量的方差)。还设想的是，在每个实例中，此类术语可以被删除。
本发明的化合物可以具有以下优点：它们可能比现有技术中已知的化合物更有效、毒性更小、作用时间更长、效力更大、产生的副作用更少、更容易吸收和/或具有更好的药代动力学特征(例如，更高的口服生物利用度和/或更低的清除率)和/或具有其它有用的药理学、物理或化学性质，无论是否用于或以其它方式用于以上所描述的适应症。具体地，本发明的化合物可以具有以下优点：它们在体内更有效和/或表现出有利的性质。
附图说明
图1示出了生物学实例中描述的被动回避任务的结果。所述图表明，向用东莨菪碱处理的小鼠施用实例5的化合物改善了认知功能，如在亮区内的增加的延迟保留时间(retention latency)所展示的。
具体实施方式
实例
通过参考以下实例将进一步描述本发明，这些实例并不旨在限制本发明的范围。
实验程序
用于本文所描述的化合物的合成的起始原料和中间体是可商购的，或者可以通过本文所描述的方法或通过本领域已知的方法制备。
通常在惰性大气(氮气或氩气)下进行实验，特别是在使用对氧气或湿气敏感的试剂或中间体的情况下。
质谱数据是通过使用电喷雾电离从液相色谱-质谱(LC-MS)报告的。NMR数据的化学位移以百万分率(ppm，δ)表达，是指所用氘代溶剂的残留峰。
对于参考一般程序的合成，反应条件(如反应的长度或温度)可能会有所不同。通常，在反应之后进行薄层色谱或LC-MS，并在适当时进行处理。纯化在实验之间可能会有所不同：通常，选择用于洗脱液/梯度的溶剂比率以提供适当的Rf和/或保留时间。
一般方法：
所有溶剂均为分析纯并且常规使用商购获得的无水溶剂进行反应。所用的起始原料可从商业来源获得或根据文献程序制备，室温是指20-25℃。溶剂混合物组合物以体积百分比或体积比率给出。
在标准MW反应器中进行MW加热，所述反应器在2450MHz下产生连续辐射。可以理解的是，MW可以用于加热反应混合物。
在Merck TLC-板(硅胶60F254)上进行薄层色谱(TLC)，并且对斑点进行UV可视化。TLC通常用于监测反应进程，并且所用的溶剂为例如：乙酸乙酯或乙腈或具有1-10％MeOH的DCM、具有0-95％己烷的乙酸乙酯。直相快速柱色谱(“快速色谱”/“柱色谱”)在Merck硅胶60(0.040-0.063mm)或碱性氧化铝或中性氧化铝上手动进行，或使用ISCO
Figure BDA0002644150610000581
CompanionTM系统使用RediSepTM正相快速柱(“Combiflash”)使用所指示的溶剂系统自动进行。
在配有合适配置的探针的400MHz NMR光谱仪(Bruker 400MHz Avance-III)上记录NMR光谱。除非另有说明，否则在环境温度下记录光谱。化学场以距TMS(0.00ppm)上下场的ppm给出。1H-NMR中使用了以下参考信号：TMS
Figure BDA0002644150610000582
或DMSO-d6δ2.49、CDCL3δ7.25的残留溶剂信号(除非另有指示)。针对单重态、双重态、三重态、四重态、双重态的双重态、三重态的三重态、三重态的双重态、多重态、宽重和表观、共振多重性分别表示为s、d、t、q、m、dd、tt、dt br和app。在一些情况下，仅报告诊断信号。
在反相(RP)柱上进行高压液相色谱(HPLC)。使用例如流动相A(水中5mM醋酸铵+0.1％甲酸)和B(乙腈中0.1％甲酸)或A(水中0.1％NH3)和B(乙腈中0.1％NH3)或A(水中10mM醋酸铵)和B(乙腈)施加梯度。
所用反相柱为例如：BEH C18(50*2.1mm)，1.7μm；X-Bridge C18(50*4.6mm)，3.5μm；X-Bridge/YMCC18(150*4.6mm)，5μm；BEH C18(50*2.1mm)1.7μm；X-Bridge C8(250*19)mm，5μm。所用流速为例如0.55ml/min或1.00ml/min
使用电喷雾电离(ESI+/-)以正离子和/或负离子模式进行质谱(MS)分析。
制备型HPLC色谱在具有PDA检测器的Waters e2695分离模块上运行。柱；X-BRIDGEC18，150*4.6mm，5μm或X-Bridge C18(250*19mm)5μm或GEMINI C18(250*21.2mm)5μm。
使用例如以下施加梯度：流动相A(水中0.1％NH3)和B(乙腈中0.1％NH3)；A(水中0.1％TFA)和B(乙腈)；A(水中5mM碳酸氢铵+0.05％氨)和B(乙腈)；A(5mM碳酸氢铵)和B(乙腈)，用于在1ml/min的流速下进行LC-分离。
在直相柱上进行高压液相色谱(HPLC)。使用例如相A(己烷)和相B(XX)施加线性梯度或等度流
已使用来自美国加尼福尼亚州伯林盖姆的协作药物发现公司(CollaborativeDrug Discovery Inc.)的CDD库或来自美国iChemLabs有限责任企业的ChemDoodle 8.1.0或来自加拿大安大略省的先进化学开发实验室(Advanced Chemistry Development)(ACD/labs)的ACD/ChemSketch 2012(14.01)来命名化合物。如果化合物的名称与相同化合物的结构式不一致，则结构式对化合物的分子结构起决定性作用。
如果命名法与以图表方式描绘的任何化合物之间存在差异，则后者作决定(除非与可能给出的任何实验细节相矛盾或除非从上下文中清楚)。
中间体1
1-(4-苯氧基苯基)-3-苯基脲。
Figure BDA0002644150610000601
在N2(g)下，将苯基异氰酸酯(0.115g，0.00097mol)添加到4-苯氧基苯胺(可商购获得，0.150g，0.00081mol)于吡啶中的溶液中。将反应混合物加热到90℃持续1小时。将反应混合物用水(50ml)稀释并用乙酸乙酯(3×40ml)萃取。将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，经过硫酸钠干燥，并在减压下蒸发以获得粗产物。使用50％乙酸乙酯/己烷作为洗脱液，将粗产物在硅胶(100-200目)上纯化以获得0.200g(81％产率)的标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 6.93-7.04(m,5H)7.09(m,1H)7.28(m,2H)7.37(m,2H)7.47(m,4H)8.67(m,2H)；MS(ES+)m/z 305[M+H]+
中间体2
1-(4-甲氧基苯基)-3-(4-苯氧基苯基)脲
Figure BDA0002644150610000602
在0℃下在N2(g)下，向(4-苯氧基苯基)氨基甲酸苯酯(可商购获得，0.300g，0.00091mol)于THF(3.0mL)中的溶液中添加TEA(0.273g，0.0019mol)和4-甲氧基苯胺(0.145g，0.0011mol)。将反应混合物在70℃下加热16小时。将反应混合物用冰水(30ml)淬灭并用乙酸乙酯(3×40ml)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤。将有机层经过硫酸钠干燥并在减压下蒸发以获得粗产物。使用45％乙酸乙酯/己烷作为流动相并且将60-120二氧化硅作为固定相，将粗产物在柱色谱上纯化，以产生0.214g(77％产率)的标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.72(s,3H)6.91–6.83(m,2H)7.02–6.91(m,4H)7.09(app tt,1H)7.42–7.30(m,4H)7.50–7.43(m,2H)8.45(s,1H)8.59(s,1H)；MS(ES+)m/z 335[M+H]+
中间体3
1-(3-苯腈)-3-(4-苯氧基苯基)脲
Figure BDA0002644150610000611
在N2(g)下，在0℃下，将TEA(0.273g，0.0019mol)滴加到(4-苯氧基苯基)氨基甲酸苯酯(可商购获得，0.30g，0.00098mol)，然后添加THF(3.00mL)中的3-氨基-苯甲腈(0.139g，0.0011mol)。将反应混合物在70℃下搅拌16小时。将反应混合物用冰水(20ml)淬灭并用乙酸乙酯(3×20ml)萃取产物。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经过硫酸钠，并在减压下蒸发以获得粗产物。使用30％乙酸乙酯/己烷作为流动相并且将60-120二氧化硅作为固定相，将粗产物在柱色谱上纯化，以产生0.139g(46％产率)的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 6.92-7.05(m,4H)7.10(app tt,1H)7.32-7.46(m,3H)7.44–7.54(m,3H)7.68(app ddd,1H)7.98(app t,1H)8.86(s,1H)9.01(s,1H).
中间体4
1-(3-甲氧基苯基)-3-(4-苯氧基苯基)脲
Figure BDA0002644150610000612
在0℃下，在N2(g)下搅拌，将间茴香胺(0.145g，0.00170mol)和TEA(0.273g，0.00196mol)添加到(4-苯氧基苯基)氨基甲酸苯酯(可商购获得，0.300g，0.00098mol)于THF(3.0mL)中的溶液中。将反应混合物在70℃下搅拌16小时。将反应混合物用冰水(50ml)淬灭并用乙酸乙酯(3×40ml)萃取。将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，经过硫酸钠干燥，并在减压下蒸发以获得粗产物。使用55％乙酸乙酯/己烷作为流动相并且将60-120二氧化硅作为固定相，将粗产物通过柱色谱纯化，以产生0.200g(66％产率)的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.73(s,3H)6.55(m,1H)6.81-7.03(m,5H)7.09(app tt,1H)7.13-7.22(m,2H)7.32-7.42(m,2H)7.42-7.51(m,2H)8.66(app s,2H)；MS(ES+)m/z 335[M+H]+
中间体5
1-(3-甲基-4-苯氧基苯基)-3-苯基脲
Figure BDA0002644150610000621
在0℃下，将苯基异氰酸酯(6.53g，0.0548mol)添加到3-甲基-4-苯氧基苯胺(可商购获得，8.40g，0.0390mol)和TEA(11.76mL，0.084mol)于DCM中的溶液中。将反应混合物在25℃下搅拌16小时。过滤出产生的固体，并用正戊烷(20ml)洗涤，以产生8.4g(67％产率)的标题化合物。无需进一步纯化，将此材料用于下一步骤中。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm2.12(s,3H)6.81-6.91(m,3H)6.88-7.08(m,3H)7.24-7.38(m,4H)7.40-7.50(m,3H)8.64(app d,2H)；MS(ES+)m/z 319[M+H]+
中间体6
4-(苄氧基)苯胺
Figure BDA0002644150610000622
在先前配备有电磁搅拌器和氮气球囊的30ml密封管中在0℃下，将叔丁醇钾(0.76mg，0.0068mol)分批添加到4-氨基酚(0.50g，0.0045mol)于DMF(5.0mL)中的溶液中。搅拌1小时后，分批添加苄基溴(0.860g，0.005mol)。使反应混合物达到25℃而不是在120℃下加热16小时。将反应混合物用水(50ml)淬灭并用乙酸乙酯(3×40ml)萃取。将组合有机层用盐水(30ml)洗涤，经过硫酸钠干燥，并在减压下蒸发以获得粗产物。使用30％乙酸乙酯/己烷作为洗脱液，将粗产物在硅胶(60-120目)上纯化以获得0.400g(44％产率)的纯标题产物。
MS(ES+)m/z 200[M+H]+
中间体7
1-[4-(苄氧基)苯基]-3-苯基脲
Figure BDA0002644150610000631
在0℃下，将苯基异氰酸酯(0.286g，0.0024mol)添加到4-(苄氧基)苯胺(中间体6，0.400g，0.0020)和TEA(0.404ml，0.0040mol)于DCM(4.00ml)中的溶液中。使所得反应混合物达到25℃，并在25℃下搅拌2小时。所述溶剂在减压下蒸发以获得0.450g(71％产率)的标题化合物。无需进一步纯化，将此材料用于下一步骤中。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 5.06(s,2H)6.95(app dd,3H)7.22-7.33(m,3H)7.34(app dd,3H)7.41(app dt,5H)8.58(s,1H),8.47(s,1H)；MS(ES+)m/z 319[M+H]+
中间体8
1-[4-(4-氯苯氧基)苯基]-3-苯基脲
Figure BDA0002644150610000632
在0℃下搅拌，将苯基异氰酸酯(0.140g，0.00110mol)添加到4-(4-氯苯氧基)苯胺(可商购获得，0.200g，0.00091mol)和TEA(0.255ml，0.00180mol)于DCM(4.00mL)中的溶液中。使所得反应混合物达到25℃并搅拌16小时。过滤出形成的固体，并用正戊烷(3×15ml)洗涤，以产生0.310g的标题化合物。无需进一步纯化，将此固体用于下一步骤中。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 6.99(m,5H)7.28(m,3H),7.36-7.54(m,5H),8.66(s,1H)8.71(s,1H)；MS(ES+)m/z 339[M+H]+
中间体9
4-(4-氨基苯氧基)苯甲腈
Figure BDA0002644150610000641
在0℃下，在N2(g)下，将叔丁醇钾(1.02g，0.0091mol)分批添加到4-氨基酚(0.500g，0.0015mol)于DMF(5.00mL)中的溶液中。1小时后，分批添加4-对溴苯腈(0.830g，0.0045mol)并将反应混合物在120℃下搅拌16小时。将反应混合物用冰水(50ml)淬灭并用乙酸乙酯(3×40ml)萃取产物。将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤。将有机层经过硫酸钠干燥并在减压下蒸发以获得粗产物。使用含100％乙酸乙酯的己烷作为流动相以及将60-120二氧化硅，将粗产物在柱色谱上纯化，以产生0.350g(36％产率)的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 5.12(s,2H)6.57-6.65(m,2H)6.79-6.86(m,2H)6.94-7.00(m,2H)7.73-7.80(m,2H).
中间体10
1-[4-(4-氰基苯氧基)苯基]-3-苯基脲
Figure BDA0002644150610000642
在0℃下，将苯基异氰酸酯添加到4-(4-氨基苯氧基)苯甲腈(中间体9，0.150g，0.00071mol)和TEA(0.100ml，0.00071mol)于DCM(5.00mL)中的溶液中。将反应混合物在25℃下搅拌16小时。将溶剂蒸发，并将反应混合物用水(25ml)淬灭，并用乙酸乙酯(3×30ml)萃取。将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤。将有机层经过硫酸钠干燥并在减压下蒸发以获得粗产物。使用40％乙酸乙酯/己烷作为流动相并且将60-120二氧化硅作为固定相，将粗产物在柱色谱上纯化，以产生0.250g的标题化合物，无需进一步纯化，将其用于下一步骤中。MS(ES+)m/z 330[M+H]+
中间体11
1-(2-甲氧基-4-苯氧基苯基)-3-苯基脲
Figure BDA0002644150610000651
将2-甲氧基-4-苯氧基苯胺(可商购获得，0.250g，0.0011mol)添加到DCM(2.5mL)中的TEA(0.234mL，0.0023mol)并且将混合物冷却到0℃。向混合物中添加苯基异氰酸酯(0.179g，0.0015mol)并将反应混合物在25℃下搅拌16小时。过滤出产生的固体材料，并用正戊烷(5ml)洗涤，以产生0.300g(77％产率)的标题化合物。无需进一步纯化，将其用于下一步骤中。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.86(s,3H)6.56(app dd,1H)6.81(app d,1H)6.92-7.02(m,3H)7.09(app tt,1H)7.23-7.33(m,2H)7.32-7.42(m,2H)7.41-7.49(m,2H)8.08(app d,1H)8.19(s,1H)9.26(s,1H)；MS(ES+)m/z 335[M+H]+
中间体12
1-(4-吗啉代苯基)-3-(4-苯氧基苯基)脲
Figure BDA0002644150610000652
在0℃下，将4-(4-异氰酸基苯基)吗啉(可商购获得，0.500g，0.0024mol)添加到4-苯氧基苯胺(可商购获得，0.340g，0.0018mol)和TEA(0.380g，0.0037mol)于DCM(5.0mL)中的溶液中。使反应混合物达到25℃并搅拌16小时。将反应混合物用冰水(50ml)淬灭并用DCM(3×40ml)萃取产物。将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，经过硫酸钠干燥，并在减压下蒸发以获得粗产物。使用1.5％甲醇/二氯甲烷作为洗脱液，将粗产物在硅胶(100-200目)上纯化以获得0.080g(11％产率)的标题化合物。MS(ES+)m/z 390[M+H]+
中间体13
1-(3-甲氧基-4-苯氧基苯基)-3-苯基脲
Figure BDA0002644150610000653
在0℃下，在先前配备有电磁搅拌器的50ml RBF中，将苯基异氰酸酯(0.297g，0.0024mol)添加到3-甲氧基-4-苯氧基苯胺(可商购获得，0.450g，0.0020mol)和TEA(0.406mL，0.0040mol)于DCM(4.50mL)中的溶液中。使所得反应混合物达到25℃并搅拌2小时。将溶剂在减压下蒸发，以获得0.500g的粗产物。无需进一步纯化，将其用于下一步骤中。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm3.72(s,3H)6.76-6.85(m,2H)6.91-7.06(m,4H)7.29(app ddt,4H)7.46(app ddd,3H)8.69(s,1H)8.77(s,1H).
中间体14
1-(3-氰基-4-苯氧基苯基)-3-苯基脲
Figure BDA0002644150610000661
在0℃下，将苯基异氰酸酯(0.373g，0.0017mol)添加到5-氨基-2-苯氧基苯甲腈(可商购获得，0.600g，0.0015mol)和TEA(0.521ml，0.0023mol)于DCM(6.00mL)中的溶液中。将反应混合物在25℃下搅拌16小时。将产生的固体过滤以获得固体。将获得的固体在正戊烷(10ml)中搅拌15分钟并且将正戊烷过滤出，以产生0.330g(35％产率)的固体标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.00(app tt,1H)7.12–7.01(m,2H)7.10(app t,1H)7.17-7.26(m,1H)7.25-7.34(m,2H)7.39-7.50(m,4H)7.66(app dd,1H)8.01(app d,1H),8.80(s,1H)8.96(s,1H)；MS(ES+)m/z 330[M+H]+
中间体15
1-甲氧基-4-甲基-2-硝基-5-苯氧基苯
Figure BDA0002644150610000662
在0℃下，在N2(g)下，在密封管烧瓶中，向苯酚(0.200g，0.0021mol)溶于DMF(2.0mL)中的溶液中分批添加NaH(0.056g，0.0023mol)。将反应混合物搅拌1小时。分批添加1-氟-5-甲氧基-2-甲基-4-硝基苯(0.432g，0.0023mol)并将反应混合物在120℃下搅拌5小时。将反应混合物用冰水(15ml)淬灭并用乙醚(3×20ml)萃取。将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤。将有机层经过硫酸钠干燥并在减压下蒸发以获得粗产物。通过使用20％乙酸乙酯/己烷作为流动相以及60-120二氧化硅，将粗产物在combi快速色谱上纯化，以产生0.550g的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.18(s,3H)2.74(s,3H)6.63-6.76(m,1H)6.95(app dt,2H)6.98-7.11(m,3H)8.47(s,1H).
中间体16
2-甲氧基-5-甲基-4-苯氧基苯胺
Figure BDA0002644150610000671
将1-甲氧基-4-甲基-2-硝基-5-苯氧基苯(中间体15，0.540g，0.00208mol)和SnCl2.2H2O(1.870g，0.0833mol)溶解在乙醇(5.40mL)中并冷却到0℃。添加35％HCl(0.540mL)并将反应混合物在50℃下搅拌5小时。用乙酸乙酯(50ml)稀释反应混合物并用30％氨水溶液碱化以保持pH 7-8。通过硅藻土垫过滤沉淀物并用乙酸乙酯(3×5ml)洗涤。将滤液用H2O(3×40ml)和盐水(40ml)洗涤。有机层经过硫酸钠干燥并在减压下蒸发，以获得0.450g的标题化合物，无需进一步纯化，将其用于下一步骤中。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.91(s,3H)3.71(s,3H)4.59(s,2H)6.52(app d,2H)6.72-6.81(m,2H)6.92-7.01(m,1H)7.23-7.33(m,2H).
中间体17
1-(2-甲氧基-5-甲基-4-苯氧基苯基)-3-苯基脲
Figure BDA0002644150610000672
将2-甲氧基-5-甲基-4-苯氧基苯胺(中间体16，0.440g，0.00191mol)和TEA(0.400mL，0.00287mol)溶解在DCM(4.50mL)中冷却到0℃。添加苯基异氰酸酯(0.251g，0.00211mol)并将所得反应混合物在25℃下搅拌16小时。将产生的固体过滤出并过滤以获得固体。将获得的固体用正戊烷(15ml)中搅拌15分钟并且将正戊烷过滤出，以产生0.285g(43％产率)的固体标题化合物，无需进一步纯化，将其用于下一步骤中。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm2.04(s,3H)3.81(s,3H)6.72(s,1H)6.80-6.88(m,2H)7.00(app dt,2H)7.24-7.38(m,4H)7.42-7.50(m,2H)8.07(s,1H)8.19(s,1H)9.28(s,1H).
中间体18
1-甲氧基-3-甲基-5-硝基-2-苯氧基苯
Figure BDA0002644150610000681
在25℃下，在N2(g)下将2-甲氧基-6-甲基-4-硝基苯酚(0.230g，0.0012mol)和苯基硼酸(0.336g，0.0027mol)溶于DCM(11.9mL)中(用
Figure BDA0002644150610000682
分子筛)(11.5g)。将反应混合物冷却到0℃并添加TEA(0.881mL，0.0062)然后添加醋酸钙(0.228g，0.0012mol)。将反应混合物在0℃下搅拌6小时，然后使其达到25℃并搅拌16小时。通过硅藻土垫过滤反应混合物并用DCM(2×40ml)洗涤。将滤液用水(2×15ml)洗涤，然后用盐水(20ml)洗涤，经过硫酸钠干燥并在减压下蒸发，以获得粗产物。使用10％乙酸乙酯/己烷作为洗脱液，将粗产物在硅胶(60-120目)上纯化以获得0.340g的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.21(s,3H)3.81(s,3H)6.76-6.83(m,2H)6.97-7.09(m,1H)7.32–7.26(m,2H)7.82(d,1H)7.93(dd,1H).
中间体19
3-甲氧基-5-甲基-4-苯氧基苯胺
Figure BDA0002644150610000691
在0℃下，在N2(g)下，在搅拌下将HCl(35％)(0.34mL)滴加到1-甲氧基-3-甲基-5-硝基-2-苯氧基苯(中间体18，0.340g，0.0013mol)和SnCl2.2H2O(1.18g，0.0052mol)于乙醇中的溶液中。使反应混合物达到25℃，然后在50℃下加热4小时。使反应混合物冷却到室温，并用乙酸乙酯(50ml)稀释，并使用氨溶液碱化到pH 7-8。将产物在乙酸乙酯(2×30ml)中萃取。将组合有机层用盐水(50ml)洗涤，经过硫酸钠干燥，并在减压下蒸发以获得0.290g(97％产率)的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.91(s,3H)3.59(s,3H)6.05(d,1H)6.20(d,1H)6.66-6.81(m,2H)6.91(m,1H)7.18-7.30(m,2H)；MS(ES+)m/z 230[M+H]+
中间体20
1-(3-甲氧基-5-甲基-4-苯氧基苯基)-3-苯基脲
Figure BDA0002644150610000692
在0℃下，在先前配备有电磁搅拌器和氮气球囊的10ml密封管中，将苯基异氰酸酯(0.190ml，0.00099mol)滴加到3-甲氧基-5-甲基-4-苯氧基苯胺(中间体19，0.190g，0.00082mol)和TEA(0.232mL，0.0016mol)于DCM(2.0mL)中的溶液中。使反应混合物达到25℃并搅拌16小时。将反应混合物在减压下浓缩，以获得粗产物。使用50％乙酸乙酯/己烷作为洗脱液，将粗产物在combi快速上纯化，以产生0.100g(34％产率)的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.04(s,3H)3.67(s,3H)6.69-6.78(m,2H)6.86-7.02(m,3H)7.22-7.33(m,5H)7.42-7.50(m,2H)8.71(app d,2H)；MS(ES+)m/z 349[M+H]+
中间体21
2-(环戊氧基)-4-硝基-1-苯氧基苯
Figure BDA0002644150610000701
在先前配备有电磁搅拌器和氮气球囊的30ml密封管中，苯酚(0.325g，0.0034mol)(溶解在DMF(9.00mL)中)冷却到0℃。分批添加NaH(0.113g，0.0047mol)并搅拌1小时。分批添加1-溴-2-(环戊氧基)-4-硝基苯(可商购获得，0.900g，0.0031mol)并将反应混合物在120℃下搅拌16小时。将反应混合物用冰水(50ml)淬灭并用乙酸乙酯(3×40ml)萃取。将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤。将有机层经过硫酸钠干燥并在减压下蒸发。使用20％乙酸乙酯/己烷作为流动相以及60-120二氧化硅，将粗产物在柱色谱上纯化，以产生0.550g(59％产率)的标题产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.59-1.75(m,4H)1.79-2.05(m,4H)4.80-4.90(m,1H)6.93-7.09(m,3H)7.10-7.21(m,1H)7.31-7.42(m,2H)7.81-7.91(m,2H).
中间体22
3-(环戊氧基)-4-苯氧基苯胺
Figure BDA0002644150610000702
2-(环戊氧基)-4-硝基-1-苯氧基苯(中间体21，0.500g，0.0016mol)SnCl2.2H2O(1.50g，0.0066mol)溶解在乙醇(5.0mL)中并冷却到0℃。添加HCl(35％，0.50mL)并将反应混合物在50℃下搅拌5小时。用乙酸乙酯(20ml)稀释反应混合物并用30％氨水溶液碱化以保持pH 7-8。将获得的固体过滤并丢弃。将滤液用H2O(3×15ml)和盐水(20ml)洗涤。有机层经过硫酸钠干燥并在减压下蒸发，以产生0.480g的标题化合物，无需进一步纯化，将其用于下一步骤中。
中间体23
1-[3-(环戊氧基)-4-苯氧基苯基]-3-甲基脲
Figure BDA0002644150610000711
将3-(环戊氧基)-4-苯氧基苯胺(中间体22，0.240g，0.00089mol)和TEA(0.135ml，0.00130mol)溶解于DCM(2.50mL)中并且到0℃。添加N-甲基甲酰氯(0.099g，0.00100mol)并将所得反应混合物在25℃下搅拌16小时。将溶剂蒸发，并将反应混合物用水(10ml)淬灭，并用乙酸乙酯(3×30ml)萃取产物。将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤。将有机层经过硫酸钠干燥并在减压下蒸发以获得粗产物。使用含1％MeOH的DCM作为流动相并且将60-120二氧化硅作为固定相，将粗产物在Combi快速色谱上纯化，以产生0.180g(62％产率)的标题化合物。MS(ES+)m/z 327[M+H]+
中间体24
1-(3-乙氧基-4-苯氧基苯基)-3-苯基脲
Figure BDA0002644150610000712
在0℃下，在先前配备有电磁搅拌器和氮气球囊的30ml密封管中，将苯基异氰酸酯(0.226mL，0.0019mol)滴加到3-乙氧基-4-苯氧基苯胺(0.400g，0.0017mol)和TEA(0.489mL，0.0034mol)于DCM(4.0mL)中的溶液中。使反应混合物缓慢达到25℃并搅拌16小时。将溶剂在减压下蒸发，以获得粗产物。使用30％乙酸乙酯/己烷作为洗脱液，将粗产物在硅胶(60-120目)上纯化以获得0.230g(38％产率)的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.16(t,3H)3.94-4.04(m,2H)6.79-6.86(m,1H)6.87-7.01(m,1H)7.11-7.20(m,1H)7.24-7.34(m,4H)7.39-7.50(m,6H)8.62-8.69(m,1H)8.72(s,1H)；MS(ES+)m/z349[M+H]+
中间体25
3-(5-硝基-2-苯氧基苯氧基)四氢呋喃
Figure BDA0002644150610000721
在0℃下，在先前配备有电磁搅拌器和氮气球囊的30ml密封管烧瓶中，将NaH(0.109g，0.0045mol)分批添加到苯酚(0.391g，0.0041mol)于DMF(12mL)中的溶液中并搅拌1小时。分批添加3-(2-溴-5-硝基苯氧基)四氢呋喃(可商购获得，1.200g，0.0041mol)并将反应混合物在120℃下搅拌16小时。将反应混合物用冰水(50ml)淬灭并用乙酸乙酯(3×40ml)萃取产物。将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤。将有机层经过硫酸钠干燥并在减压下蒸发以获得粗产物。使用20％乙酸乙酯/己烷作为60-120二氧化硅上的流动相，将粗产物在柱色谱上纯化，以产生0.900g(76％产率)的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.91(m,1H)2.19(m,1H)3.56-3.66(m,1H)3.68-3.79(m,2H)3.85-3.95(m,1H)5.25(m,1H)7.01-7.12(m,3H)7.16-7.23(m,1H)7.38-7.48(m,2H)7.85-7.94(m,2H).
中间体26
4-苯氧基-3-(四氢呋喃-3-基氧基)苯胺
Figure BDA0002644150610000722
在0℃下，在先前配备有电磁搅拌器的50ml RBF中，将35％HCl的水(0.30mL)添加到3-(5-硝基-2-苯氧基苯氧基)四氢呋喃(中间体25，0.90g，0.0029mol)和SnCl2.2H2O(2.69g，0.0011mol)于乙醇(20mL)中的溶液中。将反应混合物在50℃下搅拌5小时。用乙酸乙酯(50ml)稀释反应混合物并用30％氨水溶液碱化以保持pH 7-8。通过硅藻土垫过滤沉淀物并用乙酸乙酯(3×5ml)洗涤。将滤液用水(3×40ml)洗涤，然后用盐水(40ml)洗涤，经过硫酸钠干燥并在减压下蒸发，以产生0.750g(85％产率)的标题化合物，无需进一步纯化，将其用于下一步骤中。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.70-1.82(m,1H)1.94-2.08(m,1H)3.39-3.51(m,1H)3.55-3.83(m,2H)3.80-3.95(m,1H)5.04(s,1H)6.17(dd,1H)6.32(d,1H)6.75(m,3H)6.82-6.98(m,1H)7.11-7.29(m,2H).
中间体27
1-[4-苯氧基-3-(四氢糠醇-3-基氧基)苯基]-3-苯基脲
Figure BDA0002644150610000731
在先前配备有电磁搅拌器的50ml RBF中，将苯基异氰酸酯(0.144g，0.0011mol)添加到4-苯氧基-3-(四氢呋喃-3-基氧基)苯胺(中间体26的溶液中
中间体28
1-(3-甲基-4-苯氧基苯基)-3-吡啶-2-基脲
Figure BDA0002644150610000732
在先前配备有电磁搅拌器的50ml RBF中进行将3-甲基-4-苯氧基苯胺(可商购获得，0.500g，0.0025mol)和NaHCO3(0.63g，0.0075mol)添加到DCM(5.0mL)并冷却到0℃。向混合物添加三光气(0.491g，0.0016mol)并将所得反应混合物在0℃下搅拌4小时。将2-氨基吡啶(0.236g，0.0025mol)和NaHCO3(0.63g，0.0075mol)添加到反应化合物。将所得反应混合物在25℃下搅拌16小时。将溶剂蒸发，并将反应混合物用水(25ml)淬灭，并用DCM(3×30ml)萃取产物。将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤。将有机层经过硫酸钠干燥并在减压下蒸发以获得粗产物。在制备型HPLC纯化中，通过使用0.02％氨水作为改性剂并且将水:乙腈(0-100％梯度系统)作为移动相，将粗产物纯化，以产生0.4g(50％产率)的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.13(s,3H)6.84-6.93(m,4H)6.99-7.07(m,3H)7.31-7.48(m,3H)7.77(m,1H)8.29(m,1H)9.47(s,1H)10.50(s,1H)；MS(ES+)m/z 320[M+H]+
中间体29
1-苯基-3-(1-苯基-1H-吲唑-5-基)脲
Figure BDA0002644150610000741
在0℃下，将苯基异氰酸酯添加到1-苯基-1H-吲唑-5-胺(可商购获得，0.187g，0.0008mol)和TEA(0.240mL，0.0017mol)于DCM(1.80mL)中的溶液中。使所得反应混合物达到25℃并搅拌16小时。将溶剂在减压下蒸发，以获得粗产物。使用2％乙酸乙酯/己烷作为洗脱液，将粗产物在硅胶(60-120目)上纯化，以产生0.150g(92％产率)的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 6.98(m,1H)7.25-7.34(m,2H),7.35-7.46(m,1H)7.48(m,3H)7.55-7.65(m,2H)7.74-7.85(m,3H)8.07(d,1H)8.32(d,1H)8.67(s,1H)8.79(s,1H)；MS(ES+)m/z329[M+H]+
中间体30
1-(3-乙氧基-4-苯氧基苯基)-3-甲基脲
Figure BDA0002644150610000742
在0℃下，在先前配备有电磁搅拌器和氮气球囊的30ml密封管中，将甲胺基甲酰氯(0.090g，0.00095mol)滴加到3-乙氧基-4-苯氧基苯胺(0.20g，0.00087mol)和TEA(0.244mL，0.0017mol)于DCM(2.0ml)中的溶液中。使反应混合物达到25℃并搅拌16小时。将溶剂在减压下蒸发，以获得粗产物。使用3％甲醇/二氯甲烷作为洗脱液，将粗产物在硅胶(60-120目)上纯化，以产生0.093g(37％产率)的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.13(m,3H)2.62(s,3H)3.94(m,2H)6.76-7.02(m,4H)7.03-7.15(m,2H)7.23-7.32(m,2H)7.36(s,1H)8.46(s,1H)；MS(ES+)m/z 287[M+H]+
中间体31
1-甲基-3-[4-苯氧基-3-(四氢呋喃-3-基氧基)苯基]脲
Figure BDA0002644150610000751
在0℃下，将甲胺基甲酰氯(0.075g，0.0008mol)添加到4-苯氧基-3-(四氢呋喃-3-基氧基)苯胺(中间体26，0.200g，0.0007mol)和TEA(0.115mL，0.0011mol)于DCM(2.0mL)中的溶液中。使反应混合物达到25℃并搅拌16小时。将反应混合物用水(25ml)淬灭并用乙酸乙酯(3×30ml)萃取。将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，经过硫酸钠干燥，并在减压下蒸发以获得粗产物。使用90％乙酸乙酯/己烷作为洗脱液，将粗产物在硅胶(60-120目)上纯化，以产生0.120g(66％产率)的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.78(m,1H)2.05(m,1H)2.63(s,3H)3.48(m,1H)3.56(m,1H)3.64(m,1H)3.79(m,1H)4.87(m,1H)6.80(m,2H)6.90(m,2H)6.92-7.02(m,2H)7.23-7.32(m,2H)7.35(s,1H)8.56(s,1H).
中间体32
1-[3-(环戊氧基)-4-苯氧基苯基]-3-苯基脲
Figure BDA0002644150610000761
在0℃下，将苯基异氰酸酯(0.126g，0.0010mol)添加到3-(环戊氧基)-4-苯氧基苯胺(中间体22，0.240g，0.0008mol)和TEA(0.135mL，0.0013mol)于DCM(2.50mL)中的溶液中。将所得反应混合物在25℃下搅拌16小时。将溶剂蒸发，并将反应混合物用水(25ml)淬灭，并用乙酸乙酯(3×30ml)萃取产物。将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤。将有机层经过硫酸钠干燥并在减压下蒸发以获得粗产物。通过使用含5％MeOH的DCM作为流动相并且将60-120二氧化硅作为固定相，将粗产物在combi快速色谱上纯化，以产生0.125g(58％产率)的标题化合物。
中间体33
3-[(2-溴-5-硝基苯氧基)甲基]氧杂环丁烷
Figure BDA0002644150610000762
在0℃下，在先前配备有电磁搅拌器和氮气球囊的RB烧瓶中，将DEAD(1.298g，0.0064mol)滴加到2-溴-5-硝基苯酚(0.700g，0.0032mol)、氧杂环丁烷-3-基甲醇(0.310g，0.0035mol)和三苯基膦(1.685g，0.0062mol)于THF(7.0mL)中的溶液中。将反应混合物在25℃下搅拌16小时。将反应混合物在减压下蒸发，以获得粗产物。通过使用15％乙酸乙酯/己烷作为流动相，将粗产物在100-200上在柱色谱上纯化，以产生1.3g(定量产率)的直接用于下一步骤中的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.39-3.52(m,1H)4.39-4.44(m,2H)4.45-4.52(m,2H)4.67-4.75(m,2H)7.72-7.80(m,1H)7.89-7.95(m,2H).
中间体34
3-[(5-硝基-2-苯氧基苯氧基)甲基]氧杂环丁烷
Figure BDA0002644150610000771
在0℃下，在先前配备有电磁搅拌器和氮气球囊的30ml密封管烧瓶中，将NaH(0.030g，0.0012mol)分批添加到苯酚(0.119g，0.0012mol)于DMF(2.80mL)中的溶液中。搅拌1小时后，分批添加3-[(2-溴-5-硝基苯氧基)甲基]氧杂环丁烷(中间体33，0.280g，0.0009mol)并将反应混合物在120℃下搅拌16小时。将反应混合物用冰水(50ml)淬灭并用乙酸乙酯(3×40ml)萃取。将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤。将有机层经过硫酸钠干燥并在减压下蒸发以获得粗产物。通过将15％乙酸乙酯的己烷作为流动相并且将60-120二氧化硅作为固定相，将粗产物在柱色谱上纯化，以产生0.160g(62％产率)的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.29(m,1H)4.25(m,2H)4.36(m,2H)4.60–4.41(m,2H)6.99-7.07(m,2H)7.09-7.24(m,2H)7.36-7.46(m,2H)7.87-7.96(m,1H)7.99(d,1H).
中间体35
3-(氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-4-苯氧基苯胺
Figure BDA0002644150610000772
在25℃下，将10％Pd/C(0.042g)添加到3-[(5-硝基-2-苯氧基苯氧基)甲基]氧杂环丁烷(中间体34，0.160g，0.0005mol)于甲醇(1.60mL)中的溶液中。将所得反应混合物在氢气球囊下搅拌16小时。通过硅藻土床过滤反应混合物，用MeOH(3×10ml)洗涤。将滤液在减压下蒸发，以获得0.100g(66％产率)的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.14(m,1H)3.98-4.11(m,4H)4.35-4.46(m,2H)5.06(s,2H)6.18(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H)6.38(d,J＝2.5Hz,1H)6.71-6.81(m,3H)6.93(m,1H)7.19-7.28(m,2H)；MS(ES+)m/z 272[M+H]+
中间体36
1-甲基-3-[3-(氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-4-苯氧基苯基]脲
Figure BDA0002644150610000781
在0℃下，将甲胺基甲酰氯(0.041g，0.00043mol)添加到3-(氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-4-苯氧基苯胺(中间体35，0.041g，0.00037mol)和TEA(0.103ml，0.0007mol)于DCM(1.0mL)中的溶液中。将反应混合物在25℃下搅拌16小时。将溶剂在减压下蒸发，以获得粗产物。通过使用含0-5％MeOH的DCM溶液(梯度)作为流动相并且将60-120二氧化硅作为固定相，在色谱上纯化粗产物，从而以定量产率产生0.120g的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.65(d,1H)3.19–3.03(m,2H)4.15–4.04(m,3H)4.43(m,2H)5.75(m,2H)6.04(s,1H)6.78(m,2H)7.02–6.86(m,3H)7.27(m,2H)7.41(s,1H)8.62(s,1H)；MS(ES+)m/z 329[M+H]+
中间体37
1-{3-[(3-氧杂环丁烷基)甲氧基]-4-苯氧基苯基}-3-苯基脲
Figure BDA0002644150610000782
在0℃下，在搅拌下，将苯基异氰酸酯(0.283mL，0.0025mol)添加到3-(氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-4-苯氧基苯胺(中间体35，0.640g，0.0023mol)和TEA(0.662mL，0.0047mol)于DCM(6.4mL)中的溶液中。将反应混合物在25℃下搅拌16小时。将溶剂在减压下蒸发，以获得粗产物。通过使用70％乙酸乙酯/己烷作为流动相并且将60-120二氧化硅作为固定相，在柱色谱上纯化粗产物，从而以定量产率产生0.840g的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.17(m,1H)4.11(m,4H)4.44(m,2H)6.78-6.85(m,2H)6.87-7.08(m,4H)7.29-7.39(m,4H)7.41-7.50(m,3H)8.68(s,1H)8.75(s,1H)；MS(ES+)m/z 391[M+H]+
中间体38
4-硝基-1-苯氧基-2-(丙-2-基氧基)苯
Figure BDA0002644150610000791
在N2(g)下，将NaH(0.153g，0.0063mol)分批添加到苯酚(0.119g，0.0012mol)于DMF(8.30mL)中搅拌的溶液中，并冷却到0℃。搅拌1小时后，分批添加1-溴-2-异丙氧基-4-硝基苯(可商购获得，0.830g，0.0031mol)并将反应混合物在120℃下加热16小时。将反应混合物用冰水(50ml)淬灭并用乙酸乙酯(3×40ml)萃取。将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，经过硫酸钠干燥，并将溶剂在减压下蒸发。使用20％乙酸乙酯/己烷作为洗脱液，将粗产物在硅胶(60-120目)上纯化以获得0.638g(79％产率)的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.23(d,6H)4.79(m,1H)6.98-7.13(m,2H)7.12-7.25(m,1H)7.28-7.38(m,1H)7.37-7.47(m,2H)7.81-7.94(m,2H).
中间体39
4-苯氧基-3-(丙-2-基氧基)苯胺
Figure BDA0002644150610000792
在0℃下，将35％HCl(0.6mL)添加到4-硝基-1-苯氧基-2-(丙-2-基氧基)苯(中间体38，0.638g，0.0024mol)和SnCl2.2H2O(2.490g，0.0098mol)于乙醇(6mL)中的溶液中。使反应混合物缓慢达到25℃，然后在50℃下加热3小时。用乙酸乙酯(50ml)稀释反应混合物并用30％氨水碱化以保持pH 7-8。通过硅藻土垫过滤沉淀物并用乙酸乙酯(2×10ml)洗涤。将滤液用水(3×40ml)洗涤，然后用盐水(40ml)洗涤，经过硫酸钠干燥并将溶剂在减压下蒸发，以获得0.510g(76％产率)的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.25(m,6H)4.40(m,1H)4.95(s 2H)6.00-6.19(m,1H)6.35(d,1H)6.69-6.81(m,1H)6.82-6.99(m,1H)6.99-7.19(m,2H)7.19-7.28(m,2H)；MS(ES+)m/z 244[M+H]+
中间体40
1-甲基-3-[4-苯氧基-3-(丙-2-基氧基)苯基]脲
Figure BDA0002644150610000801
在0℃下，在搅拌下，将甲胺基甲酰氯(0.074ml，0.0008mol)添加到4-苯氧基-3-(丙-2-基氧基)苯胺(中间体39，0.200g，0.0007mol)和TEA(0.205mL，0.0014mol)于DCM(2mL)中的溶液中。将反应混合物在25℃下搅拌16小时。将溶剂在减压下蒸发，以获得粗产物。使用2％甲醇/二氯甲烷作为洗脱液，将粗产物在硅胶(60-120目)上纯化以获得0.103g(41％产率)的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.13-1.32(m,6H)4.35-4.55(m,1H)2.61(s,3H)6.75-7.02(m,4H)7.02-7.15(m,2H)7.27(m,2H)7.37(s,1H)8.53(s,1H)；MS(ES+)m/z 301[M+H]+
中间体41
1-[4-苯氧基-3-(丙-2-基氧基)苯基]-3-苯基脲
Figure BDA0002644150610000811
在0℃下，在搅拌下，将苯基异氰酸酯(0.143mL,0.0012mol)添加到4-苯氧基-3-(丙-2-基氧基)苯胺(中间体39，0.300g，0.0010mol)和TEA(0.307mL，0.0021mol)于DCM(3mL)中的溶液中。使反应混合物达到25℃并搅拌16小时。将溶剂在减压下蒸发。使用2％甲醇/二氯甲烷作为洗脱液，将粗产物在硅胶(60-120目)上纯化，以产生0.103g(53％产率)的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.20-1.37(m,6H)4.51(m,1H)6.76-6.92(m,1H)6.89-7.05(m,3H)7.11–7.19(m,1H)7.24-7.33(m,4H)7.40-7.50(m,4H),8.60-8.73(brs,2H)；MS(ES+)m/z 363[M+H]+
中间体42
2-(2-甲氧基乙氧基)-4-硝基-1-苯氧基苯
Figure BDA0002644150610000812
在0℃下，在先前配备有电磁搅拌器和氮气球囊的30ml密封管中，将NaH(0.109g，0.0045mol)分批添加到苯酚(0.224g，0.0022mol)于冷却的DMF(6.3mL)中的溶液中。1小时后，分批添加1-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)-4-硝基苯(可商购获得，0.630g，0.0022mol)并将反应混合物在120℃下加热16小时。将反应混合物用冰水(50ml)淬灭并用乙酸乙酯(3×40ml)萃取。将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，经过硫酸钠干燥，并在减压下蒸发以获得粗产物。使用10％乙酸乙酯/己烷作为洗脱液，将粗产物在硅胶(60-120目)上纯化，以产生0.450g(68％产率)的标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.35(s,3H)3.70-3.77(m,2H)4.32-4.39(m,2H)7.76(m,3H)7.85-7.94(m,5H).
中间体43
3-(2-甲氧基乙氧基)-4-苯氧基苯胺
Figure BDA0002644150610000821
在0℃下，在搅拌下，将35％HCl(aq)(0.30mL)和水(0.1mL)添加到2-(2-甲氧基乙氧基)-4-硝基-1-苯氧基苯(中间体42，0.450g，0.0015mol)和SnCl2.2H2O(1.400g，0.0062mol)于乙醇的溶液中。使反应混合物达到25℃，然后在50℃下加热3小时。用乙酸乙酯(50ml)稀释反应混合物并用30％氨水碱化以保持pH 7-8。通过硅藻土垫过滤沉淀物并用乙酸乙酯(2×10ml)洗涤。滤液用水(3×40ml)和盐水(40ml)洗涤，经过硫酸钠干燥并在减压下蒸发，以获得0.310g(77％产率)的标题化合物，无需进一步纯化，将其直接用于下一步骤中。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.13(s,3H)3.41-3.48(m,2H)3.86-3.97(m,2H)5.04(s,2H)6.16(m,1H)6.36(d,1H)6.70-6.81(m,3H)6.83-6.98(m,1H)7.20-7.29(m,2H)；MS(ES+)m/z 260[M+H]+
中间体44
1-[3-(2-甲氧基乙氧基)-4-苯氧基苯基]-3-甲基脲
Figure BDA0002644150610000822
在0℃下，将甲胺基甲酰氯(0.056g，0.0006mol)添加到3-(2-甲氧基乙氧基)-4-苯氧基苯胺(中间体43，0.180g，0.0005mol)和TEA(0.130mL，0.0010mol)于DCM(1.30mL)中的溶液中。将反应混合物在25℃下搅拌16小时。将溶剂在减压下蒸发并使用50％乙酸乙酯/己烷作为洗脱液，将粗产物在硅胶(60-120目)上纯化到0.063g(28％产率)的标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6))δppm 2.62-2.66(m,3H)3.15(s,3H)3.44-3.50(m,2H)3.95-4.05(m,2H)6.01(m,1H)6.77-6.84(m,2H)6.86-6.94(m,2H)6.95-7.01(m,1H)7.23-7.31(m,2H)7.36(s,1H)8.52(s,1H)；MS(ES+)m/z 317[M+H]+
中间体45
1-[3-(2-甲氧基乙氧基)-4-苯氧基苯基]-3-苯基脲
Figure BDA0002644150610000831
在0℃下，在搅拌下，将苯基异氰酸酯(0.090g，0.0007mol)添加到3-(2-甲氧基乙氧基)-4-苯氧基苯胺(中间体43，0.180g，0.0006mol)和TEA(0.140mL，0.0010mol)于DCM(2.0mL)中的溶液中。将反应混合物在25℃下搅拌16小时。将溶剂蒸发，并将反应混合物用水(25ml)淬灭，并用乙酸乙酯(3×30ml)萃取。将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤。将有机层经过硫酸钠干燥并在减压下蒸发以获得粗产物。使用50％乙酸乙酯/己烷作为洗脱液，将粗产物在硅胶(60-120目)上纯化以获得0.135g(51％产率)的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.13(s,3H)3.43-3.52(m,2H)4.00-4.09(m,2H)6.79-6.87(m,2H)6.90-7.03(m,4H)7.20-7.35(m,4H)7.39-7.50(m,3H)8.67(s,1H),8.72(s,1H)；MS(ES+)m/z 379[M+H]+
中间体46
2-(苄氧基)-4-硝基-1-苯氧基苯
Figure BDA0002644150610000832
在0℃下，在先前配备有电磁搅拌器和氮气球囊的30ml密封管中，将NaH(0.046g，1.95mmol)分批添加到苯酚(0.183g，1.95mmol)于冷却的DMF(6.0mL)中的溶液中。1小时后，分批添加苄基2-溴-5-硝基苯醚(可商购获得，0.600g，1.95mmol)并将反应混合物在120℃下加热16小时。将反应混合物用冰水(50ml)淬灭并用乙酸乙酯(3×40ml)萃取。将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，经过硫酸钠干燥，并在减压下蒸发。使用20％乙酸乙酯/己烷作为洗脱液，将粗产物在硅胶(60-120目)上纯化以获得0.386g(82％产率)的标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 5.29(s,2H)7.03-7.14(m,3H)7.22(m,1H)7.27-7.40(m,5H)7.39-7.48(m,2H)7.90(m,1H)8.05(m,1H)；MS(ES+)m/z 322[M+H]+
中间体47
3-(苄氧基)-4-苯氧基苯胺
Figure BDA0002644150610000841
在0℃下，在搅拌下，将35％HCl(aq)(0.35ml)添加到2-(苄氧基)-4-硝基-1-苯氧基苯(中间体46，0.386g，1.2012mmol)和SnCl2.2H2O(0.854g，3.788mmol)于乙醇的溶液中。将反应混合物在50℃下加热5小时。用乙酸乙酯(50ml)稀释反应混合物并用30％氨水碱化以保持pH 7-8。通过硅藻土垫过滤混合物并用乙酸乙酯(3×5ml)洗涤。将滤液用水(3×40ml)和盐水(40ml)洗涤，经过硫酸钠干燥并在减压下蒸发，从而以定量产率获得0.330g的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 5.06(s,2H)5.15(s,2H)6.18(m,1H)6.43(m,1H)6.56-6.70(m,1H)6.72-6.88(m,2H)6.85-7.00(m,1H)7.08-7.21(m,2H)7.21-7.31(m,3H)7.31-7.51(m,2H)；MS(ES+)m/z 292[M+H]+
中间体48
1-[3-(苄氧基)-4-苯氧基苯基]-3-甲基脲
Figure BDA0002644150610000851
在0℃下，在搅拌下，将甲胺基甲酰氯(0.036g，0.386mmol)添加到3-(苄氧基)-4-苯氧基苯胺(中间体47，0.125g，0.429mmol)和TEA(0.060mL，0.429mmol)于DCM(2.0mL)中的溶液中。将反应混合物在25℃下搅拌16小时。将反应混合物用水(20ml)淬灭并用DCM(3×30ml)萃取。将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，经过硫酸钠干燥，并在减压下蒸发。使用100％乙酸乙酯作为洗脱液，将粗产物在硅胶(60-120目)上纯化以获得0.100g(67％产率)的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.97(s,3H)5.05(s,2H)6.17(m,1H)6.42(m,1H)6.73-6.84(m,3H)6.91-7.00(m,1H)7.08-7.17(m,2H)7.19-7.32(m,5H)7.62(s,1H)8.56(s,1H)；MS(ES+)m/z 349[M+H]+
中间体49
1-甲基-3-(1-苯基-1H-吲唑-5-基)脲
Figure BDA0002644150610000852
在0℃下，将甲胺基甲酰氯(0.100g，0.0010mol)添加到1-苯基-1H-吲唑-5-胺(可商购获得，0.187g，0.0008mol)和TEA(0.240ml，0.0017mol)于DCM(1.80mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物在25℃下搅拌16小时。将溶剂在减压下蒸发。使用50％乙酸乙酯/己烷作为洗脱液，将粗产物在硅胶(60-120目)上纯化，以产生0.085g(35％产率)的标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.66(s,3H)6.00(m,1H)7.32-7.41(m,2H)7.53-7.61(m,2H)7.73-7.78(m,3H)8.00(s,1H)8.26(s,1H)8.61(s,1H).
中间体50
1-(3-甲氧基-5-甲基-4-苯氧基苯基)-3-甲基脲
Figure BDA0002644150610000861
在0℃下，在先前配备有电磁搅拌器和氮气球囊的10ml密封管烧瓶中，将甲胺基甲酰氯(0.048ml，0.0052mol)分批添加到3-甲氧基-5-甲基-4-苯氧基苯胺(中间体19，0.100g，0.00043mol)和TEA(0.122mL，0.00087mol)于DCM(1.0mL)中的溶液中。将反应混合物在25℃下搅拌16小时。将反应混合物在减压下浓缩，以获得粗产物。使用10％甲醇/二氯甲烷作为洗脱液，将粗产物在硅胶上纯化到0.080g(66％产率)的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.00(s,3H)3.18(s,3H)3.63(s,3H)6.05(s,1H)6.68-6.75(m,1H)6.82(m,2H)6.94(m,2H)7.18-7.30(m,2H)8.57(s,1H)；MS(ES+)m/z 287[M+H]+
中间体51
2-甲氧基-3-甲基-1-硝基-4-苯氧基苯
Figure BDA0002644150610000862
在0℃下，在先前配备有电磁搅拌器和氮气球囊的30ml密封管中，将NaH(0.273g，0.0113mol)分批添加到苯酚(0.588g，0.0062mol)于冷却的DMF(14.0mL)中的溶液中。1小时后，分批添加1-溴-3-甲氧基-2-甲基-4-硝基苯(可商购获得，1.40g，0.0056mol)并且然后将反应混合物在120℃下加热16小时。将反应混合物用冰水(50ml)淬灭并用乙酸乙酯(3×40ml)萃取。将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，经过硫酸钠干燥，并在减压下蒸发以获得粗产物。使用5％乙酸乙酯/己烷作为洗脱液，将粗产物在硅胶(60-120目)上纯化，以产生0.815g(55％产率)的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.26(s,3H)3.87(s,3H)7.20–7.07(m,2H)7.34–7.21(m,1H)7.52–7.42(m,2H)7.81(m,1H)7.93(d,1H).
中间体52
2-甲氧基-3-甲基-4-苯氧基苯胺
Figure BDA0002644150610000871
在0℃下，在搅拌下，将35％HCl(aq)(0.80mL)添加到2-甲氧基-3-甲基-1-硝基-4-苯氧基苯(中间体51，0.815g，0.0031mol)和SnCl2.2H2O(2.83g，0.0120mol)于乙醇(10.0mL)中的溶液中。将所得反应混合物在50℃下加热3小时。用乙酸乙酯(50ml)稀释反应混合物并用30％氨水碱化以保持pH 7-8。通过硅藻土垫过滤混合物并用乙酸乙酯(2×5ml)洗涤。将滤液用水(3×40ml)洗涤，然后用盐水(40ml)洗涤，经过硫酸钠干燥并在减压下蒸发，以产生0.715g的标题化合物。MS(ES+)m/z 230[M+H]+
中间体53
1-(2-甲氧基-3-甲基-4-苯氧基苯基)-3-苯基脲
Figure BDA0002644150610000872
在0℃下，在搅拌下，将苯基异氰酸酯(0.446g，0.0037mol)添加到2-甲氧基-3-甲基-4-苯氧基苯胺(中间体52，0.715g，0.0031mol)和TEA(0.875mL，0.0062mol)于DCM(7.10mL)中的溶液中。将所得反应混合物在25℃下搅拌16小时。将反应混合物用水(25ml)淬灭并用乙酸乙酯(3×30ml)萃取。将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，经过硫酸钠干燥，并在减压下蒸发，以产生0.394g(36％产率)的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm2.09(s,3H)3.75(s,3H)6.73(d,1H)6.86(m,2H)6.97(m,1H)7.05(m,1H)7.25-7.38(m,4H)7.47(m,2H)8.04(d,1H)8.33(s,1H)9.30(s,1H)；MS(ES+)m/z 349[M+H]+
中间体54
1-[3-甲基-4-(苯硫基)苯基]-3-苯基脲
Figure BDA0002644150610000881
在0℃下，在搅拌下，将苯基异氰酸酯(1.05g，0.0088mol)添加到3-甲基-4-(苯硫基)苯胺(可商购获得，1.74g，0.0080mol)和TEA(2.27mL，0.0161mol)于DCM(17.4mL)中的溶液中。将反应混合物在25℃下搅拌16小时。将溶剂蒸发，并将反应混合物用水(25ml)淬灭，并用乙酸乙酯(3×30ml)萃取。将合并的有机层用盐水(25ml)洗涤。将有机层经过硫酸钠干燥并在减压下蒸发以获得粗产物。通过使用15％乙酸乙酯/己烷作为流动相并且将100-200二氧化硅作为固定相，将粗产物在柱色谱上纯化，以产生1.10g(40％产率)的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.29(s,3H)6.93-7.08(m,3H)7.12-7.21(m,1H)7.26-7.36(m,4H)7.38(m,2H)7.41-7.53(m,3H)8.74(s,1H)8.83(s,1H)；MS(ES+)m/z 335[M+H]+
中间体55
3-甲基-5-硝基-1-苯基-1H-吲哚
Figure BDA0002644150610000882
在0℃下，向3-甲基-5-硝基-1H-吲哚(可商购获得，0.500g，0.0028mol)于1,4-二噁烷(5.0mL)中的溶液中添加无水碳酸铯(2.770g，0.0085mol)，然后添加碘苯(0.753g，0.0036mol)。用氩气脱气10分钟后，在氩气气氛下添加X-phos(0.270g，0.00056mol)和Pd(OAc)2(0.063g，0.00028mol)。将反应混合物在氩气气氛下在110℃下加热16小时。将反应混合物用冰水(30ml)淬灭并用乙酸乙酯(3×25ml)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经过硫酸钠干燥，并在减压下浓缩以获得粗产物。使用2％乙酸乙酯/己烷作为洗脱液，将粗产物在硅胶(60-120目)上纯化，以产生0.430g(56％产率)的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.33(s,3H)7.40-7.50(m,2H)7.58-7.80(4H)8.02-8.11(m,2H)8.60(d,1H)；MS(ES+)m/z 253[M+H]+
中间体56
3-甲基-1-苯基-1H-吲哚-5-胺
Figure BDA0002644150610000891
在0℃下，向3-甲基-5-硝基-1-苯基-1H-吲哚(中间体55，0.430g，0.0017mol)于乙醇(4.30mL)中的溶液中添加SnCl2.2H2O(1.538g，0.0068mol)，然后添加35％HCl(0.430mL)。将反应混合物在50℃下加热5小时。用乙酸乙酯(40ml)稀释反应混合物并用30％氨水溶液碱化。过滤沉淀物并用乙酸乙酯(3×25ml)洗涤。将合并的有机层用水(3×20ml)和盐水(20ml)洗涤，经过硫酸钠干燥，并将溶剂在减压下蒸发。使用40％乙酸乙酯/己烷作为洗脱液，将粗产物在碱性氧化铝上纯化，以产生0.200g(55％产率)的标题化合物。MS(ES+)m/z223[M+H]+
中间体57
1-(3-甲基-1-苯基-1H-吲哚-5-基)-3-苯基脲
Figure BDA0002644150610000892
在0℃下，在氮气气氛下，向3-甲基-1-苯基-1H-吲哚-5-胺(中间体56，0.200g，0.0009mol)于DCM(3.00mL)中的溶液中添加碳酸氢钠(0.23g，0.0027mol)，然后添加三光气(0.176g，0.00059mol)。在0℃下搅拌4小时后，在0℃下，在氮气气氛下，添加苯胺(0.092g，0.00099mol)和碳酸氢钠(0.23g,0.0027mol)。使所得反应混合物达到25℃并搅拌16小时。将反应混合物用水(25ml)淬灭并用二氯甲烷(3×30ml)萃取。将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，经过硫酸钠干燥，并将溶剂在减压下蒸发，以产生0.310g(定量产率)的标题化合物，无需进一步纯化，将其用于下一步骤中。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm2.29(s,3H)6.91-7.01(m,1H)7.11-7.16(m,1H),7.23-7.37(m,3H),7.42-7.51(m,4H)7.53-7.58(m,3H)7.68-7.81(m,2H)8.61(s,1H)8.69(s,1H)；MS(ES+)m/z342[M+H]+
中间体58
1-苄基-3-甲基-5-硝基-1H-吲哚
Figure BDA0002644150610000901
在0℃下，向3-甲基-5-硝基-1H-吲哚(可商购获得，1.00g，0.0056mol)于DMF(10.0mL)中的溶液中添加叔丁醇钾(0.764g，0.0068mol)。在0℃下搅拌20分钟后，滴加苄基溴(0.970g，0.0056mol)，并使反应混合物缓慢达到25℃并在氮气氛下搅拌18小时。将反应混合物用冰水(50ml)淬灭并用乙酸乙酯(3×40ml)萃取。将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，经过硫酸钠干燥，并将溶剂在减压下蒸发。使用硅胶(60-120目)上的快速色谱使用10％乙酸乙酯/己烷作为洗脱液，将粗产物纯化，以产生0.935g(62％产率)的标题化合物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 2.33(s,3H).5.46(s,2H),7.35–7.20(m,5H),7.53(s,1H),7.65(d,1H),8.00(dd,1H),8.50(d,1H).MS(ES+)m/z 267[M+H]+
中间体59
1-苄基-3-甲基-1H-吲哚-5-胺
Figure BDA0002644150610000911
在0℃下，向1-苄基-3-甲基-5-硝基-1H-吲哚(中间体58，0.0081mol)于乙醇(9.30mL)中的溶液中添加SnCl2.2H2O(3.151g，0.0326mol)，然后添加35％HCl(0.930mL)。将反应混合物在50℃下加热5小时。用乙酸乙酯(50ml)稀释反应混合物并用30％氨水溶液碱化。过滤出沉淀物并用乙酸乙酯(3×5ml)洗涤。将合并的有机层用水(3×40ml)洗涤，然后用盐水(40ml)洗涤，经过硫酸钠干燥，并将溶剂在减压下蒸发。使用50％乙酸乙酯/己烷作为洗脱液，用碱性氧化铝将粗产物在快速色谱上纯化以获得0.630g(71％产率)的标题化合物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δppm 2.11(s,3H)4.45(s,2H)5.71(s,2H)6.44(d,1H)6.59(s,1H)7.07–6.99(m,2H)7.10-7.13(m,2H)7.18-7.28(m,3H)；MS(ES+)m/z 237[M+H]+
中间体60
1-(1-苄基-3-甲基-1H-吲哚-5-基)-3-苯基脲
Figure BDA0002644150610000912
在氮气气氛下，向1-苄基-3-甲基-1H-吲哚-5-胺(中间体59，0.300g，0.0012mol)于DCM(3.00mL)中的溶液中添加TEA(0.356mL，0.0025mol)，然后添加苯基异氰酸酯(0.166g，0.0013mol)到0℃。使反应混合物达到25℃并搅拌16小时。将获得的固体过滤出并保留。将获得的固体在正戊烷(10mL)中搅拌15分钟。过滤出固体，并用正戊烷(5mL)洗涤，以获得0.425g(94％产率)的固体标题化合物。无需进一步纯化，将所述化合物用于下一步骤中。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.25(s,3H)5.31(s,2H)6.91-6.99(m,1H)7.02(dd,1H)7.16-7.19(m,2H)7.20-7.32(m,7H)7.45(app d,2H)7.67(d,1H)8.43(s,1H)8.56(s,1H)；MS(ES+)m/z 356[M+H]+
中间体61
1-甲基-3-(3-甲基-1-苯基-1H-吲哚-5-基)脲
Figure BDA0002644150610000921
在0℃下，在氮气气氛下，向3-甲基-1-苯基-1H-吲哚-5-胺(中间体56，0.150g，0.00067mol)于DCM(1.50ml)中的溶液中添加碳酸氢钠(0.172g，0.0020mol)，然后添加三光气(0.132g，0.00044mol)。在0℃下搅拌4小时后，添加33％甲胺于EtOH(0.069mL，0.00074mol)和碳酸氢钠(0.172g，0.0020mol)中的溶液。使反应混合物达到25℃并搅拌16小时。将反应混合物用水(15ml)淬灭并用二氯甲烷(3×20ml)萃取。将合并的有机层用盐水(15ml)洗涤，经过硫酸钠干燥，并将溶剂在减压下蒸发，以产生0.070g(37％产率)的标题化合物，无需进一步纯化，将其用于下一步骤中。MS(ES+)m/z 280[M+H]+
中间体62
1-(1-苄基-3-甲基-1H-吲哚-5-基)-3-甲基脲
Figure BDA0002644150610000922
在N2(g)下，在搅拌下，向冷却到0℃的1-苄基-3-甲基-1H-吲哚-5-胺(中间体59，0.480g，0.0020mol)于DCM(4.80mL)中的溶液中添加TEA(0.410mL，0.0040mol)，然后添加N-甲胺基甲酰氯(0.187g，0.0020mol)。使反应混合物达到25℃并搅拌16小时。
过滤出固体沉淀物，并用正戊烷(10ml)洗涤，以产生0.230g(38％)的标题化合物。粗产物不经进一步纯化而用于下一步骤。MS(ES+)m/z 294[M+H]+
中间体63
1-(3-氯-4-苯氧基苯基)-3-苯基脲
Figure BDA0002644150610000931
在0℃下，搅拌3-氯-4-苯氧基苯胺(可商购获得，1.2g，0.0054mol)和TEA(1.53ml，0.0109mol)于DCM(12ml)中的溶液。添加苯基异氰酸酯(0.781g，0.0065mol)并使所得反应混合物达到25℃并搅拌16小时。将溶剂在减压下除去，并将反应混合物用冰水(30ml)淬灭。将所得溶液用乙酸乙酯(3×40ml)萃取，并且将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤。将有机层经过硫酸钠干燥并在减压下蒸发以获得粗产物。使用40％乙酸乙酯/己烷作为洗脱液，将粗产物在硅胶(100-200目)上通过柱色谱纯化以获得1.19g(64％)的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 6.86–6.97(m,2H)6.99(t,J＝7.6Hz,1H)7.04–7.16(m,2H)7.24–7.41(m,5H)7.42–7.50(m,2H)7.86(d,J＝2.6Hz,1H)8.76(s,1H)8.90(s,1H)；MS(ES+)m/z339[M+H]+
中间体64
1-(3-甲基-4-苯氧基苯基)-3-(5-甲基噻吩-2-基)脲
Figure BDA0002644150610000932
在0℃下，搅拌5-甲基-2-噻吩胺(0.670g，0.0045mol)、NaHCO3(0.984g，0.0112mol)于DCM(7.5mL)中的溶液。向反应混合物添加三光气(0.722g，0.0024mol)并将所得反应混合物在0℃下搅拌4小时。向反应混合物添加3-甲基-4-苯氧基苯胺(0.750g，0.0037mol)和NaHCO3(0.984g，0.0112mol)并使混合物达到25℃并搅拌16小时。将溶剂蒸发，并将反应混合物用水(30ml)稀释，并用乙酸乙酯(3×40ml)萃取产物。将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，并经过硫酸钠干燥，并在减压下蒸发以获得粗产物。使用50％乙酸乙酯/己烷作为洗脱液，将粗产物在combi-快速色谱上纯化，以获得1.07g(84％产率)的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.11(s,3H),2.33(S,3H),6.33(d,J＝3.6Hz,1H),6.48(d,J＝3.5,1.4Hz,1H),6.93–6.81(m,3H),7.04(t,J＝7.3Hz,1H),7.31(m,3H),7.41(d,J＝2.6Hz,1H),8.67(s,1H),9.43(s,1H)；MS(ES+)m/z 339[M+H]+
中间体65
1-(4-氟苯基)-3-(3-甲基-4-苯氧基苯基)脲
Figure BDA0002644150610000941
搅拌3-甲基-4-苯氧基苯胺(0.375g，0.0018mol)、NaHCO3(0.474g，0.0056mol)于DCM(3.75ml)中的混合物并冷却到0℃。添加三光气(0.368g，0.0012mol)并将所得反应混合物在0℃下搅拌4小时。将4-氟-苯胺(0.209g，0.0018mol)和NaHCO3(0.474g，0.0056mol)添加到反应混合物并在25℃下搅拌16小时。将溶剂蒸发，并将反应混合物用水(20ml)淬灭，并用EtOAc(3×30ml)萃取产物。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤并且经过硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发，以获得粗产物。使用40％乙酸乙酯/己烷作为洗脱液，通过Combi-快速色谱将粗产物纯化，以获得0.110g(17％产率)的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.11(s,3H),6.81–6.93(m,3H),6.99–7.13(m,1H),7.14(d,J＝8.9Hz,2H),7.25–7.38(m,4H),7.39–7.52(m,2H),8.63(s,1H),8.69(s,1H)；MS(ES+)m/z 337[M+H]+
中间体66
1-(苯并呋喃-5-基)-3-(3-甲基-4-苯氧基苯基)脲
Figure BDA0002644150610000951
将苯并呋喃-5-胺(10mg，0.08mmol)和三光气(7.5mg，0.02mmol)溶解于2ml DCM中并将溶液冷却到0℃。添加三乙胺(21μl，0.15mmol)并将溶液在0℃下搅拌1小时。添加3-甲基-4-苯氧基-苯胺(16.5mg，0.08mmol)和三甲胺(21μl，0.15mmol)于DCM(0.25ml)中的溶液。使反应混合物达到RT并将所述反应搅拌过夜。用0.5ml H2O淬灭反应。添加NH4Cl(饱和水溶液)和DCM，并将水相进一步用DCM(×3)萃取。过滤出存在于合并的有机相中的固体。溶液经过MgSO4干燥，并在减压下浓缩，以产生0.026g(96％产率)的标题化合物，无需进一步纯化，将其用于下一步骤中。MS(ESI+)m/z 359(M+H)+
中间体67
1-(1H-吲哚-5-基)-3-(3-甲基-4-苯氧基苯基)脲
Figure BDA0002644150610000952
将1H-吲哚-5-胺(50mg，0.38mmol)和三光气(37mg，0.12mmol)分散于5ml DCM中并将溶液冷却到0℃。添加三乙胺(105μl，0.76mmol)并将混合物在0℃下搅拌1.5小时。然后添加3-甲基-4-苯氧基-苯胺(83mg，0.42mmol)和三甲胺(105μl，0.76mmol)于0.5ml DCM中的溶液。使反应混合物达到室温并搅拌4小时。用0.5ml H2O淬灭反应。添加NH4Cl(饱和水溶液)和DCM，并将水相进一步用DCM(×3)萃取。将合并的有机相在减压下浓缩，并在35℃下真空干燥过夜。将产物溶解于DCM/MeOH溶剂混合物中，并在二氧化硅上浓缩。通过用含MeOH的DCM(0-4.5％)的梯度进行洗脱的柱色谱(Isolera、Biotage硅胶柱25g)纯化所述产物，以产生69mg(51％产率)的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.93(s,1H),8.51(s,1H),8.37(s,1H),7.68(d,J＝1.9Hz,1H),7.43(d,J＝2.4Hz,1H),7.37–7.25(m,5H),7.07(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),7.03(t,J＝7.4Hz,1H),6.88(d,J＝8.7Hz,1H),6.86–6.81(m,2H),6.38–6.32(m,1H),2.11(s,3H).MS(ESI+)m/z 358(M+H)+
中间体68
1-(1,3-苯并二茂-5-基)-3-(3-甲基-4-苯氧基苯基)脲
Figure BDA0002644150610000961
将1,3-苯并二茂-5-胺(83mg，0.61mmol)和三光气(54mg，0.18mmol)分散于10mlDCM中并将溶液冷却到0℃。添加三乙胺(0.15ml，1.1mmol)并将混合物在0℃下搅拌1.5小时。添加3-甲基-4-苯氧基-苯胺(110mg，0.55mmol)和三乙胺(0.15ml，1.1mmol)于1ml DCM中的溶液。使反应混合物达到室温并搅拌2小时。用H2O淬灭反应。添加NH4Cl(饱和水溶液)和DCM，并分离所述相。将有机相在减压下浓缩，并在真空下在40℃下进一步干燥3小时，以产生215mg的粗标题化合物，无需进一步纯化，将其用于下一步骤中。MS(ESI+)m/z 363(M+H)+
中间体69
1-(1H-吲哚-4-基)-3-(3-甲基-4-苯氧基苯基)脲
Figure BDA0002644150610000962
将1H-吲哚-4-胺(50mg，0.38mmol)和三光气(37mg，0.12mmol)分散于5ml DCM中并将溶液冷却到0℃。添加三乙胺(105μl，0.76mmol)并将混合物在0℃下搅拌1.5小时。添加3-甲基-4-苯氧基-苯胺(83mg，0.42mmol)和三乙胺(105μl，0.76mmol)于0.5ml DCM中的溶液。使反应混合物达到室温并搅拌2小时。用H2O淬灭反应。添加NH4Cl(饱和水溶液)和DCM，并分离所述相。将有机相在减压下浓缩。将固体用戊烷洗涤，并在真空下在35℃下干燥，以产生118mg的粗标题化合物，无需进一步纯化，将其用于下一步骤中。MS(ESI+)m/z 358(M+H)+
中间体70
1-(3-甲氧基苯基)-3-(3-甲基-4-苯氧基苯基)脲
Figure BDA0002644150610000971
将3-甲氧基苯胺(90μl，0.80mmol)和三光气(79mg，0.26mmol)分散于10ml DCM中并将溶液冷却到0℃。添加三乙胺(223μl，1.61mmol)并将混合物在0℃下搅拌。将反应混合物搅拌总共1.5小时后，添加3-甲基-4-苯氧基-苯胺(176mg，0.88mmol)和三乙胺(223μl，1.61mmol)于1ml DCM中的溶液。使溶液达到室温，并将反应混合物在室温下放置过夜。用H2O淬灭反应。添加NH4Cl(饱和水溶液)和DCM，并分离所述相，有机相经过MgSO4干燥。然后将溶液分为两半并在减压下浓缩，在真空下在30℃下干燥过夜，并且通过柱色谱(Grace40g柱，Biotage Isolera)(用含MeOH的DCM(0-5％)的梯度进行洗脱)来进一步纯化，以产生115mg(36％产率)的标题化合物。MS(ESI+)m/z 349(M+H)+
中间体71
1-(2-甲氧基苯基)-3-(3-甲基-4-苯氧基苯基)脲
Figure BDA0002644150610000981
将2-甲氧基苯胺(99μl，0.88mmol)和三光气(87mg，0.29mmol)分散于10ml DCM中并将溶液冷却到0℃。添加三乙胺(243μl，1.75mmol)并将混合物在0℃下搅拌。将反应混合物搅拌总共1.5小时后，添加3-甲基-4-苯氧基-苯胺(192mg，0.96mmol)和三乙胺(243μl，1.75mmol)于1ml DCM中的溶液。使溶液达到室温，并在室温下搅拌过夜。用H2O淬灭反应。添加NH4Cl(饱和水溶液)和DCM，并分离所述相，有机相经过MgSO4干燥。然后，将溶液均等地分成2个小瓶，并在减压下浓缩。取出一半材料，在减压下浓缩，并在真空下在30℃下干燥过夜，并且通过柱色谱(Grace 40g柱，Biotage Isolera)(用含MeOH的DCM(0-5％)的梯度进行洗脱)来进一步纯化，以产生119mg(35％产率)的标题化合物。MS(ESI+)m/z 349(M+H)+
中间体72
1-(3-甲氧基-4-苯氧基苯基)-3-(3-甲氧基苯基)脲
Figure BDA0002644150610000982
将3-甲氧基苯胺(108mg，0.88mmol)和三光气(87mg，0.29mmol)分散于10ml DCM中并将溶液冷却到0℃。添加三乙胺(243μl，1.75mmol)并将混合物在0℃下搅拌1.5小时。将3-甲氧基-4-苯氧基-苯胺(207mg，0.96mmol)和三乙胺(243μl，1.75mmol)溶解于DCM(1ml)中并添加到混合物。将混合物在室温下搅拌过夜。用H2O淬灭反应混合物。添加NH4Cl(饱和水溶液)和DCM，并分离所述相，有机相经过MgSO4干燥。将溶液在减压下浓缩并且通过柱色谱(Biotage Isolera，80g硅胶柱)(用含MeOH的DCM(0-5％)的梯度进行洗脱)将产物纯化，以产生225mg(70％产率)的标题化合物。MS(ESI+)m/z 365(M+H)+
中间体73
1-(3-甲氧基-4-苯氧基苯基)-3-(4-甲氧基苯基)脲
Figure BDA0002644150610000991
将4-甲氧基苯胺(108mg，0.88mmol)和三光气(87mg，0.29mmol)分散于10ml DCM中并将溶液冷却到0℃。添加三乙胺(243μl，1.75mmol)并将混合物在0℃下搅拌1.5小时。将3-甲氧基-4-苯氧基-苯胺(207mg，0.96mmol)和三乙胺(243μl，1.75mmol)溶解于DCM(1ml)中并添加到混合物。将混合物在室温下搅拌过夜。用H2O淬灭反应混合物。添加NH4Cl(饱和水溶液)和DCM，并分离所述相。将有机相经过MgSO4干燥并在减压下浓缩。将粗产物溶解于DCM/MeOH中，并在二氧化硅上蒸发。将产物/二氧化硅混合物施加到硅胶柱上并且通过柱色谱(Biotage Isolera，80g硅胶柱)(用含MeOH的DCM(0-5％)的梯度进行洗脱)将产物纯化，以产生288mg(90％产率)的标题化合物。MS(ESI+)m/z 365(M+H)+
中间体74
1-(4-苄基-3-甲基苯基)-3-苯基脲
Figure BDA0002644150610000992
将DCM(7.0ml)中的4-苄基-3-甲基苯胺(0.70g，0.0035mol)和TEA(0.99ml)在0℃下搅拌。向混合物添加苯基异氰酸酯(0.63g，0.0053mol)并使所得反应混合物达到25℃并搅拌16小时。用冰水(20ml)的混合物淬灭反应。将产物用DCM(3×30ml)萃取，并且将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤。将有机层经过硫酸钠干燥并在减压下蒸发以获得粗产物。使用20％乙酸乙酯/己烷作为洗脱液，将粗产物在硅胶(100-200目)上通过柱色谱纯化以获得0.6g(53％产率)的标题化合物。MS(ESI+)m/z 317(M+H)+
中间体75
1-(3-氯苯基)-3-(3-甲基-4-苯氧基苯基)脲
Figure BDA0002644150610001001
搅拌DCM(5.0ml)中的3-甲基-4-苯氧基-苯胺(0.50g，0.0025mol)、NaHCO3(0.63g，0.0075mol)并冷却到0℃。将三光气(0.29g，0.0010mol)添加到混合物并搅拌其4小时。添加3-氯苯胺和NaHCO3((0.63g，0.0075mol))。将所得反应混合物在25℃下搅拌16小时。将溶剂在减压下蒸发，并将反应混合物用水(30ml)淬灭，并用EtOAc(3×40ml)萃取产物。将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，并经过硫酸钠干燥，并在减压下蒸发以获得粗产物。使用20％乙酸乙酯/己烷作为洗脱液，通过Combi-快速色谱将粗产物纯化，以产生0.470g(53％产率)的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.88(s,1H),8.72(s,1H),7.77–7.68(m,1H),7.44(d,J＝2.6Hz,1H),7.38–7.23(m,5H),7.08–6.98(m,2H),6.88(dd,J＝20.6,8.3Hz,3H),2.12(s,3H)；MS(ESI+)m/z 353(M+H)+
中间体76
1-(3-甲基-4-苯氧基苯基)-3-[3-(三氟甲氧基)苯基]脲
Figure BDA0002644150610001011
将3-甲基-4-苯氧基-苯胺(0.5g，0.0025mol)和NaHCO3(0.63g，0.0075mol)添加到DCM(5.0ml)并在0℃下搅拌。添加三光气(0.29g，0.0010mol)并将所得反应混合物在0℃下搅拌4小时。添加3-(三氟甲氧基)-苯胺(0.44g，0.0025mol)和NaHCO3(0.63g，0.0075mol)。将所得反应混合物在25℃下搅拌16小时。将溶剂蒸发，并将反应混合物用水(25ml)淬灭，并用EtOAc(3×30ml)萃取产物。将合并的有机层用盐水(25ml)洗涤。将合并的有机层经过硫酸钠干燥并在减压下蒸发以获得粗产物。使用30％乙酸乙酯/己烷作为洗脱液，通过Combi-快速色谱将粗产物纯化，以获得0.450g(44％产率)的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.00(s,1H),8.73(s,1H),7.72(s,1H),7.47–7.36(m,2H),7.39–7.26(m,4H),7.04(t,J＝7.3Hz,1H),6.92(dd,J＝16.7,8.5Hz,2H),6.85(d,J＝8.0Hz,2H),2.13(s,3H)；MS(ESI+)m/z 403(M+H)+
中间体77
1-(3-甲基-4-苯氧基苯基)-3-(4-甲基苯基)脲
Figure BDA0002644150610001012
将3-甲基-4-苯氧基-苯胺(0.50g，0.0025mol)和NaHCO3(0.63g，0.0075mol)添加到DCM(5.0ml)并将混合物冷却到0℃。添加三光气(0.49g，0.0016mol)，并将所得反应混合物在0℃下搅拌4小时。添加对甲苯胺(0.26g，0.0025mol)和NaHCO3(0.63g，0.0075mol)，并将所得反应混合物在25℃下搅拌16小时。将溶剂在减压下蒸发，并将反应混合物用水(20ml)淬灭，并用EtOAc(3×30ml)萃取产物。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤并经过硫酸钠干燥，并且将溶剂在减压下蒸发，以获得粗产物，使用30％乙酸乙酯/己烷作为洗脱液，通过Combi-快速色谱将粗产物纯化，以产生0.240g(28％产率)的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.61–8.47(m,2H),7.37–7.25(m,6H),7.12–6.99(m,4H),6.93–6.81(m,2H),2.24(s,3H),2.11(s,3H)；MS(ESI+)m/z333(M+H)+
中间体78
1-甲基-3-(3-甲基-4-苯氧基苯基)脲
Figure BDA0002644150610001021
将3-甲基-4-苯氧基-苯胺(0.5g，0.0025mol)和NaHCO3(0.63g，0.0075mol)添加到DCM(5.0ml)并在0℃下搅拌。添加三光气(0.49g，0.0016mol)并将反应混合物在0℃下搅拌4小时。添加甲胺(在乙醇中含33％，0.25ml，0.0025mol和NaHCO3(0.63g，0.0075mol)并将反应混合物在25℃下搅拌16小时。将反应混合物用水(20ml)淬灭并用DCM(3×35ml)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，并经过硫酸钠干燥，并将溶剂在减压下蒸发。使用30％乙酸乙酯/己烷作为洗脱液，将粗产物在硅胶(100-200目)上通过柱色谱纯化，以产生0.350g(54％产率)的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.46(s,1H),7.33-7.24(m,4H),7.03(t,J＝7.3Hz,1H),6.84(t,J＝8.1Hz,3H),5.99(q,J＝4.6Hz,1H),2.65(d,J＝4.6Hz,3H),2.08(s,3H)；MS(ESI+)m/z 257(M+H)+
中间体79
1-(2,5-二甲基-4-苯氧基苯基)-3-苯基脲
Figure BDA0002644150610001022
搅拌2,5-二甲基-4-苯氧基苯胺(可商购获得，1.40g，0.0065mol)于DCM(14.0ml)和TEA(1.84ml，0.0131mol)中的溶液并冷却到0℃。添加苯基异氰酸酯(0.93g，0.0078mol)并使反应混合物达到25℃并搅拌16小时。过滤出获得的固体沉淀物，并用正戊烷(20ml)洗涤，以产生1.3g(59％产率)的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.97(s,1H),7.89(s,1H),7.74(s,1H),7.40-7.52(m,2H),7.22-7.38(m,4H),7.04(t,J＝7.4Hz,1H),6.97(t,J＝7.3Hz,1H),6.89–6.79(m,3H),2.19(s,3H),2.09(s,3H)；MS(ESI+)m/z 333(M+H)+
中间体80
1-[3-(2-甲氧基乙氧基)-4-苯氧基苯基]-3-(4-甲基苯基)脲
Figure BDA0002644150610001031
搅拌3-(2-甲氧基乙氧基)-4-苯氧基苯胺(中间体43，0.30g，0.0011mol)和NaHCO3(0.29g，0.0035mol)于DCM(3.0ml)中的溶液并冷却到0℃。添加三光气(0.22g，0.0007mol)并将反应混合物在0℃下搅拌4小时。添加4-甲基苯胺(0.16g，0.0015mol)和NaHCO3(0.29g，0.0035mol)并将反应混合物在25℃下搅拌16小时。将溶剂在减压下蒸发，并将反应混合物用水(30ml)淬灭，并用DCM(3×40ml)萃取。将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，并经过硫酸钠干燥，并在减压下蒸发。使用20％乙酸乙酯/己烷作为洗脱液，通过Combi-快速色谱将粗产物纯化，以产生0.210g(46％产率)的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.67(s,1H),8.56(s,1H),7.41(d,J＝2.2Hz,1H),7.38–7.24(m,4H),7.09-7.12(m,2H),6.97(m,3H),6.82-6.89(m,2H),4.04(t,J＝4.6Hz,2H),3.49(t,J＝4.6Hz,2H),3.16(s,3H),2.25(s,3H)；MS(ESI+)m/z393(M+H)+
中间体81
1-[3-(2-甲氧基乙氧基)-4-苯氧基苯基]-3-(3-甲基苯基)脲
Figure BDA0002644150610001041
搅拌3-(2-甲氧基乙氧基)-4-苯氧基苯胺(中间体43，0.50g，0.0019mol)和NaHCO3(0.48g，0.0057mol)于DCM(5.0ml)中的溶液并冷却到0℃。添加三光气(0.37g，0.0012mol)并将反应混合物在0℃下搅拌4小时。添加3-甲基苯胺(0.20g，0.0019mol)和NaHCO3(0.48g，0.0057mol)并将反应混合物在25℃下搅拌16小时。将溶剂在减压下除去，并将反应混合物用水(40ml)淬灭，并用EtOAc(3×50ml)萃取产物。将合并的有机层用盐水(40ml)洗涤，并经过硫酸钠干燥，并在减压下蒸发。使用40％乙酸乙酯/己烷作为洗脱液，通过Combi-快速色谱将粗产物纯化，以产生0.30g(39％)的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.71(s,1H),8.60(s,1H),7.44(d,J＝2.2Hz,1H),7.36–7.22(m,4H),7.26–7.13(m,1H),7.06–6.92(m,3H),6.89–6.77(m,3H),4.06(t,J＝4.4Hz,2H),3.51(t,J＝4.8Hz,2H),3.17(s,3H),2.29(s,3H)；MS(ESI+)m/z 393(M+H)+
中间体82
1-[3-(2-甲氧基乙氧基)-4-苯氧基苯基]-3-(3-氯苯基)脲
Figure BDA0002644150610001042
搅拌3-(2-甲氧基乙氧基)-4-苯氧基苯胺(中间体43，0.30g，0.0011mol)和NaHCO3(0.29g，0.0034mol)于DCM(3.0ml)中的溶液并冷却到0℃。添加三光气(0.22g，0.0007mol)并将反应混合物在0℃下搅拌4小时。添加3-氯苯胺(0.11g，0.0008mol)和NaHCO3(0.29g，0.0034mol)并将反应混合物在25℃下搅拌16小时。将溶剂在减压下除去，并将反应混合物用水(100ml)淬灭，并用EtOAc(3×50ml)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，并经过硫酸钠干燥，并将溶剂在减压下蒸发。使用40％乙酸乙酯/己烷作为洗脱液，通过Combi-快速色谱将粗产物纯化，以产生0.120g(25％产率)的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.90(s,1H),8.81(s,1H),7.73(s,1H),7.42(s,1H),7.36–7.23(m,4H),7.06–6.92(m,4H),6.81–6.90(m,2H),4.05(t,J＝4.6Hz,2H),3.50(t,J＝4.6Hz,2H),3.16(s,3H)；MS(ESI+)m/z 413(M+H)+
中间体83
1-[3-(2-甲氧基乙氧基)-4-苯氧基苯基]-3-(4-氯苯基)脲
Figure BDA0002644150610001051
在搅拌下将含3-(2-甲氧基乙氧基)-4-苯氧基苯胺(中间体43，0.30g，0.0011mol)和NaHCO3(0.29g，0.0034mol)的DCM(3.0ml)冷却到0℃。添加三光气(0.22g，0.0007mol)并将所得反应混合物在0℃下搅拌4小时。添加4-氯苯胺(0.19g，0.0015mol)和NaHCO3(0.29g，0.0034mol)并将反应混合物在25℃下搅拌16小时。将溶剂在减压下蒸发，并将反应混合物用水(30ml)淬灭，并用DCM(3×45ml)萃取。将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，并经过硫酸钠干燥，并将溶剂在减压下除去。使用22％乙酸乙酯/己烷作为洗脱液，通过Combi-快速色谱将粗产物纯化，以产生0.230g(48％产率)的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.84(s,1H),8.77(s,1H),7.54–7.47(m,2H),7.42(d,J＝2.1Hz,1H),7.39–7.26(m,4H),7.06–6.93(m,3H),6.80–6.90(m,2H),4.05(t,J＝4.7Hz,2H),3.51(t,J＝4.7Hz,2H),3.17(s,3H)；MS(ESI+)m/z 413(M+H)+
中间体84
1-[3-(2-甲氧基乙氧基)-4-苯氧基苯基]-3-(4-甲氧基苯基)脲
Figure BDA0002644150610001061
将3-(2-甲氧基乙氧基)-4-苯氧基苯胺(中间体43，0.50g，0.0019mol)和NaHCO3(0.48g，0.0057mol)添加到DCM(5.0ml)并且将混合物搅拌并冷却到0℃。添加三光气(0.37g，0.0012mol)并将反应混合物在0℃下搅拌4小时。添加4-甲氧基苯胺(0.30g，0.0025mol)和NaHCO3(0.48g，0.0057mol)并将反应混合物在25℃下搅拌16小时。将溶剂蒸发，并将反应混合物用水(30ml)淬灭，并用DCM(3×50ml)萃取。将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，并经过硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。使用30％乙酸乙酯/己烷作为洗脱液，通过Combi-快速色谱将粗产物纯化，以产生0.250g(31％产率)的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.64(s,1H),8.49(s,1H),7.44–7.25(m,6H),7.05–6.81(m,8H),4.05(t,J＝4.6Hz,2H),3.73(s,3H),3.50(t,J＝4.7Hz,2H),3.17(s,3H).MS(ESI+)m/z 409(M+H)+
中间体85
1-[3-(2-甲氧基乙氧基)-4-苯氧基苯基]-3-(3-甲氧基苯基)脲
Figure BDA0002644150610001062
搅拌含3-(2-甲氧基乙氧基)-4-苯氧基苯胺(中间体43，0.50g，0.0019mol)和NaHCO3(0.48g，0.0057mol)的DCM(5.0ml)并冷却到0℃。添加三光气(0.37g，0.0012mol)并将反应混合物在0℃下搅拌4小时。添加3-甲氧基苯胺(0.23g，0.0019mol)和NaHCO3(0.48g，0.0057mol)并将反应混合物在25℃下搅拌16小时。将溶剂蒸发，并将反应混合物用水(100ml)淬灭，并用EtOAc(3×50ml)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，并经过硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。使用40％乙酸乙酯/己烷作为洗脱液，通过Combi-快速色谱将粗产物纯化，以产生0.35g(44％产率)的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.70(s,1H),8.69(s,1H),7.40(d,J＝2.1Hz,1H),7.35–7.28(m,2H),7.21–7.15(m,2H),7.06–6.92(m,4H),6.85–6.80(m,2H),6.57(dd,J＝8.2,2.5Hz,1H),4.06(t,J＝4.7Hz,2H),3.75(s,3H),3.51(t,J＝4.6Hz,2H),3.17(s,3H)；MS(ESI+)m/z 409(M+H)+
中间体86
1-[3-甲基-4-(2-甲基苯氧基)苯基]-3-苯基脲
Figure BDA0002644150610001071
在搅拌下，将3-甲基-4-(2-甲基苯氧基)苯胺(可商购获得，0.25g，0.0011mol)溶解于DCM(2.5ml)中。在0℃下添加TEA(0.32ml，0.0023mol)，然后添加苯基异氰酸酯(0.15g，0.0012mol)。使反应混合物达到25℃并搅拌16小时。过滤出获得的固体沉淀物，并用正戊烷(15ml)洗涤，以产生0.25g(64％)的标题化合物，无需进一步纯化，将其用于下一步骤中。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.69–8.57(m,2H),7.50–7.39(m,3H),7.28(m,4H),7.13(t,J＝3.2Hz,1H),7.04–6.93(m,2H),6.75(d,J＝8.7Hz,1H),6.59(d,J＝8.0Hz,1H),2.27(s,3H),2.16(s,3H)；MS(ESI+)m/z 333(M+H)+
中间体87
1-(3-甲基-4-苯氧基苯基)-3-(1,3-噻唑-4-基)脲
Figure BDA0002644150610001081
搅拌1,3-噻唑-4-羧酸(0.50g，0.0038mol)于甲苯(5.0ml)中的溶液并冷却到0℃并且滴加TEA(1.63ml，0.0116mol)。向所得混合物滴加二苯基叠氮化磷(DPPA，1.17g，0.0042mol)并在0℃下搅拌1小时。滴加甲苯中的3-甲基-4-苯氧基-苯胺(0.50g，0.0025mol)并且将所得混合物在110℃下搅拌16小时。将溶剂蒸发，并将反应混合物用水(40ml)淬灭，并用EtOAc(3×50ml)萃取。将合并的有机层用盐水(40ml)洗涤，并经过硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。使用30％乙酸乙酯/己烷作为洗脱液，通过Combi-快速色谱将粗产物纯化，以产生0.400g(49％产率)的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm9.47(s,1H),8.95(d,J＝2.2Hz,1H),8.78(s,1H),7.43(d,J＝2.6Hz,1H),7.38–7.27(m,4H),7.04(t,J＝7.4Hz,1H),6.90(d,J＝8.8Hz,1H),6.89–6.79(m,2H),2.12(s,3H).MS(ESI+)m/z326(M+H)+
中间体88
1-[4-(4-氯苯氧基)苯基]-3-甲基脲
Figure BDA0002644150610001082
在0℃下，在先前配备有电磁搅拌器和氮气球囊的微波瓶中，将三乙胺(0.383g，0.0027mol)滴加到4-(4-氯苯氧基)苯胺(0.300g，0.0045mol)和N-甲基甲酰氯(0.125g，0.0045mol)于DCM(3.0ml)中的溶液中。使反应混合物达到25℃并搅拌16小时。将反应混合物用冰水(50ml)淬灭并用乙酸乙酯(3×40ml)萃取。将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，经过硫酸钠干燥，并将溶剂在减压下除去。使用10％甲醇/二氯甲烷作为洗脱液，将粗产物在硅胶(60-120目)上纯化，以产生0.130g(34％产率)的标题化合物。
中间体89
1-(3-氯-4-苯氧基苯基)-3-甲基脲
Figure BDA0002644150610001091
搅拌溶解于DCM(3.4ml)中的3-氯-4-苯氧基苯胺(可商购获得，0.340g，0.0015mol)并冷却到0℃。在0℃下，在氮气气氛下，添加三乙胺(0.435ml，0.0030mol)，然后添加N-甲基甲酰氯(0.144g，0.0015mol)。使反应混合物达到25℃并搅拌16小时。将溶剂在减压下除去，并将混合物用水(20ml)稀释。用EtOAc(3×25ml)萃取水层。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤并且经过硫酸钠干燥。将溶剂在减压下除去并使用50％乙酸乙酯/己烷作为洗脱液，将粗产物在combi-快速色谱上纯化，以产生0.150g(35％产率)的标题化合物。MS(ESI+)m/z 277(M+H)+
中间体90
1-[3-(2-甲氧基乙氧基)-4-苯氧基苯基]-3-(5-甲基噻吩-2-基)脲
Figure BDA0002644150610001092
在先前配备有电磁搅拌器的微波瓶中，添加5-甲基噻吩-2-羧酸(0.30g，0.0021mol)和甲苯(10ml)。将这种溶液冷却到0℃并且滴加三乙胺(0.59ml，0.0042mol)。将二苯基叠氮化磷(DPPA，0.63g，0.0023mol)滴加到所得混合物并在0℃下搅拌1小时。将3-(2-甲氧基乙氧基)-4-苯氧基苯胺(中间体43，0.32g，0.0012mol)滴加于甲苯(8ml)中。将所得反应混合物在110℃下搅拌16小时。将溶剂蒸发，并将反应混合物用水(40ml)淬灭。将产物用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。将合并的有机层用盐水(40ml)洗涤，并经过硫酸钠干燥，并将溶剂在减压下蒸发。使用30％乙酸乙酯/己烷作为洗脱液，通过Combi-快速色谱将粗产物纯化，以获得0.32g的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.41(s,1H),8.71(s,1H),7.38(s,1H),7.29(t,J＝7.6Hz,2H),7.02–6.95(m,3H),6.83(d,J＝7.6,2H),6.48(d,J＝2.4Hz,1H),6.35(d,J＝3.6Hz,1H),4.04(t,J＝4.4Hz,2H),3.49(t,J＝4.8Hz,2H),3.15(s,3H),2.33(s,3H).MS(ESI+)m/z 399(M+H)+
中间体91
1,3-双(3-甲基-4-苯氧基苯基)脲
Figure BDA0002644150610001101
在先前配备有电磁搅拌器的RBF中，添加3-甲基-4-苯氧基苯胺(可商购获得，0.3g，0.0015mol)、NaHCO3(0.75g，0.009mol)和DCM(6ml)。将混合物冷却到0℃并且添加三光气(0.589g，0.0019mol)并且将反应混合物搅拌4小时。添加3-甲基-4-苯氧基苯胺(可商购获得，0.3g，0.0015mol)和NaHCO3(0.75g，0.009mol)。将所得反应混合物在25℃下搅拌16小时。将溶剂蒸发，并将反应混合物用水(30ml)淬灭，并用EtOAc(3×40ml)萃取产物。将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤并将有机层经过硫酸钠干燥、并将溶剂在减压下蒸发以获得粗产物。使用20％乙酸乙酯/己烷作为洗脱液，通过Combi-快速色谱将粗产物纯化，以产生0.30g(46％产率)的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.68(s,2H),7.44(d,J＝2.0Hz,2H),7.38–7.26(m,6H),7.04(t,J＝7.2Hz,2H),6.93–6.81(m,6H),2.12(s,6H).MS(ES+)m/z 425[M+H]+
中间体92
(3-甲基-4-苯氧基苯基)氨基甲酸苯酯
Figure BDA0002644150610001102
在先前配备有电磁搅拌器的RBF中，添加含3-甲基-4-苯氧基苯胺(可商购获得，1.00g，0.005mol)的DCM(10ml)并且将混合物冷却到0℃。添加三乙胺(1.41ml，0.010mol)并且然后滴加氯甲酸苯酯(0.67ml，0.0055mol)。使反应混合物达到室温并在25℃下搅拌2小时。将反应混合物用水(50ml)淬灭并用DCM(3×50ml)萃取产物。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经过硫酸钠干燥，并将溶剂在减压下蒸发。使用30％乙酸乙酯/己烷作为洗脱液，通过Combi-快速色谱将粗产物纯化，以产生1.0g(62％产率)的标题化合物。MS(ES+)m/z320[M+H]+
中间体93
1-(3-甲基-4-苯氧基苯基)-3(1-苯基-1H-吡唑-4-基)脲
Figure BDA0002644150610001111
在先前配备有电磁搅拌器的RBF中，添加含(3-甲基-4-苯氧基苯基)氨基甲酸苯酯(中间体92，1.0g，0.0031mol)的DMF(7ml)并且将混合物冷却到0℃。滴加三乙胺(0.88ml，0.0063mol)，然后滴加含1-苯基-1H-吡唑-4-基胺(0.335g，0.0031mol)的DMF(3ml)。使所得反应混合物达到室温并在90℃下搅拌16小时。使所述反应混合物在室温下冷却并添加正己烷。将固体产物通过布氏漏斗沉淀和过滤以得到粗产物。使用30％乙酸乙酯/己烷作为洗脱液，通过Combi-快速色谱将粗产物纯化，以产生0.23g(19％产率)的标题化合物。MS(ES+)m/z385[M+H]+
中间体94
1-(3-溴-4-苯氧基苯基)-3-苯基脲
Figure BDA0002644150610001112
在先前配备有电磁搅拌器的RBF中，添加3-溴-4-苯氧基苯胺(可商购获得，1.00g，0.0038mol)和DCM(10ml)。在0℃下添加三乙胺(1.06ml，0.0076mol)，然后添加苯基异氰酸酯(0.45g，0.0038mol)。使反应混合物达到25℃并搅拌2小时。过滤出获得的固体沉淀物，并用正戊烷(15ml)洗涤，以产生0.90(62％产率)的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.91(s,1H),8.78(s,1H),8.02(d,J＝2.4Hz,1H),7.48(app d,2H),7.39–7.28(m,5H),7.11-7.07(m,2H),7.00(t,J＝7.2Hz,1H),6.90(app d,2H).MS(ESI+)m/z 383(M+H)+
中间体95
1-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-3-苯基脲
Figure BDA0002644150610001121
在先前配备有电磁搅拌器的RBF中，添加含2-甲基-4-苯氧基苯胺(可商购获得，0.35g，0.0017mol)和三乙胺(0.49ml，0.0035ml)的DCM(3.5ml)并且将混合物冷却到0℃。添加苯基异氰酸酯(0.20g，0.0017mol)并使反应混合物达到25℃并搅拌3小时。过滤出固体产物，并用正戊烷洗涤并在真空下干燥，以产生0.370g(66％产率)的标题化合物。MS(ESI+)m/z 319(M+H)+
中间体96
(2-甲基-4-苯氧基苯基)氨基甲酸苯酯
Figure BDA0002644150610001122
在先前配备有电磁搅拌器的RBF中，加入含2-甲基-4-苯氧基苯胺(可商购获得，0.90g，0.0045mol)的DCM(9.0ml)并且将混合物冷却到0℃。添加三乙胺(1.90ml，0.0135mol)，然后滴加氯甲酸苯酯(1.65ml，0.0135mol)。使反应混合物达到25℃并搅拌2小时。将反应混合物用水(50ml)淬灭并用DCM(3×50ml)萃取产物。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤。有机层经过硫酸钠干燥并将溶剂在减压下除去以获得用于下一步骤中的2.0g的粗标题化合物。MS(ESI+)m/z 320(M+H)+
中间体97
1-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-3-(4-甲基苯基)脲
Figure BDA0002644150610001123
在先前配备有电磁搅拌器的RBF中，加入含(2-甲基-4-苯氧基苯基)氨基甲酸苯酯(中间体96，1.00g，0.0031mol)的DMF(7ml)并且将混合物冷却到0℃。滴加三乙胺(0.88ml，0.0063mol)，然后将4-甲基-苯胺(0.335g,0.0031mol)滴加到DMF(8ml)中。使反应混合物达到室温并且然后在100℃下搅拌16小时。使所述反应混合物冷却到室温并添加正己烷。将固体产物通过布氏漏斗沉淀和过滤以得到0.50g的粗标题化合物，无需进一步纯化，将其用于下一步骤中。MS(ESI+)m/z 320(M+H)+
中间体98
1-(1-苯并呋喃-4-基)-3-(3-甲基-4-苯氧基苯基)脲
Figure BDA0002644150610001131
在先前配备有电磁搅拌器的RBF中，添加含(3-甲基-4-苯氧基苯基)氨基甲酸苯酯(中间体92，0.50g，0.00156mol)的DMF(3ml)并且将混合物冷却到0℃。滴加三乙胺(0.44ml，0.00313mol)，然后滴加含4-氨基-苯并呋喃(0.208g，0.00156mol)的DMF(2ml)。将反应混合物在100℃下搅拌16小时。使所述反应混合物在室温下冷却并添加正己烷并搅拌5分钟。通过过滤收集获得的固体，以产生0.25g的粗标题化合物，无需进一步纯化，将其用于下一步骤中。MS(ESI+)m/z 359(M+H)+
中间体99
1-(1-苯并呋喃-7-基)-3-(3-甲基-4-苯氧基苯基)脲
Figure BDA0002644150610001132
在先前配备有电磁搅拌器的RBF中，加入含(3-甲基-4-苯氧基苯基)氨基甲酸苯酯(中间体92，1.0g，0.00313mol)的DMF(7ml)并且将混合物冷却到0℃。添加三乙胺(0.88ml，0.0063mol)，然后滴加含7-氨基-苯并呋喃(0.417，0.00313mol)的DMF(3ml)。将反应混合物在100℃下搅拌16小时。使所述反应混合物冷却到室温并添加正己烷。在搅拌5分钟之后，通过过滤收集获得的固体，以产生0.60g的粗标题化合物，无需进一步纯化，将其用于下一步骤中。MS(ESI+)m/z 359(M+H)+
中间体100
2-(2-氟-5-硝基苯基)-N,N-二甲基乙酰胺
Figure BDA0002644150610001141
将含2-氟-5-硝基苯基)乙酸(可商购获得，3.0g，15mmol)、二甲胺(在THF中含10％，10.1g，22.6mmol)和HATU(11.45g，30.1mmol)的DMF(30ml)添加到先前配备有电磁搅拌器和氮气气囊的RBF中并且将混合物冷却到0℃。30分钟之后，滴加N,N-二异丙基乙胺(5.20ml)并将反应混合物在室温下搅拌3小时。用水(150ml)淬灭反应混合物。将产物用乙酸乙酯(3×100ml)萃取，并且将合并的有机层用盐水(100ml)洗涤。将有机层经过硫酸钠干燥，并将溶剂在减压下蒸发。使用2％甲醇/DCM作为洗脱液，通过combi快速色谱将粗产物纯化，以获得3.6g的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.27–8.20(m,2H),7.48(t,J＝9.0Hz,1H),3.92(s,2H),3.10(s,3H),2.87(s,3H)；MS(ES+)m/z 227[M+H]+
中间体101
N,N-二甲基-2-(5-硝基-2-苯氧基苯基)乙酰胺
Figure BDA0002644150610001142
将苯酚(1.79g，19.0mmol)和NMP(20ml)添加到先前配备有电磁搅拌器和氮气气囊的RBF中，并且在室温下添加K2CO3(6.60g，47.7mmol)。搅拌1小时之后，将含2-(2-氟-5-硝基苯基)-N,N-二甲基乙酰胺(中间体90，3.6g，15.9mmol)的NMP(16ml)添加到混合物并将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用水(150ml)淬灭并用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。将合并的有机层用盐水(100ml)洗涤。将有机层经过硫酸钠干燥，并将溶剂在减压下除去。使用30％乙酸乙酯/己烷作为洗脱液，通过combi快速色谱将粗产物纯化，以获得3.6g(75％产率)的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.24(d,J＝2.4Hz,1H),8.12(dd,J＝9.2,2.8Hz,1H),7.49(t,J＝7.6Hz,2H),7.29(t,J＝7.4Hz,1H),7.14(d,J＝7.6Hz,2H),6.83(d,J＝9.2Hz,1H),3.92(s,2H),3.07(s,3H),2.85(s,3H)；MS(ES+)m/z 301[M+H]+
中间体102
2-(5-氨基-2-苯氧基苯基)-N,N-二甲基乙酰胺
Figure BDA0002644150610001151
将含N,N-二甲基-2-(5-硝基-2-苯氧基苯基)乙酰胺(中间体101，3.50g，11.6mmol)的甲醇(70ml)添加到先前配备有电磁搅拌器和氮气气囊的RBF。在N2气氛下将10％Pd/C(50％wet，0.35g)添加到经过搅拌的溶液。将反应混合物在H2(气体)下搅拌1小时。将反应混合物通过硅藻土床过滤、用甲醇洗涤并且将溶剂在减压下除去，以获得3.2g的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.34–7.24(m,2H),6.99(t,J＝7.2Hz,1H),6.82(d,J＝7.6Hz,2H),6.67(d,J＝8.0Hz,1H),6.50–6.46(m,2H),5.01(s,2H),3.40(s,2H),2.87(s,3H),2.75(s,3H)；MS(ES+)m/z 271[M+H]+
中间体103
1-(二甲氨基)-2-[2-苯氧基-5-(3-苯脲基)苯基]-1-乙酰基嘧啶
Figure BDA0002644150610001152
将含2-(5-氨基-2-苯氧基苯基)-N,N-二甲基乙酰胺(中间体102，1.00g，3.6mmol)和三乙胺(0.50ml，3.6mmol)的DCM(10ml)添加到先前配备有电磁搅拌器和氮气气囊的RBF并将混合物冷却到0℃。添加苯基异氰酸酯(0.44g，3.6mmol)并使反应混合物达到25℃并搅拌3小时。将反应混合物用水(50ml)淬灭并用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤。有机层经过硫酸钠干燥并将溶剂在减压下除去以获得0.80g(55％产率)的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.69(s,1H),8.61(s,1H),7.45(d,J＝8.0Hz,2H),7.41–7.26(m,6H),7.06(t,J＝7.0Hz,1H),6.96(t,J＝7.2Hz,1H),6.90(d,J＝7.6Hz,2H),6.85(d,J＝9.2Hz,1H),3.59(s,2H),2.93(s,3H),2.77(s,3H)；MS(ES+)m/z 388[M+H]+
中间体104
2-(2-氟-5-硝基苯氧基)-N,N-二甲基乙酰胺
Figure BDA0002644150610001161
将含2-氟-5-硝基酚(可商购获得，5.00g，31.8mmol)的乙腈(30ml)添加到先前配备有电磁搅拌器和氮气气囊的RBF。在室温下添加K2CO3(13.19g，95.4mmol)。搅拌15分钟之后，将含2-氯-N,N-二甲基乙酰胺(3.87g，31.8mmol)的乙腈(20ml)添加到混合物并且将反应混合物在80℃下加热16小时。将反应混合物通过硅藻土床过滤，用乙腈洗涤床并且将溶剂在减压下除去，以获得6.10g(79％产率)的标题化合物，无需进一步纯化，将其用于下一步骤中。MS(ES+)m/z 243[M+H]+
中间体105
N,N-二甲基-2-(5-硝基-2-苯氧基苯氧基)乙酰胺
Figure BDA0002644150610001162
将含苯酚(2.84g，30.2mmol)的NMP(41ml)和K2CO3(13.91g，100mmol)添加到先前配备有电磁搅拌器和氮气气囊的RBF，并在室温下搅拌。1小时之后，添加含2-(2-氟-5-硝基苯氧基)-N,N-二甲基乙酰胺(中间体104，6.10g，25.1mmol)的NMP(20ml)并将反应混合物在85℃下搅拌16小时。将反应混合物用水(150ml)淬灭并用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。将合并的有机层用盐水(100ml)洗涤。有机层经过硫酸钠干燥并将溶剂在减压下除去以获得7.20g(90％产率)的标题化合物，无需进一步纯化，将其用于下一步骤中。MS(ES+)m/z 317[M+H]+
中间体106
2-(5-氨基-2-苯氧基苯氧基)-N,N-二甲基乙酰胺
Figure BDA0002644150610001171
将含N,N-二甲基-2-(5-硝基-2-苯氧基苯氧基)乙酰胺(中间体105，7.20g，22.7mmol)的甲醇(72ml)添加到先前配备有电磁搅拌器和氮气气囊的RBF。在N2气氛下将10％Pd/C(50％wet，0.72g)添加到经过搅拌的混合物。将反应混合物在H2(气体)下搅拌2小时。将反应混合物通过硅藻土床过滤、用甲醇洗涤床并且将溶剂在减压下除去，以获得3.0g(46％产率)的标题化合物。MS(ES+)m/z 287[M+H]+
中间体107
1-(二甲氨基)-2-[2-苯氧基-5-(3-苯脲基)苯氧基]-1-乙酰基嘧啶
Figure BDA0002644150610001172
将含2-(5-氨基-2-苯氧基苯氧基)-N,N-二甲基乙酰胺(中间体106，1.50g，5.2mmol)和三乙胺(0.73ml，5.2mmol)的DCM(15ml)添加到先前配备有电磁搅拌器和氮气气囊的RBF并在0℃下搅拌。添加苯基异氰酸酯(0.62g，5.2mmol)并使反应混合物达到25℃并搅拌3小时。将反应混合物用水(30ml)淬灭并用DCM(3×50ml)萃取产物。将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤并且经过硫酸钠干燥。将溶剂在减压下除去。使用80％乙酸乙酯/己烷作为洗脱液，通过combi快速色谱将粗产物纯化，以产生0.720g(33％产率)的标题化合物。MS(ES+)m/z 406[M+H]+
中间体108
3-甲基-2-苯氧基-5-(苯氧基羰基氨基)吡啶
Figure BDA0002644150610001181
在先前配备有电磁搅拌器的RBF中，加入含5-甲基-6-苯氧基-3-氨基吡啶(可商购获得，0.5g，0.0025mol)的DCM并且将混合物冷却到0℃。添加TEA(0.35ml，0.0025mol)，然后滴加氯甲酸苯酯(0.39ml，0.0025mol)。使反应混合物达到25℃并搅拌2小时。将反应混合物用水(50ml)淬灭并将这两层分离。用DCM(2×50ml)萃取水层。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经过硫酸钠干燥，并将溶剂在减压下除去以获得粗产物。使用15％乙酸乙酯/己烷作为洗脱液，通过Combi-快速色谱将粗产物纯化，以产生0.5g(62％产率)的标题化合物。MS(ES+)m/z 321[M-H]+。
中间体109
3-(5-甲基-6-苯氧基-3-吡啶基)-1-(4-甲基苯基)脲
Figure BDA0002644150610001182
在先前配备有电磁搅拌器的RBF中，加入含3-甲基-2-苯氧基-5-(苯氧基羰基氨基)吡啶(中间体108，0.5g，0.0015mol)的DMF(2ml)并且将混合物冷却到0℃。向反应混合物添加TEA(0.21ml，0.0031mol)，然后滴加含4-甲基-苯胺(0.16g，0.0015mol)的DMF(3ml)。使反应混合物达到室温并且然后加热到100℃并搅拌2小时。将反应混合物用水(50ml)淬灭并用DCM(3×30ml)萃取产物。将合并的有机层用盐水(25ml)洗涤，经过硫酸钠干燥，并将溶剂在减压下除去以获得0.30g(57％产率)的标题化合物，无需进一步纯化，将其用于下一步骤中。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.66(s,2H),7.99(s,1H),7.91(s,1H),7.40-7.33(m,4H),7.15(t,J＝7.2Hz,1H),7.10(app d,2H),7.05(app d,2H),2.28(s,3H),2.25(s,3H).MS(ES+)m/z 334[M-H]+.
实例
实例1
1-(4-苯氧基苯基)-3-苯基-1,3,5-三嗪烷-2,4,6-三酮
Figure BDA0002644150610001191
在微波管中，将1-(4-苯氧基苯基)-3-苯基脲(中间体1，0.110g，0.00082mol)和乙氧基羰基异氰酸酯(0.042g，0.00036mol)加入溴苯(1.10mL)并在150℃下在微波反应器中加热1小时。将反应混合物用水(50ml)稀释并用乙酸乙酯(3×40ml)萃取。将组合有机层用盐水(30ml)洗涤，经过硫酸钠干燥，并在减压下蒸发以获得粗产物。使用含0-100％乙酸乙酯的己烷作为流动相并且将60-120二氧化硅作为固定相，将粗产物通过combi快速色谱纯化。使用5mM乙酸氨作为改性剂并且将水:乙腈(0-100％梯度系统)作为移动相(使用制备型HPLC纯化)，将所获得的产物进一步纯化，以获得0.033g(24％产率)的标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.07-7.12(m,4H)7.19(br.t,1H)7.31(m,2H)7.34-7.42(m,4H)7.47-7.56(m,3H)8.24(s,1H)；MS(ES-)m/z 372[M-H]-
实例2
1-(4-甲氧基苯基)-3-(4-苯氧基苯基)-1,3,5-三嗪烷-2,4,6-三酮
Figure BDA0002644150610001201
在搅拌下，在0℃下，将乙氧基羰基异氰酸酯(0.103g，0.00089mol)添加到1-(4-甲氧基苯基)-3-(4-苯氧基苯基)脲(中间体2，0.200g，0.00059mol)于甲苯(2.0mL)中的溶液中。将反应混合物在110℃下在密封管中搅拌16.0小时。将反应混合物用冰水(30ml)淬灭并用乙酸乙酯(3×30ml)萃取。将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤。将有机层经过硫酸钠干燥并在减压下蒸发以获得粗产物。通过制备型HPLC，使用0.1％氨水作为改性剂并且将水:乙腈(0-100％梯度系统)作为移动相，将粗产物纯化，以产生0.018g(9％产率)的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.79(s,3H)6.98-7.12(m,6H)7.17-7.23(m,1H)7.26-7.31(m,2H)7.34-7.39(m,2H)7.42-7.48(m,2H)11.92(s,1H)；MS(ES+)m/z 404[M+H]+
实例3
3-[2,4,6-三氧-3-(4-苯氧基苯基)-1,3,5-三嗪烷-1-基]苯甲腈
Figure BDA0002644150610001202
在0℃下，将乙氧基羰基异氰酸酯(0.083g，0.00072mol)添加到(中间体3，0.160g，0.00048mol)于甲苯(1.60mL)中的溶液中。将反应混合物在110℃下在密封管中搅拌16小时。将反应混合物用冰水(50ml)淬灭并用乙酸乙酯(3×40ml)萃取产物。将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，经过硫酸钠干燥，并在减压下蒸发以获得粗产物。使用70％乙酸乙酯/己烷作为流动相并且将60-120二氧化硅作为固定相，将粗产物在柱色谱上纯化。使用5mM乙酸铵作为改性剂并且将水:乙腈(0-100％梯度系统)作为移动相，将所获得的产物在制备型HPLC上进一步纯化，以产生0.020g(10％产率)的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.04-7.12(m,4H)7.18-7.24(m,1H)7.33-7.38(m,2H)7.42-7.48(m,2H)7.60-7.80(m,2H)7.89-8.01(m,2H)12.18(s,1H)；MS(ES-)m/z 397[M-H]-
实例4
1-(3-甲氧基苯基)-3-(4-苯氧基苯基)-1,3,5-三嗪烷-2,4,6-三酮
Figure BDA0002644150610001211
在0℃下，将乙氧基羰基异氰酸酯(0.077g，0.00044mol)添加到1-(3-甲氧基苯基)-3-(4-苯氧基苯基)脲(中间体4，0.150g，0.00029mol)于甲苯(1.5mL)中的溶液中。将反应混合物在110℃下在密封管中搅拌16小时。将反应混合物用冰水(50ml)淬灭并用乙酸乙酯(3×40ml)萃取。将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，经过硫酸钠干燥，并在减压下蒸发以获得粗产物。通过将乙酸乙酯作为流动相并且将60-120二氧化硅作为固定相，将粗产物在柱色谱上纯化。使用5mM乙酸铵作为改性剂并且将水:乙腈(0-100％梯度系统)作为移动相，使用制备型HPLC纯化进一步纯化所获得的产物，以产生0.012g(6.7％产率)的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.77(s,3H)6.93-7.03(m,3H)7.04-7.12(m,4H)7.17-7.24(m,1H)7.34-7.48(m,5H)11.99(s,1H)；MS(ES+)m/z 404[M+H]+
实例5
1-(3-甲基-4-苯氧基苯基)-3-苯基-1,3,5-三嗪烷-2,4,6-三酮
Figure BDA0002644150610001221
在0℃下，将乙氧基羰基异氰酸酯(0.108g，0.00094mol)添加到1-(3-甲基-4-苯氧基苯基)-3-苯基脲(中间体5，0.200g，0.00062mol)于甲苯(2.0mL)中的溶液中。将所得反应混合物在110℃下在微波瓶中搅拌16小时。将反应混合物用冰水(50ml)淬灭并用乙酸乙酯(3×40ml)萃取。将组合有机层用盐水(30ml)洗涤。将有机层经过硫酸钠干燥并在减压下蒸发以获得粗产物。使用30％乙酸乙酯/己烷作为流动相并且将60-120二氧化硅作为固定相，将粗产物在combi快速色谱上纯化。使用5mM乙酸铵作为改性剂并且将水:乙腈(0-100％梯度系统)作为移动相，使用制备型HPLC纯化进一步纯化所获得的产物，以产生0.050g(20％产率)的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.20(s,3H)6.88-7.01(m,3H)7.11-7.24(m,2H)7.30-7.53(m,8H)12.02(s,1H)；MS(ES+)m/z 388[M+H]+
实例6
1-[4-(苄氧基)苯基]-3-苯基-1,3,5-三嗪烷-2,4,6-三酮
Figure BDA0002644150610001222
在0℃下，在先前配备有电磁搅拌器的30ml密封管中，将乙氧基羰基异氰酸酯(0.181g，0.0015mol)添加到1-[4-(苄氧基)苯基]-3-苯基脲(中间体7，0.250g，0.0007)于甲苯(2.5mL)中的溶液中。使反应混合物达到25℃，然后在110℃下加热16小时。将反应混合物用冰水(50ml)淬灭并用乙酸乙酯(3×40ml)萃取产物。将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，经过硫酸钠干燥，并在减压下蒸发以获得粗产物。使用30％乙酸乙酯/己烷作为洗脱液，将粗产物在硅胶(60-120目)上纯化以获得0.030g(10％产率)的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 5.14(s,2H)7.04-7.12(m,2H)7.26-7.52(m,12H)11.97(s,1H)；MS(ES-)m/z 386[M-H]-
实例7
1-[4-(4-氯苯氧基)苯基]-3-苯基-1,3,5-三嗪烷-2,4,6-三酮
Figure BDA0002644150610001231
在0℃下，在先前配备有电磁搅拌器的30ml密封管中，将乙氧基羰基异氰酸酯(0.135g，0.00110mol)添加到1-[4-(4-氯苯氧基)苯基]-3-苯基脲(中间体8，0.265g，0.00078)于甲苯(2.60mL)中的溶液中。使反应混合物达到25℃，并且在110℃下加热16小时。将反应混合物用NaHCO3(50ml)淬灭并用乙酸乙酯(3×40ml)萃取产物。将组合有机层用盐水(30ml)洗涤，经过硫酸钠干燥，并在减压下蒸发以获得粗产物。使用40％乙酸乙酯/己烷作为洗脱液，将粗产物在硅胶(60-120目)上纯化，以产生0.010g(3％产率)的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.07(m,4H)7.35-7.52(m,9H)12.02(s,1H)；MS(ES-)m/z406[M-H]-
实例8
4-[4-(2,4,6-三氧-3-苯基-1,3,5-三嗪烷-1-基)苯氧基]苯甲腈
Figure BDA0002644150610001232
在0℃下，在先前配备有电磁搅拌器的30ml密封管中，将乙氧基羰基异氰酸酯(0.130g，0.0011mol)添加到1-[4-(4-氰基苯氧基)苯基]-3-苯基脲(中间体10，0.250g，0.00076mol)于甲苯(3.00mL)中的溶液中。将反应混合物在110℃下搅拌16小时。将溶剂在减压下蒸发，以获得粗产物。通过含0-30％乙酸乙酯的己烷作为流动相并且将60-120二氧化硅作为固定相，将粗产物在Combi快速色谱上纯化。使用含0.1％氨水的水以及乙腈作为移动相(0-100％梯度系统)，通过制备型HPLC纯化进一步纯化所获得的材料，以产生0.007g(2％产率)的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.14-7.27(m,4H)7.36-7.40(m,2H)7.42-7.52(m,5H)7.87-7.93(m,2H)12.06(s,1H)；MS(ES-)m/z 397[M-H]-
实例9
1-(2-甲氧基-4-苯氧基苯基)-3-苯基-1,3,5-三嗪烷-2,4,6-三酮
Figure BDA0002644150610001241
将含1-(2-甲氧基-4-苯氧基苯基)-3-苯基脲(中间体11，0.300g，0.00089mol)的干燥甲苯(3.00mL)添加到先前配备有电磁搅拌器的密封管并冷却到0℃。添加乙氧基羰基异氰酸酯(0.100g，0.00089mol)并将反应混合物在110℃下搅拌16小时。将反应混合物用冰水(20ml)淬灭并用乙酸乙酯(3×20ml)萃取产物。将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，并经过硫酸钠干燥，并在减压下蒸发以获得粗产物。使用35％乙酸乙酯/己烷作为流动相以及60-120二氧化硅，将粗产物在柱色谱上纯化，以产生0.015g(4％产率)的标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.76(s,3H)6.50-6.58(m,1H)6.85-6.89(m,1H)7.08-7.15(m,2H)7.18-7.24(m,1H)7.29-7.34(m,1H)7.35-7.40(m,2H)7.41-7.52(5H)12.09(s,1H)；MS(ES-)m/z 402[M-H]-
实例10
1-[4-(吗啉-4-基)苯基]-3-(4-苯氧基苯基)-1,3,5-三嗪烷-2,4,6-三酮
Figure BDA0002644150610001251
在0℃下，在先前配备有电磁搅拌器的30ml密封管中，将乙氧基羰基异氰酸酯(0.038g，0.00033mol)添加到1-(4-吗啉代苯基)-3-(4-苯氧基苯基)脲(中间体12，0.130g，0.00033mol)
于干燥甲苯(1.30ml)中的溶液中。使反应混合物达到25℃，然后在110℃下加热16小时。将反应混合物用冰水(50ml)淬灭并用乙酸乙酯(3×40ml)萃取。将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，经过硫酸钠干燥，并在减压下蒸发以获得粗产物。使用80％乙酸乙酯/己烷作为洗脱液，将粗产物在硅胶(100-200目)上纯化，以产生0.010g(6.5％产率)的标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.13-3.18(m,4H)3.72-3.78(m,4H)6.97-7.02(m,2H)7.03-7.13(m,4H)7.17-7.24(m,3H)7.34-7.40(m,2H)7.41-7.49(m,2H)11.92(s,1H)；MS(ES+)m/z 459[M+H]+
实例11
1-(3-甲氧基-4-苯氧基苯基)-3-苯基-1,3,5-三嗪烷-2,4,6-三酮
Figure BDA0002644150610001252
在0℃下，在先前配备有电磁搅拌器的30ml密封管中，将乙氧基羰基异氰酸酯(0.103g，0.0008mol)添加到1-(3-甲氧基-4-苯氧基苯基)-3-苯基脲(中间体13，0.200g，0.0005mol)
于甲苯(2.00mL)中的溶液中。搅拌反应混合物并使其达到25℃，然后在110℃下加热16小时。将反应混合物用水(50ml)淬灭并用乙酸乙酯(3×40ml)萃取。将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，经过硫酸钠干燥，并在减压下蒸发以获得粗产物。使用60％乙酸乙酯/己烷作为洗脱液，将粗产物在硅胶(60-120目)上纯化。将化合物在二氯甲烷/己烷中重结晶以产生0.045g(18％产率)的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.72(s,3H)6.86-6.92(m,2H)6.97-7.03(m,1H)7.05-7.12(m,2H)7.24-7.27(m,1H)7.32-7.41(m,4H)7.42-7.53(m,3H)12.06(s,1H)；MS(ES-)m/z 402[M-H]-
实例12
2-苯氧基-5-(2,4,6-三氧-3-苯基-1,3,5-三嗪烷-1-基)苯甲腈
Figure BDA0002644150610001261
在0℃下，在先前配备有电磁搅拌器的30ml密封管中，将乙氧基羰基异氰酸酯(0.140g，0.00110mol)添加到含1-(3-氰基-4-苯氧基苯基)-3-苯基脲(中间体14，0.250g，0.00075mol)的干燥甲苯(2.5mL)。将反应混合物在110℃下搅拌16小时。将溶剂在减压下蒸发，以获得粗产物。通过使用含0.1％TFA的水以及乙腈作为移动相(0-100％梯度系统)，在制备型HPLC纯化中纯化粗产物，以产生0.034g(11％产率)的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.00(d,1H)7.23-7.29(m,2H)7.31-7.39(m,3H)7.40-7.78(m,5H)7.69(dd,1H)7.95(d,1H)12.16(s,1H)；MS(ES-)m/z 397[M-H]-
实例13
1-(2-甲氧基-5-甲基-4-苯氧基苯基)-3-苯基-1,3,5-三嗪烷-2,4,6-三酮
Figure BDA0002644150610001262
在密封管中，将1-(2-甲氧基-5-甲基-4-苯氧基苯基)-3-苯基脲(中间体17，0.260g，0.00074mol)溶解于干燥甲苯(2.60mL)中并冷却到0℃。添加乙氧基羰基异氰酸酯(0.094g，0.00082mol)并将反应混合物在110℃下搅拌16小时。将溶剂在减压下蒸发，以获得粗产物。通过使用乙酸乙酯作为流动相并且将60-120二氧化硅作为固定相，将粗产物在Combi快速色谱上纯化。使用10mM碳酸氢铵作为改性剂并且将水:乙腈(0-100％梯度系统)作为移动相，将粗产物进一步纯化，以产生0.042g(13％产率)的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.10(s,3H)3.67(s,3H)6.72(s,1H)6.91-6.97(m,2H)7.07-7.14(m,1H)7.28(s,1H)7.33-7.51(m,7H)12.06(s,1H)；MS(ES+)m/z418[M+H]+
实例14
1-(3-甲氧基-5-甲基-4-苯氧基苯基)-3-苯基-1,3,5-三嗪烷-2,4,6-三酮
Figure BDA0002644150610001271
在25℃下，在先前配备有电磁搅拌器和氮气气囊的10ml密封管中，将乙氧基羰基异氰酸酯(0.033g，0.00030mol)滴加到1-(3-甲氧基-5-甲基-4-苯氧基苯基)-3-苯基脲(中间体20，0.090g，0.00025mol)于干燥甲苯(0.9mL)中的溶液中。将反应混合物在110℃下加热16小时。将反应混合物在减压下浓缩，以获得粗产物。使用5mM含乙酸铵的水:乙腈作为移动相(0-100％梯度系统)，通过制备型HPLC纯化粗产物，以产生0.008g(8％产率)的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6δppm 2.10(s,3H)3.67(s,3H)6.72-6.77(m,2H)6.93-6.96(m,1H)6.97-7.03(m,1H)7.08-7.12(m,1H)7.26-7.33(m,2H)7.36-7.53(m,5H)12.04(s,1H)；MS(ES-)m/z 416[M-H]-
实例15
1-[3-(环戊氧基)-4-苯氧基苯基]-3-甲基-1,3,5-三嗪烷-2,4,6-三酮
Figure BDA0002644150610001281
在先前配备有电磁搅拌器的30ml密封管中，将1-[3-(环戊氧基)-4-苯氧基苯基]-3-甲基脲(中间体23，0.180g，0.0005516mol)溶解于甲苯(1.80mL)并冷却到0℃。添加乙氧基羰基异氰酸酯(0.069g，0.0006067mol)并将反应混合物在110℃下搅拌16小时。将溶剂在减压下蒸发，以获得粗产物。通过使用含0-100％乙酸乙酯梯度的己烷作为流动相并且将60-120二氧化硅作为固定相，将粗产物在combi快速色谱上纯化。使用3mM含乙酸铵的水:乙腈作为移动相(0-100％梯度系统)，通过制备型HPLC纯化进一步纯化粗产物，以产生0.049g(22％产率)的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.30-1.48(m,4H)1.49-1.60(m,2H)1.67-1.80(m,2H)3.16(s,3H)4.69(m,1H)6.84-6.93(m,3H)7.02-7.08(m,1H)7.10-7.18(m,2H)7.30-7.37(m,2H)11.84(s,1H)；MS(ES-)m/z 394[M-H]-
实例16
1-(3-乙氧基-4-苯氧基苯基)-3-苯基-1,3,5-三嗪烷-2,4,6-三酮
Figure BDA0002644150610001282
在0℃下，在先前配备有电磁搅拌器和氮气气囊的30ml密封管中，将乙氧基羰基异氰酸酯(0.083ml，0.00072mol)滴加到1-(3-乙氧基-4-苯氧基苯基)-3-苯基脲(中间体24，0.230g，0.00066mol)于干燥甲苯(2.3mL)中的溶液中。使反应混合物达到25℃，然后在120℃下加热12小时。将溶剂在减压下蒸发，以获得粗产物。通过使用0.1％氨水作为改性剂并且将水:乙腈(0-100％作为梯度系统)作为移动相，在制备型HPLC纯化中纯化粗产物，以产生0.0145g(5％产率)的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.18(t,3H)3.99(q,2H)6.88-6.93(m,2H)6.94-6.99(m,1H)7.04-7.11(m,2H)7.20-7.24(m,1H)7.31-7.39(m,4H)7.4.0-7.52(m,3H)12.05(s,1H)；MS(ES-)m/z 416[M-H]-
实例17
1-[3-(草脲胺-3-基氧基)-4-苯氧基苯基]-3-苯基-1,3,5-三嗪烷-2,4,6-三酮
Figure BDA0002644150610001291
在0℃下，在先前配备有电磁搅拌器的30ml密封管中，将乙氧基羰基异氰酸酯(0.130g，0.0011mol)添加到1-[4-苯氧基-3-(四氢糠醇-3-基氧基)苯基]-3-苯基脲(中间体27，0.400g，0.0010mol)于甲苯(4mL)中的溶液中。将反应混合物在110℃下搅拌16小时。将溶剂在减压下蒸发，以获得粗产物。使用乙酸乙酯作为流动相并且将60-120二氧化硅作为固定相，将粗产物在combi快速色谱上纯化。使用0.1％氨水作为改性剂并且将水:乙腈(0-100％梯度系统)作为移动相，使用制备型HPLC纯化进一步纯化所获得的产物，以产生0.028g(7％产率)的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.75-1.85(m,1H)2.02-2.15(m,1H)3.49-3.70(m,3H)3.79-3.85(m,1H)4.88-4.95(m,1H)6.88-6.94(m,2H)6.99-7.04(m,1H)7.05-7.14(m,2H)7.22-7.25(m,1H)7.31-7.53(m,7H)12.06(s,1H)；MS(ES-)m/z458[M-H]-
实例18
1-(3-甲基-4-苯氧基苯基)-3-(吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪烷-2,4,6-三酮
Figure BDA0002644150610001301
在0℃下，在先前配备有电磁搅拌器的30ml密封管中，将1-(3-甲基-4-苯氧基苯基)-3-吡啶-2-基脲(中间体28，0.250g，0.0007mol)溶解于溴苯(2.5mL)中。向混合物添加乙氧基羰基异氰酸酯(0.099g，0.0008mol)。将所得反应混合物在110℃下搅拌16小时。将溶剂在减压下蒸发，以获得粗产物。通过使用含0-100％乙酸乙酯的己烷作为流动相并且将60-120二氧化硅作为固定相，将粗产物在combi快速色谱上纯化。使用5mM乙酸氨作为改性剂并且将水:乙腈(0-100％梯度系统)作为移动相，使用制备型HPLC纯化进一步纯化粗产物，以产生0.036g(12％产率)的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.21(s,3H)6.91(d,1H)6.95-7.00(m,2H)7.14(t,1H)7.23(dd,1H)7.35(d,1H)7.37-7.43(m,2H)7.49-7.57(m 2H)8.01(dt,1H)8.57-8.62(m,1H)12.12(s,1H)；MS(ES-)m/z 387[M-H]-
实例19
1-苯基-3-(1-苯基-1H-吲唑-5-基)-1,3,5-三嗪烷-2,4,6-三酮
Figure BDA0002644150610001302
在0℃下，在先前配备有电磁搅拌器的30ml密封管中，将乙氧基羰基异氰酸酯(0.053g，0.0004mol)添加到1-苯基-3-(1-苯基-1H-吲唑-5-基)脲(中间体29，0.140g，0.0004mol)于甲苯(1.4mL)中的溶液中。使反应混合物达到25℃，然后在110℃下加热16小时。将溶剂在减压下蒸发，以获得粗产物。在制备型HPLC纯化中，通过使用0.01％氨水作为改性剂并且将水:乙腈(0-100％梯度系统)作为移动相，在制备型HPLC纯化中纯化粗产物，以产生0.007g(4％产率)的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.38-7.53(m,7H)7.59-7.66(m,2H)7.78-7.83(m,2H)7.90-7.95(m,2H)8.47-8.49(m,1H)12.05(s,1H)；MS(ES-)m/z 396[M-H]-
实例20
1-苯基-3-[4-(苯胺基)苯基]-1,3,5-三嗪烷-2,4,6-三酮
Figure BDA0002644150610001311
在0℃下，在先前配备有电磁搅拌器的30ml密封管中，将乙氧基羰基异氰酸酯(0.125g，0.0010mol)添加到1-苯基-3-[4-(苯胺基)苯基]脲(可商购获得，0.300g，0.0009mol)于溴苯(3.0mL)中的溶液中。将反应混合物在150℃下在微波反应器中搅拌3小时。将溶剂在减压下蒸发，以获得粗产物。通过使用含乙酸乙酯的己烷作为流动相并且将60-120二氧化硅作为固定相，将粗产物在combi快速色谱上纯化。通过使用3mM氨水作为改性剂并且将水:乙腈(0-100％梯度系统)作为移动相，将所获得的产物进一步纯化，以产生0.008g(3％产率)的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 6.83-6.92(m,1H)7.05-7.57(m,13H)8.34(s,1H)11.94(s,1H)；MS(ES+)m/z 373[M+H]+
实例21
1-(3-乙氧基-4-苯氧基苯基)-3-甲基-1,3,5-三嗪烷-2,4,6-三酮
Figure BDA0002644150610001312
在0℃下，在先前配备有电磁搅拌器和氮气球囊的30ml密封管中，将乙氧基羰基异氰酸酯(0.083mL，0.00035mol)滴加到(中间体30，0.093g，0.00032mol)于干燥甲苯(2.3mL)中的溶液中。使反应混合物达到25℃，然后在120℃下加热12小时。将溶剂在减压下蒸发，以获得粗产物。使用0.1％氨水作为改性剂并且将水:乙腈(0-100％梯度系统)作为移动相，通过制备型HPLC纯化纯化粗产物，以产生0.026g(22％产率)的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.18(t,3H)3.16(s,3H)3.97(q,2H)6.88-6.95(m,3H)7.03-7.12(m,2H)7.16-7.20(m,1H)7.32-7.40(m,2H)11.83(s,1H)；MS(ES-)m/z 354[M-H]-
实例22
1-甲基-3-[3-(草脲胺-3-基氧基)-4-苯氧基苯基]-1,3,5-三嗪烷-2,4,6-三酮
Figure BDA0002644150610001321
在0℃下，在先前配备有电磁搅拌器的30ml密封管中，将乙氧基羰基异氰酸酯(0.042g，0.0003mol)添加到1-甲基-3-[4-苯氧基-3-(四氢呋喃-3-基氧基)苯基]脲(中间体31，0.110g，0.0003mol)于甲苯(1.10mL)中的溶液中。将所得反应混合物在110℃下加热16小时。将溶剂在减压下蒸发，以获得粗产物。使用乙酸乙酯作为洗脱液，将粗产物在硅胶(60-120目)上纯化并且使用含0.1％甲酸的水:乙腈作为移动相(0-100％梯度系统)通过制备型HPLC纯化再次纯化，以产生0.039g(29％产率)的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.76-1.84(m,1H)2.02-2.14(m,1H)3.16(s,3H)3.49-3.70(m,3H)3.78-3.85(m,1H)4.85-4.91(m,1H)6.88-6.98(m,3H)7.05-7.14(m,2H)7.19(d,1H)7.32-7.39(m,2H)11.87(s,1H)；MS(ES-)m/z 396[M-H]-
实例23
1-[3-(环戊氧基)-4-苯氧基苯基]-3-苯基-1,3,5-三嗪烷-2,4,6-三酮
Figure BDA0002644150610001331
在0℃下，在先前配备有电磁搅拌器的30ml密封管中，将乙氧基羰基异氰酸酯(0.069g，0.0006mol)添加到1-[3-(环戊氧基)-4-苯氧基苯基]-3-苯基脲(中间体32，0.180g，0.0005mol)于溴苯(2.0mL)中的溶液中。将反应混合物在110℃下搅拌16小时。将溶剂在减压下蒸发，以获得粗产物。通过使用含0-100％乙酸乙酯的己烷(梯度)作为流动相并且将60-120二氧化硅作为固定相，将粗产物在combi快速色谱上纯化，并且使用3mM含乙酸氨的水:乙腈作为流动相(0-100％梯度系统)通过使用制备型HPLC纯化进一步纯化，以产生0.015g(9％产率)的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.32-1.48(m,4H)1.50-1.60(m,2H)1.69-1.80(m,2H)4.71(s,1H)6.83-6.88(m,2H)6.94-6.98(m,1H)7.02-7.07(m,1H)7.11-7.15(m,1H)7.18-7.21(m,1H)7.29-7.52(m,7H)12.04(s,1H)；MS(ES-)m/z 456[M-H]-
实例24
1-甲基-3-[3-(氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-4-苯氧基苯基]-1,3,5-三嗪烷-2,4,6-三酮
Figure BDA0002644150610001332
在0℃下，在先前配备有电磁搅拌器的30ml密封管中，将乙氧基羰基异氰酸酯(0.042g，0.0003mol)添加到1-甲基-3-[3-(氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-4-苯氧基苯基]脲(中间体36，0.110g，0.0003mol)于甲苯(1.10mL)中的溶液中。将反应混合物在110℃下搅拌16小时。将溶剂在减压下蒸发，以获得粗产物。通过使用含0-5％MeOH的DCM作为流动相并且将60-120二氧化硅作为固定相，将粗产物在combi快速色谱上纯化。通过使用3mM乙酸氨作为改性剂并且将水:乙腈(0-100％梯度系统)作为移动相，将粗产物纯化，以产生0.006g(4.5％产率)的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.13-3.23(m,1H)3.16(s,3H)4.08-4.15(m,4H)4.45-4.51(m,2H)6.87-6.92(m,2H)6.96(dd,1H)7.05-7.10(m,1H)7.14(d,1H)7.23(d,1H)7.32-7.39(m,2H)11.87(s,1H)；MS(ES-)m/z 396[M-H]-
实例25
1-[3-(氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-4-苯氧基苯基]-3-苯基-1,3,5-三嗪烷-2,4,6-三酮
Figure BDA0002644150610001341
在0℃下，在先前配备有电磁搅拌器的30ml密封管中，将乙氧基羰基异氰酸酯(0.205g，0.0017mol)添加到1-{3-[(3-氧杂环丁烷基)甲氧基]-4-苯氧基苯基}-3-苯基脲(中间体37，0.580g，0.0014mol)于甲苯(5.8mL)中的溶液中。将反应混合物在110℃下搅拌16小时。将溶剂在减压下蒸发，以获得粗产物。通过使用0.1％甲酸作为改性剂并且将水:乙腈(0-100％梯度系统)作为移动相，使用制备型HPLC纯化纯化粗产物，以产生0.0049g的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.12-3.25(m,1H)4.09-4.19(m,4H)4.41-4.55(m,2H)6.86-6.92(m,2H)6.99-7.10(m,2H)7.20-7.17(m,1H)7.25-7.52(m,8H)12.08(s,1H)；MS(ES-)m/z 458[M-H]-
实例26
1-甲基-3-[4-苯氧基-3-(丙-2-基氧基)苯基]-1,3,5-三嗪烷-2,4,6-三酮
Figure BDA0002644150610001351
在0℃下，在先前配备有电磁搅拌器的30ml密封管中，将乙氧基羰基异氰酸酯(0.043g，0.37mmol)添加到1-甲基-3-[4-苯氧基-3-(丙-2-基氧基)苯基](中间体40，0.103g，0.34mmol)于甲苯(1.3mL)中的溶液中。将反应混合物在110℃下加热16小时。将溶剂在减压下蒸发，以获得粗产物。使用0.1％氨水作为改性剂并且将水:乙腈(0-100％梯度系统)作为移动相，通过使用制备型HPLC纯化纯化粗产物，以产生0.035g(27％产率)的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.13(d,6H)3.16(s,3H)4.40-4.52(m,1H)6.88-6.93(m,3H)7.04-7.11(m,2H)7.16-7.21(d,1H)7.32-7.38(m,2H)11.75(s,1H)；MS(ES-)m/z368[M-H]-
实例27
1-[4-苯氧基-3-(丙-2-基氧基)苯基]-3-苯基-1,3,5-三嗪烷-2,4,6-三酮
Figure BDA0002644150610001352
在0℃下，在先前配备有电磁搅拌器的30ml密封管中，将乙氧基羰基异氰酸酯(0.115g，0.0010mol)添加到1-[4-苯氧基-3-(丙-2-基氧基)苯基]-3-苯基脲(中间体41，0.343g，0.0009mol)于甲苯(3.4mL)中的溶液中。将反应混合物在110℃下加热16小时。将溶剂在减压下蒸发。使用0.1％氨水作为改性剂并且将水:乙腈(0-100％梯度系统)作为移动相，通过使用制备型HPLC纯化纯化粗产物，以产生0.009g(2％产率)的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.13(d,6H)4.40-4.52(m,1H)6.86-6.92(m,2H)6.96(dd,1H)7.04-7.11(m,2H)7.23(d,1H)7.30-7.52(m,7H)12.01(s,1H)；MS(ES-)m/z 430[M-H]-
实例28
1-[3-(2-甲氧基乙氧基)-4-苯氧基苯基]-3-甲基-1,3,5-三嗪烷-2,4,6-三酮
Figure BDA0002644150610001361
在0℃下，在先前配备有电磁搅拌器的30ml密封管中，将乙氧基羰基异氰酸酯(0.023g，0.199mmol)添加到1-[3-(2-甲氧基乙氧基)-4-苯氧基苯基]-3-甲基脲(中间体44，0.062g，0.196mmol)于甲苯(0.60mL)中的溶液中。将反应混合物在110℃下加热16小时。将溶剂在减压下蒸发并且使用0.1％乙酸铵作为改性剂并且将水:乙腈(0-100％梯度系统)作为移动相，在制备型HPLC纯化中在制备型HPLC上纯化粗产物，以产生0.027g(36％产率)的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.15(s,3H)3.18(s 3H)3.52(t,2H)4.03(t,2H)6.90-6.96(m,3H)7.03-7.12(m,2H)7.18-7.21(m,1H)7.33-7.40(m,2H)11.86(s,1H)；MS(ES-)m/z 384[M-H]-
实例29
1-[3-(2-甲氧基乙氧基)-4-苯氧基苯基]-3-苯基-1,3,5-三嗪烷-2,4,6-三酮
Figure BDA0002644150610001362
在搅拌下，在0℃下，在先前配备有电磁搅拌器的30ml密封管中，将乙氧基羰基异氰酸酯(0.045g，0.0003mol)添加到1-[3-(2-甲氧基乙氧基)-4-苯氧基苯基]-3-苯基脲(中间体45，0.135g，0.0003mol)于甲苯(1.30mL)中的溶液中。将反应混合物在110℃下加热16小时。将溶剂在减压下蒸发，以获得粗产物。通过使用0.1％乙酸铵作为改性剂并且将水:乙腈(0-100％梯度系统)作为移动相，使用制备型HPLC纯化粗产物，以产生0.012g(7％产率)的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.18(s,3H)3.53(t,2H)4.06(t,2H)6.90-6.96(m,2H)6.97-7.02(m,1H)7.04-7.12(m,2H)7.25(d,1H)7.32-7.53(m,7H)12.05(s,1H)；MS(ES-)m/z 446[M-H]-
实例30
1-[3-(苄氧基)-4-苯氧基苯基]-3-甲基-1,3,5-三嗪烷-2,4,6-三酮
Figure BDA0002644150610001371
在0℃下，在先前配备有电磁搅拌器的30ml密封管中，将乙氧基羰基异氰酸酯(0.072g，0.63mmol)添加到1-[3-(苄氧基)-4-苯氧基苯基]-3-甲基脲(中间体48，0.200g，0.574mmol)于甲苯(2.0mL)中的溶液中。将反应混合物在110℃下加热16小时。将溶剂在减压下蒸发。使用3mM乙酸铵作为改性剂并且将水:乙腈(0-100％梯度系统)作为移动相，通过制备型HPLC纯化纯化粗产物，以产生0.030g(12％产率)的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm3.15(s,3H)5.01(s,2H)6.90-6.97(m,3H)7.06-7.20(m,4H)7.25-7.32(m,4H)7.33-7.40(m,2H)11.87(s,1H)；MS(ES-)m/z 416[M-H]-
实例31
1-甲基-3-(1-苯基-1H-吲唑-5-基)-1,3,5-三嗪烷-2,4,6-三酮
Figure BDA0002644150610001372
在0℃下，在先前配备有电磁搅拌器的30ml密封管中，将乙氧基羰基异氰酸酯(0.035g，0.304mmol)添加到(中间体49，0.075g，0.282mmol)于甲苯(0.75mL)中的溶液中。将反应混合物在110℃下加热16小时。将溶剂在减压下蒸发。使用含0.1％氨水的水并且将100％乙腈作为移动相，使用制备型HPLC纯化粗产物，以产生0.055g(58％产率)的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.17(s,3H)7.40-7.48(m,2H)7.58-7.66(m,2H)7.78-7.84(m,2H)7.86-7.93(m,2H)8.47(d,1H)11.87(s,1H)；MS(ES-)m/z 334[M-H]-
实例32
1-(3-甲氧基-5-甲基-4-苯氧基苯基)-3-甲基-1,3,5-三嗪烷-2,4,6-三酮
Figure BDA0002644150610001381
在25℃下，在先前配备有电磁搅拌器和氮气气囊的10ml密封管烧瓶中，将乙氧基羰基异氰酸酯(0.033g，0.29mmol)滴加到1-(3-甲氧基-5-甲基-4-苯氧基苯基)-3-甲基脲(中间体50，0.070g，0.24mmol)于干燥甲苯(0.7mL)中的溶液中。将反应混合物在110℃下加热16小时。将反应混合物在减压下浓缩，以获得粗产物。使用0.1％乙酸铵作为改性剂并且将水:乙腈(0-100％作为梯度系统)作为移动相，在制备型HPLC上纯化粗产物，以产生0.017g(19％产率)的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.10(s,3H)3.16(s,3H)3.65(s,3H)6.73-6.79(m,2H)6.87-6.91(m,1H)6.98-7.07(m,2H)7.28-7.35(m,2H)11.87(s,1H)；MS(ES-)m/z 354[M-H]-
实例33
1-(2-甲氧基-3-甲基-4-苯氧基苯基)-3-苯基-1,3,5-三嗪烷-2,4,6-三酮
Figure BDA0002644150610001382
在搅拌下，在0℃下，在先前配备有电磁搅拌器的30ml密封管中，将乙氧基羰基异氰酸酯(0.138g，0.0011mol)添加到1-(2-甲氧基-3-甲基-4-苯氧基苯基)-3-苯基脲(中间体53，0.380g，0.0010mol)于甲苯(3.80mL)中的溶液中。将反应混合物在110℃下加热16小时。将溶剂在减压下蒸发并且使用0.1％氨水作为改性剂并且将水:乙腈(0-100％作为梯度系统)作为移动相，通过制备型HPLC纯化粗产物，以产生0.094g(20％产率)的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.17(s,3H)3.71(s,3H)6.70(d,1H)6.97-7.05(m,2H)7.13-7.19(m,1H)7.23(d,1H)7.37-7.53(m,7H)12.11(s,1H)；MS(ES-)m/z 416[M-H]-
实例34
1-[3-甲基-4-(苯硫基)苯基]-3-苯基-1,3,5-三嗪烷-2,4,6-三酮
Figure BDA0002644150610001391
在0℃下，在先前配备有电磁搅拌器的30ml密封管中，将乙氧基羰基异氰酸酯(0.150g，0.0014mol)添加到1-[3-甲基-4-(苯硫基)苯基]-3-苯基脲(中间体54，0.400g，0.0011mol)于搅拌的甲苯(4.00mL)中的溶液中。将反应混合物在110℃下搅拌16小时。将溶剂在减压下蒸发，以获得粗产物。通过使用100％乙酸乙酯作为流动相并且将60-120二氧化硅作为固定相，将粗产物在combi快速色谱上纯化。通过使用5mM碳酸氢铵作为改性剂并且将水:乙腈(0-100％梯度系统)作为移动相，制备型HPLC纯化进一步纯化所获得的产物，以产生0.020g(4％产率)的标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.34(s,3H)7.15-7.25(m,2H)7.30-7.53(m,11H)12.01(s,1H)；MS(ES-)m/z 402[M-H]-
实例35
1-(3-甲基-1-苯基-1H-吲哚-5-基)-3-苯基-1,3,5-三嗪烷-2,4,6-三酮
Figure BDA0002644150610001401
在0℃下，在氮气气氛下，向1-(3-甲基-1-苯基-1H-吲哚-5-基)-3-苯基脲(中间体57，0.310g，0.00090mol)于甲苯(3.10mL)中的溶液中添加乙氧基羰基异氰酸酯(0.209g，0.00180mol)。将所得反应混合物在氮气气氛下在110℃下加热16小时。将反应混合物在减压下浓缩，以获得粗产物。使用0.1％氨水作为改性剂并且将水:乙腈(0-100％梯度系统)作为移动相，在制备型色谱上纯化粗产物以获得0.015g(4％产率)的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.33(s,3H)7.16-7.22(m,1H)7.36-7.52(m,6H)7.53-7.64(m,7H)11.98(s,1H)；MS(ES-)m/z 409[M-H]-
实例36
1-(1-苄基-3-甲基-1H-吲哚-5-基)-3-苯基-1,3,5-三嗪烷-2,4,6-三酮
Figure BDA0002644150610001402
在0℃下，在氮气气氛下，向1-(1-苄基-3-甲基-1H-吲哚-5-基)-3-苯基脲(中间体60，0.300g，0.0084mol)于甲苯(3.00mL)中的溶液中添加乙氧基羰基异氰酸酯(0.194g，0.0016mol)。将所得反应混合物在氮气气氛下在110℃下加热16小时。将反应混合物在减压下浓缩，以获得粗产物。使用5mM碳酸氢铵+0.05％氨水作为改性剂并且将水:乙腈(0-100作为梯度系统)作为移动相，在制备型色谱上纯化粗产物以获得0.016g(4％产率)的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.26(s,3H)5.38(s,2H)7.04-7.09(m,1H)7.21-7.27(m,3H)7.28-7.36(m,3H)7.37-7.52(m,7H)11.89(s,1H)；MS(ES-)m/z 423[M-H]-实例37
1-甲基-3-(3-甲基-1-苯基-1H-吲哚-5-基)-1,3,5-三嗪烷-2,4,6-三酮
Figure BDA0002644150610001411
在0℃下，在氮气气氛下，向1-甲基-3-(3-甲基-1-苯基-1H-吲哚-5-基)脲(中间体61，0.070g，0.00025mol)于甲苯(0.70mL)中的溶液中添加乙氧基羰基异氰酸酯(0.057g，0.00050mol)。将所得反应混合物在氮气气氛下在110℃下加热16小时。将反应混合物在减压下浓缩，以获得粗产物。使用含(5mM碳酸氢铵+0.1％氨水作为改性剂)的水:乙腈(0-100％梯度系统)作为移动相，在制备型色谱上纯化粗产物以获得0.030g(34％产率)的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.32(s,3H)3.17(s,3H)7.08-7.13(m,1H)7.35-7.44(m,1H)7.52-7.64(m,7H)11.75(s,1H)；MS(ES+)m/z 349[M+H]+
实例38
1-(1-苄基-3-甲基-1H-吲哚-5-基)-3-甲基-1,3,5-三嗪烷-2,4,6-三酮
Figure BDA0002644150610001412
在0℃下，在N2(g)下，在先前配备有电磁搅拌器的10ml密封管中，将乙氧基羰基异氰酸酯(0.078g，0.00068mol)添加到1-(1-苄基-3-甲基-1H-吲哚-5-基)-3-甲基脲(中间体62，0.100g，0.00034mol)于甲苯(1mL)中的溶液中。将反应混合物在N2(g)下在110℃下加热16小时。将反应混合物在减压下浓缩，以获得粗产物。使用5mM碳酸氢铵+0.1％氨水作为改性剂并且将水:乙腈(0-100％梯度系统)作为移动相，通过制备型HPLC纯化纯化粗产物，以产生0.067g(54％产率)的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.25(s,3H)3.15(s,3H)5.38(s,2H)6.95-7.02(m,1H)7.21-7.28(m,3H)7.28-7.38(m,3H)7.41-7.48(m,2H)11.75(s,1H)；MS(ES+)m/z 363[M+H]+
实例39
1-(3-氯-4-苯氧基苯基)-3-苯基-1,3,5-三嗪烷-2,4,6-三酮
Figure BDA0002644150610001421
向先前配备有电磁搅拌器的10ml微波管添加1-(3-氯-4-苯氧基苯基)-3-苯基脲(中间体63，0.150g，0.0004mol)和溴苯(1.50ml)并且冷却到0℃。添加乙氧基羰基异氰酸酯(0.101g，0.0008mol)并且使反应混合物达到室温。将所得反应混合物在150℃下在微波炉中加热2小时。将溶剂在减压下蒸发，以获得粗产物。使用含0.1％作为改性剂的氨水的水:乙腈(0-100％梯度系统)作为移动相，通过制备型HPLC纯化纯化粗产物，以产生0.010g(5.5％产率)的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 6.99-7.05(m,2H)7.06-7.13(m,1H)7.15-7.22(m,1H)7.30-7.38(m,3H)7.38-7.51(m,5H)7.64-7.69(m,1H)12.10(s,1H)；MS(ES-)m/z 406[M-H]-
实例40
1-(3-甲基-4-苯氧基苯基)-3-(5-甲基噻吩-2-基)-1,3,5-三嗪烷-2,4,6-三酮
Figure BDA0002644150610001422
在先前配备有电磁搅拌器的微波管中，1-(3-甲基-4-苯氧基苯基)-3-(5-甲基噻吩-2-基)脲(中间体64，0.200g，0.00059mol)溶解于氯苯(2.0ml)中并冷却到0℃。将乙氧基羰基异氰酸酯(0.136g，0.00118mol)添加到混合物并且使反应混合物达到室温并且然后在130℃下在微波炉中加热4小时。将溶剂在减压下蒸发，以获得粗产物。通过制备型HPLC(含55-100％乙腈:甲醇(1:1)的水[0.1％甲酸])纯化粗产物，以产生0.035g(14％产率)的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.19(s,3H),3.95(s,3H),6.66–6.70(m,1H),6.77–6.81(m,1H)6.85–6.91(m,1H)6.92–6.98(m,2H),7.08–7.16(m,2H),7.25(s,1H),7.34–7.41(m,2H),11.96(s,1H)；MS(ES-)m/z 406[M-H]-
实例41
1-(3-甲基-4-苯氧基苯基)-3-(4-甲基苯基)-1,3,5-三嗪烷-2,4,6-三酮
Figure BDA0002644150610001431
在先前配备有电磁搅拌器的微波瓶中，添加1-(3-甲基-4-苯氧基苯基)-3-(4-甲基苯基)脲(中间体77，0.23g，0.0006mol)和溴苯(2.3ml)并且冷却到0℃。添加乙氧基羰基异氰酸酯(0.15g，0.0013mol)并且使所得反应混合物达到室温并且然后在150℃下在微波综合器中加热2小时。将溶剂在减压下蒸发以获得粗产物，通过制备型HPLC(含40-100％乙腈的水[0.1％甲酸])纯化所述粗产物，以产生0.023g(8％产率)的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.97(s,1H),7.42–7.35(m,2H),7.32–7.28(m,1H),7.27–7.22(m,3H),7.22–7.08(m,3H),6.98–6.93(m,2H),6.93–6.85(m,1H),2.32(s,3H),2.19(s,3H)；MS(ES-)m/z 400[M-H]-
实例42
1-(4-苄基-3-甲基苯基)-3-苯基-1,3,5-三嗪烷-2,4,6-三酮
Figure BDA0002644150610001432
将1-(4-苄基-3-甲基苯基)-3-苯基脲(中间体74，0.50g，0.0015mol)和溴苯(5ml)添加到具有电磁搅拌器的微波瓶中并且冷却到0℃。添加乙氧基羰基异氰酸酯(0.36g，0.0031mol)并且使反应混合物达到室温。将所得反应混合物在150℃下在微波炉中加热2小时。将溶剂在减压下蒸发并且通过使用制备型HPLC(含15-100％乙腈的水[0.1％甲酸])纯化粗产物，以产生40mg(6％产率)的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.00(s,1H),7.53–7.29(m,7H),7.26–7.11(m,6H),4.00(s,2H),2.25(s,3H)；MS(ES-)m/z 384[M-H]-
实例43
1-(3-氯苯基)-3-(3-甲基-4-苯氧基苯基)-1,3,5-三嗪烷-2,4,6-三酮
Figure BDA0002644150610001441
在先前配备有电磁搅拌器的微波瓶中，将1-(3-氯苯基)-3-(3-甲基-4-苯氧基苯基)脲(中间体75，0.30g，0.0008mol)添加到溴苯(3.0ml)并且将混合物冷却到0℃。添加乙氧基羰基异氰酸酯(0.19g，0.0017mol)并且使所得反应混合物达到室温并且然后在150℃下在微波炉中加热2小时。将溶剂在减压下蒸发以获得粗产物，通过制备型HPLC(含20-100％乙腈的水[0.1％甲酸])纯化所述粗产物，以产生0.019g(5％产率)的标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.12(s,1H),7.57–7.51(m,3H),7.46–7.37(m,3H),7.32(d,J＝2.5Hz,1H),7.24–7.11(m,2H),7.02–6.91(m,3H),2.24(s,3H)；MS(ES-)m/z 420[M-H]-
实例44
1-(3-甲基-4-苯氧基苯基)-3-[3-(三氟甲氧基)苯基]-1,3,5-三嗪烷-2,4,6-三酮
Figure BDA0002644150610001451
在先前配备有电磁搅拌器的微波瓶中，将1-(3-甲基-4-苯氧基苯基)-3-[3-(三氟甲氧基)苯基]脲(中间体76，0.40g，0.0009mol)添加到溴苯(4.0ml)并且将混合物冷却到0℃。添加乙氧基羰基异氰酸酯(0.22g，0.0019mol)并且使反应混合物达到室温并且然后在150℃下在微波综合器中加热2小时。将溶剂在减压下蒸发以获得粗产物，通过制备型HPLC(含25-100％乙腈的水[5mM碳酸氢铵+0.1％NH3])纯化所述粗产物，以产生0.039g(8％产率)的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.13(s,1H),7.69–7.60(m,1H),7.52–7.37(m,5H),7.32(d,J＝2.5Hz,1H),7.24–7.11(m,2H),7.02–6.91(m,3H),2.24(s,3H)；MS(ES-)m/z 470[M-H]-
实例45
1-(4-氟苯基)-3-(3-甲基-4-苯氧基苯基)-1,3,5-三嗪烷-2,4,6-三酮
Figure BDA0002644150610001452
在先前配备有电磁搅拌器的微波管中，将含1-(4-氟苯基)-3-(3-甲基-4-苯氧基苯基)脲(中间体65，0.100g，0.0002mol)的溴苯(1.00ml)冷却到0℃。添加乙氧基羰基异氰酸酯并且使反应混合物达到室温并且然后在150℃下在微波炉中加热2小时。将溶剂在减压下蒸发并且通过制备型HPLC(含20-100％乙腈的水[0.1％甲酸])纯化粗产物，以产生0.011g(9％产率)的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.23(s,3H),6.90-7.01(m,3H),7.11–7.24(m,2H),7.28–7.38(m,3H),7.38–7.48(m,4H),12.07(s,1H)；MS(ES-)m/z404[M-H]-
实例46
1-(1-苯并呋喃-5-基)-3-(3-甲基-4-苯氧基苯基)-1,3,5-三嗪烷-2,4,6-三酮
Figure BDA0002644150610001461
将氢化钠(在矿物油中含60％，7.25mg，0.18mmol)添加到含有电磁搅棒的微波瓶。将所述瓶密封并置于惰性气氛下，并将氢化钠用戊烷洗涤。此后除去戊烷，添加DMF(1ml)，并将分散体冷却到0℃。将1-(苯并呋喃-5-基)-3-(3-甲基-4-苯氧基-苯基)脲(中间体66，26mg，0.07mmol)溶解于DMF(1.5ml)中并且滴加到反应容器。除去冰浴并将反应混合物再搅拌10分钟。再次将溶液冷却到0℃，并且然后添加乙氧基羰基异氰酸酯(11μl，0.11mmol)，除去冰浴，将反应混合物再搅拌5分钟，然后添加水和EtOAc。将溶剂在减压下除去。将来自水相的粗产物通过制备型RP-HPLC(含30-90％乙腈的水[0.05％HCOOH])纯化，以产生8.8mg(28％产率)的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.01(br.s,1H),8.08(d,J＝2.2Hz,1H),7.71–7.64(m,2H),7.43–7.36(m,2H),7.35–7.28(m,2H),7.21(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),7.17–7.10(m,1H),7.05–7.02(m,1H),7.00–6.93(m,2H),6.91(d,J＝8.6Hz,1H),2.22(s,3H)；ESI+m/z428(M+H)+
实例47
1-(1H-吲哚-5-基)-3-(3-甲基-4-苯氧基苯基)-1,3,5-三嗪烷-2,4,6-三酮
Figure BDA0002644150610001462
将1-(1H-吲哚-5-基)-3-(3-甲基-4-苯氧基-苯基)脲(中间体67，21mg，0.06mmol)分散于微波瓶(0.5-2ml)中的甲苯(0.5ml)中，添加乙氧基羰基异氰酸酯(6μl，0.06mmol)并且将混合物在油浴中在110℃下加热5小时并且然后在室温下放置过夜。将粗产物在减压下浓缩并且通过制备型RP-HPLC(含20-80％乙腈的水[0.05％HCOOH])纯化产物，以产生2mg(6％产率)的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.91(br.s,1H),11.25(s,1H),7.51(d,J＝1.9Hz,1H),7.45–7.36(m,4H),·7.36–7.32(m,1H),7.22(dd,J＝8.6,2.4Hz,1H),7.13(t,J＝7.4Hz,1H),7.04(dd,J＝8.6,1.8Hz,1H),6.99–6.94(m,2H),6.91(d,J＝8.6Hz,1H),6.50–6.45(m,1H),2.21(s,3H)；MS(ESI+)m/z 427(M+H)+
实例48
1-(2H-1,3-苯并二茂-5-基)-3-(3-甲基-4-苯氧基苯基)-1,3,5-三嗪烷-2,4,6-三酮
Figure BDA0002644150610001471
将氢化钠(在矿物油中含60％，33mg，0.82mmol)添加到含有电磁搅棒的微波瓶。将所述瓶密封并置于惰性气氛下，并将氢化钠用戊烷洗涤。此后除去戊烷，添加DMF(1ml)，并将分散体冷却到0℃。将1-(1,3-苯并二茂-5-基)-3-(3-甲基-4-苯氧基-苯基)脲(中间体68，119mg，0.33mmol)溶解于DMF(2ml)中并且滴加到反应容器。除去冰浴并将反应混合物再搅拌10分钟。再次将溶液冷却到0℃，并且然后添加乙氧基羰基异氰酸酯(51μl，0.49mmol)，除去冰浴，将反应混合物再搅拌5分钟，然后添加水和EtOAc。分离所述相并在减压下浓缩。将源自水相的粗产物通过制备型RP-HPLC(含20-80％乙腈的水[0.05％HCOOH])纯化，以产生10mg(7％产率)的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.97(s,1H),7.44–7.36(m,2H),7.30(d,J＝1.9Hz,1H),7.18(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),7.14(t,J＝7.4Hz,1H),7.01–6.94(m,4H),6.91(d,J＝8.6Hz,1H),6.85(dd,J＝8.2,2.0Hz,1H),·6.09(s,2H),2.22(s,3H).MS(ESI+)m/z432(M+H)+
实例49
1-(1H-吲哚-4-基)-3-(3-甲基-4-苯氧基苯基)-1,3,5-三嗪烷-2,4,6-三酮
Figure BDA0002644150610001481
将1-(1H-吲哚-4-基)-3-(3-甲基-4-苯氧基-苯基)脲(中间体69，118mg，0.33mmol)分散于微波瓶中的甲苯(2.5ml)中，添加乙氧基羰基异氰酸酯(34μl，0.33mmol)并且将混合物在110℃下加热5小时并且然后在室温下放置过夜。将粗产物在减压下浓缩并且通过制备型RP-HPLC(含40-80％乙腈的水[0.05％HCOOH])纯化产物，以产生5mg(3.5％产率)的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.96(s,1H),11.26(s,1H),7.45(d,J＝8.1Hz,1H),7.42–7.35(m,4H),·7.26(dd,J＝8.6,2.4Hz,1H),7.17–7.10(m,2H),7.01(d,J＝7.5Hz,1H),6.98–6.93(m,2H),6.91(d,J＝8.6Hz,1H),6.59–6.54(m,1H),2.21(s,3H)；MS(ESI+)m/z 427(M+H)+
实例50
1-(3-甲氧基苯基)-3-(3-甲基-4-苯氧基苯基)-1,3,5-三嗪烷-2,4,6-三酮
Figure BDA0002644150610001482
在微波瓶中称量氢化钠(在矿物油中含60％，33mg，0.83mmol)并添加搅棒，添加到含有电磁搅棒的微波瓶。将所述瓶密封并置于惰性气氛下，并将氢化钠用戊烷洗涤。此后除去戊烷，添加DMF(2ml)，并将分散体冷却到0℃。将1-(3-甲氧基苯基)-3-(3-甲基-4-苯氧基-苯基)脲(中间体70，115mg，0.33mmol)溶解于DMF(2ml)中并且滴加到反应容器。除去冰浴并将反应混合物再搅拌10分钟。再次将溶液冷却到0℃，并且添加乙氧基羰基异氰酸酯(51μl，0.50mmol)，除去冰浴，将反应混合物再搅拌5分钟，然后添加水和EtOAc。分离所述相并在减压下浓缩。将经过浓缩的水相中的产物通过制备型RP-HPLC(含40-80％乙腈的水[0.05％HCOOH])纯化，以产生40mg(29％产率)的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.00(s,1H),7.44–7.34(m,3H),7.32(d,J＝2.2Hz,1H),7.22–7.17(m,1H),7.17–7.10(m,1H),7.03–6.94(m,5H),6.92(d,J＝8.6Hz,1H),3.77(s,3H),2.22(s,3H)；MS(ESI+)m/z418(M+H)+
实例51
1-(2-甲氧基苯基)-3-(3-甲基-4-苯氧基苯基)-1,3,5-三嗪烷-2,4,6-三酮
Figure BDA0002644150610001491
将氢化钠(在矿物油中含60％，34mg，0.85mmol)添加到含有电磁搅棒的微波瓶。将所述瓶密封并置于惰性气氛下，并将氢化钠用戊烷洗涤。此后除去戊烷，添加DMF(2ml)，并将分散体冷却到0℃。将1-(2-甲氧基苯基)-3-(3-甲基-4-苯氧基-苯基)脲(中间体71，119mg，0.34mmol)溶解于DMF溶液(2ml)中并且滴加到反应容器。除去冰浴并将反应混合物再搅拌10分钟。再次将溶液冷却到0℃，并且添加乙氧基羰基异氰酸酯(53μl，0.51mmol)，除去冰浴，将反应混合物再搅拌5分钟，然后添加水和EtOAc。分离所述相并通过减压浓缩。将源自水相的粗产物通过制备型RP-HPLC(含40-80％乙腈的水[0.05％HCOOH])纯化，以产生54mg(37％产率)的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.07(br.s,1H),7.46–7.30(m,5H),7.20(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),7.18–7.10(m,2H),7.03(td,J＝7.6,1.2Hz,1H),6.99–6.93(m,2H),6.91(d,J＝8.6Hz,1H),3.79(s,3H),2.22(s,3H)；MS(ESI+)m/z 418(M+H)+
实例52
1-(3-甲氧基-4-苯氧基苯基)-3-(3-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪烷-2,4,6-三酮
Figure BDA0002644150610001501
将氢化钠(在矿物油中含60％，62mg，1.5mmol)添加到含有电磁搅棒的微波瓶。将所述瓶密封并置于惰性气氛下，并将氢化钠用戊烷洗涤。此后除去戊烷，并将容器冷却到0℃。将1-(3-甲氧基-4-苯氧基-苯基)-3-(3-甲氧基苯基)脲(中间体72，225mg，0.617mmol)溶解于DMF(2ml)中并且滴加到含有氢化钠的反应容器。除去冰浴并将反应混合物再搅拌10分钟。再次将溶液冷却到0℃，并且添加乙氧基羰基异氰酸酯(96μl，0.93mmol)，除去冰浴，将反应混合物再搅拌5分钟，然后添加水和EtOAc。分离所述相并在减压下浓缩。将来自水相的粗产物通过制备型RP-HPLC(含30-80％乙腈的水[0.05％HCOOH])纯化，以产生77mg(28％)的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.02(br.s,1H),7.42–7.31(m,3H),7.23(d,J＝2.3Hz,1H),7.10–6.93(m,6H),6.92–6.86(m,2H),3.77(s,3H),3.73(s,3H)MS(ESI+)m/z 434(M+H)+
实例53
1-(3-甲氧基-4-苯氧基苯基)-3-(4-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪烷-2,4,6-三酮
Figure BDA0002644150610001502
将氢化钠(在矿物油中含60％，36mg，0.90mmol)添加到含有电磁搅棒的微波瓶。将所述瓶密封并置于惰性气氛下，并将氢化钠用戊烷洗涤。除去戊烷，并将瓶冷却到0℃。将1-(3-甲氧基-4-苯氧基-苯基)-3-(4-甲氧基苯基)脲(中间体73，131mg，0.359mmol)溶解于DMF溶液(2ml)中并且滴加到含有氢化钠的反应容器。除去冰浴并将反应混合物再搅拌10分钟。再次将溶液冷却到0℃，并且添加乙氧基羰基异氰酸酯(56μl，0.54mmol)，除去冰浴，将反应混合物再搅拌5分钟，然后添加水和EtOAc。分离所述相并在减压下浓缩。将来自水相的粗产物通过制备型RP-HPLC(含30-80％乙腈的水[0.05％HCOOH])纯化，以产生11mg(7％产率)的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm11.98(br.s,1H),7.38–7.32(m,2H),7.31–7.25(m,2H),7.24(d,J＝2.3Hz,1H),7.10–7.04(m,2H),7.04–6.99(m,2H),6.99–6.96(m,1H),6.92–6.86(m,2H),·3.79(s,3H),3.73(s,3H)；MS(ESI+)m/z 434(M+H)+
实例54
1-(2,5-二甲基-4-苯氧基苯基)-3-苯基-1,3,5-三嗪烷-2,4,6-三酮
Figure BDA0002644150610001511
在先前配备有电磁搅拌器的微波瓶中，添加1-(2,5-二甲基-4-苯氧基苯基)-3-苯基脲(中间体79，0.20g，0.0006mol)和氯苯(2.0ml)。将溶液冷却到0℃并添加乙氧基羰基异氰酸酯(0.20g，0.0018mol)并且使反应混合物达到室温并且然后在130℃下在微波综合器中加热2小时。将溶剂在减压下蒸发并且通过制备型HPLC(含45-100％乙腈的水[0.1％甲酸])纯化粗产物，以产生0.093g(38％)的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.07(s,1H),7.54–7.45(m,3H),7.45–7.37(m,4H),7.30(s,1H),7.18-7.10(m,1H),6.99-6.92(m,2H),6.82(s,1H),2.17(s,3H),2.10(s,3H)；MS(ESI-)m/z 400(M-H)-
实例55
1-甲基-3-(3-甲基-4-苯氧基苯基)-1,3,5-三嗪烷-2,4,6-三酮
Figure BDA0002644150610001512
在先前配备有电磁搅拌器的微波瓶中，添加1-甲基-3-(3-甲基-4-苯氧基苯基)脲(中间体78，0.35g，0.0013mol)和溴苯(3.5ml)并且将溶液冷却到0℃。添加乙氧基羰基异氰酸酯(0.31g，0.0027mol)并且使反应混合物达到室温并且然后在150℃下在微波综合器中加热2小时。将溶剂在减压下蒸发并且通过制备型HPLC(含30-100％乙腈的水[0.1％甲酸])纯化粗产物，以产生0.070g(15％产率)的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm11.84(s,1H),7.47–7.37(m,2H),7.30–7.27(m,1H),7.21–7.11(m,2H),7.04-6.96(m,2H),6.95-6.88(m,1H),3.16(s,3H),2.22(s,3H)；MS(ESI-)m/z 324(M-H)-
实例56
1-[3-(2-甲氧基乙氧基)-4-苯氧基苯基]-3-(4-甲基苯基)-1,3,5-三嗪烷-2,4,6-三酮
Figure BDA0002644150610001521
在先前配备有电磁搅拌器的微波瓶中，添加1-[3-(2-甲氧基乙氧基)-4-苯氧基苯基]-3-(4-甲基苯基)脲(中间体80，0.20g，0.0005mol)和溴苯(2.0ml)并且将溶液冷却到0℃，添加乙氧基羰基异氰酸酯(0.17g，0.0015mol)并且将反应混合物在150℃下在微波综合器中加热3小时。将溶剂在减压下蒸发并且通过制备型HPLC(含40-100％乙腈的水[0.1％甲酸])纯化粗产物，以产生0.032g(13％产率)的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.02(s,1H),δ7.42–7.33(m,2H),7.33–7.19(m,5H),7.13-7.03(m,2H),7.02–6.90(m,3H),4.06(t,J＝4.6Hz,2H),3.53(t,J＝4.5Hz,2H),3.19(s,3H),2.36(s,3H)；MS(ESI-)m/z 460(M-H)-
实例57
1-[3-(2-甲氧基乙氧基)-4-苯氧基苯基]-3-(3-甲基苯基)-1,3,5-三嗪烷-2,4,6-三酮
Figure BDA0002644150610001531
在先前配备有电磁搅拌器的微波瓶中，添加1-[3-(2-甲氧基乙氧基)-4-苯氧基苯基]-3-(3-甲基苯基)脲(中间体81，0.29g，0.0007mol)和溴苯(2.90ml)并且冷却到0℃。添加乙氧基羰基异氰酸酯(0.25g，0.0022mol)并将反应混合物在150℃下加热2小时。将溶剂在减压下蒸发并且通过制备型HPLC(含30-100％乙腈的水[0.1％甲酸])纯化粗产物，以产生0.030g(8％产率)的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.04(s,1H),7.42-7.33(m,3H),7.30-7.22(m,2H),7.21–7.15(m,2H),7.14-7.06(m,2H),7.04-6.97(m,1H),6.97–6.91(m,2H),4.06(t,J＝4.5Hz,2H),3.54(t,J＝4.4Hz,2H),3.19(s,3H),2.36(s,3H)；MS(ESI-)m/z 460(M-H)-
实例58
1-(3-氯苯基)-3-[3-(2-甲氧基乙氧基)-4-苯氧基苯基]-1,3,5-三嗪烷-2,4,6-三酮
Figure BDA0002644150610001532
在先前配备有电磁搅拌器的微波瓶中，添加1-[3-(2-甲氧基乙氧基)-4-苯氧基苯基]-3-(3-氯苯基)脲(中间体82，0.12g，0.0002mol)和溴苯(1.2ml)并且冷却到0℃，添加乙氧基羰基异氰酸酯(0.060g，0.0005mol)并且将反应混合物加热到150℃并持续2小时。将溶剂在减压下蒸发并且将粗产物通过制备型HPLC(含15-100％乙腈的水[5mM碳酸氢铵+0.1％NH3])纯化，以产生8.5mg(6％产率)的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.14(s,1H),7.60-7.50(m,3H),7.42–7.32(m,3H),7.20(d,J＝2.3Hz,1H),7.12-7.05(m,2H),7.00–6.90(m,3H),4.06(t,J＝4.6Hz,2H),3.53(t,J＝4.5Hz,2H),3.18(s,3H)；MS(ESI-)m/z 480(M-H)-
实例59
1-(4-氯苯基)-3-[3-(2-甲氧基乙氧基)-4-苯氧基苯基]-1,3,5-三嗪烷-2,4,6-三酮
Figure BDA0002644150610001541
在先前配备有电磁搅拌器的微波瓶中，添加1-[3-(2-甲氧基乙氧基)-4-苯氧基苯基]-3-(4-氯苯基)脲(中间体83，0.22g，0.0005mol)和溴苯(2.20ml)并且将溶液冷却到0℃。添加乙氧基羰基异氰酸酯(0.18g，0.00159mol)并将反应混合物在150℃下在微波综合器中加热3小时。将溶剂在减压下蒸发以获得粗产物，所述粗产物通过制备型HPLC(含40-100％乙腈:甲醇(1:1)的水[0.1％甲酸])纯化，以产生10mg(3.8％产率)的标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.14(s,1H),7.60–7.54(m,2H),7.46–7.33(m,4H),7.22(d,J＝2.3Hz,1H),7.13-7.05(m,2H),7.00–6.91(m,3H),4.06(t,J＝4.6Hz,2H),3.54(t,J＝4.5Hz,2H),3.19(s,3H)；MS(ESI-)m/z 480(M-H)-
实例60
1-[3-(2-甲氧基乙氧基)-4-苯氧基苯基]-3-(4-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪烷-2,4,6-三酮
Figure BDA0002644150610001551
在先前配备有电磁搅拌器的微波瓶中，添加1-[3-(2-甲氧基乙氧基)-4-苯氧基苯基]-3-(4-甲氧基苯基)脲(中间体84，0.24g，0.0005mol)和溴苯(2.4ml)并且将溶液冷却到0℃。将乙氧基羰基异氰酸酯(0.27g，0.0023mol)添加到反应混合物并且将其在150℃下在微波综合器中加热3小时。将溶剂在减压下蒸发以获得粗产物，所述粗产物通过制备型HPLC(含30-100％乙腈的水[0.1％甲酸])纯化，以产生16mg(5％产率)的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.01(s,1H),7.42-7.32(m,2H),7.32–7.22(m,3H),7.15–6.91(m,7H),4.07(t,J＝4.5Hz,2H),3.81(s,3H),3.54(t,J＝4.6Hz,2H),3.19(s,3H)；MS(ESI-)m/z476(M-H)-
实例61
1-[3-(2-甲氧基乙氧基)-4-苯氧基苯基]-3-(3-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪烷-2,4,6-三酮
Figure BDA0002644150610001552
在先前配备有电磁搅拌器的微波瓶中，添加1-[3-(2-甲氧基乙氧基)-4-苯氧基苯基]-3-(3-甲氧基苯基)脲(中间体85，0.25g，0.0006mol)和溴苯(2.5ml)并且将溶液冷却到0℃。缓慢添加乙氧基羰基异氰酸酯(0.28g，0.0024mol)并将反应混合物在150℃下加热3小时。将溶剂在减压下蒸发并且通过制备型HPLC(含45-100％乙腈的水[0.1％甲酸])纯化粗产物，以产生0.025g(8％产率)的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.04(s,1H),7.45–7.33(m,3H),7.25(d,J＝2.3Hz,1H),7.15–7.01(m,2H),7.05–6.91(m,6H),4.07(t,J＝4.6Hz,2H),3.79(s,3H),3.54(t,J＝4.6Hz,2H),3.19(s,3H)；MS(ESI-)m/z 476(M-H)-
实例62
1-[3-甲基-4-(2-甲基苯氧基)苯基]-3-苯基-1,3,5-三嗪烷-2,4,6-三酮
Figure BDA0002644150610001561
在先前配备有电磁搅拌器的微波瓶中，添加含1-[3-甲基-4-(2-甲基苯氧基)苯基]-3-苯基脲(中间体86，0.23g，0.0006mol)的氯苯(2.30ml)并且冷却到0℃。添加乙氧基羰基异氰酸酯(0.23g，0.0020mol)并将反应混合物在130℃下加热2小时。将溶剂在减压下蒸发并且通过制备型HPLC(含55-100％乙腈:甲醇(1:1)的水[0.1％甲酸])纯化粗产物，以产生9mg(3％产率)的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.93(s,1H),7.52-7.40(m,3H),7.40-7.32(m,3H),7.31-7.27(m,1H),7.25–7.18(m,1H),7.17–7.06(m,2H),6.82(d,J＝7.9Hz,1H),6.66(d,J＝8.6Hz,1H),2.27(s,3H),2.21(s,3H)；MS(ESI-)m/z 400(M-H)-
实例63
1-(3-甲基-4-苯氧基苯基)-3-(1,3-噻唑-4-基)-1,3,5-三嗪烷-2,4,6-三酮
Figure BDA0002644150610001562
在先前配备有电磁搅拌器的微波瓶中，添加含1-(3-甲基-4-苯氧基苯基)-3-(1,3-噻唑-4-基)脲(中间体87，0.30g，0.0009mol)的溴苯(3.0ml)并且冷却到0℃。在0℃下添加乙氧基羰基异氰酸酯(0.42g，0.0036mol)并且使反应混合物达到室温并且然后在150℃下在微波综合器中加热3小时。将溶剂在减压下蒸发并使用45％乙酸乙酯/己烷作为洗脱液，将粗产物通过Combi-快速色谱纯化，以产生16mg(4％产率)的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.13(s,1H),9.14(d,J＝2.2Hz,1H),7.82(d,J＝2.2Hz,1H),7.45–7.32(m,3H),7.23(dd,J＝8.5,2.6Hz,1H),7.14(t,J＝7.4Hz,1H),7.01-6.95(m,2H),6.93-6.88(m,1H),2.22(s,3H)；MS(ESI-)m/z 393(M-H)-
实例64
1-[4-(4-氯苯氧基)苯基]-3-甲基-1,3,5-三嗪烷-2,4,6-三酮
Figure BDA0002644150610001571
在0℃下，在先前配备有电磁搅拌器的微波瓶中，将乙氧基羰基异氰酸酯(0.074g，0.00065mol)添加到1-[4-(4-氯苯氧基)苯基]-3-甲基脲(中间体88，0.120g，0.00043mol)于甲苯(1.20ml)中的溶液中。将反应混合物在110℃下加热16小时并且用冰水(50ml)淬灭并用乙酸乙酯(3×40ml)萃取。将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，经过硫酸钠干燥，并将溶剂在减压下除去以获得0.140g(93％产率)的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm3.15(s,3H)7.06-7.15(m,4H)7.31-7.37(m,2H)7.46-7.52(m,2H)11.82(s,1H)；MS(ES-)m/z344[M-H]-
实例65
1-(3-氯-4-苯氧基苯基)-3-甲基-1,3,5-三嗪烷-2,4,6-三酮
Figure BDA0002644150610001572
将含1-(3-氯-4-苯氧基苯基)-3-甲基脲(中间体89，0.145g，0.00052mol)的溴苯(1.45ml)添加到先前配备有电磁搅拌器的微波管中并冷却到0℃。添加乙氧基羰基异氰酸酯(0.120g，0.00104mol)并将反应混合物在150℃下加热2小时。将溶剂在减压下除去并且将粗产物通过制备型HPLC(含30-100％乙腈的水[5mM碳酸氢铵和0.1％氨水])纯化，以产生0.020g(11％产率)的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.86(s,1H),δ7.64(d,J＝2.4Hz,1H),7.45(t,J＝7.9Hz,2H),7.32(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),7.21(t,J＝7.4Hz,1H),7.11(d,J＝8.7Hz,1H),7.05(d,J＝8.1Hz,2H),3.15(s,3H)。MS(ESI-)m/z 344.49(M-H)-
实例66
1-[3-(2-甲氧基乙氧基)-4-苯氧基苯基]-3-(5-甲基噻吩-2-基)-1,3,5-三嗪烷-2,4,6-三酮
Figure BDA0002644150610001581
在先前配备有电磁搅拌器的微波瓶中，加入1-[3-(2-甲氧基乙氧基)-4-苯氧基苯基]-3-(5-甲基噻吩-2-基)脲(中间体90，0.32g，0.0008mol)和氯苯(6.4ml)。将溶液冷却到0℃并且添加乙氧基羰基异氰酸酯(0.37g，0.0032mol)。使反应混合物达到室温并且然后在安东帕(Anton paar)微波综合器-300中在130℃下加热3小时。将溶剂在减压下蒸发并且将粗产物通过制备型RP-HPLC(含15-100％乙腈的水[10mM乙酸铵])纯化，以产生5mg(1.3％产率)的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.10(s,1H),7.42-7.33(m,2H),7.24(d,J＝2.0Hz,1H),7.12-7.06(m,2H),6.99–6.93(m,3H),6.87(d,J＝3.6Hz,1H),6.74(m,1H),4.06(t,J＝4.0Hz,2H),3.53(t,J＝4.4Hz,2H),3.19(s,3H),2.46(s,3H)。MS(ES-)m/z466[M-H]-
实例67
1,3-双(3-甲基-4-苯氧基苯基)-1,3,5-三嗪烷-2,4,6-三酮
Figure BDA0002644150610001591
在先前配备有电磁搅拌器的微波瓶中，添加含1,3-双(3-甲基-4-苯氧基苯基)脲(中间体91，0.30g，0.0007mol)的溴苯(3ml)并且将混合物冷却到0℃。添加乙氧基羰基异氰酸酯(0.32g，0.0028mol)并且使所得反应混合物达到室温并且然后在安东帕微波综合器-300中在150℃下加热3小时。将溶剂在减压下蒸发，以获得粗产物。通过制备型RP-HPLC(含40-100％乙腈的水[0.1％甲酸])纯化粗产物，以产生52mg(14％产率)的标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.05(s,1H),7.46-7.37(m,4H),7.33(d,J＝2.5Hz,2H),7.21(dd,J＝8.8,2.4Hz,2H),7.15(t,J＝7.6Hz,2H),7.02-6.90(m,6H),2.11(s,6H).MS(ESI-)m/z 492[M-H]-
实例68
1-(3-甲基-4-苯氧基苯基)-3-(1-苯基-1H-吡唑-4-基)-1,3,5-三嗪烷-2,4,6-三酮
Figure BDA0002644150610001592
在先前配备有电磁搅拌器的微波管中，添加含1-(3-甲基-4-苯氧基苯基)-3-(1-苯基-1H-吡唑-4-基)脲(中间体93，0.23g，0.0008mol)的溴苯(3.0ml)并且将混合物冷却到0℃。添加乙氧基羰基异氰酸酯(0.19g，0.0017mol)并且使反应混合物达到室温并且在安东帕微波综合器-300中在150℃下加热2小时。将溶剂在减压下蒸发并且将粗产物通过制备型RP-HPLC(含25-100％乙腈的水[5mM碳酸氢铵+0.1％NH3])纯化，以产生52mg(19％产率)的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.15(s,1H),8.67(s,1H),7.88–7.83(m,3H),7.62-7.50(m,2H),7.45–7.33(m,4H),7.23(d,J＝8.4,1H),7.15(t,J＝7.2Hz,1H),7.03-6.91(m,3H),2.24(s,3H).MS(ES-)m/z 452[M-H]-
实例69
1-(3-溴-4-苯氧基苯基)-3-苯基-1,3,5-三嗪烷-2,4,6-三酮
Figure BDA0002644150610001601
在先前配备有电磁搅拌器的微波瓶中，添加含1-(3-溴-4-苯氧基苯基)-3-苯基脲(中间体94，0.50g，0.0013mol)的溴苯(5.0ml)并且将混合物冷却到0℃。在0℃下添加乙氧基羰基异氰酸酯(0.60g，0.0052mol)并且使所得反应混合物达到室温并且在安东帕微波综合器-300中在150℃下加热3小时。将溶剂在减压下蒸发并且通过使用制备型RP-HPLC(含50-100％乙腈的水[0.1％甲酸])纯化粗产物，以产生5mg(0.85％产率)的标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.11(s,1H),7.84(d,J＝2.4Hz,1H),7.52–7.36(m,8H),7.22(app t,J＝7.2Hz,1H),7.13–7.02(m,3H).MS(ES-)m/z 452[M-H]-
实例70
1-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-3-苯基-1,3,5-三嗪烷-2,4,6-三酮
Figure BDA0002644150610001602
在先前配备有电磁搅拌器的微波瓶中，添加含1-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-3-苯基脲(中间体95，0.20g，0.0006mol)的溴苯(2.0ml)并且将混合物冷却到0℃。添加乙氧基羰基异氰酸酯(0.28g，0.0025mol)并且使反应混合物达到室温并且在安东帕微波综合器-300中在150℃下加热3小时。将溶剂在减压下蒸发并且通过制备型RP-HPLC(含40-100％乙腈的水[0.1％甲酸])纯化粗产物，以产生30mg(产率12％)的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.06(s,1H),7.53-7.31(m,8H),7.19(t,J＝7.2Hz,1H),7.12-7.05(m,2H),6.98-6.83(m,2H),2.15(s,3H).MS(ES-)m/z 386[M-H]-
实例71
1-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-3-(4-甲基苯基)-1,3,5-三嗪烷-2,4,6-三酮
Figure BDA0002644150610001611
在先前配备有电磁搅拌器的微波瓶中，添加含1-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-3-(4-甲基苯基)脲(中间体97，0.40g，0.0012mol)的溴苯(4.0ml)并且将混合物冷却到0℃。添加乙氧基羰基异氰酸酯(0.55g，0.0048mol)并且使反应混合物达到室温并且在安东帕微波综合器-300中在150℃下加热3小时。将溶剂在减压下除去以获得粗产物，所述粗产物通过制备型RP-HPLC(含30-100％乙腈的水[0.1％甲酸])纯化，以产生12mg(2％产率)的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.03(s,1H),7.48-7.40(m,2H),7.34(d,J＝8.8Hz,1H),7.27(app s,4H),7.20(t,J＝7.2Hz,1H),7.10-7.05(m,2H),6.95(d,J＝2.4Hz,1H),6.88(dd,J＝8.4,2.8Hz,1H),2.35(s,3H),2.14(s,3H).MS(ES-)m/z 400[M-H]-
实例72
1-(1-苯并呋喃-4-基)-3-(3-甲基-4-苯氧基苯基)-1,3,5-三嗪烷-2,4,6-三酮
Figure BDA0002644150610001612
在先前配备有电磁搅拌器的微波管中，添加含1-(1-苯并呋喃-4-基)-3-(3-甲基-4-苯氧基苯基)脲(中间体98，0.25g，0.0006mol)的溴苯(2.5ml)并且将混合物冷却到0℃。在0℃下添加乙氧基羰基异氰酸酯(0.32g，0.0027mol)并且使反应混合物达到室温并且在安东帕微波综合器-300中在150℃下加热3小时。将溶剂在减压下除去以获得粗产物，所述粗产物通过制备型RP-HPLC(含20-100％乙腈的水[0.1％甲酸])纯化，以产生16mg(5％产率)的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.10(s,1H),8.03(d,J＝2.0Hz,1H),7.69(d,J＝8.0Hz,1H),7.42-7.38(m,4H),7.31–7.25(m,2H),7.21–7.10(m,2H),7.00–6.90(m,3H),2.23(s,3H).MS(ES-)m/z 426[M-H]-
实例73
1-(1-苯并呋喃-7-基)-3-(3-甲基-4-苯氧基苯基)-1,3,5-三嗪烷-2,4,6-三酮
Figure BDA0002644150610001621
在先前配备有电磁搅拌器的微波瓶中，添加含1-(1-苯并呋喃-7-基)-3-(3-甲基-4-苯氧基苯基)脲(中间体99，0.50g，0.00139mol)的溴苯(5.0ml)并且将混合物冷却到0℃。在0℃下添加乙氧基羰基异氰酸酯(0.64g，0.00558mol)并且使反应混合物达到室温并且在安东帕微波综合器-300中在150℃下加热3小时。将溶剂在减压下除去以获得粗产物，所述粗产物通过制备型RP-HPLC(含40-100％乙腈的水[0.1％甲酸])纯化，以产生35mg(5％产率)的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.25(s,1H),8.06(d,J＝2.0Hz,1H),7.76(dd,J＝7.6,1.2Hz,1H),7.45–7.33(m,5H),7.27(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),7.13(t,J＝7.2Hz,1H),7.08(d,J＝2.0Hz,1H),7.00–6.90(m,3H),2.22(s,3H).MS(ES-)m/z 426[M-H]-
实例74
甲基2-苯氧基-5-(2,4,6-三氧-3-苯基-1,3,5-三嗪烷-1-基)苯甲酸盐
Figure BDA0002644150610001622
在先前配备有电磁搅拌器和氮气气囊的微波管中，加入含甲基2-苯氧基-5-[(苯氨基甲酰)氨基]苯甲酸盐(1.75g，4.8mmol)(描述于WO2003029199中)的溴苯(8.75ml)并且将混合物冷却到0℃。添加乙氧基羰基异氰酸酯(2.2g，19.3mmol)并且使反应混合物达到室温并且在150℃下在微波综合器中加热3小时。将溶剂在减压下蒸发，使用硅胶(100-200目)和50％乙酸乙酯/己烷作为洗脱液，将粗产物通过柱色谱纯化，以获得0.260g(12％产率)的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.07(s,1H),7.92(d,J＝2.4Hz,1H),7.60(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.50-7.36(m,7H),7.19(t,J＝7.2Hz,1H),7.09(d,J＝8.8Hz,1H),7.03(d,J＝7.6Hz,2H),3.76(s,3H)；MS(ES-)m/z 430[M-H]-.
实例75
1-[3-(羟甲基)-4-苯氧基苯基]-3-苯基-1,3,5-三嗪烷-2,4,6-三酮
Figure BDA0002644150610001631
在先前配备有电磁搅拌器和氮气气囊的RBF中，加入含甲基2-苯氧基-5-(2,4,6-三氧-3-苯基-1,3,5-三嗪烷-1-基)苯甲酸盐(实例74，0.20g，0.4mmol)的THF(2.0ml)并且将溶液冷却到0℃。滴加含60％红铝的甲苯(0.186ml，0.5mmol)并且将反应混合物在25℃下搅拌3小时。将反应混合物用水(15ml)淬灭并且添加乙酸乙酯(20ml)并且将混合物搅拌10分钟。将有机层分离并且将水层用乙酸乙酯(20ml)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经过硫酸钠干燥，并将溶剂在减压下除去。通过制备型HPLC(使用含25-100％乙腈的水[0.1％甲酸]作为流动相)纯化粗产物，以产生0.006g(13％产率)的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.00(s,1H),7.58(d,J＝2.5Hz,1H),7.51–7.39(m,7H),7.25(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.17(t,J＝7.2Hz,1H),7.01(d,J＝7.6Hz,2H),6.89(d,J＝8.4Hz,1H),5.37(t,J＝5.2Hz,1H),4.58(d,J＝5.2Hz,2H).MS(ES-)m/z 402[M-H]-.
实例76
1-{3-[2-(二甲氨基)-2-氧代乙基]-4-苯氧基苯基}-3-苯基-1,3,5-三嗪烷-2,4,6-三酮
Figure BDA0002644150610001641
将含1-(二甲氨基)-2-[2-苯氧基-5-(3-苯脲基)苯基]-1-乙酰基嘧啶(中间体103，0.05g，0.1mmol)的溴苯(0.5ml)添加到先前配备有电磁搅拌器和氮气气囊的微波瓶中并且将混合物冷却到0℃。添加乙氧基羰基异氰酸酯(0.05g，0.5mmol)并且使反应混合物达到室温并且在150℃下在微波综合器中加热3小时。将溶剂在减压下除去，以获得粗产物。在4个平行反应瓶中以等同方式进行上述步骤，在纯化期间将其组合。通过制备型RP-HPLC(使用含10-100％乙腈的水[0.1％甲酸]作为流动相)纯化粗产物，以产生0.006g(2.5％产率)的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.02(s,1H),7.49-7.36(m,7H),7.28–7.13(m,3H),7.04(d,J＝7.6Hz,2H),6.84(d,J＝8.0Hz,1H),3.72(s,2H),2.99(s,3H),2.80(s,3H)；MS(ES-)m/z 457[M-H]-.
实例77
1-{3-[2-(二甲氨基)-2-氧乙氧基]-4-苯氧基苯基}-3-苯基-1,3,5-三嗪烷-2,4,6-三酮
Figure BDA0002644150610001642
将含1-(二甲氨基)-2-[2-苯氧基-5-(3-苯脲基)苯氧基]-1-乙酰基嘧啶(中间体107，0.50g，1.2mmol)的溴苯(5ml)添加到先前配备有电磁搅拌器和氮气气囊的微波管中并且将混合物冷却到0℃。添加乙氧基羰基异氰酸酯(0.56g，4.9mmol)并且使反应混合物达到室温并且在150℃下在微波综合器中加热3小时。将溶剂在减压下除去并且通过制备型RP-HPLC(使用含20-100％乙腈的水[0.1％甲酸]作为流动相)纯化粗产物，以产生0.022g(3.7％产率)的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.07(s,1H),7.52–7.34(m,7H),7.18–7.07(m,3H),7.02–6.96(m,3H),4.79(s,2H),2.89(s,3H),2.81(s,3H)；MS(ES-)m/z473[M-H]-.
根据与上文所描述的那些类似的方法制备了下文的化合物。
实例78
1-(5-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-3-(对甲苯基)-1,3,5-三嗪烷-2,4,6-三酮
Figure BDA0002644150610001651
在先前配备有电磁搅拌器和氮气气囊的微波管中，加入含3-(5-甲基-6-苯氧基-3-吡啶基)-1-(4-甲基苯基)脲(中间体109，0.3g，0.00089mol)的溴苯(3.0ml)。将溶液冷却到0℃并添加乙氧基羰基异氰酸酯(0.44g，0.00359mol)并且使所得反应混合物达到室温并且在安东帕微波综合器-300中在150℃下加热3小时。将溶剂在减压下蒸发以获得粗产物，所述粗产物通过制备型RP-HPLC(使用含25-100％乙腈的水[0.1％甲酸]作为流动相)纯化，以产生0.012g(3.3％产率)的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.09(s,1H),7.93(d,J＝2.4Hz,1H),7.75(s,1H),7.49-7.41(m,2H),7.29-7.23(m,5H),7.20-7.13(m,2H),2.35(s,6H).MS(ES-)m/z 401[M-H]-.
生物实例
体外测定
基于细胞的高通量筛选已用于鉴定TrkA、TrkB和TrkC的正调节剂。所述筛选涉及使用过表达TrkA、TrkB或TrkC的基于细胞的测定。测定的目的是鉴定调节神经营养蛋白信号传导的化合物(Forsell等人,2012)。测定可以在使用高浓度配体的抑制剂模式，在使用中间浓度的调节剂模式和在使用低浓度配体的激动剂模式下使用。
测定使用酶片段互补(EFC)技术，这是基于接近度的测定。简而言之，此测定法中使用的细胞过表达两种融合蛋白，即受体，其可以是TrkA、TrkB、TrkC、IGF1R或FGFR1中的一种，融合到β-半乳糖苷酶的小肽和衔接子蛋白，即融合到β-半乳糖苷酶的主要部分的SHC1(或任何其它Trk衔接子蛋白)。与受体结合的配体诱导细胞内结构域的磷酸化，并因此将衔接子蛋白募集到受体。受体上的小活化肽与衔接蛋白上的β-半乳糖苷酶的主要部分之间的接近度导致了活性β-半乳糖苷酶。通过测量活性β-半乳糖苷酶的量，通过β-半乳糖苷酶的转化(非发光底物转化为发光产物)来量化受体的活化。
将过表达TrkA或TrkB或TrkC的U2OS细胞接种在96-或384-孔板中，并温育过夜。可替代地，将表达IGFR1的冷冻保存的HEK293细胞或表达FGFR1的冷冻保存的U2OS细胞接种在96-或384-孔板中。第二天，将测试化合物与配体(NGF、BDNF、NT-3、IGF-1或碱性成纤维细胞生长因子(bFGF(FGF-2)))预混合，并且然后将配体与化合物的混合物添加到细胞，以产生最终配体浓度10ng/mL。在室温下温育3小时后，通过添加含有去污剂的β-半乳糖苷酶底物混合物来终止温育。将底物混合物在环境温度下温育60分钟。此后，通过使用板读取器读取发光。
结果
下表示出了来自这些测定的表示化合物的数据。单个受体的效力表达为EC50(μM)。数据表明预期本发明的化合物具有有用的治疗特性。
结果
Figure BDA0002644150610001661
Figure BDA0002644150610001671
Figure BDA0002644150610001681
体内测定
被动回避任务
被动回避(PA)是基于经典(巴甫洛夫式)恐惧条件的厌恶性学习任务，其通过调节无条件的刺激，即足底电击用于分析记忆功能的促进和障碍两者。通常，向动物施用认知障碍剂，以模仿各种认知障碍(例如胆碱能(东莨菪碱)和谷氨酸能(MK-801)缺陷)中存在的神经化学障碍。
在测试之前，将动物带到实验室，让它们在实验室适应60分钟。使用修改的穿梭箱进行测试，所述穿梭箱具有两个大小相等的连通隔室，在分隔壁和不锈钢棒材底板中内置有小的滑动门。隔室中的一个未照亮，因此是漆黑的，而另一个隔室(亮的那个)由安装在有机玻璃盖顶部的电灯泡照亮。PA训练是在单个会话中进行的。让动物探索隔室60秒，然后自动打开滑动门，并且让小鼠越过黑暗的隔室。一旦小鼠全部四只脚进入黑暗的房间，滑动门就会自动关闭，并且扰乱的电流会通过格子地构传递。记录跨入黑暗隔室的延迟时间(训练延迟时间)。在24小时后(第二天)测试保留延迟时间以及在明亮隔室中花费的总时间。将动物放在明亮隔室中，使其探索15秒，在滑动门打开的情况下允许自由进入黑暗隔室300秒。测量全部四只脚跨入黑暗隔室的延迟时间(保留延迟时间)以及在明亮隔室中的时间和许多其它相关参数(例如，黑暗隔室的探视次数)。
在体内研究1中，在PA训练之前，将媒剂(0.1M PBS中的20％DMSO)或不同剂量的实例5每天一次施用到C57/Bl6小鼠(皮下施用)，持续4天。然后根据上文所描述的步骤进行PA训练。在PA训练当天，在训练前30分钟皮下施用东莨菪碱0.3mg/kg或媒剂剂。图1示出了关于保留延迟时间的数据。
缩写
DCM-二氯甲烷
MeOH-甲醇
TEA-三乙胺
RBF-圆底烧瓶
EtOAC-乙酸乙酯
ACN-乙腈
RT-室温
TFA-三氟乙酸
DEAD-偶氮二甲酸二乙酯
RB-圆底
THF-四氢呋喃
Pd/C-钯碳
h-小时
min-分钟
combi色谱–combi快速色谱
柱色谱–快速色谱
HATU–1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶盐3-氧化物六氟磷酸盐
DMF–二甲基甲酰胺
NMP-N-甲基-2-吡咯烷酮
RP-HPLC–反相高效液相色谱

Claims (25)

1.一种式I化合物，
Figure FDA0002644150600000011
其中：
R1表示甲基；苯基，其任选地被一个或多个G1基团取代；或5到9元杂芳基，其任选地被一个或多个G2基团取代；
G1表示卤代；苯基，其任选地被一个或多个Ga1基团取代；苯氧基，其任选地被一个或多个Ga2基团取代；氰基；-N(Ra1)Ra2；-C(O)N(Ra3)Ra4；4到7元杂环基环，其任选地被一个或多个Ga3取代；5到6元杂芳基，其任选地被一个或多个Ga4基团取代；C1-4烷基或C1-4烷氧基，后两个基团任选地被一个或多个氟原子取代；或任何两个G1基团能够接合在一起以形成5到6元杂环基环，所述杂环基环可能任选地被一个或多个Ga5基团取代；
G2表示卤代；苯基，其任选地被一个或多个Ga6基团取代；苯氧基，其任选地被一个或多个Ga7基团取代；氰基；-N(Ra5)Ra6；-C(O)N(Ra7)Ra8；4到7元杂环基环，其任选地被一个或多个Ga8取代；C1-4烷基或C1-4烷氧基，后两个基团任选地被一个或多个氟基取代；
n表示0、1或2；
R2表示卤代；氰基；-N(Ra9)Ra10；4到7元杂环基环，其任选地被一个或多个Ga9基团取代；或苯基，其任选地被一个或多个Ga10基团取代，后两个基团任选地通过O原子与所述式I化合物中的相关苯基连接；或C1-6烷基、C1-6烷氧基或-S(O)qC1-6烷基，后三个基团任选地被一个或多个氟基、＝O、羟基、C1-2烷氧基或-N(Ra11)Ra12基团取代和/或任选地被以下基团取代：4到7元杂环基环，其任选地被一个或多个Ga11基团取代；或苯基，其任选地被一个或多个Ga12基团取代；
q表示0、1或2；
Q表示-N-、-CH-；
X表示-C(R4)R5-、-O-、-S-或-N(R6)-；
m表示0或1；
L表示-C(R7)R8-；
p表示0到1；
R3表示卤代；羟基氰基；或C1-4烷基或C1-4烷氧基，其中每个烷基或烷氧基任选地被一个或多个氟基取代；
R4、R5、R6、R7和R8各自独立地表示H或C1-2烷基；
Ra1、Ra2、Ra3、Ra4、Ra5、Ra6、Ra7、Ra8、Ra9、Ra10、Ra11和Ra12各自独立地表示H或C1-3烷基；或者
Ra1和Ra2、Ra3和Ra4、Ra5和Ra6、Ra7和Ra8、Ra9和Ra10以及Ra11和Ra12能够独立地接合在一起，以与其所连接的原子一起形成4到7元杂环基环；
Ga1、Ga2、Ga4、Ga6、Ga7、Ga10和Ga12各自独立地表示C1-2烷基或卤代；
Ga3、Ga5、Ga8、Ga9和Ga11各自独立地表示C1-2烷基、卤代或＝O；
并且其中R2基团也能够与R4、R5、R6、R7或R8中的任何一个接合在一起，以形成4到7元杂环基环或5到6元杂芳基环，其中所述杂环基或杂芳基环任选地被选自G3的一个或多个取代基取代；并且
G3表示卤代、C1-2烷基或C1-2烷氧基；
或其药学上可接受的盐，其在用于治疗和/或预防以神经营养蛋白和/或其它营养因子的信号传导受损为特征的疾病的方法中使用。
2.根据权利要求1所述的供使用的化合物，其中G1表示卤代；苯基；苯氧基；氰基；-N(Ra1)Ra2；4到7元杂环基环；C1-4烷基或C1-4烷氧基，后两个基团任选地被一个或多个氟原子取代；或任何两个G1基团能够接合在一起以形成5到6元杂环基环。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的供使用的化合物，其中G2表示卤代；苯基；苯氧基；氰基；-N(Ra3)Ra4；4到7元杂环基环；C1-4烷基或C1-4烷氧基，后两个基团任选地被一个或多个氟基取代。
4.根据权利要求1到3中任一项所述的供使用的化合物，其中R2表示卤代；氰基；-N(Ra9)Ra10；4到7元杂环基环或苯基，后两个基团任选地通过O原子与所述式I化合物中的相关苯基连接；或C1-6烷基、C1-6烷氧基，后两个基团任选地被一个或多个氟基、＝O、羟基、C1-2烷氧基或-N(Ra11)Ra12基团取代和/或任选地被4到7元杂环基环或苯基取代。
5.根据权利要求1到4中任一项所述的供使用的化合物，其中Q表示-CH-。
6.根据权利要求1到5中任一项所述的供使用的化合物，其中在所述式I化合物中，R1表示苯基，所述苯基任选地相对于苯环的连接点在3或4位中被氟、氯、甲基、甲氧基、三氟甲基或三氟甲氧基取代基取代。
7.根据权利要求1到5中任一项所述的供使用的化合物，其中在所述式I化合物中，R1表示吡啶基、吲哚基、噻唑基、苯并呋喃基、噻吩基或吡唑基，所述噻吩基任选地被甲基取代，所述吡唑基任选地被苯基取代。
8.根据权利要求1到7中任一项所述的供使用的化合物，其中在所述式I化合物中，当n为2时，R2表示相对于三嗪环位于2和5位处的C1-2烷基或C1-2烷氧基，这两者任选地被一个或多个氟基取代。
9.根据权利要求1到7中任一项所述的供使用的化合物，其中在所述式I化合物中，n为1。
10.根据权利要求9所述的供使用的化合物，其中在所述式I化合物中，R2表示相对于三嗪环位于3位处的直链或支链C1-4烷基，其任选地被一个或多个氟基、＝O或-N(Ra7)Ra8基团取代；或C1-5烷氧基，其任选地被一个或多个氟基、＝O、-N(Ra7)Ra8或C1-2烷氧基取代。
11.根据权利要求1到10中任一项所述的供使用的化合物，其中在所述式I化合物中，X表示-C(R4)R5-、-O-或-N(R6)-。
12.根据权利要求1到11中任一项所述的供使用的化合物，其中在所述式I化合物中，X表示-O-。
13.根据权利要求1到12中任一项所述的供使用的化合物，其中在所述式I化合物中，当p为1时，R3表示C1-2烷基或C1-2烷氧基，其任选地被一个或多个氟基取代。
14.根据权利要求1到13中任一项所述的供使用的化合物，其中在所述式I化合物中，m为0，并且p为0。
15.根据权利要求1到14中任一项所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，条件是当R1表示甲基，m为0并且：
(i)当X表示O或S时，则n和p均不表示0；
(ii)当X表示O并且
·当R2表示相对于所述三嗪环在所述3位中的单个氟基时，则R3不表示相对于所述苯环的所述连接点在所述4位中的单个-CF3基团；
·当R2表示相对于所述三嗪环在所述3和5位中的两个氯基时，则R3不表示相对于所述苯环的所述连接点在所述4位中的单个-OCF3基团或氰基；
·当R2表示相对于所述三嗪环在所述3位中的单个氯基时，则：
(a)p不表示0，或
(b)当p表示1时，则R3不表示相对于所述苯环的所述连接点在所述4位中的氯基；并且
·当n表示0时，则R3不表示相对于所述苯环的所述连接点在所述4位中的单个氟基、氯基、-CF3基团、氰基或甲基或在所述3位中的氯基；并且
(iii)当X表示S并且
·当R2表示相对于所述三嗪环在所述3和5位中的两个氯原子时，则R3不表示相对于所述苯环的所述连接点在所述2位中的单个乙基、在所述3位或在所述4位中的单个乙氧基或在所述4位中的单个氯基、溴基、氰基、-CF3基团或叔丁基；
·当R2表示相对于所述三嗪环在所述3和5位中的两个甲基时，则R3不表示相对于所述苯环的所述连接点在所述4位中的单个氯基或溴基；
·当R2表示相对于所述三嗪环在所述2和5位中的两个甲基时，则R3不表示相对于所述苯环的所述连接点在所述4位中的单个甲基或叔丁基；并且
·当n表示0时，则R3不表示相对于所述苯环的所述连接点在所述4位中的单个氯基、甲基、氰基或叔丁基。
16.根据权利要求1到14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1表示苯基，其任选地被一个或多个G1基团取代；或5到9元杂芳基，其任选地被一个或多个G2基团取代。
17.根据权利要求1到14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1表示甲基；
n表示1；并且
R2表示溴；直链或支链C1-4烷基，其任选地被一个或多个氟基取代；或C1-5烷氧基，其任选地被一个或多个氟基、4到7元杂环基环或C1-2烷氧基取代。
18.根据权利要求15到17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于人类医学。
19.一种药物组合物，其包括根据权利要求15到17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂。
20.一种治疗和/或预防以神经营养蛋白和/或其它营养因子的信号传导受损为特征的疾病的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的根据权利要求1到17中任一项所述的化合物，包含其药学上可接受的盐。
21.一种根据权利要求1到17中任一项所述的化合物，包含其药学上可接受的盐的用途，其用于制备用于治疗和/或预防以神经营养蛋白和/或其它营养因子的信号传导受损为特征的疾病的药物。
22.根据权利要求1到18、20或21(视情况而定)中任一项所述的供使用的化合物、方法或用途，其中所述疾病选自由以下组成的组：阿尔茨海默氏病(Alzheimer's disease)、抑郁症、帕金森氏病(Parkinson's disease)、其它帕金森氏病病症和/或其它tau蛋白病(tauopathy)、路易体痴呆、多发性硬化、亨廷顿氏病(Huntington's disease)、轻度认知障碍、脑损伤、创伤性脑损伤、中风、其它痴呆病症、运动神经元疾病、皮克病(Pick disease)、脊髓损伤、缺氧性缺血损伤、认知功能障碍、冠状动脉疾病、肥胖症、代谢综合征、糖尿病、腓骨肌萎缩症(Charcot-Marie-Tooth disease)、糖尿病性神经病、组织再生、糖尿病诱导的骨质疏松症、运动功能、神经损伤、听觉损失、失明、后眼疾病、前眼疾病、干眼病、营养性角膜炎、青光眼、高眼压(IOP)、色素性视网膜炎、创伤后应激障碍、WAGR综合症、普拉德-威利综合征(Prader-Willi syndrome)、嗅束疾病、嗅觉减退、嗅觉障碍、焦虑症、脆性X综合征、先天性中枢性通气不足综合征、强迫症、广泛性焦虑、饮食障碍、双相情感障碍、慢性疲劳综合征、视神经脊髓炎、雷特综合征(Rett syndrome)、弗里德希共济失调(Friedrich'sataxia)和阻塞性睡眠呼吸暂停综合征。
23.根据权利要求1到18或20到22(视情况而定)中任一项所述的供使用的化合物、方法或用途，其中所述疾病选自由以下组成的组：阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、另一种帕金森氏病疾病、另一种tau蛋白病、路易体痴呆、运动神经元疾病、皮克病、肥胖症、代谢综合征、糖尿病和雷特综合征、后眼疾病和认知功能障碍。
24.根据权利要求19所述的药物组合物，其用于治疗或预防如权利要求1或20到23中任一项所定义的疾病/病症。
25.一种用于制备根据权利要求15到17中任一项所述的化合物，包含其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括使式II化合物与乙氧基羰基异氰酸酯反应的步骤，
Figure FDA0002644150600000071
其中R1、R2、n、X、Q、L、m、R3和p如权利要求15到17(视情况而定)中任一项所定义的。
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