JP2012523393A - インダン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明はインダン誘導体、これらの化合物を含有する医薬組成物及び治療におけるその使用、特にAMPA受容体に介在されるシナプス応答の増強を必要とする精神疾患の治療又は予防用医薬の製造におけるその使用に関する。
L−グルタミン酸は哺乳動物中枢神経系(CNS)に最も多量に存在する興奮性神経伝達物質である。L−グルタミン酸は認知、気分及び運動機能の制御に重要な役割を果たし、精神神経障害ではこれらのプロセスがアンバランスになる。グルタミン酸の生理作用は代謝型(G蛋白質共役)受容体とイオンチャネル型(リガンド依存性イオンチャネル)受容体の2種類の受容体ファミリーに介在される。イオンチャネル型受容体は細胞外L−グルタミン酸に対する迅速なシナプス応答の誘導に関与している。イオンチャネル型グルタミン酸受容体は分子上の相違と薬理学的相違に基づいて3種類のサブクラスに分けられ、それらを選択的に活性化させることが最初に確認された小分子アゴニストにちなんで、AMPA(α−アミノ−3−ヒドロキシ−5−メチル−4−イソオキサゾールプロピオン酸)、NMDA(N−メチル−D−アスパラギン酸)及びカイニン酸(2−カルボキシ−3−カルボキシメチル−4−イソプロペニルピロリジン)と呼ばれている。脳生理学におけるAMPA受容体の重要性は広く認められており、AMPA受容体はCNSにおいて迅速な興奮性アミノ酸伝達の大部分を制御すると共に、学習や記憶等の各種生理プロセスで役割を果たすシナプス可塑性にも寄与することが分かっている。このため、AMPA受容体のポジティブアロステリックモジュレーターが統合失調症、鬱病及びアルツハイマー病を含む各種臨床兆候に有用であることは益々認識されつつある。
AMPA受容体サブユニットは各々約900アミノ酸の蛋白質に相当する4種類の異なる遺伝子(GluR1〜4と言う)によりコードされる。個々のサブユニットはS1及びS2と呼ばれるドメインにより形成されるL−グルタミン酸の細胞外リガンド結合部位である長い細胞外N末端ドメインから構成される。膜貫通ドメインは3個の膜貫通領域M1、M3及びM4と、リエントラントループM2から構成される。これに続いて長い細胞内C末端ドメインが存在する。全4種のAMPA受容体サブユニットはS2細胞外ドメインにおいて38アミノ酸をコードするエキソンの交互スプライシングが相違(10アミノ酸未満の相違)する所謂「フリップ」・「フロップ」スプライス変異体を含む。RNAエディティングの結果、AMPA受容体には更に変異が生じ、GluR2サブユニットのポア領域(M2)に位置するQ/R部位が最も顕著である。多数の天然GluR2サブユニットに含まれると考えられるR変異体はカルシウム透過性の著しい低下を特徴とする。GluR2、GluR3及びGluR4のS2ドメインには更にR/Gエディティング部位があり、G型は脱感作からの回復速度の加速を示す。
脱感作と不活性化の速度はグルタミン酸に対するシナプス応答の強さと持続時間を制御するAMPA受容体の重要な機能的特性である。AMPA受容体ポジティブアロステリックモジュレーターはアゴニスト結合部位から遠くで結合するが、アゴニスト結合に影響を与え、あるいは実際には開閉及び/又は脱感作に関係する受容体のアゴニスト介在性構造変化に影響を与え、脱感作と不活性化のプロセスを調節することができる。従って、これらの特性を特に標的とし、グルタミン酸シグナル伝達の低下に伴う多様なCNS障害の治療に治療可能性のある薬剤を開発する試みが続いている。これらの疾患の例としては、加齢性記憶障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、鬱病、精神病、精神病に伴う認知欠陥、注意欠陥障害及び注意欠陥多動性障害が挙げられる。
AMPA受容体モジュレーターとして作用する各種構造分類の化合物が知られている(最近の資料については、G.Lynch,Current Opinion in Pharmacology,2006,6,82−88参照)。例えば、アニラセタムに関連する所謂ベンズアミド誘導体(A.Arai et al.,J Pharmacol Exp.Ther.,2002,30,1075−1085参照)、S−18689等のベンゾチアジアジン誘導体(B.Pirotte,J Med.Chem.,1998,41,2946−2959参照)及びビアリールプロピルスルホンアミド誘導体(P.L.Ornstein et al.,J Med.Chem.2000,43,4354−4358参照)が挙げられる。国際特許出願WO2005/040110及びWO2005/070916には別の分類のAMPA受容体モジュレーターが開示されており、グルタミン酸モジュレーターとして有用な各種複素環式化合物が詳細に記載されている。WO2006/015828及びWO2006/015829には、グルタミン酸受容体を増強するとされる別の分類の化合物と、医療におけるその使用が開示されている。これらの各分類の化合物は種々の程度のAMPA受容体の増強を示す。
しかし、AMPA受容体活性化の持続は発作や他の痙攣誘発性副作用を併発する(Yamada K.A.,Exp.Opin.Invest.Drugs 2000,9,765−777)。
G.Lynch,Current Opinion in Pharmacology,2006,6,82−88
A.Arai et al.,J Pharmacol Exp.Ther.,2002,30,1075−1085
B.Pirotte,J Med.Chem.,1998,41,2946−2959
P.L.Ornstein et al.,J Med.Chem.2000,43,4354−4358
Yamada K.A.,Exp.Opin.Invest.Drugs 2000,9,765−777
従って、有益な治療作用と望ましくない神経毒性作用を最適に考慮した別のAMPA受容体モジュレーターが依然として必要とされている。
第1の側面において、本発明は式I:
L1はO、(CR5R6)m、OCR7R8又はCR9R10Oであり;
L2はNR11SO2又はSO2NR12であり;
X1〜X4は独立してN又はCR1であり、但し、NはX1〜X4のうちの1個に限られ;
R1はH、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C1−6アルキルオキシ、ハロゲン、CN、SC1−6アルキル、SOC1−6アルキル、SO2C1−6アルキル、NR13SO2R14、CH2NR15SO2R16、CONR17R18、NR19COR20又はSO2NR21R22であり、前記C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル及びC1−6アルキルオキシは場合により1個以上のハロゲンで置換されており、但し、各R1が同時にHとなることはなく;
あるいは2個のR1は一緒になり、独立してO、S及びNから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む縮合5又は6員ヘテロアリール環を形成し;
R2はC1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C1−6アルキルオキシ又はCNであり、前記C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル又はC1−6アルキルオキシは独立してOH、C1−6アルキルオキシ及びNR23R24から選択される1個以上の部分で置換されており;
R3はH、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C1−6アルキルオキシ、ハロゲン又はCNであり、前記C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル及びC1−6アルキルオキシは場合により1個以上のハロゲンで置換されており;
R4はH、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキルC1−2アルキル、NR25R26、C6−10アリール又は独立してO、S及びNから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜9員ヘテロアリール環系であり、前記C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C6−10アリール及び5〜9員ヘテロアリール環系は場合により独立してハロゲン、C1−6アルキル、ヒドロキシ及びC1−6アルキルオキシから選択される1個以上の部分で置換されており、前記C1−6アルキル及びC1−6アルキルオキシは場合により1〜3個のハロゲンで置換されており;
R5〜R13は独立してH又はC1−6アルキルであり;
R14及びR16は独立してC1−6アルキルであり;
R15、R17、R18及びR19は独立してH又はC1−6アルキルであり;
R20はC1−6アルキルであり;
R21及びR22は独立してH又はC1−6アルキルであり;
R23及びR24は独立してH又はC1−4アルキルであり、あるいはR23とR24はそれらが結合しているNと一緒になり、場合によりO、S及びN(R27)pから選択される別のヘテロ原子部分を含む4〜6員飽和又は不飽和複素環を形成し;
R25及びR26は独立してH又はC1−4アルキルであり、あるいはR25とR26はそれらが結合しているNと一緒になり、場合によりO、S及びN(R28)qから選択される別のヘテロ原子部分を含む4〜6員飽和又は不飽和複素環を形成し;
R27及びR28は独立してH又はC1−4アルキルであり;
mは1〜2であり;
nは0又は1であり;
pは0又は1であり;
qは0又は1であり;
Y1〜Y3は独立してN又はCR29であり、但し、NはY1〜Y3のうちの1個に限られ;
R29はH又は場合により1個以上のハロゲンで置換されたC1−6アルキルであり、
但し、L1が(CR5R6)mであり、L2が2位の置換基であるとき、nは0以外のものである]のインダン誘導体又はその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物に関する。
本願で使用するC1−6アルキルなる用語は炭素原子数1〜6の分岐又は非分岐アルキル基を意味する。このような基の例は、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル及びn−ペンチルである。同様に、本願で使用するC1−4アルキルなる用語は炭素原子数1〜4の分岐又は非分岐アルキル基を意味する。このような基の例は、メチル、エチル、イソプロピル及びtert−ブチルである。
本願で使用するC2−6アルケニルなる用語は少なくとも1個の二重結合をもつ炭素原子数2〜6の分岐又は非分岐アルケニル基を意味する。このような基の例は、エテニル及びイソプロペニルである。
本願で使用するC2−6アルキニルなる用語は少なくとも1個の三重結合をもつ炭素原子数2〜6の分岐又は非分岐アルキニル基を意味する。このような基の例は、エチニル及びプロピニルである。
本願で使用するC3−8シクロアルキルなる用語は炭素原子数3〜8の分岐又は非分岐環状アルキル基を意味する。このような基の例は、シクロプロピル、シクロペンチル及び2−メチルシクロヘキシルである。
本願で使用するC3−8シクロアルキルC1−2アルキルなる用語はC3−8シクロアルキル基で置換されたC1−2アルキル基を意味する。このような基の例は、シクロプロピルメチル及び2−シクロブチルエチルである。
本願で使用するC1−6アルキルオキシなる用語は炭素原子数1〜6の分岐又は非分岐アルキルオキシ基を意味する。このような基の例は、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ及びtert−ブチルオキシである。
本願で使用するC6−10アリールなる用語は1個の環又は相互に縮合した2個の環を含み、その少なくとも一方が芳香族である炭素原子数6〜10の芳香族基を意味する。このような基の例としては、フェニルとナフチルが挙げられる。
本願で使用するSC1−6アルキルなる用語はチオアルキル基(例えばSCH3又はSCH2CH3基)を意味する。同様に、本願で使用するSOC1−6アルキルなる用語はアルキルスルフィニル基(例えばSOCH3又はSOCH2CH3基)を意味し、本願で使用するSO2C1−6アルキルなる用語はアルキルスルホニル基(例えばSO2CH3又はSO2CH2CH3基)を意味する。
本願で使用するハロゲンなる用語はフッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。
本願で使用する溶媒和物なる用語は溶媒と溶質により形成される変動性の化学量論的組成の複合体(本発明では、式Iの化合物)を意味する。このような溶媒は溶質の生物学的活性を妨げないと思われる。適切な溶媒の例としては、水、エタノール及び酢酸が挙げられる。
本願で使用する溶媒和物なる用語は溶媒と溶質により形成される変動性の化学量論的組成の複合体(本発明では、式Iの化合物)を意味する。このような溶媒は溶質の生物学的活性を妨げないと思われる。適切な溶媒の例としては、水、エタノール及び酢酸が挙げられる。
O、S及びNから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜9員ヘテロアリール環系の例としては、フラン、ピロール、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、ピリジン、ピリミジン、インドール、インダゾール及びベンゾチオフェンが挙げられる。同様に、O、S及びNから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜6員ヘテロアリール環系の例としては、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール及びピリジンが挙げられる。
場合によりO、S及びN(R30)pから選択される別のヘテロ原子部分を含む4〜6員飽和もしくは不飽和複素環又は場合によりO、S及びN(R31)qから選択される別のヘテロ原子部分を含む4〜6員飽和もしくは不飽和複素環の例としては、フラン、ピロール、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、ピリジン、ピリミジン、インドール、インダゾール、ピペリジン、チオピペリジン、モルホリン及びピペラジンが挙げられる。
本発明の1態様において、L1はOである。
本発明の別の態様において、L1は(CR5R6)mであり、式中、R5、R6及びmは独立して選択され、上記と同義である。別の態様において、L1はCH2又はCH2CH2である。別の態様において、L1はCH(CH3)である。
本発明の別の態様において、L1はCH2Oである。
本発明の別の態様において、L1はOCH2である。
本発明の別の態様において、L2はNHSO2又はSO2NHである。別の態様において、L2はN(CH3)SO2又はSO2N(CH3)である。
本発明の別の態様において、X1〜X4はCR1である。別の態様において、X3及びX4の一方はNである。
本発明の別の態様において、R1はH、ハロゲン、C1−4アルキル、CN、C1−4アルキルオキシ、SO2C1−6アルキル、NR13SO2R14、CH2NR15SO2R16又はSO2NR21R22であり、前記C1−4アルキル及びC1−4アルキルオキシは場合により1〜3個のハロゲンで置換されており、上記式中、R13〜R16、R21及びR22は上記と同義である。別の態様において、R1はH、Cl、F、CF3、OCF3、CN、SO2CH3、SO2NHCH3、NHSO2CH3又はCH2NHSO2CH3である。別の態様において、R1は H、CF3又はCNである。別の態様において、R1はSO2CH3、SO2NHCH3、NHSO2CH3又はCH2NHSO2CH3である。
本発明の別の態様において、R2はC1−4アルキル又はC1−4アルキルオキシであり、前記C1−4アルキル及びC1−4アルキルオキシはOH、C1−4アルキルオキシ又はNR23R24(式中、R23及びR24は独立して選択され、上記と同義である)で置換されている。別の態様において、R2はOH、C1−4アルキルオキシ又はNR23R24(式中、R23及びR24は独立して選択され、上記と同義である)で置換されたメチルである。別の態様において、R2はヒドロキシメチルである。別の態様において、R2はアミノ、メチルアミノ又はジメチルアミノで置換されたC1−4アルキルである。別の態様において、R2はアミノメチル、CH2N(CH3)2、(CH2)2N(CH3)2又は(CH2)2NH(CH2)2OHである。
本発明の別の態様において、R3はH、C1−6アルキル又はC1−6アルキルオキシである。別の態様において、R3はH、C1−4アルキル又はC1−4アルキルオキシである。別の態様において、R3はH又はメチルである。別の態様において、R3はHである。
本発明の別の態様において、R4はH、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C1−2アルキルC3−8シクロアルキル又はNR25R26であり、前記C1−6アルキル及びC3−8シクロアルキルは場合により1個以上のハロゲンで置換されている。別の態様において、R4はH、C1−4アルキル、C3−8シクロアルキル又はC1−2アルキルC3−8シクロアルキルであり、前記C1−4アルキル及びC3−8シクロアルキルは場合により1個以上のハロゲンで置換されている。別の態様において、R4はメチル、エチル、イソプロピル又はtert−ブチルであり、前記メチル、エチル、イソプロピル及びtert−ブチルは場合により1個以上のハロゲンで置換されている。別の態様において、R4はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル又はシクロヘキシルメチルである。別の態様において、R4はアミノ、NHCH3、N(CH3)2、NHCH2CH3又はNH(CH2CH3)2である。別の態様において、R4はピペリジン、ピロリジン、モルホリン又は4−メチルピペラジンである。別の態様において、R4はエチル、イソプロピル、シクロプロピル、tert−ブチル又はジメチルアミノであり、前記エチル、イソプロピル、シクロプロピル及びtert−ブチルは場合により1個以上のハロゲンで置換されている。
本発明の別の態様において、R4はC6−10アリール又は独立してO、S及びNから選択される1〜2個のヘテロ原子を含む5〜9員ヘテロアリール環系であり、前記C6−10アリール及び5〜9員ヘテロアリール環系は場合により独立してハロゲン、C1−6アルキル、ヒドロキシ又はC1−6アルキルオキシから選択される1個以上の部分で置換されており、前記C1−6アルキル及びC1−6アルキルオキシは場合により1〜3個のハロゲンで置換されている。別の態様において、R4はフェニル、チエニル、ピロリル、チアゾリル、フラニル、オキサゾリル、ピリジル及びピリミジルから選択されるアリール基であり、前記アリール基は場合によりメチル、メトキシ又はハロゲンで置換されている。別の態様において、R4はフェニル又はチエニルであり、前記フェニル又はチエニルは場合によりハロゲン、C1−4アルキル又はC1−4アルキルオキシで置換されている。別の態様において、R4はフェニル又はチエニルであり、前記フェニル又はチエニルは場合によりハロゲン、メチル又はメトキシで置換されている。
本発明の別の態様において、フラグメント
本発明の別の態様において、フラグメント
本発明の別の態様には、式II
本発明の別の態様には、一般式III
本発明の別の態様には、
本発明のインダン誘導体は有機化学分野で周知の方法により製造される。例えば、J.March,‘Advanced Organic Chemistry’ 4th Edition,John Wiley and Sons参照。合成シーケンス中には、該当分子のいずれかの分子上の感受性基又は反応性基を保護することが必要な場合及び/又は望ましい場合がある。これはT.W.Greene and P.G.M.Wutts‘Protective Groups in Organic Synthesis’2nd Edition,John Wiley and Sons,1991に記載されている保護基等の従来の保護基により行われる。場合により好適な後続段階で当分野で周知の方法を使用して保護基を脱離する。
式(1)のインダン誘導体の合成はスキーム1に概要を示すように実施することができる。即ち、アリールシクロアルキルアミン(2)を例えば水中、臭素でハロゲン化すると、ブロモアリールシクロアルキルアミン(3)が得られる。次に、適切な有機塩基(例えば1,1,1−ジアザビシクロウンデカン(DBU))の存在下でスルホニル化すると、スルホンアミド(4)が得られる。次に例えば、(4)を例えばメタノール/アセトニトリル中、適切な一酸化炭素源(例えばヘキサカルボニルモリブデン)と、適切な触媒/リガンド組合せ(例えば、触媒としてヘルマン触媒、即ちテトラフルオロホウ酸トリ−tert−ブチルホスフィンを使用)で処理することにより官能基化すると、L1−LGがメトキシカルボニル基である(5)が得られる。
例えば、L1がメチレンである化合物(1)は、L1−LGがメトキシカルボニル基である前駆体(5)から出発して製造することができ、(5)を例えばテトラヒドロフラン中、水素化アルミニウムリチウムで還元すると、中間体アルコール(L1−LGがヒドロキシメチルである5)が得られる。その後、これを適切な塩素化剤(例えば塩化チオニル)で容易に塩素化することができ、中間体塩化アルキル(L1−LGがクロロメチルである5)が得られ、適切なパラジウム触媒と塩基の存在下でボロン酸又はエステル誘導体(6)と反応させると、目的の付加物(1)が得られる。
当業者に自明の通り、順序を変えて工程を実施する以外はスキーム1と同様の製法を使用して式Iのインダン誘導体を製造することもできる。従って、スキーム2に概要を示すような型の化合物(11〜13)を製造することが可能である。
他の変形も当業者に容易に想到されよう(スキーム3)。例えば、パラジウム触媒の存在下で(4)をビス(ピナコラト)ジボロンと反応させた後に例えばオキソンで酸化させることによりフェノール(14)を製造することができ、これをボロン酸又はエステル(6)と反応させると、ビアリールエーテル誘導体(15)が得られる。同様に、(14)を塩基の存在下でハロゲン化アルキル誘導体(16)とカップリングさせると、ハロゲン化系(17)が得られる。
キラル化合物については、純立体異性体を得る不斉合成法が当分野で周知であり、例えばキラル誘導による合成、キラル中間体から出発する合成、エナンチオ選択的酵素変換、キラル媒体上でクロマトグラフィーを使用する立体異性体の分離が挙げられる。このような方法はChirality In Industry(edited by A.N.Collins,G.N.Sheldrake and J.Crosby,1992;John Wiley)に記載されている。幾何異性体の同様の合成方法も当分野で周知である。
遊離塩基としての本発明のインダン誘導体は医薬的に許容可能な塩としての反応混合物から単離される。前記遊離塩基を有機酸又は無機酸(例えば塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、マレイン酸、マロン酸、メタンスルホン酸、フマル酸、琥珀酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸及びアスコルビン酸)で処理することによりこれらの塩も得られる。
本発明のインダン誘導体は非晶質体としても存在する。多結晶体も可能である。これらの全物理的形態が本発明の範囲に含まれる。
溶媒和物の製造は一般に公知である。即ち、例えばM.Caira et al,J.Pharmaceutical Sci.,93(3),601−611(2004)は酢酸エチル中及び水から抗真菌薬であるフルコナゾールの溶媒和物を製造する方法を記載している。E.C.van Tonder et al,AAPS PharmSciTech.,5(1),article 12(2004);及びA.L.Bingham et al,Chem.Commun.,10 603−604(2001)には溶媒和物、半溶媒和物、水和物等の同様の製造が記載されている。非限定的であるが、典型的な方法は、周囲温度よりも高温で所望量の所望溶媒(有機溶媒又は水又はその混液)に本発明の化合物を溶解し、結晶を形成するために十分な速度で溶液を冷却した後に標準方法で結晶を単離する。例えば赤外分光法等の分析法によると、溶媒和物(又は水和物)として結晶中に溶媒(又は水)が存在することが分かる。
本発明は1個以上の原子が天然に通常存在する原子質量ないし質量数とは異なる原子質量ないし質量数をもつ原子で置換されているという点を除き、本願に記載する化合物と同一の化合物として、本明細書及び特許請求の範囲に記載するインダン誘導体の同位体標識化合物も包含する。本発明の化合物に導入することができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体(例えば夫々2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F及び36Cl)が挙げられる。
式Iの所定の同位体標識化合物(例えば3H及び14Cで標識した化合物)は化合物及び/又は基質組織分布アッセイで有用である。三重水素化(即ち3H)及び炭素−14(即ち14C)同位体は製造し易く、検出し易いため、特に好ましい。更に、重水素(即ち2H)等の重い同位体で置換すると、代謝安定性の増加(例えばインビボ半減期の延長又は用量要件低減)により所定の治療上の利点が得られるため、場合によっては好ましいと思われる。式Iの同位体標識化合物は一般に、同位体で標識していない試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用する以外は、スキーム及び/又は下記実施例に開示する手順と同様の手順に従うことにより製造することができる。
本発明のインダン誘導体のプロドラッグも本発明の範囲に含まれると考えられる。プロドラッグとは対象に投与すると、代謝又は他の化学プロセスにより式Iの複素環誘導体又はその溶媒和物もしくは塩に変換される薬剤前駆体として作用する化合物である。例えば、R2がヒドロキシメチルである場合には、ヒドロキシル基を例えばエステル又はカルバミン酸塩としてキャッピングし、対象に投与すると、遊離ヒドロキシル基に逆変換される。プロドラッグについては、T.Higuchi and V.Stella,Pro−drugs as Novel Delivery Systems(1987)14 of the A.C.S.Symposium Seriesと、Bioreversible Carriers in Drug Design,(1987)Edward B.Roche,ed.,American Pharmaceutical Association and Pergamon Pressに記載されている。プロドラッグの使用については、T.Higuchi and W.Stella,“Pro−drugs as Novel Delivery Systems,” Vol.14 of the A.C.S.Symposium Seriesと、Bioreversible Carriers in Drug Design,ed.Edward B.Roche,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987に記載されている。
別の側面において、本発明のインダン誘導体とその医薬的に許容可能な塩及び溶媒和物は治療に有用である。従って、本発明のインダン誘導体はAMPA受容体に介在されるシナプス応答の増強を必要とする精神疾患の治療又は予防用医薬の製造に有用である。特に、前記インダン誘導体は神経変性疾患、認知もしくは記憶機能障害、記憶及び学習障害、注意障害、外傷、脳卒中、癲癇、アルツハイマー病、鬱病、統合失調症、精神障害、不安症、自閉症、神経症薬に起因する障害もしくは疾患、物質乱用、アルコール精神障害、パーキンソン病、睡眠障害もしくはナルコレプシー又は睡眠不足に起因する他の病態の治療用医薬の製造に有用である。本発明は更に上記疾患又は障害のいずれかの治療用としてのインダン誘導体を包含する。
本発明は更に、上記疾患又は障害のいずれかに罹患しているか又は罹患し易い哺乳動物(ヒトを含む)の治療方法であって、有効量の本発明のインダン誘導体又はその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を投与する段階を含む方法を包含する。有効量ないし治療有効量とは、上記疾患を抑制するのに有効であり、従って、所望の治療、改善、抑制又は予防効果を生じるのに有効な本発明の化合物又は組成物の量を意味する。
治療作用を達成するために必要な本発明のインダン誘導体又はその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物(本願では活性成分とも言う)の量は当然のことながら特定化合物、投与経路、レシピエントの年齢と状態及び治療する特定障害又は疾患により異なる。
上記障害のいずれにも適切な1日用量は1日にレシピエント(例えばヒト)体重1kg当たり0.001〜50mg、好ましくは0.01〜20mg/kg体重/日である。この望ましい用量を1日に適当な間隔で複数回に分けて投与することができる。
活性成分を単独で投与することも可能であるが、医薬組成物として投与することが好ましい。従って、本発明は、Gennaro et.al.,Remmington:The Science and Practice of Pharmacy,20th Edition,Lippincott,Williams and Wilkins,2000(特にpart 5:pharmaceutical manufacturing参照)に記載されているもの等の1種以上の医薬的に許容可能な賦形剤との混合物として本発明のインダン誘導体を含有する医薬組成物も提供する。適切な賦形剤は例えばHandbook of Pharmaceutical Excipients,2nd Edition;Editors A.Wade and P.J.Weller,American Pharmaceutical Association,Washington,The Pharmaceutical Press,London,1994に記載されている。組成物としては、経口、鼻腔、局所(口腔、舌下及び経皮を含む)、非経口(皮下、静脈内及び筋肉内を含む)又は直腸投与に適した組成物が挙げられる。
本発明のインダン誘導体と1種以上の医薬的に許容可能な賦形剤の混合物を錠剤等の固体用量単位に圧縮してもよいし、カプセルや座剤に加工してもよい。医薬的に適切な液体により、化合物を溶液、懸濁液、エマルション形態の注射用製剤又はスプレー(例えば鼻腔又は口腔スプレー)として適用してもよい。用量単位(例えば錠剤)を製造するためには、増量剤、着色剤、ポリマー結合剤等の慣用添加剤の使用が考えられる。一般に、医薬的に許容可能な任意添加剤を使用することができる。本発明のインダン誘導体はインプラント、パッチ、ゲル又は他の任意の即時及び/もしくは持続放出用製剤で使用するのにも適している。
医薬組成物を製造・投与するのに使用することができる適切な増量剤としては、ラクトース、澱粉、セルロース及びその誘導体等又はその混合物が挙げられ、適切な量で使用される。非経口投与には、医薬的に許容可能な分散剤及び/又は湿潤剤(例えばプロピレングリコールやブチレングリコール)を含有する水性懸濁液、等張食塩水及び滅菌注射溶液を使用することができる。
本発明は更に前記組成物に適した同梱物と組合せた上記のような医薬組成物を包含し、前記同梱物は上記のような用途における組成物の使用説明書を含む。
以下、実施例により本発明を更に例証するが、以下の実施例により発明の範囲を限定するものではない。
方法
一般化学手順。全試薬は一般的な業者から購入するか又は文献に記載されている手順に従って市販試薬から合成した。市販試薬は精製せずに使用した。特に指定しない限り、百分率は組成物の総重量に対する成分の重量百分率であり、温度は℃又は周囲温度であり、圧力は大気圧又は大気圧付近である。
一般化学手順。全試薬は一般的な業者から購入するか又は文献に記載されている手順に従って市販試薬から合成した。市販試薬は精製せずに使用した。特に指定しない限り、百分率は組成物の総重量に対する成分の重量百分率であり、温度は℃又は周囲温度であり、圧力は大気圧又は大気圧付近である。
全NMRスペクトルはBruker AC400分光計を使用して記録した。化学シフトはTMSを標準として使用して百万分率で記録した。質量スペクトルはShimadzu LC−8A(HPLC)PE Sciex API 150EX LCMSで記録した。分析用逆相LCMS分析はLUNA C18カラム(5μ;30×4.6mm)で勾配条件下(90%水/0.1%ギ酸→90%アセトニトリル/0.1%ギ酸)に流速4mL/minで実施した。
クロマトグラフィーに関して、溶離液:x→y%溶媒A/溶媒Bとは、溶媒Aが溶媒Bに対してx→y%(v/v)となる溶離液の勾配を意味する。
略語
aq(水溶液)、cone(高濃度)、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジクロロメタン(DCM)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)、ジアザ−1,5−ビシクロ[4,3,0]ウンデカン(DBU)、酢酸エチル(EtoAc)、高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)、rt(室温)、fcc(フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー)、メタノール(MeOH)、質量分析(MS)、テトラヒドロフラン(THF)。
aq(水溶液)、cone(高濃度)、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジクロロメタン(DCM)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)、ジアザ−1,5−ビシクロ[4,3,0]ウンデカン(DBU)、酢酸エチル(EtoAc)、高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)、rt(室温)、fcc(フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー)、メタノール(MeOH)、質量分析(MS)、テトラヒドロフラン(THF)。
(S)−N−(5−(3−(ヒドロキシメチル)−5−(トリフルオロメチル)ベンジル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)プロパン−2−スルホンアミド
a)5−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−アミン臭化水素酸塩
a)5−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−アミン臭化水素酸塩
b)(S)−5−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−アミン((1R,4S)−7,7−ジメチル−2−オキソビシクロ[2.2.1]ヘプタン−1−イル)メタンスルホナート
c)(S)−N−(5−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)プロパン−2−スルホンアミド
(S)−5−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−アミン((1R,4S)−7,7−ジメチル−2−オキソビシクロ[2.2.1]ヘプタン−1−イル)メタンスルホナート(3.38mmol,1.5g)をジクロロメタン(20mL)に懸濁し、DBU(10.13mmol,1.513mL,1.542g)を加えた。混合物を窒素パージし、氷浴で冷却後、プロパン−2−スルホニルクロリド(6.75mmol,0.754mL,0.963g)を滴下した。0℃で1時間撹拌を続けた後、室温にした。混合物をDCM(100mL)と1N HCl(100mL)で希釈し、相を混合・分離した。水相を更にDCM(2×100mL)で抽出後、有機相を合わせてブラインで洗浄した。濃縮し、淡黄色油状物〜1.5gを得、75%ジクロロメタン/ヘプタン→100%DCMを溶離液として20g Siで精製した。目的フラクションを採取し、濃縮し、(S)−N−(5−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)プロパン−2−スルホンアミドを無色油状物として得た(1.0g,93%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.39(d,6H)2.88(m,2H)3.18(sept,1H)3.28(m,2H)4.27(m,1H)4.40(m,1H)7.08(d,1H)7.30(d,1H)7.35(s,1H)。
d)2−(1−メチルエチルスルホンアミド)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−カルボン酸(S)−メチル
e)(S)−N−(5−(ヒドロキシメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)プロパン−2−スルホンアミド
f)(S)−N−(5−(クロロメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)プロパン−2−スルホンアミド
g)3−((2−(1−メチルエチルスルホンアミド)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)メチル)−5−(トリフルオロメチル)安息香酸(S)−メチル
h)(S)−N−(5−(3−(ヒドロキシメチル)−5−(トリフルオロメチル)ベンジル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)プロパン−2−スルホンアミド
(S)−N−(5−(3−クロロ−5−(ヒドロキシメチル)ベンジル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)プロパン−2−スルホンアミド
(S)−N−(5−(3−((ジメチルアミノ)メチル)−5−(トリフルオロメチル)ベンジル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)プロパン−2−スルホンアミド
a)(S)−N−(5−(3−(クロロメチル)−5−(トリフルオロメチル)ベンジル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)プロパン−2−スルホンアミド
b)(S)−N−(5−(3−((ジメチルアミノ)メチル)−5−(トリフルオロメチル)ベンジル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)プロパン−2−スルホンアミド
(S)−N−(5−(3−(アゼチジン−1−イルメチル)−5−(トリフルオロメチル)ベンジル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)プロパン−2−スルホンアミド
(S)−N−(5−(3−(ピロリジン−1−イルメチル)−5−(トリフルオロメチル)ベンジル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)プロパン−2−スルホンアミド
(S)−N−(5−(3−((メチルアミノ)メチル)−5−(トリフルオロメチル)ベンジル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)プロパン−2−スルホンアミド
(S)−N−(5−(3−(トリフルオロメチル)フェノキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)プロパン−2−スルホンアミド
a)(S)−N−(5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)プロパン−2−スルホンアミド
b)(S)−N−(5−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)プロパン−2−スルホンアミド
c)(S)−N−(5−(3−(トリフルオロメチル)フェノキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)プロパン−2−スルホンアミド
(S)−N−メチル−3−(2−(1−メチルエチルスルホンアミド)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イルオキシ)ベンゼンスルホンアミド
(S)−N−(5−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)プロパン−2−スルホンアミド
(S)−N−(5−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)プロパン−2−スルホンアミド
(S)−N−(5−(3−(メチルスルホンアミドメチル)フェノキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)プロパン−2−スルホンアミド
(S)−N−(5−(4−シアノフェノキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)プロパン−2−スルホンアミド
(S)−N−メチル−3−(2−(1−メチルエチルスルホンアミド)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イルオキシ)ベンズアミド
(S)−3−(2−(1−メチルエチルスルホンアミド)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イルオキシ)ベンゼンスルホンアミド
(S)−N−(5−(3−(メチルスルホニル)フェノキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)プロパン−2−スルホンアミド
(S)−N−(5−(3−(メチルスルホンアミド)フェノキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)プロパン−2−スルホンアミド
(S)−N−(5−(ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール−4−イルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)プロパン−2−スルホンアミド
N−(5−(2−フルオロベンジル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)プロパン−2−スルホンアミド
a)(E)−5−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−オンオキシム
b)5−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−アミン
c)N−(5−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)プロパン−2−スルホンアミド
d)N−(5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)プロパン−2−スルホンアミド
e)N−(5−(2−フルオロベンジル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)プロパン−2−スルホンアミド
N−(5−(3−メトキシベンジル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)プロパン−2−スルホンアミド
N−(5−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)プロパン−2−スルホンアミド
N−(5−(3−メチルベンジル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)プロパン−2−スルホンアミド
N−(5−(3−シアノベンジル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)プロパン−2−スルホンアミド
N−(5−(3−クロロベンジル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)プロパン−2−スルホンアミド
a)1−(1−メチルエチルスルホンアミド)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−カルボン酸メチル
b)N−(5−(ヒドロキシメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)プロパン−2−スルホンアミド
c)N−(5−(クロロメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)プロパン−2−スルホンアミド
d)N−(5−(3−クロロベンジル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)プロパン−2−スルホンアミド
N−(5−(3−(メチルスルホニル)ベンジル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)プロパン−2−スルホンアミド
N−メチル−3−((1−(1−メチルエチルスルホンアミド)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)メチル)ベンゼンスルホンアミド
N−(5−(3−(メチルスルホンアミド)ベンジル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)プロパン−2−スルホンアミド
N−(5−(5−メトキシピリジン−3−イルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)プロパン−2−スルホンアミド
a)N−(5−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)プロパン−2−スルホンアミド
b)N−(5−(5−メトキシピリジン−3−イルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)プロパン−2−スルホンアミド
N−メチル−3−(1−(1−メチルエチルスルホンアミド)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イルオキシ)ベンゼンスルホンアミド
N−(5−(3−(メチルスルホンアミドメチル)フェノキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)プロパン−2−スルホンアミド
N−(5−(3−(メチルスルホンアミド)フェノキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)プロパン−2−スルホンアミド
N−(5−(ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール−5−イルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)プロパン−2−スルホンアミド
N−(5−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)プロパン−2−スルホンアミド
N−(5−(2−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)プロパン−2−スルホンアミド
N−(5−(2−(ジフルオロメトキシ)ベンジルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)プロパン−2−スルホンアミド
N−(5−((2−(トリフルオロメチル)フェノキシ)メチル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)プロパン−2−スルホンアミド
N−(5−((2−クロロフェノキシ)メチル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)プロパン−2−スルホンアミド
N−(5−((2−シアノフェノキシ)メチル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)プロパン−2−スルホンアミド
N−(5−((2−ブロモフェノキシ)メチル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)プロパン−2−スルホンアミド
N−(5−(3−(ヒドロキシメチル)−5−(トリフルオロメチル)ベンジル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)チオフェン−2−スルホンアミド
a)5−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルカルバミン酸ベンジル
a)5−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルカルバミン酸ベンジル
b)1−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−カルボン酸メチル
c)5−(ヒドロキシメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルカルバミン酸ベンジル
d)5−(クロロメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルカルバミン酸ベンジル
e)3−((1−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)メチル)−5−(トリフルオロメチル)安息香酸メチル
f)5−(3−(ヒドロキシメチル)−5−(トリフルオロメチル)ベンジル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルカルバミン酸ベンジル
g)(3−((1−アミノ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)メチル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)メタノール
h)N−(5−(3−(ヒドロキシメチル)−5−(トリフルオロメチル)ベンジル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)チオフェン−2−スルホンアミド
N−(5−(3−(ヒドロキシメチル)−5−(トリフルオロメチル)ベンジル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)フラン−2−スルホンアミド
N−(5−(3−(ヒドロキシメチル)−5−(トリフルオロメチル)ベンジル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)シクロプロパンスルホンアミド
N−(5−(3−(ヒドロキシメチル)−5−(トリフルオロメチル)ベンジル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)N,N−ジメチルスルホニル尿素
N−(5−(3−(ヒドロキシメチル)−5−(トリフルオロメチル)ベンジル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)−1−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−スルホンアミド
2,2,2−トリフルオロ−N−(5−(3−(ヒドロキシメチル)−5−(トリフルオロメチル)ベンジル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)アセトアミド
(3−(トリフルオロメチル)−5−((1−((3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メチルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)メチル)フェニル)メタノール
(S)−N−(5−(3−(ヒドロキシメチル)−5−(トリフルオロメチル)ベンジル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−1−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−スルホンアミド
a)5−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イルカルバミン酸(S)−ベンジル
b)2−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−カルボン酸(S)−メチル
c)5−(ヒドロキシメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イルカルバミン酸(S)−ベンジル
d)5−(クロロメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イルカルバミン酸(S)−ベンジル
e)3−((2−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)メチル)−5−(トリフルオロメチル)安息香酸(S)−メチル
f)5−(3−(ヒドロキシメチル)−5−(トリフルオロメチル)ベンジル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イルカルバミン酸(S)−ベンジル
g)(S)−(3−((2−アミノ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)メチル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)メタノール
h)(S)−N−(5−(3−(ヒドロキシメチル)−5−(トリフルオロメチル)ベンジル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−1−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−スルホンアミド
(S)−N−(5−(3−(ヒドロキシメチル)−5−(トリフルオロメチル)ベンジル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−N,N−ジメチルスルホニル尿素
(S)−N−(5−(3−(ヒドロキシメチル)−5−(トリフルオロメチル)ベンジル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)メタンスルホンアミド
(S)−N−(5−((2−(トリフルオロメチル)フェノキシ)メチル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)プロパン−2−スルホンアミド
(S)−N−(5−((2−クロロピリジン−3−イルオキシ)メチル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)プロパン−2−スルホンアミド
(S)−N−(5−((2−ブロモフェノキシ)メチル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)プロパン−2−スルホンアミド
(S)−N−(5−((2−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)メチル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)プロパン−2−スルホンアミド
(S)−N−(5−((2−フルオロフェノキシ)メチル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)プロパン−2−スルホンアミド
(S)−4−((2−(1−メチルエチルスルホンアミド)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)メトキシ)ベンズアミド
(S)−N−(5−(2−シアノベンジルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)プロパン−2−スルホンアミド
(S)−N−(5−(2−(ジフルオロメトキシ)ベンジルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)プロパン−2−スルホンアミド
(S)−N−(5−(2−(トリフルオロメトキシ)ベンジルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)プロパン−2−スルホンアミド
(S)−2−(1−メチルエチルスルホンアミド)−N−(2−(メチルスルホンアミド)フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−カルボキサミド
a)(S)−2−(1−メチルエチルスルホンアミド)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−カルボン酸
b)(S)−2−(1−メチルエチルスルホンアミド)−N−(2−(メチルスルホンアミド)フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−カルボキサミド
トリエチルアミン(0.083mmol,0.012mL,8.38mg)とN−(2−アミノフェニル)メタンスルホンアミド(0.083mmol,15.43mg)をDCM(2mL)に加えた混合物を(S)−2−(1−メチルエチルスルホンアミド)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−カルボニルクロリド(0.083mmol,25mg)のDCM(1mL)溶液に加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。H2Oを加え、反応混合物を疎水性フリットで濾過し、DCM層を減圧濃縮した。残渣を分取HPLCにより精製し、目的生成物を得た(10.7mg,28.6%)。MS(ESI):m/z[M−H]−450.2。
(S)−1,1,1−トリフルオロ−N−(5−(3−(ヒドロキシメチル)−5−(トリフルオロメチル)ベンジル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)メタンスルホンアミド
a)3−((2−アミノ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)メチル)−5−(トリフルオロメチル)安息香酸(S)−メチル
b)3−(トリフルオロメチル)−5−((2−(トリフルオロメチルスルホンアミド)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)メチル)安息香酸(S)−メチル
c)(S)−1,1,1−トリフルオロ−N−(5−(3−(ヒドロキシメチル)−5−(トリフルオロメチル)ベンジル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)メタンスルホンアミド
a)(R)−5−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−アミン((1S,4R)−7,7−ジメチル−2−オキソビシクロ[2.2.1]ヘプタン−1−イル)メタンスルホナート
b)(R)−N−(5−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)プロパン−2−スルホンアミド
c)(R)−N−(5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)プロパン−2−スルホンアミド
d)(R)−N−(5−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)プロパン−2−スルホンアミド
e)(R)−N−メチル−3−(2−(1−メチルエチルスルホンアミド)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イルオキシ)ベンゼンスルホンアミド
(R)−N−(5−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)プロパン−2−スルホンアミド
生物学的アッセイ
A:Ca2+流入蛍光アッセイ
本発明の化合物は、限定されないが、FLEXstation(Molecular Devices,Sunnyvale,CA製品)等の当分野の標準技術を使用してAMPA(GluR1)受容体のポジティブモジュレーションに介在されるCa2+流入を測定する生物学的アッセイを使用して試験することができる。蛍光プローブを使用する光学読取りを利用して細胞内イオン濃度又は膜電位のイオンチャネル依存変化を測定する。アッセイは機能的ホモマーGluR1(i)AMPA受容体のCa2+コンダクタンスを利用してグルタミン酸依存性Ca2+応答を生じる。限定されないが、FLEXstationでFluo−3(Molecular Devices,Sunnyvale,CA)等のカルシウム感受性色素を使用して細胞内Ca2+値の増加により、イオンチャネルを通るCa2+の流入を間接的に測定する。ポジティブAMPA受容体モジュレーターはグルタミン酸の存在下でイオンチャネルを通るCa2+の流入を生じるため、FLEXstationでカルシウム感受性色素Fluo−3を使用して細胞内Ca2+値の増加により間接的に測定することができる。
A:Ca2+流入蛍光アッセイ
本発明の化合物は、限定されないが、FLEXstation(Molecular Devices,Sunnyvale,CA製品)等の当分野の標準技術を使用してAMPA(GluR1)受容体のポジティブモジュレーションに介在されるCa2+流入を測定する生物学的アッセイを使用して試験することができる。蛍光プローブを使用する光学読取りを利用して細胞内イオン濃度又は膜電位のイオンチャネル依存変化を測定する。アッセイは機能的ホモマーGluR1(i)AMPA受容体のCa2+コンダクタンスを利用してグルタミン酸依存性Ca2+応答を生じる。限定されないが、FLEXstationでFluo−3(Molecular Devices,Sunnyvale,CA)等のカルシウム感受性色素を使用して細胞内Ca2+値の増加により、イオンチャネルを通るCa2+の流入を間接的に測定する。ポジティブAMPA受容体モジュレーターはグルタミン酸の存在下でイオンチャネルを通るCa2+の流入を生じるため、FLEXstationでカルシウム感受性色素Fluo−3を使用して細胞内Ca2+値の増加により間接的に測定することができる。
10% fetaclone II、1%非必須アミノ酸及び150μg/mLハイグロマイシンを添加したDMEM中に37℃/5% CO2にてHEK GluR1(i)細胞を維持した。アッセイの24時間前に細胞をトリプシンで回収し、Costar 96ウェル透明底黒色プレートに3.5×104個/ウェルの密度で播種した。
ハイグロマイシンの不在下でDMEM培地中5μM fluo3−AMを細胞にロードし、37℃/5% CO2下に1時間インキュベートした。色素ロード後、0.625mMプロベネシド(アニオン交換蛋白質の阻害剤)を添加した低カルシウム溶液(10mM hepes,pH7.4,160mM NaCl,4.5mM KCl,2mM CaCl2,1mM MgCl2,10mMグルコース)200μLで細胞を1回洗浄し、色素を除去した。次に低カルシウム溶液200μLを各ウェルに加えた。Flexstationで高カルシウム溶液(10mM Hepes,pH7.4,160mM NaCl,4.5mM KCl,20mM CaCl2,1mM MgCl2及び10mMグルコース)中、グルタミン酸±試験化合物50μLを各ウェルに加え、その後の応答をFLEXstationでモニターした。
本発明の化合物は0.3μM〜30μMの範囲のEC50値をもつAMPA受容体のポジティブモジュレーションを示す。例えば、実施例9はEC50が2.3μMであった。
ハイグロマイシンの不在下でDMEM培地中5μM fluo3−AMを細胞にロードし、37℃/5% CO2下に1時間インキュベートした。色素ロード後、0.625mMプロベネシド(アニオン交換蛋白質の阻害剤)を添加した低カルシウム溶液(10mM hepes,pH7.4,160mM NaCl,4.5mM KCl,2mM CaCl2,1mM MgCl2,10mMグルコース)200μLで細胞を1回洗浄し、色素を除去した。次に低カルシウム溶液200μLを各ウェルに加えた。Flexstationで高カルシウム溶液(10mM Hepes,pH7.4,160mM NaCl,4.5mM KCl,20mM CaCl2,1mM MgCl2及び10mMグルコース)中、グルタミン酸±試験化合物50μLを各ウェルに加え、その後の応答をFLEXstationでモニターした。
本発明の化合物は0.3μM〜30μMの範囲のEC50値をもつAMPA受容体のポジティブモジュレーションを示す。例えば、実施例9はEC50が2.3μMであった。
B:パッチクランプ記録
ホールセル構成のパッチクランプ技術(Hamill et al.,Pflugers Arch.1981,39,85−100)を使用して、新生ラット皮質ニューロンからグルタミン酸に誘導される電流を測定した。倒立顕微鏡(Nikon,Kingston,UK)のステージに搭載した記録チャンバー(Warner Instrument Corp.,Hamden,CT)に培養液を含むガラスカバースリップを挿入した。記録チャンバーには細胞外液(145mM NaCl,5.4mM KCl,10mM HEPES,0.8mM MgCl2,1.8 CaCl2,10mMグルコース及び30mMスクロースから成り、1M NaOHでpH7.4に調整)1〜2mLを加え、絶えず1mL/minで潅流した。記録はAxopatch 200B増幅器(Axon Instruments Ltd.,Foster City,CA)を使用して室温(20〜22℃)で実施した。データ獲得・分析はSignalソフトウェア(Cambridge Electronic Design Ltd.,Cambridge,UK)を使用して実施した。ピペットはモデルP−87電極プラー(Sutter Instruments Co.,Novarto,CA)を使用してGC120F−10ガラス(Harvard Apparatus,Edenbridge UK)から作製した。パッチ電極は細胞内液(140mMグルコン酸カリウム,20mM HEPES,1.1mM EGTA,5mMホスホクレアチン,3mM ATP,0.3mM GTP,0.1mM Caca2,5mM MgCl2から成り、1M KOHでpH7.4に調整)を充填した場合の典型的抵抗が3〜5MQであった。
ホールセル構成のパッチクランプ技術(Hamill et al.,Pflugers Arch.1981,39,85−100)を使用して、新生ラット皮質ニューロンからグルタミン酸に誘導される電流を測定した。倒立顕微鏡(Nikon,Kingston,UK)のステージに搭載した記録チャンバー(Warner Instrument Corp.,Hamden,CT)に培養液を含むガラスカバースリップを挿入した。記録チャンバーには細胞外液(145mM NaCl,5.4mM KCl,10mM HEPES,0.8mM MgCl2,1.8 CaCl2,10mMグルコース及び30mMスクロースから成り、1M NaOHでpH7.4に調整)1〜2mLを加え、絶えず1mL/minで潅流した。記録はAxopatch 200B増幅器(Axon Instruments Ltd.,Foster City,CA)を使用して室温(20〜22℃)で実施した。データ獲得・分析はSignalソフトウェア(Cambridge Electronic Design Ltd.,Cambridge,UK)を使用して実施した。ピペットはモデルP−87電極プラー(Sutter Instruments Co.,Novarto,CA)を使用してGC120F−10ガラス(Harvard Apparatus,Edenbridge UK)から作製した。パッチ電極は細胞内液(140mMグルコン酸カリウム,20mM HEPES,1.1mM EGTA,5mMホスホクレアチン,3mM ATP,0.3mM GTP,0.1mM Caca2,5mM MgCl2から成り、1M KOHでpH7.4に調整)を充填した場合の典型的抵抗が3〜5MQであった。
−60mVの保持電位で細胞を電圧クランプし、12チャネル準高速薬剤添加装置(DAD−12.Digitimer Ltd.,Welwyn Garden city,UK)を使用してグルタミン酸(0.5mM)を添加した。アゴニストグルタミン酸は30秒置きに1秒間添加した。ホールセル構成を使用すると、応答は経時的に「ランダウン」しなかった。添加間に食塩水が流れ、システム中の死容積がなくなった。添加毎に基線の差から定常状態電流をプロットし、300m秒間の定常状態電流を平均した。
化合物を細胞外液に溶解し、グルタミン酸を添加したものと添加しないものの2種類の溶液を調製した。プロトコールは10秒間化合物添加、1秒間化合物+グルタミン酸添加後、10秒間食塩水で洗浄後、10秒間遅延とした。化合物が溶けにくい場合には、0.5% DMSOを補助溶媒として使用した。細胞外液中の本発明の化合物の濃度が10pMのときの定常状態電流の増加率百分率として結果を表Iに示す。
Claims (15)
- 式I:
L1はO、(CR5R6)m、OCR7R8又はCR9R10Oであり;
L2はNR11SO2又はSO2NR12であり;
X1〜X4は独立してN又はCR1であり、但し、NはX1〜X4のうちの1個に限られ;
R1はH、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C1−6アルキルオキシ、ハロゲン、CN、SC1−6アルキル、SOC1−6アルキル、SO2C1−6アルキル、NR13SO2R14、CH2NR15SO2R16、CONR17R18、NR19COR20又はSO2NR21R22であり、前記C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル及びC1−6アルキルオキシは場合により1個以上のハロゲンで置換されており、但し、各R1が同時にHとなることはなく;
あるいは2個のR1は一緒になり、独立してO、S及びNから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む縮合5又は6員ヘテロアリール環を形成し;
R2はC1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C1−6アルキルオキシ又はCNであり、前記C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル又はC1−6アルキルオキシは独立してOH、C1−6アルキルオキシ及びNR23R24から選択される1個以上の部分で置換されており;
R3はH、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C1−6アルキルオキシ、ハロゲン又はCNであり、前記C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル及びC1−6アルキルオキシは場合により1個以上のハロゲンで置換されており;
R4はH、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキルC1−2アルキル、NR25R26、C6−10アリール又は独立してO、S及びNから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜9員ヘテロアリール環系であり、前記C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C6−10アリール及び5〜9員ヘテロアリール環系は場合により独立してハロゲン、C1−6アルキル、ヒドロキシ及びC1−6アルキルオキシから選択される1個以上の部分で置換されており、前記C1−6アルキル及びC1−6アルキルオキシは場合により1〜3個のハロゲンで置換されており;
R5〜R13は独立してH又はC1−6アルキルであり;
R14及びR16は独立してC1−6アルキルであり;
R15、R17、R18及びR19は独立してH又はC1−6アルキルであり;
R20はC1−6アルキルであり;
R21及びR22は独立してH又はC1−6アルキルであり;
R23及びR24は独立してH又はC1−4アルキルであり、あるいはR23とR24はそれらが結合しているNと一緒になり、場合によりO、S及びN(R27)pから選択される別のヘテロ原子部分を含む4〜6員飽和又は不飽和複素環を形成し;
R25及びR26は独立してH又はC1−4アルキルであり、あるいはR25とR26はそれらが結合しているNと一緒になり、場合によりO、S及びN(R28)qから選択される別のヘテロ原子部分を含む4〜6員飽和又は不飽和複素環を形成し;
R27及びR28は独立してH又はC1−4アルキルであり;
mは1〜2であり;
nは0又は1であり;
pは0又は1であり;
qは0又は1であり;
Y1〜Y3は独立してN又はCR29であり、但し、NはY1〜Y3のうちの1個に限られ;
R29はH又は場合により1個以上のハロゲンで置換されたC1−6アルキルであり、
但し、L1が(CR5R6)mであり、L2が2位の置換基であるとき、nは0以外のものである]のインダン誘導体又はその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。 - R1がH、Cl、F、CF3、OCF3、CN、SO2CH3、SO2NHCH3、NHSO2CH3又はCH2NHSO2CH3である請求項1に記載のインダン誘導体。
- R2がヒドロキシ又はNR23R24(式中、R23及びR24は上記と同義である)で置換されたメチルである請求項1又は2に記載のインダン誘導体。
- R3がHである請求項1から3のいずれか一項に記載のインダン誘導体。
- R4がエチル、イソプロピル、シクロプロピル、tert−ブチル又はジメチルアミノであり、前記エチル、イソプロピル、シクロプロピル及びtert−ブチルは場合により1個以上のハロゲンで置換されている請求項1から4のいずれか一項に記載のインダン誘導体。
- X1〜X4がCHである請求項1から5のいずれか一項に記載のインダン誘導体。
- L1がCH2である請求項1から6のいずれか一項に記載のインダン誘導体。
- L1がOである請求項1から6のいずれか一項に記載のインダン誘導体。
- R23及びR24が独立してH又はC1−4アルキルである請求項1から8のいずれか一項に記載のインダン誘導体。
- Y1〜Y3がCHである請求項1から9のいずれか一項に記載のインダン誘導体。
- L2がNHSO2である請求項1から10のいずれか一項に記載のインダン誘導体。
- 治療用としての請求項1から12のいずれか一項に記載のインダン誘導体。
- AMPA受容体に介在されるシナプス応答の増強を必要とする精神疾患の治療又は予防用としての請求項1から11のいずれか一項に記載のインダン誘導体。
- 1種以上の医薬的に許容可能な助剤との混合物として請求項1から12のいずれか一項に記載のインダン誘導体を含有する医薬組成物。
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