ES2268113T3 - Derivados de 4-piperazinilindol con afinidad al receptor 5-ht6. - Google Patents
Derivados de 4-piperazinilindol con afinidad al receptor 5-ht6. Download PDFInfo
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Abstract
Un compuesto de fórmula general I: en donde: R1 se selecciona de hidrógeno, halo, haloalquilo y C1-6- alquilo; R2 se selecciona de hidrógeno, C1-6-alquilo, C1-6- alcoxilo, y C1-6-tioalquilo; R3 es -SO2-Ar, y Ar es fenilo sustituido por un amino- sulfonilo. R4 se selecciona de hidrógeno, halógeno, C1-6-alquilo, C1-6-alcoxilo, C1-6-tioalquilo, trifluorometilo, ciano, y acilo; y R5 se selecciona de hidrógeno, bencilo y C1-6-alquilo; o isómeros individuales, mezclas racémicas o no racé- micas de isómeros, pro-fármacos, o sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos.
Description
Derivados de 4-piperazinilindol
con afinidad al receptor 5-HT6.
La presente invención se refiere a nuevos
derivados 4-piperazinil indol con afinidad por el
receptor 5-HT6, y composiciones farmacéuticas
asociadas, métodos para su uso como agentes terapéuticos, y métodos
de preparación de los mismos.
Las acciones del neurotransmisor
5-hidroxitriptamina (5-HT) como el
principal neurotransmisor modulador en el cerebro, están mediadas a
través de varias familias de receptores llamadas
5-HT1, 5-HT2,
5-HT3, 5-HT4, 5-HT5,
5-HT6, y 5-HT7. Basándonos en el
elevado nivel de ARNm del receptor 5-HT6 en el
cerebro, se ha dispuesto que el receptor 5-HT6
puede desarrollar un papel en la patología y tratamiento de los
trastornos del sistema nervioso central. En particular, se han
identificado los ligandos selectivos a 5-HT6 como
potencialmente útiles en el tratamiento de ciertos trastornos del
SNC tales como la enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington,
ansiedad, depresión, depresión maníaca, psicosis, epilepsia,
trastornos compulsivos obsesivos, migraña, enfermedad de Alzheimer
(potenciación de la memoria cognitiva), trastornos del sueño,
trastornos de la alimentación tales como anorexia y bulimia,
ataques de pánico, trastorno de déficit de la atención con
hiperactividad (ADHD), trastorno del déficit de la atención (ADD),
curación de la adicción a drogas de abuso como cocaína, etanol,
nicotina y benzodiazepinas, esquizofrenia, y otros trastornos
asociados con trauma espinal y/o daño cerebral tal como
hidrocefalia. También se espera que estos compuestos sean útiles en
el tratamiento de ciertos trastornos gastrointestinales (GI) tales
como trastorno funcional del intestino. (Ver por ejemplo B.L. Roth
et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994, 268, páginas
1403-14120, D.R. Sibley et al., Mol.
Pharmacol., 1993, 43, 320-327, A.J. Sleight
et al., Neurotransmission, 1995, 11, 1-5, y
A. J. Sleight et al. Serotonin ID Research Alert,
1997, 2 (3), 115-8). Además, se ha publicado el
efecto de los antagonistas 5-HT6 y los
oligonucleótidos anti-sentido 5-HT6
para reducir la ingesta de comida en ratas (Br J Pharmac.
1999 Suppl 126, página 66 y J Psychopharmacol Suppl A64 1997,
página 255).
Esta invención se refiere a compuestos de
Fórmula general I:
en
donde:
R^{1} se selecciona de hidrógeno, halo,
haloalquilo y C_{1-6}-alquilo;
R^{2} se selecciona de hidrógeno,
C_{1-6}-alquilo,
C_{1-6}-alcoxilo, y
C_{1-6}-tioalquilo;
R^{3} es -SO_{2}-Ar, y Ar es
fenilo sustituido por un aminosulfonilo.
R^{4} se selecciona de hidrógeno, halógeno,
C_{1-6}-alquilo,
C_{1-6}-alcoxilo,
C_{1-6}-tioalquilo,
trifluorometilo, ciano, y acilo; y
R^{5} se selecciona de hidrógeno, bencilo y
C_{1-6}-alquilo;
o isómeros individuales, mezclas racémicas o no
racémicas de isómeros, pro-fármacos, o sales
farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos.
En otro aspecto, la invención se refiere a
composiciones farmacéuticas que contienen una cantidad
terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de Fórmula I, o
isómeros individuales, mezclas racémicas o no racémicas de
isómeros, o sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los
mismos, en mezcla con al menos un vehículo apropiado.
En otro aspecto, esta invención se refiere a un
método para el tratamiento de una enfermedad en un mamífero
tratable mediante la administración de un compuesto de Fórmula I que
posee una afinidad selectiva por el receptor 5-HT6,
en particular un método para el tratamiento de un sujeto que sufre
una enfermedad que comprende la enfermedad de Alzheimer, trastornos
del sistema nervioso central, tales como por ejemplo, psicosis,
esquizofrenia, depresiones maníacas, trastornos neurológicos,
enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica y enfermedad
de Huntington. Otras enfermedades aliviadas por agonistas
5-HT6, y por lo tanto por compuestos de Fórmula I,
son las enfermedades gastrointestinales que comprenden el síndrome
del intestino irritable (IBS), y obesidad.
En una realización preferida, la invención
además se refiere a un proceso que comprende:
el tratamiento de un compuesto de fórmula f
en donde P es un grupo protector y
R^{1}, R^{2} y R^{4} son como se definen
aquí,
con un haluro arilsulfonilo de Fórmula
Ar-SO_{2}-Hal en donde Hal es un
halógeno;
seguido por desprotección para proporcionar un
compuesto de fórmula general I:
A menos que se indique de otro modo, los
siguientes términos usados en esta solicitud, incluyendo la
especificación y las reivindicaciones, tienen las definiciones
dadas a continuación. Se debe advertir que, tal como se usa en la
especificación y en las reivindicaciones indexadas, las formas
singulares "un", "una", y "el" y "la" incluyen
los referentes plurales a menos que el contexto claramente indique
lo contrario.
"Alquilo" indica un radical hidrocarburo
saturado ramificado o lineal monovalente, consistente sólo en átomos
de carbono e hidrógeno, con uno a doce átomos de carbono ambos
inclusive, a menos que se indique lo contrario. Ejemplos de
radicales alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo,
propilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo,
terc-butilo, pentilo, n-hexilo,
octilo, dodecilo, y similares. "Alquilo" también indica un
hidrocarburo cíclico o una combinación de lineales o ramificados, y
radicales hidrocarburos saturados cíclicos consistentes solamente
en átomos de carbono e hidrógeno, con uno a doce átomos de carbono
ambos inclusive, a menos que se indique lo contrario. Ejemplos de
tales radicales alquilo incluyen pero no se limitan a, ciclopropilo,
ciclopropilmetilo, ciclohexilo, ciclopropiletilo y similares.
"Alquilo inferior" significa un radical
hidrocarburo saturado ramificado o lineal monovalente, consistente
solamente en átomos de carbono e hidrógeno, con uno a seis átomos de
carbono ambos inclusive, a menos que se indique lo contrario.
Ejemplos de radicales alquilo inferior incluyen, pero no se limitan
a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, sec-butilo,
terc-butilo, n-butilo,
n-pentilo, n-hexilo, y
similares.
"Alquileno" significa un radical
hidrocarburo saturado ramificado o lineal divalente, consistente
solamente en átomos de carbono e hidrógeno, con de uno a seis
carbonos ambos inclusive, a menos que se indique lo contrario.
Ejemplos de radicales alquileno incluyen, pero no se limitan a,
metileno, etileno, propileno,
2-metil-propileno, butileno,
2-etilbutileno, y similares.
"Alcoxilo" significa un radical
-O-R, en donde R es un radical alquilo inferior tal
como se define aquí. Ejemplos de radicales alcoxilo incluyen, pero
no se limitan a, metoxilo, etoxilo, isopropoxilo, y similares.
"Tioalquilo" o "alquilsulfanilo"
significa un radical -SR, en donde R es un radical alquilo inferior
tal como se define aquí. Ejemplos de radicales tioalquilo incluyen,
pero no se limitan a, tiometilo, tiobutilo, y similares.
"Alquilsulfinilo" significa un radical
-SOR, en donde R es un radical alquilo inferior como se define aquí.
Ejemplos de radicales alquilsulfinilo incluyen, pero no se limitan
a, metilsulfinilo, etilsulfinilo, y similares.
"Alquilsulfonilo" significa un radical
-SO_{2}R, en donde R es un radical alquilo inferior como se define
aquí. Ejemplos de radicales alquilsulfonilo incluyen, pero no se
limitan a, metilsulfonilo, etilsulfonilo, y similares.
"Arilo" significa el radical hidrocarburo
aromático cíclico monovalente consistente en uno o más anillos
fusionados en que al menos un anillo es de naturaleza aromática,
que puede estar opcionalmente sustituido con hidroxilo, ciano,
alquilo inferior, alcoxilo inferior, tioalquilo, halo, haloalquilo,
hidroxialquilo, nitro, alcoxicarbonilo, amino, alquilamino,
dialquilamino, aminocarbonilo, carbonilamino, aminosulfonilo, y/o
sulfonilamino, a menos que se indique lo contrario. Ejemplos de
radicales arilo incluyen, pero no se limitan a, fenilo, naftilo,
bifenilo, indanilo, antraquinolilo, diclorofenilo, bromofenilo,
fluorofenilo, y similares.
"Halo" o "Halógeno" significa el
radical fluoro, bromo, cloro y/o yodo.
"Haloalquilo" significa el radical alquilo
inferior como se define aquí, sustituido en cualquier posición con
uno o más átomos halógenos como se definen aquí. Ejemplos de
radicales haloalquilo incluyen, pero no se limitan a,
1,2-difluoropropilo,
1,2-dicloropropilo, trifluorometilo,
2,2,2-trifluoroetilo,
2,2,2-tricloroetilo, y similares.
"Heteroarilo" significa el radical
carbocíclico aromático monovalente con uno o más anillos que
incorporan uno, dos o tres heteroátomos en el anillo (escogidos de
nitrógeno, oxígeno, o azufre) que pueden estar opcionalmente
sustituidos con hidroxilo, ciano, alquilo inferior, alcoxilo
inferior, tioalquilo, halo, haloalquilo, hidroxialquilo, nitro,
alcoxicarbonilo, amino, alquilamino, dialquilamino, aminocarbonilo,
carbonilamino, alquilsulfonilo, aminosulfonilo, y/o sulfonilamino,
a menos que se indique lo contrario. Ejemplos de radicales
heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, imidazolilo, oxazolilo,
tiazolilo, pirazinilo, tiofenilo, furanilo, piranilo, piridinilo,
quinolinilo, isoquinolinilo, benzofurilo, benzotiofenilo,
benzotiopiranilo, bencimidazolilo, benzooxazolilo, benzotiazolilo,
benzopiranilo, indazolilo, indolilo, isoindolilo, naftiridinilo, y
similares.
"Grupo saliente" significa un grupo con el
significado asociado convencionalmente con éste en la química
orgánica sintética, esto es, un átomo o grupo desplazable bajo
condiciones de alquilación. Ejemplos de grupos salientes incluyen,
pero no se limitan a, halógeno, alquil- o arilsulfoniloxilo, tales
como metanosulfoniloxilo, etanosulfoniloxilo, tiometilo,
bencenosulfoniloxilo, tosiloxilo, y tieniloxilo,
dihalofosfinoiloxilo, benciloxilo opcionalmente sustituido,
isopropiloxilo, aciloxilo, y similares.
"Grupo protector-amino"
significa el grupo protector que se refiere a aquellos grupos
orgánicos que intentan proteger el átomo de nitrógeno de las
reacciones indeseables durante los procedimientos sintéticos e
incluye, pero no se limita a, bencilo (Bn), benciloxicarbonilo
(carbobenciloxilo, CBZ),
p-metoxibenciloxicarbonilo,
p-nitrobenciloxicarbonilo,
terc-butoxicarbonilo (BOC), trifluoroacetilo, y similares. Es
preferible el uso además de BOC o CBZ como grupo
protector-amino por su relativa facilidad de
eliminación, por ejemplo mediante ácidos en el caso de BOC, por
ejemplo, ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico en acetato de
etilo; o por hidrogenación catalítica en el caso de CBZ.
"Opcional" o "opcionalmente" significa
que las circunstancias o eventos descritos a continuación o
precedidos de esta palabra pueden pero no se necesita que ocurran,
y que la descripción incluye tanto los casos o circunstancias en
las que ocurre y en los que no. Por ejemplo, "enlace opcional"
significa que el enlace puede o no estar presente, y que la
descripción incluye enlaces simples, dobles, o triples.
"Grupos protectores" significa el grupo que
bloquea selectivamente un lugar de reacción en un compuesto
multifuncional de tal modo que una reacción química se pueda llevar
a cabo selectivamente en otro lugar de reacción sin proteger en el
significado convencionalmente asociado con la química sintética.
Ciertos procesos de esta invención confían en los grupos
protectores para bloquear los átomos de oxígeno reactivos presentes
en los reactivos. Los grupos protectores aceptables para los grupos
hidroxilo alcohólicos o fenólicos, que se pueden eliminar
sucesivamente y selectivamente incluyen grupos protegidos tales como
acetatos, haloalquil carbonatos, éteres bencílicos, alquilsilil
éteres, heterociclil éteres, y metil o alquil éteres, y similares.
Grupos protectores o bloqueantes de grupos carboxilo son similares
a aquellos descritos para los grupos hidroxilo, preferiblemente
terc-butil, bencil o metil ésteres.
"Solvente orgánico inerte" o "solvente
inerte" significa el solvente que es inerte bajo las condiciones
de reacción descritas en relación a los mismos, incluyendo por
ejemplo, benceno, tolueno, acetonitrilo, tetrahidrofurano,
N,N-dimetilformamida, cloroformo, cloruro de
metileno o diclorometano, dicloroetano, éter dietílico, acetato de
etilo, acetona, metil etil cetona, metanol, etanol, propanol,
isopropanol, terc-butanol, dioxano, piridina, y similares. A
menos que se especifique lo contrario, los solventes usados en las
reacciones de la presente invención son solventes inertes.
"Farmacéuticamente aceptable" significa que
es útil en la preparación de composiciones farmacéuticas que son
generalmente seguras, no tóxicas, y ni biológicamente ni de otro
modo indeseables e incluyen aquellas que son aceptadas para uso
veterinario así como las de uso farmacéutico humano.
"Sales farmacéuticamente aceptables" de un
compuesto significan sales que son farmacéuticamente aceptables,
como se define aquí, y que poseen la actividad farmacológica deseada
del compuesto parental. Tales sales inclu-
yen:
yen:
- (1)
- sales de adición ácida formadas con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y similares; o formados con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido camforasulfónico, ácido cítrico, ácido etanosulfónico, ácido fumárico, ácido glucoheptónico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido glicólico, ácido hidroxinaftoico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido láctico, ácido maleico, ácido málico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido mucónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido propiónico, ácido salicílico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido p-toluenosulfónico, ácido trimetilacético, y similares; o
- (2)
- sales formadas cuando el protón acídico presente en el compuesto parental es reemplazado por un ión metálico, por ejemplo, un ión de un metal alcalino, un ión alcalino térreo, o un ión de aluminio; o coordinado con una base orgánica o inorgánica. Las bases orgánicas aceptables incluyen dietanolamina, etanolamina, N-metilglucamina, trietanolamina, trometamina, y similares. Las bases inorgánicas aceptables incluyen hidróxido de aluminio, hidróxido de calcio, hidróxido de potasio, carbonato sódico e hidróxido sódico.
Las sales farmacéuticamente aceptables
preferidas son las sales formadas a partir de ácido acético, ácido
trifluoroacético, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido
metanosulfónico, ácido maleico, ácido fosfórico, ácido tartárico,
ácido cítrico, sodio, potasio, calcio, zinc, y magnesio.
Se debería entender que todas las referencias a
sales farmacéuticamente aceptables incluyen formas de adición de
solvente (solvatos) o formas cristalinas (polimorfos) como se define
aquí, de la misma sal de adición ácida.
"Solvatos" significa formas de adición de
solvente que contienen además cantidades estequiométricas o no
estequiométricas de solvente. Algunos compuestos tienen tendencia a
atrapar una proporción molar fija de moléculas de solvente en el
estado sólido cristalino, formando así un solvato. Si el solvente es
agua el solvato formado es un hidrato, cuando el solvente es
alcohol, el solvato formado es un alcoholato. Los hidratos se forman
por combinación de una o más moléculas de agua con una de las
sustancias en que el agua retiene su estado molecular tal como
H_{2}O, siendo dicha combinación capaz de formar uno o más
hidratos.
"Profármaco" significa una forma
farmacológicamente inactiva de un compuesto que debe ser
metabolizado in vivo, por ejemplo, por fluidos biológicos o
enzimas, por un sujeto tras la administración de una forma
farmacológicamente activa del compuesto con la finalidad de
producir el efecto farmacológico deseado. El profármaco se puede
metabolizar antes de la absorción, durante la absorción, tras la
absorción, o en un lugar específico. Aunque para muchos compuestos
el metabolismo sucede primariamente en el hígado, casi todos los
otros tejidos y órganos, especialmente los pulmones, son capaces de
realizar diferentes grados de metabolismo. Las formas de profármaco
de los compuestos se pueden utilizar, por ejemplo, para mejorar la
biodisponibilidad, mejorar la aceptabilidad del sujeto enmascarando
o reduciendo las características no deseadas tales como gusto amargo
o irritabilidad gastrointestinal, alterar la solubilidad tal como
para uso intravenoso, proporcionar una liberación o distribución
sostenida o prolongada, mejorar la facilidad de administración, o
proporcionar una distribución específica en un sitio del compuesto.
Aquí las referencias a un compuesto incluyen formas de profármaco de
un compuesto.
"Sujeto" significa mamíferos y no
mamíferos. Mamíferos significa cualquier miembro de la clase
Mammalia incluyendo, pero no limitándose a, humanos; primates no
humanos tales como chimpancés y otras especies de simios y monos;
animales de granja tales como vacas, caballos, ovejas, cabras, y
cerdos; animales domésticos tales como conejos, perros, y gatos;
animales de laboratorio incluyendo roedores, tales como ratas,
ratones y conejillos de indias; y similares. Ejemplos de no
mamíferos incluyen, pero no se limitan a, pájaros, y similares. El
término "sujeto" no denota ninguna edad o sexo en
particular.
"Cantidad terapéuticamente efectiva"
significa una cantidad de un compuesto que, cuando se administra a
un sujeto para tratar una enfermedad, es suficiente para que tenga
efecto dicho tratamiento de la enfermedad. La "cantidad
terapéuticamente efectiva" variará dependiendo del compuesto,
enfermedad a tratar, la gravedad de la enfermedad a tratar, la edad
y la salud relativa del sujeto, la vía y forma de administración, el
diagnóstico del médico o practicante veterinario, y de otros
factores.
"Enfermedad" significa cualquier
enfermedad, condición, síntoma, o indicación.
A lo largo de la siguiente solicitud se usan las
siguientes abreviaciones con su significado:
- Alk
- Grupo alquilo
- Bn
- Grupo Bencilo
- Boc
- N-terc-butoxicarbonilo
- m-CPBA
- Ácido m-Cloroperbenzoico
- DMF
- N,N-Dimetilformamida
- DMSO
- Dimetilsulfóxido
- Hal
- Halógeno
- L
- Grupo Saliente
- Oxone^{TM}
- Peroximonosulfato de potasio
- P o P'
- Grupo protector
- THF
- Tetrahidrofurano.
La nomenclatura y numeración de los compuestos
de esta invención se ilustra a continuación:
En general, la nomenclatura usada en esta
Solicitud se basa en AUTONOM^{TM} v,4,0, un sistema computerizado
de Beilstein Institute para la generación de una nomenclatura
sistemática IUPAC. No obstante, debido a que el seguimiento estricto
de estas recomendaciones resultaría en nombres que cambian
sustancialmente cuando tan sólo cambia un único sustituyente, los
compuestos se han nombrado de un modo que mantiene la consistencia
de la nomenclatura para la estructura básica de la molécula.
Por ejemplo, un compuesto de Fórmula I en donde
R^{1}, R^{2}, R^{4}, y R^{5} son hidrógeno, y R^{3} es
naftalenil-1-sulfonilo, se llama
1-(Naftalen-1-sulfonil)-4-piperazin-1-il-1H-indol.
Los siguientes compuestos de Fórmula I, o
isómeros individuales, mezclas racémicas o no racémicas de isómeros,
o sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, son
preferidos:
R^{1} independientemente en cada caso es
preferiblemente hidrógeno, halo, haloalquilo o alquilo;
preferiblemente hidrógeno o halo;
R^{2} independientemente en cada caso es
preferiblemente hidrógeno,
C_{1-6}-alquilo,
C_{1-6}-alcoxilo, o
C_{1-6}-tioalquilo, más
preferiblemente hidrógeno; o
C_{1-6}-alquilo, y más
preferiblemente hidrógeno
R^{3} independientemente en cada caso es
preferiblemente es -SO_{2}-Ar, en donde Ar es
fenilo;
R^{4} se selecciona independientemente de
hidrógeno,halógeno,
C_{1-6}-alquilo,
C_{1-6}-alcoxilo,
C_{1-6}-alquiltio,
trifluorometilo, ciano, y acilo; y
R^{5} es preferiblemente hidrógeno o
alquilo.
\newpage
Los compuestos ejemplificados particularmente
preferidos, o isómeros individuales, mezclas racémicas o no
racémicas de isómeros, solvatos o sales farmacéuticamente aceptables
de los mismos, comprenden:
1-(naftalen-1-sulfonil)-4-piperazin-1-il-1H-indol;
1-(3,5-dicloro-bencenosulfonil)-4-piperazin-1-il-1H-indol;
1-(3-bromo-bencenosulfonil)-4-piperazin-1-il-1H-indol;
1-bencenosulfonil-4-piperazin-1-il-1H-indol;
4-piperazin-1-il-1-(3-trifluorometil-bencenosulfonil)-1H-indol;
4-piperazin-1-il-1-(thiofeno-2-sulfonil)-1H-indol;
1-(4-metoxi-bencenosulfonil)-4-piperazin-1-il-1H-indol;
1-(4-fluoro-bencenosulfonil)-4-piperazin-1-il-1H-indol;
1-(4-fluoro-bencenosulfonil)-4-(4-metil-piperazin-1-il)-1H-indol;
1-(4-terc-butil-bencenosulfonil)-4-piperazin-1-il-1H-indol;
1-(4-metanosulfonil-bencenosulfonil)-4-piperazin-1-il-1H-indol
1-(2,5-dicloro-bencenosulfonil)-4-piperazin-1-il-1H-indol;
1-(3-fluoro-bencenosulfonil)-4-piperazin-1-il-1H-indol;
1-(4-cloro-bencenosulfonil)-4-piperazin-1-il-1H-indol;
1-(2,5-dimetoxi-bencenosulfonil)-4-piperazin-1-il-1H-indol;
1-(3-metoxi-bencenosulfonil)-4-piperazin-1-il-1H-indol;
1-(3-cloro-bencenosulfonil)-4-piperazin-1-il-1H-indol;
1-(3-metanosulfonil-bencenosulfonil)-4-piperazin-1-il-1H-indol;
1-(3-bromo-5-metanosulfonil-bencenosulfonil)-4-piperazin-1-il-1H-indol;
1-(5-bromo-6-cloro-piridina-3-sulfonil)-4-piperazin-1-il-1H-indol;
1-(2-fluoro-bencenosulfonil)-4-piperazin-1-il-1H-indol;
NN-dimetil-3-(4-piperazin-1-il-indol-1-sulfonil)-bencenosulfonamida;
N-ciclopropil-3-(4-piperazin-1-il-indol-1-sulfonil)-bencenosulfonamida;
1-(2-fluoro-5-metanosulfonil-bencenosulfonil)-4-piperazin-1-il-1H-indol;
3-(4-piperazin-1-il-indol-1-sulfonil)-benzonitrilo;
1-(2-metanosulfonil-bencenosulfonil)-4-piperazin-1-il-1H-indol;
1-[3-(2-metil-propano-1-sulfonil)-bencenosulfonil]-4-piperazin-1-il-1H-indol;
1-(3-etanosulfonil-bencenosulfonil)-4-piperazin-1-il-1H-indol;
4-piperazin-1-il-1-[3-(propano-1-sulfonil)-bencenosulfonil]-1H-indol;
1-(1-metil-1H-imidazol-4-sulfonil)-4-piperazin-1-il-1H-indol;
1-(2,6-difluoro-bencenosulfonil)-4-piperazin-1-il-1H-indol;
1-bencenosulfonil-3-bromo-4-piperazin-1-il-1H-indol;
1-bencenosulfonil-2-metil-4-piperazin-1-il-1H-indol;
y
4-piperazin-1-il-1-(3-trifluorometanosulfonil-bencenosulfonil)-1H-indol.
Se ha mostrado que los compuestos de fórmula I
tienen una buena afinidad por el receptor 5-HT6. Los
compuestos preferidos muestran un pKi > 8,0.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la presente invención se
pueden elaborar mediante los métodos descritos en los esquemas de
reacción sintéticos ilustrativos mostrados y descritos
posteriormente.
Los materiales de partida y reactivos usados en
preparar estos compuestos generalmente están disponibles mediante
proveedores comerciales, tal como Aldrich Chemical Co., o se
preparan mediante métodos bien conocidos por aquellos entendidos en
el campo siguiendo los procedimientos descritos en las referencias
tal como en Fieser and Fieser's Reagents for Organic
Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volúmenes
1-15; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds,
Elsevier Science Publishers, 1989, Volúmenes 1-5 y
Suplementos; y Organic Reactions, Wiley & Sons: New York,
1991, Volúmenes 1-40. Los siguientes esquemas
de reacción sintéticos son meramente ilustrativos de algunos
métodos por los que los compuestos de la presente invención se
pueden sintetizar, y se pueden realizar varias modificaciones a
estos esquemas de reacción sintéticos y se sugerirán por cualquier
entendido en el campo habiéndose referido la revelación contenida en
esta Solicitud.
Los materiales de partida y los intermediarios
de los esquemas de reacción sintéticos se pueden aislar y purificar
si se desea usando técnicas convencionales, incluyendo pero no
limitándose a filtración, destilación, cristalización,
cromatografía, y similares. Dichos materiales se pueden caracterizar
usando términos convencionales, incluyendo constantes físicas y
datos espectrales.
A menos que se especifique lo contrario, las
reacciones descritas aquí preferiblemente tienen lugar a presión
atmosférica en un rango de temperaturas desde alrededor de -78ºC
hasta alrededor de 150ºC, más preferiblemente desde alrededor de
0ºC hasta alrededor de 125ºC, y más preferiblemente y
convenientemente a temperatura ambiente, por ejemplo, alrededor de
20ºC.
En general, los compuestos de Fórmula I están
preparados siguiendo el método descrito en los Esquemas A, B o
C.
\newpage
Esquema
A
1-Arilsulfonil-4-piperazinil
indoles de Fórmula c pueden prepararse mediante métodos bien
conocidos en el campo, por ejemplo a partir de
4-nitroindol de fórmula a mediante tratamiento con
haluro de arilsulfonilo, preferiblemente cloruro de arilsulfonilo,
seguido por reducción que puede proporcionar un
4-aminoindol de fórmula general b, que puede
tratarse entonces con bis-cloroetilamina o un
derivado adecuado del mismo.
Esquema
B
Un
1-arilsulfonil-4-piperazinil
indol de fórmula c puede prepararse mediante la eliminación del
grupo protector P de
1-arilsulfonil-4-piperazinil
indol g bajo condiciones estándar como se ha descrito aquí. El
arilsulfonil indol de fórmula g puede prepararse mediante el
tratamiento del indol de fórmula f, en donde P es un grupo
protector, con un haluro de arilsulfonilo, preferiblemente cloruro
de arilsulfonilo, en un solvente inerte en presencia de una base.
El indol de la fórmula general f puede prepararse mediante
diferentes métodos, tales como pero no limitándose a, el método A y
el método B.
En el método A el piperazina indol de fórmula f
puede prepararse a partir del aminoindol de fórmula d mediante la
reacción del grupo amino con bis-dicloroetilamina o
un derivado adecuadamente protegido del mismo tal como se conoce en
el campo, como se describe por ejemplo en Mewshaw, R. et al.
Bioorg. Med. Chem. Lett.; 8; 19; 1998;
2675-2680.
En el método B el piperazina indol de fórmula f
puede prepararse a partir de un derivado
4-haloindol protegido e, en donde P' es un grupo
protector, preferiblemente un triisopropilsilanil
4-bromoindol protegido mediante acoplamiento
catalizado por Paladio con una piperazina adecuadamente protegida,
tal como Boc-piperazina (reacción de Buchwald) o
una benzil piperazina. La eliminación del grupo protector del indol
mediante métodos bien conocidos en el campo, puede proporcionar el
indol de Fórmula f.
\newpage
Esquema
C
Un
1-arilsulfonil-4-piperazinil
indol de fórmula c puede prepararse mediante la eliminación del
grupo protector P de un
1-arilsulfonil-4-piperazinil
indol de fórmula h, en un solvente como tolueno y en presencia de
pej. cloruro de hidrógeno gas. El arilsulfonil indol de fórmula h
puede, por contra, prepararse mediante el tratamiento a alrededor
de 90ºC de una
arilsulfonil-halo-tetrahidro-indolona
de fórmula i, como una
arilsulfonil-cloro-tetrahidroindolona,
con una piperazina protegida, como Boc-piperazina,
en presencia de un catalizador como tetracloruro de titanio y en un
solvente como tolueno. La
arilsulfonil-halo-tetrahidroindolona
de fórmula i puede, por contra, obtenerse por halogenación del
correspondiente arilsulfoniltetrahidroindolona de fórmula m en pej.
ácido acético/agua 1:1 y en presencia de pej.
Cu(Hal)_{2}, preferiblemente CuCl_{2}. La
arilsulfoniltetrahidroindolona de fórmula m puede obtenerse
finalmente tratando
1,5,6,7-tetrahidro-indol-4-ona
(fórmula p) con pej. cloruro de arilsulfonil en presencia de pej.
hidruro sódico, la reacción tiene lugar a alrededor de 0ºC y en un
solvente como NMP o DMF.
Finalmente, puede obtenerse 1, 5, 6,
7-tetrahidro-indol-4-ona
(fórmula p) a partir de 1, 3 ciclohexano-diona
(fórmula q) como se describe en el ejemplo 4 (alternativo).
Si se desea, el compuesto de la fórmula c puede
convertirse en un compuesto de fórmula general c_{1} mediante la
alquilación del resto de piperidina mediante pej.
R^{5}-Hal o un catalizador convencional de Lewis
y/o ácido de Brönsted.
Los compuestos de la invención tienen una
afinidad selectiva por el receptor 5-HT6 y tal como
se espera son útiles en el tratamiento de ciertos trastornos del SNC
tales como la enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington,
ansiedad, depresión, depresión maníaca, psicosis, epilepsia,
trastornos compulsivos obsesivos, migraña, enfermedad de Alzheimer
(potenciación de la memoria cognitiva), trastornos del sueño,
trastornos en la alimentación tales como anorexia y bulimia,
ataques de pánico, trastorno de déficit de la atención con
hiperactividad (ADHD), trastorno del déficit de la atención (ADD),
esquizofrenia, y otros trastornos asociados con trauma espinal y/o
daño cerebral tal como hidrocefalia y curación de la adicción a
drogas de abuso como cocaína, etanol, nicotina y benzodiazepinas.
También se espera que estos compuestos sean útiles en el tratamiento
de ciertos trastornos gastrointestinales (GI) tales como el
trastorno funcional del intestino o síndrome del intestino irritable
(IBS), así como para el tratamiento de la obesidad.
La farmacología de los compuestos de esta
invención se determina por procedimientos reconocidos en el campo.
Las técnicas in vitro para determinar las afinidades de los
compuestos del ensayo en el receptor 5-HT6 en los
ensayos funcionales y de unión a radioligando se describen en el
Ejemplo 14.
La presente invención incluye composiciones
farmacéuticas que comprendan al menos un compuesto de la presente
invención, o un isómero individual, mezcla racémica o no racémica de
isómeros o sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los
mismos, junto con al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable,
y opcionalmente otros ingredientes terapéuticos y/o
profilácticos.
En general, los compuestos de la presente
invención se administrarán en una cantidad terapéuticamente efectiva
por cualquiera de los modos de administración aceptados para los
agentes que muestran utilidades similares. Los rangos de dosis
apropiadas son normalmente de 1-500 mg diarios,
preferiblemente 1-100 mg diarios, y más
preferiblemente 1-30 mg diarios, dependiendo de
numerosos factores tal como la gravedad de la enfermedad a tratar,
la edad y la relativa salud del sujeto, la potencia del compuesto
usado, la vía y la forma de administración, la indicación a la que
la administración va dirigida, y las preferencias y experiencia del
médico implicado. Cualquier entendido en el campo del tratamiento
de estas enfermedades podrá ser capaz, sin necesidad de experiencia
y de acuerdo con su conocimiento personal y la revelación de esta
Solicitud, de ajustar la cantidad terapéuticamente efectiva de los
compuestos de la presente invención para una enfermedad
determinada.
En general, los compuestos de la presente
invención se administrarán como formulaciones farmacéuticas
incluyendo las adecuadas para su uso por administración oral
(incluyendo bucal y sub-lingual), rectal, nasal,
tópica, pulmonar, vaginal, o parenteral (incluyendo intramuscular,
intraarterial, intratecal, subcutánea e intravenosa) o en una forma
adecuada para la administración por inhalación o insuflación. La
manera preferida de administración es generalmente la oral usando
un régimen de dosis diaria conveniente que se puede ajustar
dependiendo del grado de la aflicción.
Un compuesto o compuestos de la presente
invención, junto con uno o más adyuvantes, vehículos, o diluyentes
convencionales, se puede disponer en forma de composiciones
farmacéuticas y dosis unitarias. Las composiciones farmacéuticas y
las formas de dosis unitarias pueden estar comprendidas de
ingredientes convencionales en proporciones convencionales, con o
sin compuestos o principios activos adicionales, y las formas de
dosis unitaria pueden contener cualquier cantidad efectiva adecuada
del ingrediente activo ajustada con el rango de dosis deseado a
emplear. Las composiciones farmacéuticas pueden emplearse como
sólidos, tales como comprimidos o cápsulas llenas, semisólidos,
polvos, formulaciones de liberación sostenida, o líquidos tales como
soluciones, suspensiones, emulsiones, elixires, o cápsulas llenas
para su uso oral; o en forma de supositorios para administración
rectal o vaginal; o en forma de soluciones inyectables estériles
para su uso parenteral. Las formulaciones que contienen alrededor
de (1) miligramo de ingrediente activo o, más ampliamente, alrededor
de 0,01 a alrededor de cien (100) miligramos, por comprimido, son
formas de dosis unitarias adecuadamente representativas.
Los compuestos de la presente invención se
pueden formular en una amplia variedad de formas de dosis de
administración oral. Las composiciones farmacéuticas y formas de
dosis pueden comprender un compuesto o compuestos de la presente
invención o sales farmacéuticamente aceptables de las mismas como
componente activo. Los vehículos farmacéuticamente aceptables
pueden ser además sólidos o líquidos. Las preparaciones en forma
sólida incluyen polvos, comprimidos, pastillas, cápsulas, cápsulas
amiláceas, supositorios, y granulados dispersables. Un vehículo
sólido puede ser una o más sustancias que también pueden actuar como
diluyentes, aromatizantes, solubilizantes, lubricantes, agentes de
suspensión, agregantes, conservantes, agentes disgregantes de
comprimidos, o un material encapsulador. En los polvos, el vehículo
generalmente es un sólido dividido finamente que se mezcla con el
compuesto activo dividido finamente. En los comprimidos, el
componente activo generalmente se mezcla con el vehículo que tiene
la capacidad agregante necesaria en proporciones adecuadas y se
compactan en la forma y tamaño deseado. Los polvos y comprimidos
preferiblemente comprenden de alrededor de un uno (1) a alrededor
de un setenta (70) por ciento de compuesto activo. Los vehículos
apropiados incluyen pero no se limitan a carbonato magnésico,
estearato magnésico, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina,
almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa
sódica, una cera de bajo punto de fusión, mantequilla de coco, y
similares. El término "preparación" pretende incluir la
formulación del compuesto activo con material encapsulante como
vehículo, proporcionando una cápsula en que el componente activo,
con o sin vehículos, está envuelto por un vehículo, que está en
asociación con éste. De forma similar, se incluyen las cápsulas
amiláceas y grageas. Los comprimidos, polvos, cápsulas, pastillas,
cápsulas amiláceas, y grageas pueden ser formas adecuadas para la
administración oral.
Otras formas adecuadas para la administración
oral incluyen las preparaciones en forma líquida incluyendo
emulsiones, jarabes, elixires, soluciones acuosas, suspensiones
acuosas, o preparaciones en forma sólida que se convierten en
preparaciones en forma líquida justo antes de su uso. Las emulsiones
se pueden preparar en soluciones, por ejemplo, en soluciones de
propilenglicol acuoso o pueden contener agentes emulsionantes, por
ejemplo, tal como lecitina, monooleato de sorbitano, o acacia. Las
soluciones acuosas se pueden preparar por disolución del componente
activo en agua y añadiendo los colorantes, aromatizantes,
estabilizantes, y espesantes adecuados. Las suspensiones acuosas se
pueden preparar por dispersión del componente activo finamente
dividido en agua con material viscoso, tal como gomas naturales o
sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, y
otros agentes de suspensión bien conocidos. Las preparaciones en
forma sólida incluyen soluciones, suspensiones, y emulsiones, y
pueden contener, además del componente activo, colorantes,
aromatizantes, estabilizantes, tampones, edulcorantes artificiales
y naturales, dispersantes, espesantes, solubilizantes y
similares.
Los compuestos de la presente invención se
pueden formular para administración parenteral (por ejemplo,
mediante inyección, por ejemplo inyección en bolus o infusión
continua) y se pueden presentar en formas de dosis unitarias en
ampollas, jeringas pre-llenas, infusiones de pequeño
volumen o contenedores multi-dosis con un
conservante añadido. Las composiciones pueden tomar la forma de
suspensiones, soluciones, o emulsiones en vehículos acuosos o
aceitosos, por ejemplo soluciones en polietilenglicol acuoso.
Ejemplos de vehículos no acuosos o aceitosos, diluyentes, solventes
o vehículos incluyen propilenglicol, polietilenglicol, aceites
vegetales (por ejemplo, aceite de oliva), y ésteres orgánicos
inyectables (por ejemplo, oleato de etilo), y pueden contener
agentes de formulación tales como conservantes, humectantes,
agentes emulsionantes o de suspensión, estabilizantes y/o
dispersantes. Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en
forma de polvos, obtenidos por aislamiento aséptico de sólidos
estériles o por liofilización a partir de una solución para su
constitución antes del uso con un vehículo adecuado, por ejemplo,
agua estéril, libre de pirógenos.
Los compuestos de la presente invención se
pueden formular para administración tópica en la epidermis como
pomadas, cremas o lociones, o como parches transdérmicos. Las
pomadas y cremas pueden, por ejemplo, ser formuladas con una base
aceitosa o acuosa con la adición de agentes espesantes y/o
gelificantes apropiados. Las lociones se pueden formular con una
base acuosa o aceitosa y en general deberán contener uno o más
agentes emulsionantes, estabilizantes, dispersantes, agentes de
suspensión, espesantes, o colorantes. Las formulaciones apropiadas
para administración tópica en la boca incluyen grageas que
comprenden agentes activos en una base aromatizada, normalmente
sacarosa y acacia o tragacanto; las pastillas comprenden el
ingrediente activo en una base inerte tal como gelatina y glicerina
o sacarosa y acacia; y enjuagues bucales comprenden el compuesto
activo en un vehículo líquido apropiado.
Los compuestos de la presente invención se
pueden formular para administración como supositorios. Una cera de
bajo punto de fusión, tal como una mezcla de glicéridos de ácidos
grasos o mantequilla de coco, se funde primero y el componente
activo se dispersa homogéneamente, por ejemplo, por agitación. La
mezcla homogénea molturada entonces se puso en moldes de tamaño
conveniente, permitiendo así el enfriamiento, y la
solidificación.
Los compuestos de la presente invención se
pueden formular para administración vaginal. Dispositivos
intrauterinos, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o sprays
contienen además del ingrediente activo los vehículos apropiados
conocidos en el campo.
Los compuestos de la presente invención se
pueden formular para administración nasal. Las soluciones o
suspensiones se aplican directamente en la cavidad nasal mediante
métodos convencionales, por ejemplo, con un cuentagotas, pipeta o
spray. Las formulaciones se pueden proporcionar en forma de unidosis
o multidosis. En el último caso de un cuenta-gotas
o pipeta, éste se puede obtener por administración a un paciente de
un volumen predeterminado apropiado de la solución o suspensión. En
el caso de un spray, éste se puede obtener por ejemplo mediante una
bomba de spray nebulizador con medidor.
Los compuestos de la presente invención se
pueden formular para administración mediante un aerosol,
particularmente en el tracto respiratorio e incluyendo
administración intranasal. El compuesto tendrá generalmente un
pequeño tamaño de partícula por ejemplo del orden de cinco (5)
micrones o menos. Tal tamaño de partícula se puede obtener por
métodos conocidos en el campo, por ejemplo por micronización. El
ingrediente activo se proporciona en un pack presurizado con un
propelente adecuado tal como clorofluorocarbono (CFC), por ejemplo,
diclorodifluorometano, triclorofluorometano, o
diclorotetrafluoroetano, o dióxido de carbono u otro gas apropiado.
El aerosol puede contener convenientemente un surfactante tal como
lecitina. La dosis del fármaco se puede controlar con una válvula
con medidor. Alternativamente los ingredientes activos se pueden
proporcionar en una forma de polvo seco, por ejemplo una mezcla de
polvos del compuesto en un polvo base adecuado tal como lactosa,
almidón, derivados de almidón tal como hidroxipropilmetil celulosa
y polivinilpirrolidina (PVP). El vehículo en polvo formará un gel
en la cavidad nasal. La composición en polvo se puede presentar en
forma de dosis unitaria por ejemplo en cápsulas o cartuchos de por
ejemplo, gelatina o paquetes de blisters en la que el polvo se puede
administrar por métodos de inhalación.
Cuando se desee, las formulaciones se pueden
preparar con recubrimientos entéricos adaptados para la
administración mediante liberación sostenida o controlada del
ingrediente activo. Por ejemplo, los compuestos de la presente
invención se pueden formular en dispositivos de liberación del
fármaco transdérmicos o subcutáneos. Estos sistemas de distribución
son ventajosos cuando la liberación sostenida del compuesto es
necesaria y cuando el cumplimiento por parte del paciente del
régimen de tratamiento es crucial. Los compuestos de los sistemas
de liberación transdérmicos están unidos frecuentemente a soportes
sólidos adhesivos a la piel. El compuesto de interés también se
puede combinar con un potenciador de la penetración, por ejemplo,
Azona
(1-dodecilazacicloheptan-2-ona).
Los sistemas de liberación sostenida se insertan subcutáneamente en
la capa subdérmica por cirugía o inyección. Los implantes
subdérmicos que encapsulan el compuesto una membrana soluble
lipídica, por ejemplo, goma de silicona, o un polímero
biodegradable, por ejemplo, ácido poliláctico.
Las preparaciones farmacéuticas están
preferiblemente en formas de dosis unitarias. En esta forma, la
preparación se subdivide en dosis unitarias que contienen
cantidades apropiadas del componente activo. La forma de dosis
unitaria se puede empaquetar en una preparación, el empaquetado
contiene cantidades discretas de preparación, tal como comprimidos
empaquetados, cápsulas, y polvos en viales o ampollas. También, la
forma de dosis unitaria puede ser una cápsula, comprimido, cápsula
amilácea, o gragea por si mismo, o puede estar en el número
apropiado de cualquiera de éstos en una forma de
empaquetamiento.
Otros vehículos farmacéuticos adecuados y sus
formulaciones se describen en Remington: The Science and Practice
of Pharmacy 1995, editado por E. W. Martin, Mack
Publishing Company, edición 19, Easton, Pennsilvania. Las
formulaciones farmacéuticas representativas que contienen un
compuesto de la presente invención se describen en los Ejemplos
7-13.
Las siguientes preparaciones y ejemplos se dan
para permitir a aquellos entendidos en el campo entenderla más
claramente y para poner en práctica la presente invención. No se
deben considerar como una limitación de la invención, pero son
meramente ilustrativos y representativos de la misma.
Paso
1
A una suspensión de 370 mg (2,3 mmol) de
4-nitro-1H-indol en 10 mL de
tolueno se añadió 5 mL de 4 M hidróxido sódico y 50 mg de hidrógeno
sulfato de tetra-n-butil amonio. Se añadió en una porción
cloruro de naftaleno-1-sulfonil
sólido (533 mg, 2,35 mmol). La mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 0,25 hr. La mezcla se diluyó con 5 mL
de agua y se extrajo con 25 mL de éter etílico. La fase orgánica se
lavó con 5 mL de agua, 5 mL de cloruro sódico saturado, secado
(sulfato magnésico) y concentrado bajo presión reducida. El residuo
se recristalizó a partir de éter/hexano para proporcionar
1-(naftaleno-1-sulfonil)-4-nitro-1H-indol
como cristales amarillo claro, 779 mg, p.f.
156-157ºC.
Paso
2
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Una mezcla de 722 mg (1,97 mmol)
1-(naftaleno-1-sulfonil)-4-nitro-1H-indol
y 100 mg de 10% de paladio sobre carbono en 15 mL de etanol y 5 mL
de metanol se agitó bajo 40 psi de hidrógeno a temperatura ambiente
durante 4 hrs. El catalizador se eliminó por filtración y el
filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se
recristalizó a partir de éter/hexano para proporcionar
1-(naftaleno-1-sulfonil)-1H-indol-4-ilamina
como cristales Amarillo verdosos claro, 480 mg, p.f.
133-134ºC.
Paso
3
\vskip1.000000\baselineskip
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Una mezcla de 461 mg (1,43 mmol) de
1-(naftaleno-1-sulfonil)-1H-indol-4-ilamina,
255 mg (1,43 mmol)
bis(2-cloroetil)amina hidrocloruro, y
0,5 mL diisopropiletilamina en 5 mL clorobenceno se calentó bajo
reflujo. Tras 4 horas, se añadió 0,25 mL de diisopropiletilamina y
se calentó bajo reflujo de forma continua durante 15 horas. La
mezcla se repartió entre 25 mL de acetato de etilo y 10 mL de
hidróxido sódico 5%. La fase orgánica se lavó con 5 mL de solución
saturada de cloruro sódico, se secó (sulfato magnésico) y se
concentró bajo presión reducida. El residuo se sometió a una
columna de cromatografía a baja presión sobre gel de sílice
230-400 de malla eluyendo con metanol 8% en
cloroformo. Se aisló
1-(Naftaleno-1-sulfonil)-4-piperazin-1-il-1H-indol
(1) como la sal de hidrocloruro a partir de acetato de etilo/éter,
54 mg, M+H = 392.
Paso
1
Método
A
Una mezcla de 500 mg (3,78 mmol) de
1H-indol-4-il-amina,
993 mg (3,78 mmol) de
N-benzil-bis(2-cloroetil)amina
hidrocloruro, y 1,32 mL (7,6 mmol) de diisopropiletilamina en 10 mL
de clorobenceno se calentó a 130ºC durante 24 horas. Se añadieron
otros 0,66 mL (3,8 mmol) de diisopropiletilamina y la mezcla se
calentó a 130ºC durante 5 horas adicionales. La mezcla se repartió
entre 25 mL de acetato de etilo y 10 mL de hidróxido sódico al 5%.
La fase orgánica se extrajo con 10 mL de ácido clorhídrico 3
N. La fase acuosa se lavó con 15 mL de éter etílico, luego se
basificó con hidróxido sódico al 50%. El producto se extrajo con 25
mL de diclorometano, la fase orgánica se lavó con 10 mL de agua, se
secó (sulfato magnésico) y se concentró bajo presión reducida. Se
aisló
4-(4-benzil-piperazin-1-il)-1H-indol
(274 mg) como la sal de hidrocloruro a partir de éter etílico.
Método
B
Una mezcla de 1,0 g (2,8 mmol)
4-bromo-triisopropilsilanil-1H-indol,
0,54 mL (3,1 mmol) N-benzilpiperazina, 31 mg (,14
mmol) de acetato de paladio(II), 28 mg (0,14 mmol) de
tri-t-butilfosfina y 403 mg de
t-butóxido sódico en 5 mL de xileno se calentó a
120º durante 15 horas. La mezcla de reacción se diluyó con 100 mL de
éter-hexano 50% y se filtró a través de un filtro
de gel de sílice 230-400 de malla. El filtrado se
concentró bajo presión reducida para proporcionar
1-triisopropilsilanil-4-(4-benzil-piperazin-1-il)-1H-indol
como un semi-sólido, 1,2 g, M+H = 448.
A una solución de 1,2 gramos (2,68 mmol) de
1-triisopropilsilanil-4-(4-benzil-piperazin-1-il)-1H-indol
en 20 mL de tetrahidrofurano se añadió 3 mL (3 mmol) de fluoruro de
tetrabutilamonio 1,0 M en tetrahidrofurano. Tras 2 horas la
solución se concentró bajo presión reducida y el residuo se repartió
entre 25 mL de éter etílico y 10 mL de carbonato sódico 10%. La
fase orgánica se lavó con 3 x 10 mL de agua, se secó (sulfato
magnésico), y se concentró. Se aisló
4-(4-Benzil-piperazin-1-il)-1H-indol
como la sal blanca de hidrocloruro del éter etílico, 604 mg, p.f.
233-234ºC.
Paso
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó
4-(4-Benzil-piperazin-1-il)-1H-indol
(274 mg, 0,94 mmol) y 50 mg de sulfato amónico de
tetra-n-butilhi-
drógeno en una mezcla de 10 mL de tolueno y 5 mL de hidróxido sódico 4 N. Se añadió en una porción cloruro de 3,5-diclorobencenosulfonil sólido (246 mg, 1,0 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas, luego se diluyó con 20 mL de agua y se extrajo con 25 mL de acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con 10 mL de solución saturada de cloruro sódico, se secó (sulfato magnésico) y se concentró. La recristalización de diclorometano proporcionó 473 mg de 4-(4-benzil-piperazin-1-il)-1-(3,5-dicloro-bencenosulfonil)-1H-indol, p.f. 201-203ºC.
drógeno en una mezcla de 10 mL de tolueno y 5 mL de hidróxido sódico 4 N. Se añadió en una porción cloruro de 3,5-diclorobencenosulfonil sólido (246 mg, 1,0 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas, luego se diluyó con 20 mL de agua y se extrajo con 25 mL de acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con 10 mL de solución saturada de cloruro sódico, se secó (sulfato magnésico) y se concentró. La recristalización de diclorometano proporcionó 473 mg de 4-(4-benzil-piperazin-1-il)-1-(3,5-dicloro-bencenosulfonil)-1H-indol, p.f. 201-203ºC.
Se prepararon de forma similar los siguientes
derivados.
4-(4-benzil-piperazin-1-il)-1-(4-fluoro-bencenosulfonil)-1H-indol,
p.f. 162-163ºC;
4-(4-benzil-piperazin-1-il)-1-(4-metoxi-bencenosulfonil)-1H-indol,
p.f. 151-152ºC.
Paso
3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de ,1 g (,2 mmol) de
4-(4-benzil-piperazin-1-il)-1-(3,5-dicloro-bencenosulfonil)-1H-indol
y 0,05 mL (,46 mmol) de 1-cloroetil cloroformato en
10 mL de 1,2-dicloroetano se calentó bajo reflujo
durante ,5 hora. La solución se concentró bajo presión reducida y
el residuo se disolvió en 6 mL de metanol. La solución se calentó
bajo reflujo durante 1 hora, luego se concentró. Se aisló
1-(3,5-Dicloro-bencenosulfonil)-4-piperazin-1-il-1H-indol
(2) como la sal de hidrocloruro a partir de metanol/éter etílico,
74 mg, M+H = 410, p.f. 156-157ºC.
Una mezcla de 250 mg (0,54 mmol) de
4-(4-benzil-piperazin-1-il)-1-(4-metoxibencenosulfonil)-1H-indol,
500 mg (8 mmol) de formato de amonio y 50 mg 10%
Pd-C en 20 mL de etanol se calentó bajo reflujo
durante 2 horas. La mezcla se filtró a través de Whatman GF/B y el
filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se repartió
entre 10 mL de sódico carbonato 10% y 25 mL de acetato de etilo. La
fase orgánica se lavó con 5 ml de agua, 5 mL de cloruro sódico
saturado, se secó (sulfato magnésico) y se concentró bajo presión
reducida. El
1-(4-Metoxi-bencenosulfonil)-4-piperazin-1-il-1H-indol
(3) se aisló como la sal de hidrocloruro a partir de
metanol-acetato de etilo-éter, 128 mg, p.f.
209-210ºC.
De forma similar el siguiente compuesto se
realizó a partir del intermediario en el Ejemplo 2 Paso 2:
1-(4-fluoro-bencenosulfonil)-4-piperazin-1-il-1H-indol
(4) p.f. 203-204ºC como sal de dihidrocloruro.
Paso
1
Una mezcla de 165 mg (0,55 mmol) de éster
terc-butílico del ácido
4-(1H-indol-4-il)-piperazina-1-carboxílico,
25 mg de hidrógeno sulfato de tetrabutilamonio y 0,08 mL (0,6 mmol)
de cloruro de bencenosulfonil en 2 mL de hidróxido sódico 4 M y 5
mL de tolueno se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La
mezcla se diluyó con 5 mL de agua y se extrajo con 25 mL de acetato
de etilo. La fase orgánica se lavó con 5 mL de agua, 5 mL de
cloruro sódico saturado, se secó (sulfato magnésico) y se concentró.
Éster terc-butílico del ácido
4-(1-Bencenosulfonil-1H-indol-4-il)-piperazina-1-carboxílico
se aisló por recristalización a partir de éter/hexano, 223 mg, p.f.
143-144ºC.
Paso
2
Una solución de 125 mg (0,28 mmol) de éster
terc-butílico del ácido
4-(1-bencenosulfonil-1H-indol-4-il)-piperazina-1-carboxílico
en 2 mL de ácido trifluoroacético se dejó a temperatura ambiente
durante 10 minutos. La solución se concentró bajo presión reducida y
el residuo se repartió entre 3 mL de sódico carbonato 10% y 20 mL de
acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con 5 mL de agua, se
secó (sulfato magnésico) y se concentró.
1-Bencenosulfonil-4-piperazin-1-il-1H-indol
(5) se aisló como la sal de hidrocloruro a partir de acetato de
etilo-éter etílico, 73 mg, M+H = 342; p.f,
294-295ºC.
De forma similar siguiendo el procedimiento del
Ejemplo 4 se prepararon los siguientes compuestos:
1-(3-bromo-bencenosulfonil)-4-piperazin-1-il-1H-indol
(6), M+H = 420; p.f. 158-159ºC como la sal de
hidrocloruro;
4-piperazin-1-il-1-(3-trifluorometil-bencenosulfonil)-1H-indol
(7), M+H = 410; p.f. 256-257ºC como la sal de
hidrocloruro;
4-piperazin-1-il-1-(tiofeno-2-sulfonil)-1H-indol
(8), p.f, 208-209ºC como la sal de
trifluoroacetato;
1-(4-terc-butil-bencenosulfonil)-4-piperazin-1-il-1H-indol
(9), p.f. 231-232ºC (dec.) como la sal de
trifluoroacetato;
1-(4-metanosulfonil-bencenosulfonil)-4-piperazin-1-il-1H-indol
(10), p.f. 234-235ºC (dec.) como la sal de
trifluoroacetato;
1-(2,5-dicloro-bencenosulfonil)-4-piperazin-1-il-1H-indol
(11), p.f. 237-238ºC (dec.) como la sal de
trifluoroacetato;
1-(3-fluoro-bencenosulfonil)-4-piperazin-1-il-1H-indol
(12), p.f. 227-228ºC (dec.) como la sal de
trifluoroacetato;
1-(4-cloro-bencenosulfonil)-4-piperazin-1-il-1H-indol(13),
p.f. 193-194ºC como la sal de trifluoroacetato;
1-(2,5-dimetoxi-bencenosulfonil)-4-piperazin-1-il-1H-indol
(14), p.f. 245-246ºC (dec.) como la sal de
trifluoroacetato;
1-(3-metoxi-bencenosulfonil)-4-piperazin-1-il-1H-indol
(15), p.f. 221ºC (dec.) como la sal de trifluoroacetato;
1-(3-cloro-bencenosulfonil)-4-piperazin-1-il-1H-indol
(16), 234-235ºC (dec.) como la sal de
trifluoroacetato;
1-(3-metanosulfonil-bencenosulfonil)-4-piperazin-1-il-1H-indol
(17), 202-203ºC como la sal de trifluoroacetato;
1-(3-bromo-5-metanosulfonil-bencenosulfonil)-4-piperazin-1-il-1H-indol
(18), 181-182ºC como la sal de trifluoroacetato;
1-(5-bromo-6-cloro-piridina-3-sulfonil)-4-piperazin-1-il-1H-indol
(19), 199-200ºC (dec) como la sal de
trifluoroacetato;
1-(2-fluoro-bencenosulfonil)-4-piperazin-1-il-1H-indol
(20), p.f. 231-232ºC (dec.);
NN-dimetil-3-(4-piperazin-1-il-indol-1-sulfonil)-bencenosulfonamida
(21), M^{+}=449;
N-ciclopropil-3-(4-piperazin-1-il-indol-1-sulfonil)-bencenosulfonamida
(22), M^{+}=461;
1-(2-fluoro-5-metanosulfonil-bencenosulfonil)-4-piperazin-1-il-1H-indol
(23), p.f. 172-173ºC (dec.) como la sal de
trifluoroacetato;
3-(4-piperazin-1-il-indol-1-sulfonil)-benzonitrilo(24),
p.f. 238ºC (dec.) como la sal de trifluoroacetato;
1-(2-metanosulfonil-bencenosulfonil)-4-piperazin-1-il-1H-indol
(25), p.f. 171ºC como la sal de trifluoroacetato;
1-[3-(2-metil-propano-1-sulfonil)-bencenosulfonil]-4-piperazin-1-il-1H-indol
(26), p.f. 220-222ºC como la sal de
trifluoroacetato;
1-(3-etanosulfonil-bencenosulfonil)-4-piperazin-1-il-1H-indol
(27), p.f. 166-167ºC, como sal de hidrocloruro;
4-piperazin-1-il-1-[3-(propano-1-sulfonil)-bencenosulfonil]-1H-indol
(28). p.f. 173-174ºC como la sal de
trifluoroacetato;
1-(2,6-difluoro-bencenosulfonil)-4-piperazin-1-il-1H-indol,
(29) p.f. 223-224ºC, como la sal de
trifluoroacetato; y
1-(1-Metil-1H-imidazol-4-sulfonil)-4-piperazin-1-il-1H-indol,
(30) p.f. 230-231ºC, como la sal de
trifluoroacetato.
(Alternativo)
A una mezcla de bicarbonato sódico (10,0 g, 0,12
mol) en agua (80 ml) enfriada en un baño de hielo se añadió una
solución al 45% de cloroacetaldehído acuoso (17,7 ml, 0,122 mol).
Una solución de 1,3-ciclohexanodiona (11,2 g, 0,1
mol) en agua (90 ml) se añadió entonces durante 4 horas. La mezcla
se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó toda la noche.
Tras coger muestra para HPLC la reacción se diluyó con acetato de
etilo (100 ml). El pH se ajustó a 1,2 con ácido sulfúrico 50% (30
ml). Tras agitar durante 1 hora a temperatura ambiente la fase
acuosa se separó. La fase orgánica se lavó con una mezcla de ácido
sulfúrico 50% (25 ml) y agua (50 ml), seguido por una solución de
carbonato sódico saturado (50 ml). La fase acuosas se lavó
secuencialmente con acetato de etilo. Los extractos orgánicos
combinados se filtraron y evaporaron hasta secarlos para
proporcionar un aceite rojo (11 g). El residuo se extrajo en
cloruro de metileno (25 ml) y hexano (25 ml) y se agitó con gel de
sílice (20 g). Tras 2 horas el gel de sílice se filtró y se lavó con
cloruro de metileno al 50%/hexano (50 ml). La evaporación hasta
secarlo proporcionó un aceite (9,25 g, 68% rendimiento).
RMN: 7,32 2H d, 6,67 2H d, 2,89 2H t, 2,51 2H t,
2,18 2H m
Una mezcla de
6,7-Dihidro-5H-benzofuran-4-ona
(9,25 g, 67,9 mmol), una solución de amoniaco al 30% (60 ml, 940
mmol) y alcohol reactivo (25 ml) se calentó en aun recipiente
sellado en un baño de aceite de 140 a 150ºC durante 17 horas. Tras
enfriar la mezcla se cogieron muestras para HPLC, y se diluyó con
alcohol reactivo (25 ml).
Una alícuota de 10 ml se evaporó hasta secarla,
se diluyó con 5% isopropil alcohol/cloruro de metileno (20 ml) y se
aplicó a un filtro de gel de sílice (2,0 g). La elución con 5%
isopropil alcohol/cloruro de metileno (80 ml total) y la
evaporación hasta secarla proporcionó 0,73 g de un sólido
amarillo.
Otra alícuota de 10 ml se trató con carbono
activado Darco KB (0,5 g) durante 2 horas a temperatura ambiente.
El carbono se filtró y se lavó con 50% de alcohol acuoso (10 ml). El
filtrado se concentró a alrededor de 3 g, se diluyó con agua (10
ml), se calentó a reflujo y se dejó enfriar hasta que el producto
cristalizó. La
1,5,6,7-Tetrahidro-indol-4-ona
se filtró, se lavó con agua (1 ml) y se secó al vacío a alrededor de
70ºC para proporcionar 0,46 g de un sólido bronceado.
RMN: 8,74 1H br, 6,68 2H dd, 6,56 2H dd, 2,83 2H
t, 2,49 2H t, 2,16 2H m.
Una mezcla de
1,5,6,7-Tetrahidro-indol-4-ona
(25,3 g, 184 mmol), y DMF (125 ml) se agitó bajo nitrógeno y se
enfrió a 5-6ºC. Esta mezcla se trató con NaH (8,1 g,
202,4 mmol de una dispersión al 60% en aceite mineral) y se dejó
calentar a temperatura ambiente durante alrededor de 1 hora. La
mezcla se reenfrió a 5-6ºC y se trató con cloruro
de bencenosulfonil (33 g, 194 mmol). La mezcla se calentó a
temperatura ambiente durante alrededor de 1 hora y se trató con
goteo de agua (200 mL) con agitación vigorosa. El sólido precipitado
se recogió por filtración y se lavó seguidamente con agua (200 mL)
seguido por hexanos (100 mL). El sólido se secó al aire y se situó
en un horno de vacío durante 14 horas a 50-55ºC con
un aporte de nitrógeno. Un total de 47,24 g de
1-bencenosulfonil-1,5,6,7-tetrahidro-indol-4-ona
sólido se recuperó.
Una mezcla de
1-bencenosulfonil-1,5,6,7-tetrahidro-indol-4-ona
(56,55 g, 200 mmol), CuCl_{2}-2H_{2}O (77,12 g,
450 mmol) se desgasificó al vacío/purga con nitrógeno y se agitó en
una mezcla de solvente 1:1 HOAc/H_{2}O (1000 mL total) que
también se desgasificó al vacío/purga con nitrógeno. Esta mezcla se
agitó a 100-101ºC durante 18 horas. Se enfrió
entonces a 5-6ºC, se agitó y el sólido se recogió
por filtración. Este sólido se digirió del filtro con acetato de
etilo caliente (> 70ºC) (700 mL) para disolver el producto. La
solución se filtró y se concentró en vacuo en un volumen total de
alrededor de 200 mL. El producto sólido se recogió por filtración,
se lavó con hexanos (300 mL) y se secó al vacío para proporcionar
41,03 g de
1-bencenosulfonil-5-cloro-1,5,6,7-tetrahidro-indol-4-ona.
Tetracloruro de titanio (8 ml 13,77 g) disuelto
en tolueno (65 ml) se añadió a éster terc-butílico
del ácido piperazina-1-carboxílico
(48 g) disuelto en tolueno (363 ml) a 0-5ºC durante
alrededor de 10 minutos. La mezcla de reacción verde se agitó
durante 10 minutos.
1-Bencenosulfonil-5-cloro-1,5,6,7-tetrahidro-indol-4-ona
(14,52 g, 46,28 mM) se disolvió en tolueno caliente (400 ml) y
luego se añadió a la mezcla de reacción durante alrededor de 15
minutos por debajo de 15ºC. La mezcla de reacción se calentó a 90ºC
durante 2 horas. El análisis por TLC (30% acetato de etilo/hexano)
mostró que la reacción era completa. La mezcla de reacción se enfrió
a 20ºC y se filtró a través de Celite. El solvente se destiló en un
volumen pequeño (\sim300 ml) y el solvente residual se desplazó
con metanol 500 ml. Se pasó cloruro de Hidrógeno gas (29 g) en la
solución de reacción y la mezcla de reacción se concentró a
alrededor de 250 ml al vacío durante alrededor de media hora. La
mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo a
0-5ºC. El producto se recogió por filtración y se
secó al vacío con un aporte de nitrógeno. El rendimiento de
1-bencenosulfonil-4-piperazin-1-il-1H-indol
hidrocloruro fue de 14,12g p.f.: 275,6-285,6ºC.
Paso
1
A una solución fría de 0,4 g (1,32 mmol) de
éster terc-butílico del ácido
4-(1H-indol-4-il)-piperazina-1-carboxílico
en 10 mL de THF se añadió 0,83 mL (1,65 mmol)
n-butil litio 2M en ciclohexano. La mezcla de
reacción se agitó durante 5 min y luego se enfrió a -70ºC. Una
solución de 0,26 g (1,44 mmol) de N-bromosuccinimida en 6 mL
de THF se añadió y la mezcla se agitó a 0ºC durante 0,5 hr. La
mezcla se diluyó con 10 mL de agua y se extrajo con 25 mL de éter.
La fase orgánica se lavó con 5 mL de agua, se secó (sulfato
magnésico) y se concentró bajo presión reducida. El residuo se
sometió a una columna de cromatografía sobre gel de sílice eluyendo
con hexano/cloroformo/acetato de etilo (50:48:2) para proporcionar)
éster terc-butílico del ácido
4-(3-bromo-1H-indol-4-il)-piperazina-1-carboxílico
como una espuma, 0,46 g. Rmn (deuteriocloroformo) ppm \delta:
1,50 (s 9H), 3,08 (m, 4H), 3,71 (m, 4H), 6,72 (dd, 1H), 7,14 (m,
3H), 8,42 (br s, 1H).
Paso
2
A una solución de 0,35 g (0,92 mmol) de Éster
terc-butílico del ácido
4-(3-bromo-1H-indol-4-il)-piperazina-1-carboxílico
en 10 mL de benceno se añadió 0,106 g (1,1 mmol) de
t-butóxido sódico y 0,19 g (1,1 mmol) de cloruro de
bencenosulfonilo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 16 hrs. La mezcla se lavó con 2 mL de agua, se secó
(sulfato magnésico) y se concentró bajo presión reducida. El residuo
se recristalizó a partir de acetato de etilo/hexano para
proporcionar 0,42 g de éster terc-butílico del ácido
4-(1-bencenosulfonil-3-bromo-1H-indol-4-il)-piperazina-1-carboxílico,
p.f. 188-189º.
Paso
3
A una suspensión de 0,102 g (0,2 mmol) de éster
terc-butílico del ácido
4-(1-bencenosulfonil-3-bromo-1H-indol-4-il)-piperazina-1-carboxílico
en 3 mL de etanol se añadió 2 mL de ácido clorhídrico concentrado.
La mezcla se calentó bajo reflujo hasta que todo el sólido se
disolvió. La mezcla se concentró hasta secarla bajo presión reducida
y el residuo se recristalizó a partir de metanol/éter para
proporcionar 0,082 g de
1-bencenosulfonil-3-bromo-4-piperazin-1-il-1H-indol
(31), p.f. 304-305ºC, como una sal de
hidrocloruro.
\newpage
Paso
1
A una solución de 0,85 g (2,28 mmol)
1-triisopropilsilanil-4-(4-metil-piperazin-1-il)-1H-indol
en 25 mL de THF se añadió 2,3 mL (2,3 mmol) de fluoruro de
tetra-n-butil amonio 1,0 M en THF.
La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2
hrs. La solución se concentró bajo presión reducida. El residuo se
repartió entre 5 mL de carbonato sódico al 10% y 25 mL de acetato de
etilo. La fase orgánica se lavó con 5 mL de cloruro sódico
saturado, se secó (sulfato magnésico) y se concentró bajo presión
reducida. La sal de dihidrocloruro se recristalizó a partir de
metanol/éter para proporcionar 0,465 g de
4-(4-metil-piperazin-1-il)-1H-indol
dihidrocloruro, p.f. 268-269ºC (dec.).
Paso
2
Una mezcla de 0,2 g (,79 mmol) de
4-(4-metil-piperazin-1-il)-1H-indol
dihidrocloruro, 0,2 g (1,03 mmol) de cloruro de
4-fluorobencenosulfonil y 0,025 g de hidrógeno
sulfato de tetrabutilamonio en 5 mL de hidróxido sódico 4M y 15 mL
de tolueno se agitó a temperatura ambiente durante 24 hrs. La mezcla
se diluyó con 10 mL de agua y se extrajo con 25 mL de acetato de
etilo. La fase orgánica se lavó con 5 mL de agua, 5 mL de cloruro
sódico saturado, se secó (sulfato magnésico) y se concentró bajo
presión reducida. La sal de hidrocloruro se recristalizó a partir
de acetato de etilo/éter para proporcionar 0,208 g de
1-(4-fluoro-bencenosulfonil)-4-(4-metil-piperazin-1-il)-1H-indol
(32), p.f. 151-152ºC.
Los ingredientes se mezclan y se disponen en
cápsulas que contienen alrededor de 100 mg cada una; una cápsula
contendría aproximadamente la dosis diaria total.
Los ingredientes se combinan y se granulan
usando un solvente tal como metanol. La formulación entonces se seca
y se forman comprimidos (que contienen alrededor de 20 mg de
compuesto activo) con una máquina de hacer comprimidos
apropiada.
Los ingredientes se mezclan para formar una
suspensión para administración oral.
El ingrediente activo se disuelve en una porción
de agua para inyección. Entonces se añade una cantidad suficiente de
cloruro sódico con agitación para hacer que la solución sea
isotónica. La solución se consigue que llegue al peso con el agua
para inyección restante, se filtra a través de un filtro de membrana
de 0,2 micrones y se empaqueta bajo condiciones estériles.
Los ingredientes se funden juntos y se mezclan
en un baño de vapor, y se ponen en moldes que contengan un peso
total de 2,5 g.
Todos los ingredientes, excepto el agua, se
combinan y calientan hasta alrededor de 60ºC con agitación. Entonces
se añade una cantidad suficiente de agua a alrededor de 60ºC con
agitación enérgica con la finalidad de emulsionar los ingredientes,
y entonces se añade agua c.s. hasta alrededor de 100 g.
Varias suspensiones acuosas que contienen
alrededor de un 0,025-0,5 por ciento de compuesto
activo se preparan en forma de formulaciones de spray nasal. Las
formulaciones contienen opcionalmente ingredientes inactivos tales
como, por ejemplo, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa
sódica, dextrosa, y similares. Se puede añadir ácido clorhídrico
para ajustar el pH. Las formulaciones de spray nasal se pueden
distribuir vía una bomba nebulizadora de spray nasal que
normalmente libera 50-100 microlitros de la
formulación por presión. Un régimen de dosis típico es de
2-4 sprays cada 4-12 horas.
La actividad de unión de los compuestos de esta
invención in vitro se determinó tal como sigue.
Las determinaciones por duplicado de afinidad de
ligando se realizaron por competición de la unión de [3H]LSD
en las membranas de células derivadas de células HEK293 que expresan
establemente el receptor 5-HT6 recombinante
humano.
Todas las determinaciones se realizaron en un
tampón de ensayo que contiene 50 mM Tris-HCl, 10 mM
MgSO_{4}, 0,5 mM EDTA, 1 mM ácido ascórbico, pH 7,4 a 37ºC, en un
volumen de reacción de 250 microlitros. Los tubos de ensayo que
contienen [3H] LSD (5 nM), ligando de competición, y membrana se
incubaron en un baño de agua en agitación durante 60 min. a 37ºC,
se filtraron en placas Packard GF-B
(pre-empapadas con 0,3% PEI) usando una incubadora
de células de 96 pocillos Packard y se lavó 3 veces con 50 mM
Tris-HCl muy frío. La unión de [3H] LSD se determinó
como cuentas radioactivas por minuto usando un Packard
TopCount.
El desplazamiento de [3H]LSD de los
sitios de unión se cuantificó ajustando los datos de
concentración-unión a una ecuación logística de 4
parámetros:
Unión = basal
+ \left\{\frac{Bmax \ - \ basal}{1 +
10^{-Hill(log[ligando]-log \
IC50)}}\right\}
donde Hill es el pendiente de Hill,
[ligando] es la concentración de radioligando de competición e IC50
es la concentración de radioligando que produce la mitad de la
unión máxima específica de radioligando. El factor de unión
específico es la diferencia entre Bmax y los parámetros
basales.
Procediendo igual que en el Ejemplo 14, se
ensayaron compuestos de Fórmula I y se encontró que eran
antagonistas 5-HT6 selectivos.
Claims (15)
1. Un compuesto de fórmula general I:
en
donde:
R^{1} se selecciona de hidrógeno, halo,
haloalquilo y C_{1-6}-alquilo;
R^{2} se selecciona de hidrógeno,
C_{1-6}-alquilo,
C_{1-6}-alcoxilo, y
C_{1-6}-tioalquilo;
R^{3} es -SO_{2}-Ar, y Ar es
fenilo sustituido por un aminosulfonilo.
R^{4} se selecciona de hidrógeno, halógeno,
C_{1-6}-alquilo,
C_{1-6}-alcoxilo,
C_{1-6}-tioalquilo,
trifluorometilo, ciano, y acilo; y
R^{5} se selecciona de hidrógeno, bencilo y
C_{1-6}-alquilo;
o isómeros individuales, mezclas racémicas o no
racémicas de isómeros, pro-fármacos, o sales
farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en
donde R^{3} es -SO_{2}-Ar y Ar fenilo.
3. El compuesto de la reivindicación 1, en
donde R^{1} es hidrógeno o halo.
4. El compuesto de la reivindicación 3, en
donde R^{3} es -SO_{2}-Ar y Ar es fenilo.
5. El compuesto de la reivindicación 3, en
donde R^{2} es hidrógeno.
6. El compuesto de la reivindicación 5, en
donde R^{3} es -SO_{2}-Ar y Ar es fenilo.
7. El compuesto de la reivindicación 1,
seleccionado del grupo:
1-(4-fluoro-bencenosulfonil)-4-piperazin-1-il-1H-indol;
1-(4-metanosulfonil-bencenosulfonil)-4-piperazin-1-il-1H-indol
1-(3-metanosulfonil-bencenosulfonil)-4-piperazin-1-il-1Hindol;
1-(3-bromo-5-metanosulfonil-bencenosulfonil)-4-piperazin-1-il-1H-indol;
1-(5-bromo-6-cloro-piridina-3-sulfonil)-4-piperazin-1-il-1H-indol;
NN-dimetil-3-(4-piperazin-1-il-indol-1-sulfonil)-bencenosulfonamida;
N-ciclopropil-3-(4-piperazin-1-il-indol-1-sulfonil)-bencenosulfonamida;
1-(2-fluoro-5-metanosulfonil-bencenosulfonil)-4-piperazin-1-il-1H-indol;
1-(2-metanosulfonil-bencenosulfonil)-4-piperazin-1-il-1H-indol;
1-[3-(2-metil-propano-1-sulfonil)-bencenosulfonil]-4-piperazin-1-il-1H-indol;
1-(3-etanosulfonil-bencenosulfonil)-4-piperazin-1-il-1H-indol;
4-piperazin-1-il-1-[3-(propano-1-sulfonil)-bencenosulfonil]-1H-indol;
1-bencenosulfonil-3-bromo-4-piperazin-1-il-1H-indol;
1-bencenosulfonil-2-metil-4-piperazin-1-il-1H-indol;
y
4-piperazin-1-il-1-(3-trifluorometanosulfonil-bencenosulfonil)-1H-indol.
8. Una composición farmacéutica que comprende
una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en combinación con al menos
un vehículo farmacéuticamente aceptable.
9. Un compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7 para su uso como medicamento.
10. El uso de uno o más compuestos de
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para la elaboración de un
medicamento para el tratamiento o prevención de una enfermedad que
mejora con agonistas 5-HT6.
11. El uso de la reivindicación 10, en donde la
enfermedad comprende trastornos del SNC.
12. El uso de la reivindicación 11, en donde la
enfermedad comprende psicosis, esquizofrenia, depresión maníaca,
trastornos neurológicos, trastornos de la memoria, trastorno del
déficit de la atención, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral
amiotrófica, enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Huntington.
13. El uso de la reivindicación 10, en donde la
enfermedad comprende trastornos del tracto gastrointestinal.
14. El uso de la reivindicación 10, en donde la
enfermedad es obesidad.
15. Un proceso para preparar un compuesto como
el que se reivindica en la reivindicación 1 que comprende el
tratamiento de un compuesto de fórmula f
- en donde P es un grupo protector y R^{1}, R^{2} y R^{4} son como se han definido en la Reivindicación 1,
- con un arilsulfonilhaluro de fórmula Ar-SO_{2}-Hal en donde Hal es halógeno, y Ar es como se define en la reivindicación 1,
- seguido por desprotección,
- para proporcionar un compuesto de Fórmula general I:
- en donde Ar, R^{1}, R^{2} y R^{4} son como se han definido en la reivindicación 1.
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