JP5324437B2 - ５−ｈｔ６モジュレーターとしてのインドール - Google Patents

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Description

本発明は、新規な化合物、該化合物を含む医薬組成物、それらの製造方法ならびに関連障害に対する薬剤の製造のための該化合物の使用に関する。
肥満は、許容される標準を超える体重をもたらす体脂肪含量の増加を特徴とする症状である。西洋諸国において最も重要な栄養障害であって、多くの工業国で大きな健康問題となっている。この障害は、心血管疾患、消化器系疾患、呼吸器系疾患、癌および２型糖尿病などの疾患の高い罹患率のために高い死亡率に至り得る。体重を減少させる化合物の探求は何十年もの間行われてきた。ある一連の研究には、セロトニン受容体サブタイプの直接的活性化か、またはセロトニン再取り込みの阻害のいずれかによるセロトニン作動系の活性化が含まれる。しかしながら、必要とされる正確な受容体サブタイププロフィールは分かっているとは言えない。
セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミンまたは５−ＨＴ）は、末梢神経系および中枢神経系の重要な伝達物質であると考えられ、例えば、不安、睡眠調節、攻撃性、摂食および鬱病を含む広範な生理学的および病理学的機能を調節すると考えられている。複数のセロトニン受容体サブタイプの同定およびクローニングが報告されている。５−ＨＴ６受容体のクローニングは１９９３年に数グループによって報告されている。例えば、Ruat, M. et al. (1993) Biochem. Biophys. Res. Commun.193: 268-276; Sebben, M. et al. (1994) NeuroReport 5: 2553-2557参照。この受容体はアデニリルシクラーゼと積極的に結合すると考えられ、クロザピンなどの神経抑制薬に対して親和性を示すことが示されている。最近では、ラットにおいて食物摂取を低下させる５−ＨＴ６アンタゴニストおよび５−ＨＴ６アンチセンスオリゴヌクレオチドの効果が報告されている。例えば、Bentley, J.C. et al. (1999) Br J Pharmacol. Suppl. 126, P66; Bentley, J.C. et al. (1997) J. Psychopharmacol. Suppl. A64, 255; Woolley M.L. et al. (2001) Neuropharmacology 41: 210-219参照。
５−ＨＴ６受容体に対して高い親和性および選択性を有する化合物が、例えば、国際公開第００／３４２４２号およびIsaac, M. et al. (2000) 6-Bicyclopiperazinyl-1-arylsulphonylindoles and 6-Bicyclopiperidinyl-1-arylsulphonylindoles derivatives as novel, potent and selective 5-HT6 receptor antagonists. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 10: 1719-1721 (2000), Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 13: 3355-3359 (2003), Expert Opinion Therapeutic Patents 12(4) 513-527 (2002)で同定されている。
本発明は一般に、５−ＨＴ６受容体に対して親和性を示すある種のインドールおよびインドリン化合物に関する。
驚くべきことに、ある種のインドールおよびインドリン化合物はナノモル濃度の範囲で５−ＨＴ６受容体に対して親和性を有することが分かった。一般に、本明細書に記載されている好ましい化合物はインドールまたはインドリン４位のベンジルアミノ官能基、好ましくは、インドール４位のベンジルアミノ官能基を特徴とする。この種のアミンは改良されたインビボ特性を有し、望ましくない代謝産物へ代謝されるとは予想されない。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている化合物（例えば、インドール化合物）およびそれらの薬学上許容される塩は５−ＨＴ６受容体アンタゴニスト活性を有し得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている化合物（例えば、インドール化合物）およびそれらの薬学上許容される塩は５−ＨＴ６受容体アゴニストおよび部分的アゴニスト活性を有し得る。好ましい化合物としては、アンタゴニスト活性を有する化合物を含み得る。
本明細書に記載されている化合物はそれ自体、次の肥満および２型糖尿病の治療または予防、体重および体重増加の減少、ならびに不安、鬱病、パニック発作、記憶障害、認知障害、癲癇、睡眠障害、片頭痛、食欲不振、多食症、過食障害、強迫神経障害、精神病、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病および／または統合失調症などの中枢神経系の障害、パニック発作、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、薬物乱用からの禁断症状（例えば、アンフェタミン、コカインおよび／またはニコチンの乱用）、ニューロン成長の障害を特徴とする神経変性疾患および疼痛の治療または予防のうち１以上に有用であると考えられる。特定の実施形態では、体重および体重増加の減少（例えば、体重障害の治療）は、とりわけ食物摂取の減少によって達成することができる。本明細書において「体重障害」とは、エネルギー摂取とエネルギー消費の間のアンバランスによって生じ、異常な（例えば過剰な）体重となる障害を指す。このような体重障害として肥満が含まれる。
一態様において、本発明は式（Ｉ）
Figure 0005324437
 （Ｉ）
Figure 0005324437
 （Ｉ−Ａ）
［式中、
Figure 0005324437
 は一重結合または二重結合を表し；
ｍは０、１または２（例えば２）であり；
ｎは０、１、２または３（例えば３）であり；
ｍが１である実施形態では、インドール／インドリン環系のＣ２およびＣ３（式Ｉ−Ａ参照）の一方は水素で置換され、インドール／インドリン環系のＣ２およびＣ３の他方は水素か、またはＲ０の定義で示された水素以外の可能性の１つのいずれかで置換され；
ｍが０である実施形態では、インドール／インドリン環系のＣ２およびＣ３のそれぞれは水素で置換され；
ｎが２である実施形態では、インドール／インドリン環系のＣ５、Ｃ６およびＣ７（式Ｉ−Ａ参照）の１つは水素であり、インドール／インドリン環系のＣ５、Ｃ６およびＣ７の他の２つはそれぞれ独立に水素またはＲ２の定義で示された水素以外の可能性で置換され；
ｎが１である実施形態では、インドール／インドリン環系のＣ５、Ｃ６およびＣ７の２つは水素であり、インドール／インドリン環系のＣ５、Ｃ６およびＣ７の他のものは水素か、またはＲ２の定義で示された水素以外の可能性の１つのいずれかで置換され；
ｎが０である実施形態では、インドール／インドリン環系のＣ５、Ｃ６およびＣ７のそれぞれは水素で置換され；
Ｒ０はそれぞれ独立に、
（ａ）水素、
（ｂ）ハロゲン、好ましくは、塩素、
（ｃ）Ｃ１−６−アルキル、
（ｄ）Ｃ３−７−シクロアルキル、
（ｅ）ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル、
（ｆ）−ＣＯＯＲ６、
（ｇ）−ＣＯＮＲ５Ｒ５、
（ｈ）−ＣＯ−Ｒ８、
（ｉ）−ＣＮ、
（ｊ）アリールおよび
（ｋ）ヘテロアリール
から選択され、
ここで、Ｒ０がヘテロアリールもしくはアリール残基であるか、またはヘテロアリールもしくはアリール残基を含む場合、各ヘテロアリールまたはアリール残基は所望により、１以上の位置（例えば、１−５、１−４、１−３、１−２または１）において、
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ１−４−アルキル、
（ｃ）Ｃ１−４−アルキルチオ、
（ｄ）Ｃ１−４−アルコキシ、
（ｅ）−ＣＦ３、
（ｆ）−ＣＮおよび
（ｇ）ヒドロキシメチル
から独立に選択される置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１は、
（ａ）Ｃ１−６−アルキル、
（ｂ）Ｃ３−７−シクロアルキル、
（ｃ）Ｃ３−６−アルケニル、
（ｄ）アリール、
（ｅ）アリール−Ｃ２−６−アルケニル、
（ｆ）アリール−Ｃ１−６−アルキル、
（ｇ）ヘテロアリール、
（ｈ）ヘテロアリール−Ｃ２−６−アルケニルおよび
（ｉ）ヘテロアリール−Ｃ１−６−アルキル
から選択される基であり、
ここで、Ｒ１は任意のヘテロアリールもしくはアリール残基であるか、または単独もしくは別の基の一部としてヘテロアリールもしくはアリール残基を含み、該ヘテロアリールまたはアリール残基は所望により、１以上の位置（例えば、１−５、１−４、１−３、１−２または１）において、
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ１−６−アルキル、
（ｃ）フルオロ−Ｃ１−６−アルキル、
（ｄ）Ｃ３−７−シクロアルキル、
（ｅ）Ｃ２−６−アルケニル、
（ｆ）フルオロ−Ｃ２−６−アルケニル、
（ｇ）エチニル、
（ｈ）ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル、
（ｉ）ヒドロキシ、
（ｊ）Ｃ１−６−アルコキシ、
（ｋ）フルオロ−Ｃ１−６−アルコキシ、
（ｌ）−ＳＣＦ３、
（ｍ）−ＳＣＦ２Ｈ、
（ｎ）−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、
（ｏ）−Ｓ（Ｏ）ｅＲ８（ｅは０、１、２または３）
（ｐ）−ＣＮ、
（ｑ）−ＮＲ５Ｒ５、
（ｒ）−ＮＨＳＯ２Ｒ８、
（ｓ）−ＮＲ６ＣＯＲ８、
（ｔ）−ＮＯ２、
（ｕ）−ＣＯＮＲ５Ｒ５、
（ｖ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、
（ｗ）−ＣＯＯＨ、
（ｘ）Ｃ１−６−アルコキシカルボニル、
（ｙ）Ｃ３−７−シクロアルコキシ、
（ｚ）フェニル（所望により、ハロゲン、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルキルチオ、Ｃ１−４−アルコキシ、シアノまたはトリフルオロメチルの１以上の置換されていてもよい）、
（ａａ）フェノキシ（所望により、ハロゲン、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルキルチオ、Ｃ１−４−アルコキシ、シアノまたはトリフルオロメチルの１以上で置換されていてもよい）、
（ａｂ）ベンジルオキシ（所望により、ハロゲン、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルキルチオ、Ｃ１−４−アルコキシ、シアノまたはトリフルオロメチルの１以上で置換されていてもよい）、
（ａｃ）ベンゾイル（所望により、ハロゲン、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルキルチオ、Ｃ１−４−アルコキシ、シアノまたはトリフルオロメチルの１以上で置換されていてもよい）、
（ａｄ）ヘテロアリール（所望により、トリフルオロメチルおよびメチルで置換されていてもよい）；
から独立に選択される置換基で独立に置換されていてもよく；
各Ｒ２は、
（ａ）水素、
（ｂ）ハロゲン、
（ｃ）Ｃ１−６−アルキル、
（ｄ）フルオロ−Ｃ１−６−アルキル、
（ｅ）Ｃ３−７−シクロアルキル、
（ｆ）Ｃ２−６−アルケニル、
（ｇ）フルオロ−Ｃ２−６−アルケニル、
（ｈ）エチニル、
（ｉ）ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル、
（ｊ）ヒドロキシ、
（ｋ）Ｃ１−６−アルコキシ、
（ｌ）フルオロ−Ｃ１−６−アルコキシ、
（ｍ）Ｃ３−７−シクロアルコキシ、
（ｎ）フルオロ−Ｃ３−７−シクロアルコキシ、
（ｏ）−ＳＣＦ３、
（ｐ）−ＳＣＦ２Ｈ、
（ｑ）−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、
（ｒ）−Ｓ（Ｏ）ｅＲ８（ｅは０、１、２または３）、
（ｓ）−ＣＮ、
（ｔ）−ＮＲ５Ｒ５、
（ｕ）−ＮＨＳＯ２Ｒ８、
（ｖ）−ＮＲ６ＣＯＲ８、
（ｗ）−ＮＯ２、
（ｘ）−ＣＯＮＲ５Ｒ５、
（ｙ）−ＯＣＯＮＲ５Ｒ５、
（ｚ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、
（ａａ）−ＣＯＯＨ、
（ａｂ）Ｃ１−６−アルコキシカルボニルおよび
（ａｃ）−ＯＲ１１
から独立に選択され；
Ｒ３は、
Figure 0005324437
 から選択される基であり、
式中、
ＸはＯまたは−ＮＲ６から選択され；
ｚは２であり；かつ
（ｉ）Ｒ４は双方とも水素であるか、または
（ｉｉ）Ｒ４の一方が水素であり、他方が
（ａ）Ｃ１−４−アルキル、
（ｂ）フルオロ−Ｃ１−４−アルキル、
（ｃ）ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキルおよび
（ｄ）シアノ
であるか、または
（ｉｉｉ）Ｒ４は双方ともメチルであり；
Ｒ５はそれぞれ独立に
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−６−アルキル、
（ｃ）フルオロ−Ｃ１−６−アルキル、
（ｄ）ヘテロアリール−Ｃ１−２−アルキル、
（ｅ）Ｃ３−７−シクロアルキル
から選択されるか、または
２つのＲ５基は、それらが結合している窒素と一緒になって複素環式環を形成し；
Ｒ６はそれぞれ各々独立に
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−４−アルキル、
（ｃ）フルオロ−Ｃ２−４−アルキルおよび
（ｄ）ヒドロキシ−Ｃ１−３−アルキル
から選択され；
Ｒ７は、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−４−アルキル、
（ｃ）フルオロ−Ｃ２−４−アルキル、
（ｄ）２−シアノエチル、
（ｅ）ヒドロキシ−Ｃ２−４−アルキル、
（ｆ）Ｃ３−４−アルケニル、
（ｇ）Ｃ３−４−アルキニル、
（ｈ）Ｃ３−７−シクロアルキル、
（ｉ）Ｃ３−４−シクロアルキル−Ｃ１−４−アルキルおよび
（ｊ）Ｃ１−４−アルコキシ−Ｃ２−−アルキル
から選択され；
Ｒ８はそれぞれ独立に
（ａ）Ｃ１−６−アルキル、
（ｂ）フルオロ−Ｃ１−６−アルキル、
（ｃ）Ｃ３−７−シクロアルキル、
（ｄ）アリールおよび
（ｅ）ヘテロアリール
から選択され、
ここで、Ｒ８はヘテロアリールまたはアリール残基である場合、各ヘテロアリールまたはアリール残基は所望により、１以上の位置（例えば、１−５、１−４、１−３、１−２または１）において、
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ１−４−アルキル、
（ｃ）Ｃ１−４−アルキルチオ、
（ｄ）Ｃ１−４−アルコキシ、
（ｅ）−ＣＦ３、
（ｆ）−ＯＣＦ３、
（ｇ）−ＣＮおよび
（ｈ）ヒドロキシメチル
から独立に選択される置換基で独立に置換されていてもよく；
Ｒ９は、
（ａ）水素、
（ｂ）フッ素（ただし、該フッ素は環窒素原子に隣接している炭素原子と結合していない）、
（ｃ）Ｃ１−４−アルキル、
（ｄ）−ＮＲ６Ｒ６（ただし、該−ＮＲ６Ｒ６基は窒素原子に隣接している炭素原子と結合していない）、
（ｅ）ヒドロキシ（ただし、前記ヒドロキシ基は窒素原子に隣接している炭素原子と結合していない）および
（ｆ）ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル
から選択され；
Ｒ１０はそれぞれ独立に、
（ａ）水素、
（ｂ）ヒドロキシ−Ｃ２−４−アルキル、
（ｃ）Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ２−４−アルキル、
（ｄ）シクロプロピル、
（ｅ）シクロブチル、
（ｆ）ベンジルおよび
（ｇ）Ｃ１−４−アルキル
から選択され（ただし、Ｒ１０が双方ともエチルを表す場合、
Figure 0005324437
 は二重結合を表す）；
Ｒ１１は、
（ａ）−ＣＨ２ＣＮ、
（ｂ）ベンジル、
から選択され；
Ｒ１２はそれぞれ独立に
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−４−アルキル、
（ｃ）フルオロ−Ｃ１−４−アルキル、
（ｄ）ヒドロキシ−Ｃ１−３−アルキルおよび
（ｅ）Ｃ１−６−アルコキシカルボニル
から選択される］
の化合物、その薬学上許容される塩、水和物、溶媒和物、幾何異性体、互変異性体、光学異性体および代謝産物（例えば、薬学上許容される塩）、特に、第三級アミンのＮ−オキシド、脱メチル化アミン、およびＮ−酸化複素芳香環に関する。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物はＮ−メチル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−メタンアミンでないことが示される。
別の態様において、本発明は、
Figure 0005324437
 は一重結合または二重結合を表し；
ｍは１であり；
ｎは１であり；
Ｒ０は
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−６−アルキル、
（ｃ）Ｃ３−７−シクロアルキル、
（ｄ）ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル、
（ｅ）−ＣＯＯＲ６、
（ｆ）−ＣＯＮＲ５Ｒ５、
（ｇ）−ＣＯ−Ｒ８、
（ｈ）−ＣＮ、
（ｉ）アリールおよび
（ｊ）ヘテロアリール
から選択される基であり、
ここで、Ｒ０はヘテロアリールもしくはアリール残基であるか、またはヘテロアリールもしくはアリール残基を含む場合、各ヘテロアリールまたはアリール残基は所望により、１以上の位置（例えば、１−５、１−４、１−３、１−２または１）において、
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ１−４−アルキル、
（ｃ）Ｃ１−４−アルキルチオ、
（ｄ）Ｃ１−４−アルコキシ、
（ｅ）−ＣＦ３、
（ｆ）−ＣＮおよび
（ｇ）ヒドロキシメチル
から独立に選択される置換基で置換されていてもよく；
Ｒ３は
Figure 0005324437
 から選択される基であり；かつ
Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は式（Ｉ）に関して定義された通りである、式（Ｉ）の化合物が提供される。
式（Ｉ）において、Ｘは−ＮＲ６であることが好ましい。より好ましくは、Ｘは−ＮＲ６であり、ここでＲ６はＨである。
また、式（Ｉ）において、
Figure 0005324437
 は二重結合を表し；
Ｒ０は
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−６−アルキル、
（ｃ）Ｃ３−７−シクロアルキル、
（ｄ）ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル、
（ｅ）−ＣＯ−Ｒ８、
（ｆ）−ＣＮ、
（ｇ）アリールおよび
（ｈ）ヘテロアリール
から選択される基であり、
ここで、いずれのヘテロアリールまたはアリール残基も所望により、１以上の位置において、
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ１−４−アルキル、
（ｃ）Ｃ１−４−アルキルチオ、
（ｄ）Ｃ１−４−アルコキシ、
（ｅ）−ＣＦ３、
（ｆ）−ＣＮおよび
（ｇ）ヒドロキシメチル
から選択される置換基で独立に置換されていてもよく；
Ｒ１は
（ａ）アリール、
（ｂ）ヘテロアリール
から選択される基であり、
ここで、いずれのヘテロアリールまたはアリール残基も所望により、１以上の位置において、
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ１−６−アルキル、
（ｃ）フルオロ−Ｃ１−６−アルキル、
（ｄ）Ｃ３−７−シクロアルキル、
（ｅ）Ｃ２−６−アルケニル、
（ｆ）フルオロ−Ｃ２−６−アルケニル、
（ｇ）エチニル、
（ｈ）ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル、
（ｉ）ヒドロキシ、
（ｊ）Ｃ１−６−アルコキシ、
（ｋ）フルオロ−Ｃ１−６−アルコキシ、
（ｌ）−ＳＣＦ３、
（ｍ）−ＳＣＦ２Ｈ、
（ｎ）−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、
（ｏ）−Ｓ（Ｏ）ｅＲ８（ｅは０、１または２）、
（ｐ）−ＣＮ、
（ｑ）−ＮＲ５Ｒ５、
（ｒ）−ＮＨＳＯ２Ｒ８、
（ｓ）−ＮＲ６ＣＯＲ８、
（ｔ）−ＮＯ２、
（ｕ）−ＣＯＮＲ５Ｒ５および
（ｖ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８
から選択される置換基で独立に置換されていてもよく；
Ｒ２は、
（ａ）水素、
（ｂ）ハロゲン、
（ｃ）Ｃ１−６−アルキル、
（ｄ）Ｃ３−７−シクロアルキル、
（ｅ）ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル、
（ｆ）ヒドロキシ、
（ｇ）Ｃ１−６−アルコキシ、
（ｈ）−ＳＣＦ３、
（ｉ）−ＳＣＦ２Ｈ、
（ｊ）−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、
（ｋ）−Ｓ（Ｏ）ｅＲ８（ｅは０、１、２または３）、
（ｌ）−ＣＮ、
（ｍ）−ＮＲ５Ｒ５、
（ｎ）−ＮＨＳＯ２Ｒ８、
（ｏ）−ＮＲ６ＣＯＲ８、
（ｐ）−ＣＯＮＲ５Ｒ５、
（ｑ）−ＯＣＯＮＲ５Ｒ５、
（ｒ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８および
（ｓ）−ＯＲ１１
から選択される基であり；
Ｒ３は、
Figure 0005324437
 から選択される基であり；
Ｒ４は、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−４−アルキルおよび
（ｃ）ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル
から選択される基であり；
Ｒ５はそれぞれ独立に
（ａ）水素および
（ｂ）Ｃ１−３−アルキル
から選択されるか、
または、Ｒ５基は、それらが結合している窒素と一緒になって複素環式環を形成し；
Ｒ６はそれぞれ独立に
（ａ）水素、
（ｂ）メチルおよび
（ｃ）エチル
から選択され；
Ｒ７は、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−４−アルキル、
（ｃ）２−シアノエチル、
（ｄ）２−ヒドロキシエチル、
（ｅ）Ｃ３−４−アルケニル、
（ｆ）Ｃ３−７−シクロアルキル、
（ｈ）Ｃ３−４−シクロアルキル−Ｃ１−４−アルキルおよび
（ｉ）Ｃ１−４−アルコキシ−Ｃ２−４−アルキル
から選択され；
Ｒ８はそれぞれ独立に
（ａ）Ｃ１−３−アルキル、
（ｂ）Ｃ３−７−シクロアルキル、
（ｃ）アリールおよび
（ｄ）ヘテロアリール
から選択され、
ここで、いずれのヘテロアリールまたはアリール残基も所望により、１以上の位置において、
（ａ）フッ素、
（ｂ）塩素、
（ｃ）臭素、
（ｄ）Ｃ１−４−アルキル、
（ｅ）Ｃ１−４−アルキルチオ、
（ｆ）Ｃ１−４−アルコキシ、
（ｇ）−ＣＦ３、
（ｈ）−ＣＮおよび
（ｉ）ヒドロキシメチル
から選択される置換基で独立に置換されていてもよく；
Ｒ９は、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−４−アルキル、
（ｃ）−ＮＲ６Ｒ６（ただし、該−ＮＲ６Ｒ６基は窒素原子に隣接している炭素原子と結合していない）、
（ｄ）ヒドロキシ（ただし、該ヒドロキシ基は窒素原子に隣接している炭素原子と結合していない）および
（ｅ）ヒドロキシメチル
から選択され；
Ｒ１０はそれぞれ独立に
（ａ）水素、
（ｂ）ヒドロキシ−Ｃ２−４−アルキル、
（ｃ）Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ２−４−アルキル、
（ｄ）Ｃ１−４−アルキル、
（ｅ）シクロプロピルおよび
（ｆ）シクロブチル
から選択され；
Ｒ１１は、
（ａ）−ＣＨ２ＣＮ、
（ｂ）ベンジル
から選択され；
Ｒ１２はそれぞれ独立に
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−２−アルキルおよび
（ｃ）ヒドロキシ−Ｃ１−２−アルキル
から選択されることが好ましい。
さらに、式（Ｉ）において、
Figure 0005324437
 は二重結合を表し；
Ｒ０は、
（ａ）水素、
（ｂ）メチルおよび
（ｃ）ヒドロキシメチル
から選択される基であり；
Ｒ１は、
（ａ）アリールおよび
（ｂ）ヘテロアリール
から選択される基であり；
ここで、いずれのヘテロアリールまたはアリール残基も所望により、１以上の位置において、
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）メチル、
（ｃ）トリフルオロメチル、
（ｄ）メトキシ、
（ｅ）ｔ−ブチルおよび
（ｆ）−ＣＮ
から選択される置換基で独立に置換されていてもよく；
Ｒ２は、
（ａ）水素、
（ｂ）フッ素、
（ｃ）塩素、
（ｄ）臭素、
（ｅ）ヒドロキシ、
（ｆ）メトキシ、
（ｇ）エトキシ、
（ｈ）イソ−プロポキシ、
（ｉ）−ＯＣＯＮ（Ｍｅ）２および
（ｊ）−ＯＲ１１
から選択される基であり；
Ｒ３は、
Figure 0005324437
 から選択される基であり；
Ｒ４は水素であり；
Ｒ７は、
（ａ）水素、
（ｂ）メチル、
（ｃ）ｎ−プロピル、
（ｄ）ｉ−プロピルおよび
（ｅ）２−メトキシエチル
から選択され；
Ｒ９は、
（ａ）水素、
（ｂ）メチル、
（ｃ）−ＮＨ２（ただし、該−ＮＨ２基は窒素原子に隣接している炭素原子と結合していない）、
（ｄ）ヒドロキシ（ただし、該ヒドロキシ基は窒素原子に隣接している炭素原子と結合していない）および
（ｅ）ヒドロキシメチル
から選択され；
Ｒ１０はそれぞれ独立に
（ａ）水素、
（ｂ）メチル、
（ｃ）エチル、
（ｄ）ｉ−プロピル、
（ｅ）２−ヒドロキシエチル、
（ｆ）２−メトキシエチル、
（ｇ）シクロプロピルおよび
（ｈ）シクロブチル
から選択され；
Ｒ１１は、
（ａ）−ＣＨ２ＣＮ、
（ｂ）ベンジル
から選択され；
Ｒ１２はそれぞれ独立に
（ａ）水素、
（ｂ）メチルおよび
（ｃ）ヒドロキシメチル
から選択されることが好ましい。
式（Ｉ）のより好ましい化合物では、
Figure 0005324437
 は二重結合を表し；
Ｒ０は、
（ａ）水素、
（ｂ）メチルおよび
（ｃ）ヒドロキシメチル
から選択される基であり；
Ｒ１は、
（ａ）フェニル、
（ｂ）ピリジルおよび
（ｃ）２−チエニル
から選択される基であり；
ここで、いずれのヘテロアリールまたはアリール残基も所望により、１以上の位置において、
（ａ）塩素、
（ｂ）フッ素、
（ｃ）メチル、
（ｄ）トリフルオロメチル、
（ｅ）メトキシおよび
（ｆ）−ＣＮ
から選択される置換基で独立に置換されていてもよく；
Ｒ２は、
（ａ）水素、
（ｂ）フッ素、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）メトキシ、
（ｅ）エトキシ、
（ｆ）イソ−プロポキシ、
（ｇ）−ＯＣＯＮ（Ｍｅ）２および
（ｈ）−ＯＲ１１
から選択される基であり；
Ｒ３は、
Figure 0005324437
 から選択される基であり；
Ｒ４は水素であり；
Ｒ７は、
（ａ）水素、
（ｂ）メチル、
（ｃ）ｎ−プロピル、
（ｄ）ｉ−プロピルおよび
（ｅ）２−メトキシエチル
から選択され；
Ｒ９は、
（ａ）水素、
（ｂ）メチル、
（ｃ）−ＮＨ２（ただし、前記−ＮＨ２基は窒素原子に隣接している炭素原子と結合していない）、
（ｄ）ヒドロキシ（ただし、前記ヒドロキシ基は窒素原子に隣接している炭素原子と結合していない）および
（ｅ）ヒドロキシメチル
から選択され；
Ｒ１０はそれぞれ独立に、
（ａ）水素、
（ｂ）メチル、
（ｃ）エチル、
（ｄ）ｉ−プロピル、
（ｅ）２−ヒドロキシエチル、
（ｆ）２−メトキシエチル
から選択され；
Ｒ１１は、
（ａ）−ＣＨ２ＣＮ、
（ｂ）ベンジル
から選択され；
Ｒ１２はそれぞれ独立に、
（ａ）水素、
（ｂ）メチルおよび
（ｃ）ヒドロキシメチル
から選択される。
式（Ｉ）の他の好ましい化合物としては、Ｒ１は
（ａ）クロロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾリル、好ましくは、６−クロロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル、
（ｂ）３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピニル、好ましくは、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−７−イル、
（ｃ）２，１，３−ベンゾチアジアゾリル、好ましくは、２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−イル、
（ｄ）トリフルオロメトキシフェニル、好ましくは、４−トリフルオロメトキシフェニル、
（ｅ）メチル−１−ベンゾチエニル、好ましくは、５−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル、
（ｆ）ジメチル−１Ｈ−イミダゾリル、好ましくは、１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、
（ｇ）キノリニル、好ましくは、キノリン−８−イル、
（ｈ）［メチル（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾリル］チエニル、好ましくは、５−［１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−２−チエニル、
（ｉ）１−ナフチル、
（ｊ）２−ナフチルおよび
（ｋ）メチル
（Ｒ０およびＲ２〜Ｒ１２はそれぞれ互いに独立に本明細書のいずれかの箇所に定義されている通りである）
からなる群から選択されるものが含まれる。
また、Ｒ３は
Figure 0005324437
 （式中、ｚ、Ｒ４、Ｒ９およびＲ１０は式（Ｉ）に関して定義された通り）
から選択される基である式（Ｉ）の化合物も好ましい。
さらに、Ｒ３は
Figure 0005324437
 ［式中、
Ｒ４は水素またはメチルであり；
Ｒ９は水素であり；
Ｒ１０はそれぞれ独立に
（ａ）水素および
（ｂ）メチル
から選択される］
から選択される基である式（Ｉ）の化合物も好ましい。
好ましくは、式（Ｉ）の化合物においてＲ３は
Figure 0005324437
 であり、Ｒ４は水素またはメチルであり、かつ、Ｒ１０はそれぞれ独立に
（ａ）水素および
（ｂ）メチル
から選択される。
ある好ましいサブクラスの化合物は、式（Ｉｂ）
Figure 0005324437
 （Ｉｂ）
［式中、
Ｒ０は、
（ａ）水素、
（ｂ）メチルおよび
（ｃ）ヒドロキシメチル
から選択される基であり；
Ｒ１は、
（ａ）フェニル、
（ｂ）２−ナフチル、
（ｃ）２−チエニルおよび
（ｄ）６−クロロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル
から選択される基であり；ここで、いずれのヘテロアリールまたはアリール残基も所望により、１以上の位置において、
（ａ）塩素、
（ｂ）フッ素、
（ｃ）臭素、
（ｄ）メチル、
（ｅ）トリフルオロメチル、
（ｆ）メトキシおよび
（ｇ）−ＣＮ
から選択される置換基で独立に置換されていてもよく；
Ｒ２は、
（ａ）水素、
（ｂ）フッ素、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）メトキシ、
（ｅ）エトキシ、
（ｆ）イソ−プロポキシ、
（ｇ）−ＯＣＯＮ（Ｍｅ）２および
（ｈ）−ＯＲ１１
から選択される基である］
の化合物により示される。
別の態様において、本発明は、
Figure 0005324437
 は一重結合を表し；
Ｒ１は、
（ａ）フェニル、
（ｂ）ピリジルおよび
（ｃ）２−チエニル
から選択される基であり、ここで、いずれのヘテロアリールまたはアリール残基も所望により、１以上の位置において、
（ａ）塩素、
（ｂ）フッ素、
（ｃ）メチル、
（ｄ）トリフルオロメチル、
（ｅ）メトキシおよび
（ｆ）−ＣＮ
から選択される置換基で独立に置換されていてもよく；
Ｒ２は、
（ａ）水素、
（ｂ）フッ素、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）メトキシ、
（ｅ）エトキシ、
（ｆ）イソ−プロポキシ、
（ｇ）−ＯＣＯＮ（Ｍｅ）２および
（ｈ）−ＯＲ１１
から選択される基であり；
Ｒ１１は、
（ａ）−ＣＨ２ＣＮおよび
（ｂ）ベンジル
から選択される、式（Ｉ）の化合物を特徴とする。
好ましい化合物としては、
１−（フェニルスルホニル）−４−（ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール、
４−（１，４−ジアゼパン−１−イルメチル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール、
１−｛［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］メチル｝ピロリジン−３−アミン、
１−｛［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］メチル｝ピロリジン−３−アミン、
１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−４−（ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール、
１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−４−［（３−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール、
４−（１，４−ジアゼパン−１−イルメチル）−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール、
４−［（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）メチル］−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール、
１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール、
４−［（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）メチル］−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール、
１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−４−［（４−プロピルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール、
１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−４−（ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール、
１−［（２−メトキシ−５−メチルフェニル）スルホニル］−４−（ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール、
１−［（２−メトキシ−５−メチルフェニル）スルホニル］−４−［（３−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール、
Ｎ−（｛１−［（２−メトキシ−５−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝メチル）ピペリジン−４−アミン、
１−イソプロピル−Ｎ−（｛１−［（２−メトキシ−５−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝メチル）ピペリジン−４−アミン、
１−［（２−メトキシ−５−メチルフェニル）スルホニル］−４−［（２−メチルピロリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール、
１−［（２−メトキシ−５−メチルフェニル）スルホニル］−４−［（３−メチルピペラジン−１−イル）メチル］インドリン、
１−［（２−メトキシ−５−メチルフェニル）スルホニル］−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］インドリン、
１−［（２−メトキシ−５−メチルフェニル）スルホニル］−４−（ピロリジン−１−イルメチル）インドリン、
（｛１−［（２−メトキシ−５−メチルフェニル）スルホニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル｝メチル）ジメチルアミン、
１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−４−［（３−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール、
４−（１，４−ジアゼパン−１−イルメチル）−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール、
１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−４−（ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール、
（｛１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝メチル）ジメチルアミン、
１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−４−（ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール、
１−［（２−メチルフェニル）スルホニル］−４−（ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール、
１−［（２−メチルフェニル）スルホニル］−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール、
１−（｛１−［（２−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝メチル）ピロリジン−３−オール、
１−［（２−メチルフェニル）スルホニル］−４−（ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール、
２−［メチル（｛１−［（２−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝メチル）アミノ］エタノール、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−｛１−［（２−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝メタンアミン、
４−（ピペラジン−１−イルメチル）−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−１Ｈ−インドール、
｛（２Ｒ）−１−［（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル］ピロリジン−２−イル｝メタノール、
４−（ピロリジン−１−イルメチル）−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−１Ｈ−インドール、
２−｛メチル［（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル］アミノ｝エタノール、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−４−イル）メタンアミン、
４−（ピペラジン−１−イルメチル）−１−（２−チエニルスルホニル）−１Ｈ−インドール、
Ｎ−エチル−Ｎ−｛［１−（２−チエニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］メチル｝エタンアミン、
４−（ピロリジン−１−イルメチル）−１−（２−チエニルスルホニル）−１Ｈ−インドール、
４−［（４−プロピルピペラジン−１−イル）メチル］−１−（２−チエニルスルホニル）−１Ｈ−インドール、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［１−（２−チエニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］メタンアミン、
４−（ピペラジン−１−イルメチル）−１−（ピリジン−３−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［１−（ピリジン−３−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］メタンアミン、
１−（ピリジン−３−イルスルホニル）−４−（ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール、
１−（フェニルスルホニル）−４−（ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］メタンアミン、
３−メチル−１−（フェニルスルホニル）−４−（ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール、
３−メチル−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール、
３−メチル−１−（フェニルスルホニル）−４−（ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［３−メチル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］メタンアミン、
６−メトキシ−１−（フェニルスルホニル）−４−（ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール、
｛［６−メトキシ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］メチル｝ジメチルアミン、
６−メトキシ−４−｛［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］メチル｝−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール、
６−メトキシ−４−｛［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］メチル｝−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール、
６−メトキシ−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール、
４−（１，４−ジアゼパン−１−イルメチル）−６−メトキシ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール、
６−メトキシ−１−（フェニルスルホニル）−４−（ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール、
２−［｛［６−メトキシ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］メチル｝（メチル）アミノ］エタノール、
６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−４−（ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール、
４−（１，４−ジアゼパン−１−イルメチル）−６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール、
６−フルオロ−４−｛［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］メチル｝−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール、
６−フルオロ−４−｛［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］メチル｝−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール、
６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−４−（ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール、
２−［｛［６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］メチル｝（メチル）アミノ］エタノール、
｛［６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］メチル｝ジメチルアミン、
６−フルオロ−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール、
１−（フェニルスルホニル）−４−（ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−６−イルジメチルカルバミン酸、
４−（１，４−ジアゼパン−１−イルメチル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−６−オール、
１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−６−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール、
６−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イルメチル）−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−１Ｈ−インドール、
１−［（２−クロロフェニル）スルホニル］−６−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール、
１−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）スルホニル］−６−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール、
１−［（２，５−ジメトキシフェニル）スルホニル］−６−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール、
２−｛［６−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−１−イル］スルホニル｝ベンゾニトリル、
（｛１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝メチル）アミン、
Ｎ−（｛１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝メチル）エタンアミン塩、
７−メトキシ−１−（フェニルスルホニル）−４−（ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール、
２−メチル−１−（フェニルスルホニル）−４−（ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール、
メチル４−｛［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］メチル｝ピペラジン−２−カルボキシラート、
（４−｛［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］メチル｝ピペラジン−２−イル）メタノール、
（２−メトキシエチル）｛［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］メチル｝アミン、
Ｎ−｛［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］メチル｝プロパン−２−アミン、
４−｛［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール、
（（２Ｒ）−１−｛［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］メチル｝ピロリジン−２−イル）メタノール、
４−（アゼチジン−１−イルメチル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール、
５−メトキシ−１−（フェニルスルホニル）−４−（ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル、
５−メトキシ−Ｎ−メチル−１−（フェニルスルホニル）−４−（ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
Ｎ−エチル−５−メトキシ−１−（フェニルスルホニル）−４−（ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド塩、
５−メトキシ−１−（フェニルスルホニル）−４−（ピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−（２−チエニルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
４−（アゼチジン−１−イルメチル）−６−メトキシ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール、
１−（フェニルスルホニル）−４−（ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−オール塩、
１−（フェニルスルホニル）−４−ピペラジン−２−イル−１Ｈ−インドール、
４−（１，４−ジメチルピペラジン−２−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール、
［７−メトキシ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］（ピペラジン−１−イル）アセトニトリル、
４−（アゼチジン−１−イルメチル）−７−メトキシ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール、
｛［１−（フェニルスルホニル）−４−（ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］オキシ｝アセトニトリル、
５−イソプロポキシ−１−（フェニルスルホニル）−４−（ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール、
５−（ベンジルオキシ）−１−（フェニルスルホニル）−４−（ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール、
４−｛［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］メチル｝−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−オール、
４−［（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル］−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−オール、
［１−（フェニルスルホニル）−４−（ピペラジン−１−イルメチル）−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノール、
５−メトキシ−１−（フェニルスルホニル）−４−（ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール、
５−エトキシ−１−（フェニルスルホニル）−４−（ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール、
１−フェニル−Ｎ−｛［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］メチル｝メタンアミン、
Ｎ−｛［５−メトキシ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］メチル｝シクロプロパンアミン、
｛［５−メトキシ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］メチル｝ジメチルアミン、
Ｎ−｛［５−メトキシ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］メチル｝シクロブタンアミン、
Ｎ−｛［５−メトキシ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］メチル｝−Ｎ−メチルシクロブタンアミン、
１−｛［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］メチル｝アゼチジン−３−オール、
４−（アゼチジン−１−イルメチル）−５−メトキシ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール、
４−｛［４−（アゼチジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−１−イル］スルホニル｝ベンゾニトリル、
２−（（２Ｓ）−１−｛［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］メチル｝アゼチジン−２−イル）プロパン−２−オール、
４−（アゼチジン−１−イルメチル）−２−メチル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール、
４−（アゼチジン−１−イルメチル）−１−［（２−クロロフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール、
４−（アゼチジン−１−イルメチル）−１−［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール、
４−（アゼチジン−１−イルメチル）−１−（２−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−インドール、
４−（アゼチジン−１−イルメチル）−１−［（２−メトキシ−５−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール、
４−（アゼチジン−１−イルメチル）−１−［（６−クロロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル）スルホニル］−１Ｈ−インドール、
４−（アゼチジン−１−イルメチル）−１−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール、
４−（アゼチジン−１−イルメチル）−１−［（２，６−ジフルオロフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール、
４−（アゼチジン−１−イルメチル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−１Ｈ−インドール、
３−｛［４−（アゼチジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−１−イル］スルホニル｝ベンゾニトリル、
４−（アゼチジン−１−イルメチル）−１−｛［４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−１Ｈ−インドール、
４−（アゼチジン−１−イルメチル）−１−（２−チエニルスルホニル）−１Ｈ−インドール、
４−（アゼチジン−１−イルメチル）−１−［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール、
［（５−メトキシ−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル］ジメチルアミン、
４−（アゼチジン−１−イルメチル）−７−（ベンジルオキシ）−１−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール、
（｛１−［（６−クロロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル）スルホニル］−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−４−イル｝メチル）ジメチルアミン、
４−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−オール、
｛［５−エトキシ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］メチル｝ジメチルアミン、
（｛５−エトキシ−１−［（２−メトキシ−５−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝メチル）−ジメチルアミン、
｛［５−エトキシ−１−（１−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］メチル｝ジメチルアミン、
｛［５−エトキシ−１−（２−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］メチル｝ジメチルアミン、
（｛１−［（２−クロロフェニル）スルホニル］−５−エトキシ−１Ｈ−インドール−４−イル｝メチル）ジメチルアミン、
（｛１−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）スルホニル］−５−エトキシ−１Ｈ−インドール−４−イル｝メチル）ジメチルアミン、
（｛５−メトキシ−１−［（２−メトキシ−５−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝メチル）−ジメチルアミン、
（｛１−［（２，３−ジクロロフェニル）スルホニル］−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−４−イル｝メチル）ジメチルアミン、
｛［５−エトキシ−１−（キノリン−８−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］メチル｝ジメチルアミン）、
｛［５−エトキシ−１−（｛５−［１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−２−チエニル｝スルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］メチル｝ジメチルアミン、
（｛１−［（２，５−ジクロロフェニル）スルホニル］−５−エトキシ−１Ｈ−インドール−４−イル｝メチル）ジメチルアミン、
（｛５−エトキシ−１−［（２，４，６−トリクロロフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝メチル）ジメチルアミン、
１−［５−メトキシ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン、
（｛１−［（２−メトキシ−５−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝メチル）メチルアミン、
４−［（ジメチルアミノ）メチル］−６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−オール、
１−［６−フルオロ−５−メトキシ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン、
６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−４−（ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−オール、
６−フルオロ−５−メトキシ−１−（フェニルスルホニル）−４−（ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール、
４−（アゼチジン−１−イルメチル）−６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−オール、
４−（アゼチジン−１−イルメチル）−６−フルオロ−５−メトキシ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール、
４−｛［エチル（メチル）アミノ］メチル｝−６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−オール、
Ｎ−｛［６−フルオロ−５−メトキシ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］メチル｝−Ｎ−メチルエタンアミン、
６−フルオロ−４−［（メチルアミノ）メチル］−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−オール、
｛［６−フルオロ−５−メトキシ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］メチル｝メチルアミン、
１−｛５−メトキシ−１−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン、
１−｛１−［（３−クロロフェニル）スルホニル］−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−４−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン、
１−｛１−［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−４−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン、
１−（１−｛［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン、
１−［５−メトキシ−１−（キノリン−８−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン、
１−｛１−［（２−クロロフェニル）スルホニル］−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−４−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン、
１−｛１−［（２−クロロ−６−メチルフェニル）スルホニル］−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−４−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン、
１−｛１−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−４−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン、
１−｛５−メトキシ−１−［（２−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン、
２−（｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル｝スルホニル）ベンゾニトリル、
１−｛１−［（２，６−ジフルオロフェニル）スルホニル］−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−４−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン、
１−｛１−［（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル］−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−４−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン、
１−｛５−メトキシ−１−［（５−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン、
１−｛５−メトキシ−１−［（２−メトキシ−４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン、
１−｛１−［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−４−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン、
１−｛１−［（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）スルホニル］−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−４−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン、
１−［１−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−イルスルホニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン、
１−［１−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−７−イルスルホニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン、
１−｛１−［（２，５−ジメトキシフェニル）スルホニル］−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−４−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン、
１−（５−メトキシ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン、
１−（５−メトキシ−１−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン、
３−（｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル｝スルホニル）ベンゾニトリル、
１−［５−メトキシ−１−（ピリジン−３−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン、
メチル｛１−［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］エチル｝アミン、
｛１−［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］エチル｝アミン、
ジメチル｛１−［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］エチル｝アミン、
４−（アゼチジン−１−イルメチル）−２，３−ジクロロ−５−メトキシ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール、
｛［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］メチル｝アミン、
４−［（ジメチルアミノ）メチル］−６−メトキシ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−オール、
１−［５，６−ジメトキシ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン、
｛［３−クロロ−５−メトキシ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］メチル｝ジメチルアミン、
｛［３−クロロ−５−メトキシ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］メチル｝メチルアミン、
｛［５−メトキシ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］メチル｝アミン、
６−フルオロ−４−［１−（メチルアミノ）エチル］−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−オール、
４−［１−（ジメチルアミノ）エチル］−６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−オール、
｛１−［６−フルオロ−５−メトキシ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］エチル｝メチルアミン、
｛１−［６−フルオロ−５−メトキシ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］エチル｝ジメチルアミン、および薬学上許容される塩が挙げられる。
別の態様において、本発明は、
ａ）４−メチル−１−Ｒ１−置換スルホニル−１Ｈ−インドールをＮ−ブロモスクシンイミドと反応させること；
ｂ）工程ａ）から得られた生成物を
Figure 0005324437
 （式中、基Ｒ１、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２およびＸは式（Ｉ）に関して定義された通り）
から選択される群またはその塩もしくは保護誘導体と反応させること；およびその後、所望により、式（Ｉ）の化合物の薬学上許容される塩を形成させることを含む、
式（Ｉ）の化合物の製造方法に関する。
さらなる態様において、本発明は、
Figure 0005324437
 が二重結合を表す式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
ａａ）式（ＩＩＩ）
Figure 0005324437
 （ＩＩＩ）
（式中、ｍ、ｎ、Ｒ０およびＲ２は上記で定義された通り）
の４−ブロモインドール誘導体を式Ｒ１ＳＯ２Ｃｌ（式中、Ｒ１は上記で定義された通り）の塩化スルホニルと反応させて、式（ＩＶ）
Figure 0005324437
 （ＩＶ）
（式中、Ｒ０、Ｒ１およびＲ２は上記で定義された通り）の化合物を得ること；
ｂｂ）触媒としての二酢酸ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）［Ｐｄ（ＰＰｈ３）２ＯＡｃ２］などのパラジウム複合体の存在下で、式（ＩＶ）の化合物をトリブチル（ビニル）スタンナンと反応させて、式（Ｖ）
Figure 0005324437
 （Ｖ）
（式中、ｍ、ｎ、Ｒ０、Ｒ１およびＲ２は上記で定義された通り）
の化合物を得ること；
ｃｃ）式（Ｖ）の化合物を四酸化オスミウム（ＯｓＯ４）および過ヨウ素酸ナトリウムと反応させて、式（ＶＩ）
Figure 0005324437
 （ＶＩ）
（式中、ｍ、ｎ、Ｒ０、Ｒ１およびＲ２は上記で定義された通り）のアルデヒド誘導体を得ること；
ｄｄ）ＮａＢＨ４、ＮａＢＨ３ＣＮまたはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム［ＮａＢ（ＯＡｃ）３）Ｈ］などの好適な還元剤の存在下で、式（ＶＩ）の化合物を
Figure 0005324437
 （式中、ＸはＮＲ６であり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１２は上記で定義された通り）
から選択される適当なアミンまたはその塩もしくは保護誘導体と反応させて、
Figure 0005324437
 が二重結合である式（Ｉ）の化合物を得ること；およびその後、所望により、式（Ｉ）の化合物の薬学上許容される塩を形成させることを含む方法に関する。
一態様において、本発明は、
Figure 0005324437
 が一重結合を表す式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
ａａａ）式（ＩＶ）の化合物をトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）中、ＮａＢＨ３ＣＮなどの還元剤と反応させて、式（ＶＩＩ）
Figure 0005324437
 （ＶＩＩ）
（式中、Ｒ０、Ｒ１およびＲ２は上記で定義された通り）
の化合物を得ること；
ｂｂｂ）上記の工程ｂｂ）〜ｄｄ）に従って式（ＶＩＩ）の化合物を反応させて、
Figure 0005324437
 が一重結合を表す式（Ｉ）の化合物を得ること；およびその後、所望により、式（Ｉ）の化合物の薬学上許容される塩を形成させることを含む方法に関する。
上記の方法に用いる反応は、当業者に公知であり、かつ／または本明細書に示されている常法および試薬を用いて行うことができる。本明細書に記載の化合物を製造するために必要な出発材料は当技術分野で公知であるか、既知の化合物の製造と同様にして製造可能であるか、または本明細書に記載のようにして製造可能である。
反応工程ａａ）において、反応はジクロロメタンなどの溶媒中、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム水溶液）などの塩基および硫酸水素テトラブチルアンモニウムなどの相間移動触媒の存在下で行うことができる。例えば、Liebigs Ann. Chem. 1986, 2065-2080参照。
反応工程ｂｂ）において、パラジウム触媒交叉カップリング反応（スティルカップリング）は、トルエンまたはアセトニトリルなどの溶媒中で行うことができる。この反応は所望によりマイクロ波の作用下で行うこともできる。
反応工程ｃｃ）において、アルデヒド官能基を得るアルケンの酸化開裂は、Org. Lett. 2004, 6, 3217-3219に記載されている条件によって行うことができる。このアルケンを、２，６−ルチジンなどの塩基の存在下、ジオキサンなどの極性溶媒と水の混合物中、四酸化オスミウム／過ヨウ素酸ナトリウムで処理する。
反応工程ｄｄ）において、反応は還元的アミノ化のための標準的な方法を用いて行うことができる。例えば、J. Med. Chem. 2005, 48, 1745-1758（その中の化合物６８の製造）およびJ. Org. Chem. 1996, 61, 3849-3862参照。さらに、この反応は所望によりマイクロ波の作用下で行うこともできる。
反応工程ａａａ）は、例えば、Tetrahedron Lett. 1989, 30, 6833-6836に記載されているように行うことができる。
工程ｂ）またはｄｄ）において
Figure 0005324437
 から選択される基に相当する反応アミンが付加的な第一級または第二級アミノ窒素を有する場合には、このような第一級または第二級アミノ窒素における望ましくない反応を防ぐために、反応前にｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−ＢＯＣ）などの好適な保護基を導入することができる。１を超える反応性窒素原子を有するＮ保護アミンの例としては、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジンおよび４−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルがある。該保護基は式（Ｉ）の化合物を得るためにもはや必要でない場合には切断することができる。該保護基を除去する反応条件はこの基の選択および特徴によって異なる。従って、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルは好適な酸で処理することによって除去することができる。保護基の方法論（保護および脱保護）は当技術分野で公知であり、例えば、T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons (1999)に記載されている。
得られた式（Ｉ）の化合物は、当技術分野でよく知られている方法によって式（Ｉ）の別の化合物へ変換することができる。例えば、Ｒ２がＣ１−４−アルコキシから選択される式（Ｉ）の化合物は、エーテル開裂のための標準的な文献の方法によって、Ｒ２がヒドロキシである式（Ｉ）の化合物へ変換することができる。これらの反応条件は実施例７０に記載されているものであり得る。
別の例としては、式ＣｌＣＯＮＲ５Ｒ５の適当な塩化カルバモイル誘導体との反応による、Ｒ２がヒドロキシから選択される式（Ｉ）の化合物の、Ｒ２が−ＯＣＯＮＲ５Ｒ５（式中、Ｒ５は上記で定義された通り）から選択される式（Ｉ）の別の化合物への変換を含む。これらの反応条件は実施例６９に記載されているものであり得る。
さらに、Ｒ１が所望により置換されていてもよいアリールである式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１が違う、所望により置換されていてもよいアリールである式（Ｉ）の別の化合物へ変換することもできる。これらの反応条件は、中間体４０および実施例７３に記載されているものであり得る。
式（ＩＩＩ）の化合物は市販されているか、本明細書に記載されている方法を用いて、またはそれに類似する方法により、または既知の方法の従って製造することができる。
別の態様において、本発明は、例えば、５−ＨＴ６受容体関連障害の治療もしくは予防に用いるため、または体重および／もしくは体重増加の減少を達成するための療法における、本明細書に記載されている式（Ｉ）および式（Ｉｂ）に相当する化合物の使用に関する。
さらなる態様において、本発明は、例えば、５−ＨＴ６受容体関連障害の治療もしくは予防に用いるため、または体重および／もしくは体重増加の減少を達成するための、有効成分としての上記の化合物を薬学上許容される希釈剤または担体とともに含む医薬処方物に関する。
一態様において、本発明は、５−ＨＴ６受容体関連障害に罹患しているヒトまたは動物対象を治療するため、またはヒトまたは動物対象において体重および／もしくは体重増加の減少を達成するための方法に関する。この方法は、有効量の、本明細書の式（Ｉ）または式（Ｉｂ）のいずれかの１以上の化合物、それらの塩またはそれらの化合物もしくは塩を含有する組成物を、それを必要とする対象（例えば、ヒトまたは動物、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ）に投与することを含み得る。
別の態様において、本発明は、５−ＨＴ６受容体関連障害に罹患しているヒトまたは動物対象を治療するための方法に関し、その方法は、それを必要とする対象（例えば、ヒトまたは動物、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ）に、有効量の、本明細書の式（Ｉ）または式（Ｉｂ）のいずれかの１以上の化合物、それらの塩またはそれらの化合物もしくは塩を含有する組成物を投与することを含む。
さらなる態様において、本発明は、ヒトまたは動物対象において体重および／または体重増加を減少させる方法に関し、その方法は、それを必要とする対象（例えば、ヒトまたは動物、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ）に、有効量の、本明細書の式（Ｉ）または式（Ｉｂ）のいずれかの１以上の化合物、それらの塩またはそれらの化合物もしくは塩を含有する組成物を投与することを含む。対象は太りすぎまたは肥満の対象であり得る。いくつかの実施形態では、この対象は体格指数（ＢＭＩ）が約１８．５ｋｇ／ｍ２〜約３９．９ｋｇ／ｍ２（例えば、約１８．５ｋｇ／ｍ２〜約２４．９ｋｇ／ｍ２；約２５．０ｋｇ／ｍ２〜約２９．９ｋｇ／ｍ２；約３０．０ｋｇ／ｍ２〜約３４．９ｋｇ／ｍ２；約３５．０ｋｇ／ｍ２〜約３９．９ｋｇ／ｍ２）であり得る。いくつかの実施形態では、対象はＢＭＩが約４０ｋｇ／ｍ２以上であり得る。いくつかの実施形態では、対象は胴囲が約３５インチ以上（例えば、胴囲が約４０インチ以上）であり得る。特定の実施形態では、対象は胴囲が約３５インチ以上の女性対象であり得る。特定の実施形態では、対象は胴囲が約４０インチ以上の男性対象であり得る。いくつかの実施形態では、対象は本明細書に記載されているＢＭＩと胴囲の組合せを有し得る（例えば、限定されるものではないが、対象は約１８．５ｋｇ／ｍ２〜約２４．９ｋｇ／ｍ２のＢＭＩと約３５インチ以上の胴囲（例えば、約４０インチ以上の胴囲）を有し得る。ＢＭＩおよび胴囲の測定は、例えば、Aronne, L.J. Obesity Research 2002, 10, 105S (Arrone)に記載されている方法に従って行うことができる。太りすぎまたは肥満の対象の特定はまた、Ａｒｒｏｎｅが記載しているものなどの他のマーカーを用いて行うこともできる。
一態様において、本発明は、それを必要とするヒトまたは動物対象においてＩＩ型糖尿病を治療する方法に関し、その方法は、それを必要とする対象（例えば、ヒトまたは動物、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ）に、有効量の、本明細書の式（Ｉ）または式（Ｉｂ）のいずれかの１以上の化合物、それらの塩またはそれらの化合物もしくは塩を含有する組成物を投与することを含む。
別の態様において、本発明は、それを必要とするヒトまたは動物対象において中枢神経系障害を治療する方法に関し、その方法は、それを必要とする対象（例えば、ヒトまたは動物、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ）に、有効量の、本明細書の式（Ｉ）または式（Ｉｂ）のいずれかの１以上の化合物、それらの塩またはそれらの化合物もしくは塩を含有する組成物を投与することを含む。中枢神経系障害は、例えば、不安、鬱病、パニック発作、記憶障害、認知障害、癲癇、睡眠障害、片頭痛、食欲不振、多食症、過食障害、強迫神経障害、精神病、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、統合失調症、注意欠陥多動障害または薬物乱用からの禁断症状であり得る。
さらなる態様において、本発明は、それを必要とするヒトまたは動物対象において疼痛を治療する方法に関し、その方法は、それを必要とする対象（例えば、ヒトまたは動物、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ）に、有効量の、本明細書の式（Ｉ）または式（Ｉｂ）のいずれかの１以上の化合物、それらの塩またはそれらの化合物もしくは塩を含有する組成物を投与することを含む。
一態様において、本発明は、それを必要とするヒトまたは動物対象において神経変性疾患を治療する方法に関し、その方法は、それを必要とする対象（例えば、ヒトまたは動物、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ）に、有効量の、本明細書の式（Ｉ）または式（Ｉｂ）のいずれかの１以上の化合物、それらの塩またはそれらの化合物もしくは塩を含有する組成物を投与することを含む。神経変性疾患は、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病またはハンチントン舞踏病であり得る。
別の態様において、本発明は、（それを必要とする）哺乳類の体貌を改善する方法に関し、その方法は、該哺乳類に本明細書の式（Ｉ）または式（Ｉｂ）のいずれかの１以上の化合物、それらの塩またはそれらの化合物もしくは塩を含有する組成物を、食欲を減退させるのに有効な用量で経口投与することを含む。この方法は、この用量の投与を美容的に有益な体重減少が見られるまで繰り返すことを含み得る。
本明細書に詳述された方法はまた、対象が５−ＨＴ６受容体関連障害の治療または体重および／もしくは体重増加の減少の達成を必要とすることを特定する工程も含み得る。このような治療を必要とする対象の特定は、対象者または医療専門家の判断であり得るし、また、自覚的なもの（例えば、意見）または他覚的なもの（例えば、検査または診断法によって測定可能なもの）であり得る。
本発明のもう１つの目的は、５−ＨＴ６受容体関連障害の予防のため、または体重および／もしくは体重増加の減少を達成するための方法であって、その方法は、そのような治療を必要とする対象に有効量の上記化合物を投与することを含む。
一態様において、本発明は、５−ＨＴ６受容体活性を調節するための方法に関する。これらの方法は５−ＨＴ６受容体を本明細書の式（Ｉ）または式（Ｉｂ）のいずれかの１以上の化合物、それらの塩またはそれらの化合物もしくは塩を含有する組成物と接触させること（例えば、そのような治療を必要とする対象に有効量の上記化合物を投与すること）を含み得る。
さらなる態様において、本発明は、５−ＨＴ６受容体関連障害の予防もしくは治療または体重および／もしくは体重増加の減少を達成することを目的とした薬剤の製造のための、本明細書に記載されている式（Ｉ）または式（Ｉｂ）のいずれかの化合物の使用に関する。
上記の化合物は５−ＨＴ６受容体のアゴニスト、部分的アゴニストまたはアンタゴニストであり得る。好ましくは、これらの化合物は５−ＨＴ６受容体の部分的アゴニストまたはアンタゴニストとして作用する。より好ましくは、これらの化合物は５−ＨＴ６受容体のアンタゴニストとして作用する。
５−ＨＴ６受容体関連障害の例としては、肥満；ＩＩ型糖尿病；不安、鬱病、パニック発作、記憶障害、認知障害、癲癇、睡眠障害、片頭痛、食欲不振、多食症、過食障害、強迫神経障害、精神病、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、統合失調症、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、薬物乱用からの禁断症状（例えば、コカイン、アンフェタミンおよび／またはニコチンの乱用）、ニューロン成長の障害を特徴とする神経変性疾患、および疼痛などの中枢神経系の障害が含まれる。
これらの化合物および組成物は、疾病の治療のため、または体重および／もしくは体重増加の減少を達成するために有用である。これらの疾患としては、肥満；ＩＩ型糖尿病；不安、鬱病、パニック発作、記憶障害、認知障害、癲癇、睡眠障害、片頭痛、食欲不振、多食症、過食障害、強迫神経障害、精神病、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、統合失調症、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、薬物乱用からの禁断症状（例えば、コカイン、アンフェタミンおよび／またはニコチンの乱用）、ニューロン成長の障害を特徴とする神経変性疾患、および疼痛などの中枢神経系の障害が含まれる。
一態様において、本発明は、例えば体重低下を引き起こすための本明細書に記載されている式（Ｉ）の化合物の美容的使用、ならびに有効成分としての該化合物を美容上許容される希釈剤または担体とともに含有する美容用組成物に関する。本発明はさらに、ヒトを含む健康な非肥満哺乳類の体貌を改善する非治療的方法を提供し、その方法は、該哺乳類に本明細書に記載されている式Ｉの化合物またはその薬学上有用な塩を、食欲を減退させるのに有効な用量で経口投与すること（およびこの投与を美容上有益な体重または体重増加の減少が見られるまで繰り返すことを含む。
定義
本明細書および添付の特許請求の範囲では、次の定義が当てはまる。
特に断りのない限り、「Ｃ１−６−アルキル」とは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルキル基を示す。該Ｃ１−６−アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチルおよび直鎖または分枝鎖ペンチルおよびヘキシルが挙げられる。「Ｃ１−６−アルキル」の範囲の一部としては、Ｃ１−５−アルキル、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−２−アルキル、Ｃ２−６−アルキル、Ｃ２−５−アルキル、Ｃ２−４−アルキル、Ｃ２−３−アルキル、Ｃ３−６−アルキル、Ｃ４−５−アルキルなどのその全てのサブグループが意図される。同様に、「アリール−Ｃ１−６−アルキル」は、１以上のアリール基で置換されたＣ１−６−アルキル基を意味する。
特に断りのない限り、「フルオロ−Ｃ１−６−アルキル」とは、１以上のフッ素原子で置換されたＣ１−６−アルキル基を意味する。該フルオロ−Ｃ１−６−アルキルの例としては、２−フルオロエチル、フルオロメチル、トリフルオロメチルおよび２，２，２−トリフルオロエチルが挙げられる。
特に断りのない限り、「ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル」とは、その水素原子がＯＨで置換されている直鎖または分枝アルキル基を示す。該ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキルの例としては、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピルおよび２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルが挙げられる。
特に断りのない限り、「Ｃ１−６−アルコキシ」とは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルコキシ基を示す。該Ｃ１−６−アルコキシの例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシおよび直鎖または分枝鎖ペントキシおよびヘキソキシが挙げられる。「Ｃ１−６−アルコキシ」の範囲の一部としては、Ｃ１−５−アルコキシ、Ｃ１−４−アルコキシ、Ｃ１−３−アルコキシ、Ｃ１−２−アルコキシ、Ｃ２−６−アルコキシ、Ｃ２−５−アルコキシ、Ｃ２−４−アルコキシ、Ｃ２−３−アルコキシ、Ｃ３−６−アルコキシ、Ｃ４−５−アルコキシなどのその全てのサブグループが意図される。
特に断りのない限り、「フルオロ−Ｃ１−６−アルコキシ」とは、１以上のフッ素原子で置換されたＣ１−６−アルコキシ基を意味する。該フルオロ−Ｃ１−６−アルコキシの例としては、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、モノフルオロメトキシ、２−フルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシおよび１，１，２，２−テトラフルオロエトキシが挙げられる。
特に断りのない限り、「Ｃ１−４−アルコキシ−Ｃ２−４−アルキル」とは、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基に結合している１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルコキシ基を示す。該Ｃ１−４−アルコキシ−Ｃ２−４−アルキルの例としては、メトキシメチル、エトキシメチル、イソ−プロポキシメチル、ｎ−ブトキシメチルおよびｔ−ブトキシメチルが挙げられる。「Ｃ１−４−アルコキシ−Ｃ２−４−アルキル」の範囲の一部としては、Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ２−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ−Ｃ２−３−アルキル、Ｃ１−２−アルコキシ−Ｃ２−３−アルキル、Ｃ２−４−アルコキシ−Ｃ２−４−アルキル、Ｃ２−３−アルコキシ−Ｃ２−４−アルキル、Ｃ２−４−アルコキシ−Ｃ２−３−アルキルなどのその全てのサブグループが意図される。
特に断りのない限り、「Ｃ２−６−アルケニル」とは、２〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルケニル基を示す。該Ｃ２−６−アルケニルの例としては、ビニル、アリル、２，３−ジメチルアリル、１−ブテニル、１−ペンテニルおよび１−ヘキセニルが挙げられる。「Ｃ２−６−アルケニル」の範囲の一部としては、Ｃ２−５−アルケニル、Ｃ２−４−アルケニル、Ｃ２−３−アルケニル、Ｃ３−６−アルケニル、Ｃ４−５−アルケニルなどのその全てのサブグループが意図される。同様に、「アリール−Ｃ２−６−アルケニル」とは、１以上のアリール基で置換されたＣ２−６−アルケニル基を意味する。該アリール−Ｃ２−６−アルケニルの例としては、スチリルおよびシンナミルが挙げられる。
特に断りのない限り、「フルオロ−Ｃ２−６−アルケニル」とは、１以上のフッ素原子で置換された２〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルケニル基を示す。該フルオロ−Ｃ２−６−アルケニルの例としては、１−フルオロビニル、１，２−ジフルオロビニル、トリフルオロビニルおよび２−フルオロプロペニルが挙げられる。
特に断りのない限り、「Ｃ３−４−アルキニル」とは、３〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルキニル基を示す。該Ｃ３−４−アルキニルの例としては、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニルおよび２−ブチニルが挙げられる。
特に断りのない限り、「Ｃ３−７−シクロアルキル」とは、３〜７個の炭素原子の環サイズを有する環状アルキル基を示す。該シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メチルシクロヘキシルおよびシクロヘプチルが挙げられる。「Ｃ３−７−シクロアルキル」の範囲の一部としては、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−５−シクロアルキル、Ｃ３−４−シクロアルキル、Ｃ４−７−シクロアルキル、Ｃ４−６−シクロアルキル、Ｃ４−５−シクロアルキル、Ｃ５−７−シクロアルキル、Ｃ６−７−シクロアルキルなどのその全てのサブグループが意図される。
特に断りのない限り、「アリール」とは、少なくとも１つの芳香環と６〜１４個の炭素原子を有する１環、２環または３環の炭化水素環系を指す。アリールの例としては、フェニル、ペンタレニル、インデニル、インダニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、１−ナフチル、２−ナフチル、フルオレニルおよびアントリルが挙げられる。これらのアリール環は所望により置換されていてもよい。同様に、フェノキシとは、酸素原子に結合しているフェニル基を指す。
アリール基は、利用可能な環炭素（この環炭素は芳香環内のものであっても部分的に飽和した環のものであってもよい）を介して分子の残りの部分に結合することができる。
「ヘテロアリール」とは、１つの環のみ芳香族である必要がある単環式または二環式芳香環系を指し、このヘテロアリール部分はどの環の炭素原子または窒素原子を介して分子の残りの部分に結合することもでき、５〜１０個の環原子を有し（単環式または二環式）、１以上の環原子が、窒素、硫黄、酸素およびセレンなどの炭素以外のものである。このようなヘテロアリール環の例としては、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾチアゾリル、クロマニル、キナゾリニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、インダゾリル、ピラゾリル、ピリダジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル基、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾリルおよび３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピニルが挙げられる。二環式ヘテロアリール環が置換されている場合、どの環で置換されていてもよい。
特に断りのない限り、「複素環式」とは、Ｏ、ＮまたはＳなどの少なくとも１つのヘテロ原子を含む４〜１０個の環原子を有し、残りの環原子は炭素である、非芳香族（すなわち、部分飽和または完全飽和）単環式または二環式環系を指す。複素環式基の例としては、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、アゼピニル、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、イミダゾリニル、チオモルホリニル、ピラニル、ジオキサニルおよびピペラジニル基が挙げられる。複素環式基に存在する場合、硫黄原子は所望により参加型（すなわち、Ｓ＝ＯまたはＯ＝Ｓ＝Ｏ）であってもよい。
特に断りのない限り、「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
−Ｓ（Ｏ）ｅＲ８（式中、ｅは０、１、２または３）は、式（ＶＩＩＩ）〜（ＸＩ）
Figure 0005324437
 で示されるように意味を有する。
「任意の」または「所望により」とは、続いて記載される事象または状況が起こるかもしれないが起こる必要はないこと、およびその記載が、その事象または状況が起こる場合と起こらない場合を含むことを意味する。
「薬学上許容される」とは、全般的に安全、無毒で、生物学的に、または他の観点から望ましくないものではない医薬組成物の製造に有用であることを意味し、獣医学的使用ならびにヒト医薬としての使用に有用であることを含む。
本明細書において「治療」とは、挙げられている障害もしくは症状の予防、またはひと度その障害が確立されてしまった場合には、その障害の改善もしくは解消を含む。
「有効量」とは、治療する対象に治療効果を与える化合物の量を指す。この治療効果は他覚的なもの（すなわち、何らかの検査またはマーカーによって測定可能なもの）であっても、自覚的なもの（すなわち、対象が効果の徴候または感触を得る）であってもよい。
「プロドラッグ形態」とは、体内で生体変換されて有効薬剤を形成する、エステルまたはアミドなどの薬理学上許容される誘導体を意味する。Goodman and Gilman's, The Pharmacological basis of Therapeutics, 8th ed., Mc-Graw-Hill, Int. Ed. 1992, “Biotransformation of Drugs”, p. 13-15;および“The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action” by Richard B. Silverman. Chapter 8, p 352. (Academic Press, Inc. 1992. ISBN 0-12-643730-0)参照。
次の省略形を用いた。
ＣＶは、変動係数を意味する。
ＤＣＭはは、を意味する。ジクロロメタン，
ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドを意味する。
ＥＤＴＡは、エチレンジアミン四酢酸を意味する。
ＥＧＴＡは、エチレンビス（オキシエチレンニトリロ）四酢酸を意味する。
ＥＳＩは、エレクトロスプレーイオン化を意味する。
ＨＥＰＥＳは、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸を意味する。
ＨＰＬＣは、高速液体クロマトグラフィーを意味する。
ＬＡＨは、水素化リチウムアルミニウムを意味する。
ＬＳＤは、リセルグ酸、ジエチルアミドを意味する。
ＭｅＣＮは、アセトニトリルを意味する。
ＳＰＡは、シンチレーション近接アッセイを意味する。
ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸を意味する。
ＴＨＦは、テトラヒドロフランを意味する。
ＵＶは、紫外線を意味する。
ａｑ．は、水溶液を意味する。
ｓａｔ．は、飽和を意味する。
ｒｔ．またはｒ．ｔ．は、室温を意味する。
ｄｅｇは、セ氏度を意味する。
ＭｅＯＨは、メタノールを意味する。
ＴＬＣは、薄層をクロマトグラフィー意味する。
ｅｑ．は、当量を意味する。
示されている化合物の存在し得る全ての異性体形態（純粋な鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、ラセミ混合物および２種類の鏡像異性体の不等混合物）は本発明の範囲内にある。このような化合物はシス−またはトランス−、Ｅ−またはＺ−二重結合異性体形態としても存在し得る。全ての異性体形態が意図される。
式（Ｉ）の化合物は、それ自体を、または適当であればその薬理学上許容される塩（酸または塩基付加塩）として使用することができる。上記の薬理学上許容される付加塩は、化合物が形成され得る治療上有効な無毒の酸および塩基付加塩形態を含むものとする。塩基性の特性を有する化合物は、その塩基形態を適当な酸で処理することによって、それらの薬学上許容される酸付加塩へ変換することができる。酸の例としては、塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸などの無機酸；およびギ酸、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、グリコール酸、マレイン酸、マロン酸、シュウ酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸、安息香酸、アスコルビン酸などの有機酸が挙げられる。塩基付加塩形態の例としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム塩、および例えば、アンモニア、アルキルアミン、ベンザチンおよびアミノ酸（例えば、アルギニンおよびリシン）などの薬学上許容されるアミンとの塩が挙げられる。本明細書において付加塩とはまた、例えば、水和物、アルコラートなど、化合物およびその塩が形成可能な溶媒和物も含む。
臨床使用では、本発明の化合物は経口、直腸、非経口またはその他の投与様式のための医薬処方物へと処方することができる。医薬処方物は通常、有効物質またはその薬学上許容される塩を慣例の医薬賦形剤と混合することによって製造される。賦形剤の例としては、水、ゼラチン、アラビアガム、ラクトース、微晶質セルロース、デンプン、グリコール酸ナトリウムデンプン、リン酸水素ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、コロイド状二酸化ケイ素などがある。このような処方物はまた、他の薬理学上有効な薬剤および安定剤、湿潤剤、乳化剤、香味剤、緩衝剤などの慣例の添加剤を含んでもよい。通常、有効化合物の量は、その製剤の０．１〜９５重量％の間、好ましくは、非経口使用で製剤の０．２〜２０重量％の間、より好ましくは、経口投与用製剤で製剤の１〜５０重量％である。
特定の化合物の用量レベルおよび投与頻度は、用いる特定の化合物の効力、代謝安定性およびその化合物の作用期間、患者の年齢、体重、健康状態、性別、食事、投与様式および投与時間、排泄速度、薬剤組合せ、治療する症状の重篤度および治療下の患者を含む様々な因子によって異なる。有用な化合物は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／ｄ〜約２００ｍｇ／ｋｇ／ｄ（例えば、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／ｄ〜約２００ｍｇ／ｋｇ／ｄ、約０．１ｍｇ／ｋｇ／ｄ〜約２００ｍｇ／ｋｇ／ｄ；約１ｍｇ／ｋｇ／ｄ〜約２００ｍｇ／ｋｇ／ｄ；または約５ｍｇ／ｋｇ／ｄ〜約２００ｍｇ／ｋｇ／ｄ；約０．００１ｍｇ／ｋｇ／ｄ〜約１００ｍｇ／ｋｇ／ｄ；約０．０１ｍｇ／ｋｇ／ｄ〜約１００ｍｇ／ｋｇ／ｄ、約０．１ｍｇ／ｋｇ／ｄ〜約１００ｍｇ／ｋｇ／ｄ；約１ｍｇ／ｋｇ／ｄ〜約１００ｍｇ／ｋｇ／ｄ；または約５ｍｇ／ｋｇ／ｄ〜約１００ｍｇ／ｋｇ／ｄ；約０．００１ｍｇ／ｋｇ／ｄ〜約５０ｍｇ／ｋｇ／ｄ；約０．０１ｍｇ／ｋｇ／ｄ〜約５０ｍｇ／ｋｇ／ｄ、約０．１ｍｇ／ｋｇ／ｄ〜約５０ｍｇ／ｋｇ／ｄ；約１ｍｇ／ｋｇ／ｄ〜約５０ｍｇ／ｋｇ／ｄ；または約５ｍｇ／ｋｇ／ｄ〜約５０ｍｇ／ｋｇ／ｄ）の範囲で投与した際に有益な効果を有すると予測される。いくつかの実施形態では、１日用量は、例えば、約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇ／キログラム体重の範囲であり得、例えば単回投与または各約０．０１ｍｇ〜約２５ｍｇの用量での複数回投与であり得る。通常、このような用量を経口投与するが、非経口投与も選択することができる。
さらに、これらの処方物は、造粒、圧縮、マイクロカプセル化、スプレーコーティングなどの既知の方法によって製造することができる。これらの処方物は常法により、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、懸濁剤、坐剤または注射剤の投与形で製造することができる。有効物質を液体処方物は水またはその他の好適なビヒクルに溶解または懸濁させることによって製造することができる。錠剤および顆粒剤は常法でコーティングしてもよい。
さらなる態様において、本発明は、本明細書に示されているいずれかのプロセスを含む、本明細書に示されているいずれかの式の１以上の化合物を反応させることを含む、本明細書のいずれかの式の化合物を製造する方法に関する。上記式（Ｉ）の化合物は常法によって、または常法と類似の方法で製造することができる。
上記のプロセスを行えば、本発明の化合物を遊離塩基の形態または酸付加塩として得ることができる。薬学上許容される酸付加塩は、この遊離塩基を好適な有機溶媒に溶解させ、塩基性化合物から酸付加塩を製造するための常法に従って、その溶液を酸で処理することによって得ることができる。付加塩を形成する酸の例は上記に述べられている。
式（Ｉ）の化合物は１以上のキラル炭素原子を有していてもよく、従ってそれらは、例えば、純粋な鏡像異性体または鏡像異性体の混合物（ラセミ体）またはジアステレオマーを含む混合物としてなど、光学異性体の形態で得ることができる。純粋な鏡像異性体を得るための光学異性体混合物の分離は当技術分野で周知であり、例えば、光学的に活性な（キラル）酸を用いた塩の分別結晶またはキラルカラムでのクロマトグラフィー分離によって行うことができる。
本明細書に示されている合成経路で用いる化学物質としては、例えば、溶媒、試薬、触媒ならびに保護基および脱保護基試薬が含まれる。上記の方法はまた、本明細書に明示されている工程の前または後に、最終的に化合物の合成を可能とするために好適な保護基を付加または除去する工程をさらに含み得る。
加えて、種々の合成工程を別の順序または目的化合物を得るための順序で行うことができる。適切な化合物の合成に有用な合成化学変換は当技術分野で公知であり、例えば、R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser´s Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994);およびL. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)およびその後続版に記載されているものが含まれる。
式（Ｉ）の化合物を製造するために必要な出発材料は既知であるか、または既知の化合物の製造と類似の方法で製造することができる。
以下、本発明を下記の限定されない実施形態によってさらに説明する。下記の特定の実施例は単に例示であって、本開示の他の部分を何ら限定するものではないと考えるべきである。さらに詳述しなくとも、当業者であれば、本明細書の記載に基づき、本発明を最大限利用できると考えられる。本明細書に引用されている刊行物は全て、出典明示によりそのまま本明細書の一部とされる。
方法
１Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ）および１３Ｃ ＮＭＲは、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｄｖａｎｃｅ ＤＰＸ ４００分光計、それぞれ４００．１および１００．６ＭＨｚで、あるいはＶａｒｉａｎ Ｉｎｏｖａ ４００分光計、それぞれ４００および１００，５ＭＨｚで、あるいはＢｒｕｋｅｒ ＮＭＲ ５００分光計、それぞれ５００．１ＭＨｚおよび１２５．１ＭＨｚで、あるいはＪＥＯＬ ｅｃｌｉｐｓｅ ２７０分光計、それぞれ２７０．０ＭＨｚおよび６７．５ ＭＨｚで記録した。スペクトルは全て、内部標準として残留溶媒を用いて記録した。
分取ＨＰＬＣ／ＭＳは、系Ａ：ＡＣＥ ５ Ｃ８カラム（１９×５０ｍｍ）、溶出剤：ＭｉｌｌｉＱ水、ＭｅＣＮおよびＭｉｌｌｉＱ／ＭｅＣＮ／０．１％ＴＦＡ、および系Ｂ：Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８、５μｍカラム（１９×５０ｍｍ）、溶出剤：ＭｉｌｌｉＱ水、ＭｅＣＮおよびＮＨ４ＨＣＯ３（５０ｍＭ）、および系Ｃ：Ｇｉｌｓｏｎ／ＹＭＣ ＡＱ Ｃ１８；１５０×３０ｍｍを装備したＷａｔｅｒｓ／ＭｉｃｒｏｍａｓｓプラットフォームＺＱシステムで行った。エレクトロスプレー質量分析（ＭＳ）は、標的分子の擬似分子［Ｍ＋Ｈ］＋イオンを得るために、Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ Ｓｅｒｉｅｓ Ｌｉｑｕｉｄ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈ／Ｍａｓｓ Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ（ＭＳＤ）あるいはＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ ＡＰＩ １５０ＥＸ質量分析計を用いて行った。分取ＨＰＬＣ／ＵＶは、溶出剤系：水／０．１％ＴＦＡおよびＣＨ３ＣＮを用い、系Ａ：ＹＭＣ ＯＤＳ−ＡＱ（１５０×３０ｍｍ）勾配時間８．５分、または系Ｂ：ＡＣＥ ５ Ｃ８（５μｍ、３０×１００ｍｍ）カラム、または系Ｃ：ＹＭＣ ＯＤＳ−ＡＱ（５０×２０ｍｍ）勾配時間５分で行った。分析ＨＰＬＣは、勾配時間３分で溶出剤系：水／０．１％ＴＦＡおよびＣＨ３ＣＮ、１ｍＬ／分を用い、系Ａ：ＡＣＥ ３（Ｃ８、５０×３．０ｍｍ）または系Ｂ：ＹＭＣ ＯＤＳ−ＡＱ（３３×３．０ｍｍ）を装備したＡｇｉｌｅｎｔ １１００システムで行った。ＧＣ−ＭＳ分析は、５９７１ ＭＳデテクターに接続したＨＰ−５ＭＳ １５ｍ×０．２５ｍｍ×０．２５μｍカラムを用いたＨｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ ５８９０ガスクロマトグラフで行った。分取フラッシュクロマトグラフィーは、Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０（２３０〜４００メッシュ）で行った。化合物はＡＣＤ Ｎａｍｅ ６．０を用いて命名した。マイクロ波反応は、アルミキャップおよびセプタムを取り付けた０．５〜２ｍＬまたは２〜５ｍＬのＳｍｉｔｈ Ｐｒｏｃｅｓｓバイアルを用い、Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｓｍｉｔｈ Ｃｒｅａｔｏｒで行った。

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中間体１
４−メチル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール
この材料は、文献の方法(Chemical & Pharmaceutical Bulletin (1994), 42(10), 2150-3, Tetrahedron Letters (1993), 34(3), 489-92)に従って製造した。C15H13NO2SのMS (ESI+) m/z 272 (M+H)+ 。
中間体２
４−（ブロモメチル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール
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 この化合物は、ＣＣｌ４中、臭素化剤としてのＮ−ブロモスクシンイミド（１．２当量）および開始剤としての過酸化ベンゾイル（０．２５当量）を用いて得た。最終生成物はフラッシュクロマトグラフィー（溶出剤 クロロホルム−ヘキサン１：１系）によって精製した。収率６１．６％、３．５ｇ。C15H12BrNO2SのMS (ESI+) m/z 351 (M+H)+ （標題化合物はすでに国際公開第９６０２５０２号 Ａ１ １９９６０２０１に記載されている）
実施例１
１−（フェニルスルホニル）−４−（ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドールヒドロクロリド
４−（ブロモメチル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール 中間体２（１．０２５ｇ）、ＮａＨＣＯ３（１．５当量）およびＮ−ＢＯＣ−ピペラジン（１．５当量）をエタノール中で４０分間還流させた。反応をＴＬＣ（溶出剤 ＣＨＣｌ３−ＥｔＯＨ２０：１系）によってモニタリングした。粗抽出の後処理およびカラムクロマトグラフィー（溶出剤ＣＨＣｌ３）によるさらなる精製によって最終生成物を油状物として得た。この材料をｉ−ＰｒＯＨ中、ＨＣｌ ５Ｍで処理し、最終生成物の塩を得た（３００ｍｇ、２４％）。実施例１を製造するために従った合成経路を下記スキームに示す。
収量（ＨＣｌ塩）３００ｍｇ（２４％）；C19H21N3O2S*HClのMS (ESI+) m/z 356 (M+H)+
実施例２
４−（１，４−ジアゼパン−１−イルメチル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドールヒドロクロリド
４−（ブロモメチル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール 中間体２、ＮａＨＣＯ３および１−ＢＯＣ−ホモピペラジンをエタノールに溶解させ、８５℃で一晩還流させた。溶媒を蒸発させ、残渣を、分取ＨＰＬＣ／ＭＳ（系Ａ）２０〜５０％を用いて精製し、２５．３ｍｇ（１９％）の保護生成物を得た。この保護生成物を乾燥ＤＣＭに溶解させ、ジエチルエーテル中２ＭのＨＣｌを加えた。６時間攪拌した後、溶媒を蒸発させ、１６．５ｍｇ（８３％）の生成物をＨＣｌ塩として得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) δppm 2.18 (s, 2 H) 3.30 - 3.51 (m, 4 H) 3.64 (app. d, 4 H) 4.61 (s, 2 H) 7.07 (s, 1 H) 7.34 - 7.50 (m, 4 H) 7.51 - 7.58 (m, 1 H) 7.79 (d, J=3.51 Hz, 1 H) 7.90 (d, J=7.53 Hz, 2 H) 8.07 (d, J=8.28 Hz, 1 H)
実施例３
１−｛［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］メチル｝ピロリジン−３−アミン
ピロリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用い、実施例２の実験に従った。収率: 821 mg (84 %). C19H21N3O2Sの(ESI+) m/z 356 (M+H)+.
実施例４
１−｛［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］メチル｝ピロリジン−３−アミントリフルオロアセテート
３−アミノピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用い、実施例２の実験に従った。収率:163 mg (99 %). C19H21N3O2Sの(ESI+) m/z 356 (M+H)+.
中間体３
４−ブロモ−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール
４−ブロモインドール（１．２４ｇ、６．３ｍｍｏｌ）、塩化ｐ−トルエンスルホニル（１．３２ｇ、６．９ｍｍｏｌ）および硫酸水素テトラブチル−アンモニウム（４２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解させた。ＮａＯＨ ２．５Ｍ水溶液（６ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１時間激しく攪拌した。水およびＤＣＭで希釈し、ＤＣＭ相を回収し、それを水２回洗浄し、乾燥させ、濃縮し、生成物を白色の結晶性材料として得た（２．０７ｇ、５．９ｍｍｏｌ）。収率： 94 %. C15H12BrNO2SのMS (ESI+) m/z 352 (M+H)+.
中間体４
１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−４−ビニル−１Ｈ−インドール
４−ブロモ−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール（６００ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ；中間体３）、トリブチル（ビニル）スタンナン（０．５５０ｍＬ、１．８８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２ＯＡｃ２（３２ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）を乾燥トルエン（８ｍＬ）中で混合し、ＳＴＥＭブロックを用い、１１０℃で２４時間、その後、室温で４０時間攪拌した。この反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％ＤＣＭ〜ヘキサン中５０％ＤＣＭ）により精製した。これにより標題化合物３９０ｍｇ、７７％を無色の粘稠な油状物として得た。 C17H15NO2SのMS (ESI+) m/z 298 (M+H)+.
中間体５；バッチ１
１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−４−カルバルデヒド
ジオキサン（６ｍＬ）中、１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−４−ビニル−１Ｈ−インドール（６８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ；中間体４）および２，６−ルチジン（５４μＬ、０．４６ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、ＯｓＯ４（６ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物は１分以内に無色から黒色になった。水（１．５ｍＬ、溶解のために温める）中、過ヨウ素酸ナトリウム（０．１９７ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を加えた。すぐに灰色の沈殿が生じた。この混合物を２０分間攪拌し、２Ｍ ＨＣｌ水溶液（２５ｍＬ）とＤＣＭ（２５ｍＬ）とで分液した。有機層を乾燥させ、濾過し、中間体５バッチ２と合わせた。
中間体５；バッチ２
１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−４−カルバルデヒド
ＯｓＯ４（２７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−４−ビニル−１Ｈ−インドール（０．３２１ｇ、１．０８ｍｍｏｌ；中間体４）、２，６−ルチジン（０．２５１ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）、ジオキサン（１２ｍＬ）、過ヨウ素酸ナトリウム（０．９２４ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）および水（４ｍＬ）を用い、中間体５バッチ１の実験に従った。この混合物を２０分間攪拌し、２Ｍ ＨＣｌ水溶液（２５ｍＬ）とＤＣＭ（２５ｍＬ）とで分液した。有機層を乾燥させ、濾過し、中間体５バッチ１と合わせ、濃縮し、総収量３９０ｍｇ、９９％の黒色固体を得た。C16H13NO3SのMS (ESI+) m/z 300 (M+H)+.
実施例５
１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−４−（ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドールビス（トリフルオロアセテート）
１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−４−カルバルデヒド（４０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ；中間体５）、１−ＢＯＣ−ピペラジン（２７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、酢酸（７６μＬ、１．３３ｍｍｏｌ）およびＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ（５７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をこの順序で乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）に加えた。この混合物に１３０℃で６００秒、マイクロ波を照射した。１−ＢＯＣ−ピペラジン（２７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ（５７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を追加し、この混合物に１３０℃で３００秒、照射を行った。これにより１００％生成物へ変換した。この反応混合物を濾過し、濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）および濃ＨＣｌ（０．５ｍＬ）に溶解させ、１００℃で３００秒、マイクロ波を照射した。この混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ／ＵＶ（系Ａ、２５〜４７％ＭｅＣＮ、０．１％ＴＦＡ）を用いて精製した。標題化合物（２９ｍｇ、３６％）を淡褐色固体として得た。 C20H23N3O2SのMS (ESI+) m/z 370 (M+H)+.
実施例６
１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−４−［（３−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドールビス（トリフルオロアセテート）
２−メチルピペラジン（１５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を用い、脱保護工程以外は実施例５の実験に従った。分取ＨＰＬＣ／ＵＶ（系Ａ、２２〜４４％ＭｅＣＮ、０．１％ＴＦＡ）を用いて精製を行った。標題化合物（３２ｍｇ、３９％）を褐色固体として得た。C21H25N3O2SのMS (ESI+) m/z 384 (M+H)+.
実施例７
４−（１，４−ジアゼパン−１−イルメチル）−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドールビス（トリフルオロアセテート）
１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−４−カルバルデヒド（３０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ；中間体５）、１−ＢＯＣ−ホモピペラジン（３０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、酢酸（５７μＬ、１．００ｍｍｏｌ）およびＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ（５１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をこの順序で乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）に加えた。この混合物に１３０℃で４２０秒マイクロ波を照射した。この反応混合物を濾過し、濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）および濃ＨＣｌ（０．５ｍＬ）に溶解させ、１００℃で３００秒、マイクロ波を照射した。この混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ／ＵＶ（系Ａ、２１〜４３％ＭｅＣＮ、０．１％ＴＦＡ）を用いて精製した。標題化合物（２４ｍｇ、３９％）を褐色固体として得た。C21H25N3O2SのMS (ESI+) m/z 384 (M+H)+.
実施例８
４−［（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）メチル］−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドールビス（トリフルオロアセテート）
Ｎ−メチルホモピペラジン（１７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を用い、脱保護工程以外は実施例７の手順に従った。分取ＨＰＬＣ／ＵＶ（系Ａ、２３〜４４％ＭｅＣＮ、０．１％ＴＦＡ）。標題化合物（３５ｍｇ、５６％）を褐色固体として得た。C22H27N3O2SのMS (ESI+) m/z 398 (M+H)+.
実施例９
１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドールビス（トリフルオロアセテート）
Ｎ−メチルピペラジン（１５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を用い、脱保護工程以外は実施例７の手順に従った。分取ＨＰＬＣ／ＵＶ（系Ａ、２５〜４８％ＭｅＣＮ、０．１％ＴＦＡ）。標題化合物（２４ｍｇ、４０％）を灰色の固体として得た。C21H25N3O2SのMS (ESI+) m/z 384 (M+H)+.
実施例１０
４−［（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）メチル］−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドールビス（トリフルオロアセテート）
１−イソプロピルピペラジン（１９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を用い、脱保護工程以外は実施例７の手順に従った。分取ＨＰＬＣ／ＵＶ（系Ａ、２８〜５０％ＭｅＣＮ、０．１％ＴＦＡ）。標題化合物（２１ｍｇ、３２％）を褐色固体として得た。C23H29N3O2SのMS (ESI+) m/z 412 (M+H)+.
実施例１１
１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−４−［（４−プロピルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドールビス（トリフルオロアセテート）
Ｎ−プロピルピペラジン二臭化水素酸塩（４４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を用い、脱保護工程以外は実施例７の手順に従った。Ｎ−プロピルピペラジン二臭化水素酸塩（１５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ（２０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を追加し、１３０℃で３００秒照射を行うことで、完全に変換された。分取ＨＰＬＣ／ＵＶ（系Ａ、２８〜５１％ＭｅＣＮ、０．１％ＴＦＡ）。標題化合物（１９ｍｇ、２９％）を灰色の固体として得た。 C23H29N3O2SのMS (ESI+) m/z 412 (M+H)+.
実施例１２
１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−４−（ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドールトリフルオロアセテート
ピロリジン（１３μＬ、０．１１５ｍｍｏｌ）を用い、脱保護工程以外は実施例７の手順に従った。分取ＨＰＬＣ／ＵＶ（系Ａ、３０〜５３％ＭｅＣＮ、０．１％ＴＦＡ）。標題化合物（２０ｍｇ、４４％）を褐色固体として得た。C20H22N2O2SのMS (ESI+) m/z 355 (M+H)+.
中間体６
４−ブロモ−１−［（２−メトキシ−５−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール
塩化（２−メトキシ−５−メチルフェニル）スルホニルを用い、中間体３の手順に従った。収率： 1.4 g (72 %). C16H14BrNO3SのMS (ESI+) m/z 382 (M+H)+.
中間体７
１−［（２−メトキシ−５−メチルフェニル）スルホニル］−４−ビニル−１Ｈ−インドール
４−ブロモ−１−［（２−メトキシ−５−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール（５１８ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ；中間体６）、トリブチル（ビニル）スタンナン（０．４３８ｍＬ、１．５０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２ＯＡｃ２（５１ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）を乾燥トルエン（８ｍＬ）中で混合し、ＳＴＥＭブロックを用い、１１０℃で１７時間攪拌した。この混合物を濾過し、２３時間、連続攪拌しながら、トリブチル（ビニル）スタンナン（０．２００ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２ＯＡｃ２（３０ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）を追加した。２４時間、連続攪拌しながら、同じ手順をもう一度繰り返したところ（試薬の追加）、完全な変換が得られた。この混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ヘキサン２：３）によって精製した。これにより、目的生成物（２．６２ｇ、５９％）が灰白色固体として得られた。C18H17NO3SのMS (ESI+) m/z 328 (M+H)+.
中間体８
１−［（２−メトキシ−５−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−４−カルバルデヒド
ジオキサン（９ｍＬ）中、１−［（２−メトキシ−５−メチルフェニル）スルホニル］−４−ビニル−１Ｈ−インドール（２６２ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ；中間体７）および２，６−２，６−ルチジン（１８６μＬ、０．４６ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、ＯｓＯ４（１０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物は１分以内に無色から黒色になった。水（３ｍＬ、溶解のために温める）中、過ヨウ素酸ナトリウム（０．６８４ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を加えた。すぐに灰色の沈殿が生じた。この混合物を３０分間攪拌し、２Ｍ ＨＣｌ水溶液（２５ｍＬ）とＤＣＭ（２５ｍＬ）とで分液した。有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物（２９０ｍｇ、１１０％、ＨＮＭＲによれば、まだジオキサンがいくらか残っていた）を黒色固体として得た。C17H15NO4SのMS (ESI+) m/z 330 (M+H)+.
実施例１３
１−［（２−メトキシ−５−メチルフェニル）スルホニル］−４−（ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドールビス（トリフルオロアセテート）
１−［（２−メトキシ−５−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−４−カルバルデヒド（２７ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ；中間体８）、１−ＢＯＣ−ピペラジン（２３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、酢酸（４７μＬ、０．８２ｍｍｏｌ）およびＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ（４２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をこの順序で乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）に加えた。この混合物に１３０℃で４２０秒マイクロ波を照射した。１−ＢＯＣ−ピペラジン（２３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、酢酸（２３μＬ、０．４１ｍｍｏｌ）およびＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ（４２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を追加し、この反応混合物にもう一度、１３０℃で６００秒、照射を行った。この混合物を濾過し、濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）および濃ＨＣｌ（０．５ｍＬ）に溶解させ、１００℃で３００秒マイクロ波を照射した。この混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ／ＵＶ（系Ａ、２３〜４４％ＭｅＣＮ、０．１％ＴＦＡ）を用いて精製した。標題化合物（２２ｍｇ、４５％）を淡褐色固体として得た。 C21H25N3O3SのMS (ESI+) m/z 400 (M+H)+.
実施例１４
１−［（２−メトキシ−５−メチルフェニル）スルホニル］−４−［（３−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドールビス（トリフルオロアセテート）
１−［（２−メトキシ−５−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−４−カルバルデヒド（２７ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ；中間体８）、２−メチルピペラジン（１２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、酢酸（４７μＬ、０．８２ｍｍｏｌ）およびＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ（４２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をこの順序で乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）に加えた。この混合物に１３０℃で４２０秒マイクロ波を照射した。この反応混合物を濾過し、濃縮した。分取ＨＰＬＣ／ＵＶ（系Ａ、２５〜４７％ＭｅＣＮ、０．１％ＴＦＡ）によって精製を行った。標題化合物（１８ｍｇ、３４％）を淡褐色固体として得た。 C22H27N3O3SのMS (ESI+) m/z 414 (M+H)+.
実施例１５
Ｎ−（｛１−［（２−メトキシ−５−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝メチル）ピペリジン−４−アミンビス（トリフルオロアセテート）
１−［（２−メトキシ−５−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−４−カルバルデヒド（２７ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ；中間体８）、４−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、酢酸（４７μＬ、０．８２ｍｍｏｌ）およびＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ（４２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をこの順序で乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）に加えた。この混合物に１３０℃で４２０秒マイクロ波を照射した。４−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、酢酸（２３μＬ、０．４１ｍｍｏｌ）およびＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ（４２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を追加し、この反応混合物にもう一度１３０℃で６００秒照射を行った。約３０％の出発材料がまだ存在していた。この混合物を濾過し、ＤＣＭ（１５ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）とで分液した。有機層を濃縮した。フラッシュチューブ（ＦｌａｓｈＴｕｂｅ（商標）ｆｒａｎ Ｔｒｉｋｏｎｅｘ；ＤＣＭ中１０％のＭｅＯＨで溶出）によって精製し、５０ｍｇを得た。この材料の一部（２５ｍｇ）をＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）および濃ＨＣｌ（０．５ｍＬ）に溶解させ、１００℃で３００秒マイクロ波を照射した。分取ＨＰＬＣ／ＵＶ（系Ａ、２３〜４４％ＭｅＣＮ、０．１％ＴＦＡ）によって精製した。標題化合物（７ｍｇ、２７％）を淡褐色固体として得た。C22H27N3O3SのMS (ESI+) m/z 414 (M+H)+.
実施例１６
１−イソプロピル−Ｎ−（｛１−［（２−メトキシ−５−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝メチル）ピペリジン−４−アミンビス（トリフルオロアセテート）
１−［（２−メトキシ−５−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−４−カルバルデヒド（２７ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ；中間体８）、１−イソプロピルピペリジン−４−アミン（１７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、酢酸（４７μＬ、０．８２ｍｍｏｌ）およびＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ（４２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をこの順序で乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）に加えた。この混合物に１３０℃で４２０秒マイクロ波を照射した。１−イソプロピルピペリジン−４−アミン（１７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、酢酸（２３μＬ、０．４１ｍｍｏｌ）およびＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ（４２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を追加し、この反応混合物をもう一度１３０℃で６０分照射を行った。約４５％の出発材料がまだ存在していた。この混合物を濾過し、濃縮した。分取ＨＰＬＣ／ＵＶ（系Ａ、２４〜４６％ＭｅＣＮ、０．１％ＴＦＡ）によって精製を行った。標題化合物（１６ｍｇ、２９％）を淡褐色固体として得た。C25H33N3O3SのMS (ESI+) m/z 456 (M+H)+.
実施例１７
１−［（２−メトキシ−５−メチルフェニル）スルホニル］−４−［（２−メチルピロリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドールトリフルオロアセテート
２−メチルピロリジン（１３μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を用い、実施例１６の手順に従った。分取ＨＰＬＣ／ＵＶ（系Ａ、３２〜５５％ＭｅＣＮ、０．１％ＴＦＡ）。標題化合物（１６ｍｇ、３６％）を淡褐色固体として得た。C22H26N2O3SのMS (ESI+) m/z 399 (M+H)+.
中間体９
４−ブロモ−１−［（２−メトキシ−５−メチルフェニル）スルホニル］インドリン
Ｎ２下、氷冷ＴＦＡ（１５ｍＬ）にＮａＢＨ３ＣＮ（４８０ｍｇ、７．６３ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この混合物を１５分間攪拌し、４−ブロモ−１−［（２−メトキシ−５−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール（６４５ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ；中間体６）を少量ずつ加えた。この混合物を室温とし、１．５時間攪拌した。１時間、連続攪拌しながら、ＮａＢＨ３ＣＮ（４８０ｍｇ、７．６３ｍｍｏｌ）を追加した。この反応混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭで２回抽出した。ＤＣＭ層を合わせ、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（〜ｐＨ１０）で抽出した。有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物（５２５ｍｇ、８０％）を黄色の粘稠な油状物として得た。C16H16BrNO3SのMS (ESI+) m/z 382 (M+H)+.
中間体１０
１−［（２−メトキシ−５−メチルフェニル）スルホニル］−４−ビニルインドリン
乾燥トルエン（全部で１２ｍＬ）中、４−ブロモ−１−［（２−メトキシ−５−メチルフェニル）スルホニル］インドリン（全部で７２１ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ；中間体９）、トリブチル（ビニル）スタンナン（全部で１．１０ｍＬ、３．７８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２ＯＡｃ２（全部で１４２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を３本の試験管に分け、ＳＴＥＭブロックを用い、週末にわたって（６８時間）１１０℃で攪拌した。なお約３０％の出発材料が残っていた。これらの反応物を合わせ、濾過し、濃縮した。乾燥ＭｅＣＮ（８ｍＬ）に再び溶解させ、２本のマイクロ波管に分けた後、各管にトリブチル（ビニル）スタンナン（３００μＬ、１．０３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２ＯＡｃ２（３０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加えた。これらの混合物に１８０℃で６００秒マイクロ波を照射した。濾過および濃縮した後、フラッシュ（ＤＣＭ中３０％のヘキサン）によって精製し、標題化合物（３００ｍｇ、４８％）を無色の粘稠な油状物として得た。C18H19NO3SのMS (ESI+) m/z 330 (M+H)+.
中間体１１
１−［（２−メトキシ−５−メチルフェニル）スルホニル］インドリン−４−カルバルデヒド
ジオキサン（１２ｍＬ）中、１−［（２−メトキシ−５−メチルフェニル）スルホニル］−４−ビニルインドリン（２４０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ；中間体１０）および２，６−ルチジン（１７０μＬ、１．４６ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、ＯｓＯ４（９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物は１分以内に無色から黒色になった。水（４ｍＬ、溶解のために温める）中、過ヨウ素酸ナトリウム（０．６２５ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）を加えた。すぐに灰色の沈殿が生じた。この混合物を２５分間攪拌し、この中間体の最初のバッチと合わせ（中間体１０；６０ｍｇ、１８ｍｍｏｌで出発し、この実験に従う）、２Ｍ ＨＣｌ水溶液（２５ｍＬ）とＤＣＭ（２５ｍＬ）とで分液した。有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物（３６０ｍｇ、ＨＮＭＲによればジオキサンがいくらか残っていた）を黒色の粘稠な油状物として得た。C17H17NO4SのMS (ESI+) m/z 332 (M+H)+.
実施例１８
１−［（２−メトキシ−５−メチルフェニル）スルホニル］−４−［（３−メチルピペラジン−１−イル）メチル］インドリンビス（トリフルオロアセテート）
１−［（２−メトキシ−５−メチルフェニル）スルホニル］インドリン−４−カルバルデヒド（３０ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ；中間体１１）、２−メチルピペラジン（１８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、酢酸（５２μＬ、０．９１ｍｍｏｌ）およびＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ（５８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をこの順序で乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）に加えた。この混合物に１３０℃で６６０秒マイクロ波を照射し濾過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣ／ＵＶ（系Ａ、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ）を用いて精製した。標題化合物（１３ｍｇ、２２％）を淡褐色固体として得た。C22H29N3O3SのMS (ESI+) m/z 416 (M+H)+.
実施例１９
１−［（２−メトキシ−５−メチルフェニル）スルホニル］−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］インドリンビス（トリフルオロアセテート）
１−メチルピペラジン（１８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を用い、実施例１８の実験に従った。標題化合物（２１ｍｇ、３６％）を無色の固体として得た。C22H29N3O3SのMS (ESI+) m/z 416 (M+H)+.
実施例２０
１−［（２−メトキシ−５−メチルフェニル）スルホニル］−４−（ピロリジン−１−イルメチル）インドリントリフルオロアセテート
ピロリジン（１５μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を用い、実施例１８の実験に従った。標題化合物（１５ｍｇ、３３％）を淡褐色固体として得た。C21H26N2O3SのMS (ESI+) m/z 387 (M+H)+.
実施例２１
（｛１−［（２−メトキシ−５−メチルフェニル）スルホニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル｝メチル）ジメチルアミントリフルオロアセテート
塩酸ジメチルアミン（１５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を用い、実施例１８の実験に従った。標題化合物（１３ｍｇ、３０％）を淡褐色固体として得た。C19H24N2O3SのMS (ESI+) m/z 361 (M+H)+.
中間体１２
１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−４−ビニル−１Ｈ−インドール
中間体７の実験に従った。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中３０％のＤＣＭ）によって、３４７ｍｇ、７５％の白色固体を得た。C16H12FNO2SのMS (ESI+) m/z 302 (M+H)+.
中間体１３
１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−４−カルバルデヒド
ＯｓＯ４（１５ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）、１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−４−ビニル−１Ｈ−インドール（３４７ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ；中間体１２）、２，６−ルチジン（２６８μＬ、２．３ｍｍｏｌ）、ジオキサン（１５ｍＬ）、過ヨウ素酸ナトリウム（０．９８４ｇ、４．６ｍｍｏｌ）および水（５ｍＬ）を用い、中間体８の手順に従った。標題化合物（３６０ｍｇ、１０３％、ＨＮＭＲによれば、なおジオキサンがいくらか残っていた）を黒色の粘稠な油状物として得た。C15H10FNO3SのMS (ESI+) m/z 304 (M+H)+.
実施例２２
１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−４−［（３−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドールビス（トリフルオロアセテート）
１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−４−カルバルデヒド（３０ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ；中間体１３）、２−メチルピペラジン（２０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、酢酸（５７μＬ、０．９９ｍｍｏｌ）およびＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ（６３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をこの順序で乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）に加えた。この混合物に１３０℃で９００秒マイクロ波を照射した。この混合物を濾過し、濃縮した。分取ＨＰＬＣ／ＵＶ（系Ａ、ＭｅＣＮ、０．１％ＴＦＡ）によって精製した。標題化合物（２６ｍｇ、４３％）を淡褐色固体として得た。C20H22FN3O2SのMS (ESI+) m/z 388 (M+H)+.
実施例２３
４−（１，４−ジアゼパン−１−イルメチル）−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドールビス（トリフルオロアセテート）
１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−４−カルバルデヒド（３０ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ；中間体１３）、１−ＢＯＣ−ホモピペラジン（３９μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）、酢酸（５７μＬ、０．９９ｍｍｏｌ）およびＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ（６３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をこの順序で乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）に加えた。この混合物に１３０℃で９００秒マイクロ波を照射した。この混合物を濾過し、濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）および濃ＨＣｌ（０．５ｍＬ）に溶解させ、１００℃で３００秒マイクロ波を照射した。この混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ／ＵＶ（系Ａ、ＭｅＣＮ、０．１％ＴＦＡ）によって精製した。標題化合物（２４ｍｇ、３９％）を無色の固体として得た。C20H22FN3O2SのMS (ESI+) m/z 388 (M+H)+.
実施例２４
１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−４−（ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドールトリフルオロアセテート
ピロリジン（１６μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を用い、実施例２２の実験に従った。標題化合物（２１ｍｇ、４５％）を淡褐色固体として得た。C19H19FN2O2SのMS (ESI+) m/z 359 (M+H)+.
実施例２５
（｛１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝メチル）ジメチルアミントリフルオロアセテート
塩酸ジメチルアミン（１６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を用い、実施例２２の実験に従った。標題化合物（１３ｍｇ、２９％）を淡褐色固体として得た。C17H17FN2O2SのMS (ESI+) m/z 333 (M+H)+.
実施例２６
１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−４−（ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドールビス（トリフルオロアセテート）
１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−４−カルバルデヒド（７５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ；中間体１３）、１−ＢＯＣ−ピペラジン（９２ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、酢酸（０．１４１ｍＬ、２．４７ｍｍｏｌ）およびＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ（１５７ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）をこの順序で乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）に加えた。この混合物に１３０℃で９００秒マイクロ波を照射した。この混合物を濾過し、濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（３ｍＬ）および濃ＨＣｌ（１．５ｍＬ）に溶解させ、１００℃で３００秒マイクロ波を照射した。ＭｅＯＨを蒸発させ、得られたスラリーをＤＣＭと飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液とで分液した。有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物の半量を分取ＨＰＬＣ／ＵＶ（系Ａ、ＭｅＣＮ、０．１％ＴＦＡ）によって精製した。標題化合物（２６ｍｇ、１７％）を淡褐色固体として得た。C19H20FN3O2SのMS (ESI+) m/z 374 (M+H)+.
中間体１４
４−ブロモ−１−［（２−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、４−ブロモ−１Ｈ−インドール（１０００ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ）、塩化２−メチルベンゼンスルホニル（１１００ｍｇ、５．６ｍｍｏｌ）および硫酸水素テトラブチルアンモニウム（１７３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、２．５Ｍ ＮａＯＨ水溶液（５ｍＬ）を加えた。この反応混合物を周囲温度で一晩攪拌した。この混合物をＤＣＭおよび水で希釈し、層に分けた。ＤＣＭを水で２回洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ-２）、濃縮し、１．６ｇの粗材料を得、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、溶出剤ＥｔＯＡｃ：ヘキサン９：１）を用いて精製し、標題生成物（１ｇ、５４％）を得た。C15H12BrNO2SのMS (ESI+) m/z 350 (M+H)+.
中間体１５
１−［（２−メチルフェニル）スルホニル］−４−ビニル−１Ｈ−インドール
４−ブロモ−１−［（２−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール（５００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ；中間体１４）を乾燥ＭｅＣＮ（８ｍＬ）に溶解させ、２本のマイクロ波バイアルに分けた。各バイアルにトリブチル（ビニル）スタンナン（０．４１７ｍＬ、１．４３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２ＯＡｃ２（２７ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物に１８０℃で７２０秒マイクロ波を照射した。これらの混合物を合わせ、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中３０％のヘキサン）によって精製を行った。これにより、生成物（３００ｍｇ、７１％）を黄色の粘稠な油状物として得た。C17H15NO2SのMS (ESI+) m/z 298 (M+H)+.
中間体１６
１−［（２−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−４−カルバルデヒド
ジオキサン（２４ｍＬ）中、１−［（２−メチルフェニル）スルホニル］−４−ビニル−１Ｈ−インドール（３００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ；中間体１５）および２，６−ルチジン（２３５μＬ、２．０２ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、ＯｓＯ４（１５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物は３分以内に無色から黒色になった。水（８ｍＬ、溶解のために温める）中、過ヨウ素酸ナトリウム（０．８６５ｇ、４．０４ｍｍｏｌ）を加えた。すぐに灰色の沈殿が生じた。この混合物を１．４０時間攪拌し、２Ｍ ＨＣｌ水溶液（２５ｍＬ）およびＤＣＭ（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物（３５８ｍｇ、１１８％、ＨＮＭＲによれば、なおジオキサンがいくらか残っていた）を黒色のガム質として得た。C16H13NO3SのMS (ESI+) m/z 300 (M+H)+.
実施例２７
１−［（２−メチルフェニル）スルホニル］−４−（ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドールビス（トリフルオロアセテート）
１−［（２−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−４−カルバルデヒド（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ；中間体１６）、１−ＢＯＣ−ピペラジン（６２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、酢酸（９５μＬ、１．６７ｍｍｏｌ）およびＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ（１０６ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）をこの順序で乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）に加えた。この混合物に１３０℃で７２０秒マイクロ波を照射した。この混合物を濾過し、濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）および濃ＨＣｌ（０．５ｍＬ）に溶解させ、１００℃で３００秒マイクロ波を照射した。この混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ／ＵＶ（系Ａ、１９〜４２％ＭｅＣＮ、０．１％ＴＦＡ）を用いて精製した。標題化合物（７ｍｇ、７％）を淡褐色固体として得た。C20H23N3O2SのMS (ESI+) m/z 370 (M+H)+.
実施例２８
１−［（２−メチルフェニル）スルホニル］−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドールビス（トリフルオロアセテート）
１−［（２−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−４−カルバルデヒド（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ；中間体１６）、１−メチルピペラジン（３４μＬ、０．３３ｍｍｏｌ）、酢酸（９５μＬ、１．６７ｍｍｏｌ）およびＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ（１０６ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）をこの順序で乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）に加えた。この混合物に１３０℃７２０秒マイクロ波を照射し、濾過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣ／ＵＶ（系Ａ、２３〜５０％ＭｅＣＮ、０．１％ＴＦＡ）を用いて精製した。標題化合物（１７ｍｇ、１６％）を灰白色固体として得た。C21H25N3O2SのMS (ESI+) m/z 384 (M+H)+.
実施例２９
１−（｛１−［（２−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝メチル）ピロリジン−３−オールトリフルオロアセテート
ピロリジン−３−オール（２８μＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を用い、実施例２８の実験に従った。ＨＰＬＣ／ＵＶ（系Ａ、２２〜４９％ＭｅＣＮ、０．１％ＴＦＡ）。標題化合物（１７ｍｇ、２０％）を淡褐色固体として得た。C20H22N2O3SのMS (ESI+) m/z 371 (M+H)+.
実施例３０
１−［（２−メチルフェニル）スルホニル］−４−（ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドールトリフルオロアセテート
ピロリジン（２８μＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を用い、実施例２８の実験に従った。ＨＰＬＣ／ＵＶ（系Ａ、２８〜５３％ＭｅＣＮ、０．１％ＴＦＡ）。標題化合物（１２ｍｇ、１７％）を淡褐色固体として得た。C20H22N2O2SのMS (ESI+) m/z 355 (M+H)+.
実施例３１
２−［メチル（｛１−［（２−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝メチル）アミノ］エタノールトリフルオロアセテート
２−（メチルアミノ）エタノール（２７μＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を用い、実施例２８の実験に従った。ＨＰＬＣ／ＵＶ（系Ａ、２２〜４９％ＭｅＣＮ、０．１％ＴＦＡ）。標題化合物（１６ｍｇ、２１％）を淡褐色固体として得た。C19H22N2O3SのMS (ESI+) m/z 359 (M+H)+.
実施例３２
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−｛１−［（２−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝メタンアミントリフルオロアセテート
塩酸ジメチルアミン（２７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を用い、実施例２８の実験に従った。ＨＰＬＣ／ＵＶ（系Ａ、２３〜５０％ＭｅＣＮ、０．１％ＴＦＡ）。標題化合物（１１ｍｇ、１５％）を淡褐色固体として得た。C18H20N2O2SのMS (ESI+) m/z 329 (M+H)+.
中間体１７
４−ブロモ−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−１Ｈ−インドール
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、４−ブロモ−１Ｈ−インドール（１０００ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ）、塩化３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニル（１３００ｍｇ、５．６ｍｍｏｌ）および硫酸水素テトラブチルアンモニウム（１７３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、２．５Ｍ ＮａＯＨ水溶液（５ｍＬ）を加えた。この反応混合物を周囲温度で一晩攪拌した。この混合物をＤＣＭおよび水で希釈し、層に分けた。ＤＣＭを水で２回洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ-２）、濃縮し、１．６ｇの粗材料を得、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、溶出剤ＥｔＯＡｃ：ヘキサン９：１）を用いて精製し、標題生成物（０．９１ｇ、４４％）を得た。C15H9BrF-3NO2SのMS (ESI+) m/z 404.2 (M+H)+.
中間体１８
１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−４−ビニル−１Ｈ−インドール
４−ブロモ−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−１Ｈ−インドール（５００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ；中間体１７）、トリブチル（ビニル）スタンナン（全部で０．７２３ｍＬ、２．８６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２ＯＡｃ２（全部で４６ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）を用い、中間体１５の実験に従った。標題化合物（３４８ｍｇ、８０％）を黄色の粘稠な油状物として得た。C17H12F3NO2SのMS (ESI+) m/z 352 (M+H)+.
中間体１９
１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−４−カルバルデヒド
１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−４−ビニル−１Ｈ−インドール（３４８ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ；中間体１８）、ＯｓＯ４（１３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、２，６−ルチジン（２３０μＬ、２．０ｍｍｏｌ）および過ヨウ素酸ナトリウム（０．８４８ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）を用い、中間体１６の実験に従った。標題化合物（３６８ｍｇ、１０５％、ＨＮＭＲによれば、なおジオキサンがいくらか残っていた）を黒色のガム質として得た。C16H10F3NO3SのMS (ESI+) m/z 354 (M+H)+.
実施例３３
４−（ピペラジン−１−イルメチル）−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−１Ｈ−インドールビス（トリフルオロアセテート）
１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−４−カルバルデヒド（５８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ；中間体１９）、１−ＢＯＣ−ピペラジン（６１ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、酢酸（９４μＬ、１．６４ｍｍｏｌ）およびＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ（１０４ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）をこの順序で乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）に加えた。この混合物に１３０℃で７２０秒マイクロ波を照射した。この混合物を濾過し、濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）および濃ＨＣｌ（０．５ｍＬ）に溶解させ、１００℃で３００秒マイクロ波を照射した。この混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ／ＵＶ（系Ａ、２０〜４５％ＭｅＣＮ、０．１％ＴＦＡ）を用いて精製した。標題化合物（５７ｍｇ、５３％）を淡褐色固体として得た。C20H20F3N3O2SのMS (ESI+) m/z 424 (M+H)+.
実施例３４
｛（２Ｒ）−１−［（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル］ピロリジン−２−イル｝メタノールトリフルオロアセテート
１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−４−カルバルデヒド（５８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ；中間体１９）、（２Ｒ）−ピロリジン−２−イルメタノール（３２μＬ、０．３３ｍｍｏｌ）、酢酸（９４μＬ、１．６４ｍｍｏｌ）およびＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ（１０４ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）をこの順序で乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）に加えた。この混合物に１３０℃で７２０秒マイクロ波を照射し、濾過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣ／ＵＶ（系Ａ、２７〜４９％ＭｅＣＮ、０．１％ＴＦＡ）を用いて精製した。標題化合物（４０ｍｇ、４４％）を淡褐色固体として得た。C21H21F3N2O3SのMS (ESI+) m/z 439 (M+H)+.
実施例３５
４−（ピロリジン−１−イルメチル）−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−１Ｈ−インドールトリフルオロアセテート
ピロリジン（２７μＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を用い、実施例３４の実験に従った。分取ＨＰＬＣ／ＵＶ（系Ａ、２９〜５１％ＭｅＣＮ、０．１％ＴＦＡ）。標題化合物（３２ｍｇ、３８％）を淡褐色固体として得た。C20H19F3N2O2SのMS (ESI+) m/z 409 (M+H)+.
実施例３６
２−｛メチル［（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル］アミノ｝エタノールトリフルオロアセテート
２−（メチルアミノ）エタノール（２６μＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を用い、実施例３４の実験に従った。分取ＨＰＬＣ／ＵＶ（系Ａ、２７〜４９％ＭｅＣＮ、０．１％ＴＦＡ）。標題化合物（３３ｍｇ、３８％）を淡褐色固体として得た。C19H19F3N2O3SのMS (ESI+) m/z 413 (M+H)+.
実施例３７
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−４−イル）メタンアミントリフルオロアセテート
塩酸ジメチルアミン（２７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を用い、実施例３４の実験に従った。分取ＨＰＬＣ／ＵＶ（系Ａ、２７〜４９％ＭｅＣＮ、０．１％ＴＦＡ）。標題化合物（３３ｍｇ、３８％）を淡褐色固体として得た。C18H17F3N2O2SのMS (ESI+) m/z 383 (M+H)+.
中間体２０
４−ブロモ−１−（２−チエニルスルホニル）−１Ｈ−インドール
塩化２−チオフェンスルホニル（１．０３ｇ、５．６１ｍｍｏｌ）、４−ブロモインドール（１．００ｇ、５．１０ｍｍｏｌ）および硫酸水素テトラブチルアンモニウム（８７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、２．５Ｍ ＮａＯＨ水溶液（３ｍＬ）を加えた。この反応物を一晩（２２時間）攪拌した。３時間、連続攪拌しながら、塩化２−チオフェンスルホニル（５０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。層に分けた。有機層を水で２回洗浄し、乾燥させ、濃縮し、標題化合物（１．６７ｇ、９６％）を灰色の固体として得た。C12H8BrNO2S2のMS (ESI+) m/z 342 (M+H)+.
中間体２１
１−（２−チエニルスルホニル）−４−ビニル−１Ｈ−インドール
４−ブロモ−１−（２−チエニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（５００ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ；中間体２０）、トリブチル（ビニル）スタンナン（全部で０．８６４ｍＬ、２．９２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２ＯＡｃ２（全部で５５ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）を用い、中間体１５の実験に従った。標題化合物（３３３ｍｇ、７９％）を無色の固体として得た。C14H11NO2S2のMS (ESI+) m/z 290 (M+H)+.
中間体２２
１−（２−チエニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−カルバルデヒド
１−（２−チエニルスルホニル）−４−ビニル−１Ｈ−インドール（３３３ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ；中間体２１）、ＯｓＯ４（１５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、２，６−ルチジン（２６８μＬ、２．３０ｍｍｏｌ）および過ヨウ素酸ナトリウム（０．９８４ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）を用い、中間体１６の実験に従った。標題化合物（３０６ｍｇ、９１％、ＨＮＭＲによれば、なおジオキサンがいくらか残っていた）を黒色のガム質として得た。C13H9NO3S2のMS (ESI+) m/z 292 (M+H)+.
実施例３８
４−（ピペラジン−１−イルメチル）−１−（２−チエニルスルホニル）−１Ｈ−インドールビス（トリフルオロアセテート）
１−（２−チエニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−カルバルデヒド（５１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ；中間体２２）、１−ＢＯＣ−ピペラジン（６５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、酢酸（１００μＬ、１．７５ｍｍｏｌ）およびＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ（１１１ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）をこの順序で乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）に加えた。この混合物に１３０℃で７２０秒マイクロ波を照射した。この混合物を濾過し、濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）および濃ＨＣｌ（０．５ｍＬ）に溶解させ、１００℃で３００秒マイクロ波を照射した。この混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ／ＵＶ（系Ａ、１８〜４４％ＭｅＣＮ、０．１％ＴＦＡ）を用いて精製した。標題化合物（３２ｍｇ、３１％）を褐色固体として得た。C17H19N3O2S2のMS (ESI+) m/z 362 (M+H)+.
実施例３９
Ｎ−エチル−Ｎ−｛［１−（２−チエニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］メチル｝エタンアミントリフルオロアセテート
１−（２−チエニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−カルバルデヒド（５１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ；中間体２２）、Ｎ−エチルエタンアミン（３６μＬ、０．３５ｍｍｏｌ）、酢酸（１００μＬ、１．７５ｍｍｏｌ）およびＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ（１１１ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）をこの順序で乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）に加えた。この混合物に１３０℃で７２０秒マイクロ波を照射し、濾過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣ／ＵＶ（系Ａ、２３〜５０％ＭｅＣＮ、０．１％ＴＦＡ）を用いて精製した。標題化合物（７ｍｇ、９％）を褐色固体として得た。C17H20N2O2S2のMS (ESI+) m/z 349 (M+H)+.
実施例４０
４−（ピロリジン−１−イルメチル）−１−（２−チエニルスルホニル）−１Ｈ−インドールトリフルオロアセテート
ピロリジン（２９μＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を用い、実施例３９の実験に従った。分取ＨＰＬＣ／ＵＶ（系Ａ、２１〜４８％ＭｅＣＮ、０．１％ＴＦＡ）。標題化合物（３４ｍｇ、４３％）を褐色固体として得た。 C17H18N2O2S2のMS (ESI+) m/z 347 (M+H)+.
実施例４１
４−［（４−プロピルピペラジン−１−イル）メチル］−１−（２−チエニルスルホニル）−１Ｈ−インドールビス（トリフルオロアセテート）
１−プロピルピペラジン二臭化水素酸塩（１０２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を用い、実施例３９の実験に従った。分取ＨＰＬＣ／ＵＶ（系Ａ、１９〜４５％ＭｅＣＮ、０．１％ＴＦＡ）。標題化合物（２４ｍｇ、４５％）を灰色の固体として得た。C20H25N3O2S2のMS (ESI+) m/z 404 (M+H)+.
実施例４２
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［１−（２−チエニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］メタンアミントリフルオロアセテート
塩酸ジメチルアミン（２９ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を用い、実施例３９の実験に従った。分取ＨＰＬＣ／ＵＶ（系Ａ、２０〜４５％ＭｅＣＮ、０．１％ＴＦＡ）。標題化合物（２０ｍｇ、２６％）を褐色固体として得た。C15H16N2O2S2のMS (ESI+) m/z 321 (M+H)+.
中間体２３
塩化ピリジン−３−スルホニルヒドロクロリド
ピリジン−３−スルホン酸（３．００ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）およびＰＣｌ５（４．７９ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ３（６ｍＬ）中で混合した。この反応物を攪拌し、１２０℃で一晩（１５時間）還流させた。室温まで冷却し、ＣＨＣｌ３（２０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（ｇ）で飽和させた。これにより白色沈殿が得られ、これを濾別し、ＣＨＣｌ３で洗浄し、減圧下で乾燥させ、標題化合物（３．３６ｇ、８３％）を白色粉末として得た。
中間体２４
４−ブロモ−１−（ピリジン−３−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール
塩化ピリジン−３−スルホニルヒドロクロリド（２４０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ；中間体２３）、４−ブロモインドール（２００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）および硫酸水素テトラブチルアンモニウム（３５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、２Ｍ ＮａＯＨ水溶液（１ｍＬ）を加えた。この反応物を４５分間攪拌し、層に分けた。有機層を希ＮａＯＨ水溶液で２回洗浄し、乾燥させ、濃縮し、標題化合物（３２５ｍｇ、９５％）を灰白色固体として得た。C13H9BrN2O2SのMS (ESI+) m/z 337 (M+H)+.
中間体２５
１−（ピリジン−３−イルスルホニル）−４−ビニル−１Ｈ−インドール
乾燥ＭｅＣＮ（５ｍＬ、１バイアル）中、４−ブロモ−１−（ピリジン−３−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール（２８５ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ；中間体２４）、トリブチル（ビニル）スタンナン（０．４９４ｍＬ、１．６９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２ＯＡｃ２（３２ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）を用い、中間体１５の実験に従った。フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１％のＭｅＯＨ）によって、標題化合物（２０８ｍｇ、８０％）を黄色の粘稠な油状物として得た。C15H12N2O2SのMS (ESI+) m/z 285 (M+H)+.
中間体２６
１−（ピリジン−３−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−カルバルデヒド
１−（ピリジン−３−イルスルホニル）−４−ビニル−１Ｈ−インドール（２０８ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ；中間体２５）、ＯｓＯ４（９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、２，６−ルチジン（１７０μＬ、１．４６ｍｍｏｌ）および過ヨウ素酸ナトリウム（０．６２５ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）を用い、中間体１６の実験に従った。フラッシュクロマトグラフィーによるフラッシュ精製の後、いくらかの材料がＤＣＭ／ＭｅＯＨに不溶であり、これを濾別した。標題化合物（１２３ｍｇ、５９％、ＨＮＭＲによれば、なおジオキサンがいくらか残っていた）を黒色のガム質として得た。C14H10N2O3SのMS (ESI+) m/z 287 (M+H)+.
実施例４３
４−（ピペラジン−１−イルメチル）−１−（ピリジン−３−イルスルホニル）−１Ｈ−インドールトリス（トリフルオロアセテート）
１−（ピリジン−３−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−カルバルデヒド（４１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ；中間体２６）、１−ＢＯＣ−ピペラジン（５３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、酢酸（８２μＬ、１．４３ｍｍｏｌ）およびＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ（９１ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）をこの順序で乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）に加えた。１−ＢＯＣ−ピペラジン（２７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、酢酸（４１μＬ、０．７２ｍｍｏｌ）およびＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ（４５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を追加した。この混合物に１３０℃で９００秒マイクロ波を照射した。この混合物を濾過し、濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）および濃ＨＣｌ（０．５ｍＬ）に溶解させ、１００℃で３００秒マイクロ波を照射した。この混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ／ＵＶ（系Ａ、１３〜３３％ＭｅＣＮ、０．１％ＴＦＡ）を用いて精製した。標題化合物（９ｍｇ、９％）を褐色固体として得た。 C18H20N4O2SのMS (ESI+) m/z 357 (M+H)+.
実施例４４
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［１−（ピリジン−３−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］メタンアミンビス（トリフルオロアセテート）
１−（ピリジン−３−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−カルバルデヒド（４１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ；中間体２６）、塩酸ジメチルアミン（２３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、酢酸（８２μＬ、１．４３ｍｍｏｌ）およびＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ（９１ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）をこの順序で乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）に加えた。塩酸ジメチルアミン（１２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、酢酸（４１μＬ、０．７２ｍｍｏｌ）およびＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ（４５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を追加した。この混合物に１３０℃で９００秒マイクロ波を照射し、濾過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣ／ＵＶ（系Ａ、１８〜４５％ＭｅＣＮ、０．１％ＴＦＡ）によって精製した。標題化合物（５ｍｇ、７％）を褐色固体として得た。C16H17N3O2のMS (ESI+)S m/z 316 (M+H)+.
実施例４５
１−（ピリジン−３−イルスルホニル）−４−（ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドールビス（トリフルオロアセテート）
ピロリジン（２４μＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を用い、実施例４４の実験に従った。分取ＨＰＬＣ／ＵＶ（系Ａ、２２〜４８％ＭｅＣＮ、０．１％ＴＦＡ）。標題化合物（１２ｍｇ、１５％）を褐色固体として得た。C18H19N3O2SのMS (ESI+) m/z 342 (M+H)+.
実施例４６
１−（フェニルスルホニル）−４−（ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドールトリフルオロアセテート
乾燥ＭｅＣＮ（４ｍＬ）中、４−（ブロモメチル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（３０ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ；中間体２）に、Ｋ２ＣＯ３（５９ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）およびピロリジン（３５μＬ、０．４３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物に１５０℃で６００秒マイクロ波を照射した。この反応混合物を濾過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣ／ＵＶ（系Ａ、２５〜５２％ＭｅＣＮ、０．１％ＴＦＡ）によって精製した。標題化合物（２３ｍｇ、６０％）を無色の固体として得た。C19H20N2O2SのMS (ESI+) m/z 341 (M+H)+.
実施例４７
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］メタンアミントリフルオロアセテート
塩酸ジメチルアミン（３５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１１８ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を用い、実施例４６の実験に従った。分取ＨＰＬＣ／ＵＶ（系Ａ、２０〜４６％ＭｅＣＮ、０．１％ＴＦＡ）。標題化合物（２０ｍｇ、５５％）を無色の固体として得た。C17H18N2O2SのMS (ESI+) m/z 315 (M+H)+.
比較例４８
４−｛［（１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ］メチル｝−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドールトリフルオロアセテート
１−メチルピロリジン−３−オール（３．２ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（７．９ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物をＳＴＥＭブロック内にて７５℃で加熱した。２０分後、４−（ブロモメチル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（０．０１ｇ、０．０３ｍｍｏｌ；中間体２）を加え、この混合物をさらに１時間加熱した。水（２ｍＬ）および酢酸エチル（２ｍＬ）を加え、分離した。有機層をブライン（２ｍＬ）で抽出し、溶媒を蒸発させた。残渣を分取ＨＰＬＣ／ＵＶ（系Ａ １０〜４０％ＭｅＣＮ ０．１％ＴＦＡ）によって精製し、２．９ｍｇ（１４％）の標題化合物を淡黄色のガム質として得た。C20H22N2O3SのMS (ESI+) m/z 371 (M+H)+.
中間体２７
４−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド
ＰＯＣｌ３（１．０２ｇ、６．６３ｍｍｏｌ）を氷冷ＤＭＦ（３ｍＬ）に滴下し、１５分間攪拌した。ＤＭＦ（１ｍＬ）中、４−ブロモインドール（１．００ｇ、５．１０ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この混合物を連続攪拌しながら１．２０時間、３５℃に加熱した（黄色沈殿が生じた）。この反応混合物を氷上で冷却し、氷および２０％Ｗ／ｗＮａＯＨ水溶液で処理してｐＨ１４とした（桃色）。１５分間、加熱還流したところ黄色透明溶液が得られ、室温にすると白色沈殿が生じた。この沈殿を濾別し、氷冷水ですすぎ、週末にわたって減圧下で乾燥させ、標題化合物（１．１４ｇ、６５％）を灰白色固体として得た。C9H6BrNOのMS (ESI+) m/z 224 (M+H)+.
中間体２８
４−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−インドール
乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、還流４−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（６４４ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ；中間体２７）に、ＬＡＨ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、５．７５ｍＬ、５．７５ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を１時間還流させ、室温とし、水（２２０μＬ）、１５Ｗ／ｗ％ＮａＯＨ水溶液（２２０μＬ）および水（６５０μＬ）でクエンチした。生じた沈殿を濾別し、濾液を濃縮し、残渣をＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬ）およびＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、この中間体の最初のバッチ（４−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド、１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ；中間体２７で出発し、この実験に従う）と合わせ、乾燥させ、濃縮し、標題化合物（５５６ｍｇ、８０％）を淡褐色の油状物として得た。C9H8BrNのMS (ESI+) m/z 210 (M+H)+.
中間体２９
４−ブロモ−３−メチル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中、４−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−インドール（４５６ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ；中間体２８）、塩化ベンゼンスルホニル（３０６μＬｇ、２．３９ｍｍｏｌ）および硫酸水素テトラブチルアンモニウム（７４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、４Ｍ ＮａＯＨ水溶液（３ｍＬ）を加えた。この反応混合物を１時間攪拌し、この中間体の最初のバッチ（４−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−インドール、１００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ；中間体２８で出発し、この実験に従う）と合わせ、水で２回洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ヘキサン１：３）によって精製した。生成物（６５０ｍｇ、７０％）を白色固体として得た。C15H12BrNO2SのMS (ESI+) m/z 350 (Monoisotop+H)+.
中間体３０
３−メチル−１−（フェニルスルホニル）−４−ビニル−１Ｈ−インドール
乾燥ＭｅＣＮ（４ｍＬ）中、４−ブロモ−３−メチル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（２４０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ；中間体２９）に、トリブチル（ビニル）スタンナン（０．４００ｍＬ、１．３７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２ＯＡｃ２（５１ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物に１８０℃で７２０秒マイクロ波を照射した。この混合物をこの中間体の最初のバッチ（４−ブロモ−３−メチル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール、５０および３１０ｍｇ；中間体２９で出発し、この実験に従う）と合わせ、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中３０％のヘキサン）によって精製した。これにより、生成物（４２０ｍｇ、８２％）を白色固体として得た。C17H15NO2SのMS (ESI+) m/z 298 (M+H)+.
中間体３１
３−メチル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−カルバルデヒド
ジオキサン（１５ｍＬ）中、３−メチル−１−（フェニルスルホニル）−４−ビニル−１Ｈ−インドール（３４２ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ；中間体３０）および２，６−ルチジン（２６８μＬ、２．３ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、ＯｓＯ４（２９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物は１分以内に無色から黒色になった。水（５ｍＬ、溶解のために温める）中、過ヨウ素酸ナトリウム（０．９８４ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を加えた。すぐに灰色の沈殿が生じた。この混合物を５０分間攪拌し、この中間体の最初のバッチ（３−メチル−１−（フェニルスルホニル）−４−ビニル−１Ｈ−インドール、７０ｍｇ；中間体３０で出発し、この実験に従う）と合わせ、水（３０ｍＬ）およびＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物（４６３ｍｇ、８９％）を黒色固体として得た。C16H13NO3SのMS (ESI+) m/z 300 (M+H)+.
実施例４９
３−メチル−１−（フェニルスルホニル）−４−（ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドールビス（トリフルオロアセテート）
３−メチル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−カルバルデヒド（４０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ；中間体３１）、１−ＢＯＣ−ピペラジン（５０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、酢酸（７６μＬ、１．３４ｍｍｏｌ）およびＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ（８５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）をこの順序で乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）に加えた。この混合物に１３０℃で７２０秒マイクロ波を照射し、濾過し、濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）および濃ＨＣｌ（０．５ｍＬ）に溶解させ、１００℃で３００秒マイクロ波を照射した。この混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ／ＵＶ（系Ａ、２０〜４５％ＭｅＣＮ、０．１％ＴＦＡ）を用いて精製した。標題化合物（３２ｍｇ、４０％）を淡褐色固体として得た。C20H23N3O2SのMS (ESI+) m/z 370 (M+H)+.
実施例５０
３−メチル−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドールビス（トリフルオロアセテート）
３−メチル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−カルバルデヒド（４０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ；中間体３１）、１−メチルピペラジン（２７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、酢酸（７６μＬ、１．３４ｍｍｏｌ）およびＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ（８５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）をこの順序で乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）に加えた。この混合物に１３０℃で７２０秒マイクロ波を照射し、濾過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣ／ＵＶ（系Ａ、２３〜５０％ＭｅＣＮ、０．１％ＴＦＡ）を用いて精製した、標題化合物（３１ｍｇ、３８％）を淡褐色固体として得た。C21H25N3O2SのMS (ESI+) m/z 384 (M+H)+.
実施例５１
３−メチル−１−（フェニルスルホニル）−４−（ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドールトリフルオロアセテート
ピロリジン（２２μＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を用い、実施例５０の実験に従った。分取ＨＰＬＣ／ＵＶ（系Ａ、２８〜５３％ＭｅＣＮ、０．１％ＴＦＡ）。標題化合物（２０ｍｇ、３２％）を淡褐色固体として得た。C20H22N2O2SのMS (ESI+) m/z 355 (M+H)+
実施例５２
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［３−メチル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］メタンアミントリフルオロアセテート
塩酸ジメチルアミン（２２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を用い、実施例５０の実験に従った。分取ＨＰＬＣ／ＵＶ（系Ａ、２３〜５０％ＭｅＣＮ、０．１％ＴＦＡ）。標題化合物（１２ｍｇ、２０％）を無色の固体として得た。C18H20N2O2SのMS (ESI+) m/z 329 (M+H)+.
中間体３２
４−ブロモ−６−メトキシ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール
４−ブロモ−６−メトキシインドール（０．０７ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解させ、塩化ベンゼンスルホニル（０．０６ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、硫酸水素テトラブチルアンモニウム（０．０１ｇ、０．０１ｍｍｏｌ）および４Ｎ ＮａＯＨ（０．５ｍＬ）を加え、この混合物を室温で５０分間攪拌した。この混合物を水（２×４ｍＬ）で抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。粗生成物をこの中間体の最初のバッチ（４−ブロモ−６−メトキシインドール（０．３５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）で出発し、この実験に従う）と合わせた。C15H12BrNO3SのMS (ESI+) m/z 366 (M+H)+.
中間体３３
６−メトキシ−１−（フェニルスルホニル）−４−ビニル−１Ｈ−インドール
４−ブロモ−６−メトキシ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（０．３３ｇ、０．９ｍｍｏｌ；中間体３２）を乾燥トルエン（４ｍＬ）に溶解させ、トリブチル（ビニル）スタンナン（０．５３ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）および酢酸ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．０３ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をＳＴＥＭブロック内にて１１０℃で１６時間攪拌した。粗生成物をこの中間体の最初のバッチと合わせ、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣を、溶出剤としてイソヘキサン：ジクロロメタン１：１を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、０．３０ｇ（８９％）の標題化合物を得た。C17H15NO3SのMS (ESI+) m/z 314 (M+H)+.
中間体３４
６−メトキシ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−カルバルデヒド
６−メトキシ−１−（フェニルスルホニル）−４−ビニル−１Ｈ−インドール（０．２７ｇ、０．９ｍｍｏｌ；中間体３３）をジオキサン（２４ｍＬ）に溶解させ、２，６−ルチジン（０．２ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）を加えた。四酸化オスミウム（０．０１１ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加え、１５分間攪拌した後に、混合物は黒に変色した。水（８ｍＬ、溶解のために温める）に溶解させた過ヨウ素酸ナトリウム（０．７４ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を加えると、沈殿が生じ始めた。室温で１時間攪拌した後、混合物を２Ｎ ＨＣｌとジクロロメタンとで分液した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、０．４１ｇの粗生成物を得た。C16H13NO4SのMS (ESI+) m/z 316 (M+H)+.
実施例５３
６−メトキシ−１−（フェニルスルホニル）−４−（ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドールビス（トリフルオロアセテート）
６−メトキシ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−カルバルデヒド（０．０３ｇ、０．１ｍｍｏｌ；中間体３４）を乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解させ、ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０３５ｇ、０．２ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０５ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．０６１ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物に１３０℃で６００秒マイクロ波を照射した。この混合物を濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣を１．５ｍＬメタノールに溶解させ、数滴の濃ＨＣｌを加え、この混合物をＳＴＥＭブロック内にて５０℃で１時間ＢＯＣ脱保護した。この混合物を分取ＨＰＬＣ／ＵＶ、（系Ａ ２０〜５０％ＭｅＣＮ ０．１％ＴＦＡ）によって精製し、１５ｍｇ（２５％）の生成物を褐色のガム質として得た。C20H23N3O3SのMS (ESI+) m/z 386 (M+H)+.
実施例５４
｛［６−メトキシ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］メチル｝ジメチルアミントリフルオロアセテート
塩酸ジメチルアミン（０．０２１ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を用い、実施例５３に関して記載されている手順によって製造した。分取ＨＰＬＣ／ＵＶ（系Ａ ２０〜５０％ＭｅＣＮ ０．１％ＴＦＡ）による精製後、収量：１６ｍｇ（３８％）の褐色ガム質。C18H20N2O3S m/zのMS (ESI+) 345 (M+H)+.
実施例５５
６−メトキシ−４−｛［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］メチル｝−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドールビス（トリフルオロアセテート）
（２Ｒ）−２−メチルピペラジン（０．０２５ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を用い、実施例５３に関して記載されている手順によって製造した。分取ＨＰＬＣ／ＵＶ（系Ａ ２０〜５０％ＭｅＣＮ ０．１％ＴＦＡ）による精製後、収量：２２ｍｇ（３７％）の褐色ガム質。C21H25N3O3SのMS (ESI+) m/z 400 (M+H)+.
実施例５６
６−メトキシ−４−｛［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］メチル｝−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドールビス（トリフルオロアセテート）
（２Ｓ）−２−メチルピペラジン（０．０２５ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を用い、実施例５３に関して記載されている手順によって製造した。分取ＨＰＬＣ／ＵＶ（系Ａ ２０〜５０％ＭｅＣＮ ０．１％ＴＦＡ）による精製後、収量：２６ｍｇ（４４％）の褐色ガム質。C21H25N3O3SのMS (ESI+) m/z 400 (M+H)+.
実施例５７
６−メトキシ−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドールビス（トリフルオロアセテート）
１−メチルピペラジン（０．０３ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）を用い、実施例５３に関して記載されている手順によって製造した。分取ＨＰＬＣ／ＵＶ（系Ａ ２０〜５０％ＭｅＣＮ ０．１％ＴＦＡ）による精製後、収量：４０ｍｇ（６７％）の灰色のガム質。C21H25N3O3SのMS (ESI+) m/z 400 (M+H)+.
実施例５８
４−（１，４−ジアゼパン−１−イルメチル）−６−メトキシ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドールビス（トリフルオロアセテート）
ＢＯＣ−ホモピペラジン（０．０５１ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を用い、実施例５３に関して記載されている手順によって製造した。分取ＨＰＬＣ／ＵＶ（系Ａ ２０〜５０％ＭｅＣＮ ０．１％ＴＦＡ）による精製後、収量：４１ｍｇ（６９％）の淡褐色のガム質。C21H25N3O3SのMS (ESI+) m/z 400 (M+H)+.
実施例５９
６−メトキシ−１−（フェニルスルホニル）−４−（ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドールトリフルオロアセテート
ピロリジン（０．０２ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）を用い、実施例５３に関して記載されている手順によって製造した。分取ＨＰＬＣ／ＵＶ（系Ａ ２０〜５０％ＭｅＣＮ ０．１％ＴＦＡ）による精製後、収量：２７ｍｇ（５９％）の褐色ガム質。C20H22N2O3SのMS (ESI+) m/z 371 (M+H)+.
実施例６０
２−［｛［６−メトキシ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］メチル｝（メチル）アミノ］エタノールトリフルオロアセテート
２−（メチルアミノ）エタノール（０．０２ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ）を用い、実施例５３に関して記載されている手順によって製造した。分取ＨＰＬＣ／ＵＶ（系Ａ ２０〜５０％ＭｅＣＮ ０．１％ＴＦＡ）による精製後、収量：１１ｍｇ（３０％）の褐色ガム質。C19H22N2O4SのMS (ESI+) m/z 375 (M+H)+.
中間体３５
４−ブロモ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール
乾燥ＤＭＦ（２０ｍＬ）中、１−ブロモ−５−フルオロ−２−メチル−３−ニトロベンゼン（２．００ｇ、８．５５ｍｍｏｌ）および（ジメトキシメチル）ジメチルアミン（５．６６ｍＬ、４２．７ｍｍｏｌ）をＮ２下で８時間還流させ、室温で一晩置いた。この混合物をＤＣＭで希釈し、水で５回抽出した。有機層を乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＡｃＯＨ（１０ｍＬ）に溶解させ、ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）中Ｆｅ（微細粉末）の沸騰混合物に滴下した。この混合物を４０分間還流させ、ＤＣＭとＮａ２ＣＯ３飽和水溶液／ブラインとで分液した（相分離の前に混合物をセライトで濾過した）。水層をＤＣＭでもう一度抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ヘキサン１：３）によって精製を行い、標題化合物（６６０ｍｇ、３９％）を黄色油状物として得た。C8H5BrFNのMS (ESI+) m/z 214 (M+H)+.
中間体３６
４−ブロモ−６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中、４−ブロモ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール（５００ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ；中間体３５）、塩化ベンゼンスルホニル（３２９μＬｇ、２．５７ｍｍｏｌ）および硫酸水素テトラブチルアンモニウム（７８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、４Ｍ ＮａＯＨ水溶液（５ｍＬ）を加えた。この反応混合物を１時間攪拌し、この中間体の最初のバッチ（４−ブロモ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール、１５２ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ；中間体３５で出発し、この実験に従う）と合わせ、水で２回洗浄し、乾燥させ、濃縮した。生成物（１．０８ｇ、１００％）をベージュ色の固体として得た。C14H9BrFNO2SのMS (ESI+) m/z 354 (M+H)+.
中間体３７
６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−４−ビニル−１Ｈ−インドール
それぞれ乾燥ＭｅＣＮ（４ｍＬ）中、４−ブロモ−６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（２５０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ；中間体３６）を含有する２本のマイクロ波バイアルに、トリブチル（ビニル）スタンナン（０．４１３ｍＬ、１．４１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２ＯＡｃ２（５３ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物に１８０℃で７２０秒マイクロ波を照射した。この混合物をこの中間体の最初のバッチ（４−ブロモ−６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール、５０ｍｇ；中間体３６で出発し、この実験に従う）と合わせ、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＤＣＭ２：１）によって精製を行った。これにより、生成物（３１６ｍｇ、６８％）を白色固体として得た。C16H12FNO2SのMS (ESI+) m/z 302 (M+H)+.
中間体３８
６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−カルバルデヒド
ジオキサン（１８ｍＬ）中、６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−４−ビニル−１Ｈ−インドール（３０９ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ；中間体３７）および２，６−ルチジン（２３９μＬ、２．０５ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、ＯｓＯ４（２６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物は１分以内に無色から黒色になった。水（６ｍＬ、溶解のために温める）中、過ヨウ素酸ナトリウム（０．８７７ｇ、４．１ｍｍｏｌ）を加えた。すぐに灰色の沈殿が生じた。この混合物を１５分間攪拌し、水（３０ｍＬ）およびＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物（３２６ｍｇ、１０５％）を黒色固体として得た。C15H10FNO3SのMS (ESI+) m/z 304 (M+H)+.
実施例６１
６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−４−（ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドールビス（トリフルオロアセテート）
６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−カルバルデヒド（３８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ；中間体３８）、１−ＢＯＣ−ピペラジン（４７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、酢酸（７２μＬ、１．２５ｍｍｏｌ）およびＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ（８０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）をこの順序で乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）に加えた。この混合物に１３０℃で７２０秒マイクロ波を照射し、濾過し、濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）および濃ＨＣｌ（０．５ｍＬ）に溶解させ、１００℃で３００秒マイクロ波を照射した。この混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ／ＵＶ（系Ａ、２０〜５０％ＭｅＣＮ、０．１％ＴＦＡ）を用いて精製した。標題化合物（３５ｍｇ、４７％）を灰白色固体として得た。C19H20FN3O2SのMS (ESI+) m/z 374 (M+H)+.
実施例６２
４−（１，４−ジアゼパン−１−イルメチル）−６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドールビス（トリフルオロアセテート）
１−ＢＯＣ−ホモピペラジン（５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を用い、実施例６１の実験に従った。分取ＨＰＬＣ／ＵＶ（系Ａ、２０〜５０％ＭｅＣＮ、０．１％ＴＦＡ）。標題化合物（３５ｍｇ、４５％）を淡褐色固体として得た。C20H22FN3O2SのMS (ESI+) m/z 388 (M+H)+.
実施例６３
６−フルオロ−４−｛［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］メチル｝−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドールビス（トリフルオロアセテート）
６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−カルバルデヒド（３８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ；中間体３８）、（２Ｓ）−２−メチルピペラジン（２５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、酢酸（７２μＬ、１．２５ｍｍｏｌ）およびＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ（８０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）をこの順序で乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）に加えた。この混合物に１３０℃で７２０秒マイクロ波を照射し、濾過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣ／ＵＶ（系Ａ、２５〜５５％ＭｅＣＮ、０．１％ＴＦＡ）を用いて精製した。標題化合物（１３ｍｇ、１７％）を淡褐色固体として得た。C20H22FN3O2SのMS (ESI+) m/z 388 (M+H)+.
実施例６４
６−フルオロ−４−｛［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］メチル｝−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドールビス（トリフルオロアセテート）
２Ｒ）−２−メチルピペラジン（２５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を用い、実施例６３の実験に従った。分取ＨＰＬＣ／ＵＶ（系Ａ、２３〜５０％ＭｅＣＮ、０．１％ＴＦＡ）。標題化合物（１６ｍｇ、２０％）を淡褐色固体として得た。C20H22FN3O2SのMS (ESI+) m/z 388 (M+H)+.
実施例６５
６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−４−（ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドールトリフルオロアセテート
ピロリジン（２１μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を用い、実施例６３の実験に従った。分取ＨＰＬＣ／ＵＶ（系Ａ、２５〜５５％ＭｅＣＮ、０．１％ＴＦＡ）。標題化合物（２２ｍｇ、３７％）を無色の固体として得た。C19H19FN2O2SのMS (ESI+) m/z 359 (M+H)+.
実施例６６
２−［｛［６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］メチル｝（メチル）アミノ］エタノールトリフルオロアセテート
２−（メチルアミノ）エタノール（２０μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を用い、実施例６３の実験に従った。分取ＨＰＬＣ／ＵＶ（系Ａ、２０〜５０％ＭｅＣＮ、０．１％ＴＦＡ）。標題化合物（２５ｍｇ、４２％）を無色の固体として得た。C18H19FN2O3SのMS (ESI+) m/z 363 (M+H)+.
実施例６７
｛［６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］メチル｝ジメチルアミントリフルオロアセテート
塩酸ジメチルアミン（２０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を用い、実施例６３の実験に従った。分取ＨＰＬＣ／ＵＶ（系Ａ、２２〜５２％ＭｅＣＮ、０．１％ＴＦＡ）。標題化合物（１５ｍｇ、２７％）を無色の固体として得た。C17H17FN2O2SのMS (ESI+) m/z 333 (M+H)+.
実施例６８
６−フルオロ−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドールビス（トリフルオロアセテート）
１−メチルピペラジン（２８μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を用い、実施例６３の実験に従った。分取ＨＰＬＣ／ＵＶ（系Ａ、２２〜５２％ＭｅＣＮ、０．１％ＴＦＡ）。標題化合物（１５ｍｇ、２７％）を褐色固体として得た。C20H22FN3O2SのMS (ESI+) m/z 388 (M+H)+.
中間体３９
１−（フェニルスルホニル）−４−（ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−６−オール
６−メトキシ−１−（フェニルスルホニル）−４−（ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール（０．０１８ｇ、０．０５ｍｍｏｌ；実施例５９）を用い、実施例７０に関して記載されている手順によって製造した。収量：１２ｍｇ（７１％）の褐色がかった赤色の固体。C19H20N2O3SのMS (ESI+) m/z 357 (M+H)+.
実施例６９
１−（フェニルスルホニル）−４−（ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−６−イルジメチルカルバミン酸トリフルオロアセテート
１−（フェニルスルホニル）−４−（ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−６−オール（１２．２ｍｇ；０．０３４ｍｍｏｌ；中間体３９）を１ｍＬのピリジンに溶解させ、塩化ジメチルカルバモイル（１８．０ｍｇ；０．１７１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で１時間攪拌した。この反応物から溶媒を除去し、粗材料を分取ＨＰＬＣによって精製した。収量：４．９ｍｇ（２５％）。C22H25N3O4SのMS (ESI+) m/z 428 (M+H)+.
実施例７０
４−（１，４−ジアゼパン−１−イルメチル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−６−オール
４−（１，４−ジアゼパン−１−イルメチル）−６−メトキシ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（０．１２ｇ、０．０３ｍｍｏｌ；実施例５８）に、酢酸（２ｍＬ）中３３％のＨＢｒを加え、この混合物をＳＴＥＭブロック内にて１２５℃で２０時間還流させたところ、７０％の生成物への変換が得られた。酢酸（１ｍＬ）中ＨＢｒを追加し、この混合物をさらに２０時間還流させたところ、９０％の生成物への変換が得られた。酢酸（１ｍＬ）中ＨＢｒを追加し、この混合物をさらに２１時間還流させた。この混合物を室温まで冷却し、中性ｐＨとなるまで飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加えた（発泡する）。この混合物を３×ＥｔＯＡｃ／エタノール（１０：１）で抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させ、９．５ｍｇ（８２％）の褐色がかった赤色の固体を得た。C20H23N3O3SのMS (ESI+) m/z 386 (M+H)+.
中間体４０
４−［（６−メトキシ−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中、４−（｛１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−４−イル｝メチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６２６ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）に、４０％Ｗ／ｗ ＮａＯＨ水溶液（１ｍＬ）を加えた。この反応物を１．５時間還流させ、室温とし、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）および水（４０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ、濃縮し、４５０ｍｇの粗生成物を得た。分取ＨＰＬＣ／ＵＶ（系Ａ、３０〜６５％ＭｅＣＮ、０．１％ＮＨ４ＯＡｃ）によって精製を行った。残渣をＤＣＭおよび水で抽出し、有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物（１３０ｍｇ、３２％、１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−６−メトキシ−４−ビニル−１Ｈ−インドールから、中間体３３の方法に従って製造）を淡褐色固体として得た。C19H27N3O3のMS (ESI+) m/z 346 (M+H)+.
実施例７１
１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−６−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドールアセテート
乾燥ＴＨＦ（１ｍＬ）中、４−［（６−メトキシ−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ；中間体４０）に、ＮａＨ（６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）を加えた。この反応混合物を５分間攪拌し、乾燥ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中、塩化４−フルオロベンゼンスルホニル（８ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を一晩攪拌した。この反応混合物を氷上で冷却し、氷でクエンチし、ＴＨＦを蒸発させた。残渣をＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶解させ、濃ＨＣｌ（０．５ｍＬ）を加えた。この混合物に１００℃で３００秒マイクロ波を照射し、容量〜１．５ｍＬまで濃縮した後、濾過し、分取ＨＰＬＣ／ＵＶ（系Ａ、２５〜５５％ＭｅＣＮ、０．１％ＮＨ４ＯＡｃ）によって精製した。標題化合物（５ｍｇ、３９％）を白色固体として得た。C20H22FN3O3SのMS (ESI+) m/z 404 (M+H)+.
実施例７２
６−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イルメチル）−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−１Ｈ−インドールビス（トリフルオロアセテート）
乾燥ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中、４−［（６−メトキシ−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２３ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ；中間体４０）に、ＮａＨ（８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）を加えた。この反応混合物を４５分間攪拌し、乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）中、塩化３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニル（１６μＬ、０．０９９ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を一晩攪拌した。１時間３０分、連続攪拌しながら、ＮａＨ（１当量）および塩化３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニル（１．５当量）を追加した。１時間、連続攪拌しながら、ＮａＨ（３当量）を追加した。この混合物を氷上で冷却し、数滴の水でクエンチし、濃ＨＣｌ（０．５ｍＬ）で酸性化した。ＴＨＦを蒸発させ、ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）を加えた。この混合物に１００℃で３００秒マイクロ波を照射した後、濾過し、分取ＨＰＬＣ／ＵＶ（系Ａ、３３〜６３％ＭｅＣＮ、０．１％ＴＦＡ）によって精製した。標題化合物（１０ｍｇ、２１％）を無色の固体として得た。C21H22F3N3O3SのMS (ESI+) m/z 454 (M+H)+.
実施例７３
１−［（２−クロロフェニル）スルホニル］−６−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドールビス（トリフルオロアセテート）
乾燥ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中、４−［（６−メトキシ−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２３ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ；中間体４０）に、ＮａＨ（１８ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）を加えた。この反応混合物を３０分間攪拌すると、橙から緑に変色した。乾燥ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中、塩化２−クロロベンゼンスルホニル（３６μＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を一晩攪拌した。１．４０時間、連続攪拌しながら、ＮａＨ（３当量）を追加した。ＮａＨ（３当量）を追加し、１５分間攪拌した後、２時間、連続攪拌しながら、塩化２−クロロベンゼンスルホニル（１当量）を追加した。これにより、〜９０％の生成物への変換を得た。この混合物を氷上で冷却し、数滴の水でクエンチし、ＤＣＭ（×２）およびブラインで抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ、濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）および濃ＨＣｌ（０．５ｍＬ）に溶解させ、１００℃で３００秒マイクロ波を照射した。この混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ／ＵＶ（系Ａ、２０〜５０％ＭｅＣＮ、０．１％ＴＦＡ）を用いて精製した。標題化合物（１０ｍｇ、２４％）を青色固体として得た。C20H22ClN3O3SのMS (ESI+) m/z 420 (M+H)+.
実施例７４
１−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）スルホニル］−６−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドールビス（トリフルオロアセテート）
乾燥ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中、４−［（６−メトキシ−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２３ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ；中間体４０）に、ＮａＨ（１８ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）を加えた。この反応混合物を３０分間攪拌すると、橙から緑に変色した。乾燥ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中、塩化３−クロロ−２−メチルベンゼンスルホニル（６０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を一晩攪拌した。１．４０時間、連続攪拌しながら、ＮａＨ（３当量）を追加した。ＮａＨ（３当量）を追加し、１５分間攪拌した後、２時間、連続攪拌しながら、塩化３−クロロ−２−メチルベンゼンスルホニル（２当量）を加えた。一晩、連続攪拌しながら、ＮａＨ（３当量）および塩化３−クロロ−２−メチルベンゼンスルホニル（１当量）を追加した。これにより、〜８０％の生成物への変換を得た。この混合物を氷上で冷却し、数滴の水でクエンチし、ＤＣＭ（×２）およびブラインで抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ、濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）および濃ＨＣｌ（０．５ｍＬ）に溶解させ、１００℃で３００秒マイクロ波を照射した。この混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ／ＵＶ（系Ａ、２０〜５０％ＭｅＣＮ、０．１％ＴＦＡ）を用いて精製した。標題化合物（１４ｍｇ、３２％）を青色固体として得た。C21H24ClN3O3SのMS (ESI+) m/z 434 (M+H)+.
実施例７５
１−［（２，５−ジメトキシフェニル）スルホニル］−６−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドールビス（トリフルオロアセテート）
乾燥ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中、４−［（６−メトキシ−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２３ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ；中間体４０）に、ＮａＨ（１８ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）を加えた。この反応混合物を３０分間攪拌すると、橙から緑に変色した。乾燥ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中、塩化２，５−ジメトキシベンゼンスルホニル（６３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を一晩攪拌した。１．４０時間、連続攪拌しながら、ＮａＨ（３当量）を追加した。ＮａＨ（３当量）を追加し、１５分間攪拌した後、２時間、連続攪拌しながら、塩化２，５−ジメトキシベンゼンスルホニル（２当量）を加えた。この混合物を氷上で冷却し、数滴の水でクエンチし、ＤＣＭ（×２）およびブラインで抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ、濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）および濃ＨＣｌ（０．５ｍＬ）に溶解させ、１００℃で３００秒マイクロ波を照射した。この混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ／ＵＶ（系Ａ、２０〜５０％ＭｅＣＮ、０．１％ＴＦＡ）を用いて精製した。標題化合物（１４ｍｇ、３１％）を青色固体として得た。C22H27N3O5SのMS (ESI+) m/z 446 (M+H)+.
実施例７６
２−｛［６−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−１−イル］スルホニル｝ベンゾニトリルビス（トリフルオロアセテート）
乾燥ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中、４−［（６−メトキシ−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２３ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ；中間体４０）に、ＮａＨ（１８ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）を加えた。この反応混合物を３０分間攪拌すると、橙から緑に変色した。乾燥ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中、塩化２−シアノベンゼンスルホニル（５４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を一晩攪拌した。１．４０時間、連続攪拌しながら、ＮａＨ（２当量）および塩化２−シアノベンゼンスルホニル（１当量）を追加した。ＮａＨ（３当量）を追加し、１５分間攪拌した後、２時間、連続攪拌しながら、塩化２−シアノベンゼンスルホニル（１当量）を加えた。これにより、〜７０％の生成物への変換を得た。この混合物を氷上で冷却し、数滴の水でクエンチし、ＤＣＭ（×２）およびブラインで抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ、濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）および濃ＨＣｌ（０．５ｍＬ）に溶解させ、１００℃で３００秒マイクロ波を照射した。この混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ／ＵＶ（系Ａ、１６〜４７％ＭｅＣＮ、０．１％ＴＦＡ）を用いて精製した。標題化合物（１３ｍｇ、３１％）を青色固体として得た。C21H22N4O3SのMS (ESI+) m/z 411 (M+H)+.
実施例７７
（｛１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝メチル）アミン、トリフルオロアセテート
乾燥ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中、１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−４−カルバルデヒド（３０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ；中間体１３）に、酢酸アンモニウム（７６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ３ＣＮ（１９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物に１３０℃で１０分マイクロ波を照射した後、濾過し、分取ＨＰＬＣ／ＵＶ（系Ａ、２０〜５０％ＭｅＣＮ、０．１％ＴＦＡ）によって精製した。これにより、標題化合物（５ｍｇ、１２％）を無色の固体として得た。C15H13FN2O2SのMS (ESI+) m/z 288 [M-NH2]+.
実施例７８
Ｎ−（｛１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝メチル）エタンアミン、トリフルオロアセテート
乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）中、１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−４−カルバルデヒド（３０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ；中間体１３）に、エチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、０．２０ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２０分間攪拌した後、酢酸（５７μＬ、０．９９ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ３（ＯＡｃ）３（１０５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物に１３０℃で３０分マイクロ波を照射し、濾過し、濃縮した。分取ＨＰＬＣ／ＵＶ（系Ａ、２０〜５０％ＭｅＣＮ、０．１％ＴＦＡ）によって精製を行った。これにより、標題化合物（４ｍｇ、１０％）を無色の固体として得た。C17H17FN2O2SのMS (ESI+) m/z 333 (M+H)+.
中間体４１
４−ブロモ−３−メチル−２−ニトロフェノール
２−ニトロ−３−メチルフェノール（１０ｇ、６５ｍｍｏｌ）をＣＨＣｌ３（１０ｍＬ）に溶解させ、氷上で冷却した。Ｂｒ２（３．２ｍＬ、６２ｍｍｏｌ）を濃酢酸（７．５ｍＬ）に溶解させ、この溶液に滴下した。この反応混合物を０℃で２時間攪拌した。氷を加え、層に分けた。水層をＣＨＣｌ３で抽出し、合わせた有機層をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、４−ブロモ−３−メチル−２−ニトロフェノール、１５ｇ（９９％）を得た。
中間体４２
４−ブロモ−３−メチル−２−ニトロフェニルメチルエーテル
４−ブロモ−３−メチル−２−ニトロフェノール（７．１７ｇ、３１ｍｍｏｌ、中間体４１）をアセトン（５０ｍＬ）に溶解させた。Ｋ２ＣＯ３（８．６５ｇ、６２ｍｍｏｌ）、次いでＭｅＩ（３．９ｍＬ、６２ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を周囲温度で１８時間攪拌した。粗混合物を濃縮し、Ｈ２Ｏを加え、この混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、４−ブロモ−３−メチル−２−ニトロフェニルメチルエーテル、７ｇ（９２％）を得た。
中間体４３
４−ブロモ−７−メトキシ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール
４−ブロモ−３−メチル−２−ニトロフェニルメチルエーテル（６．８ｇ、２７．６ｍｍｏｌ、中間体４２）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解させた。ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（６ｍＬ）およびピロリジン（２．３ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を９０℃で１８時間加熱した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２を加え、この混合物をＨ２Ｏで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。
粗材料を酢酸に溶解させ、沸騰酢酸（４０ｍＬ）中、Ｆｅ（４．５ｇ、８２ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。この反応混合物を３０分間加熱還流させた後、周囲温度まで冷却した。Ｈ２Ｏを加え、この混合物をＮａ２ＣＯ３で中和し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗材料をシリカでのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン１：１）によって精製し、４−ブロモ−７−メトキシインドールを暗色の油状物として得た。この材料をそのまま次の工程で用いた。
４−ブロモ−７−メトキシインドール（２ｇ、８．８ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）に溶解させた。ＰｈＳＯ２Ｃｌ（２．４ｇ、９．４ｍｍｏｌ）、次いで、硫酸水素テトラブチルアンモニウム（０．３４ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）および４Ｍ ＮａＯＨ水溶液（１７ｍＬ）をこの順序で加えた。この反応混合物を周囲温度で３時間攪拌した。層に分け、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、Ｈ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗材料をエタノールから再結晶させ、４−ブロモ−７−メトキシ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール、０．９ｇを得た。
実施例７９
７−メトキシ−１−（フェニルスルホニル）−４−（ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドールビス（トリフルオロアセテート）
４−ブロモ−７−メトキシ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（２００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、中間体４３）、トリブチルビニルスズ（３４８ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびビス（アセテート）ビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）（４６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を乾燥アセトニトリル（２ｍＬ）中で混合し、１８０℃１０分マイクロ波にて加熱した。この反応混合物をセライトで濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカでのカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ヘキサン７：３）によって精製し、４−ビニル−７−メトキシ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール、０．１９ｇを得、これをそのまま次の工程で用いた。
この材料（０．１９ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）をジオキサン（７ｍＬ）に溶解させ、２，６−ルチジン（０．１３ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）およびＯｓＯ４（２３ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を周囲温度で１分間攪拌し、Ｈ２Ｏ（およそ１ｍＬ）中、ＮａＩＯ４（０．５１ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を周囲温度で３０分間攪拌した。ＣＨＣｌ３を加え、この混合物を２Ｍ ＨＣｌ水溶液で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、４−カルバルデヒド−７−メトキシ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドールを得た。この粗アルデヒドをそれ以上精製せずに次の工程で用いた。
４−カルバルデヒド−７−メトキシ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（０．２５ｇ、０．８ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、ｂｏｃ−ピペラジン（０．３ｇ、１．６ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ３（６４ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、次いで酢酸を加えた（ｐＨ＝５まで）。この反応混合物を周囲温度で１８時間攪拌した。
この反応混合物を濃縮し、粗材料をシリカでのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン２：１）によって精製し、４−｛［７−メトキシ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、０．３８ｇを得、これをそのまま次の工程で用いた。４−｛［７−メトキシ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３８ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍｌ）に溶解させ、メタノール／濃ＨＣｌ４：１（１ｍｌ）を加え、この反応混合物を１００℃で３分マイクロ波にて加熱した。Ｈ２Ｏを加え、この混合物をＣＨＣｌ３で抽出し、水相をＮａ２ＣＯ３で酸性化し、酢酸エチルで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物を得、溶出剤系：水／０．１％ＴＦＡおよびＣＨ３ＣＮ（１５〜４５％ＭｅＣＮ）を用い、ＡＣＥ Ｐｒｅｐ ＵＶ Ｃ８ １５０×３０ｍｍ、流速３８ｍｌ／分、勾配時間８．５分を用いた逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、ＵＶシグナル（２５４ｎｍ）に基づき画分を回収した。最も純度の高い画分をプールし、アセトニトリルを蒸発させた。収量：１２ｍｇ（２．５％）。淡褐色のガム質。MS (エレクトロスプレー; [M+H]+) m/z 386．
中間体４４
４−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール
反応前に鉱油を除去するため、水素化ナトリウム（２．８ｇ、６０％、７０．４ｍｍｏｌ）をヘプタンで洗浄した。この水素化ナトリウムをＴＨＦ（２５０ｍＬ）と混合し、氷浴上で冷却した後、４−ブロモインドール（４．６ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１５分間攪拌した後、塩化ベンゼンスルホニル（６．２２ｇ、３５．２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で攪拌し、氷水、次いでＥｔＯＡｃを加えた。相に分け、水相をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）た後、溶媒を蒸発させた。得られた粗生成物は次の工程で用いるのに十分な純度であった。８．５２ｇの油状物が得られ、これは放置すると固化した。収率１００％。C14H10BrNO2SのMS (ESI+) m/z 336 (M+H)+.
中間体４５
１−（フェニルスルホニル）−４−ビニル−１Ｈ−インドール
Ｎ２（ｇ）雰囲気下、４−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（８．５２ｇ、２５．３ｍｍｏｌ、中間体４４）を乾燥トルエン（２０ｍＬ）に溶解させた後、ビニルスタンナン（１６．０７ｇ、５０．７ｍｍｏｌ）および酢酸ビス［トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．９５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を１６時間１１０℃に加熱し、この反応混合物を室温まで冷却し、反応混合物をセライトパッドで濾過し、溶媒を蒸発させた。得られた油状物をアセトニトリルおよびヘキサンに溶解させ、相に分けた。アセトニトリル相を蒸発させ、得られた粗生成物を、ヘキサン中３０％のＤＣＭを用い、フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。４．４ｇの目的生成物を白色固体として単離した。収率６２％。C16H13NO2SのMS (ESI+) m/z 284 (M+H)+.
中間体４６
２−メチル−１−（フェニルスルホニル）−４−ビニル−１Ｈ−インドール
１−（フェニルスルホニル）−４−ビニル−１Ｈ−インドール（１９０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、中間体４５）を予め乾燥させた反応フラスコの秤取り、窒素ガスで１時間パージした。乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）を加え、この反応フラスコを−７８℃まで冷却した後、ＬＤＡ（０．３５ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ、２Ｍ）を加えた。この反応物を１５分間攪拌した後、ヨードメタン（９５．２ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物をゆっくり室温にした。１ｍＬのＭｅＯＨを加え、シリカ上で反応混合物を蒸発させた。ヘキサン中２０％のＤＣＭを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。６１ｍｇの白色固体を得た。収率３０％。C17H15NO2SのMS (ESI+) m/z 298 (M+H)+.
中間体４７
２−メチル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−カルバルデヒド
２−メチル−１−（フェニルスルホニル）−４−ビニル−１Ｈ−インドール〜４（６１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、中間体４６）をジオキサン（５０ｍＬ）に溶解させた後、２，６−ルチジン（４４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。四酸化オスミウム（２．６１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を固体として加えた。このジオキサン溶液に、水（６ｍＬ）（溶解のために温める）に溶解させた過ヨウ素酸ナトリウム（１７５ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で２時間攪拌した。水およびＤＣＭを加え、相に分けた。水相をＤＣＭで５回抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発させた。粗生成物を、溶出剤としてヘキサン中１５％のＤＣＭを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。５０ｍｇの生成物を紫色の油状物として得た。収率８３％。C16H13NO3SのMS (ESI+) m/z 300 (M+H)+.
中間体４８
４−｛［２−メチル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
２−メチル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−カルバルデヒド（９４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、中間体４７）をＴＨＦ（乾燥）（４ｍＬ）に溶解させた後、ｂｏｃ−ピペラジン（８７．７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、次いで酢酸（１８８ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１９９ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１３０℃で７２０秒マイクロ波にて加熱した。溶媒を蒸発させ、水およびＤＣＭを加えた。相に分け、水相をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（３０〜６０）によって精製した。１１０ｍｇが油状物として単離された。収率８０％。C25H31N3O4SのMS (ESI+) m/z 470 (M+H)+.
実施例８０
２−メチル−１−（フェニルスルホニル）−４−（ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドールヒドロクロリド
４−｛［２−メチル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、中間体４８）をＭｅＯＨ（４ｍＬ）および１ｍＬ濃ＨＣｌに溶解させ、１００℃で３分マイクロ波にて加熱した。溶媒を蒸発させ、８６ｍｇの白色固体を得た。収率１００％。C20H23N3O2SのMS (ESI+) m/z 370 (M+H)+.
中間体４９
１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−カルバルデヒド
１Ｈ−インドール−４−カルバルデヒド（０．３００ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）、塩化ベンゼンスルホニル（０．４７ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）および硫酸水素テトラブチルアンモニウム（０．０７０ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、水（３ｍＬ）中、ＮａＯＨ（４１３ｍｇ、１０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を一晩攪拌し、水で希釈し、ジクロロメタン（１×）で抽出した。合わせた有機液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、粗生成物を、溶出剤としてジクロロメタン中１％のＭｅＯＨを用いるシリカプラグで精製した。収量：５４１ｍｇ（９５％）。白色固体。MS (エレクトロスプレー; [M+H]+) m/z 286.3.
中間体５０
１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４−｛［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］メチル｝ピペラジン−１，２−ジカルボキシレート
１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルピペラジン−１，２−ジカルボキシレート（０．２０５ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−カルバルデヒド（０．１６０ｇ、０．５６ｍｍｏｌ、中間体４９）および酢酸（０．１００ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解させ、３分間攪拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０６０ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１５分間攪拌し、この混合物を蒸発させ、水とジクロロメタンとで分液した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。粗生成物を、ジクロロメタン中、１％ＭｅＯＨ〜２．５％ＭｅＯＨを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。無色の油状物。この中間体をそのまま、中間体５１を得るための次の工程に用いた。MS (エレクトロスプレー; [M+H]+) m/z 514.6.
中間体５１
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−｛［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］メチル｝ピペラジン−２−カルボン酸
１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４−｛［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］メチル｝ピペラジン−１，２−ジカルボキシレート（中間体５０全て）をＭｅＯＨ（３ｍＬ）およびＴＨＦ（３ｍＬ）中１ＭのＫＯＨ（３ｍＬ）に溶解させ、一晩攪拌した。この混合物を蒸発させ、ジクロロメタンおよび水で希釈した。ｐＨを１Ｎ ＨＣｌ（２．５ｍＬ）およびリン酸二水素飽和溶液で４に調整した。有機相を蒸発させ、ジクロロメタン中２．５％ＭｅＯＨ〜５％ＭｅＯＨを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。収量：８５ｍｇ（３０％、１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−カルバルデヒドから算出）。白色固体。MS (エレクトロスプレー; [M+H]+) m/z 500.4.
実施例８１
メチル４−｛［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］メチル｝ピペラジン−２−カルボキシラートビス（トリフルオロアセテート）
１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４−｛［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］メチル｝ピペラジン−１，２−ジカルボキシレート（０．０１３ｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、中間体５０）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解させ、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加えた。この混合物を１時間攪拌し、蒸発させた。収量：１６ｍｇ（１００％）。無色の油状物。MS (エレクトロスプレー; [M+H]+) m/z 414.6.
実施例８２
（４−｛［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］メチル｝ピペラジン−２−イル）メタノールビス（トリフルオロアセテート）
ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−｛［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］メチル｝ピペラジン−２−カルボン酸（０．０１０ｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、中間体５１）の溶液に、ＴＨＦ中１ＭのＢＨ３（０．２ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）を滴下し、この混合物を室温で２日間攪拌した。ＴＦＡ（１ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）を加え、この混合物を一晩攪拌した。この混合物を蒸発させ、ＭｅＯＨに溶解させ、濾過し、溶出剤系：水／０．１％ＴＦＡおよびＣＨ３ＣＮ（３１〜６２％ＭｅＣＮ）を用い、ＡＣＥ Ｐｒｅｐ ＵＶ Ｃ８ １５０×３０ｍｍ、流速３８ｍＬ／分、勾配時間８．５分を用いた逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、ＵＶシグナル（２５４ｎｍ）に基づき画分を回収した。最も純度の高い画分をプールし、アセトニトリルを蒸発させた。収量：２．７ｍｇ（２２％）。無色の油状物。MS (エレクトロスプレー; [M+H]+) m/z 386.4.
実施例８３〜８７で用いた還元的アミノ化の一般手順：
１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−カルバルデヒド（０．０１５ｇ、０．０５３ｍｍｏｌ、中間体４９）、必要なアミン（０．１６ｍｍｏｌ）および酢酸（０．０３１ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解させ、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．０３３ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。これらの混合物を４０℃で３時間攪拌し、蒸発させ、下記のように精製した。
実施例８３
（２−メトキシエチル）｛［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］メチル｝アミントリフルオロアセテート
アミン：２−メトキシエチルアミン（０．０１２ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）
溶出剤系：水／０．１％ＴＦＡおよびＣＨ３ＣＮ（１１〜４１％ＭｅＣＮ）を用い、ＡＣＥ Ｐｒｅｐ ＵＶ Ｃ８ ２１×５０ｍｍ、流速２５ｍＬ／分、勾配時間１１分を用いた逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、ＵＶシグナル（２５４ｎｍ）に基づき画分を回収した。最も純度の高い画分をプールし、アセトニトリルを蒸発させた。収量：２２．３ｍｇ。無色のガム質。MS (エレクトロスプレー; [M+H]+) m/z 345.4.
実施例８４
Ｎ−｛［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］メチル｝プロパン−２−アミントリフルオロアセテート
アミン：イソ−プロピルアミン（０．００９３ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）
溶出剤系：水／０．１％ＴＦＡおよびＣＨ３ＣＮ（１２〜４２％ＭｅＣＮ）を用い、ＡＣＥ Ｐｒｅｐ ＵＶ Ｃ８ ２１×５０ｍｍ、流速２５ｍＬ／分、勾配時間１１分を用いた逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、ＵＶシグナル（２５４ｎｍ）に基づき画分を回収した。最も純度の高い画分をプールし、アセトニトリルを蒸発させた。収量：６．２ｍｇ。白色固体。MS (エレクトロスプレー; [M+H]+) m/z 329.4.
実施例８５
４−｛［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドールビス（トリフルオロアセテート）
アミン：１−（２−メトキシエチル）ピペラジン（０．０１５ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）
溶出剤系：水／０．１％ＴＦＡおよびＣＨ３ＣＮ（９−３９％ＭｅＣＮ）を用い、ＡＣＥ Ｐｒｅｐ ＵＶ Ｃ８ ２１×５０ｍｍ、流速２５ｍＬ／分、勾配時間１１分を用いた逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、ＵＶシグナル（２５４ｎｍ）に基づき画分を回収した。最も純度の高い画分をプールし、アセトニトリルを蒸発させた。収量：２４．１ｍｇ（８６％）。無色のガム質。MS (エレクトロスプレー; [M+H]+) m/z 414.5.
実施例８６
（（２Ｒ）−１−｛［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］メチル｝ピロリジン−２−イル）メタノールトリフルオロアセテート
アミン：Ｄ−プロリノール（０．０１１ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）
溶出剤系：水／０．１％ＴＦＡおよびＣＨ３ＣＮ（１１〜４１％ＭｅＣＮ）を用い、ＡＣＥ Ｐｒｅｐ ＵＶ Ｃ８ ２１×５０ｍｍ、流速２５ｍＬ／分、勾配時間１１分を用いた逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、ＵＶシグナル（２５４ｎｍ）に基づき画分を回収した。最も純度の高い画分をプールし、アセトニトリルを蒸発させた。収量：２３．０ｍｇ（８６％）。無色のガム質。MS (エレクトロスプレー; [M+H]+) m/z 371.4.
実施例８７
４−アゼチジン−１−イルメチル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドールトリフルオロアセテート
アミン：アゼチジンヒドロクロリド（０．０１０ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）
溶出剤系：水／０．１％ＴＦＡおよびＣＨ３ＣＮ（１１〜４１％ＭｅＣＮ）を用い、ＡＣＥ Ｐｒｅｐ ＵＶ Ｃ８ ２１×５０ｍｍ、流速２５ｍＬ／分、勾配時間１１分を用いた逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、ＵＶシグナル（２５４ｎｍ）に基づき画分を回収した。最も純度の高い画分をプールし、アセトニトリルを蒸発させた。収量：１４．９ｍｇ（６４％）。無色のガム質。MS (エレクトロスプレー; [M+H]+) m/z 327.4.
中間体５２
４−ブロモ−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル
目的分子は、文献(Kruse, L.I., Meyer, M.D. Ergoline synthons. 2. Synthesis of 1,5-DiHydrobenz[cd]indol-4(3H)-ones and 1,3,4,5-Tetrahydrobenz[cd]indol-4-amines. J. Org. Chem. 1984, 49, 4761-4768)に従って製造した。C12H12BrNO3のMS (ESI+) m/z 298/300 (M+H)+.
中間体５３
４−ブロモ−５−メトキシ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル
中間体４４と同様の手順
４−ブロモ−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル（１．５ｇ、５．０ｍｍｏｌ、中間体５２）から、０．９６ｇの白色粉末を得た。収率４４％。 C18H16BrNO5SのMS (ESI+) m/z 438 (M+H)+.
中間体５４
５−メトキシ−１−（フェニルスルホニル）−４−ビニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル
中間体４５と同様の手順
４−ブロモ−５−メトキシ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル（０．９６ｇ、２．２ｍｍｏｌ、中間体５３）から、定量的収量の生成物を灰白色固体として得た。C20H19NO5SのMS (ESI+) m/z 386 (M+H)+.
中間体５５
４−ホルミル−５−メトキシ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル
中間体４７と同様の手順
５−メトキシ−１−（フェニルスルホニル）−４−ビニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル（８６０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ、中間体５４）から、４４０ｍｇの生成物を灰白色固体として得た。収率５１％。C19H17NO6SのMS (ESI+) m/z 388 (M+H)+.
中間体５６
４−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−５−メトキシ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル
中間体４８と同様の手順
４−ホルミル−５−メトキシ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル（４４０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、中間体５５）から、３３０ｍｇの目的生成物を無色の固体として得た。収率５２％。C28H35N3O7SのMS (ESI+) m/z 558 (M+H)+.
実施例８８
５−メトキシ−１−（フェニルスルホニル）−４−（ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル
実施例８０と同様の手順
４−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−５−メトキシ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル（３２ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ、中間体５６）から、中性条件の後に１５．９ｍｇ、収率６１％を得た。C23H27N3O5SのMS (ESI+) m/z 458 (M+H)+.
中間体５７
４−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−５−メトキシ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸リチウム
４−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−５−メトキシ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル（３３０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、中間体５６）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させた後、水酸化リチウム（１７ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、次いで４ｍＬの水を加えた。この反応混合物を２４時間７０℃まで加熱した後、反応が完了した。この反応混合物を蒸発させた。これにより、３ｇの白色固体を得、これを温ＤＣＭ、次いで温ＴＨＦで数回洗浄した。合わせた洗浄相を蒸発させた。これにより、２７０ｍｇのやや褐色の固体を得た。収率８３％。C26H30N3O7SLiのMS (ESI+) m/z 530 (M+H)+.
中間体５８
４−｛［５−メトキシ−２−［（メチルアミノ）カルボニル］−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１４ｍｇ、０．０２７４ｍｍｏｌ、中間体５７）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解させた後、トリエチルアミン（１１ｍｇ、１０９ｍｍｏｌ）、次いで塩酸メチルアミン（４ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物に塩酸（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（１１ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を４０℃で２４時間攪拌した。水を加え、相に分けた。有機相を蒸発させ、得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製した。これにより、３．４ｍｇの生成物を白色固体として得た。収率２３％。C27H34N4O6SのMS (ESI+) m/z 543 (M+H)+.
中間体５９
４−｛［２−［（エチルアミノ）カルボニル］−５−メトキシ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
中間体５８と同様の手順
出発材料として４−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１４ｍｇ、０．０２７４ｍｍｏｌ、中間体５７）および塩酸メタンアミン（３．７０９ｍｇ、０．０５４９ｍｍｏｌ）を用い、６．３ｍｇの生成物を白色固体として得た。収率４２％。C28H36N4O6SのMS (ESI+) m/z 557 (M+H)+.
中間体６０
４−［（５−メトキシ−１−（フェニルスルホニル）−２−｛［（２−チエニルメチル）アミノ］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
中間体５８と同様の手順
出発材料として４−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１４ｍｇ、０．０２７４ｍｍｏｌ、中間体５７）および１−（２−チエニル）メタンアミン（６．２１ｍｇ、０．０５４９ｍｍｏｌ）を用い、２．８ｍｇの生成物を白色固体として得た。収率１６％。 C31H36N4O6S2のMS (ESI+) m/z 625 (M+H)+.
実施例８９
５−メトキシ−Ｎ−メチル−１−（フェニルスルホニル）−４−（ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドトリフルオロアセテート
４−｛［５−メトキシ−２−［（メチルアミノ）カルボニル］−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．４ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ、中間体５８）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解させた後、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。この反応混合物を室温で２時間攪拌させた後、完了した。溶媒を蒸発させ、得られた油状物をメタノールに溶解させ、溶媒を蒸発させた。得られた褐色固体を真空下で２４時間保存した。定量的収量が得られた。C22H26N4O4SのMS (ESI+) m/z 443 (M+H)+.
実施例９０
Ｎ−エチル−５−メトキシ−１−（フェニルスルホニル）−４−（ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドトリフルオロアセテート
実施例８９と同様の手順
４−｛［２−［（エチルアミノ）カルボニル］−５−メトキシ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６．３ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ、中間体５９）から、定量的収量の生成物を褐色固体として得た。C23H28N4O4SC2HF3O2のMS (ESI+) m/z 457 (M+H)+.
実施例９１
５−メトキシ−１−（フェニルスルホニル）−４−（ピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−（２−チエニルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドトリフルオロアセテート
実施例８９と同様の手順
４−［（５−メトキシ−１−（フェニルスルホニル）−２−｛［（２−チエニルメチル）アミノ］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．８ｍｇ、０．００４５ｍｍｏｌ、中間体６０）から、定量的収量の生成物を褐色固体として得た。C26H28N4O4S2 C2HF3O2のMS (ESI+) m/z 525 (M+H)+.
実施例９２
４−（アゼチジン−１−イルメチル）−６−メトキシ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドールトリフルオロアセテート
６−メトキシ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−カルバルデヒド（中間体３４、０．０２０ｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）、塩酸アゼチジン（０．０７１ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）および酢酸（０．０１９ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解させ、水素化ホウ素ナトリウムトリアセトキシ（０．６７ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１時間攪拌した後、５滴の１Ｎ ＨＣｌを加え、この混合物を濾過し、溶出剤系：水／０．１％ＴＦＡおよびＣＨ３ＣＮ（２５〜５１％ＭｅＣＮ）を用い、ＡＣＥ Ｐｒｅｐ ＵＶ Ｃ８ １５０×３０ｍｍ、流速３８ｍＬ／分、勾配時間８．５分を用いた逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、ＵＶシグナル（２５４ｎｍ）に基づき画分を回収した。最も純度の高い画分をプールし、アセトニトリルを蒸発させた。収量：１５ｍｇ（５１％）。白色固体。MS (エレクトロスプレー; [M+H]+) m/z 357.4.
中間体６１
４−ブロモ−５−（ベンジルオキシ）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール
中間体４４と同様の手順を用い、５−（ベンジルオキシ）−４−ブロモ−１Ｈ−インドール、３．８５ｇ（１２．７ｍｍｏｌ）から出発して、５．７１ｇ（１０１％）の暗緑色の結晶性油状物を得た。C21H16BrNO3SのMS (ESI+) m/z 442/444 (M+H)+.
中間体６２
５−（ベンジルオキシ）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−カルバルデヒド
出発材料として中間体６１ ４．７４ｇ（１０．７ｍｍｏｌ）を用い、中間体７５と同様の手順を用いて反応を行った。粗物質を、溶出剤として最初に石油エーテル／ＥｔＯＡｃ９０／１０、次いで８０／２０を用いたシリカカラムでのクロマトグラフィーに付し、５−（ベンジルオキシ）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−カルバルデヒド２．４４ｇ（５８％）を黄色固体として得た。C22H17NO4SのMS (ESI+) m/z 392 (M+H)+.
中間体６３
４−｛［５−（ベンジルオキシ）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ジクロロエタン［ＤＣＥ］（１０ｍＬ）中、５−（ベンジルオキシ）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−カルバルデヒド、中間体６２ ２０５ｍｇ（０．５２ｍｍｏｌ）に、ＢＯＣ−ピペラジン１３７ｍｇ（０．７４ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３３３３ｍｇ（１．６ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｃ４５ｍｇ（０．８ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温、密閉試験管内で一晩攪拌した。水を加え、相に分け、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）有機相を減圧下で蒸発させ、黒色の残渣を、溶出剤としてＣＨＣｌ３１００％を用いたシリカカラムでのクロマトグラフィーに付し、６０ｍｇ（８８％）の黒みがかった油状物を得た。C31H35N3O5SのMS (ESI+) m/z 562 (M+H)+.
中間体６４
４−｛［５−ヒドロキシ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＭｅＯＨ中、５−（ベンジルオキシ）−１−（フェニルスルホニル）−４−（ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール、中間体６３、１．２０ｇ（２．１ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ２００ｍｇを加え、この懸濁液をＮ２で数回フラッシュした。攪拌を止め、Ｐｄ／Ｃを沈降させ、ギ酸アンモニウムを加え、再びＮ２雰囲気を適用し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。この反応混合物をセライトパッドで濾過し、溶媒を減圧下で除去し、淡黄色油状物を、ＣＨＣｌ３（１００％）を用いたシリカカラムでのクロマトグラフィーに付し、目的分子を無色の泡沫として得た０．５９ｇ（５９％）。C24H29N3O5SのMS (ESI+) m/z 472 (M+H)+.
実施例９３
１−（フェニルスルホニル）−４−（ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−オールトリフルオロアセテート
４−｛［５−ヒドロキシ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、中間体６４）をＤＣＭ／ＴＦＡ５０／５０（１ｍＬ）に溶解させ、室温で４時間置き、その後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ、方法Ａで精製し、５．５ｍｇ（５３％）のの目的化合物を無色の油状物として得た。C19H21N3O3SのMS (ESI+) m/z 372 (M+H)+.
中間体６５
４−ピラジン−２−イル−１Ｈ−インドール
４−ブロモインドール（０．１ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）二ホウ素（０．１７２ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．０７５ｇ、０．７６５ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（０．０２２ｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（３ｍＬ）に溶解させ、１２５℃で９００秒マイクロ波にて加熱した。この反応物を冷却し、ＮａＨＣＯ３（０．１２９ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、２−クロロピラジン（０．０８７ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０２９５ｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）およびＤＭＥ（１ｍＬ）を加え、この混合物を１２０℃で９００秒、マイクロ波内で攪拌した。この混合物をジクロロメタンで希釈し、濾過した。濾液を水（２×）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。粗生成物を、ジクロロメタン中２．５％〜５％ＣＨ３ＯＨを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。純粋でない場合には、溶出剤としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ７：３〜１：１を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。収量：９３ｍｇ（４７％）。白色固体。MS (エレクトロスプレー; [M+H]+) m/z 196.3.
中間体６６
１−（フェニルスルホニル）−４−ピラジン−２−イル−１Ｈ−インドール
４−ピラジン−２−イル−１Ｈ−インドール（０．０６０ｇ、０．３０７ｍｍｏｌ、中間体６５）、塩化ベンゼンスルホニル（０．０７１ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）および硫酸水素テトラブチルアンモニウム（０．０１０ｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解させ、水（１ｍＬ）中、ＮａＯＨ（０．０６１ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で一晩攪拌し、この混合物をジクロロメタンおよび水で希釈し、ジクロロメタン（２×）で抽出した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。粗生成物を、溶出剤としてＣＨ２Ｃｌ２〜ＣＨ２Ｃｌ２中１％のＭｅＯＨを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。収量：８１ｍｇ（７９％）。白色固体。MS (エレクトロスプレー; [M+H]+) m/z 336.4.
実施例９４
１−（フェニルスルホニル）−４−ピペラジン−２−イル−１Ｈ−インドールビス（トリフルオロアセテート）
１−（フェニルスルホニル）−４−ピラジン−２−イル−１Ｈ−インドール（０．０８１ｇ、０．２４２ｍｍｏｌ、中間体６６）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（０．０２０ｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）を酢酸（２０ｍＬ）に溶解させ、Ｈ２雰囲気下（５５ｐｓｉ）で振盪した。２．５時間後、この反応物を蒸発させ、ジクロロメタンと１Ｎ Ｎａ２ＣＯ３とで分液した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。粗生成物を、溶出剤系：水／０．１％ＴＦＡおよびＣＨ３ＣＮ（１０〜３５％ＭｅＣＮ）を用い、ＡＣＥ Ｐｒｅｐ ＵＶ Ｃ８ １５０×３０ｍｍ、流速３８ｍＬ／分、勾配時間８．５分を用いた逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、ＵＶシグナル（２５４ｎｍ）に基づき画分を回収した。最も純度の高い画分をプールし、アセトニトリルを蒸発させた。ＴＦＡ塩として単離。収量：３０ｍｇ（２２％）。白色固体。MS (エレクトロスプレー; [M+H]+) m/z 342.4.
実施例９５
４−（１，４−ジメチルピペラジン−２−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドールビス（トリフルオロアセテート）
１−（フェニルスルホニル）−４−ピペラジン−２−イル−１Ｈ−インドールビス（トリフルオロアセテート）（０．０１５ｇ、０．０４４ｍｍｏｌ、実施例９４）および水中３０％のホルムアルデヒド（０．０４４ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解させ。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．０４６ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で２時間攪拌し、３滴の１Ｎ ＨＣｌを加えた。この反応物を濾過し、溶出剤系：水／０．１％ＴＦＡおよびＣＨ３ＣＮ（１９〜４６％ＭｅＣＮ）を用い、ＡＣＥ Ｐｒｅｐ ＵＶ Ｃ８ １５０×３０ｍｍ、流速３８ｍＬ／分、勾配時間８．５分を用いた逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、ＵＶシグナル（２５４ｎｍ）に基づき画分を回収した。収量：４．０ｍｇ（１５％）。白色固体。MS (エレクトロスプレー; [M+H]+) m/z 370.4.
実施例９６
［７−メトキシ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］（ピペラジン−１−イル）アセトニトリルトリフルオロアセテート
１−ベンゼンスルホニル−７−メトキシ−１Ｈ−インドール−４−カルバルデヒド（５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、実施例７９と同様に製造）、ピペラジン（２８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびメタノール（０．５ｍＬ）をマイクロ波照射に好適な試験管に入れた。この混合物をマイクロ波炉内、１００℃で１分加熱した。青酸トリメチルシリル（２１μｌ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、この加熱処理を１００℃で１分繰り返した。ＬＣＭＳは、予測された生成物の形成を示した。粗生成物を、ＹＭＣカラム（１６分にわたって２４〜５２％ＭｅＣＮ）での分取ＬＣを用いて精製した。２６．２ｍｇ（４０％）を得た。C16H13NO4SのMS (ESI+) m/z 325 (M-ピペラジン)+, m/z 384 (M-ニトリル)+, m/z 411 (M+H)+.
実施例９７
４−（アゼチジン−１−イルメチル）−７−メトキシ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドールトリフルオロアセテート
１−ベンゼンスルホニル−７−メトキシ−１Ｈ−インドール−４−カルバルデヒド（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、実施例７９と同様に製造）、塩酸アゼチジン（３０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（２６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（１ｍＬ）中で混合し、４０℃で１時間攪拌し、室温まで冷却した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を一晩攪拌した。ＬＣＭＳによれば、出発材料は残留していなかった。この混合物を蒸発させ、ＤＭＦに溶解させ、濾過し、分取ＨＰＬＣ ＹＭＣ（４０ｍＬ／分 １６分にわたって２２〜５０ｍＬ ＭｅＣＮ）にて精製した。９．８ｍｇ（４３％）を得た。C19H20N2O3SのMS (ESI+) m/z 357 (M+H)+ .
実施例９８
｛［１−（フェニルスルホニル）−４−（ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］オキシ｝アセトニトリル
乾燥ＤＣＭ（２ｍＬ）中、４−｛［５−ヒドロキシ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ；中間体６４）の溶液に、ブロモアセトニトリル５７ｍｇ（０．４８ｍｍｏｌ）、硫酸水素テトラブチルアンモニウム８ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ）、２Ｍ ＮａＯＨ（１ｍＬ）を加え、この二相系を室温で一晩激しく攪拌した。有機相を分離し、水相を水で１回洗浄した。合わせた有機相から減圧下で溶媒を除去し、残渣を、分取ＨＰＬＣ、方法Ｂで精製し、２．９ｍｇ（７％）の目的化合物を淡褐色の油状物として得た。C21H22N4O3SのMS (ESI+) m/z 411 (M+H)+.
実施例９９
５−イソプロポキシ−１−（フェニルスルホニル）−４−（ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール
アルコールとしてイソプロパノールを用い、実施例１０５と同様の手順で、４．６ｍｇ（３１％）の目的化合物を得た。C22H27N3O3SのMS (ESI+) m/z 414 (M+H)+.
実施例１００
５−（ベンジルオキシ）−１−（フェニルスルホニル）−４−（ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール
４−｛［５−（ベンジルオキシ）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、中間体６３）を室温で４時間、ＴＦＡ／ジクロロメタン５０／５０混合物（３ｍＬ）とともに攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗物質を分取ＨＰＬＣ、方法Ｂで精製し、９．５ｍｇ（４０％）の無色の油状物を得た。C26H27N3O3SのMS (ESI+) m/z 462 (M+H)+.
実施例１０１
４−｛［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］メチル｝−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−オール
ＤＣＥ（３ｍＬ）中、５−（ベンジルオキシ）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−カルバルデヒド（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、中間体６２）の溶液に、Ｎ−メチルエタノールアミン２２ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム８０ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を密閉試験管内にて４０℃で一晩加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解させ、１０％Ｐｄ／Ｃ２０ｍｇを加え、この混合物をＮ２でフラッシュし、ＮＨ４ ＋ＨＣＯＯ−（５０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を再びＮ２でフラッシュし、この反応混合物を４０℃で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、この半固体をＣＨＣｌ３／Ｈ２Ｏで分液し、Ｈ２Ｏ（×１）、ブライン（×１）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去した。サンプルを抜き取り、分取ＨＰＬＣ、方法Ｂで精製し、６．３ｍｇの無色の油状物を得た。C18H20N2O4SのMS (ESI+) m/z 361 (M+H)+.
実施例１０２
４−［（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル］−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−オール
３−ヒドロキシピロリジンを用い、実施例１０１と同様の手順で６．７ｍｇの目的化合物を合成した。C19H20N2O4SのMS (ESI+) m/z 373 (M+H)+.
中間体６６
［３−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ヒドラジンヒドロクロリド
濃ＨＣｌ／水（８ｍＬ、１：１）中、［３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミン（３．００ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）の氷冷混合物に、水（４ｍＬ）中、ＮａＮＯ２（９４９ｍｇ、１３．７５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。この反応混合物を０℃で１時間攪拌した。水（２ｍＬ）中、ＮａＮＯ２（４３１ｍｇ、６．２５ｍｍｏｌ）の溶液を２回加え、各添加後１時間連続攪拌した。濃ＨＣｌ（８ｍＬ）中、ＳｎＣｌ２（８．４６ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）（乳白懸濁液）をゆっくり加えたところ、すぐに褐色沈殿が生じた。この混合物を水で希釈し、５０Ｗ／ｗ％ＮａＯＨ水溶液で塩基性とし、ＤＣＭ（×２）をブラインとともに用いて抽出した。水層をもう一度エーテルで抽出し、週末にわたって相に分けた。有機層を合わせ、乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ→ＤＣＭ中２％ＭｅＯＨ）によって精製した。エーテル中２ＭのＨＣｌを加え、標題化合物（１．１３ｇ、３１％）を灰白色固体として得た。C7H6BrF3N2のMS (ESI+) m/z 255 (M+H)+.
中間体６７
４−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルおよび６−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル
ディーン・スタークトラップを用い、乾燥トルエン（１５ｍＬ）中、［３−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ヒドラジンヒドロクロリド中間体６６（５５４ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）、ピルビン酸エチル（２１１μＬ、１．９０ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を２時間還流させた。この混合物を、乾燥トルエン（１５ｍＬ）中、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物の還流混合物（２時間、ディーン・スタークトラップ）に加えた。還流を一晩続けた。この反応物を冷却し、ＤＣＭおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で抽出した。有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ヘキサン）によって精製し、標題化合物（２８５ｍｇ、４５％）（分離せず）を灰白色固体として得た。C12H9BrF3NO2のＣＭＳ m/z 335(Monoisotop)+は、同じ質量の２つのピークを示す。
中間体６８
４−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルおよび６−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、４−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルおよび６−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル中間体６７（２８３ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、塩化ベンゼンスルホニル（１６４ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）および硫酸水素テトラブチルアンモニウム（１７ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、４Ｍ ＮａＯＨ水溶液（１．５ｍＬ）を加えた。この反応混合物を５時間攪拌し、２時間連続攪拌しながら、塩化ベンゼンスルホニル（１１μＬ、０．０８４ｍｍｏＬ）を追加した。この反応混合物を一晩冷蔵庫に置いた。この混合物をＤＣＭで希釈し、水で２回洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物（３６９ｍｇ、９２％）を赤色の粘稠な油状物として得た。C18H13BrF3NO4SのＧＣＭＳ m/z 477(Monoisotop)+は、同じ質量の２つのピークを示す。
中間体６９
［４−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノールおよび［６−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノール
乾燥ＴＨＦ：エーテル（２：１、６ｍＬ）中、４−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルおよび６−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル中間体６８（２９０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、１０分かけてＬＡＨ（３２ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この混合物を０℃で１０分間攪拌し、氷冷水を加えた。生じた沈殿を濾別し、ＴＨＦですすぎ、溶出液を濃縮した。残渣をＤＣＭ（×２）および水で抽出し、有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮し、［４−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノールおよび［６−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノールの従前のバッチ（７８ｍｇの出発材料を用い、上記と同様の手順に従った）と合わせた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ヘキサン３：１）によって精製し、生成物（１００ｍｇ、３０％）を白色固体として得た。C16H11BrF3NO3SのＧＣＭＳ m/z 433(Monoisotop)+は、同じ質量の２つのピークを示す。
中間体７０
［１−（フェニルスルホニル）−６−（トリフルオロメチル）−４−ビニル−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノールおよび［１−（フェニルスルホニル）−４−（トリフルオロメチル）−６−ビニル−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノール
各乾燥ＭｅＣＮ（２ｍＬ）中、［４−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノールおよび［６−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノール中間体６９（８５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）に、トリブチル（ビニル）スタンナン（０．１１４ｍＬ、０．３９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２ＯＡｃ２（１５ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物に１８０℃で７２０秒マイクロ波を照射した。この混合物を標題化合物の従前のバッチ（１３ｍｇで出発し、上記と同様の実験手順に従った）と合わせ、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＤＣＭ１：３）によって精製を行った。これにより、生成物（８５ｍｇ、９９％）を無色の粘稠な油状物として得た。
中間体７１
２−（ヒドロキシメチル）−１−（フェニルスルホニル）−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−４−カルバルデヒドおよび２−（ヒドロキシメチル）−１−（フェニルスルホニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−６−カルバルデヒド
ジオキサン（６ｍＬ）中、［１−（フェニルスルホニル）−６−（トリフルオロメチル）−４−ビニル−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノールおよび［１−（フェニルスルホニル）−４−（トリフルオロメチル）−６−ビニル−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノール中間体７０（８２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン（５０μＬ、０．４３ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、ＯｓＯ４（５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物は１分以内に無色から黒色になった。水（２ｍＬ、溶解のために温める）中、過ヨウ素酸ナトリウム（０．１８４ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を加えた。すぐに灰色の沈殿が生じた。この混合物を３０分間攪拌し、水（２０ｍＬ）およびＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物（９４ｍｇ、１１４％）を黒色のガム質として得た。C17H12F3NO4SのMS (ESI+) m/z 384 (M+H)+.
実施例１０３
［１−（フェニルスルホニル）−４−（ピペラジン−１−イルメチル）−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノールビス（トリフルオロアセテート）
乾燥ＴＨＦ（８ｍＬ）中、２−（ヒドロキシメチル）−１−（フェニルスルホニル）−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−４−カルバルデヒドおよび２−（ヒドロキシメチル）−１−（フェニルスルホニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−６−カルバルデヒド（中間体７１）を２本のマイクロ波バイアル（各４７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）に分け、その後、各バイアルに１−ＢＯＣ−ピペラジン（４６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、酢酸（７０μＬ、１．２３ｍｍｏｌ）およびＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ（７８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。これらの混合物に１３０℃で７２０秒マイクロ波を照射し、濾過し、濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）および濃ＨＣｌ（０．５ｍＬ）に溶解させ、１００℃で３００秒マイクロ波を照射し、濾過し、分取ＨＰＬＣ／ＵＶ（系Ａ、２０〜５０％ＭｅＣＮ、０．１％ＴＦＡ）を用いて精製した。最短の保持時間を有する化合物からの画分を濃縮し、３８ｍｇの［１−（フェニルスルホニル）−４−（ピペラジン−１−イルメチル）−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノールを得た。分取ＨＰＬＣ／ＵＶ（系Ａ、２０〜５０％ＭｅＣＮ、０．１％ＮＨ４ＯＡｃ）によって精製を行った。ＤＣＭ（×２）およびＮａ２ＣＯ３水溶液／ブラインを用いた抽出によって濃縮を行った。有機層を合わせ、乾燥させ、濾過し、濃縮し、７ｍｇ、６％の淡黄色固体を得た。ＨＰＬＣ純度９８％ ＲＴ＝１．５９分（系Ａ、３分にわたって１０〜９７％ＭｅＣＮ）、９８％ ＲＴ＝１．３５分（系Ｂ、３分にわたって１０〜９７％ＭｅＣＮ）。1H NMR (500 MHz,クロロホルム-D) δppm 2.37 (s, 4 H) 2.88 (t, J=4.71 Hz, 4 H) 3.60 (s, 2 H) 4.95 (s, 2 H) 6.82 (s, 1 H) 7.45 (t, J=7.85 Hz, 2 H) 7.49 (s, 1 H) 7.56 (t, J=7.54 Hz, 1 H) 7.85 (d, J=8.48 Hz, 2 H) 8.19 (s, 1 H). 13C NMR (126 MHz,クロロホルム-D) δppm 45.97 (s, 2 C) 54.23 (s, 2 C) 58.43 (s, 1 C) 63.31 (s, 1 C) 109.04 (s, 1 C) 117.93 (s, 1 C) 121.88 - 127.09 (m, 1 C) 122.09 (s, 1 C) 124.91 (s, 2 C) 126.55 (s, 2 C) 129.49 (s, 2 C) 134.32 (s, 1 C) 135.61 (s, 1 C) 137.53 (s, 1 C) 138.15 (s, 1 C) 141.98 (s, 1 C)。また、構造を確認するためにＣＯＳＹ、ＨＳＱＣおよびＨＭＢＣも行った。C21H22F3N3O3SのMS (ESI+) m/z 454 (M+H)+
中間体７２
２−ブロモ−３−メチル−４−ニトロ−フェノール
３−メチル−４−ニトロフェノールの臭素化は、文献(Muntwyler, R., Widmer, J., Keller-Schierlein, W . Synthese des 5-Chlor-6-methyl-salicylsaure-methylathers, eines Abbauproduktes des Chlorothricins. Helv Chim Acta 1970, 53, 1544-1547)に記載の通りに行った。これにより、２−ブロモ−３−メチル−４−ニトロフェノールおよび２−ブロモ−５−メチル−４−ニトロフェノールの２：１混合物を得た。２−ブロモ−５−メチル−４−ニトロ−フェノール、1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δppm 2.58 (s, 3 H) 5.98 (s, 1 H) 6.94 (s, 1 H) 8.29 (s, 1 H)。２−ブロモ−３−メチル−４−ニトロ−フェノール、1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δppm 2.67 (s, 3 H) 6.16 (s, 1 H) 6.98 (d, J=9.03 Hz, 1 H) 7.88 (d, J=9.03 Hz, 1 H)。C7H6BrNO3のMS (ESI+) m/z 232/234 (M+H)+.
中間体７３
４−ブロモ−５−メトキシ−１Ｈ−インドール
２−ブロモ−３−メチル−４−ニトロ−フェノール、（１００ｇ、０．４３ｍｏｌ、中間体７２）をアセトン（５００ｍＬ）に溶解させ、摩砕Ｋ２ＣＯ３ １１９ｇ（０．８６ｍｏｌ）およびヨウ化メチル８３ｇ（０．５９ｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１時間加熱還流した。この懸濁液を濾過し、溶媒を減圧下で除去し、褐色の自発的に結晶化する油状物を得、これをそのまま次の合成工程で用いた。定量的少量。この粗メトキシエーテル１０６ｇ（０．４３ｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（３５０ｍＬ）に溶解させ、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール［ＤＭＦＤＭＡ］１０３ｇ（０．８７ｍｏｌ）を加え、この反応物を加熱し、９０℃で２日間攪拌した。その後の３日間、混合物の加熱を続けながら、１日につきＤＭＦＤＭＡ２０ｇ（０．１７ｍｏｌ）を加えた。溶媒を減圧下で除去し、黒／赤色の油性残渣をＨＯＡｃ（３００ｍＬ）に溶解させた。この粘稠な溶液を温ＨＯＡｃ（７００ｍＬ）中、鉄粉末７２ｇ（１．３ｍｏｌ）のよく攪拌した懸濁液に、発熱反応が起こるような速度で注意深く加えた。この粘稠な反応混合物を１時間加熱還流し、固体を濾別し、溶媒を減圧下で除去した。この黒色残渣を温ＣＨＣｌ３（７００ｍＬ）に溶解させ、ヘプタン（６００ｍＬ）および５０ｇのシリカゲルを加え、この混合物をシリカパッドで濾過し、５０／５０ＣＨＣｌ３／ヘプタンで洗浄し、溶媒を再び減圧下で除去した。この黒色残渣を、溶出剤として石油エーテル／ＥｔＯＡｃ９０／１０を用いたシリカカラムでのクロマトグラフィーに付し、１４．９ｇ（１５％）の目的化合物をオリーブグリーンの固体として得た。C9H8BrNOのMS (ESI+) m/z 226/228 (M+H)+.
中間体７４
４−ブロモ−５−メトキシ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中、４−ブロモ−５−メトキシ−１Ｈ−インドール２．５９ｇ（１１．５ｍｍｏｌ、中間体７３）の溶液に、塩化ベンゼンスルホニル２．１２ｇ（１２．０ｍｍｏｌ）、硫酸水素テトラブチルアンモニウム０．２３ｇ（０．７ｍｍｏｌ）および２Ｍ ＮａＯＨ（２０ｍＬ）を加え、この二相混合物を室温で３０分間激しく攪拌した。有機相を水で１回、ブラインで１回洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去し、スルホンアミドを自発的に結晶化する油状物として得た。４．２０ｇ（９８％）。
中間体７５
５−メトキシ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−カルバルデヒド
トルエン（７ｍＬ）中、４−ブロモ−５−メトキシ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（３．９１ｇ、１０．７ｍｍｏｌ、中間体７４）の温溶液に、トリブチルビニルスズ５．０８ｇ（１６．０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２０．３７ｇ（０．５ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を一晩、加熱還流し、１さじのシリカを加え、この混合物をシリカパッドで濾過した。溶媒を減圧下で除去し、得られた油状物を石油エーテルでトリチュレートし、半結晶性塊を得、これをそのまま次の工程で用いた。
上記の粗物質をジオキサン（１１０ｍＬ）に溶解させ、２，６−ルチジン２．２９ｇ（２１．３ｍｍｏｌ）およびＯｓＯ４０．２７ｇ（１．１ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で５分間攪拌した。この黒色溶液に、水（３５ｍＬ）中、過ヨウ素酸ナトリウム６．８５ｇ（３２．０ｍｍｏｌ）の温溶液を加え、得られた懸濁液を一晩攪拌した。ジオキサン（４０ｍＬ）を追加し、固体を濾別し、減圧下で濾液から溶媒を蒸発させ、暗赤色の油状物を得、これをＥｔＯＨから再結晶させ、２段階で１．５５ｇ（４６％）の淡褐色固体を得た。C16H13NO4SのMS (ESI+) m/z 316 (M+H)+.
中間体７６
４−｛［５−メトキシ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
５−メトキシ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−カルバルデヒド（０．１０ｇ、０．３１７ｍｍｏｌ、中間体７５）、ｂｏｃ−ピペラジン（０．１１８ｇ、０．６３４ｍｍｏｌ）および酢酸（０．０９５ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させ、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．１３４ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２時間攪拌し、ジクロロメタンおよび１Ｎ Ｎａ２ＣＯ３で希釈した。この混合物をジクロロメタン（２×）で抽出し、合わせた有機液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルプラグに流し、ジクロロメタン中５％のＭｅＯＨで溶出した。収率１００ｍｇ（６５％）。白色固体。C25H31N3O5SのMS (ESI+) m/z 486.4 (M+H)+.
実施例１０４
５−メトキシ−１−（フェニルスルホニル）−４−（ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドールビス（トリフルオロアセテート）
４−｛［５−メトキシ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０５０ｇ、０．１０２ｍｍｏｌ、中間体７６）をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解させ、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で２時間攪拌し、蒸発させた。粗生成物を、溶出剤系：水／０．１％ＴＦＡおよびＣＨ３ＣＮ（２０〜４０％ＭｅＣＮ）を用い、ＡＣＥ Ｐｒｅｐ ＵＶ Ｃ８ １５０×３０ｍｍ、流速３８ｍＬ／分、勾配時間８．５分を用いた逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、ＵＶシグナル（２５４ｎｍ）に基づき画分を回収した。最も純度の高い画分をプールし、アセトニトリルを蒸発させた。収量：２９ｍｇ（４６％）。褐色の液体、１時間後、灰白色固体。ＴＦＡ塩として単離。C20H23N3O3SのMS (ESI+) m/z 386.4 (M+H)+.
実施例１０５
５−エトキシ−１−（フェニルスルホニル）−４−（ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドールトリフルオロアセテート
乾燥ＤＣＭ（４ｍＬ）中、４−｛［５−ヒドロキシ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル６０ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）中間体６４の溶液に、トリフェニルホスフィン４３ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）、ＴＭＡＤ３３ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ９ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、油性残渣をＴＦＡ／ジクロロメタン５０／５０混合物に溶解させ、４時間攪拌した。この脱ＢＯＣ粗物質(deBOC:ed crude) から減圧下で溶媒を除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ、方法Ｂで精製し、８．３ｍｇ（１２％）の目的化合物を無色の油状物として得た。C21H25N3O3SのMS (ESI+) m/z 400 (M+H)+.
実施例１０６
１−フェニル−Ｎ−｛［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］メチル｝メタンアミントリフルオロアセテート
ＤＣＥ（１５ｍＬ）中、中間体４９ ３００ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ベンジルアミン（１３５ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４４３ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を４０℃で５時間攪拌した。水を加え、この反応物を１５分間攪拌し、相に分け、有機相を水で１回洗浄した。少量の分析サンプルを抜き取り、溶出剤として０．１％ＴＦＡ／ＡＣＮを用い、分取ＨＰＬＣ、ＡＣＥ Ｃ８カラムで精製し、６．２ｍｇの目的化合物を得た。C22H20N2O2SのMS (ESI+) m/z 377 (M+H)+.
実施例１０７
Ｎ−｛［５−メトキシ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］メチル｝シクロプロパンアミントリフルオロアセテート
５−メトキシ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−カルバルデヒド（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ；中間体７５）を乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解させた後、シクロプロパンアミン（５７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、次いで酢酸（９５ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１０１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１３０℃で７２０秒マイクロ波にて加熱した。溶媒を除去し、粗生成物を、分取ＨＰＬＣ／ＵＶ（系Ａ、３０〜６０％ＭｅＣＮ、０．１％ＴＦＡ）を用いて精製した。標題化合物（３９．４ｍｇ、６９％）を白色固体として得た。C19H20N2O3S C2HF3O2のMS (ESI+) m/z 357 (M+H)+.
実施例１０８
｛［５−メトキシ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］メチル｝ジメチルアミンヒドロクロリド
５−メトキシ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−カルバルデヒド（０．５ｇ、１．６ｍｍｏｌ；中間体７５）、ＥｔＯＨ中５．５Ｍのジメチルアミン（５ｍｌ、２７．５ｍｍｏｌ）および酢酸（２ｍｌ、３１．７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５０ｍｌ）に溶解させ、５０℃で２０分間加熱した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．５ｇ、７．９ｍｍｏｌ）を全て一度に加えた。この混合物を３０分間攪拌し、その容量の半分まで蒸発させた。この混合物を、冷０．１Ｎ ＮａＯＨ溶液に滴下し、ジクロロメタン（２×）で抽出した。合わせた有機液をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。粗生成物を、ジクロロメタン中２．５％のＭｅＯＨ〜１％ＮＥｔ３を含むジクロロメタン中５％のＭｅＯＨを用い、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、４４０ｍｇ（６３％）の最終生成物を無色の油状物として得た。この油状物をジエチルエーテルに溶解させ、攪拌しながら、ジエチルエーテル中１ＮのＨＣｌ（１．５ｍｌ、１．５ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を蒸発させ、この白色結晶を真空乾燥させた。C18H20N2O3SのMS (ESI+) m/z 345 (M+H)+.
実施例１０９
Ｎ−｛［５−メトキシ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］メチル｝シクロブタンアミントリフルオロアセテート
５−メトキシ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−カルバルデヒド（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ；中間体７５）を乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解させた後、シクロブタンアミン（７１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、次いで酢酸（９５ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１０１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１３０℃で７２０秒マイクロ波にて加熱した。溶媒を除去し、粗生成物を、分取ＨＰＬＣ／ＵＶ（系Ａ、３０〜６０％ＭｅＣＮ、０．１％ＴＦＡ）を用いて精製した。標題化合物（１０ｍｇ、１７％）を白色固体として得た。C20H22N2O3S C2HF3O2のMS (ESI+) m/z 371 (M+H)+.
実施例１１０
Ｎ−｛［５−メトキシ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］メチル｝−Ｎ−メチルシクロブタンアミントリフルオロアセテート
５−メトキシ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−カルバルデヒド（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、中間体７５）を乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解させた後、シクロブタンアミン（７１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、次いで酢酸（９５ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１０１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）に加えた。この反応混合物を１３０℃で７２０秒マイクロ波にて加熱した。酢酸（９５ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１０１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）およびホルマリン（１ｍＬ）を加え、この反応混合物をもう一度、１３０℃で７２０秒マイクロ波にて加熱した。溶媒を除去し、粗生成物を、分取ＨＰＬＣ／ＵＶ（系Ａ、３０〜６０％ＭｅＣＮ、０．１％ＴＦＡ）を用いて精製した。標題化合物（２４．５ｍｇ、４０％）を白色固体として得た。C21H24N2O3S C2HF3O2のMS (ESI+) m/z 385 (M+H)+.
実施例１１１
１−｛［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］メチル｝アゼチジン−３−オールトリフルオロアセテート
アゼチジン−３−オールヒドロクロリド塩（２７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびＮａＯＡｃ（３０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２ｍＬ）に懸濁させ、約２分間、音波処理した。中間体４９（３５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（６２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を４０℃で３０分間攪拌した。水（１０ｍＬ）を加え、この反応混合物をＤＣＭで３回抽出し、プールした有機相を水で１回洗浄し、有機相を蒸発させた。得られた油状物を分取ＬＣ、系Ｂで精製し、１９．９ｍｇ（３５％）の目的化合物を無色の油状物として得た。C18H18N2O3SのMS (ESI+) m/z 343 (M+H)+.
実施例１１２
４−（アゼチジン−１−イルメチル）−５−メトキシ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドールトリフルオロアセテート
５−メトキシ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−カルバルデヒド（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ；中間体７５）を乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解させた後、アゼチジン（１３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、次いで酢酸（９５ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１０１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１３０℃で７２０秒マイクロ波にて加熱した。溶媒を除去し、粗生成物を、分取ＨＰＬＣ／ＵＶ（系Ａ、３０〜６０％ＭｅＣＮ、０．１％ＴＦＡ）を用いて精製した。標題化合物（２２．３ｍｇ、４０％）を白色固体として得た。C19H20N2O3S C2HF3O2のMS (ESI+) m/z 357 (M+H)+.
中間体７７
４−（アゼチジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール
ＴＨＦ（１５ｍｌ）中、１Ｈ−インドール−４−カルバルデヒド（０．５ｇ、３．４ｍｍｏｌ）およびアゼチジン（０．３９ｇ、６．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．４６ｇ、６．９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１時間攪拌し、ジクロロメタンおよびＮａＨＣＯ３（水溶液）で希釈した。有機相をブライン（１×）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。粗生成物をジクロロメタンに溶解させ、ヘキサンを加えた（１：１）。この灰白色粉末を濾過し、ジクロロメタン：ヘキサン（１：１）の混合物で洗浄した。収量：４００ｍｇ（５２％）。灰白色固体。C12H14N2のMS (ESI+) m/z 187 (M+H)+.
実施例１１３
４−｛［４−（アゼチジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−１−イル］スルホニル｝ベンゾニトリルトリフルオロアセテート
室温で、４−（アゼチジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール（１０ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ；中間体７７）および６０％ＮａＨ（４．３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の入ったバイアルにＤＭＦ（１ｍｌ）を加えた。この混合物を２０分間攪拌した後、塩化４−シアノベンゼンスルホニル（２１．７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を３０分間攪拌し、２滴の１Ｎ ＨＣｌを加えた。この混合物を濾過し、ＡＣＥ Ｃ８ ５μｍ（２１．２×１００ｍｍ）カラムによる分取ＨＰＬＣを用いて精製した。移動相として０．１％ＴＦＡを含有する水およびアセトニトリルを流速２０ｍｌ／分、勾配時間１１．５分で用いた。収量：６．０ｍｇ（２４％）。淡褐色油状物。C19H17N3O2SのMS (ESI+) m/z 352 (M+H)+.
中間体７８
メチル（２Ｓ）−１−｛［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］メチル｝アゼチジン−２−カルボン酸トリフルオロアセテート
目的化合物を、中間体４９ １２４ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）および（２Ｓ）−アゼチジン−２−カルボン酸メチルヒドロクロリド塩１００ｍｇ（０．６６ｍｍｏｌ）を用い、実施例１１１と同様の手順で製造した。粗物質を、溶出剤として０．１％ＴＦＡ／ＡＣＮを用い、ＡＣＥ Ｃ８カラムによる分取ＨＰＬＣにて精製し、７２ｍｇ（３３％）の目的化合物を無色の油状物として得た。C20H20N2O4SのMS (ESI+) m/z 385(M+H)+。これらのＬＣ法では完全に洗浄したが、１−ＮＭＲスペクトルでは、約１０ｍｏｌ％強度の芳香族不純物が存在することが分かった。
実施例１１４
２−（（２Ｓ）−１−｛［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］メチル｝アゼチジン−２−イル）プロパン−２−オールトリフルオロアセテート
中間体７８（２５ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）を氷冷０．１Ｍ ＮａＯＨ／ＣＨＣｌ３で分液し、水性相をＣＨＣｌ３で１回抽出し、合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去した。得られた無色の油状物をＮ２雰囲気下で乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させ、ＴＨＦ中１．２ＭのＭｅＬｉ溶液０．５ｍＬ（０．６ｍｍｏｌ）を加え、この褐色がかった溶液を２０分間室温で放置した。ＭｅＯＨを加え、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を分取ＨＰＬＣ、系Ｂで精製し、４．８ｍｇ（１５％）の無色の油状物を得た。C21H24N2O3SのMS (ESI+) m/z 385 (M+H)+.
実施例１１５
４−（アゼチジン−１−イルメチル）−２−メチル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドールトリフルオロアセテート
２−メチル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−カルバルデヒド（３２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ；中間体４７）を乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解させた後、アゼチジン（９．２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、次いで酢酸（６４ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１３０℃で７２０秒マイクロ波にて加熱した。溶媒を除去し、粗生成物を、分取ＨＰＬＣ／ＵＶ（系Ａ、３０〜６０％ＭｅＣＮ、０．１％ＴＦＡ）を用いて精製した。標題化合物（２．３ｍｇ、６％）を透明な油状物として得た。C19H20N2O2S C2HF3O2のMS (ESI+) m/z 341 (M+H)+.
実施例１１６
４−（アゼチジン−１−イルメチル）−１−［（２−クロロフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドールトリフルオロアセテート
室温で、４−（アゼチジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール（１０ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ；中間体７７）および６０％ＮａＨ（５．４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の入ったバイアルにＤＭＦ（１ｍｌ）を加えた。この混合物を２０分間攪拌した後、塩化２−クロロベンゼンスルホニル（２２．７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１時間攪拌し、２滴の１Ｎ ＨＣｌを加えた。この混合物をＭｅＯＨで希釈し、濾過し、ＡＣＥ Ｃ８ ５μｍ（２１．２×１００ｍｍ）カラムによる分取ＨＰＬＣを用いて精製した。移動相として０．１％ＴＦＡを含有する水およびアセトニトリルを流速２０ｍｌ／分、勾配時間１１．５分で用いた。収量：１２．０ｍｇ（４７％）。白色固体。C18H17ClN2O2SのMS (ESI+) m/z 361 (M+H)+.
実施例１１７
４−（アゼチジン−１−イルメチル）−１−［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］−１Ｈ−インドールトリフルオロアセテート
室温で、４−（アゼチジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール（１０ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ；中間体７７）および６０％ＮａＨ（５．４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の入ったバイアルにＤＭＦ（１ｍｌ）を加えた。この混合物を２０分間攪拌した後、塩化５−クロロチオフェン−２−スルホニル（２３．３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１時間攪拌し、２滴の１Ｎ ＨＣｌを加えた。この混合物をＭｅＯＨで希釈し、濾過し、ＡＣＥ Ｃ８ ５μｍ（２１．２×１００ｍｍ）カラムによる分取ＨＰＬＣを用いて精製した。移動相として０．１％ＴＦＡを含有する水およびアセトニトリルを流速２０ｍｌ／分、勾配時間１１．５分で用いた。収量：１２．０ｍｇ（４６％）。白色固体。C16H15ClN2O2S2のMS (ESI+) m/z 367 (M+H)+.
実施例１１８
４−（アゼチジン−１−イルメチル）−１−（２−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−インドールトリフルオロアセテート
室温で、４−（アゼチジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール（１０ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ；中間体７７）および６０％ＮａＨ（５．４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の入ったバイアルにＤＭＦ（１ｍｌ）を加えた。この混合物を２０分間攪拌した後、塩化２−ナフチルスルホニル（２４．３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１時間攪拌し、２滴の１Ｎ ＨＣｌを加えた。この混合物をＭｅＯＨで希釈し、濾過し、ＡＣＥ Ｃ８ ５μｍ（２１．２×１００ｍｍ）カラムによる分取ＨＰＬＣを用いて精製した。移動層として０．１％ＴＦＡを含有する水およびアセトニトリルを流速２０ｍｌ／分、勾配時間１１．５分で用いた。収量：７．５ｍｇ（２８％）。淡赤色固体。C22H20N2O2SのMS (ESI+) m/z 377 (M+H)+.
実施例１１９
４−（アゼチジン−１−イルメチル）−１−［（２−メトキシ−５−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドールトリフルオロアセテート
室温で、４−（アゼチジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール（１０ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ；中間体７７）および６０％ＮａＨ（５．４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の入ったバイアルにＤＭＦ（１ｍｌ）を加えた。この混合物を２０分間攪拌した後、塩化６−メトキシ−ｍ−トルエンスルホニル（２２．７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１時間攪拌し、２滴の１Ｎ ＨＣｌを加えた。この混合物をＭｅＯＨで希釈し、濾過し、ＡＣＥ Ｃ８ ５μｍ（２１．２×１００ｍｍ）カラムによる分取ＨＰＬＣを用いて精製した。移動層として０．１％ＴＦＡを含有する水およびアセトニトリルを流速２０ｍｌ／分、勾配時間１１．５分で用いた。収量：１３．３ｍｇ（５０％）。白色固体。C20H22N2O3SのMS (ESI+) m/z 371 (M+H)+.
実施例１２０
４−（アゼチジン−１−イルメチル）−１−［（６−クロロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル）スルホニル］−１Ｈ−インドールトリフルオロアセテート
室温で、４−（アゼチジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール（１０ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ；中間体８８）および６０％ＮａＨ（５．４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の入ったバイアルにＤＭＦ（１ｍｌ）を加えた。この混合物を２０分間攪拌した後、塩化６−クロロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−スルホニル（２３．７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１時間攪拌し、２滴の１Ｎ ＨＣｌを加えた。この混合物をＭｅＯＨで希釈し、濾過し、ＡＣＥ Ｃ８ ５μｍ（２１．２×１００ｍｍ）カラムによる分取ＨＰＬＣを用いて精製した。移動層として０．１％ＴＦＡを含有する水およびアセトニトリルを流速２０ｍｌ／分、勾配時間１１．５分で用いた。収量：８．９ｍｇ（３２％）。白色固体。C17H15ClN4O2S2のMS (ESI+) m/z 407 (M+H)+.
実施例１２１
４−（アゼチジン−１−イルメチル）−１−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドールトリフルオロアセテート
室温で、４−（アゼチジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール（１０ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ；中間体７７）および６０％ＮａＨ（５．４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の入ったバイアルにＤＭＦ（１ｍｌ）を加えた。この混合物を２０分間攪拌した後、塩化４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホニル（２７．６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１時間攪拌し、２滴の１Ｎ ＨＣｌを加えた。この混合物をＭｅＯＨで希釈し、濾過し、ＡＣＥ Ｃ８ ５μｍ（２１．２×１００ｍｍ）カラムによる分取ＨＰＬＣを用いて精製した。移動層として０．１％ＴＦＡを含有する水およびアセトニトリルを流速２０ｍｌ／分、勾配時間１１．５分で用いた。収量：４．３ｍｇ（１６％）。無色の液体。C22H26N2O2SのMS (ESI+) m/z 383 (M+H)+.
実施例１２２
４−（アゼチジン−１−イルメチル）−１−［（２，６−ジフルオロフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドールトリフルオロアセテート
室温で、４−（アゼチジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール（１０ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ；中間体７７）および６０％ＮａＨ（５．４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の入ったバイアルにＤＭＦ（１ｍｌ）を加えた。この混合物を２０分間攪拌した後、塩化２，６−ジフルオロベンゼンスルホニル（２０．５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１時間攪拌し、２滴の１Ｎ ＨＣｌを加えた。この混合物をＭｅＯＨで希釈し、濾過し、ＡＣＥ Ｃ８ ５μｍ（２１．２×１００ｍｍ）カラムによる分取ＨＰＬＣを用いて精製した。移動層として０．１％ＴＦＡを含有する水およびアセトニトリルを流速２０ｍｌ／分、勾配時間１１．５分で用いた。収量：８．０ｍｇ（３１％）。淡褐色固体。C18H16F2N2O2SのMS (ESI+) m/z 363 (M+H)+.
実施例１２３
４−（アゼチジン−１−イルメチル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−１Ｈ−インドールトリフルオロアセテート
室温で、４−（アゼチジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール（１０ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ；中間体７７）および６０％ＮａＨ（５．４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の入ったバイアルにＤＭＦ（１ｍｌ）を加えた。この混合物を２０分間攪拌した後、塩化２−トリフルオロメチルスルホニル（２２．８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１時間攪拌し、２滴の１Ｎ ＨＣｌを加えた。この混合物をＭｅＯＨで希釈し、濾過し、ＡＣＥ Ｃ８ ５μｍ（２１．２×１００ｍｍ）カラムによる分取ＨＰＬＣを用いて精製した。移動層として０．１％ＴＦＡを含有する水およびアセトニトリルを流速２０ｍｌ／分、勾配時間１１．５分で用いた。収量：１３．７ｍｇ（５０％）。淡褐色の液体。C19H17F3N2O2SのMS (ESI+) m/z 395 (M+H)+.
実施例１２４
３−｛［４−（アゼチジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−１−イル］スルホニル｝ベンゾニトリルトリフルオロアセテート
室温で、４−（アゼチジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール（１０ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ；中間体７７）および６０％ＮａＨ（５．４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の入ったバイアルにＤＭＦ（１ｍｌ）を加えた。この混合物を２０分間攪拌した後、塩化３−シアナオベンゼンスルホニル（２６．３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１時間攪拌し、２滴の１Ｎ ＨＣｌを加えた。この混合物をＭｅＯＨで希釈し、濾過し、ＡＣＥ Ｃ８ ５μｍ（２１．２×１００ｍｍ）カラムによる分取ＨＰＬＣを用いて精製した。移動層として０．１％ＴＦＡを含有する水およびアセトニトリルを流速２０ｍｌ／分、勾配時間１１．５分で用いた。収量：２．４ｍｇ（１０％）。無色の液体。C19H17N3O2SのMS (ESI+) m/z 352 (M+H)+.
実施例１２５
４−（アゼチジン−１−イルメチル）−１−｛［４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−１Ｈ−インドールトリフルオロアセテート
室温で、４−（アゼチジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール（１０ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ；中間体７７）および６０％ＮａＨ（５．４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の入ったバイアルにＤＭＦ（１ｍｌ）を加えた。この混合物を２０分間攪拌した後、塩化４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニル（２４．２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１時間攪拌し、２滴の１Ｎ ＨＣｌを加えた。この混合物をＭｅＯＨで希釈し、濾過し、ＡＣＥ Ｃ８ ５μｍ（２１．２×１００ｍｍ）カラムによる分取ＨＰＬＣを用いて精製した。移動層として０．１％ＴＦＡを含有する水およびアセトニトリルを流速２０ｍｌ／分、勾配時間１１．５分で用いた。収量：１１ｍｇ（３５％）。淡褐色の液体。C19H16BrF3N2O2SのMS (ESI+) m/z 475 (M+H)+.
実施例１２６
４−（アゼチジン−１−イルメチル）−１−（２−チエニルスルホニル）−１Ｈ−インドールトリフルオロアセテート
室温で、４−（アゼチジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール（１０ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ；中間体７７）および６０％ＮａＨ（５．４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の入ったバイアルにＤＭＦ（１ｍｌ）を加えた。この混合物を２０分間攪拌した後、塩化２−チオフェンスルホニル（２６．４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１時間攪拌し、２滴の１Ｎ ＨＣｌを加えた。この混合物をＭｅＯＨで希釈し、濾過し、ＡＣＥ Ｃ８ ５μｍ（２１．２×１００ｍｍ）カラムによる分取ＨＰＬＣを用いて精製した。移動層として０．１％ＴＦＡを含有する水およびアセトニトリルを流速２０ｍｌ／分、勾配時間１１．５分で用いた。収量：１２ｍｇ（５０％）。無色の液体。C16H16N2O2S2のMS (ESI+) m/z 333 (M+H)+.
実施例１２７
４−（アゼチジン−１−イルメチル）−１−［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドールトリフルオロアセテート
室温で、４−（アゼチジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール（１０ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ；中間体７７）および６０％ＮａＨ（５．４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の入ったバイアルにＤＭＦ（１ｍｌ）を加えた。この混合物を２０分間攪拌した後、塩化２，５−ジフルオロベンゼンスルホニル（１９．６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１時間攪拌し、２滴の１Ｎ ＨＣｌを加えた。この混合物をＭｅＯＨで希釈し、濾過し、ＡＣＥ Ｃ８ ５μｍ（２１．２×１００ｍｍ）カラムによる分取ＨＰＬＣを用いて精製した。移動層として０．１％ＴＦＡを含有する水およびアセトニトリルを流速２０ｍｌ／分、勾配時間１１．５分で用いた。収量：４．５ｍｇ（１８％）。無色の液体。C18H16F2N2O2SのMS (ESI+) m/z 363 (M+H)+.
中間体７９
（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−４−イルメチル）−ジメチル−アミン
５−メトキシ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−カルバルデヒド（３６６ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ；中間体７５）をＤＣＥに溶解させ、ジメチルアミン（ＭｅＯＨ中２Ｍとして３．４８ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７３８ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）を順次加えた。この反応混合物を室温で２３時間攪拌し、ＤＣＭで希釈し、ｐＨが１０に維持されるまでＮａＯＨ（２Ｍ水溶液）を加えた。有機相を分離し、水相をＤＣＭで１回抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、分取ＨＰＬＣによって精製した。収量：５７ｍｇ。藤色の残渣。
実施例１２８
［（５−メトキシ−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル］ジメチルアミントリフルオロアセテート
（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−４−イルメチル）−ジメチル−アミン（２３．５ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ；中間体７９）をＤＭＦ中で２回分液し、ＮａＨ（６０％）を加え、この混合物を３０分間攪拌した後、塩化３−トリフルオロメチルベンゼン−スルホニル（５６．３ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出し、乾燥させ、濃縮した。この残渣を分取ＨＰＬＣによって精製した。収量：７ｍｇ。C19H19F3N2O3SのMS (ESI+) m/z 413 (M+H)+.
中間体８０
４−ブロモ−３−メチル−２−ニトロフェノール
３−メチル−２−ニトロフェノール（１１．４ｇ、７４．４ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１１ｍｌ）に溶解させ、氷水浴上で冷却した。この攪拌冷却溶液に、ＨＯＡｃ（９ｍｌ）中、臭素（３．８ｍｌ、７４．４ｍｍｏｌ）を滴下した。この溶液を０℃２時間攪拌した。この反応混合物に氷を加えた。有機相を分離し、水相をクロロホルムで抽出した。合わせた有機相をブラインおよび水で洗浄した。蒸発させ、１７．２ｇを得た。C7H6BrNO3のMS (ESI+) m/z 232, 234 (M+H)+.
中間体８１
ベンジル４−ブロモ−３−メチル−２−ニトロフェニルエーテル
中間体８０（１７．２ｇ、７４．１ｍｍｏｌ）をアセトン（１５０ｍｌ）に溶解させた。Ｋ２ＣＯ３（１５．４ｇ、１１１．２ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。この溶液を５分間攪拌した後、臭化ベンジル（１０ｍｌ、８１．２ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。この溶液を９０分間還流させた。炭酸カリウムを濾別し、溶液を蒸発させた。残渣をエタノールから再結晶させた。２０．２ｇを得た。
中間体８２
１−｛（Ｅ）−２−［３−（ベンジルオキシ）−６−ブロモ−２−ニトロフェニル］ビニル｝ピロリジン
１−ベンジルオキシ−４−ブロモ−３−メチル−２−ニトロ−ベンゼン（２０ｇ、６２．１ｍｍｏｌ；中間体８１）をＤＭＦに溶解させた。ＤＭＦＤＭＡ（９．９３ｍｌ、７４．５ｍｍｏｌ）およびピロリジン（６．２２ｍｌ、７４．５ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を窒素下、１１０℃で加熱した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１／３）は、２時間後に出発材料が消費されたことを示した。加熱を止めた。この反応混合物を室温とし、一晩放置した。溶液を蒸発させ、残渣は冷蔵庫で静置すると固化した。５０ｍＬのメタノールを加え、この混合物を加熱した。固体を部分的に溶解させた。この混合物を室温とした後、濾過した。固体をメタノールで洗浄し、乾燥させた。１７ｇを得た。
中間体８３
７−（ベンジルオキシ）−４−ブロモ−１Ｈ−インドール
１−［−２−（３−ベンジルオキシ−６−ブロモ−２−ニトロ−フェニル）−ビニル］−ピロリジン（１０ｇ、２４．８ｍｍｏｌ；中間体８２）をＨＯＡｃ（２５ｍＬ）に懸濁させ、ＨＯＡｃ中、鉄（４．１５ｇ、７４．４ｍｍｏｌ）の沸騰混合物に加えた。２時間沸騰させた後のＴＬＣは、出発物質が残っていないことを示した。この反応混合物を温かいうちに濾過した。残渣を蒸発させ、トルエンに溶解させた。このトルエンスラリーをシリカカラムに適用し、トルエン／ヘキサン１／１で溶出させた。３．１ｇを得た。C15H12BrNOのMS (ESI+) m/z 302, 304 (M+H)+.
中間体８４
７−（ベンジルオキシ）−４−ブロモ−１−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール
水素化ナトリウム（６０％油中懸濁液）（０．４８ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）をヘキサンで洗浄し、真空乾燥させた。インドール誘導体（２．０ｇ、５．６ｍｍｏｌ；中間体８３）をＤＭＦ（１２ｍｌ）に添加、溶解させた。この懸濁液を１０分間攪拌した後、塩化メタンスルホニル（１．５４ｍｌ、１９．９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で２時間攪拌した。水を加え、この反応混合物をＤＣＭで抽出した。蒸発させて固体を得、メタノールで洗浄した。１．６ｇを得た。C16H14BrNO3SのMS (ESI+) m/z 380, 382 (M+H)+.
中間体８５
７−（ベンジルオキシ）−１−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−カルバルデヒド
ジオキサン（２５ｍｌ）中、７−ベンジルオキシ−１−メタンスルホニル−４−ビニル−１Ｈ−インドール（１．３ｇ、３．９ｍｍｏｌ；中間体８４）の溶液に、ルチジン（９００μｌ、７．９ｍｍｏｌ）、メタ過ヨウ素酸ナトリウム（３．３７ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）（水（１０ｍｌ）中）および四酸化オスミウム（１００ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた（この順序で）。ほとんどすぐに沈殿が生じ、この混合物を室温で１時間攪拌した。水を加えた。沈殿を濾別し、水で洗浄した。この固体材料をアセトニトリルで抽出した。アセトニトリル溶液を蒸発させた。生成物を４０〜６０℃にて、Ｂｉｏｔａｇｅフラッシュクロマトグラフ 石油エーテル中５〜４０％ＥｔＯＡｃを用いた順相クロマトグラフィーによって精製した。０．４０ｍｇを得た。C17H15NO4SのMS (ESI+) m/z 330 (M+H)+.
実施例１２９
４−（アゼチジン−１−イルメチル）−７−（ベンジルオキシ）−１−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドールトリフルオロアセテート
塩酸アゼチジン（１７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）および７−ベンジルオキシ−１−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール−４−カルバルデヒド（３０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を２ｍＬ １，２−ジクロロエタンに溶解させた。アセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で一晩攪拌した。生成物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｃ８、０．１％ＴＦＡ／ＣＨ３ＣＮ）によって精製し、題化合物のトリフルオロアセテート７．８ｍｇを得た。MS ESI+ m/z 371 (M+H)+.
実施例１３０
（｛１−［（６−クロロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル）スルホニル］−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−４−イル｝メチル）ジメチルアミントリフルオロアセテート
５−メトキシ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−カルバルデヒド（２９６ｍｇ、０．９３９ｍｍｏｌ；中間体７５）をＤＣＥに溶解させ、ジメチルアミン（ＭｅＯＨ中２Ｍとして２．８２ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５９７ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）を順次加えた。この反応混合物を室温で４時間攪拌した。アルカリ性となるまでＮａＯＨ水溶液を加え、この混合物をＤＣＭで抽出し、乾燥させ、濃縮した。
その後、１０ｍＬのＥｔＯＨおよび２ｍＬのＮａＯＨ（６Ｍ水溶液）を加え、この反応混合物を２時間加熱還流し、室温で一晩放置した。この中間体脱スルホニル化生成物を分取ＨＰＬＣによって精製した。
この生成物（４６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を１ｍＬ ＤＭＦに溶解させ、ＮａＨ（６０％）（１０．８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を３０分間攪拌した後、塩化６−クロロ−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−スルホニル（１１５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。ＴＦＡを加えて過剰な塩基を中和し、粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製した。収量：６ｍｇ。C17H17ClN4O3S2のMS (ESI+) m/z 425 (M+H)+.
中間体８６
５−（ベンジルオキシ）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール
５−ベンジルオキソインドール（１５ｇ、６７ｍｍｏｌ）、ベンジルスルホン酸（１７．８ｇ、１０１ｍｍｏｌ）および硫酸テトラブチルアンモニウム（６．８４ｇ、２０ｍｍｏｌ）にＤＣＭ（２００ｍＬ）、次いで５Ｍ ＮａＯＨ（４０ｍＬ）を加えた。この反応混合物を室温で３時間攪拌した。水層をＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で洗浄し、有機層を合わせ、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した後、ＭｅＯＨから結晶化させ、生成物を収率８３％で得た（２０．３ｇ）。
中間体８７
１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−オール
ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中、５−（ベンジルオキシ）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（０．５０ｇ、１．３７ｍｍｏｌ；中間体８６）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（３０重量％、０．１５ｇ）、シクロヘキセン（１ｍＬ）およびＨＣｌ（１ｍＬ）を加えた。この反応混合物を、マイクロ波加熱を用いて、１時間１５０℃に温めた。Ｐｄ／Ｃを濾別し、溶媒を減圧下で除去した。生成物（純度約９５％）をそれ以上精製せずに用いた。
実施例１３１
４−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−オールトリフルオロアセテート
パラホルムアルデヒド（６５ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ中２Ｍのジメチルアミン（１．１ｍｌ、２．２０ｍｍｏｌ）を、透明な溶液が得られるまで加熱した。この溶液を、ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中、１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−オール（５００ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ；中間体８７）に加え、この混合物を周囲温度で３日間攪拌した。溶媒を蒸発させた。収量：５２８ｍｇ（８７％）；白色固体。ＬＣ−ＭＳ：純度８８％。少量（２８ｍｇ）を、０．１％ＴＦＡ中１５〜５０％のＭｅＣＮを用い、Ｇｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣで精製した。収量：１８ｍｇ；褐色ガム質。C17H18N2O3SのMS (ESI+) m/z 331 (M+H)+.
実施例１３２
｛［５−エトキシ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］メチル｝ジメチルアミントリフルオロアセテート
周囲温度で、ＤＭＦ（２０ｍｌ）中、４−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−オール（７００ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ；中間体１３１）の溶液に、ＮａＨ（９５％）（１０１ｍｇ、４．２３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１５分間攪拌した後、ヨードエタン（０．２０３ｍｌ、２．５４ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、水を加え、この混合物をＥｔ２Ｏで抽出した。少量を、０．１％ＴＦＡ中２０〜５０％のＭｅＣＮを用い、Ｇｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣで精製した。収量：６５ｍｇ；無色の油状物。C19H22N2O3SのMS (ESI+) m/z 359 (M+H)+.
中間体８８
１−（５−エトキシ−１Ｈ−インドール−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン
｛［５−エトキシ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］メチル｝ジメチルアミン（６５５ｍｇ、１．８３１ｍｍｏｌ；中間体１３３）にＥｔＯＨ（５ｍｌ）および２Ｍ ＮａＯＨ（５ｍｌ）を加え、７０℃で５時間加熱した。水を加えると、白色の材料が沈殿した。この混合物をＤＣＭで抽出した。有機相を１Ｍ ＨＣｌ（３×２０ｍｌ）で抽出した。水相を、２Ｍ ＮａＯＨを用いてアルカリ性（ｐＨ９）とし、ＤＣＭ（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。収量：２９３ｍｇ（７４％）；褐色の油状物。C13H18N2OのMS (ESI+) m/z 219 (M+H)+.
実施例１３３
（｛５−エトキシ−１−［（２−メトキシ−５−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝メチル）−ジメチルアミントリフルオロアセテート
ＤＭＦ（１ｍｌ）中、１−（５−エトキシ−１Ｈ−インドール−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（２８ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ；中間体８８）の溶液に、ＮａＨ（７ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で１０分間攪拌した後、塩化６−メトキシ−３−メチルスルホニル（４２ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１時間攪拌した後、混合物を水（２ｍｌ）とＤＣＭ（１０ｍｌ）とで分液した。水相をｄｃｍ（５ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を濃縮した。残渣を、溶出剤として０．１％ＴＦＡ中３０〜６０％のＭｅＣＮを用い、Ｇｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣで精製した。収量：１５．８ｍｇ（２４％）；褐色の油状物。C21H26N2O4SのMS (ESI+) m/z 403 (M+H)+.
実施例１３４
｛［５−エトキシ−１−（１−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］メチル｝ジメチルアミントリフルオロアセテート
ＤＭＦ（１ｍｌ）中、１−（５−エトキシ−１Ｈ−インドール−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（２８ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ；中間体８８）の溶液に、ＮａＨ（７ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で１０分間攪拌し、塩化１−ナフタレンスルホニル（４４ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１時間攪拌した後、この混合物を水（２ｍｌ）とＤＣＭ（１０ｍｌ）とで分液した。水相をＤＣＭ（５ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を濃縮した。残渣を、溶出剤として０．１％ＴＦＡ中３０〜６０％のＭｅＣＮを用い、Ｇｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣで精製した。収量：２５．３ｍｇ（３８％）；褐色の油状物。C23H24N2O3SのMS (ESI+) m/z 409 (M+H)+.
実施例１３５
｛［５−エトキシ−１−（２−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］メチル｝ジメチルアミントリフルオロアセテート
ＤＭＦ（１ｍｌ）中、１−（５−エトキシ−１Ｈ−インドール−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（２８ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ；中間体８８）の溶液に、ＮａＨ（７ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で１０分間攪拌した後、塩化２−ナフタレンスルホニル（４４ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１時間攪拌した後、この混合物を水（２ｍｌ）とＤＣＭ（１０ｍｌ）とで分液した。水相をｄｃｍ（５ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を濃縮した。残渣を、溶出剤として０．１％ＴＦＡ中３０〜６０％のＭｅＣＮを用い、Ｇｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣで精製した。収量：１３．８ｍｇ（２１％）；褐色の油状物。C23H24N2O3SのMS (ESI+) m/z 409 (M+H)+.
実施例１３６
（｛１−［（２−クロロフェニル）スルホニル］−５−エトキシ−１Ｈ−インドール−４−イル｝メチル）ジメチルアミントリフルオロアセテート
ＤＭＦ（１ｍｌ）中、１−（５−エトキシ−１Ｈ−インドール−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（２８ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ；中間体８８）の溶液に、ＮａＨ（７ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で１０分間攪拌した後、塩化２−クロロベンゼン−１−スルホニル（４１ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１時間攪拌した後、この混合物を水（２ｍｌ）とＤＣＭ（１０ｍｌ）とで分液した。水相をｄｃｍ（５ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を濃縮した。残渣を、溶出剤として０．１％ＴＦＡ中３０〜６０％のＭｅＣＮを用い、Ｇｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣで精製した。収量：２８．５ｍｇ（４４％）；褐色の油状物。C19H21ClN2O3SのMS (ESI+) m/z 393 (M+H)+.
実施例１３７
（｛１−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）スルホニル］−５−エトキシ−１Ｈ−インドール−４−イル｝メチル）ジメチルアミントリフルオロアセテート
ＤＭＦ（１ｍｌ）中、１−（５−エトキシ−１Ｈ−インドール−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（２８ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ；中間体８８）の溶液に、ＮａＨ（７ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で１０分間攪拌した後、塩化３−クロロ−２−メチルベンゼンスルホニル（４３ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１時間攪拌した後、この混合物を水（２ｍｌ）とＤＣＭ（１０ｍｌ）とで分液した。水相をｄｃｍ（５ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を濃縮した。残渣を、溶出剤として０．１％ＴＦＡ中３０〜６０％のＭｅＣＮを用い、Ｇｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣで精製した。収量：１７．８ｍｇ（２７％）；褐色の油状物。C20H23ClN2O3SのMS (ESI+) m/z 407 (M+H)+.
中間体８９
［（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル］ジメチルアミントリフルオロアセテート
｛［５−メトキシ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］メチル｝ジメチルアミントリフルオロアセテート（１２７ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２ｍｌ）および１Ｍ ＮａＯＨ（２ｍｌ）中で３時間還流させた。この混合物をＤＣＭで抽出した。生成物を、０．１％ＴＦＡ中２０〜４０％のＭｅＣＮを用い、Ｇｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣで精製した。収量：５４．６ｍｇ（６２％）；無色の油状物。
実施例１３８
（｛５−メトキシ−１−［（２−メトキシ−５−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝メチル）−ジメチルアミントリフルオロアセテート
ＤＭＦ（１ｍｌ）中、１−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（１７ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ、ＴＦＡ塩；中間体８９）の溶液に、ＮａＨ（４ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ、９５％）を加え、この混合物を１０分間攪拌した後、塩化２−メトキシ−５−メチルベンゼンスルホニル（１８ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、この反応物を数滴のＴＦＡでクエンチし、ＭｅＯＨで希釈し、濾過した。この混合物を、０．１％ＴＦＡ中１５〜６０％のＭｅＣＮを用い、Ｗａｔｅｒｓ ＨＰＬＣで精製した。収量：２．４ｍｇ（９％）；褐色の油状物。C20H24N2O4SのMS (ESI+) m/z 389 (M+H)+.
実施例１３９
（｛１−［（２，３−ジクロロフェニル）スルホニル］−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−４−イル｝メチル）ジメチルアミントリフルオロアセテート
ＤＭＦ（１ｍｌ）中、１−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（１７ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ、ＴＦＡ塩；中間体７７）の溶液に、ＮａＨ（４ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ、９５％）を加え、この混合物を１０分間攪拌した後、塩化２，３−ジクロロベンゼンスルホニル（２０ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、この反応物を数滴のＴＦＡでクエンチし、ＭｅＯＨで希釈し、濾過した。この混合物を、０．１％ＴＦＡ中１５〜６０％のＭｅＣＮを用い、Ｗａｔｅｒｓ ＨＰＬＣで精製した。収量：７．７ｍｇ（２８％）；褐色の油状物。C18H18Cl2N2O3SのMS (ESI+) m/z 413 (M+H)+.
実施例１４０
｛［５−エトキシ−１−（キノリン−８−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］メチル｝ジメチルアミンビス（トリフルオロアセテート）
ＤＭＦ（０．５ｍｌ）中、１−（５−エトキシ−１Ｈ−インドール−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（１４ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ；中間体８８）の溶液に、ＮａＨ（５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で１０分間攪拌した後、塩化８−キノリンスルホニル（２２ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１時間攪拌した後、この混合物を水（２ｍｌ）とＤＣＭ（１０ｍｌ）とで分液した。水相をｄｃｍ（５ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を濃縮した。残渣を、溶出剤として０．１％ＴＦＡ中３０〜６０％のＭｅＣＮを用い、Ｇｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣで精製した。収量：５．７ｍｇ（１７％）；褐色の油状物。C22H23N3O3SのMS (ESI+) m/z 410 (M+H)+.
実施例１４１
｛［５−エトキシ−１−（｛５−［１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−２−チエニル｝スルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］メチル｝ジメチルアミントリフルオロアセテート
ＤＭＦ（０．５ｍｌ）中、１−（５−エトキシ−１Ｈ−インドール−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（１４ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ；中間体８８）の溶液に、ＮａＨ（５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で１０分間攪拌し、塩化５−（１−メチル−３−フルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チオフェン−２−スルホニル（３２ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１時間攪拌した後、この混合物を水（２ｍｌ）とＤＣＭ（１０ｍｌ）とで分液した。水相をｄｃｍ（５ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を濃縮した。残渣を、溶出剤として０．１％ＴＦＡ中１５〜６０％のＭｅＣＮを用い、Ｗａｔｅｒｓ ＨＰＬＣで精製した。収量：４．４ｍｇ（１１％）；褐色の油状物。C22H23F3N4O3S2のMS (ESI+) m/z 513 (M+H)+.
実施例１４２
（｛１−［（２，５−ジクロロフェニル）スルホニル］−５−エトキシ−１Ｈ−インドール−４−イル｝メチル）ジメチルアミントリフルオロアセテート
ＤＭＦ（０．５ｍｌ）中、１−（５−エトキシ−１Ｈ−インドール−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（１４ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ；中間体８８）の溶液に、ＮａＨ（５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で１０分間攪拌した後、塩化２，５−ジクロロベンゼンスルホニル（２３．５ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で２０分間攪拌した後、この混合物を数滴のＴＦＡでクエンチし、ＭｅＯＨで希釈し、濾過した。この混合物を、０．１％ＴＦＡ水溶液中１５〜６０％のＭｅＣＮを用い、Ｗａｔｅｒｓ ＨＰＬＣで精製した。収量：１１．３ｍｇ（３３％）；褐色の油状物。C19H20Cl2N2O3SのMS (ESI+) m/z 427 (M+H)+.
実施例１４３
（｛５−エトキシ−１−［（２，４，６−トリクロロフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝メチル）ジメチルアミントリフルオロアセテート
ＤＭＦ（０．５ｍｌ）中、１−（５−エトキシ−１Ｈ−インドール−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（１４ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ；中間体８８）の溶液に、ＮａＨ（５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で１０分間攪拌した後、塩化２，４，６−トリクロロベンゼンスルホニル（２６．９ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で２０分間攪拌した後、この混合物を数滴のＴＦＡでクエンチし、ＭｅＯＨで希釈し、濾過した。この混合物を、０．１％ＴＦＡ水溶液中１５〜６０％のＭｅＣＮを用い、Ｗａｔｅｒｓ ＨＰＬＣで精製した。収量：８．４ｍｇ（２３％）；褐色の油状物。C19H19Cl3N2O3SのMS (ESI+) m/z 461 (M+H)+.
実施例１４４
１−［５−メトキシ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］−Ｎ−メチルメタンアミントリフルオロアセテート
ＴＨＦ（１ｍｌ）中、５−メトキシ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−カルバルデヒド（１０ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ；中間体７５）の溶液に、ＭｅＯＨ中２Ｍのメチルアミン（０．１ｍｌ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分間攪拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１０ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を一晩攪拌し、ＮａＢＨ４（２ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を４０分間攪拌し、１滴の水を加え、この混合物を、ＡＣＥ Ｃ８ ５μｍ（２１．２×１００ｍｍ）カラムを用いた分取ＨＰＬＣで精製した。移動層として０．１％ＴＦＡを含有する水およびアセトニトリルを流速２０ｍｌ／分、勾配時間１１．５分で用いた。収量：５．１ｍｇ（３６％）。無色の油状物。C17H18N2O3SのMS (ESI+) m/z 331 (M+H)+.
中間体９０
１−［（２−メトキシ−５−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−４−カルバルデヒド
ＤＭＦ（５ｍｌ）中、水素化ナトリウム（１６５ｍｇ、６．９ｍｍｏｌ）のスラリーに、インドール−４−カルボキシアルデヒド（５００ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ、）を加えた。この混合物を１５分間攪拌した後、塩化２−メトキシ−５−メチル−ベンゼンスルホニル（１１４０ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で１時間攪拌した。水を加え、この反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。蒸発させ、１．２ｇを得た。C17H15NO4SのMS (ESI+) m/z 330 (M+H)+.
実施例１４５
（｛１−［（２−メトキシ−５−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝メチル）メチルアミントリフルオロアセテート
中間体９０（５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（２ｍｌ）に溶解させ、ＴＨＦ中２Ｍのメチルアミン（１５２μｌ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を１０分間攪拌した後、水素化ホウ素トリアセトキシ（６４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後、出発材料が消失し、目的生成物が二量体ｍ／ｚ６５９とともに生じた。
この反応混合物を蒸発させた。水を加え、この反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ相は二量体と少量の単量体を含んでいた。水相を１Ｍ ＮａＯＨでアルカリ性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ相を蒸発させ、逆相分取ＨＰＬＣで精製した。１１．６ｍｇを得た。MS (ESI+) m/z 345 (M+H)+
中間体９１
５−ヒドロキシ−４−フルオロ−２−ニトロトルエン
２５ｇ（１９８．２ｍｍｏｌ、１当量）の２−フルオロ−５−メチルフェノールを５３．５ｍＬの酢酸と７．９ｍＬの濃硫酸の混合物に溶解させ、０℃で攪拌した。この混合物に、４０ｍＬの水中、１３．７ｇ（１９８．２ｍｍｏｌ、１当量）のＮａＮＯ２の溶液を２時間かけて加えた。この褐色懸濁液を１時間攪拌し、多量の氷水に注いだ。このニトロソ化合物を濾別し、部分的に乾燥させた。その後、これを１７．８ｍＬの０％硝酸と５３．５ｍＬの水の攪拌溶液に少量ずつ加え、ガスの発生が収まるまで４０〜５０℃に維持すると、この懸濁液は淡黄色に変色した。この懸濁液を多量の氷水に注ぎ、この黄色がかった沈殿を濾別し、真空乾燥させた。この化合物を、溶出剤として１％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用い、シリカゲルカラムで精製し、２４．０ｇ（１４０．２ｍｍｏｌ）の５−ヒドロキシ−４−フルオロ−２−ニトロトルエンを黄色がかった固体として得た（収率７１％）。この化合物をＣＨ２Ｃｌ２／イソヘキサンまたはトルエンからの再結晶によりさらに精製した。C7H6FNO3のMS (ESI+) m/z 170 (M-H)-.
中間体９２
５−ベンジルオキシ−４−フルオロ−２−ニトロトルエン
２２．０ｇ（１２８．６ｍｍｏｌ、１当量．）の中間体を２５０ｍＬの乾燥アセトニトリルに溶解させ、この溶液に３５．５ｇ（２５７．２ｍｍｏｌ、２当量）のＫ２ＣＯ３を加えた。この懸濁液に、１６．８ｍＬ（１４１．４ｍｍｏｌ、１．１当量）の臭化ベンジルを滴下し、この反応混合物を６０℃で一晩加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をＣＨ２Ｃｌ２／水に溶解させた。相に分け、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、粗生成物を褐色がかった黄色の固体として得た。この材料を温ジエチルエーテルから再結晶させ、２９．５ｇ（１１２．９ｍｍｏｌ）の淡黄色結晶を得た（収率８８％）。
中間体９３
５−ベンジルオキシ−６−フルオロインドール
１３．５ｍＬ（６４．６ｍｍｏｌ、１．６当量）のビス−ジメチルアミノ−ｔ−ブトキシメタン中、１０．５５ｇ（４０．４ｍｍｏｌ、１当量）の中間体９２の懸濁液を９０℃で一晩攪拌した。得られた赤色〜橙色の固体を真空乾燥させ、エタノール／ジオキサン１／１０混合物２５０ｍＬに再溶解させ、〜１ｇのラネーニッケルを加えた。この化合物を、水素ガスを用いて室温で５時間水素化した。触媒をセライトで濾去し、溶媒を蒸発させ、粗インドールを暗褐色の油状物として得た。この粗生成物を、溶出剤としてＣＨ２Ｃｌ２を用い、シリカゲルでのクロマトグラフィーに付し、２．２ｇ（９．１ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た（収率２３％）。この化合物をＣＨ２Ｃｌ２／イソヘキサンからの再結晶によりさらに精製した。C15H12FNOのMS (ESI+) m/z 242 (M+H)+.
中間体９４
Ｎ−ベンゼンスルホニル−５−ベンジルオキシ−６−フルオロインドール
０℃にて、３０ｍＬ乾燥ＤＭＦ中、２．０ｇ（８．２９ｍｍｏｌ、１当量）の中間体９３の攪拌溶液に、０．３５ｇ（８．７０ｍｍｏｌ、１．０５当量）のＮａＨ（鉱油中６０％）を加え、この溶液を室温で３０分間攪拌した。その後、この反応混合物を０℃まで冷却し、１．１７ｍＬ（９．１２ｍｍｏｌ、１．１当量）の塩化ベンゼンスルホニルを滴下した。この反応混合物を４℃で一晩維持した後、１滴のメタノールを加え、溶媒を真空除去した。この粗インドールをＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３に注いだ。相に分け、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、中間体９４を黄色油状物として得た。この化合物を、溶出剤としてＣＨ２Ｃｌ２を用い、シリカゲルでのクロマトグラフィーに付し、２．８８ｇ（７．５４ｍｍｏｌ）を淡黄色油状物として得、これは静置すると固化した（収率９１％）。C21H16FNO3SのMS (ESI+) m/z 382 (M+H)+.
中間体９５
６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−オール
１００ｍＬのエタノール中、２．５ｇ（６．５５ｍｍｏｌ）の中間体９４の溶液に、０．２５ｇの１０％Ｐｄ／Ｃを加えた。この懸濁液を室温で２時間水素化した。触媒をセライトで濾去し、溶媒を除去した。粗生成物を、溶出剤として０．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用い、シリカゲルカラムで精製し、１．７９ｇ（６．１６ｍｍｏｌ）の最終生成物を白色固体として得た（収率９４％）。C14H10FNO3SのMS (ESI+) m/z 292 (M+H)+.
実施例１４６
４−［（ジメチルアミノ）メチル］−６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−オールトリフルオロアセテート
パラホルムアルデヒド（４８．７ｍｇ、１．６２０ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ中２Ｍのジメチルアミン（０．８５ｍｌ、１．７０ｍｍｏｌ）を、透明な溶液が得られるまで加熱した。これをＥｔＯＨ（４ｍｌ）中、６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−オール（２３６ｍｇ、０．８１０ｍｍｏｌ；中間体９５）の懸濁液に加え、この混合物を９０℃で１０分マイクロ波にて加熱した。溶媒を蒸発させた。収量：２７７ｍｇ；白色固体。２５ｍｇのこの材料を、０．１％ＴＦＡ中２０〜６０％のＭｅＣＮを用い、Ｗａｔｅｒｓ ＨＰＬＣで精製した。収量：２８．４ｍｇ（７３％、２段階）；無色の油状物。C17H17FN2O3SのMS (ESI+) m/z 349 (M+H)+.
実施例１４７
１−［６−フルオロ−５−メトキシ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン
ＤＭＦ（８ｍｌ）中、４−［（ジメチルアミノ）メチル］−６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−オール（２５２ｍｇ、０．７２３ｍｍｏｌ；実施例１４６）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（０．９６４ｍｌ、７．２３３ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を２本の試験管に分け、１８０℃で１８０秒マイクロ波炉にて加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を、溶出剤として５０ｎＭ重炭酸アンモニウムバッファー（Ｘｔｅｒｒａ）中３０〜７０％のＭｅＣＮを用い、Ｇｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣで精製した。収量：１０１．７ｍｇ（３９％）；白色固体。C18H19FN2O3SのMS (ESI+) m/z 363 (M+H)+.
実施例１４８
６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−４−（ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−オール
ＥｔＯＨ（１ｍｌ）中、パラホルムアルデヒド（２０．６ｍｇ、０．６８６ｍｍｏｌ）およびピロリジン（０．０５７ｍｌ、０．６８６ｍｍｏｌ）を、透明な溶液が得られるまで加熱した。この溶液を、ＥｔＯＨ（１ｍｌ）中、６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−オール（１００ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ；中間体９５）に加え、この混合物を９０℃で１０分加熱した。溶媒を蒸発させた。収量：１３７ｍｇ。およそ２０％の材料を、５０ｎＭ炭酸水素アンモニウムバッファー中１５〜４５％のＭｅＣＮを用い、Ｇｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣで精製した。収量：２１ｍｇ（８２％）；白色固体。C19H19FN2O3SのMS (ESI+) m/z 375 (M+H)+.
実施例１４９
６−フルオロ−５−メトキシ−１−（フェニルスルホニル）−４−（ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドールトリフルオロアセテート
ＥｔＯＨ（１ｍｌ）中、パラホルムアルデヒド（２０．６ｍｇ、０．６８６ｍｍｏｌ）およびピロリジン（０．０５７ｍｌ、０．６８６ｍｍｏｌ）を、透明な溶液が得られるまで加熱した。この溶液を、ＥｔＯＨ（１ｍｌ）中、６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−オール（１００ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ；中間体９５）に加え、この混合物を９０℃で１０分加熱した。溶媒を蒸発させた。収量：１３７ｍｇ。およそ２０％の材料を、５０ｎＭ炭酸水素アンモニウムバッファー中１５〜４５％のＭｅＣＮを用い、Ｇｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣで精製した。収量：２１ｍｇ（８２％）；白色固体。上記からの粗材料の８０％にＤＭＦ（２．５ｍｌ）およびＤＭＦ−ＤＭＡ（５００μｌ）を加え、この混合物を１８０℃で１８０秒マイクロ波炉にて加熱した。ＬＣ−ＭＳ：ｓｍ：ｐｒｏｄ １：２。溶媒を蒸発させ、残渣を、０．１％ＴＦＡ中１５〜６０％のＭｅＣＮを用い、Ｗａｔｅｒｓ ＨＰＬＣで精製した。収量：２８ｍｇ（２６％）；褐色の油状物。C20H21FN2O3SのMS (ESI+) m/z 389 (M+H)+.
実施例１５０
４−（アゼチジン−１−イルメチル）−６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−オールトリフルオロアセテート
ＥｔＯＨ（１ｍｌ）中、パラホルムアルデヒド（２０．６ｍｇ、０．６８６ｍｍｏｌ）およびアゼチジン（０．０４１ｍｌ、０．６８６ｍｍｏｌ）を、透明な溶液が得られるまで加熱した。この溶液を、ＥｔＯＨ（１ｍｌ）中、６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−オール（１００ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ；中間体９５）に加え、この混合物を９０℃で１０分マイクロ波炉にて加熱した。溶媒を蒸発させ、２０％の材料を、０．１％中２０〜６０％のＭｅＣＮを用い、Ｗａｔｅｒｓ ＨＰＬＣで精製した。収量：１６．５ｍｇ（５１％）；褐色の油状物。C18H17FN2O3SのMS (ESI+) m/z 361 (M+H)+.
実施例１５１
４−（アゼチジン−１−イルメチル）−６−フルオロ−５−メトキシ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドールトリフルオロアセテート
ＥｔＯＨ（１ｍｌ）中、パラホルムアルデヒド（２０．６ｍｇ、０．６８６ｍｍｏｌ）およびアゼチジン（０．０４１ｍｌ、０．６８６ｍｍｏｌ）を、透明な溶液が得られるまで加熱した。この溶液を、ＥｔＯＨ（１ｍｌ）中、６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−オール（１００ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ、中間体９５）に加え、この混合物を９０℃で１０分マイクロ波炉にて加熱した。溶媒を蒸発させ、２０％の材料を、０．１％ＴＦＡ中２０〜６０％のＭｅＣＮを用い、Ｗａｔｅｒｓ ＨＰＬＣで精製した。収量：１６．５ｍｇ（５１％）；褐色の油状物。上記からの粗材料の８０％をＤＭＦ（２．５ｍｌ）に溶解させ、ＤＭＦ−ＤＭＡ（５００μｌ）を加えた。この混合物を１８０℃で１８０秒加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を、０．１％ＴＦＡ中２０〜６０％のＭｅＣＮを用い、Ｗａｔｅｒｓ ＨＰＬＣで精製した。収量：２１．１ｍｇ；褐色の油状物。C19H19FN2O3SのMS (ESI+) m/z 375 (M+H)+.
実施例１５２
４−｛［エチル（メチル）アミノ］メチル｝−６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−オール
ＥｔＯＨ（１ｍｌ）中、パラホルムアルデヒド（２０．６ｍｇ、０．６８６ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルメチルアミン（０．０５９ｍｌ、０．６８６ｍｍｏｌ）を、透明な溶液が得られるまで加熱した。この溶液を、ＥｔＯＨ（１ｍｌ）中、６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−オール（１００ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ；中間体９５）に加え、この混合物を９０℃で１０分マイクロ波炉にて加熱した。溶媒を蒸発させ、２０％の材料を、５０ｎＭ炭酸水素アンモニウムバッファー中１５〜４５％のＭｅＣＮを用い、Ｇｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣで精製した。収量：１３ｍｇ；白色固体。C18H19FN2O3SのMS (ESI+) m/z 363 (M+H)+.
実施例１５３
Ｎ−｛［６−フルオロ−５−メトキシ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］メチル｝−Ｎ−メチルエタンアミントリフルオロアセテート
ＥｔＯＨ（１ｍｌ）中、パラホルムアルデヒド（２０．６ｍｇ、０．６８６ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルメチルアミン（０．０５９ｍｌ、０．６８６ｍｍｏｌ）を、透明な溶液が得られるまで加熱した。この溶液を、ＥｔＯＨ（１ｍｌ）中、６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−オール（１００ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ；中間体９５）に加え、この混合物を９０℃で１０分マイクロ波炉にて加熱した。溶媒を蒸発させ、２０％の材料を、５０ｎＭ炭酸水素アンモニウムバッファー中１５〜４５％のＭｅＣＮを用い、Ｇｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣで精製した。収量：１３ｍｇ；白色固体。
上記からの粗材料の８０％をＤＭＦ（２．５ｍｌ）およびＤＭＦ−ＤＭＡ（５００μｌ）に溶解させ、この混合物を１８０℃で秒加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を、０．１％ＴＦＡ中２０〜６０％のＭｅＣＮを用い、Ｗａｔｅｒｓ ＨＰＬＣで２回精製した。収量：２．８ｍｇ；褐色の油状物。C19H21FN2O3SのMS (ESI+) m/z 377 (M+H)+.
Ｎ−｛［６−フルオロ−５−メトキシ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］メチル｝−Ｎ−メチルエタンアミントリフルオロアセテート
中間体９６
６−フルオロ−５−ヒドロキシ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−カルバルデヒド
ＭｅＯＨ（２．１４ｍＬ）中、６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−オール（２００ｍｇ、６８７μｍｏｌ；中間体９５）の溶液を２Ｍ ＮａＯＨ（８６０μＬ）およびホルムアルデヒド（Ｈ２Ｏ中３７重量％溶液２ｍＬ、２６．８ｍｍｏｌ）で処理し、Ｅｍｒｙｓ ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ（ＭＷ）にて１２０℃で５分加熱した。溶媒を真空除去し、残渣をＨ２Ｏおよび１Ｍ ＨＣｌ（ｐＨ１）に取り、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空除去し、褐色がかったシロップ（２６５ｍｇ）を得、これをそのまま酸化工程に用いた。ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（４．５＋０．１ｍＬ）中、粗６−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−オール（８５８μｍｏｌ）の溶液をＭｎＯ２（１．１２ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）で処理し、室温で３０分間攪拌した。この反応混合物をＳｉＯ２プラグで濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）で洗浄し、標題化合物を黄色固体として得た（７２ｍｇ）。この材料をそのまま次の工程で用いた。
実施例１５４
６−フルオロ−４−［（メチルアミノ）メチル］−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−オールトリフルオロアセテート
粗６−フルオロ−５−ヒドロキシ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−カルバルデヒド（２５ｍｇ、７８．３μｍｏｌ；中間体９６）、メチルアミン（ＥｔＯＨ中８Ｍ溶液４９μＬ、３９２μｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６６．４ｍｇ、３１３μｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（３ｍＬ）中で混合し、室温で４時間攪拌した。溶媒を真空除去し、残渣をＭｅＯＨに取り、分取ＨＰＬＣ／ＵＶ（系Ａ、５〜３５％ＭｅＣＮ、０．１％ＴＦＡ）によって精製し、標題化合物を褐色ガラス質として得た（４．３ｍｇ、１２％）。C16H16FN2O3SのMS (ESI+) m/z 335 (M+H)+.
実施例１５５
｛［６−フルオロ−５−メトキシ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］メチル｝メチルアミントリフルオロアセテート
粗６−フルオロ−５−ヒドロキシ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−カルバルデヒド（４０．１ｍｇ、１２６μｍｏｌ；中間体９６）をアセトン（３．５ｍＬ）に懸濁させ、Ｋ２ＣＯ３（３４．７ｍｇ、２５１μｍｏｌ）およびＭｅＩ（１５．６μＬ、２５１μｍｏｌ）で処理し、密閉試験管内、６５℃で１時間４５分攪拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空除去し、強い黄色のガラス質固体（４１．４ｍｇ）を得、これをそのまま還元的アミノ化に用いた。粗６−フルオロ−５−メトキシ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−カルバルデヒド（４１．４ｍｇ、１２４μｍｏｌ）、メチルアミン（ＥｔＯＨ中８Ｍ溶液７８．６μＬ、６２９μｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６６．５ｍｇ、３１４μｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（４ｍＬ）中で混合し、室温で１８．５時間攪拌した。溶媒を真空除去し、残渣をＭｅＯＨに取り、分取ＨＰＬＣ／ＵＶ（系Ａ、９〜３９％ＭｅＣＮ、０．１％ＴＦＡ）によって精製し、標題化合物を灰白色固体として得た（２６．１ｍｇ、４５％）。C17H18FN2O3SのMS (ESI+) m/z 349 (M+H)+.
中間体９７
１−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン
ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）に溶解させた５−メトキシ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］メチル｝ジメチルアミン（１．５０ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）に、２Ｍ ＮａＯＨ（４０ｍＬ）を加え、この反応混合物を７時間７０℃まで温めた。この反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＤＣＭで洗浄した。有機層を回収し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。標題化合物（８３０ｍｇ、９３％）を褐色固体として得た。C12H16N2OのMS (ESI+) m/z 205 (M+H)+.
実施例１５６
１−｛５−メトキシ−１−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン
室温で、ＤＭＦ（１ｍＬ）中、１−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（１５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ；中間体９７）の溶液に、ＮａＨ（４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１５分間攪拌し、塩化４−メトキシベンゼン−１−スルホニル（２３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で一晩攪拌した。この反応物を水の添加によってクエンチした。分取ＨＰＬＣ／ＵＶ（系Ｂ）を用いて精製し、標題生成物（２ｍｇ、６％）を白色固体として得た。C19H22N2O4SのMS (ESI+) m/z 375 (M+H)+.
実施例１５７
１−｛１−［（３−クロロフェニル）スルホニル］−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−４−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン
室温で、ＤＭＦ（１ｍＬ）中、１−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（１５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ；中間体９７）の溶液に、ＮａＨ（４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１５分間攪拌し、３−クロロベンゼン−１−塩化スルホニル（２３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で一晩攪拌した。この反応物を水の添加によってクエンチした。分取ＨＰＬＣ／ＵＶ（系Ｂ）を用いて精製し、標題生成物（３ｍｇ、１０％）を白色固体として得た。C18H19ClN2O3SのMS (ESI+) m/z 379 (M+H)+.
実施例１５８
１−｛１−［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−４−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン
室温で、ＤＭＦ（１ｍＬ）中、１−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（１５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ；中間体９７）の溶液に、ＮａＨ（４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１５分間攪拌し、塩化２，５−ジフルオロベンゼンスルホニル（２３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で一晩攪拌した。この反応物を水の添加によってクエンチした。分取ＨＰＬＣ／ＵＶ（系Ｂ）によって精製し、標題生成物（３ｍｇ、１０％）を白色固体として得た。C18H18F2N2O3SのMS (ESI+) m/z 381 (M+H)+.
実施例１５９
１−（１−｛［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン
室温で、ＤＭＦ（１ｍＬ）中、１−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（１５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ；中間体９７）の溶液に、ＮａＨ（４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１５分間攪拌し、塩化４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニル（２９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で一晩攪拌した。この反応物を水の添加によってクエンチした。分取ＨＰＬＣ／ＵＶ（系Ｂ）によって精製し、標題生成物（３ｍｇ、８％）を白色固体として得た。C19H18F4N2O3SのMS (ESI+) m/z 431 (M+H)+.
実施例１６０
１−［５−メトキシ−１−（キノリン−８−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン
室温で、ＤＭＦ（１ｍＬ）中、１−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（１５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ；中間体９７）の溶液に、ＮａＨ（４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１５分間攪拌し、塩化８−キノリンスルホニル（２５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で一晩攪拌した。この反応物を水の添加によってクエンチした。分取ＨＰＬＣ／ＵＶ（系Ｂ）によって精製し、標題生成物（３ｍｇ、１１％）を白色固体として得た。C21H21N3O3SのMS (ESI+) m/z 396 (M+H)+.
実施例１６１
１−｛１−［（２−クロロフェニル）スルホニル］−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−４−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン
室温で、ＤＭＦ（１ｍＬ）中、１−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（１５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ；中間体９７）の溶液に、ＮａＨ（４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１５分間攪拌し、塩化２−クロロベンゼン−１−スルホニル（２３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で一晩攪拌した。この反応物を水の添加によってクエンチした。分取ＨＰＬＣ／ＵＶ（系Ｂ）によって精製し、標題生成物（５ｍｇ、１７％）を褐色固体として得た。C18H19ClN2O3SのMS (ESI+) m/z 379 (M+H)+.
実施例１６２
１−｛１−［（２−クロロ−６−メチルフェニル）スルホニル］−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−４−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン
室温で、ＤＭＦ（１ｍＬ）中、１−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（１５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ；中間体９７）の溶液に、ＮａＨ（４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１５分間攪拌し、塩化２−クロロ−５−メチルベンゼン−１−スルホニル（２５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で一晩攪拌した。この反応物を水の添加によってクエンチした。分取ＨＰＬＣ／ＵＶ（系Ｂ）によって精製し、標題生成物（７ｍｇ、２４％）を白色固体として得た。C19H21ClN2O3SのMS (ESI+) m/z 394 (M+H)+.
実施例１６３
１−｛１−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−４−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン
室温で、ＤＭＦ（１ｍＬ）中、１−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（１５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ；中間体９７）の溶液に、ＮａＨ（４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１５分間攪拌し、塩化３−クロロ−４−フルオロベンゼン−１−スルホニル（２５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で一晩攪拌した。この反応物を水の添加によってクエンチした。分取ＨＰＬＣ／ＵＶ（系Ｂ）によって精製し、標題生成物（４ｍｇ、１４％）を白色固体として得た。C18H18ClFN2O3SのMS (ESI+) m/z 397 (M+H)+.
実施例１６４
１−｛５−メトキシ−１−［（２−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン
室温で、ＤＭＦ（１ｍＬ）中、１−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（１５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ；中間体９７）の溶液に、ＮａＨ（４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１５分間攪拌し、塩化２−メチルベンゼン−１−スルホニル（２１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で一晩攪拌した。この反応物を水の添加によってクエンチした。分取ＨＰＬＣ／ＵＶ（系Ｂ）によって精製し、標題生成物（７ｍｇ、２８％）を白色固体として得た。C19H22N2O3SのMS (ESI+) m/z 359 (M+H)+.
実施例１６５
２−（｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル｝スルホニル）ベンゾニトリル
室温で、ＤＭＦ（１ｍＬ）中、１−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（１５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ；中間体９７）の溶液に、ＮａＨ（４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１５分間攪拌し、塩化２−シアノベンゼンスルホニル（２２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で一晩攪拌した。この反応物を水の添加によってクエンチした。分取ＨＰＬＣ／ＵＶ（系Ｂ）によって精製し、標題生成物（６ｍｇ、２２％）を白色固体として得た。C19H19N3O3SのMS (ESI+) m/z 370 (M+H)+.
実施例１６６
１−｛１−［（２，６−ジフルオロフェニル）スルホニル］−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−４−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン
室温で、ＤＭＦ（１ｍＬ）中、１−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（１５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ；中間体９７）の溶液に、ＮａＨ（４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１５分間攪拌し、塩化２，６−ジフルオロベンゼンスルホニル（２３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で一晩攪拌した。この反応物を水の添加によってクエンチした。分取ＨＰＬＣ／ＵＶ（系Ｂ）によって精製し、標題生成物（６ｍｇ、２４％）を白色固体として得た。C18H18F2N2O3SのMS (ESI+) m/z 381 (M+H)+.
実施例１６７
１−｛１−［（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル］−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−４−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン
室温で、ＤＭＦ（１ｍＬ）中、１−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（１５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ；中間体９７）の溶液に、ＮａＨ（４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１５分間攪拌し、塩化１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル（２１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で一晩攪拌した。この反応物を水の添加によってクエンチした。分取ＨＰＬＣ／ＵＶ（系Ｂ）によって精製し、標題生成物（４ｍｇ、１４％）を褐色固体として得た。C17H22N4O3SのMS (ESI+) m/z 386 (M+H)+.
実施例１６８
１−｛５−メトキシ−１−［（５−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン
室温で、ＤＭＦ（１ｍＬ）中、１−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（１５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ；中間体９７）の溶液に、ＮａＨ（４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１５分間攪拌し、塩化５−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−スルホニル（２７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で一晩攪拌した。この反応物を水の添加によってクエンチした。分取ＨＰＬＣ／ＵＶ（系Ｂ）によって精製し、標題生成物（８ｍｇ、２７％）を白色固体として得た。C21H22N2O3S2のMS (ESI+) m/z 415 (M+H)+.
実施例１６９
１−｛５−メトキシ−１−［（２−メトキシ−４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン
室温で、ＤＭＦ（１ｍＬ）中、１−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（１５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ；中間体９７）の溶液に、ＮａＨ（４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１５分間攪拌し、塩化２−メトキシ−４−メチルベンゼンスルホニル（２４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で一晩攪拌した。この反応物を水の添加によってクエンチした。分取ＨＰＬＣ／ＵＶ（系Ｂ）によって精製し、標題生成物（５ｍｇ、１７％）を白色固体として得た。C20H24N2O4SのMS (ESI+) m/z 389 (M+H)+.
実施例１７０
１−｛１−［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−４−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン
室温で、ＤＭＦ（１ｍＬ）中、１−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（１５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ；中間体９７）の溶液に、ＮａＨ（４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１５分間攪拌し、塩化２，４−ジクロロベンゼンスルホニル（２７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で一晩攪拌した。この反応物を水の添加によってクエンチした。分取ＨＰＬＣ／ＵＶ（系Ｂ）によって精製し、標題生成物（５ｍｇ、１７％）を白色固体として得た。C18H18Cl2N2O3SのMS (ESI+) m/z 414 (M+H)+.
実施例１７１
１−｛１−［（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）スルホニル］−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−４−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン
室温で、ＤＭＦ（１ｍＬ）中、１−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（１５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ；中間体９７）の溶液に、ＮａＨ（４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１５分間攪拌し、塩化５−ブロモ−２−メトキシベンゼンスルホニル（３１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で一晩攪拌した。この反応物を水の添加によってクエンチした。分取ＨＰＬＣ／ＵＶ（系Ｂ）によって精製し、標題生成物（９ｍｇ、２７％）を白色固体として得た。C19H21BrN2O4SのMS (ESI+) m/z 454 (M+H)+.
実施例１７２
１−［１−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−イルスルホニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン
室温で、ＤＭＦ（１ｍＬ）中、１−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（１５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ；中間体９７）の溶液に、ＮａＨ（４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１５分間攪拌し、塩化２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−スルホニル（２６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で一晩攪拌した。この反応物を水の添加によってクエンチした。分取ＨＰＬＣ／ＵＶ（系Ｂ）によって精製し、標題生成物（３ｍｇ、１１％）を黄色固体として得た。C18H18N4O3S2のMS (ESI+) m/z 403 (M+H)+.
実施例１７３
１−［１−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−７−イルスルホニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン
室温で、ＤＭＦ（１ｍＬ）中、１−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（１５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ；中間体９７）の溶液に、ＮａＨ（４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１５分間攪拌し、塩化３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−７−スルホニル（２７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で一晩攪拌した。この反応物を水の添加によってクエンチした。分取ＨＰＬＣ／ＵＶ（系Ｂ）によって精製し、標題生成物（５ｍｇ、１７％）を黄色固体として得た。C21H24N2O5SのMS (ESI+) m/z 417 (M+H)+.
実施例１７４
１−｛１−［（２，５−ジメトキシフェニル）スルホニル］−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−４−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン
室温で、ＤＭＦ（１ｍＬ）中、１−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（１５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ；中間体９７）の溶液に、ＮａＨ（４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１５分間攪拌し、塩化２，５−ジメトキシベンゼンスルホニル（２６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で一晩攪拌した。この反応物を水の添加によってクエンチした。分取ＨＰＬＣ／ＵＶ（系Ｂ）によって精製し、標題生成物（５ｍｇ、１７％）をベージュ色の固体として得た。C20H24N2O5SのMS (ESI+) m/z 405 (M+H)+.
実施例１７５
１−（５−メトキシ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン
室温で、ＤＭＦ（１ｍＬ）中、１−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（１５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ；中間体９７）の溶液に、ＮａＨ（４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１５分間攪拌し、塩化２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニル（２７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で一晩攪拌した。この反応物を水の添加によってクエンチした。分取ＨＰＬＣ／ＵＶ（系Ｂ）によって精製し、標題生成物（５ｍｇ、１７％）を無色の固体として得た。C19H19F3N2O3SのMS (ESI+) m/z 413 (M+H)+.
実施例１７６
１−（５−メトキシ−１−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン
室温で、ＤＭＦ（１ｍＬ）中、１−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（１５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ；中間体９７）の溶液に、ＮａＨ（４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１５分間攪拌し、塩化４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホニル（２９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で一晩攪拌した。この反応物を水の添加によってクエンチした。分取ＨＰＬＣ／ＵＶ（系Ｂ）によって精製し、標題生成物（６ｍｇ、２１％）を白色固体として得た。C19H19F3N2O4SのMS (ESI+) m/z 429 (M+H)+.
実施例１７７
３−（｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル｝スルホニル）ベンゾニトリル
室温で、ＤＭＦ（１ｍＬ）中、１−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（１５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ；中間体９７）の溶液に、ＮａＨ（４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１５分間攪拌し、塩化３−シアノベンゼンスルホニル（２２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で一晩攪拌した。この反応物を水の添加によってクエンチした。分取ＨＰＬＣ／ＵＶ（系Ｂ）によって精製し、標題生成物（４ｍｇ、１３％）を白色固体として得た。C19H19N3O3SのMS (ESI+) m/z 370 (M+H)+.
実施例１７８
１−［５−メトキシ−１−（ピリジン−３−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン
ＤＣＭ（１ｍＬ）中、１−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（３０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ；中間体９７）および塩化ピリジン−３−スルホニルヒドロクロリド（４３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、５Ｍ ＮａＯＨ（２ｍＬ）を加えた。この反応混合物を室温で一晩攪拌した。有機相を回収し、溶媒を減圧下で除去した。分取ＨＰＬＣ／ＵＶ（系Ｂ）によって精製し、標題生成物（２ｍｇ、４％）を白色固体として得た。C17H19N3O3SのMS (ESI+) m/z 346 (M+H)+.
中間体９８
１−［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］エタノール
ＤＭＦ（６０ｍＬ）中、インドール−４−カルボキシアルデヒド（１．００ｇ、６．８９ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２下、室温で１５分間、ＮａＨ（９５％；２０．７ｍｍｏｌ、４９６ｍｇ）で処理した。塩化ベンゼンスルホニル（９７２μＬ、７．５８ｍｍｏｌ）を加え、攪拌を１分間続けた。これを０℃まで冷却し、Ｈ２Ｏでクエンチした。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、合わせた有機相をＨ２Ｏ（３×）、ブラインで洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。真空濃縮し、橙色の糊状物質を得（１．７９ｇ）、これをそのままグリニャール付加に用いた。
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中、粗１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−カルバルデヒドの溶液を、室温で２０分間、ＭｅＭｇＢｒ（トルエン／ＴＨＦ中１．４Ｍ溶液９．８４ｍＬ、１３．７８ｍｍｏｌ）で処理し、この際に９．８４ｍＬ（２当量）のグリニャール試薬を追加し、攪拌をさらに５分間続けた。
反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空除去し、黄褐色がかった糊状物質（２．２１ｇ）を得た。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１００：１）に付し、標題化合物を黄色／橙色の泡沫（１．６８７ｇ、２段階で８１％）を得た。C16H15NO3SのMS (ESI+) m/z 284 (M-OH)+.
中間体９９
４−（１−ヨードエチル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール
室温で、ＣＨ２Ｃｌ２（７．５ｍＬ）中、ＰＰｈ３（４５７ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｉ２（４４２ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ；中間体９９）を加え、これを５分間攪拌し、この際にＣＨ２Ｃｌ２（７．５ｍＬ）中、１−［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］エタノール（５００ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ；中間体９８）の溶液を加え、室温で攪拌を３．５時間続けた。この反応混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３で洗浄し（過剰なＩ２を除去するため）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空除去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２＝１００％）で精製し、黄色／褐色がかった固体として得（２３５．５ｍｇ）、これをそのまま次の工程で用いた。
実施例１７９
メチル｛１−［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］エチル｝アミン
ＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）中、４−（１−ヨードエチル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（５０ｍｇ、１２２μｍｏｌ；中間体９９）の溶液を室温で２時間、ＭｅＮＨ２（ＥｔＯＨ中８Ｍ溶液１５３μＬ、１．２２ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を真空濃縮し、得られた残渣をＭｅＯＨ／ＴＨＦに取り、分取ＨＰＬＣ（系Ｂ、２２〜５２％ＭｅＣＮ、５０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）によって精製し、標題化合物を白色の蝋状固体として得た（１３．２ｍｇ、２段階で１２％）。C17H18N2O2SのMS (ESI+) m/z 284 (M-NHMe)+, 315 (M+H)+.
実施例１８０
｛１−［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］エチル｝アミントリフルオロアセテート
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中、４−（１−ヨードエチル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（５０ｍｇ、１２２μｍｏｌ；中間体９９）の溶液を、室温で６時間、フタリミドカリウム塩（１１３ｍｇ、６１０μｍｏｌ）で処理した。ヒドラジン一水和物（２９６μＬ、６．１０ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を７５℃まで温め、攪拌を１時間続けた。この粗混合物をＨ２Ｏに取り、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空除去した。得られた残渣をＴＨＦに取り、分取ＨＰＬＣ（系Ａ、５〜３５％ＭｅＣＮ、０．１％ＴＦＡ）によって精製し、標題化合物を灰白色固体として得た（１５．１ｍｇ、２段階で１０％）。C16H16N2O2SのMS (ESI+) m/z 284 (M-NH2)+.
実施例１８１
ジメチル｛１−［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］エチル｝アミン
ＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）中、４−（１−ヨードエチル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（４０ｍｇ、９７．３μｍｏｌ；中間体９９）の溶液を、室温で１時間、Ｍｅ２ＮＨ（ＥｔＯＨ中５．６Ｍ溶液１７４μＬ、９７３μｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を真空濃縮し、得られた残渣をＭｅＯＨ／ＴＨＦに取り、分取ＨＰＬＣ（系Ｂ、３０〜６０％ＭｅＣＮ、５０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）によって精製し、標題化合物を白色の蝋状固体として得た（１０．６ｍｇ、２段階で１１％）。C18H20N2O2SのMS (ESI+) m/z 329 (M+H)+.
実施例１８２
４−（アゼチジン−１−イルメチル）−２，３−ジクロロ−５−メトキシ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドールトリフルオロアセテート
４−（アゼチジン−１−イルメチル）−５−メトキシ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドールヒドロクロリド（２５０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ；実施例１１２）を、ＣＨＣｌ３／１Ｍ ＮａＯＨ間で抽出することによって、その遊離塩基に変換した。この遊離塩基を乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解させ、ＮＣＳ４２５ｍｇ（３．２ｍｍｏｌ）を加え、この透明な溶液を４０℃で３０分間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた油状物を０．１Ｍ ＮａＯＨ／ＣＨＣｌ３間に取った。乾燥させた（ＭｇＳＯ４）有機相を減圧下で蒸発させ、得られた褐色油状物を分取ＨＰＬＣ（ＡＣＥ Ｃ８ ５ｍｍ、０．１％ＴＦＡを含有する水−ＣＨ３ＣＮ）によって精製し、３３ｍｇ（９．６％）の標題化合物を淡黄色固体として、６４ｍｇ（２０％）の３−塩素化生成物とともに得た。C19H18Cl2N2O3SMSのMS (ESI+) m/z 425 (M+H)+.
実施例１８３
｛［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］メチル｝アミン
｛［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］メチル｝アミンヒドロクロリド
４−（ブロモメチル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（３０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ；中間体２）をＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解させ、カリウムフタリミド（５当量）を加えた。この混合物を室温で一晩攪拌した。水を加え、この反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ相を蒸発させた。この残渣にエタノール（３ｍｌ）およびヒドラジン水和物（２３５μｌ）を加えた。この混合物を７８℃で３０分間攪拌した。水を加え、このスラリーをＥｔＯＡｃで抽出した。酢酸エチル相を蒸発させ、１００μｌのＨＣｌ（ジエチルエーテル中１Ｍ）を加えた。固体が生じた。この固体からジエチルエーテルを蒸発させ、固体をＥｔＯＡｃで洗浄した。１９．３ｍｇの生成物をＨＣｌ塩として得た。MS (ESI+) m/z 270 (M+H-NH3)+
中間体１００
５−（ベンジルオキシ）−６−メトキシ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール
５−ベンジルオキシ−６−メトキシインドール（５．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）、塩化ベンゼンスルホニル（５．２ｇ、３０ｍｍｏｌ）および硫酸水素テトラブチルアンモニウム（２．０ｇ、６ｍｍｏｌ）に、ＤＣＭ（２００ｍＬ）および４Ｍ ＮａＯＨ（５０ｍＬ）を加えた。この反応混合物を室温で一晩攪拌した。有機層を回収し、水相をＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で洗浄した。次に、合わせた有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄した。乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させ、褐色の油状物を得た。ジエチルエーテルを加えると、生成物が沈殿した。ＭｅＯＨから再結晶させ、標題化合物を収率８４％（６．５５ｇ）で淡黄色結晶として得た。C22H19NO4SのMS (ESI+) m/z 394 (M+H)+.
中間体１０１
６−メトキシ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−オール
５−（ベンジルオキシ）−６−メトキシ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（６．６ｇ、１７ｍｍｏｌ；中間体１００）およびＰｄ／Ｃ（２ｇ、３０重量％）に、ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）、シクロヘキセン（９ｍＬ）およびＨＣｌ（９ｍＬ）を加えた。この反応混合物を、マイクロ波加熱を用い、１５０℃で５分間温めた。Ｐｄ／Ｃを濾去し、溶媒を減圧下で除去し、標題化合物を定量的収量（５ｇ）で黒色のガム質として得た。この生成物をそれ以上精製せずに次の工程で用いた。C15H13NO4SのMS (ESI+) m/z 304 (M+H)+.
実施例１８４
４−［（ジメチルアミノ）メチル］−６−メトキシ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−オール
パラホルムアルデヒド（２８ｍｇ、０．９３２ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ中２ＭのＭｅ２ＮＨ（０．４７ｍｌ、０．９３２ｍｍｏｌ）を、透明な溶液が得られるまで加熱した。この溶液を、ＥｔＯＨ（１．５ｍｌ）中、６−メトキシ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−オール（６１ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ；中間体１０１）に加え、この混合物をマイクロ波炉にて８０℃で１０分間加熱した。少量を、溶出剤として５０ｎＭ炭酸水素アンモニウム中２５〜５５％のＭｅＣＮを用い、Ｇｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣで精製した。収量：３．８ｍｇ；白色固体。C18H20N2O4SのMS (ESI+) m/z 361 (M+H)+.
実施例１８５
１−［５，６−ジメトキシ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン
４−［（ジメチルアミノ）メチル］−６−メトキシ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−オール（６０ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ；実施例１８４）をＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解させ、ＤＭＦ−ＤＭＡ（３００μｌ）を加えた。この混合物をマイクロ波炉にて１８０℃で１８０秒加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を、溶出剤として５０ｎＭ炭酸水素アンモニウムバッファー中３０〜６０％のＭｅＣＮを用い、Ｇｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣで精製した。収量：１３．２ｍｇ（２１％）；褐色の油状物。C19H22N2O4SのMS (ESI+) m/z 375 (M+H)+.
実施例１８６
｛［３−クロロ−５−メトキシ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］メチル｝ジメチルアミントリフルオロアセテート
｛［５−メトキシ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］メチル｝ジメチルアミン（８０．０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ；実施例１０８）を乾燥ＴＨＦ（４ｍｌ）に溶解させ、ＮＣＳ（９３．４ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を３時間攪拌し、蒸発させた。粗生成物を、溶出剤としてジクロロメタン中２．５％のＭｅＯＨ〜１％ＮＥｔ３を含むジクロロメタン中５％のＭｅＯＨを用い、フラッシュクロマトグラフィー、次いで、分取ＨＰＬＣ ＡＣＥ Ｃ８ ５μｍ（２１．２×１００ｍｍ）カラムによって精製した。移動層として０．１％ＴＦＡを含有する水およびアセトニトリルを流速２０ｍｌ／分、勾配時間１１．５分で用い、標題化合物を得た。収量：７ｍｇ（６％）。淡黄色の油状物。C18H19ClN2O3SのMS (ESI+) m/z 379 (M+H)+.
中間体１０２
｛［５−メトキシ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］メチル｝メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
｛［５−メトキシ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］メチル｝メチルアミン（０．６２７ｇ、１．９ｍｍｏｌ；実施例１４４）をジクロロメタン（２５ｍｌ）に溶解させ、ｂｏｃ−無水物（０．６２ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２時間攪拌し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。粗生成物を、溶出剤としてジクロロメタン中５％のＭｅＯＨを用い、シリカプラグで精製した。収量０．６２８ｇ（７８％）。白色固体。C22H26N2O5SのMS (ESI+) m/z 375 (M+H)+.
実施例１８７
｛［３−クロロ−５−メトキシ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］メチル｝メチルアミントリフルオロアセテート
［（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル］メチルカルバミン酸Ｔｅｒｔ−ブチル（３０．０ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ；中間体１０２）をＴＨＦ（２ｍｌ）に溶解させ、ＮＣＳ（２５．０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を３時間攪拌し、ジクロロメタンで希釈した。有機相を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。この塩素化粗中間体（３３．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解させ、ＮａＨ（１０．１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１０分間攪拌した後、塩化ベンゼンスルホニル（３５．９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２０分間攪拌し、ジクロロメタンおよび水で希釈した。有機相を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残渣をジクロロメタン（２ｍｌ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（０．５ｍｌ）を加えた。この混合物を１時間攪拌し、蒸発させた。
粗生成物を、ＡＣＥ Ｃ８ ５μｍ（２１．２×１００ｍｍ）カラムによる分取ＨＰＬＣを用いて精製した。移動層として０．１％ＴＦＡを含有する水およびアセトニトリルを流速２０ｍｌ／分、勾配時間１１．５分で用いた。収量：１．２ｍｇ（２．５％）。暗色のガム質。C17H17ClN2O3SのMS (ESI+) 364.0648 m/z 365 (M+H)+.
実施例１８８
｛［５−メトキシ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］メチル｝アミントリフルオロアセテート
ＭｅＯＨ（３ｍｌ）中、５−メトキシ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−カルバルデヒド（３０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ；中間体７５）の溶液に、酢酸アンモニウム（０．１４６ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で２０分間攪拌した後、ＮａＣＮＢＨ３（６ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１時間攪拌し、３滴の水でクエンチし、蒸発させた。粗生成物を、溶出剤として１％ＮＥｔ３を含むジクロロメタン中１％ＭｅＯＨ〜２．５％ＭｅＯＨを用い、フラッシュクロマトグラフィーによって精製した後、ＡＣＥ Ｃ８ ５μｍ（２１．２×１００ｍｍ）カラムによる分取ＨＰＬＣを用いて精製した。移動層として０．１％ＴＦＡを含有する水およびアセトニトリルを流速２０ｍｌ／分、勾配時間１１．５分で用い、標題化合物を得た。収量：４．６ｍｇ（１５％）。白色固体。ＨＰＬＣ純度９９％。C16H16N2O3SのMS (ESI+) 316.0882(M-16)+ m/z 300.
中間体１０３
６−フルオロ−４−（１−ヒドロキシエチル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−オール
ＴＨＦ（３ｍＬ）中、粗６−フルオロ−５−ヒドロキシ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−カルバルデヒド（８６．４ｍｇ、２７１μｍｏｌ；中間体９６）の溶液を室温にて、ＭｅＭｇＢｒ（トルエン／ＴＨＦ中１．４Ｍ溶液７７４μＬ、４当量）で処理し、３０分間攪拌した。３０分後に２当量、４５分後に４当量のグリニャール溶液を追加し、攪拌を１５分間続けた。この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、溶媒を真空除去し、黄褐色がかった固体（９５．６ｍｇ）を得た。この材料を分取ＨＰＬＣ（１５〜４５％ＭｅＣＮ／５０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）によって精製し、標題化合物を黄色がかった固体を得た（３１．８ｍｇ、３段階で１１％）。C16H14FNO4SのMS (ESI+) m/z 318 (M-OH)+, 358 (M+Na)+.
中間体１０４
６−フルオロ−４−（１−ヨードエチル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−オール
室温で、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中、ＰＰｈ３（２４．６ｍｇ、９３．９μｍｏｌ）の溶液に、Ｉ２（２３．８ｍｇ、９３．９μｍｏｌ）を加え、これを５分間攪拌し、その際、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中、６−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−エチル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−オール（３０．０ｍｇ、８９．５μｍｏｌ；中間体１０３）の溶液を加え、攪拌を室温で１時間続けた。この反応混合物を真空濃縮し、得られた粗生成物をそのまま次のアミノ化工程で用いた。
実施例１８９
６−フルオロ−４−［１−（メチルアミノ）エチル］−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−オールトリフルオロアセテート
ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中、粗６−フルオロ−４−（１−ヨードエチル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−オール（およそ４４．５μｍｏｌ；中間体１０４）の溶液を室温にて１．５時間、ＭｅＮＨ２（ＥｔＯＨ中８Ｍ溶液１１１μＬ、８８８μｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を真空濃縮し、得られた残渣をＭｅＯＨに取り、分取ＨＰＬＣ（６〜３６％ＭｅＣＮ、０．１％ＴＦＡ）によって精製し、標題化合物を白色の蝋状固体として得た（７．１ｍｇ、２段階で３４％）。C17H17FN2O3SのMS (ESI+) m/z 349 (M+H)+.
実施例１９０
４−［１−（ジメチルアミノ）エチル］−６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−オール
ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中、粗６−フルオロ−４−（１−ヨードエチル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−オール（およそ４４．５μｍｏｌ；中間体１０４）の溶液を室温にて１．５時間、Ｍｅ２ＮＨ（ＥｔＯＨ中５．６Ｍ溶液１５９μＬ、８９０μｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を真空濃縮し、得られた残渣をＭｅＯＨに取り、分取ＨＰＬＣ（２５〜５５％ＭｅＣＮ、５０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）によって精製し、標題化合物を灰白色固体として得た（１０．０ｍｇ、２段階で６２％）。C18H19FN2O3SのMS (ESI+) m/z 363 (M+H)+.
中間体１０５
１−［６−フルオロ−５−メトキシ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］エタノール
粗６−フルオロ−５−ヒドロキシ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−カルバルデヒド（８５ｍｇ、２６６μｍｏｌ；中間体９６）をアセトン（５ｍＬ）に懸濁させ、Ｋ２ＣＯ３（７３．６ｍｇ、５３２μｍｏｌ）およびＭｅＩ（４９．７μＬ、７９８μｍｏｌ）で処理し、密閉試験管内にて６５℃で１時間３０分攪拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空除去し、６−フルオロ−５−メトキシ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−カルバルデヒドを強い黄色のガラス質固体を得（７２．３ｍｇ、ＬＣ／ＭＳによれば純度６５％）、これをそのまま次のグリニャール付加で用いた。
ＴＨＦ（２ｍＬ）中、粗６−フルオロ−５−メトキシ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−カルバルデヒド（７２．３ｍｇ、２１７μｍｏｌ）の溶液を室温にて、ＭｅＭｇＢｒ（トルエン／ＴＨＦ中１．４Ｍ溶液３１０μＬ、２当量）で処理し、２０分間攪拌した（変換率５０％）。２０分後、２当量のグリニャール溶液を追加し、攪拌を１５分間続けた。この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、溶媒を真空除去し、黄褐色がかった泡沫を得た（８１．９ｍｇ、ＬＣ／ＭＳによれば純度５６％）。この材料を分取ＨＰＬＣ（２５〜５５％ＭｅＣＮ／５０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）によって精製し、標題化合物を灰白色固体として得た（２６．５ｍｇ、４段階で９％）。C17H16FNO4SのMS (ESI+) m/z 332 (M-OH)+.
中間体１０６
６−フルオロ−４−（１−ヨードエチル）−５−メトキシ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール
ＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）中、ＰＰｈ３（２０．９ｍｇ、７９．６μｍｏｌ）の溶液に、室温でＩ２（２０．２ｍｇ、７９．６μｍｏｌ）を加え、これを５分間攪拌し、その際、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中、１−［６−フルオロ−５−メトキシ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］エタノール（２６．５ｍｇ、７５．８μｍｏｌ；中間体１０５）の溶液を加え、攪拌を室温で４．５時間続けた。この反応混合物を真空濃縮し、得られた粗生成物をそのまま次のアミノ化工程で用いた。
実施例１９１
｛１−［６−フルオロ−５−メトキシ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］エチル｝メチルアミントリフルオロアセテート
ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中、粗６−フルオロ−４−（１−ヨードエチル）−５−メトキシ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（およそ３７．９μｍｏｌ；中間体１０６）の溶液を室温にて３時間、ＭｅＮＨ２（ＥｔＯＨ中８Ｍ溶液９５μＬ、７５８μｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を真空濃縮し、得られた残渣をＭｅＯＨに取り、分取ＨＰＬＣ（１３〜４３％ＭｅＣＮ、０．１％ＴＦＡ）によって精製し、標題化合物を黄褐色固体として得た（９．４ｍｇ、２段階で５２％）。C18H19FN2O3SのMS (ESI+) m/z 363 (M+H)+.
実施例１９２
｛１−［６−フルオロ−５−メトキシ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］エチル｝ジメチルアミントリフルオロアセテート
ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中、粗６−フルオロ−４−（１−ヨードエチル）−５−メトキシ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（およそ３７．９μｍｏｌ；中間体１０６）の溶液を室温にて１時間、Ｍｅ２ＮＨ（ＥｔＯＨ中５．６Ｍ溶液１３５μＬ、７５８μｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を真空濃縮し、得られた残渣をＭｅＯＨに取り、分取ＨＰＬＣ（１２〜４２％ＭｅＣＮ、０．１％ＴＦＡ）によって精製し、標題化合物を白色の蝋状固体として得た（９．５ｍｇ、２段階で５１％）。C19H21FN2O3SのMS (ESI+) m/z 377 (M+H)+.
生物学的試験
本発明の化合物の、５−ＨＴ６受容体と結合し、製薬上有用となり得る能力は、当技術分野で公知のインビボおよびインビトロアッセイを用いて判定することができる。
（ａ）５−ＨＴ６受容体結合アッセイ
ヒト５−ＨＴ６受容体の結合親和性試験は、Boess F.G et al. Neuropharmacology 36(4/5) 713-720, 1997に記載されている一般法に従い、５−ＨＴ６受容体でトランスフェクトされたＨＥＫ２９３細胞にて、標識リガンドとして［３Ｈ］−ＬＳＤを用いて行うことができる。
材料
細胞培養
ヒト５−ＨＴ６受容体でトランスフェクトされたＨＥＫ−２９３細胞系統を、５％透析ウシ胎児血清（Ｇｉｂｃｏ ＢＲＬ １０１０６−１６９）、０．５ｍＭピルビン酸ナトリウムおよび４００μｇ／ｍＬ Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ（Ｇ−４１８）（Ｇｉｂｃｏ ＢＲＬ１０１３１−０１９）を含むダルベッコの改変イーグル培地で培養した。細胞を１週間に２回、１：１０で継代培養した。
化学物質
Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｔｅｃｈ(Buckinghamshire, England)から入手した放射性リガンド［３Ｈ］ＬＳＤ ６０〜２４０Ｃｉ／ｍｍｏｌをエタノール中、−２０℃で保存した。これらの化合物を１００％ＤＭＳＯに溶解させ、結合バッファーで希釈した。
ディスポーザブル製品
化合物を、Ｃｏｓｔａｒ ９６ウェルＶ底ポリプロピレンプレート(Corning Inc. Costar, NY, USA)中で希釈した。サンプルを、Ｐａｃｋａｒｄ Ｏｐｔｉｐｌａｔｅ(Packard Instruments B.V., Groningen, The Netherlands)中でインキュベートした。添加した放射性リガンドの総量を、Ｐａｃｋａｒｄ ２４ウェルＢａｒｅｘプレート(Packard Instruments B.V., Groningen, The Netherlands)中、Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ（商標）２０シンチレーション液(Packard Bioscience, Meriden, CT, USA)の存在下で測定した。
バッファー
結合バッファーは、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２および１ｍＭ ＥＤＴＡ、ｐＨ７．４からなった。
方法
膜の調製
細胞を２４．５×２４．５ｍｍ培養ディッシュ上でおよそ集密度９０％まで増殖させた。培地を吸引し、氷冷ＰＢＳですすいだ後、２５ｍＬのＴｒｉｓバッファー（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１ｍＭ ＥＤＴＡ、１ｍＭ ＥＧＴＡ、ｐＨ７．４）およびウインドウ・スクレーパーを用いて細胞を掻き取った。次に、これらの細胞をポリトロン・ホモジナイザーで破砕し、残った粒子物質を１０００ｘｇで５分の低速遠心分離で除去した。最後に、高速遠心分離（２０ ０００ｘｇ）で膜を回収し、結合バッファーに懸濁させ、アリコートを−７０℃で冷凍した。
放射性リガンド結合
冷凍した細胞膜を解凍し、すぐにポリトロン・ホモジナイザーで再びホモジナイズし、試験管を絶えず振盪しながら、３０分間、ＳＰＡ麦芽凝集素ビーズ(Amersham Life Sciences, Cardiff，England)に結合させた。結合後、ビーズを１０００ｇで１０分間遠心分離し、次いで９６ウェルプレート当たり２０ｍＬの結合バッファーに懸濁させた。その後、このビーズ−膜懸濁液に放射性リガンドと試験化合物を添加することによって結合反応を開始させた。室温でのインキュベーションの後、アッセイプレートに対してシンチレーション計数を行った。
ＨｅＬａ細胞の代わりにヒト５−ＨＴ６受容体を発現するＨＥＫ２９３細胞から膜を調製したこと以外は、原ＳＰＡ法に従った(Dinh DM, Zaworski PG, Gill GS, Schlachter SK, Lawson CF, Smith MW. Validation of human 5-HT6 receptors expressed in HeLa cell membranes: saturation binding studies, pharmacological profiles of standard CNS agents and SPA development. (The Upjohn Company Technical Report 7295-95-064 1995;27 December)。［３Ｈ］−ＬＳＤの特異的結合は飽和に達し得るが、非特異的結合は放射性リガンドの添加濃度とともに直線的に増加した。［３Ｈ］−ＬＳＤは５−ＨＴ６受容体と高い親和性で結合した。Ｋｄ値は、４つの独立した試験に基づき、２．６±０．２ｎＭと見積もられた。
競合試験に用いた放射性リガンド濃度３ｎＭでの［３Ｈ］−ＬＳＤの総結合は一般に６０００ｄｐｍであり、特異的結合は７０％を超えた。５−ＨＴは濃度に依存しない［３Ｈ］−ＬＳＤ結合の阻害を引き起こし、２種類の異なる膜調製物に対して試験した場合、全体の平均Ｋｉ値は２３６ｎＭであった。３回の試験のアッセイ間変動は、ＣＶ １０％、平均Ｋｉ値１７３ｎＭ（ＳＤ３０）およびＨｉｌｌ係数０．９４（ＳＤ０．０９）を示した。アッセイ間変動は３％（ｎ＝４）であった。非標識リガンドは全て、能力は異なるが、濃度依存的に［３Ｈ］−ＬＳＤの特異的結合に取って代わった。対照化合物の５−ＨＴ６受容体に対する親和性のランク順は、メチオテピン（Ｋｉ ２ｎＭ）＞ミアンセリン（１９０ｎＭ）＝５−ＨＴ（２３６ｎＭ）＞メチセルジド（４８２ｎＭ）＞メスレルジン（１９７０ｎＭ）であった。
タンパク質の測定
タンパク質濃度を、ＢｉｏＲａｄタンパク質アッセイ(Bradford MM. A rapid and sensitive method for the quantitation of microgram quantities of protein utilizing the principle of protein-dye binding. Anal. Biochem. 1976;72:248-54)を用いて測定した。ウシ血清アルブミンを標品として用いた。
シンチレーション計数
放射活性を、Ｐａｃｋａｒｄ ＴｏｐＣｏｕｎｔ（商標）シンチレーションカウンター(Packard Instruments, Meriden, CT, USA)にて、計数効率およそ２０％で測定した。計数効率は独立した試験セットで決定した。
飽和試験
少なくとも、２反復６濃度の放射性リガンド（０．１〜２０ｎＭの［３Ｈ］−ＬＳＤ）を飽和試験に用いた。特異的結合を、全結合と、５μＭリスリドの存在下での放射性リガンドの結合として測定される非特異的結合の間の差として算出した。Ｂｍａｘおよび解離定数Ｋｄは、式１を用い、非直線回帰分析から求めた。Ｌｕは結合していない放射性リガンドの濃度であり、ｙは結合量である。
（式１）
競合試験
放射性リガンドの全結合および非特異的結合を８回繰り返したそれぞれで決定した。試験化合物を含有するサンプルは、１１濃度２反復で行った。インキュベーションは室温で３時間行った。ＩＣ５０値、すなわち、放射性リガンドの特異的結合の５０％を阻害する試験化合物の濃度を非直線回帰分析を用いて求め、式２を用いてＫｉ値を算出した[Cheng Y.C. Biochem. Pharmacol. 22, 3099-3108, 1973]。
（式２）
Ｌ＝放射性リガンドの濃度
Ｋｄ＝放射性リガンドの親和性
（ｂ）５−ＨＴ６固有活性のアッセイ
ヒト５−ＨＴ６受容体に対するアンタゴニストを、ヒト５−ＨＴ６受容体を発現するＨＥＫ２９３細胞で、５−ＨＴにより誘発されるｃＡＭＰの増加の阻害を測定することによって同定した（Boess et al. (1997) Neuropharmacology 36: 713-720)。要するに、ＨＥＫ２９３／５−ＨＴ６細胞をポリリジンコーティングした９６ウェルプレートに２５，０００／ウェルの密度で播種し、５％ＣＯ２インキュベーター内、３７℃で４８時間、５％透析ウシ胎児血清を含有するＤＭＥＭ（ダルベッコの改変イーグル培地）（フェノールレッド不含）中で増殖させた。その後、培地を吸引し、０．１ｍＬアッセイ培地（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１．５ｍＭイソブチルメチルキサンチンおよび１ｍｇ／ｍＬウシ血清アルブミンを含有するハンクスのバランス塩溶液）に置換した。試験物質を添加した後、５０μｌをアッセイ培地に溶解させ、細胞を５％ＣＯ２インキュベーター内、３７℃で１０分間インキュベートした。培地を再び吸引し、放射活性ｃＡＭＰキット(Amersham Pharmacia Biotech, BIOTRAK RPA559)を用いてｃＡＭＰ含量を測定した。アンタゴニストの効力は、式ＩＣ５０，ｃｏｒｒ＝ＩＣ５０／（１＋［５ＨＴ］／ＥＣ５０）を用い、５−ＨＴ（［５−ＨＴ］＝８倍ＥＣ５０）により誘発されたｃＡＭＰの増加の５０％阻害を引き起こす濃度を求めることによって定量した。
本発明の化合物は、ヒト５−ＨＴ６受容体に対して選択的親和性を有し、ＫｉおよびＩＣ５０，ｃｏｒｒ値は０．５ｎＭ〜５μＭの間であるか、または５０ｎＭで阻害率％［３Ｈ］−ＬＳＤ≧２０％を示し、ヒト５−ＨＴ６受容体のアンタゴニスト、アゴニストまたは部分的アゴニストである。これらの化合物は、ヒト５−ＨＴ１ａ、５−ＨＴ１ｂ、５−ＨＴ２ａ、５−ＨＴ２ｂおよび５−ＨＴ２ｃ受容体を超える良好な選択性を示す。
Figure 0005324437
Figure 0005324437
（ｃ）食物摂取の減少のインビボアッセイ
セロトニンおよび食物摂取に関する総説としては、Blundell, J.E. and Halford, J.C.G. (1998) Serotonin and Appetite Regulation. Implications for the Pharmacological Treatment of Obesity. CNS Drugs 9:473-495を参照。
肥満（ｏｂ／ｏｂ）マウスは、この突然変異マウスが高いシグナル／ノイズ比が得られる多量の食物を消費することから、スクリーニングのための基本動物モデルとして選択される。効力データをさらに実証し、比較するために、食物消費に対する化合物の効果を野生型（Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ）マウスでも検討する。化合物の注入１５時間中に消費された食物の量を記録する。
全ての研究で雄マウス（肥満Ｃ５７ＢＬ／６ＪＢｏｍ−Ｌｅｐｏｂおよび非肥満野生型Ｃ５７ＢＬ／６ＪＢｏｍ；Bomholtsgaard, Denmark）（８〜９週齢、平均体重５０ｇ（肥満型）および２５ｇ（非肥満型））を用いる。これらの動物を２３±１℃、湿度４０〜６０％のケージで１匹ずつ飼育し、水および標準実験餌を自由に摂らせる。明暗周期１２／１２時間を午後５時に消灯するように設定する。動物は試験開始前少なくとも１週間馴化させる。
試験化合物を、シクロデキストリン、シクロデキストリン／メタンスルホン酸、ポリエチレングリコール／メタンスルホン酸、生理食塩水などの特定の各化合物に好適な溶媒に溶解させる。試験ごとに新鮮な溶液を作製する。３０、５０および１００ｍｇ／ｋｇ／日の用量を用いる。試験化合物の純度は分析級である。
これらの動物を試験開始時に秤量し、体重に基づいて無作為化する。Ａｌｚｅｔオスモティックミニポンプ（モデル２００１Ｄ；注入速度８μｌ／時）を用い、本質的にＡｌｚｅｔ技術情報マニュアル(Alza Scientific Products, 1997; Theeuwes, F. and Yam, S.I. Ann. Biomed. Eng. 4(4). 343-353, 1976)によって推奨されているように施与する。２４時間連続皮下注入を用いる。これらのミニポンプに、ビヒクルに溶解させた種々の濃度の試験化合物またはビヒクル溶液のみを満たし、３７℃に予温（およそ１時間）したビヒクル中で維持する。これらのミニポンプを短時間麻酔（メトファン／エンフルラン）下、頸／背部領域に皮下移植する。この外科術にはおよそ５分かかる。
オスモティックミニポンプの移植前２日間（ベースライン）と移植後１日に、午後５時と午後８時にフードペレットの重量を測定する。後検量はコンピュータ支援Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ ＰＲ ５００２秤で行う。こぼれた場合には補正する。試験の終了時に、動物を頸部脱臼によって死に至らせ、その後の血漿薬物濃度の分析のため、胴体血液を採取する。
血漿サンプルタンパク質をメタノールで沈殿させ、遠心分離し、上清をＨＰＬＣバイアルに移し、液体クロマトグラフィー／質量分析システムに注入する。質量分析計をエレクトロスプレー陽イオンモードおよびＭｕｌｔｉｐｌｅ Ｒｅａｃｔｉｏｎ Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇに設定する。初めから課せられている標品の直線回帰分析を用い、未知のサンプルの濃度を算出する。
１５時間の食物消費を連続３日間測定し、処理前後の日の各動物の基本レベル値のパーセンテージを求める。値は各用量群当たり８匹の動物からの平均値±ＳＤおよび±ＳＥＭとして表す。統計学的評価は、基本値％を用い、Ｋｒｕｓｋａｌ−Ｗａｌｌｉｓ一元配置ＡＮＯＶＡによって行う。統計学的有意性がｐ＜０．０５のレベルに達していれば、対照群と処理群の統計学的比較のためにＭａｎｎ−ＷｈｉｔｎｅｙのＵ検定を行う。

Claims (14)

  1. 式（Ｉ）
    Figure 0005324437
     ［式中、
    Figure 0005324437
     は一重結合または二重結合を表し；
    ｎは０、１、または２であり；
    ｍは０、１、または２であり；
    Ｒ０はそれぞれ独立して、
    （ａ）水素、
    （ｂ）ハロゲン
    （ｃ）Ｃ１−６−アルキル、
    （ｄ）Ｃ３−７−シクロアルキル、
    （ｅ）ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル、
    （ｆ）−ＣＯＯＲ６、
    （ｇ）−ＣＯＮＲ５Ｒ５、
    （ｈ）−ＣＯ−Ｒ８、および
    （ｉ）−ＣＮ
    から選択され、
    Ｒ１は、
    （ａ）Ｃ１−６−アルキル、
    （ｂ）Ｃ３−７−シクロアルキル、
    （ｃ）Ｃ３−６−アルケニル、
    （ｄ）アリール、
    （ｅ）アリール−Ｃ２−６−アルケニル、
    （ｆ）アリール−Ｃ１−６−アルキル、
    （ｇ）ヘテロアリール、
    （ｈ）ヘテロアリール−Ｃ２−６−アルケニルおよび
    （ｉ）ヘテロアリール−Ｃ１−６−アルキル
    から選択される基であり、
    ここで、単独または別の基の一部としての、任意のヘテロアリールまたはアリール残基は所望により独立して、１以上の位置において、
    （ａ）ハロゲン、
    （ｂ）Ｃ１−６−アルキル、
    （ｃ）フルオロ−Ｃ１−６−アルキル、
    （ｄ）Ｃ３−７−シクロアルキル、
    （ｅ）Ｃ２−６−アルケニル、
    （ｆ）フルオロ−Ｃ２−６−アルケニル、
    （ｇ）エチニル、
    （ｈ）ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル、
    （ｉ）ヒドロキシ、
    （ｊ）Ｃ１−６−アルコキシ、
    （ｋ）フルオロ−Ｃ１−６−アルコキシ、
    （ｌ）−ＳＣＦ３、
    （ｍ）−ＳＣＦ２Ｈ、
    （ｎ）−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、
    （ｏ）−Ｓ（Ｏ）ｅＲ８（ｅは０、１、２または３）
    （ｐ）−ＣＮ、
    （ｑ）−ＮＲ５Ｒ５、
    （ｒ）−ＮＨＳＯ２Ｒ８、
    （ｓ）−ＮＲ６ＣＯＲ８、
    （ｔ）−ＮＯ２、
    （ｕ）−ＣＯＮＲ５Ｒ５、
    （ｖ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、
    （ｗ）−ＣＯＯＨ、
    （ｘ）Ｃ１−６−アルコキシカルボニル、および
    （ｙ）Ｃ３−７−シクロアルコキシ
    から選択される置換基で置換されていてもよく；
    Ｒ２はそれぞれ独立して、
    （ａ）水素、
    （ｂ）ハロゲン、
    （ｃ）Ｃ１−６−アルキル、
    （ｄ）フルオロ−Ｃ１−６−アルキル、
    （ｅ）Ｃ３−７−シクロアルキル、
    （ｆ）Ｃ２−６−アルケニル、
    （ｇ）フルオロ−Ｃ２−６−アルケニル、
    （ｈ）エチニル、
    （ｉ）ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル、
    （ｊ）ヒドロキシ、
    （ｋ）Ｃ１−６−アルコキシ、
    （ｌ）フルオロ−Ｃ１−６−アルコキシ、
    （ｍ）Ｃ３−７−シクロアルコキシ、
    （ｎ）フルオロ−Ｃ３−７−シクロアルコキシ、
    （ｏ）−ＳＣＦ３、
    （ｐ）−ＳＣＦ２Ｈ、
    （ｑ）−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、
    （ｒ）−Ｓ（Ｏ）ｅＲ８（ｅは０、１、２または３）、
    （ｓ）−ＣＮ、
    （ｔ）−ＮＲ５Ｒ５、
    （ｕ）−ＮＨＳＯ２Ｒ８、
    （ｖ）−ＮＲ６ＣＯＲ８、
    （ｗ）−ＮＯ２、
    （ｘ）−ＣＯＮＲ５Ｒ５、
    （ｙ）−ＯＣＯＮＲ５Ｒ５、
    （ｚ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、
    （ａａ）−ＣＯＯＨ、
    （ａｂ）Ｃ１−６−アルコキシカルボニルおよび
    （ａｃ）−ＯＲ１１
    から選択され；
    Ｒ３は、
    Figure 0005324437
     ｛式中、
    ｚは２であり；かつ
    ｉ）Ｒ４は双方とも水素であるか、または
    ｉｉ）Ｒ４の一方が水素であり、他方が
    （ａ）Ｃ１−４−アルキル、
    （ｂ）フルオロ−Ｃ１−４−アルキル、
    （ｃ）ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキルもしくは
    （ｄ）シアノ
    であるか、または
    ｉｉｉ）Ｒ４は双方ともメチルである｝
    から選択される基であり、
    Ｒ５はそれぞれ独立して、
    （ａ）水素、
    （ｂ）Ｃ１−６−アルキル、
    （ｃ）フルオロ−Ｃ１−６−アルキル、
    （ｄ）Ｃ３−７−シクロアルキル
    から選択されるか、または
    ２つのＲ５基は、それらが結合する窒素と一緒になって複素環を形成し；
    Ｒ６はそれぞれ独立して
    （ａ）水素、
    （ｂ）Ｃ１−４−アルキル
    （ｃ）フルオロ−Ｃ２−４−アルキルおよび
    （ｄ）ヒドロキシ−Ｃ１−３−アルキル
    から選択され；
    Ｒ７は、
    （ａ）水素、
    （ｂ）Ｃ１−４−アルキル、
    （ｃ）フルオロ−Ｃ２−４−アルキル、
    （ｄ）２−シアノエチル、
    （ｅ）ヒドロキシ−Ｃ２−４−アルキル、
    （ｆ）Ｃ３−４−アルケニル、
    （ｇ）Ｃ３−４−アルキニル、
    （ｈ）Ｃ３−７−シクロアルキル、
    （ｉ）Ｃ３−４−シクロアルキル−Ｃ１−４−アルキルおよび
    （ｊ）Ｃ１−４−アルコキシ−Ｃ２−４−アルキル
    から選択され；
    Ｒ８はそれぞれ独立して、
    （ａ）Ｃ１−６−アルキル、
    （ｂ）フルオロ−Ｃ１−６−アルキル、
    （ｃ）Ｃ３−７−シクロアルキル、
    （ｄ）アリールおよび
    （ｅ）ヘテロアリール
    から選択され、
    ここで、任意のヘテロアリールまたはアリール残基は所望により独立して、１以上の位置において、
    （ａ）ハロゲン、
    （ｂ）Ｃ１−４−アルキル、
    （ｃ）Ｃ１−４−アルキルチオ、
    （ｄ）Ｃ１−４−アルコキシ、
    （ｅ）−ＣＦ３、
    （ｆ）−ＯＣＦ３、
    （ｇ）−ＣＮおよび
    （ｈ）ヒドロキシメチル
    から選択される置換基で置換されていてもよく；
    Ｒ９は、
    （ａ）水素、
    （ｂ）フッ素（ただし、該フッ素は環窒素原子に隣接している炭素原子と結合していない）、
    （ｃ）Ｃ１−４−アルキル、
    （ｄ）−ＮＲ６Ｒ６（ただし、該−ＮＲ６Ｒ６基は窒素原子に隣接している炭素原子と結合していない）、
    （ｅ）ヒドロキシ（ただし、該ヒドロキシ基は窒素原子に隣接している炭素原子と結合していない）および
    （ｆ）ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル
    から選択され；
    Ｒ１０はそれぞれ独立して、
    （ａ）水素、
    （ｂ）ヒドロキシ−Ｃ２−４−アルキル、
    （ｃ）Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ２−４−アルキル、
    （ｄ）シクロプロピル、
    （ｅ）シクロブチル、
    （ｆ）ベンジルおよび
    （ｇ）Ｃ１−４−アルキル
    から選択され（ただし、Ｒ１０が双方ともエチルを表す場合、
    Figure 0005324437
     は二重結合を表す）；
    Ｒ１１は、
    （ａ）−ＣＨ２ＣＮおよび
    （ｂ）ベンジル、
    から選択され；
    Ｒ１２はそれぞれ独立して、
    （ａ）水素、
    （ｂ）Ｃ１−４−アルキル、
    （ｃ）フルオロ−Ｃ１−４−アルキル、
    （ｄ）ヒドロキシ−Ｃ１−３−アルキルおよび
    （ｅ）Ｃ１−６−アルコキシカルボニル
    から選択され；
    ここで、前記ヘテロアリールは、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾチアゾリル、クロマニル、キナゾリニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、インダゾリル、ピラゾリル、ピリダジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル基、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾリルおよび３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピニルから選択される、５〜１０個の環原子を有する単環式または二環式芳香環系である］
    の化合物、またはその薬学上許容される塩（ただし、式（Ｉ）の化合物はＮ−メチル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−メタンアミンでない）。
  2. Figure 0005324437
     が一重結合または二重結合を表し；
    ｎが１であり；
    ｍが１であり；
    Ｒ０が
    （ａ）水素、
    （ｂ）Ｃ１−６−アルキル、
    （ｃ）Ｃ３−７−シクロアルキル、
    （ｄ）ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル、
    （ｅ）−ＣＯＯＲ６、
    （ｆ）−ＣＯＮＲ５Ｒ５、
    （ｇ）−ＣＯ−Ｒ８、および
    （ｈ）−ＣＮ
    から選択される基であり；かつ
    Ｒ３が
    Figure 0005324437
     から選択される基であり、
    Ｒ ４ 、Ｒ ５ 、Ｒ ６ 、Ｒ ７ 、Ｒ ８ 、Ｒ ９ 、Ｒ １０ およびＲ １２ が、請求項１に定義されるとおりである、請求項１に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
  3. Figure 0005324437
     が二重結合を表し；
    Ｒ０が
    （ａ）水素、
    （ｂ）Ｃ１−６−アルキル、
    （ｃ）Ｃ３−７−シクロアルキル、
    （ｄ）ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル、
    （ｅ）−ＣＯ−Ｒ８、および
    （ｆ）−ＣＮ
    から選択される基であり、
    Ｒ １が
    （ａ）アリールおよび
    （ｂ）ヘテロアリール
    から選択される基であり、
    ここで、任意のヘテロアリールまたはアリール残基は所望により独立して、１以上の位置において、
    （ａ）ハロゲン、
    （ｂ）Ｃ１−６−アルキル、
    （ｃ）フルオロ−Ｃ１−６−アルキル、
    （ｄ）Ｃ３−７−シクロアルキル、
    （ｅ）Ｃ２−６−アルケニル、
    （ｆ）フルオロ−Ｃ２−６−アルケニル、
    （ｇ）エチニル、
    （ｈ）ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル、
    （ｉ）ヒドロキシ、
    （ｊ）Ｃ１−６−アルコキシ、
    （ｋ）フルオロ−Ｃ１−６−アルコキシ、
    （ｌ）−ＳＣＦ３、
    （ｍ）−ＳＣＦ２Ｈ、
    （ｎ）−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、
    （ｏ）−Ｓ（Ｏ）ｅＲ８（ｅは０、１または２）、
    （ｐ）−ＣＮ、
    （ｑ）−ＮＲ５Ｒ５、
    （ｒ）−ＮＨＳＯ２Ｒ８、
    （ｓ）−ＮＲ６ＣＯＲ８、
    （ｔ）−ＮＯ２、
    （ｕ）−ＣＯＮＲ５Ｒ５および
    （ｖ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８
    から選択される置換基で置換されていてもよく；
    Ｒ２が、
    （ａ）水素、
    （ｂ）ハロゲン、
    （ｃ）Ｃ１−６−アルキル、
    （ｄ）Ｃ３−７−シクロアルキル、
    （ｅ）ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル、
    （ｆ）ヒドロキシ、
    （ｇ）Ｃ１−６−アルコキシ、
    （ｈ）−ＳＣＦ３、
    （ｉ）−ＳＣＦ２Ｈ、
    （ｊ）−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、
    （ｋ）−Ｓ（Ｏ）ｅＲ８（ｅは０、１、２または３）、
    （ｌ）−ＣＮ、
    （ｍ）−ＮＲ５Ｒ５、
    （ｎ）−ＮＨＳＯ２Ｒ８、
    （ｏ）−ＮＲ６ＣＯＲ８、
    （ｐ）−ＣＯＮＲ５Ｒ５、
    （ｑ）−ＯＣＯＮＲ５Ｒ５、
    （ｒ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８および
    （ｓ）−ＯＲ１１
    から選択される基であり；
    Ｒ３が、
    Figure 0005324437
     から選択される基であり；
    Ｒ４が、
    （ａ）水素、
    （ｂ）Ｃ１−４−アルキルおよび
    （ｃ）ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル
    から選択される基であり；
    Ｒ５がそれぞれ独立して、
    （ａ）水素および
    （ｂ）Ｃ１−３−アルキル
    から選択されるか、
    または、Ｒ５基が、それらが結合している窒素と一緒になって複素環を形成し；
    Ｒ６がそれぞれ独立して、
    （ａ）水素、
    （ｂ）メチルおよび
    （ｃ）エチル
    から選択され；
    Ｒ７が、
    （ａ）水素、
    （ｂ）Ｃ１−４−アルキル、
    （ｃ）２−シアノエチル、
    （ｄ）２−ヒドロキシエチル、
    （ｅ）Ｃ３−４−アルケニル、
    （ｆ）Ｃ３−７−シクロアルキル、
    （ｇ）Ｃ３−４−シクロアルキル−Ｃ１−４−アルキルおよび
    （ｈ）Ｃ１−４−アルコキシ−Ｃ２−４−アルキル
    から選択され；
    Ｒ８がそれぞれ独立して、
    （ａ）Ｃ１−３−アルキル、
    （ｂ）Ｃ３−７−シクロアルキル、
    （ｃ）アリールおよび
    （ｄ）ヘテロアリール
    から選択され、
    ここで、任意のヘテロアリールまたはアリール残基は所望により独立して、１以上の位置において、
    （ａ）フッ素、
    （ｂ）塩素、
    （ｃ）臭素、
    （ｄ）Ｃ１−４−アルキル、
    （ｅ）Ｃ１−４−アルキルチオ、
    （ｆ）Ｃ１−４−アルコキシ、
    （ｇ）−ＣＦ３、
    （ｈ）−ＣＮおよび
    （ｉ）ヒドロキシメチル
    から選択される置換基で置換されていてもよく；
    Ｒ９が、
    （ａ）水素、
    （ｂ）Ｃ１−４−アルキル、
    （ｃ）−ＮＲ６Ｒ６（ただし、該−ＮＲ６Ｒ６基は窒素原子に隣接している炭素原子と結合していない）、
    （ｄ）ヒドロキシ（ただし、該ヒドロキシ基は窒素原子に隣接している炭素原子と結合していない）および
    （ｅ）ヒドロキシメチル
    から選択され；
    Ｒ１０がそれぞれ独立して、
    （ａ）水素、
    （ｂ）ヒドロキシ−Ｃ２−４−アルキル、
    （ｃ）Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ２−４−アルキル、
    （ｄ）Ｃ１−４−アルキル、
    （ｅ）シクロプロピルおよび
    （ｆ）シクロブチル
    から選択され；
    Ｒ１１が、
    （ａ）−ＣＨ２ＣＮおよび
    （ｂ）ベンジル
    から選択され；
    Ｒ１２がそれぞれ独立して、
    （ａ）水素、
    （ｂ）Ｃ１−２−アルキルおよび
    （ｃ）ヒドロキシ−Ｃ１−２−アルキル
    から選択され、
    ここで、前記ヘテロアリールは、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾチアゾリル、クロマニル、キナゾリニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、インダゾリル、ピラゾリル、ピリダジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル基、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾリルおよび３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピニルから選択される、５〜１０個の環原子を有する単環式または二環式芳香環系である、請求項１に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
  4. Ｒ０が、
    （ａ）水素、
    （ｂ）メチルおよび
    （ｃ）ヒドロキシメチル
    から選択される基であり；
    Ｒ１が、
    （ａ）アリールおよび
    （ｂ）ヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールは、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾチアゾリル、クロマニル、キナゾリニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、インダゾリル、ピラゾリル、ピリダジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル基、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾリルおよび３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピニルから選択される、５〜１０個の環原子を有する単環式または二環式芳香環系である）
    から選択される基であり；
    ここで、任意のヘテロアリールまたはアリール残基は所望により独立して、１以上の位置において、
    （ａ）ハロゲン、
    （ｂ）メチル、
    （ｃ）トリフルオロメチル、
    （ｄ）メトキシ、
    （ｅ）ｔ−ブチルおよび
    （ｆ）−ＣＮ
    から選択される置換基で置換されていてもよく；
    Ｒ２が、
    （ａ）水素、
    （ｂ）フッ素、
    （ｃ）塩素、
    （ｄ）臭素、
    （ｅ）ヒドロキシ、
    （ｆ）メトキシ、
    （ｇ）エトキシ、
    （ｈ）イソ−プロポキシ、
    （ｉ）−ＯＣＯＮ（Ｍｅ）２および
    （ｊ）−ＯＲ１１
    から選択される基であり；
    Ｒ４が水素であり；
    Ｒ７が、
    （ａ）水素、
    （ｂ）メチル、
    （ｃ）ｎ−プロピル、
    （ｄ）ｉ−プロピルおよび
    （ｅ）２−メトキシエチル
    から選択され；
    Ｒ９が、
    （ａ）水素、
    （ｂ）メチル、
    （ｃ）−ＮＨ２（ただし、該−ＮＨ２基は窒素原子に隣接している炭素原子と結合していない）、
    （ｄ）ヒドロキシ（ただし、該ヒドロキシ基は窒素原子に隣接している炭素原子と結合していない）および
    （ｅ）ヒドロキシメチル
    から選択され；
    Ｒ１０がそれぞれ独立して、
    （ａ）水素、
    （ｂ）メチル、
    （ｃ）エチル、
    （ｄ）ｉ−プロピル、
    （ｅ）２−ヒドロキシエチル、
    （ｆ）２−メトキシエチル、
    （ｇ）シクロプロピルおよび
    （ｈ）シクロブチル
    から選択され；
    Ｒ１１が、
    （ａ）−ＣＨ２ＣＮ、
    （ｂ）ベンジル
    から選択され；
    Ｒ１２がそれぞれ独立して、
    （ａ）水素、
    （ｂ）メチルおよび
    （ｃ）ヒドロキシメチル
    から選択される、請求項３に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
  5. Ｒ１が、
    （ａ）フェニル、
    （ｂ）ピリジルおよび
    （ｃ）２−チエニル
    から選択される基であり；
    ここで、任意の前記フェニル、ピリジルまたは２−チエニル残基は所望により独立して、１以上の位置において、
    （ａ）塩素、
    （ｂ）フッ素、
    （ｃ）メチル、
    （ｄ）トリフルオロメチル、
    （ｅ）メトキシおよび
    （ｆ）−ＣＮ
    から選択される置換基で置換されていてもよく；
    Ｒ２が、
    （ａ）水素、
    （ｂ）フッ素、
    （ｃ）ヒドロキシ、
    （ｄ）メトキシ、
    （ｅ）エトキシ、
    （ｆ）イソ−プロポキシ、
    （ｇ）−ＯＣＯＮ（Ｍｅ）２および
    （ｈ）−ＯＲ１１
    から選択される基であり；かつ
    Ｒ１１が、
    （ａ）−ＣＨ２ＣＮおよび
    （ｂ）ベンジル
    から選択される、請求項４に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
  6. Ｒ３が
    Figure 0005324437
     から選択される基であり；
    Ｒ４が水素またはメチルであり；
    Ｒ９が水素であり；
    Ｒ１０がそれぞれ独立して、
    （ａ）水素および
    （ｂ）メチル
    から選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
  7. Ｒ３が
    Figure 0005324437
     であり、
    Ｒ４がＨまたはメチルであり、かつ、
    Ｒ１０がそれぞれ独立して、
    （ａ）水素および
    （ｂ）メチル
    から選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
  8. 式（Ｉｂ）
    Figure 0005324437
     ［式中、
    Ｒ０は
    （ａ）水素、
    （ｂ）メチルおよび
    （ｃ）ヒドロキシメチル
    から選択される基であり；
    Ｒ１は
    （ａ）フェニル、
    （ｂ）２−ナフチル、
    （ｃ）２−チエニルおよび
    （ｄ）６−クロロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル
    から選択される基であり；
    ここで、任意の前記フェニル、２−ナフチル、２−チエニルまたは６−クロロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル残基は所望により独立して、１つ、２つまたは３つの位置において、
    （ａ）塩素、
    （ｂ）フッ素、
    （ｃ）臭素、
    （ｄ）メチル、
    （ｅ）トリフルオロメチル、
    （ｆ）メトキシおよび
    （ｇ）−ＣＮ
    から選択される置換基で置換されていてもよく；
    Ｒ２は
    （ａ）水素、
    （ｂ）フッ素、
    （ｃ）ヒドロキシ、
    （ｄ）メトキシ、
    （ｅ）エトキシ、
    （ｆ）イソ−プロポキシ、
    （ｇ）−ＯＣＯＮ（Ｍｅ）２および
    （ｈ）−ＯＲ１１
    から選択される基であり；
    Ｒ１１は
    （ａ）−ＣＨ２ＣＮおよび
    （ｂ）ベンジル
    から選択される基である］
    で示される、請求項１に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
  9. Figure 0005324437
     が一重結合を表し；
    Ｒ１が、
    （ａ）フェニル、
    （ｂ）ピリジルおよび
    （ｃ）２−チエニル
    から選択される基であり、ここで、任意の前記フェニル、ピリジルまたは２−チエニル残基は所望により独立して、１以上の位置において、
    （ａ）塩素、
    （ｂ）フッ素、
    （ｃ）メチル、
    （ｄ）トリフルオロメチル、
    （ｅ）メトキシおよび
    （ｆ）−ＣＮ
    から選択される置換基で置換されていてもよく；
    Ｒ２が、
    （ａ）水素、
    （ｂ）フッ素、
    （ｃ）ヒドロキシ、
    （ｄ）メトキシ、
    （ｅ）エトキシ、
    （ｆ）イソ−プロポキシ、
    （ｇ）−ＯＣＯＮ（Ｍｅ）２および
    （ｈ）−ＯＲ１１
    から選択される基であり；
    Ｒ１１が、
    （ａ）−ＣＨ２ＣＮおよび
    （ｂ）ベンジル
    から選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
  10. １−（フェニルスルホニル）−４−（ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール、
    １−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−４−（ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール、
    １−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−４−［（３−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール、
    １−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール、
    ４−［（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）メチル］−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール、
    １−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−４−［（４−プロピルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール、
    １−［（２−メトキシ−５−メチルフェニル）スルホニル］−４−（ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール、
    １−［（２−メトキシ−５−メチルフェニル）スルホニル］−４−［（３−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール、
    １−［（２−メトキシ−５−メチルフェニル）スルホニル］−４−［（３−メチルピペラジン−１−イル）メチル］インドリン、
    １−［（２−メトキシ−５−メチルフェニル）スルホニル］−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］インドリン、
    （｛１−［（２−メトキシ−５−メチルフェニル）スルホニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル｝メチル）ジメチルアミン、
    １−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−４−［（３−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール、
    （｛１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝メチル）ジメチルアミン、
    １−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−４−（ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール、
    １−［（２−メチルフェニル）スルホニル］−４−（ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール、
    １−［（２−メチルフェニル）スルホニル］−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール、
    ２−［メチル（｛１−［（２−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝メチル）アミノ］エタノール、
    Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−｛１−［（２−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝メタンアミン、
    ４−（ピペラジン−１−イルメチル）−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−１Ｈ−インドール、
    ２−｛メチル［（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル］アミノ｝エタノール、
    Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−４−イル）メタンアミン、
    ４−（ピペラジン−１−イルメチル）−１−（２−チエニルスルホニル）−１Ｈ−インドール、
    Ｎ−エチル−Ｎ−｛［１−（２−チエニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］メチル｝エタンアミン、
    ４−［（４−プロピルピペラジン−１−イル）メチル］−１−（２−チエニルスルホニル）−１Ｈ−インドール、
    Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［１−（２−チエニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］メタンアミン、
    ４−（ピペラジン−１−イルメチル）−１−（ピリジン−３−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール、
    Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［１−（ピリジン−３−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］メタンアミン、
    Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］メタンアミン、
    ３−メチル−１−（フェニルスルホニル）−４−（ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール、
    ３−メチル−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール、
    Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［３−メチル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］メタンアミン、
    ６−メトキシ−１−（フェニルスルホニル）−４−（ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール、
    ｛［６−メトキシ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］メチル｝ジメチルアミン、
    ６−メトキシ−４−｛［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］メチル｝−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール、
    ６−メトキシ−４−｛［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］メチル｝−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール、
    ６−メトキシ−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール、
    ２−［｛［６−メトキシ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］メチル｝（メチル）アミノ］エタノール、
    ６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−４−（ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール、
    ６−フルオロ−４−｛［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］メチル｝−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール、
    ６−フルオロ−４−｛［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］メチル｝−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール、
    ２−［｛［６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］メチル｝（メチル）アミノ］エタノール、
    ｛［６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］メチル｝ジメチルアミン、
    ６−フルオロ−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール、
    １−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−６−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール、
    ６−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イルメチル）−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−１Ｈ−インドール、
    １−［（２−クロロフェニル）スルホニル］−６−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール、
    １−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）スルホニル］−６−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール、
    １−［（２，５−ジメトキシフェニル）スルホニル］−６−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール、
    ２−｛［６−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−１−イル］スルホニル｝ベンゾニトリル、
    （｛１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝メチル）アミン、
    Ｎ−（｛１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝メチル）エタンアミン塩、
    ７−メトキシ−１−（フェニルスルホニル）−４−（ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール、
    ２−メチル−１−（フェニルスルホニル）−４−（ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール、
    メチル４−｛［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］メチル｝ピペラジン−２−カルボキシラート、
    （４−｛［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］メチル｝ピペラジン−２−イル）メタノール、
    （２−メトキシエチル）｛［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］メチル｝アミン、
    Ｎ−｛［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］メチル｝プロパン−２−アミン、
    ４−｛［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール、
    ４−（アゼチジン−１−イルメチル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール、
    ５−メトキシ−１−（フェニルスルホニル）−４−（ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル、
    ５−メトキシ−Ｎ−メチル−１−（フェニルスルホニル）−４−（ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
    Ｎ−エチル−５−メトキシ−１−（フェニルスルホニル）−４−（ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
    ５−メトキシ−１−（フェニルスルホニル）−４−（ピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−（２−チエニルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
    ４−（アゼチジン−１−イルメチル）−６−メトキシ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール、
    １−（フェニルスルホニル）−４−（ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−オール、
    ［７−メトキシ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］（ピペラジン−１−イル）アセトニトリル、
    ４−（アゼチジン−１−イルメチル）−７−メトキシ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール、
    ｛［１−（フェニルスルホニル）−４−（ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］オキシ｝アセトニトリル、
    ５−イソプロポキシ−１−（フェニルスルホニル）−４−（ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール、
    ５−（ベンジルオキシ）−１−（フェニルスルホニル）−４−（ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール、
    ４−｛［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］メチル｝−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−オール、
    ［１−（フェニルスルホニル）−４−（ピペラジン−１−イルメチル）−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノール、
    ５−メトキシ−１−（フェニルスルホニル）−４−（ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール、
    ５−エトキシ−１−（フェニルスルホニル）−４−（ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール、
    １−フェニル−Ｎ−｛［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］メチル｝メタンアミン、
    Ｎ−｛［５−メトキシ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］メチル｝シクロプロパンアミン、
    ｛［５−メトキシ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］メチル｝ジメチルアミン、
    Ｎ−｛［５−メトキシ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］メチル｝シクロブタンアミン、
    Ｎ−｛［５−メトキシ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］メチル｝−Ｎ−メチルシクロブタンアミン、
    １−｛［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］メチル｝アゼチジン−３−オール、
    ４−（アゼチジン−１−イルメチル）−５−メトキシ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール、
    ４−｛［４−（アゼチジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−１−イル］スルホニル｝ベンゾニトリル、
    ２−（（２Ｓ）−１−｛［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］メチル｝アゼチジン−２−イル）プロパン−２−オール、
    ４−（アゼチジン−１−イルメチル）−２−メチル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール、
    ４−（アゼチジン−１−イルメチル）−１−［（２−クロロフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール、
    ４−（アゼチジン−１−イルメチル）−１−［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール、
    ４−（アゼチジン−１−イルメチル）−１−（２−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−インドール、
    ４−（アゼチジン−１−イルメチル）−１−［（２−メトキシ−５−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール、
    ４−（アゼチジン−１−イルメチル）−１−［（６−クロロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル）スルホニル］−１Ｈ−インドール、
    ４−（アゼチジン−１−イルメチル）−１−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール、
    ４−（アゼチジン−１−イルメチル）−１−［（２，６−ジフルオロフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール、
    ４−（アゼチジン−１−イルメチル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−１Ｈ−インドール、
    ３−｛［４−（アゼチジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−１−イル］スルホニル｝ベンゾニトリル、
    ４−（アゼチジン−１−イルメチル）−１−｛［４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−１Ｈ−インドール、
    ４−（アゼチジン−１−イルメチル）−１−（２−チエニルスルホニル）−１Ｈ−インドール、
    ４−（アゼチジン−１−イルメチル）−１−［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール、
    ［（５−メトキシ−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル］ジメチルアミン、
    ４−（アゼチジン−１−イルメチル）−７−（ベンジルオキシ）−１−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール、
    （｛１−［（６−クロロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル）スルホニル］−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−４−イル｝メチル）ジメチルアミン、
    ４−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−オール、
    ｛［５−エトキシ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］メチル｝ジメチルアミン、
    （｛５−エトキシ−１−［（２−メトキシ−５−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝メチル）−ジメチルアミン、
    ｛［５−エトキシ−１−（１−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］メチル｝ジメチルアミン、
    ｛［５−エトキシ−１−（２−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］メチル｝ジメチルアミン、
    （｛１−［（２−クロロフェニル）スルホニル］−５−エトキシ−１Ｈ−インドール−４−イル｝メチル）ジメチルアミン、
    （｛１−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）スルホニル］−５−エトキシ−１Ｈ−インドール−４−イル｝メチル）ジメチルアミン、
    （｛５−メトキシ−１−［（２−メトキシ−５−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝メチル）−ジメチルアミン、
    （｛１−［（２，３−ジクロロフェニル）スルホニル］−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−４−イル｝メチル）ジメチルアミン、
    ｛［５−エトキシ−１−（キノリン−８−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］メチル｝ジメチルアミン）、
    ｛［５−エトキシ−１−（｛５−［１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−２−チエニル｝スルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］メチル｝ジメチルアミン、
    （｛１−［（２，５−ジクロロフェニル）スルホニル］−５−エトキシ−１Ｈ−インドール−４−イル｝メチル）ジメチルアミン、
    （｛５−エトキシ−１−［（２，４，６−トリクロロフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝メチル）ジメチルアミン、
    １−［５−メトキシ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン、
    （｛１−［（２−メトキシ−５−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝メチル）メチルアミン、
    ４−［（ジメチルアミノ）メチル］−６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−オール、
    １−［６−フルオロ−５−メトキシ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン、
    ４−（アゼチジン−１−イルメチル）−６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−オール、
    ４−（アゼチジン−１−イルメチル）−６−フルオロ−５−メトキシ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール、
    ４−｛［エチル（メチル）アミノ］メチル｝−６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−オール、
    Ｎ−｛［６−フルオロ−５−メトキシ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］メチル｝−Ｎ−メチルエタンアミン、
    ６−フルオロ−４−［（メチルアミノ）メチル］−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−オール、
    ｛［６−フルオロ−５−メトキシ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］メチル｝メチルアミン、
    １−｛５−メトキシ−１−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン、
    １−｛１−［（３−クロロフェニル）スルホニル］−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−４−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン、
    １−｛１−［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−４−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン、
    １−（１−｛［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン、
    １−［５−メトキシ−１−（キノリン−８−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン、
    １−｛１−［（２−クロロフェニル）スルホニル］−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−４−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン、
    １−｛１−［（２−クロロ−６−メチルフェニル）スルホニル］−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−４−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン、
    １−｛１−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−４−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン、
    １−｛５−メトキシ−１−［（２−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン、
    ２−（｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル｝スルホニル）ベンゾニトリル、
    １−｛１−［（２，６−ジフルオロフェニル）スルホニル］−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−４−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン、
    １−｛１−［（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル］−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−４−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン、
    １−｛５−メトキシ−１−［（５−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン、
    １−｛５−メトキシ−１−［（２−メトキシ−４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン、
    １−｛１−［（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル］−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−４−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン、
    １−｛１−［（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）スルホニル］−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−４−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン、
    １−［１−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−イルスルホニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン、
    １−［１−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−７−イルスルホニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン、
    １−｛１−［（２，５−ジメトキシフェニル）スルホニル］−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−４−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン、
    １−（５−メトキシ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン、
    １−（５−メトキシ−１−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン、
    ３−（｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル｝スルホニル）ベンゾニトリル、
    １−［５−メトキシ−１−（ピリジン−３−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン、
    メチル｛１−［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］エチル｝アミン、
    ｛１−［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］エチル｝アミン、
    ジメチル｛１−［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］エチル｝アミン、
    ４−（アゼチジン−１−イルメチル）−２，３−ジクロロ−５−メトキシ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール、
    ｛［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］メチル｝アミン、
    ４−［（ジメチルアミノ）メチル］−６−メトキシ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−オール、
    １−［５，６−ジメトキシ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン、
    ｛［３−クロロ−５−メトキシ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］メチル｝ジメチルアミン、
    ｛［３−クロロ−５−メトキシ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］メチル｝メチルアミン、
    ｛［５−メトキシ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］メチル｝アミン、
    ６−フルオロ−４−［１−（メチルアミノ）エチル］−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−オール、
    ４−［１−（ジメチルアミノ）エチル］−６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−オール、
    ｛１−［６−フルオロ−５−メトキシ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］エチル｝メチルアミン、または
    ｛１−［６−フルオロ−５−メトキシ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル］エチル｝ジメチルアミンから選択される化合物またはその薬学上許容される塩。
  11. 請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩を薬学上許容される希釈剤または担体とともに含む、医薬組成物。
  12. 請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩を含む、体重の減少もしくは体重増加の減少、ＩＩ型糖尿病の治療、または中枢神経系障害の治療に用いるための薬剤。
  13. 前記中枢神経系障害が不安、鬱病、パニック発作、記憶障害、認知障害、癲癇、睡眠障害、片頭痛、食欲不振、多食症、過食障害、強迫神経障害、精神病、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、統合失調症、注意欠陥多動障害および薬物乱用からの禁断症状から選択される、請求項１２に記載の薬剤。
  14. 請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩を含む、疼痛または神経変性疾患の治療剤。
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