KR20070020373A - 5-ＨＴ6 수용체-관련 장애의 치료에 유용한 신규한 테트라히드로스피로｛피페리딘-2,7'-피롤로[3,2-ｂ]피리딘｝ 유도체 및 신규한 인돌 유도체 - Google Patents

5-ＨＴ6 수용체-관련 장애의 치료에 유용한 신규한 테트라히드로스피로｛피페리딘-2,7'-피롤로[3,2-ｂ]피리딘｝ 유도체 및 신규한 인돌 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1의 화합물, 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 이들의 제조 방법, 뿐만 아니라 5-HT6 수용체-관련 장애에 대한 의약의 제조를 위한 화합물의 용도에 관한 것이다:
[화학식 1]
Figure 112006021872303-PCT00054
(식 중, U, P, W1, W2, W3, v, Y, Z, Rm 및 Rm'는 본원에서 기술된 바와 같음).
5-HT6 수용체-관련 장애, 테트라히드로스피로{피페리딘-2,7'-피롤로[3,2-b]피리딘} 유도체

Description

5-ＨＴ6 수용체-관련 장애의 치료에 유용한 신규한 테트라이드로스피로｛피페리딘-2,7'-피롤로[3,2-ｂ]피리딘 유도체 및 신규한 인돌 유도체{NOVEL TETRAYDROSPIRO｛PIPERIDINE-2,7’-PYRROLO[3,2-b]PYRIDINE DERIVATIVES AND NOVEL INDOLE DERIVATIVES USEFUL IN THE TREATMENT OF 5-HT6 RECEPTOR-RELATED DISORDERS}
본 발명은 신규한 화합물, 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 이들의 제조 방법, 뿐만 아니라 5-HT6 수용체-관련 장애에 대한 의약의 제조를 위한 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
비만은 허용된 기준 초과의 과체중을 초래하는, 체지방 함량의 증가를 특징으로 하는 상태이다. 비만은 서구 세계에서 가장 중요한 영양 장애이고, 모든 산업화 국가에서 주요한 건강 문제를 나타낸다. 상기 장애는 심혈관 질환, 소화기 질환, 호흡기 질환, 암 및 제 2형 당뇨병과 같은 질환의 발생 증가로 인한 사망률의 증가를 일으킨다. 체중을 감소시키는 화합물에 대한 탐색은 수십 년간 계속되어 왔다. 연구의 한 경향은, 세로토닌 수용체 아형(subtype)의 직접 활성화 또는 세로토닌의 재흡수 억제에 의한, 세로토닌 시스템의 활성화이다. 그 러나 정확한 수용체 아형의 프로필은 공지되지 않았다.
말초 및 중추 신경계의 주요 전달 물질인 세로토닌(5-히드록시트립타민 또는 5-HT)은 불안, 수면 조절, 공격성, 섭식 및 우울증을 포함하는 넓은 영역의 생리학적 및 병리학적 기능을 조절한다. 다수의 세로토닌 수용체 아형이 확인되고 복제되어 왔다. 이들 중 하나인 5-HT6 수용체는, 1993년에 몇몇 그룹에 의해 복제되었다(Ruat, M. 등(1993) Biochem. Biophys. Res. Commun. 193: 268-276; Sebben, M. 등(1994) NeuroReport 5: 2553-2557). 상기 수용체는 아데닐 사이클라제와 적극적으로 결합하고 클로자핀과 같은 항우울제에 대한 친화력을 보인다. 최근에, 쥐에서 음식 섭취를 감소시키는 5-HT6 길항제 및 5-HT6 안티센스 올리고뉴클레오티드의 효과가 보고되었다(Bentley, J. C. 등(1999) Br J Pharmacol. Suppl. 126, P66; Bentley, J. C. 등(1997) J.Psychopharmacol. Suppl. A64,255 ; Woolley M. L. 등(2001) Neuropharmacology 41: 210-219).
5-HT6 수용체에 대한 향상된 친화력 및 선택성을 가진 화합물들이 확인되었다(예를 들어, WO 00/34242에서 Isaac, M. 등(2000)에 의한 신규하고, 강력하고 선택적인 5- HT 6 수용체 길항제로서의 6- 비시클로피페라지닐 -1- 아릴설포닐인돌류 및 6-비시클로피페리디닐-1-아릴설포닐인돌류 유도체(6- Bicyclopiperazinyl -l- arylsulphonylindoles and 6- Bicyclopiperidinyl -l- arylsulphonylindoles derivatives as novel , potent and selective 5- HT 6 receptor antagonists ), Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 10: 1719-1721(2000), Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 13: 3355-3359 (2003), Expert Opinion Therapeutic Patents 12(4) 513-527(2002)).
놀랍게도 본 발명에 따른 화합물이, 나노몰의 범위에서, 길항제로서 5-HT6 수용체에 대한 친화력을 보인다는 것이 밝혀졌다. 본 발명의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염은 5-HT6 수용체 길항제, 효능제 및 부분 효능제 활성을 가지고, 체중 및 체중 증가의 감소를 달성하여 비만 및 제 2형 당뇨병의 치료 또는 예방, 뿐만 아니라 불안, 우울증, 공황 발작, 기억 장애, 인지 장애, 간질, 수면 장애, 편두통, 식욕 부진, 신경성 거식증, 폭식 장애, 강박 반응성 장애, 정신병, 알츠하이머 질환, 파킨슨 질환, 헌팅턴 무도증 및/또는 정신분열증, 공황 발작, 주의력 결핍 과다활동 장애(ADHD), 약물 남용으로부터의 금단, 신경 성장 부전을 특징으로 하는 신경변성 질환 및 통증과 같은 중추 신경계 장애의 치료 또는 예방에 잠재적인 용도가 있다고 여겨진다. 체중 및 체중 증가의 감소(예를 들어, 체중 장애의 치료)는 그 중에서도 특히, 음식 섭취의 감소로 달성된다. 본원에서 사용된, 용어 "체중 장애"는 비정상적인(예를 들어, 과다) 체중을 초래하는 에너지 섭취와 에너지 소비 간의 불균형에 의해 유발되는 장애를 지칭한다. 상기 체중 장애는 비만을 포함한다.
정보 개시
WO 99/42465는 5-HT6 수용체에 결합하여, 불안, 우울증, 간질, 강박 반응성 장애, 인지 장애, ADHD, 식욕 부진, 폭식증, 정신분열증 및 약물 남용과 같은 CNS 장애의 치료에 사용될 수 있는 설폰아미드 유도체를 개시한다.
WO 01/32646 A1은 5-HT6 수용체에 결합하여, CNS 장애의 치료에 사용되며, 그 중에서도 특히 식이 장애의 치료에 사용될 수 있는 화합물을 개시한다.
WO 99/37623 A2는 5-HT6 수용체에 결합하여, CNS 장애의 치료에 사용되며, 그 중에서도 특히 식이 장애의 치료에 사용될 수 있는 화합물을 개시한다.
WO 99/42465 A3는 5-HT6 수용체에 결합하여, CNS 장애의 치료에 사용되며, 그 중에서도 특히 식이 장애의 치료에 사용될 수 있는 화합물을 개시한다.
EP 0 815 861 A1은 5-HT6 수용체에 결합하여, CNS 장애의 치료에 사용되는 화합물을 개시한다.
WO 99/02502 A2는 5-HT6 수용체에 결합하여, CNS 장애의 치료에 사용되며, 그 중에서도 특히 식이 장애의 치료에 사용될 수 있는 화합물을 개시한다.
WO 98/27081 A1는 5-HT6 수용체에 결합하여, CNS 장애의 치료에 사용되며, 그 중에서도 특히 식이 장애의 치료에 사용될 수 있는 화합물을 개시한다.
EP 0701819 는 5-HT1D 수용체에 결합하여, CNS 장애 및 비만의 치료에 사용되는 화합물을 개시한다.
US 6,191,141 및 WO 01/12629는 5-HT6 수용체에 결합하여, CNS 장애의 치료에 사용되는 화합물을 개시한다.
WO 03/072198은 비만 치료용 벤젠설폰아미드 유도체를 개시한다.
어떠한 간행물도 5-HT6 수용체-관련 장애에 대한 본 발명의 화합물 및 이들의 용도를 개시하지 않는다.
발명의 개시
본 발명의 한 목적은 하기 화학식 1의 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매 화합물, 기하 이성체, 호변 이성체(tautomer), 광학 이성체 및 이들의 프로드럭 형태이다:
Figure 112006021872303-PCT00001
[식 중, v는 1 또는 2이고, P는 하기 화학식 2 및 화학식 3의 치환기로부터 선택되거나;
Figure 112006021872303-PCT00002
Figure 112006021872303-PCT00003
또는 Rm이 -NHSO2R11, -SO2NR8R11 또는 -S(O)eR11로부터 선택되면(식 중, R11은 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, e는 0, 1, 2 또는 3임), P는 또한 H 또는 C1-6-알킬로부터 선택될 수 있고, v는 1이고, Rm'는 H이며;
Figure 112006021872303-PCT00004
은 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고, 단 두 개의
Figure 112006021872303-PCT00005
모두 이중 결합을 나타내거나 두 개의
Figure 112006021872303-PCT00006
모두 단일 결합을 나타내며; W1, W2, W3, Z 및 Y는 각각 탄소 원자이거나; 또는 화학식 1의 두 개의
Figure 112006021872303-PCT00007
모두 단일 결합이면, W1, W2, W3, Z 및 Y 중 하나가 질소 원자이고 그 나머지가 탄소 원자이며;
U는 CHR4, CR4 및 CR4R4'로부터 선택되고, 단 W1 및 U를 연결하는 점선이 이중 결합인 경우, U는 CR4이고; W1 및 U를 연결하는 점선이 단일 결합인 경우, U는 CHR4 및 CR4R4'로부터 선택되고;
R1은 하기로부터 선택되며:
(a) C1 -6-알킬,
(b) C1 -6-알콕시-C1 -6-알킬,
(c) C3 -6-알케닐,
(d) 히드록시-C1 -6-알킬,
(e) 할로-C1 -6-알킬,
(f) 아릴,
(g) 아릴카르보닐메틸,
(h) 아릴-C2 -6-알케닐,
(i) 아릴-C1 -6-알킬,
(j) C3 -7-시클로알킬,
(k) 헤테로아릴,
(1) 4-피페리디닐,
(m) N-치환된 4-피페리디닐(식 중, 치환기는 Cl -6-알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-Cl-6-알킬 및 헤테로아릴-C1 -6-알킬로부터 선택됨),
(n) 헤테로아릴-C1 -6-알킬,
(식 중, 단독으로서 또는 다른 기의 부분으로서의 임의의 헤테로아릴 또는 아릴 잔기는, 독립적으로, 하나 이상의 위치에서, 하기 Rm 및 Rm'로서 정의되는 값을 가진 치환기로 임의로 치환됨);
Rm 및 Rm'는 각각 독립적으로 하기로부터 선택되고:
(a) 수소,
(b) 할로겐,
(c) C1 -6-알킬,
(d) 히드록시,
(e) C1 -6-알콕시,
(f) C2 -6-알케닐,
(g) 페닐,
(h) 페녹시,
(i) 벤질옥시,
(j) 벤조일,
(k) -OCF3,
(1) -CN,
(m) 히드록시-C1 -6-알킬,
(n) 할로-C1 -6-알킬,
(o) -NR10R10
(p) -NO2,
(q) -CONR10R10,
(r) -NHSO2R11,
(s) -NR8COR11,
(t) -SO2NR8R11,
(u) -C(=O)R11,
(v) C1 -6-알콕시카르보닐,
(w) -S(O)eRll(식 중, e는 0, 1, 2 또는 3),
(x) -SCF3,
(y) -CHF=CH2,
(aa) -OCF2H, 또는
(ab) 에티닐;
단, Rm'이 고리 B의 탄소 원자에 부착되고; 추가로 화학식 1의 W1, W2 및 W3 중 하나가 질소 원자이고 두 개의
Figure 112006021872303-PCT00008
모두 단일 결합을 나타내는 경우, 상기 질소 원자는 Rm에 부착되고, Rm은 수소 또는 C1 -4-알킬로부터 선택되고, v는 1이며; 추가로 화학식 1의 W1, W2 및 W3 각각이 탄소 원자이고 두 개의
Figure 112006021872303-PCT00009
모두 단일 결합을 나타내는 경우, Rm은 수소 또는 메틸로부터 선택되고; 추가로 화학식 1에서의 고리 A 및 B 상의 치환기인 Rm 또는 Rm'가 페닐, 페녹시, 벤질옥시 및 벤조일로부터 선택되는 경우, 이들의 페닐 또는 아릴 고리는 C1 -4-알킬, 할로겐, C1 -4-알콕시, C1 -4-알킬티오, 트리플루오로메틸, 히드록시메틸 또는 시아노에 의해 임의로 치환될 수 있고;
단 Rm이 W1에 부착되면, 식 중 Rm 및 R4는 서로 결합하여 하기 화학식 4의 축합 치환기를 형성할 수 있고:
Figure 112006021872303-PCT00010
U가 CR4 또는 CHR4인 경우, R4는 하기의 기로부터 선택되고:
Figure 112006021872303-PCT00011
(식 중,
n = 0, 1 또는 2,
o = 1 또는 2,
p = 1, 2, 3 또는 4,
r = 2 또는 3
s = 1, 2 또는 3);
U가 CHR4인 경우, R4는 추가적으로 하기의 기로부터 선택되고:
Figure 112006021872303-PCT00012
(식 중,
n = 0, 1 또는 2,
o = 1 또는 2,
t = 2, 3 또는 4,
r = 2 또는 3
s = 1, 2 또는 3);
식 중, X가 O, NR8 및 S로부터 선택되며;
식 중, R5는 독립적으로 하기로부터 선택되는 기이고:
(a) 수소,
(b) C1 -6-알킬,
(c) 2-시아노에틸,
(d) 히드록시-C2 -6-알킬,
(e) C3 -6-알케닐,
(f) C3 -6-알키닐,
(g) C3 -7-시클로알킬,
(h) C3 -7-시클로알킬-C1 -4-알킬,
(i) C1 -6-알콕시-C2 -6-알킬,
(j) 아릴-C1 -6-알킬,
(k) 헤테로아릴-C1 -6-알킬,
(1) 3,3,3-트리플루오로프로필이고,
(식 중, 임의의 아릴 및 헤테로아릴 잔기는 Cl -4-알킬, 할로겐, Cl -4-알콕시, Cl-4-알킬티오, 트리플루오로메틸 또는 시아노로 임의로 치환될 수 있음);
R6은 하기로부터 선택되고:
(a) 수소,
(b) Cl -4-알킬,
(c) 히드록시-C1 -4-알킬,
(d) C1 -4-알콕시-C1 -4-알킬,
(e) 할로-Cl -4-알킬,
(f) -NR8R8, 단 상기 -NR8R8 기는 고리 질소 원자에 인접한 탄소 원자에 부착되지 않음,
(g) -CO-NR8R8 ;
(h) 히드록시, 단 상기 히드록시 기는 고리 질소 원자에 인접한 탄소 원자에 부착되지 않음;
R7는 하기로부터 선택되고:
(a) 수소,
(b) C1 -4-알킬,
(c) 히드록시-Cl -4-알킬, 또는
(d) C1 -4-알콕시-C1 -4-알킬,
(e) 히드록시, 단 상기 히드록시 기는 헤테로시클릭 고리 질소 원자에 인접한 탄소 원자에 부착되지 않고, 상기 히드록시 기는 옥소로 치환되지 않은 헤테로시클릭 고리에 부착되고;
R8 각각 독립적으로 하기로부터 선택되고:
(a) 수소, 또는
(b) Cl -6-알킬;
R9는 하기로부터 선택되고:
(a) 수소,
(b) C1 -4-알킬(식 중, 하나 또는 두 개의 기가 임의의 탄소 원자에 존재할 수 있고, 또는 두 개의 기가 동일한 탄소 원자에 존재하는 경우 이들은 함께 시클로프로판 고리를 형성할 수 있음),
(c) 히드록시-C1 -4-알킬,
(d) C1 -4-알콕시-C1 -4-알킬,
(e) 할로-Cl -4-알킬;
Rl0은 각각 독립적으로 하기로부터 선택되고:
(a) 수소,
(b) C1 -6-알킬,
(c) 히드록시-C2 -4-알킬,
(d) C3 -7-시클로알킬, 또는
(e) C1 -4-알콕시-C2 -4-알킬
(식 중, 두 개의 R10 기는, 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 헤테로시클릭 고리를 형성하고; 두 개의 R10 기가 피페라진 고리를 형성하는 경우, 치환될 수 있는 피페라진 고리의 질소는 R5로부터 선택되는 기로 치환될 수 있음);
Rll은 하기로부터 선택되고:
(a) C1 -6-알킬,
(b) 아릴, 또는
(c) 헤테로아릴
(식 중, 아릴 및 헤테로아릴은 Cl -4-알킬, 할로겐, C1 -4-알콕시, C1-4-알킬티오, 트리플루오로메틸, 히드록시메틸 또는 시아노로 임의로 치환될 수 있음);
Rl2는 하기로부터 선택되고:
(a) 수소, 또는
(b) 메틸;
U가 R4R4'인 경우, R4 및 R4'가 서로 결합하여 피롤리딘 또는 피페리딘으로부터 선택되는 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 이 중 N 원자는 R5로부터 선택되는 기에 의해 치환될 수 있음].
화학식 1에서 하기가 바람직하다:
P가 하기로부터 선택되고:
[화학식 2]
Figure 112006021872303-PCT00013
단 화학식 1의 두 개의
Figure 112006021872303-PCT00014
모두 이중 결합을 나타내면, 각각의 W1, W2, W3, Z 및 Y는 탄소 원자이고; 또는 화학식 1의 두 개의
Figure 112006021872303-PCT00015
모두 단일 결합을 나타내면, W1, W2, W3, Z 및 Y 중 하나는 질소 원자이고, 나머지는 탄소 원자이며;
U는 CHR4, CR4 및 CR4R4'로부터 선택되고, 단 W1 및 U를 연결하는 점선이 이중 결합인 경우, U는 CR4이고; 단, W1 및 U를 연결하는 점선이 단일 결합인 경우, U는 CHR4 및 CR4R4'로부터 선택되고;
R1은 하기로부터 선택되고:
(f) 아릴,
(h) 아릴-C2 -6-알케닐,
(i) 아릴-C1 -6-알킬,
(j) C3 -7-시클로알킬,
(k) 헤테로아릴,
(n) 헤테로아릴-C1 -6-알킬
(식 중, 단독으로서 또는 다른 기의 부분으로서의 임의의 헤테로아릴 또는 아릴 잔기는, 독립적으로, 하나 이상의 위치에서, 하기 Rm 및 Rm'로서 정의되는 값을 가진 치환기로 임의로 치환됨);
Rm 및 Rm'는 각각 독립적으로 하기로부터 선택되고:
(a) 수소,
(b) 할로겐,
(c) C1 -6-알킬,
(d) 히드록시,
(e) C1 -6-알콕시,
(f) C2 -6-알케닐,
(k) -OCF3,
(1) -CN,
(m) 히드록시-C1 -6-알킬,
(n) 할로-C1 -6-알킬,
(o) -NR10R10,
(q) -CONR10R10
(r) -NHS02R11,
(s) -NR8COR11,
(t) -SO2NR8R11,
(u) -C(=O)R11,
(w) -S(O)eR11(식 중, e는 0, 1, 2 또는 3),
(x) -SCF3,
(y) -CHF=CH2,
(aa) -OCF2H, 또는
(ab) 에티닐;
단, Rm'이 고리 B의 탄소 원자에 부착되고; 추가로 화학식 1의 W1, W2 및 W3 중 하나가 질소 원자이고 두 개의
Figure 112006021872303-PCT00016
모두 단일 결합을 나타내는 경우, 상기 질소 원자는 Rm에 부착되고, Rm은 수소 또는 C1 -4-알킬로부터 선택되고, v는 1이며; 추가로 화학식 1의 W1, W2 및 W3 각각이 탄소 원자이고 두 개의
Figure 112006021872303-PCT00017
모두 단일 결합을 나타내는 경우, Rm은 수소 또는 메틸로부터 선택되고; 추가로 Rm 및 Rm'가 고리 A 및 B 상의 치환기인 경우, Rm 및 Rm'는 하기로부터 독립적으로 선택되고: 수소, 할로겐, 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 히드록시메틸 또는 시아노;
U가 CR4 또는 CHR4인 경우, R4은 하기의 기로부터 선택되고:
Figure 112006021872303-PCT00018
(식 중,
n = 0, 1 또는 2,
o = 1 또는 2,
p = 1, 2, 3 또는 4)
U가 CHR4인 경우, R4는 추가적으로 하기의 기로부터 선택되고:
Figure 112006021872303-PCT00019
(식 중,
n = 0, 1 또는 2,
o = 1 또는 2,
t = 2, 3 또는 4,
r = 2 또는 3),
식 중, X는 O 및 NR8로부터 선택되고;
식 중, R5는 독립적으로 하기의 기로부터 선택되고;
(a) 수소,
(b) C1 -6-알킬,
(c) 2-시아노에틸,
(d) 히드록시-C2 -4-알킬,
(e) C3 -6-알케닐,
(h) C3 -7-시클로알킬-C1 -4-알킬, 또는
(i) C1 -4-알콕시-C2 -4-알킬;
R7은 하기로부터 선택되고:
(a) 수소,
(b) C1 -4-알킬,
(c) 히드록시-C1 -2-알킬, 또는
(d) C1 -2-알콕시-C1 -2-알킬;
R8은 각각 독립적으로 하기로부터 선택되고:
(a) 수소, 또는
(b) C1 -6-알킬;
R9는 하기로부터 선택되고:
(a) 수소,
(b) C1 -4-알킬(식 중, 하나 또는 두 개의 기가 임의의 탄소 원자에 존재할 수 있고, 또는 두 개의 기가 동일한 탄소 원자에 존재하는 경우 이들은 함께 시클로프로판 고리를 형성할 수 있음),
(c) 히드록시-C1 -2-알킬,
(d) C1 -2-알콕시-C1 -2-알킬,
(e) 할로-C1 -2-알킬;
R10은 각각 독립적으로 하기로부터 선택되고:
(a) 수소,
(b) Cl -4-알킬,
(c) 히드록시-C2 -4-알킬,
(식 중, 두 개의 R10 기는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 헤테로시클릭 고리를 형성하고; 두 개의 R10 기가 피페라진 고리를 형성하는 경우, 치환될 수 있는 피페라진 고리의 질소는 R5로부터 선택되는 기로 치환될 수 있음);
R11은 하기로부터 선택되고:
(a) C1 -4-알킬;
Rl2는 하기로부터 선택되고:
(a) 수소, 또는
(b) 메틸;
U가 R4R4'인 경우, R4 및 R4'가 서로 결합하여 피롤리딘 또는 피페리딘으로부터 선택되는 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 이 중 N 원자는 하기로부터 선택되는 R5에 의해 치환될 수 있음:
(a) 수소,
(b) Cl -4-알킬,
(d) 히드록시-C2 -4-알킬,
(i) C1 -4-알콕시-C2 -4-알킬,
(k) 2-시아노에틸.
바람직한 화합물은 하기와 같다:
4'-메틸-1'-(2-나프틸설포닐)-1',4',5',6'-테트라히드로스피로{피페리딘-2,7'-피롤로[3,2-b]피리딘} 히드로클로라이드,
4'-메틸-1'-(4-브로모페닐설포닐)-1',4',5',6'-테트라히드로스피로{피페리딘-2,7'-피롤로[3,2-b]피리딘} 히드로클로라이드,
4'-메틸-1'-(5-브로모-2-티에닐설포닐)-l',4',5',6'-테트라히드로스피로{피페리딘-2,7'-피롤로[3,2-b]피리딘} 히드로클로라이드,
4'-메틸-1'-(2-티에닐설포닐)-1',4',5',6'-테트라히드로스피로{피페리딘-2, 7'-피롤로[3,2-b]피리딘} 히드로클로라이드,
N-(l-벤젠설포닐-1H-인돌-4-일)-2-(2-히드록시-에틸아미노)-아세트아미드,
1-벤젠설포닐-1H-인돌-4-일)-피리딘-4-일-아민,
N-(4-피페라진-1-일-1H-인돌-1-일)벤젠설폰아미드 히드로클로라이드, 및
3-[(4-메틸페닐)설포닐]-6,7,8,9-테트라히드로-3H-벤조[e]인돌-8-아민 트리플루오로아세테이트.
본 발명의 또 다른 목적은, 하기의 단계를 포함하는, 상기 언급된 화합물의 제조 방법이다:
1) 2-(2-에틸아미노)피롤 및 1-메틸피페라진-4-온을 반응시켜 4'-메틸-1',4',5',6'-테트라히드로스피로{피페리딘-2,7'-피롤로[3,2-b]피리딘}을 제조함; 및
2) 염기의 존재하에, 단계 a)로부터의 생성물을 아릴설포닐 클로라이드와 반응시킴.
본 발명의 또 다른 목적은, 1-벤젠설포닐-1H-인돌-4-일아민 및 브로모아세틸 브로마이드의 반응 및 에탄올아민과의 추가적인 반응에 의한 상기 언급된 화합물의 제조 방법이다.
본 발명의 또 다른 목적은, 소듐 시아노보로히드리드 및 암모늄 아세테이트의 존재하에, 3-(톨루엔-4-설포닐)-6,9-디히드로-3H,7H-벤조[e]인돌-8-온의 환원성 아미노화에 의한, 상기 언급된 화합물의 제조 방법이다.
본 발명의 또 다른 목적은, 치료용 체중 및 체중 증가의 감소를 달성하는, 특히 5-HT6 수용체-관련 장애의 치료 또는 예방에 사용되는, 상기 언급된 화합물이 다.
본 발명의 또 다른 목적은, 체중 및 체중 증가의 감소를 달성하는, 특히 5-HT6 수용체-관련 장애의 치료 또는 예방에 사용되는, 약제학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 배합된, 활성 성분으로서 상기 언급된 화합물을 포함하는 약제학적 제형이다.
본 발명의 또 다른 목적은, 체중 및 체중 증가의 감소를 달성하는, 5-HT6 수용체-관련 장애로 고통받는 인간 또는 동물 대상의 치료 방법이다. 상기 방법은 본원의 임의의 화학식들의 하나 이상의 화합물, 이들의 염, 또는 상기 화합물 또는 염을 함유하는 조성물의 유효량을, 이를 필요로 하는 대상(예를 들어, 인간 또는 동물, 개, 고양이, 말, 소)에 투여하는 것을 포함할 수 있다.
본원에서 서술된 상기 방법은 상기 대상이, 체중 및 체중 증가의 감소를 달성하는, 5-HT6 수용체-관련 장애의 치료를 필요로 하는 지를 확인하는 단계를 또한 포함할 수 있다. 상기 치료를 필요로 하는 대상을 확인하는 것은 대상 또는 건강 관리 전문가의 판단에 의할 수 있고, 주관적(예를 들어, 의견)이거나 객관적(예를 들어, 테스트 또는 진단 방법에 의해 측정가능)일 수 있다.
본 발명의 또 다른 목적은, 상기의 치료를 필요로 하는 대상에게 상기 언급된 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 체중 및 체중 증가의 감소를 달성하는 5-HT6 수용체-관련 장애의 치료 또는 예방 방법이다,
본 발명의 또 다른 목적은, 상기의 치료를 필요로 하는 대상에게 상기 언급 된 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 5-HT6 수용체 활성을 조절하는 방법이다.
본 발명의 또 다른 목적은, 체중 및 체중 증가의 감소를 달성하는 5-HT6 수용체-관련 장애의 예방 또는 치료용 의약의 제조를 위한, 상기 언급된 화합물의 용도이다.
상기 언급된 화합물은 5-HT6 수용체에 대한 효능제, 부분 효능제 또는 길항제일 수 있다. 바람직하게는, 상기 화합물은 5-HT6 수용체에 대해 부분 효능제 또는 길항제로 작용한다.
5-HT6 수용체-관련 장애의 예는 비만; 제 2형 당뇨병; 불안, 우울증, 공황 발작, 기억 장애, 인지 장애, 간질, 수면 장애, 편두통, 식욕 부진, 신경성 거식증, 폭식 장애, 강박 반응성 장애, 정신병, 알츠하이머 질환, 파킨슨 질환, 헌팅턴 무도증, 정신분열증, 주의력 결핍 과다활동 장애(ADHD), 약물 남용으로부터의 금단, 신경 성장 부전을 특징으로 하는 신경변성 질환 및 통증과 같은 중추 신경계의 장애이다.
상기 화합물 및 조성물은, 체중 및 체중 증가의 감소를 달성하여 질환의 치료에 유용하다. 상기 질환은 비만; 제 2형 당뇨병; 불안, 우울증, 공황 발작, 기억 장애, 인지 장애, 간질, 수면 장애, 편두통, 식욕 부진, 신경성 거식증, 폭식 장애, 강박 반응성 장애, 정신병, 알츠하이머 질환, 파킨슨 질환, 헌팅턴 무도증, 정신분열증, 주의력 결핍 과다활동 장애(ADHD), 약물 남용으로부터의 금단, 신경 성장 부전을 특징으로 하는 신경변성 질환 및 통증과 같은 중추 신경계의 장애를 포함한다. 한 측면에서, 본 발명은, 상기 치료를 필요로 하는 대상에게 유효량 또는 본원에서 서술하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 언급된 질환을 치료하거나 방지하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은, 체중 및 체중 증가의 감소를 달성하는, 특히 5-HT6 수용체-관련 장애의 치료 또는 예방에 사용되는, 화장품용으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 배합된, 활성 성분으로서 상기 언급된 화합물을 포함하는 화장품 조성물이다.
정의
하기의 정의는 본 명세서 및 첨부된 청구 범위에 전부 적용된다.
달리 언급되거나 지시되지 않는다면, 용어 "C1 -6-알킬"은 1 내지 6개의 탄소원자를 가진 선형 또는 분지형 알킬기를 표시한다. 상기 C1 -6-알킬의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, t-부틸 및 직쇄 및 분지쇄 펜틸 및 헥실을 포함한다. "C1 -6-알킬" 범위의 부분에 대해, 이들의 모든 하위 그룹은 C1 -5-알킬, C1 -4-알킬, C1 -3-알킬, C1 -2-알킬, C2 -6-알킬, C2 -5-알킬, C2-4-알킬, C2 -3-알킬, C3 -6-알킬, C4 -5-알킬 등과 같이 예상된다. "할로-C1-6-알킬"은 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된 C1 -6-알킬기를 의미한다. 상기 할로 -C1-6-알킬의 예는 2-플루오로에틸, 플루오로메틸, 트리플루오로메틸 및 2,2,2-트리플루오로에틸을 포함한다. 마찬가지로, "아릴-C1 -6-알킬"은 하나 이상의 아릴기에 의해 치환된 C1 -6-알킬기를 의미한다.
달리 언급되거나 지시되지 않는다면, 용어 "히드록시-C1 -6-알킬"은 OH로 대체된 수소 원자를 가진 선형 또는 분지형 알킬기를 표시한다. 상기 히드록시-C1-6-알킬의 예는 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 2-히드록시프로필 및 2-히드록시-2-메틸프로필을 포함한다.
달리 언급되거나 지시되지 않는다면, 용어 "C1 -6-알콕시"는 1 내지 6개의 탄소 원자를 가진 선형 또는 분지형 알콕시기를 표시한다. 상기 C1 -6-알콕시의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시, sec-부톡시, t-부톡시 및 직쇄 또는 분지쇄 펜톡시 및 헥속시를 포함한다. "C1-6-알콕시" 범위의 부분에 대해, 이들의 모든 하위 그룹은 C1 -5-알콕시, C1 -4-알콕시, C1 -3-알콕시, C1-2-알콕시, C2 -6-알콕시, C2 -5-알콕시, C2 -4-알콕시, C2 -3-알콕시, C3 -6-알콕시, C4-5-알콕시 등과 같이 예상된다.
달리 언급되거나 지시되지 않는다면, 용어 C1 -6-알콕시-C1 -6-알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자를 가진 알킬기에 결합된 1 내지 6개의 탄소 원자를 가진 선형 또는 분지형 알콕시기를 표시한다. 상기 C1 -6-알콕시-C1 -6-알킬의 예는 메톡시메틸, 에톡시메틸, 이소-프로폭시메틸, n-부톡시메틸, t-부톡시메틸 및 직쇄 또는 분지쇄 펜톡시메틸을 포함한다. "C1 -6-알콕시-C1 -6-알킬" 범위의 부분에 대해, 이들의 모든 하위 그룹은 C1 -5-알콕시-C1 -6-알킬, C1 -4-알콕시-C1 -6-알킬, C1 -3-알콕시-C1 -6-알킬, C1-2-알콕시-C1-6-알킬, C2 -6-알콕시-C1 -6-알킬, C2 -5-알콕시-C1 -6-알킬, C2 -4-알콕시-C1 -6-알킬, C2 -3-알콕시-C1 -6-알킬, C3 -6-알콕시-C1 -6-알킬, C4 -5-알콕시-C1 -6-알킬, C1-6-알콕시-C1-5-알킬, C1 -6-알콕시-C1 -4-알킬 등과 같이 예상된다.
달리 언급되거나 지시되지 않는다면, 용어 " C2 -6-알케닐"은 2 내지 6개의 탄소 원자를 가진 선형 또는 분지형 알케닐기를 표시한다. 상기 C2 -6-알케닐의 예는 비닐, 알릴, 2,3-디메틸알릴, 1-부테닐, 1-펜테닐 및 1-헥세닐을 포함한다. "C2-6-알케닐" 범위의 부분에 대해, 이들의 모든 하위 그룹은 C2 -5-알케닐, C2 -4-알케닐, C2 -3-알케닐, C3 -6-알케닐, C4 -5-알케닐 등과 같이 예상된다. 마찬가지로, "아릴-C2-6-알케닐"은 하나 이상의 알릴기에 의해 치환된 C2 -6-알케닐기를 의미한다. 상기 알릴-C2 -6-알케닐은 스티릴 및 신나밀을 포함한다.
용어 "옥소"는
Figure 112006021872303-PCT00020
를 표시한다.
달리 언급되거나 지시되지 않는다면, 용어 "C3 -6-알키닐"은 3 내지 6개의 탄 소 원자를 가진 선형 또는 분지형 알키닐기를 표시한다. 상기 C3 -6-알키닐의 예는 1-프로피닐, 1-부티닐 및 1-헥시닐을 포함한다. "C2 -6-알킬닐 범위의 부분에 대해, 이들의 모든 하위 그룹은 C3 -5-알키닐, C3 -4-알키닐, C3 -6-알키닐, C4 -5-알키닐 등과 같이 예상된다.
달리 언급되거나 지시되지 않는다면, 용어 "C3 -7-시클로알킬"은 3 내지 7개의 탄소 원자의 고리 크기를 가진 시클릭 알킬기를 표시한다. 상기 시클로알킬의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 메틸시클로헥실 및 시클로헵틸을 포함한다. "C3 -7-시클로알킬" 범위의 부분에 대해, 이들의 모든 하위 그룹은 C3 -6-시클로알킬, C3 -5-시클로알킬, C3 -4-시클로알킬, C4 -7-시클로알킬, C4 -6-시클로알킬, C4 -5-시클로알킬, C5 -7-시클로알킬, C6 -7-시클로알킬 등과 같이 예상된다.
달리 언급되거나 지시되지 않는다면, 용어 "아릴"은 하나 이상의 방향족 고리를 가진 탄화수소 고리계를 지칭한다. 아릴의 예는 페닐, 펜탈레닐, 인데닐, 인다닐, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸, 1-나프틸, 2-나프틸, 플루오레닐 및 안트릴이다. 아릴 고리는 임의로 치환될 수 있다. 마찬가지로, 페녹시는 산소 원자에 결합된 페닐기를 지칭한다.
용어 "헤테로아릴"은 단지 하나의 고리가 방향족일 필요가 있는, 모노- 또는 비시클릭 방향족 고리계를 지칭하고, 상기 헤테로아릴 부분은 임의의 고리의 탄소 또는 질소 원자를 통해 분자의 나머지와 연결될 수 있고, 5 내지 10 고리 원자를 가지며(모노- 또는 비시클릭), 여기서 하나 이상의 고리 원자는 질소, 황, 산소 및 셀레늄과 같은 탄소 이외의 것이다. 상기 헤테로아릴 고리의 예는 푸릴, 피롤릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 크로마닐, 퀴나졸리닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 인다졸릴, 피라졸릴, 피리다지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조푸라닐, 디히드로벤조푸라닐, 벤조디옥솔릴, 벤조디옥시닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴 및 벤조트리아졸릴기를 포함한다. 만약 비시클릭 헤테로아릴 고리가 치환된다면, 임의의 고리에서 치환될 수 있다.
달리 언급되거나 지시되지 않는다면, 용어 "헤테로시클릭"은 하나 이상의 O, N 또는 S와 같은 헤테로 원자가 있고, 나머지 고리 원자가 탄소인 4 내지 10 고리 원자를 가진 비-방향족(즉, 부분적으로 또는 전체 포화된) 모노- 또는 비시클릭 고리계를 지칭한다. 헤테로시클릭기의 예는 피페리딜, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐, 아제피닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 이미다졸리닐, 티오모르폴리닐, 피라닐, 디옥사닐 및 피페라지닐기를 포함한다. 존재하는 경우, 황 원자는 임의로 산화된 형태일 수 있다(즉, S=O 또는 O=S=O). 산화된 형태의 황을 함유하는 헤테로시클릭기의 예는 옥타히드로티에노[3,4b]피라진 6,6-디옥시드 및 티오모르폴린 1,1-디옥시드를 포함한다.
달리 언급되거나 지시되지 않는다면, 용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
용어 -S(O)eR11(식 중, e는 0, 1, 2 또는 3)은 하기 화학식 5 내지 8에 의해 설명된 것과 같은 의미를 갖는다.
Figure 112006021872303-PCT00021
Figure 112006021872303-PCT00022
Figure 112006021872303-PCT00023
Figure 112006021872303-PCT00024
용어 "이탈기"는 친핵성 치환 반응 동안 분자로부터 대체되는 기를 지칭한 다. 이탈기의 예는 요오드화물, 브롬화물, 염화물, 메탄설포네이트, 히드록시, 메톡시, 티오메톡시, 토실 또는 이들의 적당한 양자화된 형태(예를 들어, H2O, MeOH), 특히 브롬화물 및 메탄설포네이트이다.
"임의의" 또는 "임의로"는 이후 기술되는 사건 또는 환경이 발생할 수 있으나 발생할 필요는 없고, 상기 기술은 사건 또는 환경이 발생하는 경우 및 발생하지 않는 경우를 포함함을 의미한다.
"약제학적으로 허용 가능한"은 일반적으로 안전하고, 비독성이며, 생물학적으로나 달리 바람직하지 못하지 않은 약제학적 조성물의 제조에 유용함을 의미하고, 인간의 약제학적 용도뿐만 아니라 수의학적 용도에도 유용함을 포함한다.
본원에서 사용되는 "치료"는 지정된 장애 또는 상태의 예방, 또는 일단 발생한 장애의 개선 또는 제거를 포함한다.
"유효량"은 처리된 대상에 치료학적 효과를 주는 화합물의 양을 지칭한다. 치료학적 효과는 객관적(즉, 일부 테스트 및 지표에 의해 측정 가능)이거나 주관적(즉, 대상이 효과의 지시를 주거나 효과를 느낌)일 수 있다.
용어 "프로드럭 형태"는 유도체가 체내에서 생체 변환되어 활성 약물을 형성하는, 에스테르 또는 아미드와 같은 약리학적으로 허용 가능한 유도체를 의미한다. Goodman and Gilman's, The Pharmacological basis of Therapeutics, 8판 , Mc-Graw-Hill, Int. Ed. 1992, "Biotransformation of Drugs", p. 13- 15; 및 "The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action", Richard B. Silverman 저 Chapter 8, p 352.(Academic Press, Inc. 1992. ISBN 0-12-643730-0)를 참고한다.
하기의 약어가 사용되었다:
CV는 변동 계수(Coefficient of Variation)를 의미하고,
DMSO는 디메틸 설폭시드를 의미하고,
EDTA는 에틸렌디아민 테트라아세트산을 의미하고,
EGTA는 에틸렌비스(옥시에틸렌니트릴로)테트라아세트산을 의미하고,
HEPES는 4-(2-히드록시에틸)-1-피페라진에탄설폰산을 의미하고,
HPLC는 고속 액체 크로마토그래피(high performance liquid chromatograpy)를 의미하고,
LSD는 리세르그산(lysergic acid), 디에틸아미드를 의미하고.
MeCN는 아세토니트릴을 의미하고,
SPA는 섬광근접접촉법(Scintillation Proximity Assay)을 의미하고,
t-BuOK은 칼륨 tert-부톡시드를 의미하고,
THF는 테트라히드로푸란을 의미한다.
서술된 화합물에 대한 가능한 모든 이성체(순수한 거울상 이성체, 부분입체 이성체, 호변 이성체, 라세미 혼합물 및 두 가지 거울상 이성체의 동등하지 않은 혼합물)는 본 발명의 범위 내이다. 상기 화합물은 또한 시스- 또는 트랜스-, E- 또는 Z- 이중 결합 이성체일 수 있다. 모든 이성체가 예상된다.
화학식 1의 화합물은 그대로 또는 적절히, 이들의 약리학적으로 허용 가능한 염(산 또는 염기 첨가 염)으로서 사용될 수 있다. 상기 언급된 약리학적으로 허용 가능한 첨가 염은, 상기 화합물이 형성할 수 있는 치료학적으로 활성된 비독성 산 및 염기 첨가 염의 형태를 포함하는 것을 의미한다. 염기 특성을 갖는 화합물은 상기 염기 형태를 적절한 산으로 처리함으로써 이들의 약제학적으로 허용 가능한 산 첨가 염으로 변환될 수 있다. 대표적인 산은 무기산, 예컨대 염산, 브롬산, 요오드산, 황산, 인산; 및 유기산, 예컨대 포름산, 아세트산, 프로판산, 히드록시아세트산, 락트산, 피루브산, 글리콜산, 말레산, 말론산, 옥살산, 벤젠설폰산, 톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 트리플루오로아세트산, 푸마르산, 숙신산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 살리실산, p-아미노살리실산, 파모산, 벤조산, 아스코르브산 등을 포함한다. 대표적인 염기 첨가 염 형태는 나트륨, 칼륨, 칼슘 염, 및 예를 들어 암모니아, 알킬아민, 벤자틴 및 아미노산(예를 들어, 아르기닌 및 리신)과 같은 약제학적으로 허용 가능한 아민을 갖는 염이다. 본원에서 사용되는 용어 첨가 염은, 상기 화합물 및 그의 염이 예를 들어 수화물, 알콜화물 등을 형성할 수 있는 용매 화합물을 또한 포함한다.
임상적 용도를 위하여, 본 발명의 화합물은 구강, 직장, 비경구 또는 기타 방식의 투여용 약제학적 제형으로 제형화된다. 약제학적 제형은 일반적으로 활성 물질, 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염을 통상적인 약제학적 부형제와 혼합함으로써 제조된다. 부형제의 예는 물, 젤라틴, 아라비아 검, 락토스, 미결정 셀룰로오스, 전분, 소듐 전분 글리콜레이트(sodium starch glycolate), 칼슘 수소 포스페이트(calcium hydrogen phosphate), 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 콜로이달 실리콘 디옥시드 등이다. 상기 제형은 기타 약리학적 활성제, 및 안정 제, 습윤제, 유화제, 풍미제, 완충제 등과 같은 통상적인 첨가제를 또한 함유할 수 있다. 일반적으로, 활성 화합물의 양은 제제의 0.1 내지 95 중량%, 바람직하게는 비경구용 제제에서 0.2 내지 20 중량%이고, 더욱 바람직하게는 경구 투여용 제제에서 1-50 중량%이다.
상기 제형은 과립화, 압축, 미세피막화(microencapsulation), 스프레이 코팅 등과 같은 공지의 방법에 의해 추가적으로 제조될 수 있다. 상기 제형은 통상적인 방법에 의해, 정제, 캡슐, 과립, 분말, 시럽, 현탁액, 좌약 또는 주사액의 제형으로 제조될 수 있다. 액제는 활성 물질을 물 또는 다른 적절한 매개체에 용해 또는 분산시킴으로써 제조될 수 있다. 정제 및 과립은 통상적인 방법으로 코팅될 수 있다.
추가적인 면에서, 본 발명은 본원에서 서술되는 임의의 방법을 포함하여, 본원에서 서술되는 화학식의 화합물 중 임의의 하나 이상을 반응시키는 것을 포함하는, 본원의 화학식 중 임의의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 상기 화학식 1의 화합물은 통상적인 방법에 의해, 또는 이와 유사한 방법으로 제조될 수 있다.
상기 기술된 방법을 수행하여, 유리 염기의 형태 또는 산 첨가 염으로서의 본 발명의 화합물을 제조할 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 산 첨가 염은, 염기 화합물로부터 산 첨가 염을 제조하는 통상적인 방법에 따라, 유리 염기를 적절한 유기 용매에 용해시키고 상기 용액을 산으로 처리함으로써 수득될 수 있다. 산을 형성하는 첨가 염의 예는 상기에서 언급된다.
상기 화학식 1의 화합물은 하나 이상의 키랄 탄소 원자를 가질 수 있고, 따라서 이들은 광학 이성체, 예를 들어 순수한 거울상 이성체, 또는 거울상 이성체의 혼합물(라세미체) 또는 부분입체 이성체를 함유하는 혼합물로서의 형태로 수득될 수 있다. 순수한 거울상 이성체를 수득하기 위한 광학 이성체 혼합물의 분리는 당업계에 널리 공지되어 있고, 예를 들어, 염을 광학적 활성(키랄) 산으로 분별 결정화, 또는 키랄 컬럼상 크로마토그래피 분리에 의해 달성될 수 있다.
본원에서 서술하는 합성 경로에서 사용되는 화학 물질은, 예를 들어, 용매, 시약, 촉매, 및 보호기 및 탈보호기 시약을 포함할 수 있다. 상기 기술된 방법은 또한, 본원에서 구체적으로 기술된 단계의 전 또는 후에, 궁극적으로 상기 화합물의 합성을 위한 적절한 보호기를 첨가하거나 제거하는 단계를 추가적으로 포함할 수 있다. 또한, 다양한 합성 단계를 다른 차례 또는 순서로 수행하여 바람직한 화합물을 수득할 수 있다. 적용 가능한 화합물의 합성에 유용한 합성 화학 변형 및 보호기 방법론(보호 및 탈보호)은 당업계에 공지되어 있고, 예를 들어, R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers(1989); T. W. Greene 및 P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3판, John Wiley and Sons(1999); L. Fieser 및 M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons(1994); 및 L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons(1995) 및 이들의 후속판에 기술된 것들을 포함한다.
화학식 1의 화합물을 제조하는데 필요한 출발 물질은 공지되어 있거나 공지 된 화합물의 제조와 유사하게 제조될 수 있다. 특정 화합물의 투여량 수준 및 투약 빈도는 사용된 특정 화합물의 효능, 상기 화합물의 대사 안정성 및 작용 시간, 환자의 나이, 체중, 일반적인 건강, 성, 식이, 투여의 방식 및 시간, 배설 속도, 약물 조합, 처리된 조건의 가혹성, 및 환자가 경험하는 요법을 포함하는 다양한 요소에 따라 변화할 것이다. 일일 투약, 예를 들어, 각각 약 0.01 mg 내지 약 25 mg의 용량으로 한번 또는 여러 번 투여하여, 일일 용량이 체중 킬로그램 당 약 0.001 mg 내지 약 100 mg 범위일 수 있다. 일반적으로는, 상기의 투약은 경구로 행해지지만, 비경구적인 투여 또한 선택될 수 있다.
본 발명은 하기의 비제한적인 예에 의해 이제 추가적으로 설명될 것이다.
하기의 특정 예는 단지 예시로서 해석되고, 다른 어떤 곳에 개시된 나머지 것들을 제한하지는 않는다.
추가적인 상술 없이, 당업자는 본원 기술에 기초하여 본 발명을 최대한의 범위로 이용할 수 있다고 여겨진다. 본원에서 인용된 모든 간행물은 여기에 전체가 참고로서 도입된다.
Figure 112006021872303-PCT00025
방법
1H 핵자기공명(NMR) 및 13C NMR을 Bruker Advance DPX 400 분광계로 각각 400.1 및 100.6 MHz에서 기록하였다. 모든 스펙트럼은 내부 표준으로서 잔여 용매 또는 테트라메틸실란(TMS)을 사용하여 기록하였다. 적외선(IR) 스펙트럼은 Perkin-Elmer Spectrum 1000 FT-IR 분광계로 기록하였다. 이온스프레이 질량 분광(MS) 스펙트럼은 Perkin-Elmer API 150EX 질량 분광계로 수득하였다. 정확한 질량 측정은 Micromass LCT 이중 탐침으로 수행하였다. 분취용(preparative) HPLC/MS는 시스템 A: ACE 5 C8 컬럼(19x50mm), 용리액: MilliQ 물, MeCN 및 MilliQ/MeCN/0.1% TFA 및 시스템 B: Xterra MS C18, 5㎛ 컬럼(19x50 mm), 용리액: MilliQ 물, MeCN 및 NH4HCO3(lOO mM)가 장착된 Waters/Micromass Platform ZQ 시스템으로 수행되었다. 분석용 HPLC는 Agilent 1100, 컬럼: ACE 3 C8(시스템 A) 또는 컬럼: YMC-Pack(시스템 B), 용리액: MilliQ/0.1% TFA 및 MeCN 에서 수행하였다. 성분 분석은 Vario El 기구로 수행되었다. 분취용 속성 크로마토그래피는 Merck 실리카 겔 60(230-400 메쉬)으로 수행되었다.
실험
4'- 메틸 -1',4',5',6'-테트라히드로스피로{피페리딘-2,7'-피롤로[3,2-b]피리딘}의 합성
Figure 112006021872303-PCT00026
벤젠(100 mL) 중의 2-(2-에틸아미노)피롤(Herz W. J. Am. Chem. Soc. 75,483,1953; Wasley J. W. F, EP 338989 B, 1989)(9.6 g, 87 mmol) 및 1-메틸피페라진-4-온(9.85 g, 87 mmol)을 진공하에서 완전하게 증발시켰다. 건조 잔류물을 메탄올(50 mL)에 용해시켰다. 메탄올(107 mL) 중 황산(43 mL)을 0℃(얼음)에서 상기 메탄올 용액에 첨가하였다. 냉각조를 제거하고, 상기 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반시켰다. 그 결과, 백색의 응축된 침전물 형태가 생성되었다. 이어서 상기 혼합물을 -20℃에서 하룻밤 방치시켰다. 상기 침전물을 여과시키고 물 중 NaOH(30%)의 최소량으로 용해시켰다. 상기 유기 물질을 에틸렌 아세테이트로 추출하였다(100 mL x 4). 상기 유기 상을 합하여 K2CO3로 건조시킨 후 여과하였다. 휘발물을 진공하에서 제거하였다. 잔류물을 냉각 에틸 아세테이트로로 분말화하고, 여과하고, 냉각 에틸 아세테이트의 최소량으로 세척하여 생성물 7.6 g(44%)을 수득하였다.
4'- 메틸 -1',4',5',6'-테트라히드로스피로{피페리딘-2,7'-피롤로[3,2-b]피리딘}설폰아미드의 일반적인 합성 방법
Figure 112006021872303-PCT00027
무수 THF(3 mL) 중의 t-BuOK (160 mg, 1.4 mmol) 현탁액을 THF 중의 4'-메틸-1',4',5',6'-테트라히드로스피로{피페리딘-2,7'-피롤[3,2-b]피리딘}(205 mg, 1 mmol) 혼합물에 첨가하였다. 상기 혼합물을 교반하에서 가열하고(완전한 용해는 40 ℃에서 관찰되었다) 이어서 대응하는 THF(3 mL) 중의 설포닐 클로라이드(1.2 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 끓는점까지 빠르게 가열하고 이어서 냉각하였다. 상기 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 건조시키고(K2CO3) 증발시켰다. 생성물을 실리카 겔(CHC13/MeOH : 10/1) 상의 컬럼 크로마토그래피로 단리하였다. 본 방법에 의해 합성된 화합물의 수율은 18부터 62% 까지 다양하다.
실시예 1
4'- 메틸 -1'-(2- 나프틸설포닐 )-1',4',5',6'-테트라히드로스피로{피페리딘-2,7'-피롤로[3,2-b]피리딘} 히드로클로라이드
28.3 mg의 물질이 단리되었다. lH NMR(270 MHz, 메탄올-d4)δ 2.25-2.50(m, 4H), 2.96(s, 3H), 3.19(app. t., 2H), 3.52-5.65(m, 6H), 7.56 (d, 1H, J = 3.22 Hz), 7.72(dq, 1H, J = 1. 48 Hz), 7.83(dd, 1H, J = 1.86 Hz, J = 8.98 Hz), 7.99-8.02(m, 1H), 8.09(d, 2H, J = 8.98 Hz), 8.11-8.15(m, lH), 8.67 (d, 1H, J = 1.73Hz). HPLC 순도 96 %.
실시예 2
4' 메틸 -1'-(4- 브로모페닐설포닐 )-1',4',5',6'-테트라히드로스피로{피페리딘-2,7'-피롤로[3,2-b]피리딘} 히드로클로라이드
29.8 mg의 물질이 단리되었다. 1H NMR(270 MHz, DMSO-d6) δ 1.45-1.50 (bd, 2H, Hz), 1.71-1.83(dt, 2H, J = 4.21 Hz), 2.15(s, 3H), 2.36(app. t, 2H), 2.45-2.55(m, 2H), 2.59(app. t, 2H), 2.88(app. t, 2H), 2,86(app. t, 2H), 6.32 (d, 1H, J = 3.46 Hz), 7.15(d, 1H, J = 3.46 Hz), 7.43(d, 1H, J = 3.96 Hz), 7.71 (d, 1H, J = 3.96 Hz). HPLC 순도 95 %.
실시예 3
4'- 메틸 -1'-(5- 브로모 -2- 티에닐설포닐 )-1',4',5',6'-테트라히드로스피로{피페리딘-2,7'-피롤로[3,2-b]피리딘} 히드로클로라이드
254 mg의 물질이 단리되었다. 1H NMR (270 MHz, DMSO-d6)δ 1.40-1.44 (bd, 2H, J = 12.62 Hz), 1.72(dt, 2H, J = 4.21 Hz), 2.22(s, 3H), 2.25(bt, 2H, J = 10.89 Hz), 2.45-2.55(m, 2H), 2.42-2.46(m, 2H), 2.83(app. t, 2H), 2.86 (app. t, 2H), 6.29(d, 1H, J = 3.46 Hz), 7.15(d, 1H, J = 3.22 Hz), 7.23(dd, 1H, J = 4.95 Hz, J = 3.96 Hz), 7.83(dd, 1H, J = 3.84 Hz, J = 1.36 Hz), 8.10(dd, 1H, J = 4.95 Hz, J = 1.24 Hz). HPLC 순도 95 %.
실시예 4
4'- 메틸 -1'-(2- 티에닐설포닐 )-1',4',5',6'-테트라히드로스피로{피페리딘-2,7'-피롤로[3,2-b]피리딘} 히드로클로라이드
67.6 mg의 물질이 단리되었다. 1H NMR(270 MHz, 메탄올-d4) δ 1.45(d, 2H, J = 13.11 Hz), 1.75(dt, 2H, J = 3.96 Hz), 2.18(s, 3H), 2.25-2.40(m, 2H), 2.40-2.65(m, 4H), 2.59(app. t, 2H), 2.86(app. t, 2H), 6.29(d, 1H, J = 3.46 Hz), 7.15(d, 1H, J = 3.22 Hz), 7.23(dd, 1H, J = 4.95 Hz, J = 3.96 Hz), 7.83(dd, 1H, J = 3.84 Hz, J = 1.36 Hz), 8.10(dd, 1H, J = 4.95 Hz, J = 1.24 Hz). HPLC 순도 95 %.
Figure 112006021872303-PCT00028
도식 1
Figure 112006021872303-PCT00029
도식 1의 설명: ⅰ) N,N-디이소프로필에틸아민, 아세토니트릴, 가열; ⅱ) H2, Pd/C 메탄올, 암모늄 포르메이트, 실온; ⅲ) 브로모아세틸 브로마이드, NaHCO3. CH2Cl2; ⅳ)에탄올아민, KI, 에탄올, 가열.
중간체 1
4-니트로-1H-인돌
p-톨루엔설폰산 일수화물(0.10 kg)을 111℃에서 트리에틸 오르소포르메이트(8.00 kg)에 첨가하였다. 상기 혼합물을 5분 동안 교반시키고 이어서 3-니트로-o-톨루이딘(4.10 kg)을 분할하여 첨가하였다. 상기 첨가는 약간 발열성이고 첨가 속도는 온도가 111℃ 미만으로 떨어지지 않도록 조절하였다. 첨가 시간은 65 분이었다. 첨가 동안, 형성된 에탄올은 증류 제거하기 시작하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 125℃에서 70 분 동안 대기압에서 증류하였다. 총 4.5 L의 에탄올이 증류 제거되었다. 증류 속도가 감소하는 경우, 진공(800 mbar 내지 140 mbar)을 적용하여 증류를 종료하였다. 반응기 내에 대략 6 L가 남아있을 때, 증류를 중단하였다. 반응 혼합물을 N,N-디메틸포름아미드(DMF)(15 L)로 희석시키고, 43℃로 냉각하였다. 디에틸 옥살레이트(4.20 kg)를 첨가하였다. 생성 혼합물에, 온도를 38 내지 45℃로 유지하면서, 칼륨 tert-부톡시드(4.08 kg)를 분할하여 첨가하였다. 첨가 시간은 55 분이었다. 첨가가 완료된 후, 상기 반응을 10분 동안 40 내지 45℃에서 교반시켰다. 이어서 상기 반응 혼합물을 50 내지 60℃에서 물(90 L)에 첨가하였다. 첨가 동안 생성물이 결정화되었다. 20℃로 냉각한 후, 생성물을 누체(nutsche) 필터에서 단리시켰다. 수득된 생성물 케이크를 25 L의 물로 세척하고, 완전 진공을 적용하여 80℃에서 건조시켰다. 생성물은 건조 후 2.90 kg(66%) 중량이었다. lH NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 7.05(d, J=2.93 Hz, 1 H) 7.28(t, J=7.93 Hz, 1 H) 7.75(d, J=2.93 Hz, 1 H) 7.89(d, J=7.32 Hz, 1 H) 8.04(d, J=8.06 Hz, 1 H) 11.96(s, 1 H). 13C NMR(101 MHz, DMSO-d6) δ ppm 101.11(s, 1 C) 116.79(s, 1 C) 119.13(s, 1 C) 120.06(s, 1 C) 121.26(s, 1 C) 130.65(s, 1 C) 138.13(s, 1 C) 139.09(s, 1 C).
중간체 2
1- 벤젠설포닐 -4-니트로-1H-인돌
아세토니트릴(69.5 kg) 중의 4-니트로-1H-인돌(9.49 kg) 용액을 81℃로 가열하였다. N,N-디이소프로필에틸아민(Hunigs 염기)(8.98 kg)을 첨가하고, 이어서 벤젠설포닐 클로라이드를 분할하여 첨가하였다. 벤젠설포닐 클로라이드의 발열성 첨가는 온도가 75 내지 81℃로 유지되는 속도로 이루어졌다. 첨가 시간은 45분이었다. 반응 혼합물을 80℃에서 30분 동안 교반시킨 후, 분석은 출발 물질의 소멸을 나타냈다. 물(8.2 L)을 80℃에서 상기 반응 혼합물에 첨가하였다(주의! 레시피가 물 16 L의 첨가를 요구하여, 심각한 오류가 발생하였다). 상기 반응 혼합물을 80℃에서 50분 동안 유지시켰다. 냉각시키자마자, 생성물은 대략 74℃에서 결정화가 시작되었다. 생성 슬러리를 10℃로 냉각시켰다. 생성물을 누체 필터로 단리시키고, 아세토니트릴(21.9 kg) 및 물(9.1 L)의 혼합물로 세척하였다. 70℃ 및 완전 진공에서 건조시켜, 표제 화합물 12.71 kg(72%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.34(d, J=3.91 Hz, 1 H) 7.55-7.65(m, 3 H) 7.69-7.76(m, 1 H) 8.05-8.09(m, 2 H) 8.18-8.23(m, 2 H) 8.42(dd, J=8.30, 0.73 Hz, 1H). 13C NMR(101 MHz, DMSO-d6) δ ppm 107.64(s, 1 C) 119.75(s, 1 C) 120.18(s, 1 C) 124.20(s, 1 C) 124.66(s, 1 C) 126.78(s, 2 C) 129.94(s, 2 C) 131.17(s, 1 C) 135.07(s, 1 C) 135.36(s, 1 C) 136.34(s, 1 C) 139.96(s, 1 C).
중간체 3
1- 벤젠설포닐 -1H-인돌-4- 일아민
아르곤 하에서 MeOH(7 mL) 중의 4-니트로-1H-인돌(1 g, 3.3 mol) 용액에 Pd/C(150 mg) 및 암모늄 포르메이트(3 g, 47 mmol)를 첨가하였다. 출발 니트로 화합물의 소멸이 완료될 때까지, 수득된 혼합물을 1.5 시간 동안 환류 온도로 가열하였다. 촉매를 여과 제거하고, 잔류물을 메탄올로 세척하였다. 이어서, 용액을 농축시키고, 속성 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 0.72 g(80%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 5.57(s, 2 H) 6.39(d, J=7.81 Hz, 1 H) 6.95-7.05(m, 2 H) 7.12(d, J=8.06 Hz, 1 H) 7.50-7.58(m, 3 H) 7.59-7.67(m, 1 H) 7.91 (d, J=7.57 Hz, 2 H). 13C NMR(101 MHz, DMSO-d6)δ ppm 101.49(s, 1 C) 107.29(s, 1 C) 108.26(s, 1 C) 118.55(s, 1 C) 124.12(s, 1 C) 126.61(s, 1 C) 127.19 (s, 2 C) 130.25(s, 2 C) 134.91(s, 1 C) 136.11(s, 1 C) 137.86(s, 1 C) 142.91 (s, 1 C).
중간체 4
N-(1- 벤젠설포닐 -1H-인돌-4-일)-2- 브로모 -아세트아미드
CH2C12 (10 mL) 중의 1-벤젠설포닐-1H-인돌-4-일아민(0.6 g, 2.2 mmol) 용액에 물(10 mL) 중의 NaHC03(0.84g, 10 mmol)용액을 적가하였다. 이어서 브로모아세틸 브로마이드(0.21 mL, 2.4 mmol)를 상기 생성 혼합물에, 교반시킴과 동시에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 30 분 동안 교반시키고, 이어서 유기층을 분리하고 농축시켰다. 생성물의 수율은 0.78g(90%)이었다. 생성물의 형태는 TLC(Thin Layer Chromatography)로 모니터하였다. 상기 화합물을 추가적인 분석없이 다음 단계로 이행하였다.
실시예 5
N-(l- 벤젠설포닐 - lH -인돌-4-일)-2-(2-히드록시- 에틸아미노 )- 아세트아미드
EtOH(5 mL)에 용해된 N-(l-벤젠설포닐-lH-인돌-4-일)-2-브로모-아세트아미드(0.78 g, 2 mmol)에, KI(0.07 g, 0.4 mmol) 및 에탄올아민(0.6 mL, 10 mmol)을 첨가하였다. TLC에 의해 지시되는 반응의 완료시까지, 상기 반응 혼합물을 10분 동안 환류 온도로 가열하였다. 상기 생성물을 컬럼 크로마토그래피(용리액 시스템 CHC13/CH30H 5 :1)로 정제하였다. 생성물의 수율은 0.52 g(70 %)이었다. 수율; 물질 0.52 g(70 %)가 단리되었다; HPLC 순도 95 %; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.62(t, J=5.40 Hz, 2 H) 3.47(q, J=5.44 Hz, 2 H) 4.65(t, J=5.27 Hz, 2 H) 6.99(d, J=3.51 Hz, 1 H) 7.29(t, J=8.16 Hz, 1 H) 7.59(t, J=7.78 Hz, 2 H) 7.69(t, J=7.53 Hz, 2 H) 7.78-7.85(m, 2 H) 7.94-8.00(m, 2 H); MS(posEI-DIP) m/z 374(M+H).
실시예 6
1- 벤젠설포닐 - lH -인돌-4-일)-피리딘-4-일-아민
DMF(4 mL) 중의 1-벤젠설포닐-lH-인돌-4-일아민(0.5 g, 1.8 mmol)에 4-브로모피리딘 히드로클로라이드(0.36 g, 1.8 mmol) 및 KI(0.07 g, 0.40 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 2 시간 동안 환류 온도로 가열하였다. 상기 반응을 TLC로 모니터하였다. 유기층을 농축시키고, 최종 화합물을 속성-크로마토그래피(용리액: CHC13)로 정제하였다. 생성물의 수율은 0.175 g(35%)이었다. HPLC 순도 98%; 1H NMR(270 MHz, DMSO-d6)δ 6.77-6.87(m, 1H), 6.96-7.10(m, 2H), 7.23- 7.32(m, 1H), 7.36-7.50(m, 1H), 7.55-7.78(m, 4H), 7.82-7.93(m, 2H), 7.98-8.01(m, 2H), 8.18-8.30(m, 2H), 10.45(brs, 1H); MS(posEI-DIP) m/z 350(M+H).
중간체 5
tert -부틸 4-(1-아미노-1H-인돌-4-일)피페라진-1- 카르복실레이트
0℃에서 DMF (30 mL) 중의 tert-부틸 4-(lH-인돌-4-일)피페라진-1-카르복실레이트(0.56 g, 1.9 mmol)(WO 02/32863)에 KOH(1.04 g, 18.6 mmol)을 첨가하고, 이어서 히드록실아민-O-설폰산(0.42 g, 3.7 mmol)을 30분에 걸쳐 분할하여 첨가하였다. 1시간 동안 주위 온도(ambient temperature)에서 교반시킨 후, 상기 혼합물을 여과하고, 여과액을 얼음물(200 mL)에 붓고 에틸렌 아세테이트로 추출하였다(3 x 100 mL). 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 건조하고(MgS04), 여과하고, 여과액을 감압하에서 농축시켰다. 용리액으로서 기울기 용리(gradient elution) CHCl3 → CHCl3 +5% MeOH → CHC13 + 10% MeOH를 사용하여, 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피로, 생성된 오일을 정제하여 생성물 0.536 g을 수득하였다. HPLC 순도 91%; MS(posEI-DIP) m/z 317(M+H). (Larry Davies 등. J. Med. Chem, 1996,39, 582-587).
실시예 7
N-(4-피페라진-1-일- lH -인돌-1-일) 벤젠설폰아미드 히드로클로라이드
0℃에서 5 mL DMF 중의 NaH(0.05 g, 2.0 mmol; 50% 오일 분산액) 현탁액에 DMF(5 mL) 중의 tert-부틸 4-(1-아미노-lH-인돌-4-일)피페라진-1-카르복실레이트(0.54 g, 1.7 mmol) 용액을 첨가하였다. 30 분 동안 50℃로 가온한 후, 상기 용액을 0℃로 냉각시키고, DMF(3 mL) 중의 벤젠설포닐 클로라이드(0.30 g, 1.7 mmol)를 서서히 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시키고, 이어서 감압하에서 농축시켰다. 용리액으로서 CHC13 + 5% MeOH을 사용하여 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피로 MeOH에 용해된 조 중간체를 수득하였고, 에테르 중의 HCl(1M)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 16 시간에 걸쳐 교반시킨 다음 농축시켜 조 생성물 0.223 g을 수득하였다. 상기 조 생성물을 분취용 HPLC로 정제하고, 그것의 HCl-염으로 변환시킨 다음, 동결 건조하여 갈색 고체인 순 생성물 O.OlO g을 수득하였다. 상기 고체를 5일 동안 60℃ 진공에서 건조시켜 모든 용매를 제거하였다. 수율; 물질 10 mg이 단리되었다; HPLC 순도 95%; 1H NMR(270 MHz, 메탄올-d4)δ ppm 3.37-3.53(m, 8 H) 6.46(appd, J=3.46 Hz, 1 H) 6.66(appd, J=7.55 Hz, 1 H) 6.70-6.75(m, 1 H) 6.79(appd, J=8.16 Hz, 1 H) 6.89-7.02(m, 1 H) 7.50 (appt, J=7.67 Hz, 2 H) 7.61-7.77(m, 3 H); MS(posEI-DIP) m/z 357(M+H) (Larry Davies 등, J. Med. Chem, 1996,39, 582-587). (Ishibashi, Hiroyuki; Akamatsu, Susumu; Iriyama, Hiroko; Ikeda, Masazumi, 4-알킬, 알케닐, 및 알키닐 치환된 N-(페닐설포닐)인돌류의 편리한 합성(Convenient synthesis of 4-alkyl, alkenyl, and alkynyl substituted N-(phenylsulfonyl) indoles), Chemical & Pharmaceutical Bulletin(1994), 42(10), 2150-3. Ishibashi, Hiroyuki; Tabata, Takashi ; Hanaoka, Kyoko; Iriyama, Hiroko; Akamatsu, Susumu; Ikeda, Masazumi, 4-치환된 인돌류에의 신규한, 일반적인 도입. (S)-(-)-핀돌롤 및 (±)-chuangxinmycin의 합성(A new, general entry to 4-substituted indoles. Synthesis of (S)-(-)-pindolol and (±)-chuangxinmycin), Tetrahedron Letters(1993), 34(3), 489-92).
실시예 8
3-[(4- 메틸페닐 ) 설포닐 ]-6,7,8,9- 테트라히드로 -3H- 벤조[e]인돌 -8-아민 트리플루오로아세테이트
실온에서 건조 메탄올(2 mL) 중의 3-(톨루엔-4-설포닐)-6,9-디히드로-3H, 7H-벤조[e]인돌-8-온(0.017 g, 0.1 mmol) 현탁액에 우선 암모늄 아세테이트(0.0387 g, 0.5 mmol) 및 이어서 2 분 후, 소듐 시아노보로히드리드(0.0157 g, 0.03 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 70℃로 가열하였다. 16 시간 후, 샘플을 냉각시킨 다음, pH가 2에 도달할 때까지 진한 HCl 수용액으로 처리하였다. 상기 혼합물을 디에틸 에테르로 세척하고(2x20 mL) 수층을 5 M의 NaOH 수용액으로 처리하였다. 상기 생성 현탁액을 디에틸 에테르로 추출하고(2x20 mL), 염수로 세척하고(1x10 mL), 무수 마그네슘 설페이트 중에서 건조시켰다. 상기 용매를 감압하에서 제거하고, 분취용 HPLC로 정제하여 백색 고체로서 목적하는 생성물(0.0027g, 15%)을 수득하였다. HPLC 100%, RT = 2.828 분(시스템 A, 5-60% MeCN 3분에 걸쳐); 100%, RT = 2.451 분(시스템 B, 5-60% MeCN 3분에 걸쳐); 1H NMR (270 MHz, 메탄올-D4) δ ppm 1.21-1.39(m, 2 H) 2.08-2.24(m, 1 H) 2.33 (s, 3H) 2.77-3.07(m, 2 H) 3.55(d, J=1.48 Hz, 2 H) 6.71(d, J=3.71 Hz, 1 H) 7.09(d, J=8.41 Hz, 1 H) 7.29(d, J=8.16 Hz, 2 H) 7.64(d, J=3.46 Hz, 1 H) 7.70-7.88(m, 3 H); Cl9H20N202S의 MS(ESI+) m/z 341(M+H). 3-(톨루엔-4-설포닐)-6,9-디히드로-3H,7H-벤조[e]인돌-8-온의 제조가 J. Med.Chem. 1995,38, 2217-30에 기술되어 있다.
중간체 6
4- 메틸 -1-( 페닐설포닐 )-1H-인돌
상기 물질을 문헌의 방법에 따라 제조하였다. HPLC 순도 99 % ; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.41(s, 3 H) 6.88(d, J=3.76 Hz, 1 H) 7.04(d, J=7.53 Hz, 1 H) 7.18-7.26(m, 1 H) 7.57(t, J=7.65 Hz, 2 H) 7.67(t, J=7.40 Hz, 1 H) 7.72-7.81(m, 2 H) 7.92-7.98(m, 2 H); Cl5H13NO2S의 MS (ESI+) m/z 272(M+H)+. (Chemical & Pharmaceutical Bulletin (1994), 42(10), 2150-3, Tetrahedron Letters(1993), 34(3), 489-92).
중간체 7
4-( 브로모메틸 )-1-( 페닐설포닐 )- lH -인돌
Figure 112006021872303-PCT00030
CCl4 중에서 브롬화제로서 N-브로모숙신이미드(1.2 당량), 지시약으로서 벤조일 펄옥시드(0.25 당량)를 사용하여 상기 화합물을 수득하였다. 최종 생성물을 속성 크로마토그래피(용리액으로서 CCl4를 사용하고, 백색 결정으로서 수득됨(수율: 3.5 g (61.6%); 용리-시스템 클로로포름-헥산 1: 1))로 정제하였다. HPLC 순도 92%; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.94(s, 2 H) 7.04(d, J=3.76 Hz, 1 H) 7.28-7.37(m, 2 H) 7.59(t, J=7.78 Hz, 2 H) 7.69(t, J=7.53 Hz, 1 H) 7.89-7.94(m, 2 H) 8.00(d, J=8.03 Hz, 2 H); Cl5Hl2BrNO2S의 MS (ESI+) m/z 351(M+H)+ (WO 9602502 Al 19960201).
실시예 9
N' -(1- 벤젠설포닐 - lH -인돌-4- 일메틸 )-N,N-디메틸-에탄-1,2- 디아민
상기 화합물을 중간체 7 및 디메틸에틸아민으로부터 제조하였다. 수율: 184 mg(98%); RT=1.44 HPLC(시스템 A. 10-97% MeCN 3분에 걸쳐) 및 99% RT=1.31(시스템 B. 10-90% MeCN 3분에 걸쳐). 1H NMR(400 MHz, MeOD) δ ppm 2.93(s, 6 H) 3.44-3.61(m, 4 H) 4.51(s, 2 H) 7.05(d, J=3.51 Hz, 1 H) 7.42(d, J=3.76 Hz, 2 H) 7.50(t, J=7.65 Hz, 2 H) 7.61(t, J=7.40 Hz, 1 H) 7.80-7.85(m, 1 H) 7.96(d, J=8.03 Hz, 2 H) 8.09-8.15(m, 1 H), Cl9H23N302S의 (ESI+) m/z 358(M+H)+ .
생물학적 테스트
본 발명에 따른 화합물의 5-HT6 수용체에의 결합능 및 약제학적 유용성은, 당업계에 공지된 생체 내 및 시험관 내 시험을 사용하여 결정될 수 있다.
(a) 5- HT 6 수용체 결합 시험
인간의 5-HT6 수용체에 대한 결합 친화력 실험은, Boess F.G 등. Neuropharmacology 36(4/5) 713-720, 1997에 기술된 일반적인 방법에 따라, 표지 리간드로서 [3H]-LSD를 사용하여, 5-HT6 수용체가 이입된 HEK293 세포에서 수행하였다.
물질
세포 배양
인간 5-HT6 수용체가 이입된 HEK-293 세포주를, 5 %의 투석 소 태아 혈청(Gibco BRL 10106-169), 0.5 mM의 소듐 피루베이트 및 400μg/ml의 제네티신(G-418)(Gibco BRL 10131-019)을 함유하는 Dulbeccos Modified Eagles Medium에서 배양하였다. 상기 세포를, 일주일에 두 번 1:10으로 계대하였다.
화학 물질
Amersham Pharmacia Biotech(Buckinghamshire, 영국)으로부터 구입한 방사성 리간드 [3H]LSD 60-240 Ci/mmol을 에탄올에 넣어 -20℃에서 저장하였다. 상기 화합물을 100% DMSO에 용해시키고 결합 완충액으로 희석하였다.
일회용품
화합물을 Costar 96 웰(well) V-바닥 폴리프로필렌 플레이트(Corning Inc. Costar, NY, USA)에서 희석하였다. 샘플을 Packard Optiplate(Packard Instruments B. V., Groningen, 네덜란드)에서 인큐베이션시켰다. 첨가된 방사성 리간드의 총 양을, Microscint™ 20 방사능 측정 용액(scintillation fluid)(Packard Bioscience, Meriden, CT, USA) 존재하에, Packard 24-웰 Barex 플레이트(Packard Instruments B. V., Groningen, 네덜란드)에서 측정하였다.
완충액
20 mM HEPES, 150 mM NaCl, 10 mM MgCl2 및 1 mM, EDTA, pH 7.4로 이루어진 결합 완충액.
방법
막 제조
세포를 24.5 x 24.5 mm 배양 접시에서 대략 90% 포화까지 성장시켰다. 배지를 흡입하고, 빙냉-PBS로 헹군 후, 상기 세포를 25 ml 트리스 완충액(50 mM Tris-HCl, 1 mM EDTA, 1 mM EGTA, pH 7.4) 및 윈도우 스크레이퍼를 사용하여 벗겨내었다. 상기 세포를 Polytron 균질기(homogenizer)로 분쇄하고, 남은 입자를 5 분 동안 1000x g 인 저속 원심 분리로 제거하였다. 최종적으로, 고속 원심분리(20OOOx g)에 의해 막을 수집하고, 결합 완충액에 현탁시키고, 분취하여 -70℃에서 동결시켰다.
방사성 리간드 결합
동결된 세포막을 녹여, Polytron 균질기로 즉시 재균질화하고, 연속적으로 튜브를 흔들면서 30분 동안 SPA 밀 배아 응집 비드(Amersham Life Sciences, Cardiff, 영국)에 결합시켰다. 결합 후, 1000 g에서 10분 동안 비드를 원심 분리시키고, 이 후 96-웰 플레이트 당 결합 완충액 20 ml에 현탁시켰다. 이어서결합 반응은 방사성 리간드 및 테스트 화합물을 비드-막 현탁액에 첨가함으로써 개시되었다. 실온에서 인큐베이션한 후, 시험 플레이트는 섬광 계측되도록 하였다.
막이, HeLa 세포 대신 인간의 5-HT6 수용체를 발현시키는 HEK293 세포로부터 제조되었다는 것을 제외하고는 본래의 SPA 방법을 따랐다(Dinh DM, Zaworski PG, Gill GS, Schlachter SK, Lawson CF, Smith MW. HeLa 세포막에서 발현된 인간의 5-HT6 수용체의 확인: 포화 결합 연구, 표준 CNS 약제의 약리학적 프로필 및 SPA 개발, The Upjohn Company Technical Report 7295-95-064 1995; 12월 27일). [3H]-LSD의 특이적 결합이 포화되었고, 반면 비특이적 결합이, 첨가된 방사성 리간드의 농도에 따라 선형으로 증가하였다. [3H]-LSD는 5-HT6 수용체에 높은 친화력으로 결합하였다. Kd 값은 4개의 별도의 실험에 기초하여 2.6 ±0.2nM로 측정되었다.
경쟁 실험에서 사용되는 [3H]-LSD 3nM에서의 총 결합, 즉 방사성 리간드의 농도는 전형적으로 6000 dpm이었고, 특이적 결합이 70% 초과였다. 두 개의 상이한 막 제조에 대해 테스트하였을 때, 5-HT는 236 nM의 전체 평균 Ki 값으로, [3H]-LSD 결합의 농도 의존적 억제를 초래하였다. 세 개의 실험에 대한 내부 시험 변동은 평균 Ki 값 173 nM(SD 30) 및 Hill 계수 0.94(SD 0.09)으로 10%의 CV를 나타내었다. 내부 시험 변동은 3%(n=4)이었다. 다른 강도임에도 불구하고, 표지되지 않은 모든 리간드가 농도 의존 방식으로 [3H]-LSD의 특이적 결합을 대체했다. 참조 화합물의 5-HT6 수용체에 대한 친화력의 순서는 메티오테핀(Ki 2nM) > 미안세린(190 nM)
Figure 112006021872303-PCT00031
5-HT(236 nM) > 메티세르지드(482 nM) > 메술레르긴(1970 nM)이었다.
단백질 결정
단백질 농도는 BioRad 단백질 시험법(Bradford MM. 단백질-색소 결합 원리를 이용한 마이크로그램 량의 단백질 정량을 위한 빠르고 민감한 방법(A rapid and sensitive method for the quantitation of microgram quantities of protein utilizing the principle of protein-dye binding). Anal. Biochem. 1976; 72: 248-54)으로 확인하였다. 소 혈청 알부민을 표준으로 사용하였다.
섬광 계측
방사능은 계측 효율이 대략 20%에서 Packard Top CountTM 섬광 계측기(Packard Instruments, Meriden, CT, 미국)로 확인하였다. 계측 효율은 별도의 실험 세트에서 확인하였다.
포화 실험
포화 실험에서, 방사성 리간드(0.1-20 nM의 [3H]-LSD)를 이중으로 6 농도 이상을 사용하였다. 특이적 결합은 5 μM의 리슈리드(lisuride) 존재하에서 방사성 리간드의 결합으로서 결정된, 총 결합과 비특이적 결합의 차이로서 계산하였다. Bmax 및 해리 상수, Kd는 방정식 1을 사용하는 비-선형 회귀 분석으로부터 확인되었다. Lu는 방사성 리간드의 비결합 농도이고, y는 결합된 양이다.
(방정식 1)
Figure 112006021872303-PCT00032
경쟁 실험
방사성 리간드의 총- 및 비특이적 결합은 각각의 8중 실험에서 정의되었다. 테스트 화합물을 함유하는 샘플은 11 농도로 이중으로 행해졌다. 인큐베이션은 3시간 동안 실온에서 수행되었다. IC50 값, 즉 방사성 리간드의 특이적 결합의 50%를 억제하는 테스트 화합물의 농도는 비선형 회귀 분석에 의해 확인되었고, Ki 값은 하기의 방정식 2를 이용하여 계산되었다[Cheng Y. C. Biochem. Pharmacol. 22,3099-3108, 1973].
(방정식 2)
Figure 112006021872303-PCT00033
L= 방사성 리간드의 농도
Kd= 방사성 리간드의 친화력
(b) 5- HT 6 고유의 활성 시험
인간의 5-HT6 수용체에 대한 길항제는, 인간의 5-HT6 수용체를 발현시키는 HEK293 세포에서 5-HT 유도성 cAMP 증가의 억제를 측정하는 것에 의해 특징지워진다(Boess 등(1997) Neuropharmacology 36: 713-720 참조). 간단히, HEK293/5-HT6 세포를 폴리리신 코팅된 96-웰 플레이트에 25,000/웰의 밀도로 시딩하고, 5%의 투석 소 태아 혈청을 함유한 DMEM(Dulbecco's Modified Eagle Medium)(페놀-레드 없이)에서, 5% CO2 인큐베이터에서 37℃로 48 시간 동안 증식시킨다. 이 후 배지를 흡입하고 0.1 mL 시험 배지(20 mM HEPES, 1.5 mM 이소부틸메틸잔틴 및 1 mg/ml 소 혈청 알부민을 함유하는 행크 염 평형 용액(Hanks Balance Salt Solution)으로 교체하였다. 시험 배지에 용해된, 50 μl의 테스트 물질 첨가 후, 상기 세포를 5% C02 인큐베이터에서 37℃로 10분 동안 인큐베이션시켰다. 배지를 다시 흡입하고 방사성 cAMP 키트(Amersham Pharmacia Biotech, BIOTRAK RPA559)를 사용하여 cAMP 함량을 결정하였다. 길항제의 강도는, 식 IC50,corr=IC50/(1+[5-HT]/EC50)을 사용하여, cAMP의 증가를 유발하는 5HT([5-HT]=EC50의 8배)의 50% 억제를 일으키는 농도를 결정함으로써 정량하였다.
본 발명에 따른 화합물은, 인간의 5-HT6 수용체에 대해, 0.5 nM 내지 5 μM의 Ki 및 IC50 , corr 값으로 선택적인 친화력을 가지거나, 또는 50 nM에서 [3H]-LSD≥ 20%의 % 억제를 나타내고, 5-HT6에 길항제, 효능제 또는 부분 효능제이다. 상기 화합물은 인간 복제 5-HTla, 5-HTlb, 5-HT2a, 5-HT2b 및 5-HT2c 수용체에 대해 우수한 선택성을 나타낸다.
Figure 112006021872303-PCT00034
(c) 음식 섭취 감소의 생체내 시험
세로토닌 및 음식 섭취에 대해 검토하기 위해, Blundell, J. E. 및 Halford, J. C. G.(1998) 세로토닌 및 식욕 조절. 비만의 약리학적 치료에 대한 암시(Serotonin and Appetite Regulation. Implications for the Pharmacological Treatment of Obesity). CNS Drugs 9: 473-495. 을 참조한다.
비만(ob/ob) 쥐는 많은 양의 음식을 소비하여 높은 신호 대 소음의 비율을 생성하므로, 스크리닝을 위해 상기 쥐가 제 1차 동물 모델로서 선택되었다. 효능 데이터를 더욱 구체화시키고 비교하기 위해, 음식 소비에 대한 화합물의 영향 또한 야생형(wild-type)(C57BL/6J) 쥐에서 연구되었다. 화합물 주입의 15 시간 동안 소비된 음식의 양이 기록되었다.
상기 모든 연구에서는, 평균 체중이 50 g(비만) 및 25 g(마름)인 8-9주차 수컷 쥐(비만 C57BL/6JBom-Lepob 및 마른 야생형 C57BL/6JBom; Bomholtsgaard, 덴마크)를 사용하였다. 상기 동물을 23±1℃, 습도 40-60%에서 우리에 한 마리씩 넣어두고, 물과 표준 실험용 음식에 자유롭게 접근할 수 있게 하였다. 12/12 시간 명/암 주기를 설정하여 오후 5시에 소등하였다. 상기 동물은 연구 시작 전 한 주 이상 조건화된다.
테스트 화합물을 시클로덱스트린, 시클로덱스트린/메탄 설폰산, 폴리에틸렌 글리콜/메탄 설폰산, 식염수와 같은, 각 특정 화합물에 대한 적절한 용매에 용해시킨다. 각 연구를 위해 새로운 용액을 제조한다. 30, 50 및 100 mg kg-1day-1가 사용된다. 테스트 화합물의 순도는 분석용 등급이다.
상기 동물은 연구 개시 시에 체중을 측정하고, 체중에 기초해 무작위로 선정하였다. Alzet 기술 정보 메뉴얼(Alza Scientific Products, 1997; Theeuwes, F. 및 Yam, S. I. Ann. Biomed. Eng. 4(4). 343-353, 1976)의 추천에 따라 Alzet 삼투압 미니펌프(Model 2001D ; 주입 속도 8μl/h)가 필수적으로 사용되고 로딩되었다. 24 시간 동안의 연속적인 피하 주입이 사용되었다. 미니펌프는 매개체 내에 용해된 다양한 농도의 테스트 화합물로 채워지거나 또는 매개체 용액만으로 채워지고, 매개체에서 37℃(대략 1시간)까지 예비 가온되어 유지된다. 미니펌프는 짧은 마취하(메토판(metofane)/엔플루란(enflurane))에서, 목/등 부위에 피하 조직으로 삽입된다. 상기 수술은 대략 5분 지속된다.
삼투압 미니펌프 삽입 2 일전(기준선) 및 삽입 후 첫날 오후 5시 및 오후 8시에 음식 펠렛의 중량을 측정한다. 중량 측정은 컴퓨터 보조 Mettler Toledo PR 5002 저울로 수행한다. 간헐적인 누출은 수정된다. 연구 마지막에, 플라즈마 약물 농도의 차후의 분석을 위하여, 상기 동물들을 목 탈구에 의해 죽이고 동맥 혈액을 채취한다.
상기 플라즈마 샘플 단백질을 메탄올로 침전시키고, 원심 분리하고 상청액을 HPLC 바이알로 옮기고, 액체 크로마토그래피/질량 분광 시스템으로 주입한다. 질량 분광계는 전기 분무 양이온 방식 및 다중 반응 모니터링으로 세팅된다. 원점을 통과하도록 한(forced through the origin) 표준의 선형 회귀 분석이 미지의 샘플의 농도를 계산하는데 사용된다.
15 시간 동안의 음식 소비를 연속 3일 동안 측정하고, 기준 수준 값의 퍼센트가 처치 전 및 후로부터 각 동물에 대해 유도된다. 상기 값은, 용량 그룹 당 동물 8 마리로부터의 평균±SD 및 ±SEM로서 표현된다. 통계적 평가는 퍼센트 기준 값을 사용하는 Kruskal-Wallis one-way ANOVA에 의해 수행된다. 만일 통계적 유의성이 p< 0.05의 수준이 도달하면, 대조군과 처리군 사이의 통계적 비교를 위한 Whitney U-테스트가 수행된다.
본 발명에 따른 화합물은 5-200 mg/kg/d의 범위에서 효과(즉, 음식 섭취의 감소)를 나타낸다.

Claims (20)

  1. 하기 화학식 1의 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매 화합물, 기하 이성체, 호변 이성체(tautomer), 광학 이성체 및 이들의 프로드럭 형태:
    [화학식 1]
    Figure 112006021872303-PCT00035
    [식 중, v는 1 또는 2이고, P는 하기 화학식 2 및 화학식 3의 치환기로부터 선택되거나;
    [화학식 2]
    Figure 112006021872303-PCT00036
    [화학식 3]
    Figure 112006021872303-PCT00037
    또는 Rm이 -NHSO2R11, -SO2NR8R11 또는 -S(O)eR11로부터 선택되면(식 중, R11은 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, e는 0, 1, 2 또는 3임), P는 또한 H 또는 C1 -6-알킬로부터 선택될 수 있고, v는 1이고, Rm'는 H이며;
    Figure 112006021872303-PCT00038
    은 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고, 단 두 개의
    Figure 112006021872303-PCT00039
    모두 이중 결합을 나타내거나 두 개의
    Figure 112006021872303-PCT00040
    모두 단일 결합을 나타내며; W1, W2, W3, Z 및 Y는 각각 탄소 원자이거나; 또는 화학식 1의 두 개의
    Figure 112006021872303-PCT00041
    모두 단일 결합이면, W1, W2, W3, Z 및 Y 중 하나가 질소 원자이고 그 나머지가 탄소 원자이며;
    U는 CHR4, CR4 및 CR4R4'로부터 선택되고, 단 W1 및 U를 연결하는 점선이 이중 결합인 경우, U는 CR4이고; W1 및 U를 연결하는 점선이 단일 결합인 경우, U는 CHR4 및 CR4R4'로부터 선택되고;
    R1은 하기로부터 선택되며:
    (a) C1 -6-알킬,
    (b) C1 -6-알콕시-C1 -6-알킬,
    (c) C3 -6-알케닐,
    (d) 히드록시-C1 -6-알킬,
    (e) 할로-C1 -6-알킬,
    (f) 아릴,
    (g) 아릴카르보닐메틸,
    (h) 아릴-C2 -6-알케닐,
    (i) 아릴-C1 -6-알킬,
    (j) C3 -7-시클로알킬,
    (k) 헤테로아릴,
    (1) 4-피페리디닐,
    (m) N-치환된 4-피페리디닐(식 중, 치환기는 Cl -6-알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-Cl-6-알킬 및 헤테로아릴-C1 -6-알킬로부터 선택됨),
    (n) 헤테로아릴-C1 -6-알킬,
    (식 중, 단독으로서 또는 다른 기의 부분으로서의 임의의 헤테로아릴 또는 아릴 잔기는, 독립적으로, 하나 이상의 위치에서, 하기 Rm 및 Rm'로서 정의되는 값을 가진 치환기로 임의로 치환됨);
    Rm 및 Rm'는 각각 독립적으로 하기로부터 선택되고:
    (a) 수소,
    (b) 할로겐,
    (c) C1 -6-알킬,
    (d) 히드록시,
    (e) C1 -6-알콕시,
    (f) C2 -6-알케닐,
    (g) 페닐,
    (h) 페녹시,
    (i) 벤질옥시,
    (j) 벤조일,
    (k) -OCF3,
    (1) -CN,
    (m) 히드록시-C1 -6-알킬,
    (n) 할로-C1 -6-알킬,
    (o) -NR10R10
    (p) -NO2,
    (q) -CONR10R10,
    (r) -NHSO2R11,
    (s) -NR8COR11,
    (t) -SO2NR8R11,
    (u) -C(=O)R11,
    (v) C1 -6-알콕시카르보닐,
    (w) -S(O)eRll(식 중, e는 0, 1, 2 또는 3),
    (x) -SCF3,
    (y) -CHF=CH2,
    (aa) -OCF2H, 또는
    (ab) 에티닐;
    단, Rm'이 고리 B의 탄소 원자에 부착되고; 추가로 화학식 1의 W1, W2 및 W3 중 하나가 질소 원자이고 두 개의
    Figure 112006021872303-PCT00042
    모두 단일 결합을 나타내는 경우, 상기 질소 원자는 Rm에 부착되고, Rm은 수소 또는 C1 -4-알킬로부터 선택되고, v는 1이며; 추가로 화학식 1의 W1, W2 및 W3 각각이 탄소 원자이고 두 개의
    Figure 112006021872303-PCT00043
    모두 단일 결합을 나타내는 경우, Rm은 수소 또는 메틸로부터 선택되고; 추가로 화학식 1에서의 고리 A 및 B 상의 치환기인 Rm 또는 Rm'가 페닐, 페녹시, 벤질옥시 및 벤조일로부터 선택되는 경우, 이들의 페닐 또는 아릴 고리는 C1 -4-알킬, 할로겐, C1 -4-알콕시, C1 -4-알킬티오, 트리플루오로메틸, 히드록시메틸 또는 시아노에 의해 임의로 치환될 수 있고;
    단 Rm이 W1에 부착되면, 식 중 Rm 및 R4는 서로 결합하여 하기 화학식 4의 축합 치환기를 형성할 수 있고:
    [화학식 4]
    Figure 112006021872303-PCT00044
    U가 CR4 또는 CHR4인 경우, R4는 하기의 기로부터 선택되고:
    Figure 112006021872303-PCT00045
    (식 중,
    n = 0, 1 또는 2,
    o = 1 또는 2,
    p = 1, 2, 3 또는 4,
    r = 2 또는 3
    s = 1, 2 또는 3);
    U가 CHR4인 경우, R4는 추가적으로 하기의 기로부터 선택되고:
    Figure 112006021872303-PCT00046
    (식 중,
    n = 0, 1 또는 2,
    o = 1 또는 2,
    t = 2, 3 또는 4,
    r = 2 또는 3
    s = 1, 2 또는 3);
    식 중, X가 O, NR8 및 S로부터 선택되며;
    식 중, R5는 독립적으로 하기로부터 선택되는 기이고:
    (a) 수소,
    (b) C1 -6-알킬,
    (c) 2-시아노에틸,
    (d) 히드록시-C2 -6-알킬,
    (e) C3 -6-알케닐,
    (f) C3 -6-알키닐,
    (g) C3 -7-시클로알킬,
    (h) C3 -7-시클로알킬-C1 -4-알킬,
    (i) C1 -6-알콕시-C2 -6-알킬,
    (j) 아릴-C1 -6-알킬,
    (k) 헤테로아릴-C1 -6-알킬,
    (1) 3,3,3-트리플루오로프로필이고,
    (식 중, 임의의 아릴 및 헤테로아릴 잔기는 Cl -4-알킬, 할로겐, Cl -4-알콕시, Cl-4-알킬티오, 트리플루오로메틸 또는 시아노로 임의로 치환될 수 있음);
    R6은 하기로부터 선택되고:
    (a) 수소,
    (b) Cl -4-알킬,
    (c) 히드록시-C1 -4-알킬,
    (d) C1 -4-알콕시-C1 -4-알킬,
    (e) 할로-Cl -4-알킬,
    (f) -NR8R8, 단 상기 -NR8R8 기는 고리 질소 원자에 인접한 탄소 원자에 부착되지 않음,
    (g) -CO-NR8R8;
    (h) 히드록시, 단 상기 히드록시 기는 고리 질소 원자에 인접한 탄소 원자에 부착되지 않음;
    R7는 하기로부터 선택되고:
    (a) 수소,
    (b) C1 -4-알킬,
    (c) 히드록시-Cl -4-알킬, 또는
    (d) C1 -4-알콕시-C1 -4-알킬,
    (e) 히드록시, 단 상기 히드록시 기는 헤테로시클릭 고리 질소 원자에 인접한 탄소 원자에 부착되지 않고, 상기 히드록시 기는 옥소로 치환되지 않은 헤테로시클릭 고리에 부착되고;
    R8 각각 독립적으로 하기로부터 선택되고:
    (a) 수소, 또는
    (b) Cl -6-알킬;
    R9는 하기로부터 선택되고:
    (a) 수소,
    (b) C1 -4-알킬(식 중, 하나 또는 두 개의 기가 임의의 탄소 원자에 존재할 수 있고, 또는 두 개의 기가 동일한 탄소 원자에 존재하는 경우 이들은 함께 시클로프로판 고리를 형성할 수 있음),
    (c) 히드록시-C1 -4-알킬,
    (d) C1 -4-알콕시-C1 -4-알킬,
    (e) 할로-Cl -4-알킬;
    Rl0은 각각 독립적으로 하기로부터 선택되고:
    (a) 수소,
    (b) C1 -6-알킬,
    (c) 히드록시-C2 -4-알킬,
    (d) C3 -7-시클로알킬, 또는
    (e) C1 -4-알콕시-C2 -4-알킬,
    (식 중, 두 개의 R10 기는, 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 헤테로시클릭 고리를 형성하고; 두 개의 R10 기가 피페라진 고리를 형성하는 경우, 치환될 수 있는 피페라진 고리의 질소는 R5로부터 선택되는 기로부터 치환될 수 있음);
    Rll은 하기로부터 선택되고:
    (a) C1 -6-알킬,
    (b) 아릴, 또는
    (c) 헤테로아릴
    (식 중, 아릴 및 헤테로아릴은 Cl -4-알킬, 할로겐, C1 -4-알콕시, C1-4-알킬티오, 트리플루오로메틸, 히드록시메틸 또는 시아노로 임의로 치환될 수 있음);
    Rl2는 하기로부터 선택되고:
    (a) 수소, 또는
    (b) 메틸;
    U가 R4R4'인 경우, R4 및 R4'가 서로 결합하여 피롤리딘 또는 피페리딘으로부터 선택되는 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 이 중 N 원자는 R5로부터 선택되는 기에 의해 치환될 수 있음].
  2. 제 1 항에 있어서, 하기의 화합물:
    P가 하기로부터 선택되고:
    [화학식 2]
    Figure 112006021872303-PCT00047
    단 화학식 1의 두 개의
    Figure 112006021872303-PCT00048
    모두 이중 결합을 나타내면, 각각의 W1, W2, W3, Z 및 Y는 탄소 원자이고; 또는 화학식 1의 두 개의
    Figure 112006021872303-PCT00049
    모두 단일 결합을 나타내면, W1, W2, W3, Z 및 Y 중 하나는 질소 원자이고, 나머지는 탄소 원자이며;
    U는 CHR4, CR4 및 CR4R4'로부터 선택되고, 단 W1 및 U를 연결하는 점선이 이중 결합인 경우, U는 CR4이고; 단, W1 및 U를 연결하는 점선이 단일 결합인 경우, U는 CHR4 및 CR4R4'로부터 선택되고;
    R1은 하기로부터 선택되고:
    (f) 아릴,
    (h) 아릴-C2 -6-알케닐,
    (i) 아릴-C1 -6-알킬,
    (j) C3 -7-시클로알킬,
    (k) 헤테로아릴,
    (n) 헤테로아릴-C1 -6-알킬
    (식 중, 단독으로서 또는 다른 기의 부분으로서의 임의의 헤테로아릴 또는 아릴 잔기는, 독립적으로, 하나 이상의 위치에서, 하기 Rm 및 Rm'로서 정의되는 값을 가진 치환기로 임의로 치환됨);
    Rm 및 Rm'는 각각 독립적으로 하기로부터 선택되고:
    (a) 수소,
    (b) 할로겐,
    (c) C1 -6-알킬,
    (d) 히드록시,
    (e) C1 -6-알콕시,
    (f) C2 -6-알케닐,
    (k) -OCF3,
    (1) -CN,
    (m) 히드록시-C1 -6-알킬,
    (n) 할로-C1 -6-알킬,
    (o) -NR10R10,
    (q) -CONR10R10
    (r) -NHS02R11,
    (s) -NR8COR11,
    (t) -SO2NR8R11,
    (u) -C(=O)R11,
    (w) -S(O)eR11(식 중, e는 0, 1, 2 또는 3),
    (x) -SCF3,
    (y) -CHF=CH2,
    (aa) -OCF2H, 또는
    (ab) 에티닐;
    단, Rm'이 고리 B의 탄소 원자에 부착되고; 추가로 화학식 1의 W1, W2 및 W3 중 하나가 질소 원자이고 두 개의
    Figure 112006021872303-PCT00050
    모두 단일 결합을 나타내는 경우, 상기 질소 원자는 Rm에 부착되고, Rm은 수소 또는 C1 -4-알킬로부터 선택되고, v는 1이며; 추가로 화학식 1의 W1, W2 및 W3 각각이 탄소 원자이고 두 개의
    Figure 112006021872303-PCT00051
    모두 단일 결합을 나타내는 경우, Rm은 수소 또는 메틸로부터 선택되고; 추가로 Rm 및 Rm'가 고리 A 및 B 상의 치환기인 경우, Rm 및 Rm'는 하기로부터 독립적으로 선택되고: 수소, 할로겐, 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 히드록시메틸 또는 시아노;
    U가 CR4 또는 CHR4인 경우, R4은 하기의 기로부터 선택되고:
    Figure 112006021872303-PCT00052
    (식 중,
    n = 0, 1 또는 2,
    o = 1 또는 2,
    p = 1, 2, 3 또는 4)
    U가 CHR4인 경우, R4는 추가적으로 하기의 기로부터 선택되고:
    Figure 112006021872303-PCT00053
    (식 중,
    n = 0, 1 또는 2,
    o = 1 또는 2,
    t = 2, 3 또는 4,
    r = 2 또는 3),
    식 중, X는 O 및 NR8로부터 선택되고;
    식 중, R5는 독립적으로 하기의 기로부터 선택되고;
    (a) 수소,
    (b) C1 -6-알킬,
    (c) 2-시아노에틸,
    (d) 히드록시-C2 -4-알킬,
    (e) C3 -6-알케닐,
    (h) C3 -7-시클로알킬-C1 -4-알킬, 또는
    (i) C1 -4-알콕시-C2 -4-알킬;
    R7은 하기로부터 선택되고:
    (a) 수소,
    (b) C1 -4-알킬,
    (c) 히드록시-C1 -2-알킬, 또는
    (d) C1 -2-알콕시-C1 -2-알킬;
    R8은 각각 독립적으로 하기로부터 선택되고:
    (a) 수소, 또는
    (b) C1 -6-알킬;
    R9는 하기로부터 선택되고:
    (a) 수소,
    (b) C1 -4-알킬(식 중, 하나 또는 두 개의 기가 임의의 탄소 원자에 존재할 수 있고, 또는 두 개의 기가 동일한 탄소 원자에 존재하는 경우 이들은 함께 시클로프로판 고리를 형성할 수 있음),
    (c) 히드록시-C1 -2-알킬,
    (d) C1 -2-알콕시-C1 -2-알킬,
    (e) 할로-C1 -2-알킬;
    R10은 각각 독립적으로 하기로부터 선택되고:
    (a) 수소,
    (b) Cl -4-알킬,
    (c) 히드록시-C2 -4-알킬,
    (식 중, 두 개의 R10 기는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 헤테로시클릭 고리를 형성하고; 두 개의 R10 기가 피페라진 고리를 형성하는 경우, 치환될 수 있는 피페라진 고리의 질소는 R5로부터 선택되는 기로 치환될 수 있음);
    R11은 하기로부터 선택되고:
    (a) C1 -4-알킬;
    Rl2는 하기로부터 선택되고:
    (a) 수소, 또는
    (b) 메틸;
    U가 R4R4'인 경우, R4 및 R4'가 서로 결합하여 피롤리딘 또는 피페리딘으로부터 선택되는 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 이 중 N 원자는 하기로부터 선택되는 R5에 의해 치환될 수 있음:
    (a) 수소,
    (b) Cl -4-알킬,
    (d) 히드록시-C2 -4-알킬,
    (i) C1 -4-알콕시-C2 -4-알킬,
    (k) 2-시아노에틸.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, Ar이 페닐, 나프틸 및 티에닐로부터 선택되고, Ar 기가 할로겐, 메틸, 메톡시에 의해 임의로 치환되는 화합물.
  4. 제 1항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 하기로부터 선택되는 화합물:
    4'-메틸-1'-(2-나프틸설포닐)-1',4',5',6'-테트라히드로스피로{피페리딘-2,7'-피롤로[3,2-b]피리딘} 히드로클로라이드,
    4'-메틸-1'-(4-브로모페닐설포닐)-1',4',5',6'-테트라히드로스피로{피페리딘-2,7'-피롤로[3,2-b]피리딘} 히드로클로라이드,
    4'-메틸-1'-(5-브로모-2-티에닐설포닐)-l',4',5',6'-테트라히드로스피로{피 페리딘-2,7'-피롤로[3,2-b]피리딘} 히드로클로라이드,
    4'-메틸-1'-(2-티에닐설포닐)-1',4',5',6'-테트라히드로스피로{피페리딘-2, 7'-피롤로[3,2-b]피리딘} 히드로클로라이드,
    N-(l-벤젠설포닐-1H-인돌-4-일)-2-(2-히드록시-에틸아미노)-아세트아미드, 및
    1-벤젠설포닐-1H-인돌-4-일)-피리딘-4-일-아민,
    N-(4-피페라진-1-일-1H-인돌-1-일)벤젠설폰아미드 히드로클로라이드, 및
    3-(페닐설포닐)-6,7,8,9-테트라히드로-3H-벤조[e]인돌-8-아민 트리플루오로아세테이트.
  5. 하기의 단계를 포함하는, 제 1 항에 따른 화합물의 제조 방법:
    (a) 2-(2-에틸아미노)피롤 및 1-메틸피페라진-4-온을 반응시켜 4'-메틸-1',4',5',6'-테트라히드로스피로{피페리딘-2,7'-피롤로[3,2-b]피리딘}을 제조함; 및
    (b) 염기의 존재하에, 단계 a)로부터의 생성물을 아릴설포닐 클로라이드와 반응시킴.
  6. 하기의 단계를 포함하는, 제 1 항에 따른 화합물의 제조 방법:
    (c) 1-벤젠설포닐-1H-인돌-4-일아민 및 브로모아세틸 브로마이드의 반응 및 에탄올아민과의 추가적인 반응.
  7. 하기의 단계를 포함하는, 제 1 항에 따른 화합물의 제조 방법:
    (d) 소듐 시아노보로히드리드 및 암모늄 아세테이트의 존재하에, 3-(톨루엔-4-설포닐)-6,9-디히드로-3H,7H-벤조[e]인돌-8-온의 환원성 아미노화.
  8. 치료에 사용되는, 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
  9. 체중 및 체중 증가의 감소를 달성하는, 5-HT6 수용체-관련 장애의 치료 또는 예방에 사용되는, 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
  10. 제 9 항에 있어서, 상기 장애가, 비만; 제 2형 당뇨병; 불안, 우울증, 공황 발작, 기억 장애, 인지 장애, 간질, 수면 장애, 편두통, 식욕 부진, 신경성 거식증, 폭식 장애, 강박 반응성 장애, 정신병, 알츠하이머 질환, 파킨슨 질환, 헌팅턴 무도증, 정신분열증, 주의력 결핍 과다활동 장애, 약물 남용으로부터의 금단, 신경 성장 부전을 특징으로 하는 신경변성 질환 및 통증과 같은 중추 신경계 장애로부터 선택되는 화합물.
  11. 활성 성분으로서 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을, 약제학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 배합하여 포함하는 약제학적 제형.
  12. 제 11 항에 있어서, 체중 및 체중 증가의 감소를 달성하는, 5-HT6 수용체-관련 장애의 예방 또는 치료용 약제학적 제형.
  13. 제 11 항 또는 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 장애가, 비만; 제 2형 당뇨병; 불안, 우울증, 공황 발작, 기억 장애, 인지 장애, 간질, 수면 장애, 편두통, 식욕 부진, 신경성 거식증, 폭식 장애, 강박 반응성 장애, 정신병, 알츠하이머 질환, 파킨슨 질환, 헌팅턴 무도증, 정신분열증, 주의력 결핍 과다활동 장애, 약물 남용으로부터의 금단, 신경 성장 부전을 특징으로 하는 신경변성 질환 및 통증과 같은 중추 신경계 장애로부터 선택되는 약제학적 제형.
  14. 체중 및 체중 증가의 감소를 달성하는, 5-HT6 수용체-관련 장애의 예방 또는 치료 방법으로서, 상기 치료를 필요로 하는 대상에게, 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법.
  15. 제 14 항에 있어서, 상기 장애가, 비만; 제 2형 당뇨병; 불안, 우울증, 공황 발작, 기억 장애, 인지 장애, 간질, 수면 장애, 편두통, 식욕 부진, 신경성 거식증, 폭식 장애, 강박 반응성 장애, 정신병, 알츠하이머 질환, 파킨슨 질환, 헌팅턴 무도증, 정신분열증, 주의력 결핍 과다활동 장애, 약물 남용으로부터의 금단, 신경 성장 부전을 특징으로 하는 신경변성 질환 및 통증과 같은 중추 신경계 장애로부터 선택되는 방법.
  16. 5-HT6 수용체의 활성 조절 방법으로서, 상기 치료를 필요로 하는 대상에게, 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법.
  17. 체중 및 체중 증가의 감소를 달성하는, 5-HT6 수용체-관련 장애의 예방 또는 치료용 의약의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  18. 제 17 항에 있어서, 상기 장애가, 비만; 제 2형 당뇨병; 불안, 우울증, 공황 발작, 기억 장애, 인지 장애, 간질, 수면 장애, 편두통, 식욕 부진, 신경성 거식증, 폭식 장애, 강박 반응성 장애, 정신병, 알츠하이머 질환, 파킨슨 질환, 헌팅턴 무도증, 정신분열증, 주의력 결핍 과다활동 장애, 약물 남용으로부터의 금단, 신경 성장 부전을 특징으로 하는 신경변성 질환 및 통증과 같은 중추 신경계 장애로부터 선택되는 용도.
  19. 활성 성분으로서 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을, 화 장품용으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 배합하여 포함하는 화장품 조성물.
  20. 제 19 항에 있어서, 체중 및 체중 증가의 감소를 달성하는, 5-HT6 수용체-관련 장애의 예방 또는 치료용 화장품 조성물.
KR1020067006052A 2003-10-20 2004-10-20 5-ＨＴ6 수용체-관련 장애의 치료에 유용한 신규한 테트라히드로스피로｛피페리딘-2,7'-피롤로[3,2-ｂ]피리딘｝ 유도체 및 신규한 인돌 유도체 KR20070020373A (ko)

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