ES2274285T3 - 4-piperanzinilbencenosulfonilindoles con afinidad al receptor 5-ht6. - Google Patents
4-piperanzinilbencenosulfonilindoles con afinidad al receptor 5-ht6. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2274285T3 ES2274285T3 ES03775181T ES03775181T ES2274285T3 ES 2274285 T3 ES2274285 T3 ES 2274285T3 ES 03775181 T ES03775181 T ES 03775181T ES 03775181 T ES03775181 T ES 03775181T ES 2274285 T3 ES2274285 T3 ES 2274285T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- indole
- benzenesulfonyl
- piperazin
- hydrogen
- formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Psychology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
Un compuesto de la fórmula: I en la que: R1 y R2 con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo, arilo, acilo, halo, nitro, amino, ciano, alcoxi, hidroxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, tiol, carbonilamino, aminocarbonilo, o haloalquilo; R3 y R4 con independencia entre sí son hidrógeno, halo, alquilo, acilo, arilo, o arilalquilo; n es un número de 0 a 4; R6 con independencia de su aparición es hidrógeno, alquilo, alcoxi, o halo; R7 y R8 con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo; y R9 es hidrógeno, alquilo, o arilalquilo; o un isómero individual, una mezcla racémica o no racémica de isómeros, un principio activo latente (prodrug) o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo.
Description
4-piperazinilbencenosulfonilindoles
con afinidad al receptor 5-HT6.
La presente invención se refiere a nuevos
derivados de 4-piperazinilindol afines con el
receptor 5-HT6 y a las composiciones farmacéuticas
asociadas, a los métodos de uso en calidad de agentes terapéuticos y
a métodos para la obtención de los mismos.
El arte anterior mas próximo se ha descrito en
WO 0241889 y WO 0232863. El compuesto aquí descritos son los
derivados de N-bencensulfolnil indol con afinidad
del receptor 5-HT-6, que están
relacionados estructuralmente con los compuestos presentes, pero no
tienen un anillo de piperacinilo unido en la fracción
bencensulfonilo.
Las acciones del neurotransmisor
5-hidroxitriptamina (5-HT), en su
condición de neurotransmisor modulador importante del cerebro,
están mediadas por un gran número de familias de receptores,
referidas a 5-HT1, 5-HT2, 5- HT3,
5-HT4, 5-HT5, 5-HT6
y 5-HT7. Basándose en un nivel alto del mRNA,
receptor de 5-HT6, se ha constatado que el receptor
de 5-HT6 desempeña un papel importante en la
patología y el tratamiento de trastornos del sistema nervioso
central. Se han identificado en concreto ligandos selectivos de
5-HT6 como potencialmente útiles para el
tratamiento de ciertos trastornos del SNC, por ejemplo la enfermedad
de Parkinson, la enfermedad de Huntington, la ansiedad, la
depresión, la enfermedad maníaco-depresiva, las
sicosis, la epilepsia, los trastornos
obsesivo-compulsivos, la migraña, la enfermedad de
Alzheimer (mejora de la memoria cognitiva), los trastornos del
sueño, los trastornos de comida tales como la anorexia y la bulimia,
los ataques de pánico, el trastornos de hiperactividad por
deficiencia de atención (ADHD), el trastorno de la deficiencia de
atención (ADD), el síndrome de abstinencia después de un abuso de
drogas, por ejemplo de cocaína, alcohol, nicotina y
benzodiazepinas, la esquizofrenia y también los trastornos asociados
con un trauma de la columna vertebral y/o lesiones craneales, por
ejemplo la hidrocefalia. Tales compuestos se piensa que pueden ser
también útiles para el tratamiento de ciertos trastornos
gastrointestinales (GI), por ejemplo el trastorno intestinal
funcional (véase por ejemplo B.L. Roth y col., J. Pharmacol.
Exp. Ther., 268, páginas 1403-14120,
(1994), D. R. Sibley y col., Mol. Pharmacol.,
43, 320-327, (1993), A.J. Sleight y
col., Neurotransmission, 11, 1-5,
(1995) y A. J. Sleight y col., Serotonin ID Research
Alert, 1997, 2(3), 115-8). Se han
identificado también los antagonistas de 5-HT6 como
compuestos potencialmente útiles para el tratamiento de la obesidad.
Véase por ejemplo Bentley y col., Br. J. Pharmac.
1999, supl.126; Bentley y col., J. Psychopharmacol.
1997, suplemento A64: 255; Wooley y col.,
Neuropharmacology 2001, 41: 210-129; y
WO 02/098878.
Un objeto de la presente invención es (i) un
compuesto de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
R^{1} y R^{2} con independencia entre sí son
hidrógeno, alquilo, arilo, acilo, halo, nitro, amino, ciano,
alcoxi, hidroxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, tiol, carbonilamino,
aminocarbonilo, o haloalquilo;
R^{3} y R^{4} con independencia entre sí son
hidrógeno, halo, alquilo, acilo, arilo, o arilalquilo;
n es un número de 0 a 4;
R^{6} con independencia de su aparición es
hidrógeno, alquilo, alcoxi, o halo;
R^{7} y R^{8} con independencia entre sí son
hidrógeno o alquilo; y
R^{9} es hidrógeno, alquilo, o
arilalquilo;
o un isómero individual, una mezcla racémica o
no racémica de isómeros, un principio activo latente (prodrug) o
una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo.
Otros objetos de la presente invención son:
(ii) El compuesto de la fórmula I de (i), en la
que:
R^{1} y R^{2} con independencia entre sí son
hidrógeno, halo, o alcoxi;
R^{3} y R^{4} con independencia entre sí son
hidrógeno, halo o alquilo;
n es el número 1 y R^{6} es hidrógeno o
halo;
R^{7} y R^{8} son hidrógeno; y
R^{9} es hidrógeno o alquilo.
\vskip1.000000\baselineskip
(iii) El compuesto de la fórmula I de (i), en el
que dicho compuesto tiene la fórmula:
en la que R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, n, R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} tienen los
significados definidos en
(i).
(iv) El compuesto de la fórmula I de (i), en el
que dicho compuesto tiene la fórmula:
en la que R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, n, R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} tienen los
significados definidos en
(i).
(v) El compuesto de la fórmula I de (i), en el
que dicho compuesto tiene la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, n, R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} tienen los
significados definidos en
(i).
(vi) El compuesto de la fórmula Ia de (iii), en
la que R^{1} y R^{2} con independencia entre sí son hidrógeno,
halo o alcoxi, R^{3} es hidrógeno o halo; R^{4} es hidrógeno o
alquilo; R^{6}, R^{7} y R^{8} son hidrógeno y R^{9} es
hidrógeno o alquilo.
(vii) El compuesto de la fórmula Ia de (vi), en
la que R^{1} y R^{2} con independencia entre sí son hidrógeno,
flúor, bromo o metoxi; R^{3} es hidrógeno o cloro; R^{4} es en
cada caso hidrógeno o metilo; R^{6}, R^{7} y R^{8} son
hidrógeno y R^{9} es hidrógeno o metilo.
(viii) El compuesto de la fórmula Ia de (vii),
dicho compuesto es:
5-flúor-1-(4-piperazin-1-il-bencenosulfonil)-1H-indol;
4-bromo-1-(4-piperazin-1-il-bencenosulfonil)-1H-indol;
5-metoxi-1-(4-piperazin-1-il-bencenosulfonil)-1H-indol;
1-(4-piperazin-1-il-bencenosulfonil)-1H-indol;
5-flúor-1-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-bencenosulfonil]-1H-indol;
3-cloro-5-metoxi-2-metil-1-(4-piperazin-1-il-bencenosulfonil)-1H-indol.
\vskip1.000000\baselineskip
(ix) El compuesto de la fórmula Ib de (iv), en
la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{6}, R^{7}, R^{8}
y R^{9} son hidrógeno.
(x) El compuesto de la fórmula Ib de (ix), dicho
compuesto es:
2-(4-piperazin-1-il-bencenosulfonil)-1H-indol.
(xi) El compuesto de la fórmula Ic de (v), en la
que R^{1} y R^{2} con independencia entre sí son hidrógeno,
halo o alcoxi; R^{3} es hidrógeno; R^{4} es hidrógeno o alquilo;
n es 1 y R^{6} es hidrógeno o halo; R^{7} y R^{8} son
hidrógeno y R^{9} es hidrógeno o alquilo.
(xii) El compuesto de la fórmula Ic de (xi), en
la que R^{1} y R^{2} con independencia entre sí son hidrógeno,
flúor, cloro, bromo, yodo o metoxi; R^{3} es hidrógeno; R^{4} es
hidrógeno o metilo; n es el número 1 y R^{6} es hidrógeno o
cloro; R^{7} y R^{8} son hidrógeno y R^{9} es hidrógeno o
metilo.
(xiii) El compuesto de la fórmula Ic de (xii),
dicho compuesto es:
5-bromo-1-metil-3-(4-piperazin-1-il-bencenosulfonil)-1H-indol;
5-bromo-3-(4-piperazin-1-il-bencenosulfonil)-1H-indol;
3-(4-piperazin-1-il-bencenosulfonil)-1H-indol;
1-metil-3-(4-piperazin-1-il-bencenosulfonil)-1H-indol;
6-cloro-3-(4-piperazin-1-il-bencenosulfonil)-1H-indol;
4-cloro-3-(4-piperazin-1-il-bencenosulfonil)-1H-indol;
5-metoxi-3-(4-piperazin-1-il-bencenosulfonil)-1H-indol;
5-cloro-3-(4-piperazin-1-il-bencenosulfonil)-1H-indol;
7-cloro-3-(4-piperazin-1-il-bencenosulfonil)-1H-indol;
6-cloro-1-metil-3-(4-piperazin-1-il-bencenosulfonil)-1H-indol;
3-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-bencenosulfonil]-1H-indol;
7-bromo-3-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-bencenosulfonil]-1H-indol;
7-bromo-3-(4-piperazin-1-il-bencenosulfonil)-1H-indol;
7-bromo-3-(4-piperazin-1-il-bencenosulfonil)-1H-indol;
6-bromo-3-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-bencenosulfonil]-1H-indol;
5-yodo-3-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-bencenosulfonil]-1H-indol;
4-bromo-3-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-bencenosulfonil]-1H-indol;
4-bromo-3-(4-piperazin-1-il-bencenosulfonil)-1H-indol;
5-yodo-3-(4-piperazin-1-il-bencenosulfonil)-1H-indol;
6-bromo-3-(4-piperazin-1-il-bencenosulfonil)-1H-indol;
3-(2-cloro-4-piperazin-1-il-bencenosulfonil)-1H-indol;
3-(3-cloro-4-piperazin-1-il-bencenosulfonil)-1H-indol;
5-bromo-3-[2-cloro-4-(4-metil-piperazin-1-il)-bencenosulfonil]-1H-indol;
5-bromo-3-(2-cloro-4-piperazin-1-il-bencenosulfonil)-1H-indol;
5-cloro-3-(3-cloro-4-piperazin-1-il-bencenosulfonil)-1H-indol;
5-cloro-3-(3-cloro-4-(4-metil-piperazin-1-il)-bencenosulfonil)-1H-indol;
3-(3-cloro-4-(4-metil-piperazin-1-il)-bencenosulfonil)-1H-indol;
5-bromo-3-(3-cloro-4-(4-metil-piperazin-1-il)-bencenosulfonil)-1H-indol;
5-bromo-3-(3-cloro-4-piperazin-1-il-bencenosulfonil)-1H-indol;
5-cloro-3-(2-cloro-4-piperazin-1-il-bencenosulfonil)-1H-indol;
5-cloro-3-(2-cloro-4-(4-metil-piperazin-1-il)-bencenosulfonil)-1H-indol;
3-(2-cloro-4-(4-metil-piperazin-1-il)-bencenosulfonil)-1H-indol;
5-bromo-3-(2-cloro-4-(4-metil-piperazin-1-il)-bencenosulfonil)-1H-indol.
(xiv) Un procedimiento para la obtención del
compuesto de la fórmula I de (i), que consiste en poner en contacto
un 4-halobencenosulfonil-indol de la
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X es
halo,
con una piperazina de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
para obtener un compuesto de la
fórmula:
en la que n, R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} tienen los
significados definidos en
(i).
(xv) Un procedimiento de obtención de un
compuesto de la fórmula Ia de (iii), que consiste en poner en
contacto un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X es
halo,
con una piperazina de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
para obtener un compuesto de la
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
en la que n, R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} tienen los
significados definidos en
(i).
(xvi) Un proceso de obtención de un compuesto de
la fórmula Ib de (iv), que consiste en poner en contacto un
compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X es
halo,
con una piperazina de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
para obtener un compuesto de la
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que n, R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} tienen los
significados definidos en
(i).
(xvii) Un proceso de obtención de un compuesto
de la fórmula Ic de (v), que consiste en poner en contacto un
compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X es
halo,
con una piperazina de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
para obtener un compuesto de la
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que n, R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} tienen los
significados definidos en
(i).
(xviii) Una composición farmacéutica que
contiene una cantidad terapéuticamente eficaz por lo menos de un
compuesto de (i) a (xiii) mezclado con uno o varios excipientes
farmacéuticamente aceptables para el tratamiento de
enfermedades.
(xix) El uso de uno o varios compuestos de la
fórmula I de (i) para la fabricación de un medicamento destinado al
tratamiento o a la prevención de un estado patológico que se alivia
con antagonistas de 5-HT6.
(xx) El uso de (xix), en el que el estado
patológico consiste en trastornos del SNC.
(xxi) El uso de (xx), en el que el estado
patológico comprende sicosis, esquizofrenia, depresiones maníacas,
trastornos neurológicos, trastornos de memoria, trastornos de
déficit de atención, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral
amiotrófica, enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Huntington.
(xxii) El uso de (xix) en el que el estado
patológico consiste en trastornos del tracto gastrointestinal.
(xxiii) El uso de (xix) en el que el estado
patológico consiste en la obesidad.
A menos que se diga lo contrario, los términos
siguientes que se emplean en esta solicitud, incluida la descripción
y las reivindicaciones, tienen los significados que se definen a
continuación. Hay que señalar que, del modo que se emplean en la
descripción y en las reivindicaciones posteriores, las formas
singulares "un", "una", "el" y "la" incluyen
también los referentes plurales, a menos que el contexto dicte
explícitamente lo contrario.
"Alquilo" significa un resto hidrocarburo
saturado monovalente, lineal, ramificado o cíclico o una combinación
de restos hidrocarburo saturados lineales, ramificados y cíclicos,
formado exclusivamente por átomos de carbono y de hidrógeno, que
tiene de uno a doce átomos de carbono, a menos que se indique lo
contrario. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen pero no se
limitan a: metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo,
sec-butilo, tert-butilo, pentilo,
n-hexilo, octilo, dodecilo, etcétera.
"Alquilo inferior" significa un resto
hidrocarburo saturado monovalente, lineal o ramificado, formado
exclusivamente por átomos de carbono y de hidrógeno, que tiene de
uno a seis átomos de carbono, a menos que se indique lo contrario.
Los ejemplos de grupos alquilo inferior incluyen pero no se limitan
a: metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo,
sec-butilo, tert-butilo,
n-butilo, n-pentilo,
n-hexilo, etcétera.
"Alquileno" significa un resto hidrocarburo
saturado divalente, lineal o ramificado, formado exclusivamente por
átomos de carbono y de hidrógeno, que tiene de uno a seis átomos de
carbono, a menos que se indique lo contrario. Los ejemplos de
grupos alquileno incluyen pero no se limitan a: metileno, etileno,
propileno, 2-metil-propileno,
butileno, 2-etil-butileno,
etcétera.
"Alcoxi" significa un resto de la fórmula
-OR, en la que R es un resto alquilo inferior, ya definido antes.
Los ejemplos de restos alcoxi incluyen pero no se limitan a: metoxi,
etoxi, isopropoxi, etcétera.
"Halo", "haluro" y "halógeno",
que pueden utilizarse indistintamente, significa flúor, cloro, bromo
o yodo.
"Haloalquilo" significa un resto alquilo
sustituido por uno o varios átomos de halógeno iguales o distintos,
p.ej. -CH_{2}Cl_{2}, -CF_{3}, -CH_{2}CF_{3},
-CH_{2}CCl_{3}, etcétera.
"Alquiltio" o "alquilsulfanilo"
significa un resto -S-R en el que R es un resto
alquilo inferior, ya definido antes. Los ejemplos de restos
alquiltio incluyen pero no se limitan a: metiltio, etiltio,
butiltio, etcétera.
"Alquilsulfonilo" significa un resto
-SO_{2}R en el que R es un resto alquilo inferior, ya definido
antes. Los ejemplos de restos alquilsulfonilo incluyen pero no se
limitan a: metilsulfonilo, etilsulfonilo, etcétera.
"Ariltio" o "arilsulfanilo" significa
un resto -S-R en el que R es un resto arilo,
definido en esta descripción.
"Arilsulfonilo" significa un resto
-SO_{2}R en el que R es un resto arilo definido en esta
descripción.
"Arilo" significa un resto hidrocarburo
aromático cíclico monovalente, que consta de uno o varios anillos
fusionados, de los cuales por lo menos uno es un anillo de tipo
aromático que puede estar eventualmente sustituido por hidroxi,
ciano, alquilo inferior, alcoxi inferior, tioalquilo, halo,
haloalquilo, hidroxialquilo, nitro, alcoxicarbonilo, amino,
alquilamino, dialquilamino, aminocarbonilo, carbonilamino,
aminosulfonilo, sulfonilamino y/o trifluormetilo, a menos que se
indique lo contrario. Los ejemplos de restos arilo incluyen pero no
se limitan a: fenilo, naftilo, bifenilo, indanilo, antraquinolilo,
etcétera. Los ejemplos de restos arilo sustituidos incluyen pero no
se limitan a: fluorfenilo, clorofenilo, diclorofenilo,
trifluormetilfenilo, tolilo, etcétera.
"Heteroarilo" significa un resto
carbocíclico aromático que tiene uno o varios anillos que incorporan
uno, dos o tres heteroátomos dentro del anillo (elegidos entre
nitrógeno, oxígeno y azufre), que puede estar eventualmente
sustituido por hidroxi, ciano, alquilo inferior, alcoxi inferior,
tioalquilo, halo, haloalquilo, hidroxialquilo, nitro,
alcoxicarbonilo, amino, alquilamino, dialquilamino, aminocarbonilo,
carbonilamino, aminosulfonilo, sulfonilamino y/o trifluormetilo, a
menos que se indique lo contrario. Los ejemplos de restos
heteroarilo incluyen pero no se limitan a: imidazolilo, oxazolilo,
tiazolilo, pirazinilo, tiofenilo, furanilo, piranilo, piridinilo,
quinolinilo, isoquinolinilo, benzofurilo, benzotiofenilo,
benzotiopiranilo, bencimidazolilo, benzooxazolilo, benzotiazolilo,
benzopiranilo, indazolilo, indolilo, isoindolilo, naftiridinilo,
etcétera.
"Grupo saliente" significa el grupo
provisto del significado asociado convencionalmente al mismo en
química orgánica sintética, es decir, un átomo o un grupo que puede
desplazarse o expulsarse en las condiciones de una reacción de
alquilación. Los ejemplos de grupos alientes incluyen pero no se
limitan a: halógeno, alquilo o arilsulfoniloxi, por ejemplo
metanosulfoniloxi, etanosulfoniloxi, tiometilo, bencenosulfoniloxi,
tosiloxi y tieniloxi, dihalofosfinoiloxi, benciloxi eventualmente
sustituido, isopropiloxi, aciloxi, etcétera.
"Grupo protector de amino" significa un
grupo que protege o bloquea al átomo de nitrógeno para que no sufra
reacciones molestas durante los procesos de síntesis. Dicho grupo
incluye pero no se limita a: bencilo (Bn), benciloxicarbonilo
(carbobenciloxi, Cbz), p-metoxibenciloxicarbonilo,
p-nitrobenciloxicarbonilo,
tert-butoxicarbonilo (Boc), trifluoracetilo, etcétera. Es
preferido el uso del Boc o del Cbz en calidad de grupo protector de
amino, ya que son fáciles de eliminar, por ejemplo en medio
ligeramente ácido en el caso del Boc, p.ej. ácido trifluoracético o
ácido clorhídrico en acetato de etilo; o por hidrogenación
catalítica en el caso del Cbz.
"Eventual" o "eventualmente" significa
que el suceso o circunstancia que se describen a continuación puede
ocurrir pero no de forma necesaria y que la descripción incluye
ejemplos en los que tiene lugar dicho suceso o circunstancia y
otros ejemplos en los que no tiene lugar. Por ejemplo "enlace
eventual" significa que el enlace puede estar presente o no que
la descripción incluye enlaces simples, dobles o triples.
"Grupo protector" significa un grupo que
bloquea selectivamente un sitio reactivo de un compuesto
multifuncional, permitiendo que la reacción química se efectúe
selectivamente en otro punto reactivo no protegido, en el sentido
asociado convencionalmente a este término en química sintética.
Ciertos procesos de esta invención se basan en grupos protectores
que bloquean átomos reactivos de oxígeno existentes en los
reactivos. Los grupos protectores de grupos hidroxilo alcohólicos o
fenólicos, que pueden eliminarse posteriormente de modo selectivo,
incluyen los grupos protegidos tales como acetatos, carbonatos de
haloalquilo, éteres de bencilo, éteres de alquilsililo, éteres de
heterociclilo, éteres de metilo o de alquilo, etcétera. Los grupos
protectores o bloqueantes de los grupos carbonilo son similares a
los descritos para los grupos hidroxilo, con preferencia los ésteres
de tert-butilo, de bencilo o de
metilo.
metilo.
"Disolvente orgánico inerte" o
"disolvente inerte" significa que el disolvente es inerte en
las condiciones de la reacción que se describe en relación con el
mismo, incluyendo por ejemplo benceno, tolueno, acetonitrilo (ACN),
tetrahidrofurano (THF), N,N-dimetilformamida (DMF),
cloroformo, cloruro de metileno o diclorometano (DCM), dicloroetano
(DCE), éter de dietilo, acetato de etilo, acetona, metiletilcetona,
metanol, etanol, propanol, isopropanol, tert-butanol,
dioxano, piridina, etcétera. A menos que se indique lo contrario,
los disolventes empleados en las reacciones de la presente
invención son disolventes inertes.
"Farmacéuticamente aceptable" significa que
lo que es útil para la fabricación de una composición farmacéutica
es seguro en general, no tóxico y no es molesto (indeseable) desde
el punto de vista biológico ni de otro tipo e incluye que es
aceptable tanto para el uso veterinario como para el farmacéutico
humano.
"Sales farmacéuticamente aceptables" de un
compuesto significa sales que son farmacéuticamente aceptables,
según se define en esta descripción, y que poseen la actividad
farmacológica deseada del compuesto original. Estas sales
incluyen:
(1) las sales de adición de ácido, formadas con
ácidos inorgánicos tales como el ácido clorhídrico, ácido
bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico,
etcétera; o formadas con ácidos inorgánicos, tales como el ácido
acético, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido
alcanforsulfónico, ácido cítrico, ácido etanosulfónico, ácido
fumárico, ácido glucoheptónico, ácido glucónico, ácido glutámico,
ácido glicólico, ácido hidroxinaftoico, ácido
2-hidroxietanosulfónico, ácido láctico, ácido
maleico, ácido málico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido
metanosulfónico, ácido mucónico, 2-ácido naftalenosulfónico, ácido
propiónico, ácido salicílico, ácido succínico, ácido tartárico,
ácido p-toluenosulfónico, ácido trimetilacético,
ácido trifluoracético, etcétera; o
(2) las sales formadas cuando un protón ácido
presente en el compuesto original se reemplaza por un ion metálico,
p.ej. un ion de metal alcalino, un ion alcalinotérreo o un ion de
aluminio; o se coordina con una base orgánica o inorgánica. Las
bases orgánicas aceptables incluyen la dietanolamina, etanolamina,
N-metilglucamina, trietanolamina, trometamina,
etcétera. Las bases inorgánicas aceptables incluyen el hidróxido de
aluminio, hidróxido de calcio, hidróxido de potasio, carbonato de
sodio e hidróxido de sodio.
Las sales farmacéuticamente aceptables
preferidas son las sales formadas con ácido acético, ácido
trifluoracético, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido
metanosulfónico, ácido maleico, ácido fosfórico, ácido tartárico,
ácido cítrico y con sodio, potasio, calcio, cinc y magnesio.
Es obvio que todas las referencias a sales
farmacéuticamente aceptables incluyen las formas de adición de
disolvente (solvatos) y las formas cristalinas (polimorfas)
definidas en la presente, de la misma sal de adición de ácido.
"Solvatos" significa formas de adición de
disolvente que contienen cantidades estequiométricas o no
estequiométricas de disolvente. Algunos compuestos tienen tendencia
a atrapar y retener una cantidad molar fija de moléculas de
disolvente en la forma sólida cristalina, formando de este modo un
solvato. Si el disolvente es agua, entonces el solvato formado es
un hidrato, cuando el disolvente es un alcohol, entonces el solvato
formado es un alcoholato. Los hidratos se forman por la combinación
de una o más moléculas de agua con una de la sustancia en la que el
agua conserva su estado molecular de H_{2}O, tal combinación es
capaz de dar lugar a uno o a varios hidratos.
"Sujeto" significa mamíferos y no
mamíferos. Los mamíferos son cualquier componente del grupo
mamíferos, incluyendo pero sin limitarse a los humanos; los
primates no humanos, por ejemplo chimpancés y otros monos y simios;
los animales de interés ganadero, por ejemplo vacas, caballos,
ovejas, cabras y cerdos; los animales domésticos, tales como
conejos, perros y gatos; los animales de laboratorio, incluidos los
roedores, por ejemplo las ratas, ratones y cobayas; etcétera. Los
ejemplos de no mamíferos incluyen pero no se limitan a las aves,
etcétera. El término "sujeto" no denota una edad ni un sexo
concretos.
"Cantidad terapéuticamente eficaz"
significa una cantidad de un compuesto que, cuando se administra a
un sujeto para tratar un estado patológico, es suficiente para
surtir el efecto deseado de dicho tratamiento. La "cantidad
terapéuticamente eficaz" puede variar en función del compuesto,
de la enfermedad a tratar, de la gravedad de la misma, de la edad y
de la salud relativa del sujeto, de la vía y forma de
administración, de los considerandos que haga el facultativo o
veterinario que atiende al sujeto y de otros factores.
"Estado patológico" significa cualquier
enfermedad, estado, síntoma o indicación.
A lo largo de la solicitud pueden emplearse las
abreviaturas siguientes que tienen estos significados:
- Alk
- Grupo alquilo
- Boc
- N-tert-butoxicarbonilo
- m-CPBA
- ácido m-cloroperbenzoico
- DCM
- ciclorometano
- DTB
- dicarbonato de di-tert-butilo
- DMF
- N,N-dimetilformamida
- DMFDMA
- N,N-dimetilformamida dimetil-acetal
- DMSO
- sulfóxido de dimetilo
- L
- grupo saliente
- Oxone^{TM}
- peroximonosulfato potásico
- P
- grupo protector
- TFA
- ácido trifluoracético
- THF
- tetrahidrofurano.
\vskip1.000000\baselineskip
El nombre y la numeración de los carbonos de los
compuestos de la presente invención se ilustran seguidamente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En general, la nomenclatura empleada en esta
solicitud se basa en el programa AUTONOM^{TM} v. 4.0, un sistema
computerizado del Beilstein Institute para la generación de la
nomenclatura sistemática IUPAC. Sin embargo, el uso estricto de
estas recomendaciones puede provocar la formación de nombres
totalmente distintos cuando se ha cambiado solamente un
sustituyente, por esta razón se emplea una nomenclatura que guarda
una cierta coherencia con la nomenclatura de la estructura básica
de la molécula.
Por ejemplo, un compuesto de la fórmula I en la
que R^{2}, R^{3} y R^{4} son hidrógeno, R^{1} es flúor
(unido a la posición 5 del anillo indol), y el grupo
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
está unido a la posición 1 del
anillo indol, R^{6}, R^{7} y R^{8} son hidrógeno y R^{9} es
metilo, se llama
5-flúor-1-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-bencenosulfonil]-1H-indol.
\newpage
La invención proporciona compuestos de la
fórmula I:
en la
que:
R^{1} y R^{2} con independencia entre sí son
hidrógeno, alquilo, arilo, acilo, halo, nitro, amino, ciano,
alcoxi, hidroxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, tiol, carbonilamino,
aminocarbonilo, o haloalquilo; con preferencia, R^{1} y R^{2}
con independencia entre sí son hidrógeno, halo o alcoxi; con mayor
preferencia son hidrógeno o halo;
R^{3} y R^{4} con independencia entre sí son
hidrógeno, halo, alquilo, acilo, arilo, o arilalquilo; con
preferencia, R^{3} y R^{4} con independencia entre sí son
hidrógeno o alquilo;
n es un número de 0 a 3; n es con preferencia el
número 0 ó 1;
R^{6} con independencia de su aparición es
hidrógeno, alquilo, alcoxi, o halo; R^{6} es con preferencia
hidrógeno o halo;
R^{7} y R^{8} con independencia entre sí son
hidrógeno o alquilo; y
R^{9} es hidrógeno, alquilo, o arilalquilo;
R^{9} es con preferencia hidrógeno o alquilo;
o los isómeros individuales, las mezclas
racémicas o no racémicas de isómeros, los principios activos
latentes (prodrugs) o las sales o solvatos farmacéuticamente
aceptables de los mismos.
En ciertas formas de ejecución de la invención,
los compuestos de la fórmula I pueden ajustarse a la fórmula Ia:
\vskip1.000000\baselineskip
en la que n, R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} tienen los
significados definidos
anteriormente.
En otras formas de ejecución de la invención,
los compuestos de la fórmula I pueden ajustarse a la fórmula Ib:
\vskip1.000000\baselineskip
en la que n, R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} tienen los
significados definidos
anteriormente.
En las formas de ejecución más preferidas de la
invención, los compuestos de la fórmula I pueden ajustarse a la
fórmula Ic:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que n, R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} tienen los
significados definidos
anteriormente.
Los compuestos más representativos de la
invención se reseñan en la tabla 1. En muchos casos, los compuestos
de la tabla 1 aparecen en forma de sales clorhidrato.
\vskip1.000000\baselineskip
En otro aspecto, la invención proporciona además
composiciones farmacéuticas que contienen por lo menos un compuesto
de la fórmula I así como uno o varios vehículos, diluyentes,
adyuvantes o excipientes farmacéuticamente aceptables.
Otro aspecto más de la presente invención
proporciona métodos para el tratamiento de un trastorno del sistema
nervioso central (SNC) de un sujeto que consiste en administrar a
dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz por lo menos de
un compuesto de la fórmula I. El trastorno consiste con preferencia
en sicosis, esquizofrenia, depresiones maníacas, trastornos
neurológicos, trastornos de memoria, trastornos de déficit de
atención, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica,
enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Huntington.
En otro aspecto más de la presente invención se
facilita un método para el tratamiento de trastornos del tracto
gastrointestinal de un sujeto que consiste en administrar a dicho
sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la
fórmula I.
Otro aspecto de la presente invención
proporciona a métodos para la síntesis un compuesto de la fórmula I
con arreglo a los procesos de síntesis que siguen.
Los compuestos de la presente invención pueden
sintetizarse por un gran número de métodos descritos en los
esquemas de reacción de síntesis ilustrativos que se presentan y
describen a continuación.
Los materiales de partida y los reactivos
empleados para obtener estos compuestos son en general productos
comerciales, suministrados por ejemplo por Aldrich Chemical Co., o
pueden obtenerse por métodos ya conocidos de los expertos en la
materia con arreglo a los procedimientos propuestos en obras de
referencia, por ejemplo Fieser and Fieser's Reagents for Organic
Synthesis, Wiley & Sons: Nueva York, 1991, volúmenes
1-15; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds,
Elsevier Science Publishers, 1989, volúmenes 1-5 y
suplementos; y Organic Reactions, Wiley & Sons: Nueva
York, 1991, volúmenes 1-40. Las materias
primas de indoles empleadas son productos comerciales o pueden
obtenerse por técnicas convencionales, por ejemplo las descritas por
Sundberg, R.J. en The Chemistry of Indoles, Academic Press, Nueva
York 1970. Los siguientes esquemas de reacciones de síntesis
son meramente ilustrativos de los métodos que permiten obtener los
compuestos de la presente invención, pudiendo proponerse y
efectuarse varias modificaciones de estos esquemas de reacción de
síntesis por parte de los expertos en la materia haciendo
referencia a la publicación contenida en esta solicitud.
Los materiales de partida y los productos
intermedios de los esquemas de reacciones de síntesis pueden
aislarse y purificarse si se desea mediante técnicas
convencionales, incluyendo pero sin limitarse a: filtración,
destilación, cristalización, cromatografía, etcétera. Dichos
materiales pueden caracterizarse por medios convencionales,
incluidas las constantes físicas y los datos espectrales.
A menos que se diga lo contrario, las reacciones
descritas en esta memoria se realizan con preferencia a presión
atmosférica, a una temperatura de reacción comprendida entre -78ºC y
150ºC, con mayor preferencia entre 0ºC y 125ºC y con preferencia
especial y de modo conveniente en torno a la temperatura ambiente,
p.ej. a 20ºC.
Los compuestos de la fórmula Ia pueden obtenerse
del modo indicado en el esquema A, en el que X, n, R^{1},
R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9}
tienen los significados definidos antes.
\newpage
Esquema
A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En el esquema A se obtiene el
1-(4-halobencenosulfonil)-1H-indol
c por reacción del compuesto indol f en condiciones básicas con un
halogenuro de 4-halofenilsulfonilo g que tenga los
sustituyentes R^{6} deseados. A continuación puede tratarse el
1-(4-halobencenosulfonil)-1H-indol
c con un exceso de piperazina b en un disolvente aprótico polar
para obtener el correspondiente
1-(4-piperazin-1-il-bencenosulfonil)-1H-indol
de la fórmula Ia.
Los compuestos de la fórmula Ib pueden obtenerse
con arreglo al procedimiento representado en el esquema B, en el
que X, n, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{6}, R^{7},
R^{8} y R^{9} tienen los significados definidos
anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
B
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En el esquema B se trata el compuesto indol h
con un reactivo alquil-litio o con una base fuerte
en condiciones apróticas polares anhidras y una temperatura
obtenida con hielo seco/acetona para generar el anión indol
correspondiente (que no se presenta) por desprotonación de la
posición 2. Cuando R^{4} es hidrógeno puede utilizarse un grupo
protector adecuado, fácilmente eliminable, para bloquear el
nitrógeno indólico del compuesto h. A continuación puede añadirse
directamente un fluoruro de 4-halofenilsulfonilo g
al anión del compuesto indol h para obtener el
2-(4-halobencenosulfonil)-1H-indol
d. Se trata el
2-(4-halobencenosulfonil)-1H-indol
d con un exceso de la piperazina b para obtener el correspondiente
2-(4-piperazin-1-il-bencenosulfonil)-1H-indol
de la fórmula Ib.
Los compuestos de la fórmula Ic pueden obtenerse
con arreglo al procedimiento del esquema C, en el que X, n,
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{6}, R^{7}, R^{8} y
R^{9} tienen también los significados definidos anteriormente.
\newpage
Esquema
C
En el esquema C se hace reaccionar el compuesto
indol i con un disulfuro de 4-halofenilo j en
presencia de un hidruro de metal alcalino o una base de fuerza
similar, en condiciones apróticas polares secas, obteniéndose el
compuesto
3-(4-halofenilsulfanil)-1H-indol
k. En el procedimiento del esquema C, R^{4} del compuesto i es
con preferencia hidrógeno. El compuesto k puede tratarse
seguidamente con un perácido u otro oxidante similar para obtener
el compuesto
3-(4-halobencenosulfonil)-1H-indol
e. Se trata el
3-(4-halobencenosulfonil)-1H-indol
c con un exceso de la piperazina b para obtener el
3-(4-piperazin-1-il-bencenosulfonil)-1H-indol
de la fórmula Ic. Cuando se desea que en los compuestos de la
fórmula Ic, R^{4} sea alquilo, entonces puede realizarse una
alquilación del nitrógeno indólico en la posición 1 del anillo
indólico después de haberse formado el compuesto sulfanilo k.
Son posibles muchas variantes de los esquemas
sintéticos anteriores y los expertos en la materia ya están
familiarizados con ellas. Estos expertos habrán advertido ya que en
algunos compuestos de la fórmula I existen estereocentros. Por
consiguiente, la presente invención abarca todos los estereoisómeros
y todos los isómeros geométricos de la fórmula I y comprende no
solo los compuestos racémicos, sino también los isómeros ópticamente
activos. Si se desea un compuesto de la fórmula I en forma de
enantiómero individual, este puede obtenerse ya sea por resolución
del producto final, ya sea por síntesis estereoespecífica partiendo
de compuestos isoméricos puros o de productos intermedios
adecuados. La resolución del producto final, de un producto
intermedio o del material de partida puede realizarse por cualquier
método adecuado, que el experto en la materia conoce de sobra.
Véase por ejemplo, Stereochemistry of Carbon Compounds de
E.L. Eliel (McGraw Hill, 1962) y Tables of Resolving Agents
de S.H. Wilen.
Los compuestos de esta invención tienen una
afinidad selectiva con el receptor de 5-HT6 y como
tales se espera que sean útiles para el tratamiento de ciertos
trastornos del SNC, por ejemplo la enfermedad de Parkinson, la
enfermedad de Huntington, la ansiedad, la depresión, los trastornos
maníaco-depresivos, la sicosis, la epilepsia, los
trastornos obsesivo-compulsivos, la migraña, la
enfermedad de Alzheimer (mejora de la memoria cognitiva), los
trastornos del sueño, los trastornos de comida tales como la
anorexia y la bulimia, los ataques de pánico, el trastornos de
hiperactividad por deficiencia de atención (ADHD), el trastorno de
la deficiencia de atención (ADD), el síndrome de abstinencia
después de un abuso de drogas, por ejemplo de cocaína, alcohol,
nicotina y benzodiazepinas, la esquizofrenia y también los
trastornos asociados con un trauma de la columna vertebral y/o
lesiones craneales, por ejemplo la hidrocefalia y otros trastornos o
estados en los intervienen o pueden estar asociados de alguna
manera el receptor 5-HT6 u otros receptores
5-HT. Tales compuestos se piensa que pueden ser
también útiles para el tratamiento de ciertos trastornos
gastrointestinales (GI), por ejemplo el trastorno intestinal
funcional o el síndrome del intestino irritable (IBS).
La farmacología de los compuestos de esta
invención se determina mediante procedimientos reconocidos en la
técnica. En el ejemplo 5 se describen las técnicas "in
vitro" para determinar la afinidad de los compuestos
ensayados con el receptor de 5-HT6 mediante fijación
de un radioligando y ensayos funcionales.
La presente invención incluye composiciones
farmacéuticas que contienen por lo menos un compuesto de la presente
invención, o un isómero individual, una mezcla racémica o no
racémica de isómeros o una sal o un solvato farmacéuticamente
aceptables de los mismos, junto con por lo menos un excipiente
farmacéuticamente aceptable y eventualmente otros ingredientes
terapéuticos y/o profilácticos.
En general, los compuestos de la presente
invención se administrarán en una cantidad terapéuticamente eficaz
por cualquiera de los métodos aceptados de administración de agentes
que están destinados a finalidades similares. La dosis idónea se
sitúan por ejemplo entre 1 y 500 mg al día, con preferencia entre 1
y 100 mg al día y con mayor preferencia entre 1 y 30 mg al día, en
función de numerosos factores, tales como la gravedad de la
enfermedad que se quiere tratar, la edad y la salud relativa del
sujeto, la potencia del compuesto aplicado, la vía y la forma de
administración, la indicación a la que va dirigida la administración
y el criterio y la experiencia del facultativo que atiende al
sujeto. Cualquier experto en el tratamiento de tales enfermedades,
sin necesidad de experimentación y en base a sus conocimientos
personales y a las descripciones de esta solicitud, podrá averiguar
la cantidad terapéuticamente eficaz de los compuestos de la presente
invención que conviene administrar para una enfermedad
determinada.
En general, los compuestos de la presente
invención se administrarán en forma de formulaciones farmacéuticas,
incluidas las que son idóneas para la administración oral (incluida
la bucal y la sublingual), rectal, nasal, tópica, pulmonar, vaginal
o parenteral (incluida la intramuscular, intraarterial, intratecal,
subcutánea e intravenosa) o en una forma idónea para la
administración por inhalación o insuflación. La manera preferida de
administración es generalmente la oral, empleando un régimen
conveniente de dosis diarias, que puede ajustar con arreglo a la
gravedad de la enfermedad.
Un compuesto o compuestos de la presente
invención, junto con uno o varios adyuvantes, vehículos
(excipientes) o diluyentes convencionales, pueden introducirse en
las formas de composición farmacéutica y dosis unitarias. Las
composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación unitaria
pueden contener los ingredientes convencionales en proporciones
convenientes, con o sin principios o compuestos activos adicionales,
y las formas unitarias de dosificación pueden llevar cualquier
cantidad eficaz idónea del principio activo, acorde con el intervalo
de dosis diarias que se pretende aplicar. Las composiciones
farmacéuticas pueden administrarse en forma sólida, por ejemplo
tabletas cápsulas con relleno, semisólidos, polvos, formulaciones de
liberación continua, o líquida, por ejemplo solución, suspensión,
emulsión, jarabe o cápsulas rellenas para el uso oral; o en forma de
supositorios para el uso rectal o vaginal; o en forma de de
soluciones inyectables estériles para la aplicación parenteral. Las
formulaciones que contienen en torno a un (1) miligramo de principio
activo o, más en general de 0,01 a cien (100) miligramos por
tableta son, por tanto, las formas de dosificación unitaria
representativa idónea.
Los compuestos de la presente invención pueden
formularse en una gran variedad de formas de dosificación para la
administración oral. Las composiciones farmacéuticas y las formas de
dosificación pueden contener un compuesto o compuestos de la
presente invención o sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos en calidad de componente activo. Los excipientes o vehículos
farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o líquidos. Las
preparaciones en forma sólida incluyen los polvos, las tabletas,
las píldoras, las cápsulas, los sellos, los supositorios y los
gránulos dispersables. Un excipiente sólido puede ser una o varias
sustancias que actúen también como diluyentes, saborizantes,
solubilizantes, lubricantes, agentes de suspensión, aglutinantes,
conservantes, agentes de desintegración de tabletas o material
encapsulante. En los polvos, el excipiente es por lo general un
sólido finamente dividido que se mezcla con el componente activo
finamente dividido. En las tabletas, el principio activo se mezcla
generalmente con un excipiente que tenga la capacidad aglutinante
necesaria en proporciones adecuadas y se compacta para adquirir la
forma y el tamaño deseados. Los polvos y tabletas contienen con
preferencia desde el uno (1) al setenta (70) por ciento de compuesto
activo. Los excipientes idóneos incluyen pero no se limitan a:
carbonato magnésico, estearato magnésico, talco, azúcar, lactosa,
pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa,
carboximetilcelulosa sódica, una cera de bajo punto de fusión,
manteca de cacao, etcétera. El término "preparación" se
pretende que incluya la formación del principio activo con el
material encapsulante en forma de excipiente, proporcionando una
cápsula en la que el componente activo, con o sin excipientes, está
envuelto por el excipiente, que está asociado con él. De forma
similar se incluyen los sellos y las pastillas. Las tabletas, los
polvos, las cápsulas, las píldoras, los sellos y las pastillas
pueden ser formas sólidas apropiadas para la administración
oral.
Otras formas idóneas para la administración oral
incluyen las preparaciones de forma líquida, por ejemplo
emulsiones, jarabes, elixires, soluciones acuosas, suspensiones
acuosas o preparaciones en forma sólida que se pretende convertir
en preparaciones de forma líquida poca antes del uso. Las emulsiones
pueden prepararse en soluciones, por ejemplo en soluciones acuosas
de propilenglicol, o pueden contener emulsionantes, por ejemplo
lecitina, monooleato de sorbita o goma arábiga. Las soluciones
acuosas pueden prepararse por disolución del principio activo en
agua y adición de los colorantes, aromas, estabilizantes y
espesantes idóneos. Las suspensiones acuosas pueden prepararse
dispersando el principio activo finamente dividido en agua con
material viscoso, por ejemplo gomas naturales o sintéticas, en
resinas, en metilcelulosa, en carboximetilcelulosa sódica o en
otros agentes de suspensión ya conocidos. Las preparaciones en forma
sólida incluyen las soluciones, suspensiones y emulsiones y pueden
contener, además del principio activo, colorantes, aromas,
estabilizantes, tampones, edulcorantes naturales y artificiales,
dispersantes, espesantes, solubilizantes, etcétera.
Los compuestos de la presente invención pueden
formularse para la administración parenteral (p.ej. inyección, por
ejemplo inyección de bolo o infusión continua) y pueden presentarse
en forma de dosis unitaria en ampollas, en jeringuillas
prerrellenadas, contenedores de infusión de pequeño volumen o
contenedores multidosis, con o sin conservante. Las composiciones
pueden adoptar formas tales como suspensiones, soluciones o
emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos, por ejemplo soluciones
en polietilenglicol acuoso. Son ejemplos de vehículos, excipientes,
diluyentes y disolventes aceitosos o no acuosos el propilenglicol,
el polietilenglicol, los aceites vegetales (p.ej. aceite de oliva)
y los ésteres orgánicos inyectables (p.ej. oleato de etilo) y pueden
contener agentes de formulación tales como conservantes,
humectantes, emulsionantes o agentes de suspensión, estabilizantes
y/o dispersantes. Como alternativa, el principio activo puede estar
en forma pulverulenta, obtenida por aislamiento aséptico de un
sólido estéril o por liofilización de una solución que se
reconstituye antes del uso con un vehículo idóneo, p.ej. agua
estéril, libre de pirógenos.
Los compuestos de la presente invención pueden
formularse para la administración tópica a la epidermis en forma de
ungüentos, cremas o lociones, o en forma de parche transdérmico. Los
ungüentos y cremas pueden formularse por ejemplo con una base
acuosa o aceitosa, añadiendo los espesantes y/o gelificantes
idóneos. Las lociones pueden formularse con una base aceitosa o
acuosa y llevarán además en general uno o varios emulsionantes,
estabilizantes, dispersantes, agentes de suspensión, espesantes y
colorantes. Las formulaciones idóneas para la administración tópica
en la boca incluyen las pastillas que llevan agentes activos en una
base aromatizada, normalmente sucrosa y goma arábiga o tragacanto;
las pastillas llevan el principio activo en una base inerte, por
ejemplo gelatina y glicerina o sucrosa y goma arábiga; y los
enjuagues bucales llevan el principio activo en un vehículo líquido
idóneo.
Los compuestos de la presente invención pueden
formularse para la administración en forma de supositorios. Se
funde en primer lugar una cera de bajo punto de fusión, por ejemplo
una mezcla de glicéridos de ácidos grasos o manteca de cacao y se
dispersa en ella el principio activo de modo homogéneo, por ejemplo
por agitación. La mezcla homogénea fundida se vierte seguidamente
en moldes de tamaño conveniente, se deja enfriar y solidificar.
Los compuestos de la presente invención pueden
formularse para la administración vaginal. Los pesarios, tampones,
cremas, geles, pastas, espumas o pulverizaciones que además del
principio activo llevan vehículos que se consideran técnica
apropiados.
Los compuestos de la presente invención pueden
formularse para la administración nasal. Las soluciones o
suspensiones se aplican directamente a la cavidad nasal por medios
convencionales, por ejemplo con un cuentagotas, una pipeta o un
pulverizador. Las formulaciones pueden suministrar en forma de dosis
única o de dosis múltiple. En el último caso, con un cuentagotas o
una pipeta el mismo paciente puede administrarse un volumen
apropiado, predeterminado, de una solución o suspensión. En el caso
de un pulverizador, la administración puede realizarse por ejemplo
mediante una bomba atomizadora que dosifique un volumen
determinado.
Los compuestos de la presente invención pueden
formularse para la administración en forma de aerosol, en concreto
al tracto respiratorio, incluida la administración intranasal. El
compuesto tendrá por lo general un tamaño de partícula pequeño, por
ejemplo del orden de cinco (5) micras o menos. Este tamaño de
partícula puede lograrse con medios técnicos ya conocidos, por
ejemplo por micronizado. El principio activo se aporta en un envase
presurizado con un propelente idóneo, por ejemplo un hidrocarburo
clorofluorado (CFC), por ejemplo el diclorodifluormetano, el
triclorofluormetano o el diclorotetrafluoretano o dióxido de carbono
o cualquier otro gas idóneo. El aerosol contendrá además de modo
conveniente un tensioactivo, por ejemplo la lecitina. La dosis de
fármaco puede controlarse con una válvula dosificadora. Como
alternativa, los principios activos pueden aportarse en forma de
polvo seco, por ejemplo una mezcla pulverulenta del compuesto en
una base polvo idónea, por ejemplo lactosa, almidón, derivados de
almidón, tales como la hidroxipropilcelulosa y la
polivinilpirrolidona (PVP). El vehículo del polvo puede formar un
gel en la cavidad nasal. La composición de polvo puede presentarse
en forma de dosis unitaria, por ejemplo en cápsulas o cartuchos de
p.ej. gelatina o en envases de tipo blíster, de los cuales puede
administrarse el polvo mediante un inhalador.
Si se desea, las formulaciones pueden prepararse
con recubrimientos entéricos, adaptados para una administración de
liberación persistente o controlada del principio activo. Por
ejemplo, los compuestos de la presente invención pueden formularse
para dispositivos de entrega farmacológica transdérmica o
subcutánea. Estos sistemas de entrega son ventajosos cuando sea
necesaria la liberación persistente del compuesto y cuando sea vital
que el paciente siga rigurosamente el régimen de tratamiento. Los
compuestos de los sistemas de entrega transdérmica se fijan a
menudo en un soporte sólido que se pega sobre la piel. El compuesto
de interés puede combinarse con un mejorador de penetración, p. ej.
la azona
(1-dodecilazacicloheptan-2-ona).
Los sistemas de entrega de liberación persistente se insertan de
forma subcutánea en la capa subdérmica mediante cirugía o inyección.
Los implantes subdérmicos llevan el compuesto encapsulado en una
membrana soluble en lípidos, p.ej. un caucho de silicona o en un
polímero biodegradable, p.ej. el ácido poliláctico.
Los preparados farmacéuticos se presentan con
preferencia en formas de dosis unitaria. En esta forma, el preparado
se divide en dosis unitarias que contienen las cantidades adecuadas
del principio activo. La forma de dosis unitaria puede ser un
preparado envasado, el envase contiene cantidades discretas de la
preparación, por ejemplo tabletas, cápsulas y polvos envasados en
viales o ampollas. Además, la forma de dosis unitaria puede ser una
cápsula, una tableta, un sello o una pastilla tal cual, o bien puede
consistir un número adecuado de cualquiera de estas en forma
envasada.
Otros vehículos o excipientes farmacéuticamente
idóneos y sus formulaciones se describen en Remington: The
Science and Practice of Pharmacy 1995, coordinado por E.
W. Martin, Mack Publishing Company, 19ª edición, Easton,
Pennsylvania. Las formulaciones farmacéuticas representativas que
contienen un compuesto de la presente invención se describen en el
ejemplo 4.
Las preparaciones y ejemplos siguientes se
facilitan para que el experto en la materia pueda comprender con
mayor claridad y poner en práctica la presente invención. No deben
considerarse limitantes del alcance de la invención, sino como
meros ejemplos ilustrativos y representativos de la misma.
Etapa
1
Se agita a temperatura ambiente durante 15 h una
mezcla de 5-fluorindol (1,0 g, 7,4 mmoles), cloruro
de 4-clorobencenosulfonilo (1,6 g, 7,6 mmoles),
hidrogenosulfato de
tetra-n-butilamonio (0,05 g),
hidróxido sódico 4N (5 ml, 20 mmoles) y tolueno (6 ml). Se
diluye la mezcla con 10 ml de agua y se extracte con 25 ml acetato
de etilo. Se lava la capa orgánica con 10 ml de agua, 10 ml de
solución saturada de cloruro sódico y después se seca (sulfato
magnésico anhidro). Se concentra la solución a presión reducida. Se
recristaliza el residuo en éter etílico/hexano, obteniéndose el
1-(4-cloro-bencenosulfonil)-5-flúor-1H-indol
(1,74 g), p.f. 108-109ºC.
Etapa
2
En un tubo sellado se calienta a 100ºC durante
16 h una solución de
1-(4-clorobencenosulfonil)-5-flúor-1H-indol
(0,210 g, 0,7 mmoles) y piperazina anhidra (0,3 g, 3,4 mmoles) en
sulfóxido de dimetilo (3,0 ml). Se diluye la mezcla reaccionante
con 15 ml de agua y se extrae con 20 ml de acetato de etilo. Se lava
la capa orgánica con tres porciones de 10 ml de agua, 10 ml de
solución saturada de cloruro sódico, se seca (sulfato magnésico) y
se concentra a presión reducida. Se recristaliza el residuo en
acetato de etilo/hexano, obteniéndose el
5-flúor-1-(4-piperazin-1-il-bencenosulfonil)-1H-indol
(0,123 g), p.f. 77-78ºC.
De modo similar al procedimiento descrito en el
ejemplo 1, pero sustituyendo el 5-fluorindol en la
etapa 1 por otros indoles adecuados, se obtienen los compuestos
siguientes:
4-bromo-1-(4-piperazin-1-il-bencenosulfonil)-1H-indol;
5-metoxi-1-(4-piperazin-1-il-bencenosulfonil)-1H-indol;
1-(4-piperazin-1-il-bencenosulfonil)-1H-indol;
5-flúor-1-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-bencenosulfonil]-1H-indol;
3-cloro-5-metoxi-2-metil-1-(4-piperazin-1-il-bencenosulfonil)-1H-indol.
De modo similar al procedimiento descrito en el
ejemplo 1, pero sustituyendo la piperazina de la etapa 2 por la
N-metilpiperazina, se obtiene el compuesto
5-flúor-1-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-bencenosulfonil]-1H-indol.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se enfría a -78ºC en un baño de hielo
seco/acetona en atmósfera de gas argón una solución de
1-indolcarboxilato de tert-butilo (1,88 g,
8,65 mmoles) en 100 ml de THF anhidro. Mediante una jeringuilla se
añade lentamente a la mezcla agitada una solución 1,7 M recién
preparada de t-BuLi comercial (Aldrich) en pentano
(10,2 ml, 17,3 mmoles, 2,0 eq.). Durante la adición, la solución
vira de color rojo ligeramente ámbar a un color borgoña anaranjado
oscuro. Una vez finalizada la adición se mantiene la mezcla
reaccionante en agitación a -78ºC durante 45 minutos y después se
le añade lentamente fluoruro de
4-fluorbencenosulfonilo manteniendo cuidadosamente
la temperatura interior en <-65ºC. Se mantiene la mezcla
reaccionante entre -75 y -78ºC durante un período de 20 minutos
después de haber finalizado la adición, a continuación se deja
calentar a temperatura ambiente, que se mantiene durante 2 h. Se
vierte la mezcla reaccionante sobre 500 ml de una solución saturada
de NH_{4}Cl, se diluye con 500 ml de EtOAc y se mezcla bien. Se
separa una capa orgánica de olor ámbar-anaranjado
pálido, se lava con salmuera y se seca con sulfato magnésico
anhidro. Se evapora el disolvente, obteniéndose un aceite de color
ámbar oscuro, que se cromatografía a través de gel de sílice, con un
gradiente de elución de EtOAc al 10% en hexano seguido de
CHCl_{3} obteniéndose 1,40 g, 3,73 mmoles, rendimiento del 43,1%
del
2-(4-flúor-bencenosulfonil)-indol-1-carboxilato
de tert-butilo en forma de aceite de color ámbar, que
solidifica en reposo dando un sólido de color marrón rojizo que
tiene un intervalo de fusión de 88-93ºC.
\newpage
Etapa
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se elimina el grupo protector Boc de los 0,530
g, 1,41 mmoles del
2-(4-Flúor-bencenosulfonil)-indol-1-carboxilato
de tert-butilo de la etapa 1 agitando a temperatura ambiente
en 3 ml de TFA (ácido trifluoracético) puro. El color de la mezcla
reaccionante vira a un ligero borgoña durante la agitación. Se
elimina el TFA añadiendo 25 ml de tolueno y destilando la mezcla
azeotrópica de disolvente/TFA. Se repite la operación y se trasvasa
el residuo aceitoso a un tubo sellado empleando 5 ml de DMSO. Se
añade piperazina sólida (0,61 g, 7,06 mmoles, 5 eq.), se sella el
tubo y se calienta la mezcla reaccionante a 100ºC (temp. del baño)
durante un período de 16 h. Se deja enfriar la mezcla reaccionante
hasta temperatura ambiente, se diluye con 400 ml de acetato de
etilo, después se lava sucesivamente con una solución saturada de
NaHCO_{3}, con agua, con salmuera y se seca con sulfato magnésico
anhidro. Se evapora el disolvente, obteniéndose un cristal ámbar que
se trata con éter dietílico anhidro. Se añade hexano (25 ml) a esta
solución, formándose una pequeña cantidad de sólido que se tritura
de la solución. Se enfría la mezcla a 0ºC en un baño de
agua-hielo, después se filtra con vacío,
obteniéndose un sólido blanco mate. Después del secado se obtienen
0,150 g, 0,44 mmoles, rendimiento del 31,1% del
2-(4-piperazin-1-il-bencenosulfonil)-1H-indol,
cuyo intervalo de puntos de fusión es de 246-248,5ºC
y M+H de 342.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución agitada de hidruro sódico (100%,
0,156 g, 6,5 mmoles) en N,N-dimetilformamida seca
(12 ml) se le añade 5-bromoindol (0,98 g, 5
mmoles). Pasados 5 minutos se añade disulfuro de
4-fluorfenilo (1,4 g, 5,5 mmoles). Se agita la
mezcla a temperatura ambiente durante 48 h. Se diluye la mezcla con
50 ml de agua y se extrae con 25 ml de éter etílico. Se lava la
capa orgánica con carbonato sódico 1,5 M (5 ml, 7,5 mmoles), 5 ml
de agua, se seca (sulfato magnésico) y se concentra a presión
reducida, obteniéndose el
5-bromo-3-(4-flúor-fenilsulfanil)-1H-indol
(1,34 g).
(1,34 g).
\newpage
Etapa
2
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspende el
5-bromo-3-(4-flúor-fenilsulfanil)-1H-indol
(1,34 g, 4,16 mmoles) de la etapa 1 en ácido fórmico (20 ml). A
esta suspensión se le añade peróxido de hidrógeno del 30% (0,94 g,
8,3 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente
durante 1 hora. Se diluye la mezcla con 80 ml de agua y se extrae
con 100 ml de acetato de etilo. Se lava la capa orgánica con
carbonato sódico 1,5 M (20 ml, 30 mmoles), se seca (sulfato
magnésico) y se concentra a presión reducida. Se recristaliza el
residuo en éter/hexano obteniéndose el
5-bromo-3-(4-flúor-bencenosulfonil)-1H-indol
(1,4 g, 4,0 mmoles), p.f. 163-164ºC.
Etapa
3
A una solución agitada de
5-bromo-3-(4-flúor-bencenosulfonil)-1H-indol
(0,315 g, 0,89 mmoles) en tetrahidrofurano (4 ml) se le añade
t-butóxido potásico 1 M en THF (1,0 ml, 1,0 mmol).
Pasados 10 minutos se añade yodometano (0,16 g, 1,1 mmoles). Se
agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante una
noche y después se filtra a través de un lecho de gel de sílice
(230-400 mesh) eluyendo con acetato de etilo al 50%
en hexano. Se concentra el líquido eluido a presión reducida
obteniéndose el
5-bromo-3-(4-flúor-bencenosulfonil)-1-metil-1H-indol.
Etapa
4
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezcla el
5-bromo-3-(4-flúor-bencenosulfonil)-1-metil-1H-indol
(0,30 g, 0,85 mmoles) con la piperazina (0,34 g, 4 mmoles) y el
sulfóxido de metilo (3 ml). Se calienta la mezcla a 120ºC en un tubo
sellado durante 3 horas. Se diluye la mezcla con 10 ml de agua y se
recoge el precipitado resultante por filtración, se lava con agua y
se recristaliza en cloroformo/benceno obteniéndose el
5-bromo-1-metil-3-(4-piperazin-1-il-bencenosulfonil)-1H-indol
(0,302 g, 0,695 mmoles), M+H 436.
De modo similar al procedimiento descrito en el
ejemplo 3 anterior, pero sustituyendo el
5-bromoindol de la etapa 1 por otros indoles
adecuados, se obtienen los compuestos siguientes:
1-metil-3-(4-piperazin-1-il-bencenosulfonil)-1H-indol;
y
6-cloro-1-metil-3-(4-piperazin-1-il-bencenosulfonil)-1H-indol.
De modo similar al procedimiento descrito en el
anterior ejemplo 3, pero saltando la etapa 3 y realizando
directamente la etapa 4 (y empleando los indoles apropiados en la
etapa 1), se obtienen los compuestos siguientes:
5-bromo-3-(4-piperazin-1-il-bencenosulfonil)-1H-indol;
3-(4-piperazin-1-il-bencenosulfonil)-1H-indol;
6-cloro-3-(4-piperazin-1-il-bencenosulfonil)-1H-indol;
4-cloro-3-(4-piperazin-1-il-bencenosulfonil)-1H-indol;
5-metoxi-3-(4-piperazin-1-il-bencenosulfonil)-1H-indol;
5-cloro-3-(4-piperazin-1-il-bencenosulfonil)-1H-indol;
7-cloro-3-(4-piperazin-1-il-bencenosulfonil)-1H-indol;
7-bromo-3-(4-piperazin-1-il-bencenosulfonil)-1H-indol;
4-bromo-3-(4-piperazin-1-il-bencenosulfonil)-1H-indol;
5-bromo-3-(3-cloro-4-piperazin-1-il-bencenosulfonil)-1H-indol;
5-yodo-3-(4-piperazin-1-il-bencenosulfonil)-1H-indol;
y
6-bromo-3-(4-piperazin-1-il-bencenosulfonil)-1H-indol.
De modo similar al procedimiento descrito en el
anterior ejemplo 3, pero saltando la etapa 3 y realizando
directamente la etapa 4 y sustituyendo la piperazina por la
N-metilpiperazina (empleando los indoles apropiados
en la etapa 1) se obtienen los compuestos siguientes:
3-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-bencenosulfonil]-1H-indol;
7-bromo-3-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-bencenosulfonil]-1H-indol;
6-bromo-3-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-bencenosulfonil]-1H-indol;
5-yodo-3-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-bencenosulfonil]-1H-indol;
y
4-bromo-3-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-bencenosulfonil]-1H-indol.
De modo similar al procedimiento descrito en el
anterior ejemplo 3, saltando la etapa 3 y realizando directamente
la etapa 4, empleando los indoles adecuados en la etapa 1 y
sustituyendo el disulfuro de 4-fluorfenilo de la
etapa 1 por los disulfuros apropiados, se obtienen los compuestos
siguientes:
5-cloro-3-(3-cloro-4-piperazin-1-il-bencenosulfonil)-1H-indol;
5-cloro-3-(2-cloro-4-piperazin-1-il-bencenosulfonil)-1H-indol;
3-(2-cloro-4-piperazin-1-il-bencenosulfonil)-1H-indol;
3-(3-cloro-4-piperazin-1-il-bencenosulfonil)-1H-indol;
y
5-bromo-3-(2-cloro-4-piperazin-1-il-bencenosulfonil)-1H-indol.
De modo similar al procedimiento descrito en el
ejemplo 3, saltando la etapa 3 y realizando directamente la etapa 4
(y sustituyendo la piperazina por la
N-metilpiperazina), empleando varios indoles
apropiados en la etapa 1 y sustituyendo el disulfuro de
4-fluorfenilo de la etapa 1 por disulfuros adecuados
se obtienen los compuestos siguientes:
5-bromo-3-[2-cloro-4-(4-metil-piperazin-1-il)-bencenosulfonil]-1H-indol;
5-cloro-3-(3-cloro-4-(4-metil-piperazin-1-il)-bencenosulfonil)-1H-indol;
5-bromo-3-(3-cloro-4-(4-metil-piperazin-1-il)-bencenosulfonil)-1H-indol;
3-(3-cloro-4-(4-metil-piperazin-1-il)-bencenosulfonil)-1H-indol;
5-cloro-3-(2-cloro-4-(4-metil-piperazin-1-il)-bencenosulfonil)-1H-indol;
3-(2-cloro-4-(4-metil-piperazin-1-il)-bencenosulfonil)-1H-indol;
y
5-bromo-3-(2-cloro-4-(4-metil-piperazin-1-il)-bencenosulfonil)-1H-indol.
Se formulan preparaciones farmacéuticas
destinadas a diversas vías de administración del modo indicado en
las tablas siguientes. "Principio activo" indica en las tablas
siguientes uno o varios de los compuestos de la fórmula I.
Se mezclan los ingredientes y se envasan en
cápsulas, cada una de las cuales contiene 100 mg; una cápsula
equivale aproximadamente a una dosis diaria.
Se combinan los ingredientes y se granulan
empleando metanol como disolvente. A continuación se seca la
formulación y moldea en forma de tabletas (cada una de las cuales
contiene 20 mg del principio activo) empleando una máquina de
prensar tabletas.
Se mezclan los ingredientes para formar una
suspensión destinada a la administración oral.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelve el principio activo en una porción
del agua para inyección. A continuación se añade una cantidad
suficiente de cloruro sódico para hacer que la solución sea
isotónica. Se ajusta el peso de la solución con el agua restante,
se filtra a través de un filtro de membrana de 0,2 micras y se
envase en condiciones estériles.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se funden los ingredientes juntos y se mezclan
en baño de vapor y después se vierten en moldes, cada unidad tiene
un peso total de 2,5 g.
Se mezclan todos los ingredientes, salvo el
agua, y se calientan con agitación a 60ºC. A continuación se añade
una cantidad suficiente de agua a 60ºC con agitación vigorosa para
emulsionar los ingredientes y después se añade la cantidad
suficiente de agua para completar los 100 g.
Para formulaciones de nebulizador nasal se
preparan varias suspensiones acuosas que contienen del 0,025 al 0,5
por ciento de compuesto activo. Las formulaciones pueden contener
eventualmente ingredientes inactivos, por ejemplo celulosa
microcristalina, carboximetilcelulosa sódica, dextrosa, etcétera.
Puede añadirse ácido clorhídrico para ajustar el pH. Las
formulaciones de nebulizador nasal pueden administrarse con una
bomba graduada de pulverización nasal que entregue de 50 a 100
microlitos de formulación en cada operación. Un esquema típico de
dosificación consiste en 2-4 nebulizaciones cada
4-12 horas.
La actividad de fijación de los compuestos de
esta invención "in vitro" se determina del modo
siguiente.
Se efectúan determinaciones por duplicado de la
afinidad con el ligando por competición con la fijación del
[^{3}H]LSD en membranas celulares derivadas de células
HEK293 que se expresan de modo estable en receptor de
5-HT6 recombinante humano.
Todas las determinaciones se efectúan en un
tampón de ensayo que contiene 50 mM Tris-HCl, 10 mM
MgSO_{4}, 0,5 mM EDTA, 1 mM ácido ascórbico, pH 7,4 a 37ºC, en un
volumen de reacción de 250 microlitros. Se incuban los tubos de
ensayo que contienen [^{3}H]LSD (5 nM), ligando competidor,
y membrana en un baño de agua en agitación a 37ºC durante 60 min.,
se filtran en placas Packard GF-B (preimpregnadas
con un 0,3% de PEI) empleando un colector celular Packard de 96
hoyos y se lavan 3 veces con 50 mM Tris-HCl enfriado
con hielo. Se determina el [^{3}H]LSD fijado en forma de
recuentos radiactivos por minuto empleando un contador TopCount de
Packard.
Se cuantifica el desplazamiento del
[3H]LSD de los sitios en los que estuvo fijado introduciendo
los datos de concentración-fijación en una ecuación
lógica de 4 parámetros:
en la que Hill es la pendiente de
Hill, [ligand] es la concentración del radioligando competidor e
IC50 es la concentración del radioligando que produce una fijación
específica semimáxima del radioligando. El intervalo (ventana)
específico de fijación es la diferencia entre la Bmax y los
parámetros
basales.
Aplicando los procedimientos de este ejemplo se
comprueban los compuestos de la fórmula I y se observa que son
antagonistas selectivos del 5-HT6 los
siguientes.
\vskip1.000000\baselineskip
Claims (23)
1. Un compuesto de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
R^{1} y R^{2} con independencia entre sí son
hidrógeno, alquilo, arilo, acilo, halo, nitro, amino, ciano,
alcoxi, hidroxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, tiol, carbonilamino,
aminocarbonilo, o haloalquilo;
R^{3} y R^{4} con independencia entre sí son
hidrógeno, halo, alquilo, acilo, arilo, o arilalquilo;
n es un número de 0 a 4;
R^{6} con independencia de su aparición es
hidrógeno, alquilo, alcoxi, o halo;
R^{7} y R^{8} con independencia entre sí son
hidrógeno o alquilo; y
R^{9} es hidrógeno, alquilo, o
arilalquilo;
o un isómero individual, una mezcla racémica o
no racémica de isómeros, un principio activo latente (prodrug) o
una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo.
2. El compuesto de la fórmula I según la
reivindicación 1, en el que:
R^{1} y R^{2} con independencia entre sí son
hidrógeno, halo, o alcoxi;
R^{3} y R^{4} con independencia entre sí son
hidrógeno, halo o alquilo;
n es el número 1 y R^{6} es hidrógeno o
halo;
R^{7} y R^{8} son hidrógeno; y
R^{9} es hidrógeno o alquilo.
3. El compuesto de la fórmula I según la
reivindicación 1, en el que dicho compuesto tiene la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, n, R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} tienen los
significados definidos en la reivindicación
1.
4. El compuesto de la fórmula I según la
reivindicación 1, en el que dicho compuesto tiene la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, n, R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} tienen los
significados definidos en la reivindicación
1.
5. El compuesto de la fórmula I según la
reivindicación 1, en el que dicho compuesto tiene la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, n, R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} tienen los
significados definidos en la reivindicación
1.
6. El compuesto de la fórmula Ia según la
reivindicación 3, en el que R^{1} y R^{2} con independencia
entre sí son hidrógeno, halo o alcoxi, R^{3} es hidrógeno o halo;
R^{4} es hidrógeno o alquilo; R^{6}, R^{7} y R^{8} son
hidrógeno y R^{9} es hidrógeno o alquilo.
7. El compuesto de la fórmula Ia según la
reivindicación 6, en la que R^{1} y R^{2} con independencia
entre sí son hidrógeno, flúor, bromo o metoxi; R^{3} es hidrógeno
o cloro; R^{4} es en cada caso hidrógeno o metilo; R^{6},
R^{7} y R^{8} son hidrógeno y R^{9} es hidrógeno o metilo.
8. El compuesto de la fórmula Ia según la
reivindicación 7, dicho compuesto es:
5-flúor-1-(4-piperazin-1-il-bencenosulfonil)-1H-indol;
4-bromo-1-(4-piperazin-1-il-bencenosulfonil)-1H-indol;
5-metoxi-1-(4-piperazin-1-il-bencenosulfonil)-1H-indol;
1-(4-piperazin-1-il-bencenosulfonil)-1H-indol;
5-flúor-1-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-bencenosulfonil]-1H-indol;
3-cloro-5-metoxi-2-metil-1-(4-piperazin-1-il-bencenosulfonil)-1H-indol.
\vskip1.000000\baselineskip
9. El compuesto de la fórmula Ib según la
reivindicación 4, en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4},
R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} son hidrógeno.
10. El compuesto de la fórmula Ib según la
reivindicación 9, dicho compuesto es:
2-(4-piperazin-1-il-bencenosulfonil)-1H-indol.
11. El compuesto de la fórmula Ic según la
reivindicación 5, en el que R^{1} y R^{2} con independencia
entre sí son hidrógeno, halo o alcoxi; R^{3} es hidrógeno; R^{4}
es hidrógeno o alquilo; n es el número 1 y R^{6} es hidrógeno o
halo; R^{7} y R^{8} son hidrógeno y R^{9} es hidrógeno o
alquilo.
12. El compuesto de la fórmula Ic según la
reivindicación 11, en el que R^{1} y R^{2} con independencia
entre sí son hidrógeno, flúor, cloro, bromo, yodo o metoxi; R^{3}
es hidrógeno; R^{4} es hidrógeno o metilo; n es el número 1 y
R^{6} es hidrógeno o cloro; R^{7} y R^{8} son hidrógeno y
R^{9} es hidrógeno o metilo.
13. El compuesto de la fórmula Ic según la
reivindicación 12, dicho compuesto es:
5-bromo-1-metil-3-(4-piperazin-1-il-bencenosulfonil)-1H-indol;
5-bromo-3-(4-piperazin-1-il-bencenosulfonil)-1H-indol;
3-(4-piperazin-1-il-bencenosulfonil)-1H-indol;
1-metil-3-(4-piperazin-1-il-bencenosulfonil)-1H-indol;
6-cloro-3-(4-piperazin-1-il-bencenosulfonil)-1H-indol;
4-cloro-3-(4-piperazin-1-il-bencenosulfonil)-1H-indol;
5-metoxi-3-(4-piperazin-1-il-bencenosulfonil)-1H-indol;
5-cloro-3-(4-piperazin-1-il-bencenosulfonil)-1H-indol;
7-cloro-3-(4-piperazin-1-il-bencenosulfonil)-1H-indol;
6-cloro-1-metil-3-(4-piperazin-1-il-bencenosulfonil)-1H-indol;
3-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-bencenosulfonil]-1H-indol;
7-bromo-3-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-bencenosulfonil]-1H-indol;
7-bromo-3-(4-piperazin-1-il-bencenosulfonil)-1H-indol;
7-bromo-3-(4-piperazin-1-il-bencenosulfonil)-1H-indol;
6-bromo-3-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-bencenosulfonil]-1H-indol;
5-yodo-3-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-bencenosulfonil]-1H-indol;
4-bromo-3-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-bencenosulfonil]-1H-indol;
4-bromo-3-(4-piperazin-1-il-bencenosulfonil)-1H-indol;
5-yodo-3-(4-piperazin-1-il-bencenosulfonil)-1H-indol;
6-bromo-3-(4-piperazin-1-il-bencenosulfonil)-1H-indol;
3-(2-cloro-4-piperazin-1-il-bencenosulfonil)-1H-indol;
3-(3-cloro-4-piperazin-1-il-bencenosulfonil)-1H-indol;
5-bromo-3-[2-cloro-4-(4-metil-piperazin-1-il)-bencenosulfonil]-1H-indol;
5-bromo-3-(2-cloro-4-piperazin-1-il-bencenosulfonil)-1H-indol;
5-cloro-3-(3-cloro-4-piperazin-1-il-bencenosulfonil)-1H-indol;
5-cloro-3-(3-cloro-4-(4-metil-piperazin-1-il)-bencenosulfonil)-1H-indol;
3-(3-cloro-4-(4-metil-piperazin-1-il)-bencenosulfonil)-1H-indol;
5-bromo-3-(3-cloro-4-(4-metil-piperazin-1-il)-bencenosulfonil)-1H-indol;
5-bromo-3-(3-cloro-4-piperazin-1-il-bencenosulfonil)-1H-indol;
5-cloro-3-(2-cloro-4-piperazin-1-il-bencenosulfonil)-1H-indol;
5-cloro-3-(2-cloro-4-(4-metil-piperazin-1-il)-bencenosulfonil)-1H-indol;
3-(2-cloro-4-(4-metil-piperazin-1-il)-bencenosulfonil)-1H-indol;
5-bromo-3-(2-cloro-4-(4-metil-piperazin-1-il)-bencenosulfonil)-1H-indol.
14. Un proceso de obtención de un compuesto de
la fórmula I según la reivindicación 1, que consiste en poner en
contacto un
4-halobencenosulfonil-indol de la
fórmula:
en la que X es
halo,
con una piperazina de la fórmula:
para obtener un compuesto de la
fórmula:
en la que n, R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} tienen los
significados definidos en la reivindicación
1.
15. Un proceso de obtención de un compuesto de
la fórmula Ia según la reivindicación 3, que consiste en poner en
contacto un compuesto de la fórmula
en la que X es
halo,
con una piperazina de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
para obtener un compuesto de la
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que n, R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} tienen los
significados definidos en la reivindicación
1.
16. Un proceso de obtención de un compuesto de
la fórmula Ib según la reivindicación 4, que consiste en poner en
contacto un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X es
halo,
con una piperazina de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
para obtener un compuesto de la
fórmula:
en la que n, R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} tienen los
significados definidos en la reivindicación
1.
17. Un proceso de obtención de un compuesto de
la fórmula Ic según la reivindicación 5, que consiste en poner en
contacto un compuesto de la fórmula
en la que X es
halo,
con una piperazina de la fórmula:
para obtener un compuesto de la
fórmula:
en la que n, R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} tienen los
significados definidos en la reivindicación
1.
18. Una composición farmacéutica que contiene
una cantidad terapéuticamente eficaz por lo menos de un compuesto
de las reivindicaciones de 1 a 13 mezclado con uno o varios
excipientes farmacéuticamente aceptables para el tratamiento de
enfermedades.
19. Uso de uno o varios compuestos de la fórmula
I según la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento
destinado al tratamiento o prevención de un estado patológico que se
alivia con un antagonista de 5-HT6.
20. El uso según la reivindicación 19, en el que
el estado patológico abarca trastornos del SNC.
21. El uso según la reivindicación 20, en el que
el estado patológico comprende sicosis, esquizofrenia, depresiones
maníacas, trastornos neurológicos, trastornos de memoria, trastornos
de déficit de atención, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral
amiotrófica, enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Huntington.
22. El uso según la reivindicación 19, en el que
el estado patológico comprende trastornos del tracto
gastrointestinal.
23. El uso según la reivindicación 19, en el
que el estado patológico comprende la obesidad.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US41936902P | 2002-10-18 | 2002-10-18 | |
US419369P | 2002-10-18 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2274285T3 true ES2274285T3 (es) | 2007-05-16 |
Family
ID=32108067
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES03775181T Expired - Lifetime ES2274285T3 (es) | 2002-10-18 | 2003-10-13 | 4-piperanzinilbencenosulfonilindoles con afinidad al receptor 5-ht6. |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7022708B2 (es) |
EP (1) | EP1556037B1 (es) |
JP (1) | JP2006505559A (es) |
KR (1) | KR20050073560A (es) |
CN (1) | CN1309384C (es) |
AR (1) | AR041635A1 (es) |
AT (1) | ATE344030T1 (es) |
AU (1) | AU2003283265B2 (es) |
BR (1) | BR0315317A (es) |
CA (1) | CA2501172A1 (es) |
DE (1) | DE60309498T2 (es) |
ES (1) | ES2274285T3 (es) |
GT (1) | GT200300226A (es) |
MX (1) | MXPA05004128A (es) |
PA (1) | PA8586401A1 (es) |
PE (1) | PE20040691A1 (es) |
PL (1) | PL376479A1 (es) |
RU (1) | RU2324693C2 (es) |
TW (1) | TW200418456A (es) |
UY (1) | UY28026A1 (es) |
WO (1) | WO2004035047A1 (es) |
Families Citing this family (41)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP4187642B2 (ja) * | 2001-06-07 | 2008-11-26 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | 5−ht6受容体親和性を有する新規インドール誘導体 |
PL209872B1 (pl) | 2002-03-27 | 2011-10-31 | Glaxo Group Ltd | Pochodna chinolinowa, sposób jej wytwarzania i jej zastosowanie oraz zawierająca ją farmaceutyczna kompozycja |
DE602004000260T2 (de) | 2003-07-22 | 2006-08-24 | Arena Pharmaceuticals, Inc., San Diego | Diaryl- und arylheteroarylharnstoffderivate als modulatoren des 5-ht2a-serotoninrezeptors, die sich zur prophylaxe und behandlung von damit im zusammenhang stehenden erkrankungen eignen |
US8076352B2 (en) | 2004-03-15 | 2011-12-13 | Ptc Therapeutics, Inc. | Administration of carboline derivatives useful in the treatment of cancer and other diseases |
EP1737461B1 (en) | 2004-03-15 | 2012-12-12 | PTC Therapeutics, Inc. | Carboline derivatives useful in the inhibition of angiogenesis |
US7767689B2 (en) | 2004-03-15 | 2010-08-03 | Ptc Therapeutics, Inc. | Carboline derivatives useful in the treatment of cancer |
US8076353B2 (en) | 2004-03-15 | 2011-12-13 | Ptc Therapeutics, Inc. | Inhibition of VEGF translation |
US7772271B2 (en) | 2004-07-14 | 2010-08-10 | Ptc Therapeutics, Inc. | Methods for treating hepatitis C |
US7868037B2 (en) | 2004-07-14 | 2011-01-11 | Ptc Therapeutics, Inc. | Methods for treating hepatitis C |
US7781478B2 (en) | 2004-07-14 | 2010-08-24 | Ptc Therapeutics, Inc. | Methods for treating hepatitis C |
US8013006B2 (en) | 2004-07-14 | 2011-09-06 | Ptc Therapeutics, Inc. | Methods for treating hepatitis C |
AR052308A1 (es) * | 2004-07-16 | 2007-03-14 | Lundbeck & Co As H | Derivados de 2-(1h-indolilsulfanil)-arilamina y una composicion farmaceutica que contiene al compuesto |
MX2007000762A (es) | 2004-07-22 | 2007-04-02 | Ptc Therapeutics Inc | Tienopiridinas para tratamientode hepatitis c. |
ES2643615T3 (es) | 2004-09-30 | 2017-11-23 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Composiciones y métodos para el tratamiento de trastornos cognitivos |
US7713954B2 (en) * | 2004-09-30 | 2010-05-11 | Roche Palo Alto Llc | Compositions and methods for treating cognitive disorders |
DK1919896T3 (da) * | 2005-08-12 | 2010-04-19 | Suven Life Sciences Ltd | Aminoarylsulfonamidderivater, som funktionelle 5-HT6-ligander |
RU2429231C2 (ru) * | 2005-08-15 | 2011-09-20 | Вайет | Производные замещенного-3-сульфонилиндазола в качестве лигандов 5-гидрокситриптамина-6 |
US7923566B2 (en) | 2005-08-16 | 2011-04-12 | Suven Life Sciences Limited | Alternative process for the preparation of losartan |
RU2008127501A (ru) * | 2006-01-13 | 2010-02-20 | Вайет (Us) | Сульфонилзамещенные 1н-индолы в качастве лигандов 5-гидрокситриптаминовых рецепторов |
KR20090079259A (ko) | 2006-11-09 | 2009-07-21 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 5-ht6 억제제로서 아릴설폰일 피롤리딘 |
CN101578265B (zh) | 2007-01-10 | 2013-05-08 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 用作糜蛋白酶抑制剂的磺酰胺衍生物 |
EA017154B1 (ru) * | 2007-10-26 | 2012-10-30 | Сувен Лайф Сайенсиз Лимитед | Аминоарилсульфонамидные соединения и их применение в качестве 5-нтлигандов |
EP2508177A1 (en) | 2007-12-12 | 2012-10-10 | Glaxo Group Limited | Combinations comprising 3-phenylsulfonyl-8-piperazinyl-1yl-quinoline |
US20110021538A1 (en) | 2008-04-02 | 2011-01-27 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Processes for the preparation of pyrazole derivatives useful as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor |
WO2010032257A1 (en) * | 2008-09-17 | 2010-03-25 | Suven Life Sciences Limited | Aryl indolyl sulfonamide compounds and their use as 5-ht6 ligands |
WO2010062321A1 (en) | 2008-10-28 | 2010-06-03 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Processes useful for the preparation of 1-[3-(4-bromo-2-methyl-2h-pyrazol-3-yl)-4-methoxy-phenyl]-3-(2,4-difluoro-phenyl)-urea and crystalline forms related thereto |
US8575186B2 (en) | 2009-10-05 | 2013-11-05 | Albany Molecular Research, Inc. | Epiminocycloalkyl[b] indole derivatives as serotonin sub-type 6 (5-HT6) modulators and uses thereof |
US9067949B2 (en) | 2011-01-19 | 2015-06-30 | Albany Molecular Research, Inc. | Benzofuro[3,2-c] pyridines and related analogs as serotonin sub-type 6 (5-HT6) modulators for the treatment of obesity, metabolic syndrome, cognition and schizophrenia |
DK2838533T3 (da) * | 2012-04-16 | 2017-11-27 | Univ Case Western Reserve | Sammensætninger og fremgangsmåder til at modulere 15-pgdh-aktivitet |
US9801863B2 (en) | 2012-04-16 | 2017-10-31 | Case Western Reserve University | Inhibitors of short-chain dehydrogenase activity for modulating hematopoietic stem cells and hematopoiesis |
CN104276993B (zh) * | 2013-07-12 | 2019-03-15 | 广东东阳光药业有限公司 | 吲哚衍生物及其在药物上的应用 |
EP3057973B1 (en) | 2013-10-15 | 2019-09-04 | Case Western Reserve University | Compositions comprising a 15-pgdh inhibitor for the healing of wounds |
CN104557726B (zh) * | 2013-10-19 | 2019-05-24 | 广东东阳光药业有限公司 | 芳杂环类衍生物及其在药物上的应用 |
JP6454346B2 (ja) | 2013-12-20 | 2019-01-16 | サンシャイン・レイク・ファーマ・カンパニー・リミテッドSunshine Lake Pharma Co.,Ltd. | 芳香族複素環式化合物及び医薬におけるその応用 |
CA2953004C (en) * | 2014-07-08 | 2023-02-21 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Aromatic heterocyclic derivatives and pharmaceutical applications thereof |
JP2018516992A (ja) | 2015-06-12 | 2018-06-28 | アクソファント サイエンシーズ ゲーエムベーハーAxovant Sciences Gmbh | レム睡眠行動障害の予防および処置のために有用なジアリールおよびアリールヘテロアリール尿素誘導体 |
RU2018103338A (ru) | 2015-07-15 | 2019-08-15 | Аксовант Сайенсиз Гмбх | Производные диарил- и арилгетероарилмочевины для профилактики и лечения галлюцинаций, ассоциированных с нейродегенеративным заболеванием |
WO2018102552A1 (en) | 2016-11-30 | 2018-06-07 | Case Western Reserve University | Combinations of 15-pgdh inhibitors with corcosteroids and/or tnf inhibitors and uses thereof |
CN110573154A (zh) | 2017-02-06 | 2019-12-13 | 卡斯西部储备大学 | 调节短链脱氢酶活性的组合物和方法 |
CN109232362B (zh) * | 2017-07-10 | 2022-12-27 | 广东东阳光药业有限公司 | 芳杂环类衍生物及其在药物上的应用 |
CA3237199A1 (en) | 2021-11-02 | 2023-05-11 | Flare Therapeutics Inc. | Pparg inverse agonists and uses thereof |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9116732D0 (en) | 1991-08-02 | 1991-09-18 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Indole derivatives |
FR2729144A1 (fr) | 1995-01-06 | 1996-07-12 | Smithkline Beecham Lab | Nouvelles diamines, leur procede de preparation et leur utilisation en tant que medicaments et notamment en tant qu' agents anti-arythmiques |
DZ2376A1 (fr) | 1996-12-19 | 2002-12-28 | Smithkline Beecham Plc | Dérivés de sulfonamides nouveaux procédé pour leurpréparation et compositions pharmaceutiques les c ontenant. |
WO1999002502A2 (en) | 1997-07-11 | 1999-01-21 | Smithkline Beecham Plc | Sulphonamide derivatives being 5-ht6 receptor antagonists and process for their preparation |
GB9801392D0 (en) * | 1998-01-22 | 1998-03-18 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
AU3196100A (en) | 1999-03-26 | 2000-10-16 | Shionogi & Co., Ltd. | Heterocyclic sulfonamide derivatives |
WO2001064642A2 (en) | 2000-02-29 | 2001-09-07 | Cor Therapeutics, Inc. | Benzamides and related inhibitors of factor xa |
EP1326830A1 (en) * | 2000-10-20 | 2003-07-16 | Biovitrum Ab | 2-, 3-, 4-, or 5-substituted-n1-(benzensulfonyl)indoles and their use in therapy |
US20050176705A1 (en) * | 2000-11-24 | 2005-08-11 | Bromidge Steven M. | Compounds useful in the treatment of cns disorders |
CN1321110C (zh) * | 2001-06-15 | 2007-06-13 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 具有5-ht6受体亲和力的4-哌嗪基吲哚衍生物 |
MXPA04012122A (es) * | 2002-06-05 | 2005-04-19 | Hoffmann La Roche | Derivados de 1-sulfonil-4-aminoalcoxi indol como moduladores del receptor 5-hidroxitriptamina 6 (5-5-ht6) para tratamiento de trastornos del sistema nervioso central (snc). |
JP4754821B2 (ja) * | 2002-06-20 | 2011-08-24 | プロキシマゲン・リミテッド | 肥満症、ii型糖尿病およびcns障害の治療に有用な新規化合物 |
MXPA05002836A (es) * | 2002-09-17 | 2005-05-27 | Hoffmann La Roche | Indoles 2,4-sustituidos y su uso como moduladores 5-ht6. |
-
2003
- 2003-10-13 PL PL03376479A patent/PL376479A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2003-10-13 ES ES03775181T patent/ES2274285T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-10-13 EP EP03775181A patent/EP1556037B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-10-13 CN CNB2003801014548A patent/CN1309384C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-10-13 MX MXPA05004128A patent/MXPA05004128A/es active IP Right Grant
- 2003-10-13 DE DE60309498T patent/DE60309498T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-10-13 KR KR1020057006683A patent/KR20050073560A/ko not_active Application Discontinuation
- 2003-10-13 RU RU2005115115/04A patent/RU2324693C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-10-13 AT AT03775181T patent/ATE344030T1/de not_active IP Right Cessation
- 2003-10-13 WO PCT/EP2003/011323 patent/WO2004035047A1/en active IP Right Grant
- 2003-10-13 BR BR0315317-7A patent/BR0315317A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-10-13 AU AU2003283265A patent/AU2003283265B2/en not_active Ceased
- 2003-10-13 JP JP2004544204A patent/JP2006505559A/ja active Pending
- 2003-10-13 CA CA002501172A patent/CA2501172A1/en not_active Abandoned
- 2003-10-14 TW TW092128412A patent/TW200418456A/zh unknown
- 2003-10-15 PE PE2003001052A patent/PE20040691A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-10-15 PA PA20038586401A patent/PA8586401A1/es unknown
- 2003-10-16 UY UY28026A patent/UY28026A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-10-16 US US10/687,091 patent/US7022708B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-10-16 AR ARP030103764A patent/AR041635A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-10-17 GT GT200300226A patent/GT200300226A/es unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
BR0315317A (pt) | 2005-09-06 |
MXPA05004128A (es) | 2005-06-22 |
RU2005115115A (ru) | 2006-01-20 |
AU2003283265B2 (en) | 2009-03-05 |
EP1556037B1 (en) | 2006-11-02 |
US7022708B2 (en) | 2006-04-04 |
UY28026A1 (es) | 2004-04-30 |
GT200300226A (es) | 2004-10-18 |
RU2324693C2 (ru) | 2008-05-20 |
PA8586401A1 (es) | 2005-08-04 |
AR041635A1 (es) | 2005-05-26 |
JP2006505559A (ja) | 2006-02-16 |
TW200418456A (en) | 2004-10-01 |
PL376479A1 (en) | 2005-12-27 |
CN1705480A (zh) | 2005-12-07 |
AU2003283265A1 (en) | 2004-05-04 |
DE60309498T2 (de) | 2007-08-30 |
WO2004035047A1 (en) | 2004-04-29 |
US20040087593A1 (en) | 2004-05-06 |
KR20050073560A (ko) | 2005-07-14 |
ATE344030T1 (de) | 2006-11-15 |
PE20040691A1 (es) | 2004-10-16 |
EP1556037A1 (en) | 2005-07-27 |
CN1309384C (zh) | 2007-04-11 |
DE60309498D1 (de) | 2006-12-14 |
CA2501172A1 (en) | 2004-08-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2274285T3 (es) | 4-piperanzinilbencenosulfonilindoles con afinidad al receptor 5-ht6. | |
ES2268113T3 (es) | Derivados de 4-piperazinilindol con afinidad al receptor 5-ht6. | |
ES2280546T3 (es) | Nuevos derivados de indol con afinidad por el receptor 5-ht6. | |
CN100395237C (zh) | 用作5-ht6调节剂的2,5-取代的四氢异喹啉 | |
ES2311721T3 (es) | Indoles sustituidos en posicion 2,4 y su empleo como moduladores de 5-ht6. | |
BRPI0318799B1 (pt) | Processo para a preparação de um composto | |
KR100657056B1 (ko) | 중추 신경계 장애의 치료를 위한 5-ht6-수용체조절제로서 1-설폰일-4-아미노알콕시 인돌 유도체 | |
ES2316619T3 (es) | Derivados de arilsulfonilo con afinidad receptora de 5-ht 6. | |
JP2002536359A (ja) | インドール誘導体およびmcp−1拮抗物質としての該化合物の使用 | |
KR100686758B1 (ko) | 2,7-치환된 인돌 및 5-ht6 조절 인자로서의 그 용도 | |
ES2305742T3 (es) | Derivados de quinolinon/benzoxazinona y uso de los mismos. | |
ES2533902T3 (es) | Compuestos de 4-(heterociclil)alquil-N-(arilsulfonil)indol y su uso como ligandos del 5-HT6 | |
ES2341489T3 (es) | Derivados de 4-ariloxi quinolina como moduladores de 5-ht6. | |
CN1321110C (zh) | 具有5-ht6受体亲和力的4-哌嗪基吲哚衍生物 | |
AU2002345587A1 (en) | 4-Piperazinylindole derivatives with 5-HT6 receptor affinity |