JP2010519226A - 5−ht6受容体親和性を有する6’位置換インドール及びインダゾール誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2007年2月16日に出願された米国仮出願60/890,324号に対して優先権を主張し、そしてその全体が引用例として本明細書に取り込まれる。
本発明は、一般にはセロトニン5−HT6親和性の分野に関する。更に具体的には、本発明は、5−HT6受容体に対して親和性を有する新規な化合物、詳細には選択的5−HT6親和性を有する化合物、このような化合物の製造方法、このような化合物を含有する組成物、及びその使用方法に関する。
ごく最近クローン化されたセロトニン作動性受容体の1つである、ヒト5−ヒドロキシトリプタミン−6(5HT6)受容体は、Gタンパク質共役受容体に典型的な、7回膜貫通ドメインを持つ440アミノ酸ポリペプチドである。これは、神経伝達物質の5−ヒドロキシトリプタミン(5−HT、セロトニン)の作用に介在する14個の受容体の1つである(Hoyer et al., Neuropharmacology, 1997, 36:419)。膜貫通領域内では、ヒト5HT6受容体は、他のヒト5−HT受容体に対して約30〜40%の相同性を示し、アデニル酸シクラーゼに正に共役していることが判った。
本発明は、好ましくは選択的に、セロトニン5−HT6受容体に対する親和性を有する新規な化合物、その使用方法、及びその合成法に関する。
本発明は、式(I):
(式中、
Jは、CR7(例えば、CH)又はNであり;
Kは、それぞれの場合に独立に、CH又はNであり;
Wは、O、Sであるか、又は存在せず;
Xは、それぞれの場合に独立に、O又はNR7であり;
Yは、O、NR7又はSであり;
Zは、S又はNR7であり;
aは、1、2、3、4又は5であり;
b、l、及びmは、独立に0、1、2、3又は4であり;
c、f、h、n、o、q、s及びuは、独立に0、1、2又は3であり;
d及びeは、独立に1、2又は3であり;
g、i、j、p、及びuは、独立に0、1又は2であり;
k及びtは、0又は1である)から選択され;
R2は、H、C1−C6アルキル、又はCOOR5であり、
R3は、ハロゲン(例えば、F)、ニトロ、
1〜8個、好ましくは1〜4個の炭素原子を有するアルキル、3〜12個、好ましくは3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキル、若しくは4〜12個、好ましくは4〜8個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル(これらのそれぞれは、分岐又は非分岐であり、そして非置換であるか、又はハロゲン、C1−4−アルキル、C1−4−アルコキシ、オキソ、若しくはこれらの任意の組合せ(例えば、CHF2、又はCF3)で1回以上置換されている)、又は
複素環基(飽和、部分飽和又は不飽和であり、5〜10個の環原子を有しており、そのうち少なくとも1個の環原子は、N、O又はS原子であり、非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシ、C5−7−アリール、C1−4−アルキル、C1−4−アルコキシ、シアノ、ハロゲン化C1−4−アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、ニトロ、若しくはこれらの任意の組合せにより1回以上置換されている)(例えば、置換又は非置換モルホリニル、置換又は非置換ピロリル、置換又は非置換ピロリジニル、置換又は非置換ピペリジニル、置換又は非置換ピリジル)であり、
R4は、下記式:
(式中、各Qは、独立にN、CH、又は近接炭素に二重結合したCである)で示され、
R5は、H又は1〜8個、好ましくは1〜4個の炭素原子を有するアルキル(例えば、CH3)であり、
R6は、H又は1〜8個、好ましくは1〜4個の炭素原子を有するアルキル(例えば、CH3)、3〜12個、好ましくは3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキル、若しくは4〜12個、好ましくは4〜8個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル(これらのそれぞれは、分岐又は非分岐であり、そしてそれぞれは、非置換であるか、又はハロゲン、C1−4−アルキル、C1−4−アルコキシ、オキソ、若しくはこれらの任意の組合せで1回以上置換されている)であり;
R7は、それぞれの場合に独立に、
H、ハロゲン(例えば、F、Cl、又はBr)、C(O)R8(例えば、COCH3)、CO2R8(例えば、CO2CH3)、NR6COR8(例えば、NHCOCH3)、
1〜12個、好ましくは1〜8個の炭素原子を有するアルキル(分岐又は非分岐であり、そして非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1−4−アルコキシ、オキソ若しくはこれらの任意の組合せにより1回以上置換されており(例えば、CH3、CH2CH3、CHF2、CF3など)、そしてここで場合により1個以上の−CH2CH2−基は、各場合に−CH=CH−又は−C≡C−により置換されている)、
1〜8個、好ましくは1〜4個の炭素原子を有するアルコキシ(分岐又は非分岐であり、そして非置換であるか、又はハロゲンにより1回以上置換されている)(例えば、OCHF2、又はOCF3)、
3〜10個、好ましくは3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキル(非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、C1−4−アルキル、C1−4−アルコキシ、若しくはこれらの任意の組合せにより1回以上置換されている)(例えば、シクロペンチル)、
4〜16個、好ましくは4〜12個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル(非置換であるか、又はシクロアルキル部分及び/若しくはアルキル部分において、ハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシ、C1−4−アルキル、C1−4−アルコキシ若しくはこれらの任意の組合せにより1回以上置換されている)(例えば、シクロペンチルメチル又はシクロプロピルメチル)、
6〜14個の炭素原子を有するアリール(非置換であるか、又はハロゲン、CF3、OCF3、C1−4−アルキル、ヒドロキシ、C1−4−アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、シアノ、若しくはこれらの任意の組合せにより1回以上置換されている)(例えば、置換若しくは非置換フェニル、又は置換若しくは非置換ピリジニル)、
アリール部分が、6〜14個の炭素原子を有しており、そして分岐若しくは非分岐であるアルキル部分が、1〜5個の炭素原子を有する、アリールアルキル(ここで、このアリールアルキルラジカルは、非置換であるか、アリール部分において、ハロゲン、CF3、OCF3、C1−4−アルキル、ヒドロキシ、C1−4−アルコキシ、ニトロ、シアノ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、若しくはこれらの任意の組合せにより1回以上置換されているか、かつ/又はアルキル部分において、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、シアノ、若しくはこれらの任意の組合せにより1回以上置換されており、そしてここでアルキル部分において1個以上の−CH2CH2−基は、それぞれ場合により−CH=CH−又は−C≡C−により置換されており、そして1個以上の−CH2−基は、それぞれ場合により−O−又は−NH−により置換されている)(例えば、フェニルエチル、フェニルプロピル、フェニルブチル、メトキシフェニルエチル、メトキシフェニルプロピル、クロロフェニルエチル、クロロフェニルプロピル、フェニルエテニル、フェノキシエチル、フェノキシブチル、クロロフェノキシエチル、又はクロロフェニルアミノエチル)、
複素環基(飽和、部分飽和又は不飽和であり、5〜10個の環原子を有しており、そのうち少なくとも1個の環原子は、N、O又はS原子であり、非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシ、C5−7−アリール、C1−4−アルキル、C1−4−アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、オキソ、若しくはこれらの任意の組合せにより1回以上置換されている)(例えば、置換又は非置換モルホリニル)、又は
複素環−アルキル基(ここで、複素環部分は、飽和、部分飽和又は不飽和であり、5〜10個の環原子を有しており、そのうち少なくとも1個の環原子は、N、O又はS原子であり、そしてアルキル部分は、分岐又は非分岐であり、1〜5個の炭素原子を有しており、この複素環−アルキル基は、非置換であるか、複素環部分においてハロゲン、OCF3、ヒドロキシ、C5−7−アリール、C1−4−アルキル、C1−4−アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、オキソ、若しくはこれらの任意の組合せにより1回以上置換されているか、かつ/又はアルキル部分においてハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、シアノ、若しくはこれらの任意の組合せにより1回以上置換されており、そしてここでアルキル部分において1個以上の−CH2CH2−基は、それぞれ場合により−CH=CH−又は−C≡C−により置換されており、そして1個以上の−CH2−基は、それぞれ場合により−O−又は−NH−により置換されている)であり;
R8は、それぞれの場合に独立に、H又は1〜8個の炭素原子、好ましくは1〜4個の炭素原子を有するアルキル(分岐又は非分岐であり、そして非置換であるか、又はハロゲンにより1回以上置換されている)(例えば、CH3、CH2CH3、CHF2、又はCF3)であり;
R9は、アミノ(NH2)、C1−4−アルキルアミノ、C1−4−ジアルキルアミノ(例えば、NMe2)、NR10C(O)R10(例えば、−NHC(O)CH3、−N(CH3)C(O)CH3)、シアノ、メトキシ、又は複素環基(飽和、部分飽和又は不飽和であり、5〜10個の環原子を有しており、そのうち少なくとも1個の環原子は、N、O又はS原子であり、非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシ、C5−7−アリール、C1−4−アルキル、C1−4−アルコキシ、シアノ、ハロゲン化C1−4−アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、ニトロ、若しくはこれらの任意の組合せにより1回以上置換されている)(例えば、置換若しくは非置換モルホリニル、置換若しくは非置換ピリミジニル、又は置換若しくは非置換ピロリジニル)、又は−C(O)−複素環基であり、
R10は、それぞれの場合に独立に、H又は1〜8個、好ましくは1〜4個の炭素原子を有するアルキル(分岐又は非分岐であり、そして非置換であるか、又はハロゲン、C1−4−アルキル、C1−4−アルコキシ、オキソ、若しくはこれらの任意の組合せで1回以上置換されている)である]で示される化合物、及びその薬学的に許容しうる塩若しくは溶媒和物(例えば、水和物)、又はその薬学的に許容しうる塩の溶媒和物を包含する[ただし、
(i)ここで、A、B、E、及びGが、CH又はCR3であり、Dが、Cであり、そしてArが、(j)であるならば、R4は、下記式:
で示される基ではなく;
(ii)ここで、A、B、及びEが、CH又はCR3であり、Dが、Cであり、Gが、Nであり、R2が、Hであり、そしてArが、(j)(ここで、Kは、CHである)、又は(h)(ここで、Yは、Sである)であるならば、R4は、下記式:
(i) A及びBは、CHであり、
Dは、Cであり、
E及びGは、CH又はNであり、
R1は、SO2Ar(ここで、Arは、3−メトキシピロリジニル、3−ヒドロキシピロリジニル、又はピロリジン−3−オールにより少なくとも1回置換されているフェニルであるか、あるいはArは、ピロロ[2,3−b]ピリジニル、ベンゾフラニル、ジヒドロインドリル、ピペラジニル−インダゾリル、及びピラゾロ[3,4−b]ピリジニルから選択される、置換又は非置換アリールである)である。
(ii) A及びBは、CHであり、Dは、CRであり、
R1は、SO2Ar(ここで、Arは、非置換フェニル又は非置換ピリジルである)であり、そして
R4は、下記式:
No. 名称
1 4−メチル−7−[(6−ピペラジン−1−イル−1H−インドール−1−イル)スルホニル]−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン
2 1−メチル−5−[(6−ピペラジン−1−イル−1H−インドール−1−イル)スルホニル]−1H−インドール
3 1−[(1−アセチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)スルホニル]−6−ピペラジン−1−イル−1H−インドール
4 1−{[3−(3−メトキシピロリジン−1−イル)フェニル]スルホニル}−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン
5 1−{[3−(3−メトキシピロリジン−1−イル)フェニル]スルホニル}−6−ピペラジン−1−イル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン
6 7−[(6−ピペラジン−1−イル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)スルホニル]−2H−1,4−ベンゾオキサジン3(4H)−オン
7 1−{[3−(3−メトキシピロリジン−1−イル)フェニル]スルホニル}−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−インダゾール
8 7−{[6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル]スルホニル}−2H−1,4−ベンゾオキサジン3(4H)−オン
9 7−{[6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−インダゾール−1−イル]スルホニル}−2H−1,4−ベンゾオキサジン3(4H)−オン
10 7−{[6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−インドール−1−イル]スルホニル}−2H−1,4−ベンゾオキサジン3(4H)−オン
11 7−[(6−ピペラジン−1−イル−1H−インドール−1−イル)スルホニル]−2H−1,4−ベンゾオキサジン3(4H)−オン
12 1−{[3−(3−メトキシピロリジン−1−イル)フェニル]スルホニル}−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−インドール
13 1−{[3−(3−メトキシピロリジン−1−イル)フェニル]スルホニル}−6−ピペラジン−1−イル−1H−インドール
14 1−[(1−アセチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)スルホニル]−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン
15 2−{1−[(1−アセチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)スルホニル]−1H−インドール−6−イル}オクタヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン
16 2−{1−[(1−アセチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)スルホニル]−1H−インドール−6−イル}オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン
17 1−{[3−(3−メトキシピロリジン−1−イル)フェニル]スルホニル}−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン
18 2−(1−{[3−(3−メトキシピロリジン−1−イル)フェニル]スルホニル}−1H−インドール−6−イル)オクタヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン
19 2−(1−{[3−(3−メトキシピロリジン−1−イル)フェニル]スルホニル}−1H−インドール−6−イル)オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン
20 1−[(1−アセチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)スルホニル]−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン
21 1−[(1−アセチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)スルホニル]−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−インダゾール
22 1−[(1−アセチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)スルホニル]−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−インドール
23 4−メチル−7−{[6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−インダゾール−1−イル]スルホニル}−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン
24 4−メチル−7−{[6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル]スルホニル}−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン
25 4−メチル−7−{[6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル]スルホニル}−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン
26 4−メチル−7−{[6−(オクタヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−2−イル)−1H−インドール−1−イル]スルホニル}−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン
27 7−{[6−(ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル)−1H−インドール−1−イル]スルホニル}−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン
28 7−{[6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル]スルホニル}−2H−1,4−ベンゾオキサジン3(4H)−オン
29 7−{[6−(オクタヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−2−イル)−1H−インドール−1−イル]スルホニル}−2H−1,4−ベンゾオキサジン3(4H)−オン
30 7−{[6−(ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル)−1H−インドール−1−イル]スルホニル}−2H−1,4−ベンゾオキサジン3(4H)−オン
31 1−(1−ベンゾフラン−5−イルスルホニル)−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン
32 2−[1−(1−ベンゾフラン−5−イルスルホニル)−1H−インドール−6−イル]オクタヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン
33 1−[(1−アセチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)スルホニル]−6−(1,4−ジアゼパン−1−イル)−1H−インダゾール
34 7−{[6−(1,4−ジアゼパン−1−イル)−1H−インダゾール−1−イル]スルホニル}−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン
35 1−(1−ベンゾフラン−6−イルスルホニル)−6−(1,4−ジアゼパン−1−イル)−1H−インダゾール
36 1−(1−ベンゾフラン−5−イルスルホニル)−6−(1,4−ジアゼパン−1−イル)−1H−インダゾール
37 1−[(1−アセチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)スルホニル]−6−(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)−1H−インドール
38 4−メチル−7−{[6−(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)−1H−インドール−1−イル]スルホニル}−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン
39 1−{[3−(3−メトキシピロリジン−1−イル)フェニル]スルホニル}−6−(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)−1H−インドール
40 1−[(1−アセチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)スルホニル]−6−(1,4−ジアゼパン−1−イル)−1H−インドール
41 7−{[6−(1,4−ジアゼパン−1−イル)−1H−インドール−1−イル]スルホニル}−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン
42 6−(1,4−ジアゼパン−1−イル)−1−{[3−(3−メトキシピロリジン−1−イル)フェニル]スルホニル}−1H−インドール
43 1−(1−ベンゾフラン−6−イルスルホニル)−6−(1,4−ジアゼパン−1−イル)−1H−インドール
44 1−(1−ベンゾフラン−5−イルスルホニル)−6−(1,4−ジアゼパン−1−イル)−1H−インドール
45 6−(1,4−ジアゼパン−1−イル)−1−{[3−(3−メトキシピロリジン−1−イル)フェニル]スルホニル}−1H−インダゾール
46 4−メチル−7−{[6−(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)−1H−インダゾール−1−イル]スルホニル}−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン
47 1−{[3−(3−メトキシピロリジン−1−イル)フェニル]スルホニル}−6−(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)−1H−インダゾール
48 1−(1−ベンゾフラン−6−イルスルホニル)−6−(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)−1H−インダゾール
49 1−(1−ベンゾフラン−5−イルスルホニル)−6−(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)−1H−インダゾール
50 1−[(1−アセチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)スルホニル]−6−ピペラジン−1−イル−1H−インドール
51 4−メチル−7−{[6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−インダゾール−1−イル]スルホニル}−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン
52 1−[(4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン7−イル)スルホニル]−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−インダゾール−3−カルボン酸エチル
53 1−{[3−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)フェニル]スルホニル}−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−インダゾール−3−カルボン酸エチル
54 1−[(4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン7−イル)スルホニル]−6−ピペラジン−1−イル−1H−インダゾール−3−カルボン酸エチル
55 1−{[3−(3−メトキシピロリジン−1−イル)フェニル]スルホニル}−6−ピペラジン−1−イル−1H−インダゾール−3−カルボン酸エチル
56 7−{[3−エチル−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−インダゾール−1−イル]スルホニル}−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン
57 3−エチル−1−{[3−(3−メトキシピロリジン−1−イル)フェニル]スルホニル}−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−インダゾール
58 1−(3−{[3−エチル−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−インダゾール−1−イル]スルホニル}フェニル)ピロリジン−3−オール
59 7−[(3−エチル−6−ピペラジン−1−イル−1H−インダゾール−1−イル)スルホニル]−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン
60 3−エチル−1−{[3−(3−メトキシピロリジン−1−イル)フェニル]スルホニル}−6−ピペラジン−1−イル−1H−インダゾール
61 1−{3−[(3−エチル−6−ピペラジン−1−イル−1H−インダゾール−1−イル)スルホニル]フェニル}ピロリジン−3−オール
62 1−[(1−アセチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)スルホニル]−3−エチル−6−ピペラジン−1−イル−1H−インダゾール
63 1−{[3−(3−メトキシピロリジン−1−イル)フェニル]スルホニル}−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−インダゾール−3−カルボン酸エチル
64 7−[(3−エチル−6−ピペラジン−1−イル−1H−インダゾール−1−イル)スルホニル]−2H−1,4−ベンゾオキサジン3(4H)−オン
65 7−[(6−ピペラジン−1−イル−1H−インドール−1−イル)スルホニル]−2H−1,4−ベンゾオキサジン3(4H)−オン
66 6−[(3−エチル−6−ピペラジン−1−イル−1H−インドール−1−イル)スルホニル]−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン
67 6−[(3−エチル−6−ピペラジン−1−イル−1H−インドール−1−イル)スルホニル]−2H−1,4−ベンゾオキサジン3(4H)−オン
68 3−エチル−1−[3−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−ベンゼンスルホニル]−6−ピペラジン−1−イル−1H−インドール
69 (S)−1−[3−(3−エチル−6−ピペラジン−1−イル−インドール−1−スルホニル)−フェニル]−ピロリジン−3−オール
70 5−(6−ピペラジン−1−イル−インドール−1−スルホニル)−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン
71 4−メチル−7−[(6−ピペラジン−1−イル−1H−インダゾール−1−イル)スルホニル]−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン
72 4−メチル−7−[(3−メチル−6−ピペラジン−1−イル−1H−インダゾール−1−イル)スルホニル]−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン
73 4−メチル−7−[(3−メチル−6−ピペラジン−1−イル−1H−インドール−1−イル)スルホニル]−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン
74 7−[(3−エチル−6−ピペラジン−1−イル−1H−インドール−1−イル)スルホニル]−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン
75 4−メチル−6−[(6−ピペラジン−1−イル−1H−インダゾール−1−イル)スルホニル]−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン
76 4−メチル−6−[(6−ピペラジン−1−イル−1H−インドール−1−イル)スルホニル]−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン
77 4−メチル−6−(3−メチル−6−ピペラジン−1−イル−インダゾール−1−スルホニル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン
78 3−エチル−1−[3−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−ベンゼンスルホニル]−6−ピペラジン−1−イル−1H−インダゾール
79 3−エチル−1−[3−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−ベンゼンスルホニル]−6−ピペラジン−1−イル−1H−インダゾール
80 1−[3−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−ベンゼンスルホニル]−3−メチル−6−ピペラジン−1−イル−1H−インダゾール
81 1−[3−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−ベンゼンスルホニル]−3−メチル−6−ピペラジン−1−イル−1H−インドール
82 4−メチル−6−(3−メチル−6−ピペラジン−1−イル−インドール−1−スルホニル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン
83 6−(3−エチル−6−ピペラジン−1−イル−インドール−1−スルホニル)−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン
84 7−(3−エチル−6−ピペラジン−1−イル−インダゾール−1−スルホニル)−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン
85 6−(6−ピペラジン−1−イル−インダゾール−1−スルホニル)−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン
86 6−(6−ピペラジン−1−イル−インドール−1−スルホニル)−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン
87 6−(3−メチル−6−ピペラジン−1−イル−インダゾール−1−スルホニル)−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン
88 6−(3−メチル−6−ピペラジン−1−イル−インドール−1−スルホニル)−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン
89 4−メチル−7−[(6−ピペラジン−1−イル−1H−インダゾール−1−イル)スルホニル]−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン
90 1−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン6−イルスルホニル)−6−ピペラジン−1−イル−1H−インドール
91 {3−[(6−ピペラジン−1−イル−1H−インダゾール−1−イル)スルホニル]フェニル}(ピリジン−2−イル)メタノン
92 1−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン6−イルスルホニル)−6−ピペラジン−1−イル−1H−インダゾール
93 {3−[(6−ピペラジン−1−イル−1H−インドール−1−イル)スルホニル]フェニル}(ピリジン−2−イル)メタノン
94 3−[(6−ピペラジン−1−イル−1H−インダゾール−1−イル)スルホニル]ベンゾニトリル
95 3−[(6−ピペラジン−1−イル−1H−インドール−1−イル)スルホニル]ベンゾニトリル
96 6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール
97 1−(フェニルスルホニル)−6−ピペラジン−1−イル−1H−インドール
98 6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−インダゾール−3−カルボン酸エチル
99 6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−インダゾール−3−カルボン酸
100 1−(フェニルスルホニル)−6−ピペラジン−1−イル−1H−インダゾール−3−カルボン酸エチル
101 3−エチル−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−インダゾール
102 3−エチル−1−(フェニルスルホニル)−6−ピペラジン−1−イル−1H−インダゾール
103 6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−インダゾール−3−カルボン酸エチル
104 6−ピペラジン−1−イル−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−インドール
105 6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−インドール
106 6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−インダゾール
107 6−ピペラジン−1−イル−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−インドール
108 6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン
109 6−(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−インドール
110 6−(1,4−ジアゼパン−1−イル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−インドール
111 6−(1,4−ジアゼパン−1−イル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−インダゾール
112 6−ピペラジン−1−イル−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−インダゾール−3−カルボン酸エチル
113 3−エチル−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−インダゾール
114 3−エチル−6−ピペラジン−1−イル−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−インダゾール
115 6−ピペラジン−1−イル−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−インドール
116 1−[(3−フルオロフェニル)スルホニル]−6−ピペラジン−1−イル−1H−インドール
117 1−[(2−フルオロフェニル)スルホニル]−6−ピペラジン−1−イル−1H−インドール
118 1−[(2,4−ジフルオロフェニル)スルホニル]−6−ピペラジン−1−イル−1H−インドール
119 1−[(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]−6−ピペラジン−1−イル−1H−インドール
120 1−[(3−クロロフェニル)スルホニル]−6−ピペラジン−1−イル−1H−インドール
121 1−[(2−クロロフェニル)スルホニル]−6−ピペラジン−1−イル−1H−インドール
122 1−[(3−フルオロフェニル)スルホニル]−6−ピペラジン−1−イル−1H−インダゾール
123 1−[(2−フルオロフェニル)スルホニル]−6−ピペラジン−1−イル−1H−インダゾール
124 1−[(2,4−ジフルオロフェニル)スルホニル]−6−ピペラジン−1−イル−1H−インダゾール
125 1−[(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]−6−ピペラジン−1−イル−1H−インダゾール
126 1−[(3−クロロフェニル)スルホニル]−6−ピペラジン−1−イル−1H−インダゾール
127 1−[(2−クロロフェニル)スルホニル]−6−ピペラジン−1−イル−1H−インダゾール
128 1−[(3−メトキシフェニル)スルホニル]−6−ピペラジン−1−イル−1H−インドール
129 1−[(2−メトキシフェニル)スルホニル]−6−ピペラジン−1−イル−1H−インドール
130 1−[(4−メトキシフェニル)スルホニル]−6−ピペラジン−1−イル−1H−インドール
131 1−[(3,4−ジメトキシフェニル)スルホニル]−6−ピペラジン−1−イル−1H−インドール
132 1−[(2,5−ジメトキシフェニル)スルホニル]−6−ピペラジン−1−イル−1H−インドール
133 1−[(3−メトキシフェニル)スルホニル]−6−ピペラジン−1−イル−1H−インダゾール
134 1−[(2−メトキシフェニル)スルホニル]−6−ピペラジン−1−イル−1H−インダゾール
135 1−[(4−メトキシフェニル)スルホニル]−6−ピペラジン−1−イル−1H−インダゾール
136 1−[(3,4−ジメトキシフェニル)スルホニル]−6−ピペラジン−1−イル−1H−インダゾール
137 1−[(2,5−ジメトキシフェニル)スルホニル]−6−ピペラジン−1−イル−1H−インダゾール
138 1−(1−ナフチルスルホニル)−6−ピペラジン−1−イル−1H−インダゾール
139 1−(1−ナフチルスルホニル)−6−ピペラジン−1−イル−1H−インドール
140 3−[(6−ピペラジン−1−イル−1H−インドール−1−イル)スルホニル]キノリン
141 3−[(6−ピペラジン−1−イル−1H−インダゾール−1−イル)スルホニル]キノリン
(i)4.0mm×50mm WATERS YMC ODS-A Cartridge 120A S3u 4 カラムで、0/100〜100/0 アセトニトリル(0.05% TFA)/水(0.05%TFA)の勾配を4分間かけて使用、(1−[(1−アセチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)スルホニル]−3−(1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−1H−インドール以外のすべての化合物用、又は
(ii)4.6mm×100mm Waters Sunfire(登録商標)RP C18 5mmカラムで、20/80〜80/20 アセトニトリル(0.1%ギ酸)/水(0.1%ギ酸)の勾配を8分間かけて使用。この手順を(2080_8min)として記す。
(iii)4.6mm×100mm Waters Sunfire(登録商標)RP C18 5mmカラムで、80/20 アセトニトリル(0.1%ギ酸)/水(0.1%ギ酸)の一定流速で8分間かけて使用。この手順を(8080_8min)として記す。
Ac アセチル
AcCl アセチルクロリド
aq 水性
BINAP 2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ−1,1’−ビナフ
チル(リガンド)
Boc tert−ブチルカルボニルオキシ
Bu ブチル
n−BuLi n−ブチルリチウム
calcd 計算値
conc 濃縮
Cbz カルボベンゾキシ
d ダブレット(二重線)
DCM ジクロロメタン(塩化メチレン)
dd ダブルダブレット
ddd ダブルダブルダブレット
DEAD ジエチルアゾジカルボキシラート
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
DMSO−d6 ジメチルスルホキシド−d6
equiv 当量
ES−MS エレクトロスプレー質量分析
Et エチル
Et2O ジエチルエーテル
Et3N トリエチルアミン
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
g グラム
GC−MS ガスクロマトグラフィー質量分析
h 時間
1H NMR プロトン核磁気共鳴
f HNO3 発煙硝酸
HOAc 酢酸
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
KOAc 酢酸カリウム
L リットル
LCMS 液体クロマトグラフィー/質量分析
m 多重線
M モル
mL ミリリッター
m/z 電荷に対する質量
Me メチル
MeI ヨードメタン
MeOH メタノール
mg ミリグラム
MHz メガヘルツ
min 分
mmol ミリモル
mol モル
mp 融点
MS 質量分析
N 正常
NBS N−ブロモスクシンイミド
NCS N−クロロスクシンイミド
NMR 核磁気共鳴
Pd(OAc)2 パラジウムアセタート
Pd(PPh3)4−( テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)
Pd/C パラジウム担持炭
PE 石油エーテル
Ph フェニル
ppm 百万分率
Pr プロピル
i−PrOH イソプロパノール(2−プロパノール)
Py ピリジン
q カルテット(四重線)
qt クインテット(五重線)
rt 室温
s シングレット(一重線)
sat 飽和
t トリプレット(三重線)
TEBA N−ベンジル−N−クロロ−N,N−ジエチルエタンアミン
;(トリエチルベンジルアンモニウムクロリド)
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
TMS テトラメチルシラン
P−TSA p−トルエンスルホン酸
v/v 単位容積当たりの容積
vol 容積
w/w 単位重量当たりの重量
一般手順A
4−(1H−インドール−6−イル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルの合成
500mL三つ口丸底フラスコ中に、THF(100mL)中のNaH(3.36g、84.00mmol)の溶液を入れた。温度を0℃に冷却した。これに、続いてTHF(100mL)中の6−ブロモ−1H−インドール(15g、76.51mmol)の溶液を、30分間かけて0℃の温度に冷却しながら、撹拌しつつ滴下した。混合物にクロロトリイソプロピルシラン(17.7g、91.80mmol)を加えた。得られた溶液を、温度を室温で保持しながら、20分間反撹拌しつつ反応させた。反応進捗をTLC(酢酸エチル/石油エーテル=1:10)によりモニターした。混合物を、ロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発により濃縮した。得られた溶液を酢酸エチル300mLで希釈した。得られた混合物をブライン100mLで2回洗浄した。混合物をNa2SO4で乾燥させた。残留物を、石油エーテルの溶媒システムを用いるカラムで溶離により精製した。これにより、6−ブロモ−1−(トリイソプロピルシリル)−1H−インドール 25g(93%)を黄色の液体として得た。
窒素の不活性雰囲気でパージし、かつ保持した100mL三つ口フラスコ中に、キシレン(50mL)中の6−ブロモ−1−(トリイソプロピルシリル)−1H−インドール(5g、14.19mmol)の溶液を入れた。これにピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル(7.95g、42.68mmol)を加えた。次にt−BuONa(1.9g、19.77mmol)を加えた。これに続きトリ−tert−ブチルホスフィン(580mg、2.87mmol)を加えた。混合物にPd(OAc)2(160mg、0.71mmol)を加えた。得られた溶液を、温度を120℃で保持しながら、30分間撹拌しつつ反応させた。反応進捗をTLC(酢酸エチル/石油エーテル=1:5)によりモニターした。混合物を、ロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発により濃縮した。得られた溶液を酢酸エチル250mLで希釈した。得られた混合物をブライン150mLで2回洗浄した。混合物をNa2SO4で乾燥させた。残留物を、1:40 酢酸エチル/石油エーテルの溶媒システムを用いるカラムで溶離により精製した。これにより、4−(1−(トリイソプロピルシリル)−1H−インドール−6−イル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル 5g(73%)を黄色の固体として得た。
250mL丸底フラスコ中に、THF(100mL)中の4−(1−(トリイソプロピルシリル)−1H−インドール−6−イル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル(6g、13.13mmol)の溶液に入れた。混合物に、TBAF(3.43g、13.12mmol)を加えた。得られた溶液を、温度を室温で保持しながら、20分間撹拌しつつ反応させた。反応進捗をTLC(酢酸エチル/石油エーテル=1:2)によりモニターした。混合物を、ロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発により濃縮した。得られた混合物を水に注ぎ、濾過した;フィルターケーキをヘキサン 200mLで3回洗浄した。これにより、4−(1H−インドール−6−イル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル 3.5g(75%)を白色の固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.6 (s, 9H,), 3.1 (s, 4H,), 3.64 (s, 4H,), 6.4 (s, 1H,), 6.9 (d, 2H,), 7.1 (s, 1H), 7.5 (d, 1H), 8.1 (s, 1H)。m/z 302 [M+H]+
6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−インドールの合成
窒素の不活性雰囲気でパージし、かつ保持した100mL三つ口丸底フラスコ中に、キシレン(50mL)中の6−ブロモ−1−(トリイソプロピルシリル)−1H−インドール(2g、5.68mmol)の溶液を入れた。これに、1−メチルピペラジン(1.95g、19.47mmol)を加えた。次にt−BuONa(760mg、7.92mmol)を加えた。これに、続いてPd(OAc)2(64mg、0.29mmol)を加えた。混合物にt−Bu3P(230mg、1.14mmol)を加えた。得られた溶液を、温度を120℃で保持しながら、30分間撹拌しつつ反応させた。反応進捗をTLC(CH2Cl2/MeOH=10:1)によりモニターした。得られた溶液を酢酸エチル100mLで希釈した。得られた混合物をブライン100mLで2回洗浄した。混合物をNa2SO4で乾燥させ、ロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発により濃縮した。残留物を、10:1 CH2Cl2/MeOHの溶媒システムを用いるカラムで溶離により精製した。これにより、6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1−(トリイソプロピルシリル)−1H−インドール 1.7g(81%)を明褐色の油状物として得た。
100mL丸底フラスコ中に、CH3OH(20mL)中の6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1−(トリイソプロピルシリル)−1H−インドール(1.7g、4.57mmol)の溶液を入れた。混合物に、KF(1.06g、18.28mmol)を加えた。得られた溶液を、温度を室温で保持しながら、4時間撹拌しつつ反応させた。反応進捗をTLC(CH2Cl2/MeOH=10:1)によりモニターした。混合物を、ロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発により濃縮した。得られた溶液を酢酸エチル 50mLで希釈した。得られた混合物をブライン 50mLで3回洗浄した。混合物をMgSO4で乾燥させた。濾過を実施した。混合物を、ロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発により濃縮した。残留物を、50:1〜10:1 CH2Cl2/MeOHの溶媒システムを用いるカラムで溶離により精製した。これにより、6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−インドール 0.75g(76%)をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO) δ 10.69 (s, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.24 (s, 1H), 3.28 (s, 4H), 3.03 (s, 4H), 2.20 (s, 3H)。m/z 216 [M+H]+
4−(1H−インダゾール−6−イル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルの合成
1000mL丸底フラスコ中に、4−ブロモ−1−メチル−2−ニトロベンゼン(40g、185.19mmol)を入れた。これに、塩化アンモニウム(199g、3.69mol)を加えた。次に亜鉛(120g、1.85mol)を加えた。これに、続いてH2O(100mL)中のEtOH(500g)の溶液を加えた。混合物に酢酸(40mL)を加えた。得られた溶液を、温度を油浴中にて60℃で保持しながら、2時間撹拌しつつ反応させた。反応進捗をTLC(酢酸エチル/石油エーテル=1:1)によりモニターした。濾過を実施した。濾液を蒸発により濃縮した。濾過を再び実施した。これにより、5−ブロモ−2−メチルベンゼンアミン 20g(58%)を褐色の固体として得た。
500mL丸底フラスコ中に、CHCl3(60mL)中の5−ブロモ−2−メチルベンゼンアミン(25g、134.41mmol)の溶液を入れた。上記に、0℃の温度に1時間かけて冷却しながら、無水酢酸(27.97g、273.95mmol)を撹拌しつつ滴下した。得られた溶液を、温度をH2O/氷浴中にて0〜5℃で保持しながら、3時間撹拌しつつ反応させた。反応進捗をTLC(酢酸エチル/石油エーテル=1:5)によりモニターした。次に亜硝酸イソアミル(37.35g、319.23mmol)を加えた。これに、続いてKOAc(4.39g、44.80mmol)を加えた。混合物に、無水酢酸(47.6g、466.21mmol)を加えた。得られた溶液を、温度を油浴中にて還流で保持しながら、一晩撹拌しつつ反応させた。反応進捗をTLC(酢酸エチル/石油エーテル=1:5)によりモニターした。混合物を、ロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発により濃縮した。NaHCO3(50%)を加えることにより、pHを7に調整した。得られた溶液を酢酸エチル 600mLで3回抽出し、ロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発により濃縮した。残留物を、1:100 酢酸エチル/石油エーテルの溶媒システムを用いるカラムで溶離により精製した。これにより、1−(6−ブロモ−1H−インダゾール−1−イル)エタノン 26g(81%)を橙色の固体として得た。
500mL丸底フラスコ中に、CH3OH(200mL)中の1−(6−ブロモ−1H−インダゾール−1−イル)エタノン(7g、29.29mmol)の溶液を入れた。これに、続いてH2O(42.3mL)中のNaOH(4.7g、117.50mmol)の溶液を加えた。得られた溶液を、温度を油浴中にて還流で保持しながら、3時間撹拌しつつ反応させた。反応進捗をTLC(酢酸エチル/石油エーテル=1:2)によりモニターした。混合物を、ロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発により濃縮した。残留物をH2O 40mLに溶解した。濾過を実施した。フィルターケーキをH2O 20mLで1回洗浄した。これにより、6−ブロモ−1H−インダゾール 5.4g(93%)を褐色の固体として得た。
500mL丸底フラスコ中に、THF(60mL)中のNaH(2.03g、84.58mmol)の溶液を入れた。これに、続いてTHF(70mL)中の6−ブロモ−1H−インダゾール(5g、25.38mmol)の溶液を加え、0℃の温度に30分間かけて冷却しながら、それを撹拌しつつ滴下した。得られた溶液を、温度をH2O/氷浴中にて0℃で保持しながら、30分間撹拌しつつ反応させた。これに、続いてDMF(20mL)中の1−(クロロメチル)−4−メトキシベンゼン(5.17g、33.01mmol)の溶液を加え、0℃の温度に30分間かけて冷却しながら、撹拌しつつ滴下した。得られた溶液を、温度を油浴中にて還流で保持しながら、さらに4時間撹拌しつつ反応させた。反応進捗をTLC(酢酸エチル/石油エーテル=1:2)によりモニターした。残留物をH2O 70mLに溶解した。得られた溶液を酢酸エチル 300mLで3回抽出し、有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させた。濾過を実施した。濾液を、ロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発により濃縮した。残留物を、1:50 酢酸エチル/石油エーテルの溶媒システムを用いるカラムで溶離により精製した。これにより、1−(4−メトキシベンジル)−6−ブロモ−1H−インダゾール 4.5g(56%)を白色の固体として得た。
窒素の不活性雰囲気でパージし、かつ保持した150mL密閉管中に、1−(4−メトキシベンジル)−6−ブロモ−1H−インダゾール(4g、12.62mmol)を入れた。これにピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル(7.05g、37.85mmol)を加えた。次にPd(OAc)2(85mg、0.38mmol)を加えた。これに、続いてCs2CO3(12.34g、37.85mmol)を加えた。これに、続いてXPHOS(300mg、0.63mmol)を加えた。混合物に、トルエン(60mL)を加えた。得られた溶液を、温度を油浴中にて100℃で保持しながら、2日間撹拌しつつ反応させた。反応進捗をTLC(酢酸エチル/石油エーテル=1:2)によりモニターした。濾過を実施した。得られた溶液をH2O 70mLで希釈した。得られた溶液を酢酸エチル 500mLで3回抽出し、有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させた。濾過を実施した。濾液を、ロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発により濃縮した。残留物を、1:10 酢酸エチル/石油エーテルの溶媒システムを用いるカラムを通して溶離により精製した。これにより、4−(1−(4−メトキシベンジル)−1H−インダゾール−6−イル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル 4.88g(92%)を灰緑色の固体として得た。
500mL三つ口丸底フラスコ中に、CH3OH(150mL)中の4−(1−(4−メトキシベンジル)−1H−インダゾール−6−イル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル(2g、4.74mmol)の溶液を入れた。HClを通した。得られた溶液を、温度を室温で保持しながら、1.3時間撹拌しつつ反応させた。反応進捗をTLC(CH2Cl2/MeOH=10:1)によりモニターした。混合物を、ロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発により濃縮した。得られた混合物をエーテル50mLで2回洗浄した。これにより、1−(4−メトキシベンジル)−6−(ピペラジン−1−イル)−1H−インダゾール2g(粗)を褐色の固体として得た。
150mL密閉管中に、2,2,2−トリフルオロ酢酸(70mL)中の1−(4−メトキシベンジル)−6−(ピペラジン−1−イル)−1H−インダゾール(2g、6.21mmol)の溶液を入れた。混合物に、H2O(2.3mL)を加えた。得られた溶液を、温度を油浴にて105℃で保持しながら、一晩撹拌しつつ反応させた。反応進捗をTLC(CH2Cl2/MeOH=5:1)によりモニターした。混合物を、ロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発により濃縮した。得られた混合物を、エトキシエタン 200mLで2回及びCH2Cl2 200mLで2回洗浄した。これにより、6−(ピペラジン−1−イル)−1H−インダゾール 1.78g(粗)を灰色の固体として得た。
150mL丸底フラスコ中に、THF(40mL)中の6−(ピペラジン−1−イル)−1H−インダゾール(1.67g、4.13mmol)の溶液を入れた。混合物に、トリエチルアミン(7mL)を加えた。これに、続いてTHF(10mL)中の(Boc)2O(Boc無水物)(1.26g、5.78mmol)の溶液を加え、0℃の温度に20分間かけて冷却しながら、それを撹拌しつつ滴下した。得られた溶液を、温度を室温で保持しながら、30分間撹拌しつつ反応させた。反応進捗をTLC(酢酸エチル/石油エーテル=1:1)によりモニターした。混合物を、ロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発により濃縮した。残留物を、1:1 酢酸エチル/石油エーテルの溶媒システムを用いるカラムで溶離により精製した。これにより、4−(1H−インダゾール−6−イル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル 0.83g(66%)を灰色の固体として得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 1.48 (s, 9H), 3.19-3.23 (m, 4H), 3.62-3.66 (m, 4H), 6.85 (s, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.96 (s, 1H)。m/z 303 [M+H]+
6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−インダゾールの合成
150mL密閉管中に、トルエン(60mL)中の1−(4−メトキシベンジル)−6−ブロモ−1H−インダゾール(4g、12.62mmol)の溶液を入れた。これに、1−メチルピペラジン(3.78g、37.80mmol)を加えた。次にPd(OAc)2(284mg、1.26mmol)を加えた。これに、続いてCs2CO3(12.34g、37.85mmol)を加えた。混合物に、BINAP(780mg、1.25mmol)を加えた。N2を泡たて入れた後、得られた溶液を、温度を油浴中にて100℃で保持しながら、20時間撹拌しつつ反応させた。反応進捗をLC−MSによりモニターした。混合物を、ロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発により濃縮した。得られた溶液をH2O 100mLで希釈した。得られた溶液を酢酸エチル 200mLで3回抽出し、有機層を合わせて、Na2SO4で乾燥させた。残留物を、酢酸エチルの溶媒システムを用いるカラムで溶離により精製した。これにより、1−(4−メトキシベンジル)−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−インダゾール 1.7g(40%)を褐色の油状物として得た。
120mL密閉管中に、1−(4−メトキシベンジル)−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−インダゾール(1.2g、2.50mmol)を入れた。これに、TFA(20mL)を加えた。混合物に、H2O(1mL)を加えた。得られた溶液を、温度を油浴中にて105℃で保持しながら、一晩撹拌しつつ反応させた。H2Oを加えた後、NH3.H2Oを加えることによりpHを7〜8に調整した。得られた溶液を酢酸エチル 100mLで6回抽出し、有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させて、ロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発により濃縮した。残留物を、20:1 CH2Cl2/MeOHの溶媒システムを用いるカラムで溶離により精製した。これにより、6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−インダゾール 0.5g(93%)を褐色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 2.88 (s, 3H), 3.20 (t, 2H), 3.22 (t, 2H), 3.52 (t, 2H), 3.86 (t, 2H), 6.88 (s, 1H), 6.96 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.90 (s, 1H), 12.76 (s, 1H)。m/z 217 [M+H]+.
2−(1H−インドール−6−イル)−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジンの合成
2000mL三つ口丸底フラスコ中に、THF(400mL)中のピロリジン−2−カルボン酸(100g、869.57mmol)の溶液を入れた。これに、続いてH2O(870mL)中のNaOH(69.56g、1.74mol)の溶液を加えた。これに、続いてTHF(300mL)中の(Boc)2O(208.5g、956.42mmol)の溶液を、0℃の温度に冷却しながら、撹拌しつつ滴下した。得られた溶液を、温度を室温で保持しながら、一晩撹拌しつつ反応させた。反応進捗をTLC(CH2Cl2/MeOH=5:1)によりモニターした。混合物を、ロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発により濃縮した。得られた溶液をエチルエーテル 500mLで2回抽出し、有機層を合わせた。次に温度を、10℃未満に保持しながら、HCl(20%)を加えることによりpHを3に調整した。濾過を実施した。濾液を酢酸エチル 500mLで2回抽出し、有機層を合わせ、MgSO4で乾燥させて、ロータリエバポレーターを使用して蒸発により濃縮した。これにより、1−(tert−ブトキシカルボニル)ピロリジン−2−カルボン酸 120g(58%)を白色の固体として得た。
500mL三つ口丸底フラスコ中に、CH2Cl2(220mL)中の2−アミノ酢酸エチル塩酸塩(12.94g、92.76mmol)の溶液を入れた。混合物に、トリエチルアミン(9.36g、92.76mmol)を加えた。得られた溶液を、温度を0℃で保持しながら、20分間撹拌しつつ反応させた。続いて、混合物に、CH2Cl2(100mL)中の1−(tert−ブトキシカルボニル)ピロリジン−2−カルボン酸(20g、83.53mmol)及びCH2Cl2(100mL)中のN−((シクロヘキシルイミノ)メチレン)シクロヘキサンアミン(21g、101.94mmol)を加え、それを撹拌しながら滴下した。得られた溶液を、温度を室温で保持しながら、一晩撹拌しつつ反応させた。反応進捗をTLC(CH2Cl2/MeOH=10:1)によりモニターした。濾過を実施した。濾液をNaHCO3(飽和)20mLで1回及びNaCl(飽和)20mLで1回洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発により濃縮した。これにより、2−((2−エトキシ−2−オキソエチル)カルバモイル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル 32g(粗)を明黄色の液体として得た。
50mL丸底フラスコ中に、CF3COOH(10mL)中の2−((2−エトキシ−2−オキソエチル)カルバモイル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(1.0g、3.00mmol)の溶液を入れた。得られた溶液を、温度を室温で保持しながら、1.5時間撹拌しつつ反応させた。反応進捗をTLC(酢酸エチル/PE=1:1)によりモニターした。混合物を、ロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発により濃縮した。これにより、脱Boc化合物 1.5g(粗)を明黄色の液体として得た。
500mL丸底フラスコ中に、CH3OH(300mL)中のPH−ME−764−3(80.3g、179.01mmol)の溶液を入れた。混合物に、トリエチルアミン(74g、732.67mmol)を加えた。得られた溶液を、温度を油浴中にて還流で保持しながら、一晩撹拌しつつ反応させた。反応進捗をTLC(CH2Cl2/MeOH=10:1)によりモニターした。混合物を、ロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発により濃縮した。最終生成物を、プロパン−2−オールから再結晶化することにより精製した。これにより、ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1,4−ジオン 22.62g(57%)を白色の固体として得た。
1000mL丸底フラスコ中に、THF(600mL)中のヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−1,4−ジオン(22.62g、117.51mmol)の溶液を入れた。上記に、0℃の温度に1時間かけて冷却しながら、LiAlH4(22.62g、595.26mmol)を数回に分けて加えた。得られた溶液を、温度を室温で保持しながら、30分間撹拌しつつ反応させた。反応進捗をTLC(CH2Cl2/MeOH=5:1)によりモニターした。得られた溶液を、温度を還流で保持しながら、一晩撹拌しつつ反応させた。混合物を0℃に冷却した。次に反応混合物を、H2O 22.3mL、15% NaOH 22.3mL及びH2O 66.96mLを加えてクエンチした。混合物を1時間撹拌した。濾過を実施した。フィルターケーキをTHFで洗浄した。混合物をNa2SO4で乾燥させ、ロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発により濃縮した。残留物をCH2Cl2 20mLに溶解した。濾過を実施した。濾液を、ロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発により濃縮した。これにより、オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン 9.0g(61%)を明黄色の液体として得た。
窒素の不活性雰囲気でパージし、かつ保持した50mL三つ口丸底フラスコ中に、キシレン(10mL)中の6−ブロモ−1−(トリイソプロピルシリル)−1H−インドール(500mg、1.35mmol)の溶液を入れた。これに、オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン(1.075g、7.10mmol)を加えた。次にt−BuONa(0.19mg)を加えた。これに、続いてPd(OAc)2(12.75mg、0.06mmol)を加えた。混合物に、トリ−tert−ブチルホスフィン(45.9mg、0.22mmol)を加えた。得られた溶液を、温度を油浴中にて120℃で保持しながら、2時間撹拌しつつ反応させた。反応進捗をTLC(酢酸エチル/石油エーテル=1:5)によりモニターした。次に反応混合物を、酢酸エチル 100mLを加えてクエンチした。得られた混合物をNaCl(飽和)50mLで3回洗浄した。混合物をMgSO4で乾燥させ、ロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発により濃縮した。残留物を、100:1 CH2Cl2/MeOHの溶媒システムを用いるカラムで溶離により精製した。これにより、2−(1−(トリイソプロピルシリル)−1H−インドール−6−イル)−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン 210mg(31%)を明黄色の液体として得た。
100mL丸底フラスコ中に、THF(20mL)中の2−(1−(トリイソプロピルシリル)−1H−インドール−6−イル)−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン(1.5g、3.02mmol)の溶液を入れた。これに、続いてTHF(30mL)中のTBAF(990mg、3.79mmol)の溶液を加えた。得られた溶液を、温度を室温で保持しながら、30分間撹拌しつつ反応させた。反応進捗をTLC(CH2Cl2/MeOH=10:1)によりモニターした。混合物を、ロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発により濃縮した。残留物を酢酸エチル 100mLに溶解した。得られた混合物をブライン50mLで3回洗浄した。混合物をMgSO4で乾燥させ、ロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発により濃縮した。残留物を、100:1 CH2Cl2/MeOHの溶媒システムを用いるカラムで溶離により精製した。これにより、2−(1H−インドール−6−イル)−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン 0.39g(44%)を灰色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (m, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.90 (m, 2H), 6.43 (s, 1H), 3.71 (d, 1H), 3.68 (d, 1H), 3.18 (m, 2H), 3.10 (m, 1H), 2.55 (m, 2H), 2.20 (m, 2H), 1.92 (m, 4H)。m/z 242 [M+H]+
2−(1H−インドール−6−イル)−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジンの合成
3000mL三つ口丸底フラスコ中に、CH3OH(1300mL)を入れた。温度を−30℃に冷却した。上記に、温度を−30℃保持しながら、SOCl2(280mL)を撹拌しつつ滴下した。上記に、0℃の温度に冷却しながら、ピペリジン−2−カルボン酸(100g、766.49mmol)を数回に分けて加えた。得られた溶液を、温度を室温で保持しながら、15時間撹拌しつつ反応させた。反応進捗をTLC(NH3・H2Oを数滴添加したCH3OH)によりモニターした。混合物を、ロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発により濃縮した。これに、トルエン(100mL)を加え、温度を還流で保持した。混合物を、ロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発により濃縮した。トルエンの添加及び濃縮の工程を2回繰り返した。これにより、ピペリジン−2−カルボン酸メチル塩酸塩 137g(98%)を白色の固体として得た。
3000mL三つ口丸底フラスコ中に、CH2Cl2(1500mL)を入れた。これにEt3N(154.35g、1.53mol)を加えた。混合物に、ピペリジン−2−カルボン酸メチル塩酸塩(137g、739.76mmol)を加えた。次に温度を0℃に冷却した。これに、続いてDCM(500mL)中の2−クロロアセチルクロリド(86.13g、762.62mmol)の溶液を加え、温度を0℃で保持しながら、それを撹拌しつつ滴下した。得られた溶液を、温度をH2O/氷浴中にて0℃で保持しながら、2時間撹拌しつつ反応させた。反応進捗をTLC(CH2Cl2/MeOH=10:1、NH3.H2Oを1滴添加)によりモニターした。得られた混合物をH2O 200mLで1回、NaHCO3飽和溶液 250mLで1回及びNaCl飽和溶液 200mLで1回洗浄した。混合物をNa2SO4で乾燥させた。濾過を実施した。これにより、1−(2−クロロアセチル)ピペリジン−2−カルボン酸メチルを得て、生成物を次の反応に直接使用した。
5000mL三つ口丸底フラスコ中に、DCM(1000mL)を入れた。これに、フェニルメタンアミン(81.72g、762.67mmol)を加えた。次に、Et3N(77.17g、762.62mmol)を加えた。これに、続いてCH2Cl2(2500mL)中の1−(2−クロロアセチル)ピペリジン−2−カルボン酸メチル(167.53g)の溶液を加えた。得られた溶液を、温度を室温で保持しながら、48時間撹拌しつつ反応させた。反応進捗をTLC(酢酸エチル/石油エーテル=2:1)によりモニターした。得られた混合物を、H2O 100mLで2回及びNaHCO3飽和溶液 100mLで2回洗浄した。混合物をNa2SO4で乾燥させた。濾過を実施した。濾液を、ロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発により濃縮した。最終生成物を、CH2Cl2及びヘキサンから再結晶化することにより精製した。これにより、2−ベンジル−ヘキサヒドロ−6H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,4−ジオン 130g(75%)を白色の固体として得た。
5000mL三つ口丸底フラスコ中に、THF(2000mL)中の2−ベンジル−ヘキサヒドロ−6H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,4−ジオン(96g、353.05mmol)の溶液を0℃に冷却しながら入れた。上記に、LiAlH4(91.67g、2.42mol)を数回に分けて加えた。得られた溶液を、温度を油浴中にて還流で保持しながら、3時間撹拌しつつ反応させた。反応進捗をTLC(CH2Cl2/MeOH=10:1)によりモニターした。混合物に、H2O 92mL、NaOH溶液 276mL及びH2O 92mLを加えた。濾過を実施した。混合物をMgSO4で乾燥させ、ロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発により濃縮した。残留物を、1:1 酢酸エチル/石油エーテルの溶媒システムを用いるカラムで溶離により精製した。これにより、2−ベンジル−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン 60g(70%)を黄色の固体として得た。
1000mL丸底フラスコ中に、CH3OH(300mL)中の2−ベンジル−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン(1.5g、6.38mmol)の溶液を入れた。混合物にPd/C(3g)を加えた。上記に、HCl(1.94mL)を撹拌しながら滴下した。次に水素を混合物に通した。得られた溶液を、温度を室温で保持しながら、5時間撹拌しつつ反応させた。反応進捗をTLC(CH2Cl2/MeOH=10:1)によりモニターした。濾過を実施した。濾液を、ロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発により濃縮した。これにより、オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジンジヒドロクロリド 1.37g(96%)を白色の固体として得た。
アルゴンの不活性雰囲気でパージし、かつ保持した1000mL丸底フラスコ中に、NaH(11.82g、492.50mmol)を入れた。これに、THF(100mL)を加えた。混合物に、DMF(2mL)を加えた。これに、続いてTHF(50mL)中のオクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジンジヒドロクロリド(18g、80.23mmol)の溶液を加え、10分間かけて0℃の温度に冷却しながら、それを撹拌しつつ滴下した。これに、続いてTHF(50mL)中のクロロギ酸ベンジル(28.79g、168.86mmol)の溶液を、30分間かけて0℃の温度に冷却しながら、それを撹拌しつつ滴下した。得られた溶液を、温度を室温で保持しながら、2時間撹拌しつつ反応させた。反応進捗をTLC(CH2Cl2/MeOH=10:1)によりモニターした。濾過を実施した。フィルターケーキをH2O 60mLで1回洗浄した。得られた溶液を酢酸エチル 50mLで3回抽出し、MgSO4で乾燥させた。残留物を、50:1 CH2Cl2/MeOHの溶媒システムを用いるカラムで溶離により精製した。これにより、ヘキサヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン−2(6H)−カルボン酸ベンジル 20g(87%)を黄色の油状物として得た。
500mL丸底フラスコ中に、ヘキサヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン−2(6H)−カルボン酸ベンジル(8.5g、29.45mmol)を加えた。これに、MeOH(200mL)を加えた。混合物に、Pd/C(15g)を加え、続いて水素を加えた。得られた溶液を、温度を室温で保持しながら、4時間撹拌しつつ反応させた。反応進捗をTLC(CH2Cl2/MeOH=10:1)によりモニターした。濾過を実施した。濾液を、ロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発により濃縮した。これにより、オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン2.5g(60%)を白色の固体として得た。
窒素の不活性雰囲気でパージし、かつ保持した100mL三つ口丸底フラスコ中に、6−ブロモ−1−(トリイソプロピルシリル)−1H−インドール(2g、5.40mmol)を入れた。これに、オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン(2.1g、14.25mmol)を加えた。次にt−BuONa(2g、20.83mmol)を加えた。これに、続いて(t−Bu)3P(200mg、0.99mmol)を加えた。これに、続いてPd(OAc)2(50mg、0.22mmol)を加えた。混合物にキシレン(30mL)を加えた。得られた溶液を、温度を油浴中にて110℃で保持しながら、2時間撹拌しつつ反応させた。反応進捗をTLC(CH2Cl2/MeOH=10:1)によりモニターした。得られた混合物をH2O 30mLで1回洗浄した。得られた溶液を酢酸エチル 100mLで3回抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物をNaCl(飽和)10mLで1回洗浄した。混合物をNa2SO4で乾燥させ、ロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発により濃縮した。これにより、2−(1−(トリイソプロピルシリル)−1H−インドール−6−イル)−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン 2.15g(80%)を赤色の油状物として得た。
100mL丸底フラスコ中に、2−(1−(トリイソプロピルシリル)−1H−インドール−6−イル)−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン(2.5g、5.78mmol)を入れた。これに、CH3OH(20mL)を加えた。混合物に、KF(1.4g、24.14mmol)を加えた。得られた溶液を、温度を室温で保持しながら、4時間撹拌しつつ反応させた。反応進捗をTLC(CH2Cl2/MeOH=10:1)によりモニターした。混合物を、ロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発により濃縮した。得られた混合物をH2O 15mLで1回洗浄した。得られた溶液をCH2Cl2 50mLで3回抽出し、Na2SO4で乾燥させて、ロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発により濃縮した。残留物を、50:1 CH2Cl2/MeOHの溶媒システムを用いるカラムで溶離により精製した。これにより、2−(1H−インドール−6−イル)−オクタヒドロ−1H−ピリド[1,2−a]ピラジン 0.9g(60%)をオフホワイトの固体として得た。
1H-NMR (400Hz, CDCl3) δ 8.15 (m, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.44 (s, 1H), 3.5 (d, 1H), 3.4 (d, 1H), 2.96 (d, 1H), 2.90 (d, 1H), 2.86 (d, 1H), 2.58 (t, 1H), 2.49 (m, 1H), 2.17 (t, 1H), 2.12 (t, 1H), 1.8 (m, 1H), 1.68 (m, 1H), 1.62 (m, 1H), 1.60 (m, 1H), 1.35 (m, 1H), 1.33 (m, 1H)。m/z 256 [M+H]+
6−(ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル)−1H−インダゾールの合成
150mL密閉管中に、1−(4−メトキシベンジル)−6−ブロモ−1H−インダゾール(5g、15.77mmol)を入れた。これに、オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン(5.96g、47.30mmol)を加えた。次にPd(OAc)2(355mg、1.58mmol)を加えた。これに、続いてCs2CO3(15.4g、47.24mmol)を加えた。混合物にトルエン(70mL)を加えた。N2を泡たて入れた後、これに、続いてBINAP(982mg、1.58mmol)を加えた。N2を泡たて入れた後、得られた溶液を、温度を油浴中にて100℃で保持しながら、21時間撹拌しつつ反応させた。反応進捗をTLC(CH2Cl2/MeOH=10:1)によりモニターした。混合物を、ロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発により濃縮した。残留物をH2O 200mLに溶解した。得られた溶液を酢酸エチル 300mLで3回抽出し、有機層を合わせて、Na2SO4で乾燥させた。残留物を、1:2 酢酸エチル/石油エーテルの溶媒システムを用いるカラムで溶離により精製した。これにより、1−(4−メトキシベンジル)−6−(ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル)−1H−インダゾール 1.9g(33%)を褐色の油状物として得た。
120mL密閉管中に、1−(4−メトキシベンジル)−6−(ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル)−1H−インダゾール(2.5g、6.91mmol)を入れた。これに、TFA(30mL)を加えた。混合物に、H2O(1mL)を加えた。得られた溶液を、温度を油浴中にて105℃で保持しながら、24時間撹拌しつつ反応させた。反応進捗をTLC(CH2Cl2/MeOH=10:1)によりモニターした。H2O(100mL)を加えた後、NH3.H2Oを加えることにより、pHを7〜8に調整した。得られた溶液をCH2Cl2 300mLで3回抽出し、有機層を合わせて、Na2SO4で乾燥させた。残留物を、1:20 MeOH:CH2Cl2の溶媒システムを用いるカラムで溶離により精製した。得られた混合物をCH2Cl2で洗浄した。濾過を実施し、フィルターケーキを回収した。これにより、6−(ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル)−1H−インダゾール 1.1g(66%)を白色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.37 (t, 1H), 1.70 (t, 2H), 1.81 (t, 1H), 2.07 (t, 2H), 2.25 (t, 1H), 2.43 (t, 1H), 2.76 (t, 1H), 3.03 (t, 2H), 3.62 (d, 1H), 3.77 (d, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.91 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 12.57 (s, 1H)。m/z 243 [M+H]+
4−(3−エチル−1H−インダゾール−6−イル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルの合成
500mL三つ口丸底フラスコ中に、H2SO4(70mL)中の1−ブロモ−4−プロピルベンゼン(70g、351.76mmol)の溶液を入れた。混合物に、HNO3/H2SO4(24.5/35g、369.44mmol)を加えた。得られた溶液を、温度を−30〜−20℃で保持しながら、20分間撹拌しつつ反応させた。反応進捗をTLC(酢酸エチル/石油エーテル=1:10)によりモニターした。次に反応混合物を、H2O/氷500mLを加えてクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル 2000mLで3回抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物をNaHCO3で3回及びH2Oで2回洗浄した。混合物をNa2SO4で乾燥させ、ロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発により濃縮した。残留物を、純粋な石油エーテルの溶媒システムを用いるカラムで溶離により精製した。これにより、4−ブロモ−2−ニトロ−1−プロピルベンゼン 35.1g(41%)を黄色の油状物として得た。
1000mL三つ口丸底フラスコ中に、EtOH/H2O(213.75/11.25mL)中の4−ブロモ−2−ニトロ−1−プロピルベンゼン(45g、184.43mmol)の溶液を入れた。これに、続いてHCl(202.5mL)中のSnCl2(135g、714.29mmol)の溶液を加えた。得られた溶液を、温度をH2O浴中にて室温で保持しながら、1時間撹拌しつつ反応させた。反応進捗をTLC(酢酸エチル/石油エーテル=1:10)によりモニターした。次に反応混合物を、H2O/氷 200mLを加えてクエンチした。NaOHを加えることにより、pHを8に調整した。得られた溶液をエチルエーテル 1000mLで2回抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物をH2Oで1回洗浄した。混合物をNa2SO4で乾燥させ、ロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発により濃縮した。これにより、5−ブロモ−2−プロピルベンゼンアミン 37.9g(96%)を油状物として得た。
1000mL三つ口丸底フラスコ中に、CHCl3(350mL)中の5−ブロモ−2−プロピルベンゼンアミン(37g、172.82mmol)の溶液を入れた。上記に、0℃の温度に冷却しながら、無水酢酸(44g、430.95mmol)を撹拌しつつ滴下した。得られた溶液を、室温で1時間撹拌しながら反応させた。次に亜硝酸イソアミル(81g、691.72mmol)を加えた。これに、続いてKOAc(6.8g、69.32mmol)を加えた。混合物に無水酢酸(53g、519.10mmol)を加えた。得られた溶液を、温度を還流で保持しながら、一晩撹拌しつつ反応させた。反応進捗をTLC(酢酸エチル/石油エーテル=1:5)によりモニターした。混合物を、ロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発により濃縮した。これにより、1−(6−ブロモ−3−エチル−1H−インダゾール−1−イル)エタノン 73g(粗)を赤色の固体として得た。
1000mL丸底フラスコ中に、MeOH/H2O(400/100mL)中の1−(6−ブロモ−3−エチル−1H−インダゾール−1−イル)エタノン(46g、172.21mmol)の溶液を入れた。混合物にNaOH(27.7g、690mmol)を加えた。得られた溶液を、温度を還流で保持しながら、30分間撹拌しつつ反応させた。反応進捗をTLC(酢酸エチル/石油エーテル=1:2)によりモニターした。混合物を蒸発により濃縮した。得られた溶液を酢酸エチル 500mLで希釈した。得られた混合物をブライン500mLで2回洗浄した。混合物をNa2SO4で乾燥させた。残留物を、1:10 酢酸エチル/石油エーテルの溶媒システムを用いるカラムで溶離により精製した。これにより、6−ブロモ−3−エチル−1H−インダゾール 27g(44%)を黄色の固体として得た。
500mL三つ口丸底フラスコ中に、THF(100mL)中のNaH(3.2g、80.00mmol)の溶液を入れた。温度を0℃に冷却した。これに、続いてTHF(100mL)中の6−ブロモ−3−エチル−1H−インダゾール(15g、66.67mmol)の溶液を、0℃の温度に冷却しながら、撹拌しつつ滴下した。得られた溶液を、温度を0℃で保持しながら、30分間撹拌しつつ反応させた。これに、続いてDMF(70mL)中の1−(クロロメチル)−4−メトキシベンゼン(13.7g、87.26mmol)の溶液を加え、0℃の温度に冷却しながら、それを撹拌しつつ滴下した。得られた溶液を、温度を油浴にて還流で保持しながら、さらに2時間撹拌しつつ反応させた。反応進捗をTLC(酢酸エチル/石油エーテル=1:2)によりモニターした。混合物を、ロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発により濃縮した。残留物を酢酸エチル 400mLに溶解した。得られた混合物をH2O 150mLで3回洗浄した。混合物をMgSO4で乾燥させ、ロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発により濃縮した。これにより、1−(4−メトキシベンジル)−6−ブロモ−3−エチル−1H−インダゾール 26.0g(粗)を黄色の油状物として得た。
窒素の不活性雰囲気でパージし、かつ保持した150mL密閉管中に、トルエン(50mL)中の1−(4−メトキシベンジル)−6−ブロモ−3−エチル−1H−インダゾール(5g、14.49mmol)の溶液を入れた。これに、C9H18N2O2(8.1g、43.55mmol)を加えた。次にPd(OAc)2(330mg、1.47mmol)を加えた。これに、続いてCs2CO3(14.2g、43.56mmol)を加えた。混合物に、BINAP(270mg、0.43mmol)を加えた。得られた溶液を、温度を油浴中にて120℃で保持しながら、一晩撹拌しつつ反応させた。反応進捗をTLC(酢酸エチル/石油エーテル=1:2)によりモニターした。混合物を蒸発により濃縮した。得られた溶液を酢酸エチル 500mLで3回抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物をNaCl 500mLで3回洗浄した。混合物を蒸発により濃縮した。残留物を、1:5 酢酸エチル/石油エーテルの溶媒システムを用いるカラムで溶離により精製した。これにより、4−(1−(4−メトキシベンジル)−3−エチル−1H−インダゾール−6−イル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル 5.8g(89%)を赤色の油状物として得た。
500mL三つ口丸底フラスコ中に、MeOH(150mL)中の4−(1−(4−メトキシベンジル)−3−エチル−1H−インダゾール−6−イル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル(5.8g、12.86mmol)の溶液を入れた。混合物にHCl(g)を加えた。得られた溶液を、温度を室温で保持しながら、1時間撹拌しつつ反応させた。反応進捗をTLC(CH2Cl2/MeOH=5:1)によりモニターした。混合物を、ロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発により濃縮した。
500mL三つ口丸底フラスコ中に、THF(200mL)中の3−エチル−6−(ピペラジン−1−イル)−1H−インダゾール(2.4g、10.43mmol)の溶液を入れた。上記に、0℃の温度に10分間かけて冷却しながら、Et3N(10mL)を撹拌しつつ滴下した。これに、続いてTHF(40mL)中の(Boc)2O(3.18g、14.59mmol)の溶液を加え、0℃の温度に冷却しながら、それを撹拌しつつ滴下した。得られた溶液を、温度を室温で保持しながら、30分間撹拌しつつ反応させた。反応進捗をTLC(CH2Cl2/石油エーテル=5:1)によりモニターした。混合物を、ロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発により濃縮した。得られた溶液を酢酸エチルで希釈した。得られた混合物をNaCl溶液で3回洗浄した。混合物をNa2SO4で乾燥させた。残留物を、1:2 酢酸エチル/PEの溶媒システムを用いるカラムで溶離により精製した。これにより、4−(3−エチル−1H−インダゾール−6−イル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル 2.55g(73%)を黄色の固体として得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ: 7.6 (d, 1H), 6.9 (d, 1H), 6.7 (s, 1H), 3.6 (m, 4H), 3.2 (m, 4H), 2.95 (m, 2H), 1.5 (s, 9H), 1.41 (m, 3H)。m/z 331 [M+H]+
3−エチル−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−インダゾールの合成
250mL密閉管中に、トルエン(50mL)中の1−(4−メトキシベンジル)−6−ブロモ−3−エチル−1H−インダゾール(4g、11.59mmol)の溶液を入れた。これに、1−メチルピペラジン(3.48g、34.80mmol)を加えた。次にPd(OAc)2(26mg、0.12mmol)を加えた。これに、続いてCs2CO3(9.45g、29.01mmol)を加えた。混合物にBINAP(220mg、0.35mmol)を加え、同時にN2を泡立て入れた。得られた溶液を、温度を油浴中にて120℃で保持しながら、一晩撹拌しつつ反応させた。濾過を実施した。濾液を、ロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発により濃縮した。残留物を、1:100〜1:20 CH3OH:CH2Cl2の溶媒システムを用いるカラムで溶離により精製した。これにより、1−(4−メトキシベンジル)−3−エチル−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−インダゾール 3.4g(73%)を褐色の油状物として得た。
150mL密閉管中に、CF3COOH(600mL)中の1−(4−メトキシベンジル)−3−エチル−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−インダゾール(3.4g、8.41mmol)の溶液を入れた。混合物に、H2O(6mL)を加えた。得られた溶液を、温度を油浴中にて105℃で保持しながら、一晩撹拌しつつ反応させた。反応進捗をTLC(CH2Cl2/MeOH=10:1)によりモニターした。混合物を、ロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発により濃縮した。NaOH溶液を加えることにより、pHを9に調整した。得られた溶液をCH2Cl2 100mLで6回抽出し、有機層を合わせて、MgSO4で乾燥させた。残留物を、1:100〜1:10 CH2Cl2/MeOHの溶媒システムを用いるカラムで溶離により精製した。これにより、3−エチル−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−インダゾール 0.89g(43.39%)を赤色の固体として得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ7.58 (d, 1H), 6.88 (m, 1H), 6.80 (d, 1H), 3.34 (m, 4H), 2.97 (m, 2H), 2.72 (s, 4H), 2.45 (s, 3H), 1.40 (m, 3H)。m/z 245 [M+H]+
1−{[3−(3−メトキシピロリジン−1−イル)フェニル]スルホニル}−6−ピペラジン−1−イル−1H−インダゾール−3−カルボン酸エチルの合成
1H NMR (CD3OD) δ 1.4 (t, 3H), 2.1 (m, 2H), 3.4-3.5 (m, 7H), 3.6 (m, 4H), 4.1 (s, 1H), 4.4 (q, 2H), 4.9 (s, 4H), 6.9 (d, 1H), 7.1 (s, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.3 (m, 1H), 7.6 (s, 1H), 8.0 (d, 1H), 8.5(br s, 1H)。(工程 (1))。
1−[(1−アセチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)スルホニル]−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−インダゾールの合成
1H NMR (CD3OD) δ 2.2 (m, 5H), 2.2 (m, 4H), 3.2 (m, 2H), 3.6 (s, 4H), 4.2 (m, 3H), 7.1 (d, 1H), 7.5-7.7 (m, 3H), 7.8 (m, 1H), 8.1-8.2 (m, 3H)。
実施例1: 2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−スルホニルクロリドの合成
250mL三つ口丸底フラスコ中に、H2SO4(150mL)を入れた。上記に、0℃の温度に冷却しながら、イソキノリン(17g、131.62mmol)を数回に分けて加えた。上記に、−25〜−22℃の温度に冷却しながら、NBS(29.2g、164.04mmol)を数回に分けて加えた。得られた溶液を、温度を−25〜−22℃で保持しながら、2時間撹拌しつつ反応させた。得られた溶液を、温度を室温で保持しながら、一晩撹拌しつつ反応させた。反応進捗をTLC(酢酸エチル/石油エーテル=1:5)によりモニターした。次に反応混合物を、H2O/氷 1000mLを加えてクエンチした。NH3.H2O(30%)を加えることにより、pHを8〜10に調整した。得られた溶液を酢酸エチル 500mLで4回抽出し、有機層を合わせて、Na2SO4で乾燥させた。残留物を、1:5 酢酸エチル/石油エーテルの溶媒システムを用いるカラムで溶離により精製した。これにより、5−ブロモイソキノリン 22.24g(81%)を白色の固体として得た。
500mL三つ口丸底フラスコ中に、H2SO4(120mL)中の5−ブロモイソキノリン(22.24g、106.87mmol)の溶液を入れた。これに、続いてH2SO4(100mL)中のKNO3(15.1g、149.36mmol)の溶液を加え、1時間かけて20℃の温度に冷却しながら、それを撹拌しつつ滴下した。得られた溶液を、温度を室温で保持しながら、1時間撹拌しつつ反応させた。反応進捗をTLC(酢酸エチル/石油エーテル=1:5)によりモニターした。次に反応混合物を、H2O/氷 600mLを加えてクエンチした。NH3.H2O(30%)を加えることにより、pHを8〜10に調整した。濾過を実施した。フィルターケーキをH2O 500mLで2回洗浄した。固体を減圧下、オーブンで乾燥させた。これにより、5−ブロモ−8−ニトロイソキノリン 25.59g(90%)を黄色の固体として得た。
500mL丸底フラスコ中に、DMF(200mL)中の5−ブロモ−8−ニトロイソキノリン(25.59g、101.11mmol)の溶液を入れた。混合物にヨードメタン(71.8g、505.99mmol)を加えた。得られた溶液を、温度を40℃で保持しながら、一晩撹拌しつつ反応させた。濾過を実施した。フィルターケーキをエチルエーテル 250mLで2回洗浄した。これにより、5−ブロモ−8−ニトロ−N−メチルイソキノリニウムヨージド 33.33g(83%)を赤色の固体として得た。
500mL三つ口丸底フラスコ中に、CH3OH(200mL)中のNi(NO3)2.6H2O(12.6g、43.33mmol)の溶液を入れた。混合物に5−ブロモ−8−ニトロ−N−メチルイソキノリニウムヨージド(33.33g、84.38mmol)を加えた。上記に、NaCNBH3(10.6g、168.68mmol)を数回に分けて加えた。得られた溶液を、温度を室温で保持しながら、5時間撹拌しつつ反応させた。反応進捗をTLC(酢酸エチル/石油エーテル=1:5)によりモニターした。得られた溶液を、ロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発により濃縮した。残留物をH2O 800mLに溶解した。NaOH(5%)を加えることにより、pHを8〜10に調整した。濾過を実施した。得られた溶液を酢酸エチル 800mLで2回抽出し、有機層を合わせて、Na2SO4で乾燥させた。残留物を、1:5 酢酸エチル/石油エーテルの溶媒システムを用いるカラムで溶離により精製した。これにより、5−ブロモ−2−メチル−8−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン 19.3g(83%)を黄色の固体として得た。
250mL三つ口丸底フラスコ中に、CH3OH/Et3N(無水)(150/15mL)中の5−ブロモ−2−メチル−8−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン(4.85g、17.89mmol)の溶液を加えた。混合物に、Pd/C((4.5g)を加え、続いて水素を加えた。得られた溶液を、温度を室温で保持しながら、3時間撹拌しつつ反応させた。反応進捗をTLC(酢酸エチル/石油エーテル=1:1)によりモニターした。濾過を実施した。濾液を、ロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発により濃縮した。得られた溶液をNa2CO3(10%)50mLで希釈した。得られた溶液を酢酸エチル 50mLで4回抽出し、有機層を合わせて、Na2SO4で乾燥させた。残留物を、50:1 CH2Cl2/MeOHの溶媒システムを用いるカラムで溶離により精製した。これにより、2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−アミン 2.57g(89%)を明黄色の油状物として得た。
50mL三つ口丸底フラスコ(Aとする)に、2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−アミン(500mg、3.08mmol)を入れた。これに、続いてH2O(5mL)中のHBr(5mL)の溶液を、0℃の温度に冷却しながら、撹拌しつつ滴下した。上記に、0℃の温度に冷却しながら、NaNO2(230mg、3.33mmol)を数回に分けて加え、混合物をその温度で30分間撹拌した。次に窒素の不活性雰囲気でパージし、かつ保持した別の50mL三つ口丸底フラスコ(Bとする)中に、0℃の温度に冷却しながら、HBr/H2O(3mol/L)(10mL)中のCuBr(550mg、3.83mmol)の溶液を入れた。混合物を10分間撹拌した。次に続いて、フラスコAの反応溶液を、温度を0℃で保持しながら滴下した。得られた溶液を、温度を0℃で保持しながら、30分間撹拌しつつ反応させた。得られた溶液を、温度を室温で保持しながら、さらに2時間撹拌しつつ反応させた。反応進捗をTLC(酢酸エチル/石油エーテル=1:1)によりモニターした。NaOH(10%)を加えることにより、pHを9に調整した。得られた溶液をCH2Cl2 50mLで3回抽出し、有機層を合わせて、K2CO3で乾燥させた。濾過を実施した。濾液を、ロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発により濃縮した。残留物を、1:1 酢酸エチル/石油エーテルの溶媒システムを用いるカラムで溶離により精製した。これにより、8−ブロモ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン 0.45g(65%)を明黄色の油状物として得た。
窒素の不活性雰囲気でパージし、かつ保持した100mL三つ口丸底フラスコ中に、THF(30mL)中の8−ブロモ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン(3g、13.27mmol)の溶液を入れた。上記に、−78℃の温度に15分間かけて冷却しながら、2.5M n−BuLi/ヘキサン(6.9mL)を加えた。得られた溶液を、温度を−78℃で保持しながら、40分間撹拌しつつ反応させた。次に−100℃の温度に冷却しながら、SO2(890mg、13.91mmol)を加えた。得られた溶液を、温度を−78℃で保持しながら、20分間撹拌しつつ反応させた。得られた溶液を、温度を室温で保持しながら、さらに1時間撹拌しつつ反応させた。これに、続いてn−ヘキサン(60mL)を加えた。次に濾過を実施した。明黄色の固体を得た。別の250mL三つ口丸底フラスコに、上記のフィルターケーキ及びCH2Cl2(80mL)を入れた。上記に、−10〜0℃の温度に冷却しながら、NCS(2.7g、20.22mmol)を数回に分けて加えた。得られた溶液を、温度を室温で保持しながら、さらに1時間撹拌しつつ反応させた。反応進捗をTLC(酢酸エチル/石油エーテル=3:2)によりモニターした。得られた混合物を、飽和NaHSO3 100mLで2回及び飽和NaCl 50mLで2回洗浄した。混合物をNa2SO4で乾燥させた。濾過を実施した。濾液を、ロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発により濃縮した。これにより、2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−スルホニルクロリド 1.44g(44%)を明黄色の固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.63 (1H, d), 7.22 (2H, m), 5.03 (1H, d), 4.4 (1H, m), 3.6 (1H, d), 3.34 (1H, d), 2.94 (2H, m), 2.49 (3H ,s)。m/z 246 [M+1]+
250mL三つ口丸底フラスコ中に、THF(80mL)中の水素化アルミニウムリチウム(3.6g、94.74mmol)の溶液を入れた。混合物を15分間撹拌した。これに、続いてTHF(21mL)中の2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−3(4H)−オン(5.7g、38.22mmol)の溶液を撹拌しながら滴下した。得られた溶液を、温度を油浴中にて還流で保持しながら、一晩撹拌しつつ反応させた。反応進捗をTLC(酢酸エチル/石油エーテル=1:1)によりモニターした。次に反応混合物を、H2O 3.6mL及び15% NaOH 10.8mLを加えてクエンチした。濾過を実施した。フィルターケーキをTHF 30mLで1回洗浄した。得られた溶液を酢酸エチル 100mLで2回抽出し、有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させて、ロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発により濃縮した。これにより、3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン 4.8g(79%)を赤色の油状物として得た。
250mL三つ口丸底フラスコ中に、THF(50mL)中の3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン(4.8g、35.51mmol)の溶液を入れた。上記に、0〜5℃の温度に冷却しながら、NaH(2.3g、57.50mmol)を数回に分けて加えた。混合物を0〜5℃で30分間撹拌した。上記に、0〜5℃の温度に冷却しながら、ヨードメタン(9.0g、63.41mmol)を撹拌しつつ滴下した。得られた溶液を、温度を室温で保持しながら、一晩撹拌しつつ反応させた。反応進捗をTLC(酢酸エチル/石油エーテル=1:2)によりモニターした。濾過を実施した。濾液を、ロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発により濃縮した。残留物を、1:100 酢酸エチル/石油エーテルの溶媒システムを用いるカラムで溶離により精製した。これにより、4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン 3.0g(50%)を黄色の油状物として得た。
250mL三つ口丸底フラスコ中に、HSO3Cl(25mL)を入れた。上記に、0〜5℃の温度に冷却しながら、4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン(5.8g、38.93mmol)を撹拌しつつ滴下した。得られた溶液を、温度を室温で保持しながら、120分間撹拌しつつ反応させた。反応進捗をTLC(酢酸エチル/石油エーテル=1:2)によりモニターした。次に反応混合物を、H2O/氷を加えてクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル200mLで3回抽出し、有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、ロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発により濃縮した。得られた混合物をヘキサン15mLで3回洗浄した。これにより、4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−スルホニルクロリド 2.9g(27%)を明黄色の固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.98 (s, 3H), 3.36 (m, 2H), 4.38 (m, 2H), 6.87 (d, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.34 (d, 1H)。m/z 319 [M+BnNH+H]+
500mL三つ口丸底フラスコ中に、MeOH(200mL)中のケイ皮酸エチル(10g、56.75mmol)の溶液を加えた。混合物にPd/C(2g)を加え、続いて水素を加えた。得られた溶液を、温度を油浴中にて35℃で保持しながら、一晩撹拌しつつ反応させた。濾過を実施した。濾液を、ロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発により濃縮した。これにより、3−フェニルプロパン酸エチル 10g(99%)を無色の油状物として得た。
250mL三つ口丸底フラスコ中に、濃H2SO4(50mL)中の発煙HNO3(25mL)の溶液を入れた。混合物に、0℃の温度に冷却しながら、3−フェニルプロパン酸エチル(5g、28.09mmol)を加えた。得られた溶液を、温度を0℃で保持しながら、さらに1時間撹拌しつつ反応させた。得られた溶液を、温度を60℃で保持しながら、一晩撹拌しつつ反応させた。反応進捗をTLC(酢酸エチル/石油エーテル=1:3)によりモニターした。次に反応混合物を、H2O/氷を加えてクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル50mLで2回抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物をNaHCO3(水溶液)50mLで2回洗浄した。混合物をMgSO4で乾燥させ、ロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発により濃縮した。これにより、3−(2,4−ジニトロフェニル)プロパン酸エチル 2g(27%)を黄色の固体として得た。
100mL三つ口丸底フラスコ中に、MeOH(20mL)中の3−(2,4−ジニトロフェニル)プロパン酸エチル(1.5g、5.60mmol)の溶液を入れた。混合物に、Pd/C(0.5g)を加えた。水素ガスを通した。得られた溶液を、温度を30℃で保持しながら、一晩撹拌しつつ反応させた。濾過を実施した。濾液を、ロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発により濃縮した。これにより、7−アミノ−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン 0.5g(55%)を緑黄色の固体として得た。
50mL三つ口丸底フラスコに、濃HCl(6mL)中の7−アミノ−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン(350mg、2.16mmol)の溶液を入れた。これに、続いてH2O(2mL)中の亜硝酸ナトリウム(200mg、2.90mmol)の溶液を−5〜0℃で加えた。混合物を30分間撹拌した。次に得られた溶液をCH3COOH(10mL)中の塩化銅(200mg、2.02mmol)の溶液中に加え、それをSO2ガスで飽和した。得られた溶液を、温度を10〜30℃で保持しながら、1時間撹拌しつつ反応させた。反応進捗をTLC(CH2Cl2/MeOH=10:1)によりモニターした。次に反応混合物を、H2O/氷を加えてクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル 20mLで2回抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物をH2O 10mLで2回及びNaHCO3/H2O 10mLで1回洗浄した。混合物をNa2SO4で乾燥させた。濾過を実施した。濾液を、ロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発により濃縮した。これにより、2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−スルホニルクロリド 0.24g(45%)を褐色の固体として得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 2.89 (m, 2H), 2.95 (m, 2H), 7.41 (m, 1H),7.43 (m, 1H), 7.47 (m, 1H)。m/z 315 [M-H]-
1−(3−ブロモフェニル)−3−メトキシピロリジンの合成
窒素の不活性雰囲気でパージし、かつ保持した250mL三つ口丸底フラスコ中に、トルエン(100mL)中の1,3−ジブロモベンゼン(11.9g、50.42mmol)の溶液を入れた。これに3−メトキシピロリジン(6.1g、60.40mmol)を加えた。次にPd(OAc)2(113mg、0.50mmol)を加えた。これに、続いてBINAP(940mg、1.51mmol)を加えた。混合物にCs2CO3(40.9g、125.54mmol)を加えた。得られた溶液を、温度を油浴中にて還流で保持しながら、一晩撹拌しつつ反応させた。反応進捗をTLC(酢酸エチル/PE=1:5)によりモニターした。濾過を実施した。濾液を、ロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発により濃縮した。残留物を、1:30 酢酸エチル/石油エーテルの溶媒システムを用いるカラムで溶離により精製した。これにより、1−(3−ブロモフェニル)−3−メトキシピロリジン 8.3g(64.3%)を黄色の油状物として得た。
窒素の不活性雰囲気でパージし、かつ保持した250mL三つ口丸底フラスコ中に、THF(100mL)中の1−(3−ブロモフェニル)−3−メトキシピロリジン(8.3g、32.42mmol)の溶液を入れた。これにBuLi(15.6mL)を加えた。得られた溶液を、温度をN2(液体)浴(Walter−液体窒素の代わりにドライアイス/アセトンにすべきではないでしょうか?)中にて−78℃で保持しながら、1時間撹拌しつつ反応させた。混合物にSO2(4mL)を加えた。得られた溶液を、温度をN2(液体)浴(Walter−前記と同様)中にて−78℃で保持しながら、さらに2時間撹拌しつつ反応させた。反応進捗をTLC(酢酸エチル/石油エーテル=1:1)によりモニターした。混合物を、ロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発により濃縮した。ヘキサンを加えることにより、生成物を沈殿した。濾過を実施した。フィルターケーキをヘキサン50mLで2回洗浄した。固体をオーブンで減圧下、乾燥させた。これにより、3−(3−メトキシピロリジン−1−イル)ベンゼンスルフィン酸リチウム 12g(90%)を黄色の固体として得た。
250mL丸底フラスコ中に、CH2Cl2(100mL)中の3−(3−メトキシピロリジン−1−イル)ベンゼンスルフィン酸リチウム(12g、29.15mmol)の溶液を入れた。上記に、0℃の温度に10分間かけて冷却しながら、NCS(4.48g、33.56mmol)を数回に分けて加えた。得られた溶液を、温度をH2O/氷浴中にて0℃で保持しながら、15分間撹拌しつつ反応させ、次に氷浴を取り外し、溶液を、温度を室温で保持しながらさらに25分間反応させた。反応進捗をTLC(酢酸エチル/石油エーテル=1:1)によりモニターした。得られた混合物をNaHSO3 50mLで2回及びブライン 50mLで2回洗浄した。混合物をNa2SO4で乾燥させ、ロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発により濃縮した。残留物を、2:3 酢酸エチル/石油エーテルの溶媒システムを用いるカラムで溶離により精製した。これにより、3−(3−メトキシピロリジン−1−イル)ベンゼン−1−スルホニルクロリド 6.6g(82.5%)を黄色の油状物として得た。
1H NMR (400Hz,CDCl3) δ 2.24 (1H,m), 2.30 (m, 1H) 3.54-3.45 (m, 2H) 3.61-3.56 (m, 2H), 4.2 (s, 3H), 6.90 (d, 1H, J=8 Hz), 7.34 (s, 1H, J=8 Hz), 7.36 (dd, 1H, J=8 Hz), 7.48 (dd, 1H, J=8,8 Hz)。m/z 347 [M+BnNH+H]+
100mL丸底フラスコ中に、CHCl3(30mL)中の2−アミノフェノール(5.45g、49.98mmol)の溶液を入れた。これにTEBA(Walter−略語 TEBA?)(11.4g、50.00mmol)を加えた。混合物にNaHCO3(16.8g、200.00mmol)を加えた。これに、続いてCHCl3(5mL)中の2−クロロアセチルクロリド(8.16g、72.21mmol)の溶液を、0℃の温度に20分間かけて冷却しながら、撹拌しつつ滴下した。得られた溶液を、温度を0〜5℃で保持しながら、1時間撹拌しつつ反応させた。得られた溶液を、温度を55℃で保持しながら、一晩撹拌しつつ反応させた。混合物を、ロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発により濃縮した。H2Oを加えることにより、生成物を沈殿させた。濾過を実施した。フィルターケーキをH2O 50mLで2回洗浄した。最終生成物を、EtOHから再結晶化することにより精製した。これにより、2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−3(4H)−オン 4.5g(60%)を白色の固体として得た。
100mL丸底フラスコ中に、HSO3Cl(10mL)を入れた。上記に、0〜5℃の温度に20分間かけて冷却しながら、2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−3(4H)−オン(2g、13.42mmol)を数回に分けて加えた。得られた溶液を、温度を5〜10℃で保持しながら、1時間撹拌しつつ反応させた。反応混合物を氷100gに注意深く注いだ。得られた溶液をCH2Cl2 100mLで1回抽出し、有機層を合わせて、Na2SO4で乾燥させた。濾過を実施した。濾液を、ロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発により濃縮した。これにより、3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−スルホニルクロリド 2.2g(66%)を白色の固体として得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.29 (s, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.16 (d, 2H), 4.80 (s, 2H)。m/z 317 [M+BnNH-H]-
500mL三つ口丸底フラスコ中に、エチルエーテル(300mL)中の3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(41g、218.97mmol)の溶液を入れた。上記に、3時間かけて室温で保持しながら、HCl(g)を泡たて入れた。得られた溶液を、温度を室温で保持しながら、一晩撹拌しつつ反応させた。混合物を、ロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発により濃縮した。これにより、ピロリジン−3−オール塩酸塩 27g(粗)を白色の固体として得た。
500mL三つ口丸底フラスコ中に、H2O(60mL)中のピロリジン−3−オール塩酸塩(20.2g、163.43mmol)の溶液を5℃に冷却しながら入れた。NaOH(10%)により、pHを7に調整した。これに、続いてクロロギ酸ベンジル(36.8g、216.47mmol)の溶液を加え、5℃の温度に冷却しながら、それを撹拌しつつ滴下した。得られた溶液を撹拌しながら、5℃で2時間反応させた。次に得られた溶液を、温度を室温で保持しながら、1時間撹拌しつつ反応させた。反応進捗をTLC(酢酸エチル/石油エーテル=1:2)によりモニターした。得られた溶液を酢酸エチル 100mLで3回抽出し、有機層を合わせ、MgSO4で乾燥させて、ロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発により濃縮した。これにより、3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボン酸ベンジル 30g(粗)を褐色の油状物として得た。
250mL三つ口丸底フラスコ中に、CH2Cl2(100mL)中の3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボン酸ベンジル(10g、45.23mmol)の溶液を入れた。これに、3,4−ジヒドロ−2H−ピラン(19g、226.19mmol)を加えた。混合物にP−TSA(389mg、2.26mmol)を加え、得られた溶液を、温度を0℃で保持しながら、10分間撹拌しつつ反応させた。得られた溶液を室温でさらに1時間撹拌しながら、反応させた。反応進捗をTLC(酢酸エチル/石油エーテル=1:2)によりモニターした。次に反応混合物を、NaHCO3 100mLを加えてクエンチした。得られた混合物をNaHCO3 100mLで1回及びブライン 100mLで1回洗浄した。混合物をMgSO4で乾燥させ、ロータリエバポレーターを使用して減圧下で濃縮した。これにより、3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)ピロリジン−1−カルボン酸ベンジル 15g(98%)を黄色の油状物として得た。
250mL丸底フラスコ中に、CH3OH(無水)(100mL)中の3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)ピロリジン−1−カルボン酸ベンジル(15g、44.26mmol)及びPd/C(2.3g)の溶液を入れた。水素ガスを泡たて入れた。得られた溶液を、温度を室温で保持しながら、2時間撹拌しつつ反応させた。濾過を実施した。濾液を、ロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発により濃縮した。これにより、3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)ピロリジン 5.6g(67%)を黄色の液体として得た。
窒素の不活性雰囲気でパージし、かつ保持した250mL三つ口丸底フラスコ中に、トルエン(100mL)中の1,3−ジブロモベンゼン(7.0g、29.91mmol)の溶液を入れた。これに3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)ピロリジン(5.6g、32.75mmol)を加えた。次にPd(OAc)2(66.9mg、0.30mmol)を加えた。これに、続いてCs2CO3(24.27g、74.49mmol)を加えた。混合物にBINAP(556mg、0.89mmol)を加えた。得られた溶液を、温度を油浴中にて還流で保持しながら、一晩撹拌しつつ反応させた。反応進捗をTLC(酢酸エチル/石油エーテル=1:5)によりモニターした。濾過を実施した。フィルターケーキをブライン100mLで3回洗浄した。混合物をMgSO4で乾燥させた。残留物を、1:100 酢酸エチル/石油エーテルの溶媒システムを用いるカラムで溶離により精製した。これにより、1−(3−ブロモフェニル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)ピロリジン 1.36g(13%)を黄色の液体として得た。
窒素の不活性雰囲気でパージし、かつ保持した100mL三つ口丸底フラスコ中に、THF(50mL)中の1−(3−ブロモフェニル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)ピロリジン(1.4g、0.00429mol)の溶液を入れた。上記に、−78℃の温度に冷却しながら、n−BuLi(2.16mL)を撹拌しつつ滴下した。得られた溶液を−78℃で40分間撹拌しながら、反応させた。混合物に、SO2(450mg、0.00703mol)を加えた。得られた溶液を−78〜40℃で60分間撹拌しながら反応させた。次にn−ヘキサン50mLを加え、固体を濾過により回収した。次に固体をCH2Cl2 50mLに懸濁した。上記に、0℃の温度に冷却しながら、NCS(930mg、0.00697mol)を数回に分けて加えた。得られた溶液を、温度を室温で保持しながら、40分間撹拌しつつ反応させた。得られた混合物を、NaHSO3(2M)100mLで3回及びブライン100mLで1回洗浄した。混合物をMgSO4で乾燥させた。濾過を実施した。濾液を、ロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発により濃縮した。これにより、3−(3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)ピロリジン−1−イル)ベンゼン−1−スルホニルクロリド 1.0g(61%)を黄色の油状物として得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ7.38 (m,1H), 7.30 (m, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.82 (d, 1H), 4.75 (m, 1H),4.52 (m, 1H),3.90 (m, 1H)3.38-3.57 (m, 5H), 2.18 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.70-1.80 (m, 2H), 1.55 (d, 4H)。m/z 417 [M+BnNH2+H]+。
500mL丸底フラスコ中に、エタノール(200mL)中の2−ヒドロキシベンズアルデヒド(20g、163.93mmol)の溶液を入れた。これに、ヒドロキシルアミン塩酸塩(14g、197.18mmol)を加えた。混合物に、トリエチルアミン(19.2g、190.10mmol)をゆっくり加えた。得られた溶液を、温度を油浴中にて95℃で保持しながら、5時間撹拌しつつ反応させた。反応進捗をTLC(酢酸エチル/石油エーテル=1:2)によりモニターした。混合物を蒸発により濃縮した。得られた溶液を酢酸エチル 150mL及び水で2回抽出した。得られた混合物を水 150mLで3回洗浄した。混合物をMgSO4で乾燥させ、蒸発により濃縮した。残留物を、1:100 酢酸エチル/石油エーテルの溶媒システムを用いるカラムで溶離により精製した。これにより、(E)−2−ヒドロキシベンズアルデヒドオキシム 10g(43%)を白色の固体として得た。
窒素の不活性雰囲気でパージし、かつ保持した1L三つ口丸底フラスコ中に、THF(300mL)中の(E)−2−ヒドロキシベンズアルデヒドオキシム(3g、21.90mmol)の溶液を入れた。混合物に、4℃の温度に冷却しながら、PPh3(6.024g、22.99mmol)を加えた。これに、続いて4℃の温度に4時間かけて冷却しながら、THF(150mL)中のDEAD(4g、22.99mmol)の溶液を加えた。得られた溶液を、温度をH2O/氷の浴中にて4℃で保持しながら、1時間撹拌しつつ反応させた。反応進捗をTLC(酢酸エチル/石油エーテル=1:2)によりモニターした。混合物を、ロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発により濃縮した。残留物を、1:100 酢酸エチル/石油エーテルの溶媒システムを用いるカラムで溶離により精製した。これにより、ベンゾ[d]イソオキサゾール 1.8g(66%)を黄色の油状物として得た。
50mL丸底フラスコ中に、ClSO3H(2.8mL)を入れた。混合物に、ベンゾ[d]イソオキサゾール(500mg、4.20)を0℃で滴下した。得られた溶液を、温度を油浴中にて100℃で保持しながら、27時間撹拌しつつ反応させた。反応進捗をTLC(酢酸エチル/石油エーテル=1:5)によりモニターした。反応混合物をCH2Cl2で希釈し、H2O/氷 50mLに注意深く注いだ。水層をCH2Cl2 50mLで2回抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を水 50mLで2回洗浄した。混合物をMgSO4で乾燥させ、ロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発により濃縮した。これにより、ベンゾ[d]イソオキサゾール−5−スルホニルクロリド 500mg(48%)を赤色の固体として得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.93 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.87 (d, 1H)。m/z 287 M+BnNH-H]-
500mL四つ口丸底フラスコ中に、CH3CN(100mL)中のイソキノリン−8−アミン(2.9g、16.09mmol)の溶液を入れた。これに、−5〜0℃の温度に冷却しながら、酢酸(12g、199.67mmol)を加えた。上記に、−5〜0℃の温度に冷却しながら、HCl(6.1g、60.16mmol)を撹拌しつつ滴下した。これに、続いてH2O(2mL)中のNaNO2(1.67g、24.20mmol)の溶液を加え、混合物を、−5〜0℃の温度に冷却しながら45分間撹拌した。次にSO2ガスが約2時間導入された。これに、続いて−5〜0℃の温度に冷却しながら、H2O(5mL)中のCuCl2.2 H2O(3.6g、21.11mmol)の溶液を加えた。SO2を混合物に約1時間加えた。得られた溶液を、温度をH2O/氷浴中にて0〜5℃で保持しながら、一晩撹拌しつつ反応させた。反応進捗をTLC(酢酸エチル/石油エーテル=1:2)によりモニターした。次に反応混合物を、H2O/氷 400mLを加えてクエンチした。得られた溶液をCH2Cl2 200mLで3回抽出し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させて、ロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発により濃縮した。得られた混合物をCH2Cl2 10mLで2回洗浄した。濾過を実施した。これにより、イソキノリン−8−スルホニルクロリド 0.74g(12%)を褐色の固体として得た。m/z 228[M+H]+
窒素の不活性雰囲気でパージし、かつ保持した150mL密閉管中に、1−ブロモベンゼン(4g、25.48mmol)を入れた。これにピロリジン−2−オン(2.18g、25.65mmol)を加えた。次にPd(OAc)2(57mg、0.25mmol)を加えた。これに、続いてBINAP(240mg、0.39mmol)を加えた。これに、続いてCs2CO3(12.5g、38.34mmol)を加えた。混合物にトルエン(50mL)を加えた。得られた溶液を、温度を油浴中にて120℃で保持しながら、一晩撹拌しつつ反応させた。混合物を、ロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発により濃縮した。残留物を、1:10 酢酸エチル/石油エーテルの溶媒システムを用いるカラムで溶離により精製した。これにより、1−フェニルピロリジン−2−オン 1g(24%)を黄色の油状物として得た。
50mL丸底フラスコ中に、HSO3Cl(10mL)を入れた。混合物に1−フェニルピロリジン−2−オン(1g、6.21mmol)を加えた。得られた溶液を、温度を室温で保持しながら、一晩撹拌しつつ反応させた。次に反応混合物を、H2O/氷 100mLを加えてクエンチした。得られた溶液をCH2Cl2 100mLで1回抽出し、有機層を合わせ、MgSO4で乾燥させて、ロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発により濃縮した。これにより、4−(2−オキソピロリジン−1−イル)ベンゼン−1−スルホニルクロリド 0.7g(43%)を黄色の固体として得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 2.22 (m, 2H), 2.71 (t, 2H), 3.95 (t, 2H), 7.88 (t, 2H), 8.05 (t, 2H)。m/z 162 [M+H]+
500mL三つ口丸底フラスコ中に、DMF(150mL)中の7−ニトロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−3(4H)−オン(12g、61.86mmol)の溶液を加えた。混合物に、Pd/C(5g)を加え、続いて水素を加えた。得られた溶液を、温度を室温で保持しながら、一晩撹拌しつつ反応させた。反応進捗をTLC(PE/EA=1:1)によりモニターした。濾過を実施した。濾液を、ロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発により濃縮した。生成物を、H2Oを加えて沈殿させた。濾過を実施した。フィルターケーキをヘキサン 300mLで3回洗浄した。これにより、7−アミノ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−3(4H)−オン 7.3g(68%)を黄色の固体として得た。
500mL三つ口丸底フラスコ中に、CH3CN(200mL)中の7−アミノ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−3(4H)−オン(5g、28.96mmol)の溶液を入れた。上記に、0℃の温度に冷却しながら、酢酸(24.9g)を撹拌しつつ滴下した。上記に、0℃の温度に冷却しながら、HCl(16.2g)を撹拌しつつ滴下した。これに、続いてH2O(2mL)中のNaNO2(2.52g、36.52mmol)の溶液を加え、0℃の温度に冷却しながら、それを撹拌しつつ滴下した。得られた溶液を、温度をH2O/氷浴中にて0〜5℃で保持しながら、30分間撹拌しつつ反応させた。これに、続いて二酸化硫黄の雰囲気で保持し、得られた溶液を、温度をH2O/氷浴中にて0〜5℃で保持しながら、さらに2時間撹拌しつつ反応させた。混合物に、0〜5℃の温度に冷却しながら、CuCl2.2 H2O(5.11g、29.97mmol)を加えた。得られた溶液を、温度をH2O/氷浴中にて0〜5℃で保持しながら、二酸化硫黄の雰囲気でさらに2時間保持し、撹拌しながら反応させた。得られた溶液を、温度を室温で保持しながら、一晩撹拌しつつ反応させた。反応進捗をTLC(酢酸エチル/石油エーテル=1:1)によりモニターした。次に反応混合物を、H2O/氷 200mLを加えてクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル 500mLで1回抽出し、有機層を合わせた。次に混合物をブライン 200mLで3回洗浄した。混合物をMgSO4で乾燥させて、ロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発により濃縮した。残留物をCH2Cl2 100mLに溶解した。濾過を実施した。濾液を、ロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発により濃縮した。これにより、3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−7−スルホニルクロリド 0.9g(11%)を黄色の固体として得た。
1H NMR (400MHz,CDCl3) δ: 4.73 (s, 2H), 7.00 (m, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 8.27 (s, 1H)。
1H NMR (CDCl3, δ) 7.41 (t, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.98 (m, 1H), 3.05 (s, 6H)。
ピロリジン(21.6g、304.23mmol)、L−プロリン(1.12g、9.74mmol)、及びCuI(960mg、5.05mmol)を、順次1−ヨードベンゼン(10.0g、49.02mmol)に加えた。次にDMSO(40mL)を加え、得られた溶液を60℃で20時間撹拌した。次に反応混合物を、氷水400mLを加えてクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル(3×150mL)で抽出し、有機層を合わせ、乾燥(Na2SO4)させ、濾過して、濃縮した。残留物を、1:100 酢酸エチル/石油エーテルの溶媒システムを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、1−フェニルピロリジン 4.3g(57%)を褐色の油状物として得た。
ジエチルエーテル(80mL)中のH2SO4(6.8g、68.00mmol)の溶液を、ジエチルエーテル(20mL)中の1−フェニルピロリジン(10g、68.03mmol)に0℃で加えた。ジエチルエーテルをデカントし、得られた溶液を170℃で3時間撹拌して、次に減圧下で濃縮して、4−(ピロリジン−1−イル)ベンゼンスルホン酸7.3g(43%)を白色の固体として得た。
DMF(0.5mL)を、ジクロロメタン(40mL)中の4−(ピロリジン−1−イル)ベンゼンスルホン酸(7.3g、32.16mmol)の溶液に加えた。次に塩化オキサリル(10g、78.74mmol)を滴下し、得られた溶液を室温で1時間保持した。次に反応混合物を、氷水40mLを加えてクエンチした。得られた溶液を、ジクロロメタン(3×20mL)を使用して抽出し、有機層を合わせ、乾燥(Na2SO4)させ、濾過して、濃縮した。残留物を、1:100 酢酸エチル/石油エーテルの溶媒システムを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、4−(ピロリジン−1−イル)ベンゼン−1−スルホニルクロリド 1.5g(19%)を黄色の固体として得た。
1H NMR (CDCl3, δ) 0 7.78 (d, 2H), 6.55 (d, 2H), 3.41 (t, 4H), 2.03 (t, 4H)。
ピロリジン(21.6g、304.23mmol)、L−プロリン(1.12g、9.74mmol)、及びCuI(960mg、5.05mmol)を、順次1−ヨードベンゼン(10.0g、49.02mmol)に加えた。次にジメチルスルホキシド(40mL)を加え、得られた溶液を60℃で20時間撹拌した。次に反応混合物を、氷水400mLを加えてクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル(3×150mL)で抽出し、有機層を合わせ、乾燥(Na2SO4)させ、濾過して、濃縮した。残留物を、1:100 酢酸エチル/石油エーテルの溶媒システムを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、1−フェニルピロリジン 4.3g(57%)を褐色の油状物として得た。
1−フェニルピロリジン(4.3g、29.25mmol)を、クロロ硫酸(20mL)に0℃で滴下し、次に得られた溶液を60℃で一晩保持した。次に反応混合物を、氷/塩 200mLを加えてクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル(3×100mL)で抽出し、有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過して、濃縮した。残留物を、1:500 酢酸エチル/石油エーテルの溶媒システムを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製した。回収した画分を合わせ、濃縮して、3−(ピロリジン−1−イル)ベンゼン−1−スルホニルクロリド 0.5g(7%)を黄色の固体として得た。
1H NMR (CDCl3, δ) 7.36 (m, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.82 (d, 1H), 3.34 (t, 4H), 2.05 (t, 4H)。
1H NMR (300MHz, CDCl3, δ) 2.1 (3H, s), 3.1 (2H, t), 4.1 (2H, t), 7.36 (1H, d), 7.42 (1H, d), 7.9(1H,s)。
[M+H]+ C11H11ClO3S+C7H9Nの計算値:329、実測値:329。
1H NMR (300MHz, CDCl3, δ) 7.8 (1H, t), 8.0 (1, t), 8.08 (1H, d), 8.3 (1H, d), 8.9 (1H, s), 9.4 (1H, s)。
[M+C5H7N2-Cl]+ C14H17N3O2Sの計算値:299、実測値:299。
2000mL三つ口丸底フラスコ中に、HOAc(800mL)中のN−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)アセトアミド(70g、395.48mmol、1.00当量)の溶液を入れた。これに、続いてHOAc(200mL)中のHNO3(発煙性)(23mL、553.67mmol、1.40当量)の溶液を、30℃の温度に温めながら、撹拌しつつ滴下した。得られた溶液を、温度を氷/塩浴中にて15℃で保持しながら、1時間撹拌しつつ反応させた。反応進捗をTLC(EtOAc/PE=1:1)によりモニターした。次に反応混合物を、H2O/氷 400mLを加えてクエンチした。濾過を実施した。フィルターケーキを水 200mLで3回洗浄した。これにより、N−(6−ニトロ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)アセトアミド 80g(91%)を黄色の固体として得た。
2000mL三つ口丸底フラスコ中に、H2O(1000mL)中の6−ニトロ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−アミン(57g、300.83mmol、1.00当量、95%)の溶液を入れた。混合物に濃H2SO4(570mL)を加えた。上記に、0℃の温度に冷却しながら、NaNO2(24g、347.83mmol、1.10当量)を数回に分けて加えた。上記に、0℃の温度に冷却しながら、亜ホスフェン酸(114mL、50%)を撹拌しつつ滴下した。得られた溶液を、温度を油浴中にて45℃で保持しながら、1時間撹拌しつつ反応させた。反応進捗をTLC(EtOAc/PE=1:2)によりモニターした。得られた溶液をEtOAc 200mLで2回抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を水 150mLで2回洗浄した。混合物をNa2SO4で乾燥させ、ロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発により濃縮した。残留物を、1:50 EtOAc/PEの溶媒システムを用いるカラムで溶離により精製した。これにより、6−ニトロ−2,3−ジヒドロベンゾフラン 42g(76%)を赤黄色の固体として得た。
1000mL三つ口丸底フラスコ中に、CH3CN(500mL)中の2,3−ジヒドロベンゾフラン−6−アミン(30g、222.22mmol、1.00当量)の溶液を入れた。混合物に、0℃の温度に冷却しながらHCl/HOAc(180/120g)を加えた。上記に、0℃の温度に冷却しながら、NaNO2(18.5g、268.12mmol、1.20当量)を数回に分けて加えた。得られた溶液を、温度を氷/塩浴中にて0℃で保持しながら、30分間撹拌しつつ反応させた。上記に、0℃の温度に冷却しながら、CuCl2.2H2O(41.7g、244.57mmol、1.10当量)を数回に分けて加え、次にSO2ガスを混合物に2時間注入した。上記に、0℃の温度に冷却しながらCuCl2.2H2O(6.95g、40.76mmol、1.10当量)を数回に分けて加え、SO2ガスを0℃でさらに2時間泡たて入れた。溶液を室温で一晩撹拌しながら、反応させた。反応進捗をTLC(EtOAc/PE=1:2)によりモニターした。次に反応混合物を、H2O/氷 600mLを加えてクエンチした。得られた溶液をEtOAc 500mLで3回抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を水400mLで2回洗浄した。混合物をNa2SO4で乾燥させた。残留物を1:20 EtOAc/PEの溶媒システムを用いるカラムで溶離により精製し、ヘキサンで洗浄した。これにより、2,3−ジヒドロベンゾフラン−6−スルホニルクロリド 26.2g(54%)を白色の固体として得た。
LC-MS-(ES, m/z): [M+H+C5H12N2-Cl]+ C13H19N2O3Sの計算値:283、実測値:283
1H NMR (CDCl3, 300MHz, δ) 3.2 (2H,m), 4.7 (2H,m), 7.55 (1H,s), 7.37~7.39 (2H,d)
(S)−1−(4−ブロモフェニル)−3−メトキシピロリジンの合成
窒素の不活性雰囲気でパージし、かつ保持した250mL三つ口丸底フラスコ中に、トルエン(100mL)中の1,4−ジブロモベンゼン(10g、42.37mmol)の溶液を入れた。これに(S)−3−メトキシピロリジン(5.14g、50.89mmol)を加えた。次にCs2CO3(34g、104.29mmol)を加えた。これに、続いてBINAP(800mg、1.28mmol)を加えた。混合物にPd(OAc)2(95mg、0.42mmol)を加えた。得られた溶液を、温度を油浴中にて120℃で保持しながら、一晩撹拌しつつ反応させた。反応進捗をTLC(EtOAc/PE=1:8)によりモニターした。濾過を実施した。濾液を、ロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発により濃縮した。残留物を、1:100 EtOAc/PEの溶媒システムを用いるカラムで溶離により精製した。これにより、(S)−1−(4−ブロモフェニル)−3−メトキシピロリジン 4.8g(44%)を黄色の固体として得た。
窒素の不活性雰囲気でパージし、かつ保持した500mL三つ口丸底フラスコ中に、THF(60mL)中の(S)−1−(4−ブロモフェニル)−3−メトキシピロリジン(4.8g、18.75mmol)の溶液を入れた。上記に、−78℃の温度に冷却しながらBuLi(9mL)を撹拌しつつ滴下し、得られた溶液を−78℃で1時間撹拌しながら反応させ、次にSO2(2mL)を上記の混合物に滴下した。次に得られた溶液を、温度を室温で保持しながら、さらに4時間撹拌しつつ反応させた。生成物を、ヘキサン(50mL)を加えて沈殿させた。濾過を実施した。フィルターケーキをCH2Cl2 10mLで2回洗浄した。これにより、4−((S)−3−メトキシピロリジン−1−イル)ベンゼンスルフィン酸リチウム 5g(50%)を黄色の固体として得た。
250mL丸底フラスコ中に、CH2Cl2(100mL)中の4−((S)−3−メトキシピロリジン−1−イル)ベンゼンスルフィン酸リチウム(5g、9.31mmol)の溶液を入れた。上記に、0℃の温度に15分間かけて冷却しながら、1−クロロピロリジン−2,5−ジオン(1.87g、14.01mmol)を数回に分けて加えた。得られた溶液を、温度を室温で保持しながら、1時間撹拌しつつ反応させた。反応進捗をTLC(EtOAc/PE=1:1)によりモニターした。次に反応混合物を、NaHSO3(飽和)100mLを加えてクエンチした。有機層をブライン 50mLで2回洗浄した。混合物を、ロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発により濃縮した。残留物を、2:3 EtOAc/PEの溶媒システムを用いるカラムで溶離により精製した。これにより、(S)−4−(3−メトキシピロリジン−1−イル)ベンゼン−1−スルホニルクロリド 2g(77%)を黄色の固体として得た。
1H NMR (300Hz, CDCl3, δ) 2.14-2.10 (1H, m), 3.38(3H, s),3.57-3.44 (4H, m),4.14 (1H, s), 6.58 (1H, d, J=9 Hz), 6.55 (1H, d, J=9 Hz), 7.83 (1H, d, J=9 Hz), 7.85 (1H, d, J=9 Hz)
LCMS [M+BnNH-H]- C18H21N2O3Sの計算値:345、実測値:345
窒素の不活性雰囲気でパージし、かつ保持した500mL三つ口丸底フラスコ中に、DMF(200mL)中の6−ニトロキノリン−2(1H)−オン(10g、52.58mmol、1.00当量)の溶液を入れた。混合物に、Pd/C(8.6g)を加えた。得られた溶液を、温度をH2ガス下に室温で保持しながら、一晩撹拌しつつ反応させた。反応進捗をTLC(MeOH/DCM=1:10)によりモニターした。濾過を実施した。濾液を蒸発により濃縮した。得られた混合物をH2O 100mLで1回及びn−ヘキサン 10mLで1回洗浄した。濾過を実施した。フィルターケーキを、H2O 100mLで1回及びn−ヘキサン 10mLで1回洗浄した。これにより、6−アミノキノリン−2(1H)−オン 8g(90%)を灰色の固体として得た。
LC-MS (ES, m/z): [M+C5H11N2+H-Cl]+ C14H17N3O3Sの計算値:308、実測値:308
1H NMR-(300MHz, CDCl3, δ) 6.48 (1H, d), 7.25 (1H, d), 7.72 (1H, d), 7.95 (2H, m), 11.80 (1H, s)
窒素の不活性雰囲気でパージし、かつ保持した150mL密閉管中に、DMSO(50mL)中の3,5−ジブロモピリジン(10g、42.19mmol)の溶液を入れた。これに、(S)−3−メトキシピロリジン(5.1g、50.50mmol)を加えた。次にL−プロリン(970mg、8.43mmol)を加えた。これに、CuI(800mg、4.21mmol)を加えた。混合物に、K2CO3(11.6g、84.06mmol)を加えた。得られた溶液を、温度を90℃で保持しながら、40時間撹拌しつつ反応させた。濾過を実施した。得られた溶液をH2O 100mLで希釈した。得られた溶液をEtOAc 100mLで3回抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物をブライン 100mLで5回洗浄した。混合物をNa2SO4で乾燥させた。濾過を実施した。濾液を、ロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発により濃縮した。残留物を、1:10 EtOAc/PEの溶媒システムを用いるカラムで溶離により精製した。これにより、(S)−3−ブロモ−5−(3−メトキシピロリジン−1−イル)ピリジン 1.8g(17%)を黄色の油状物として得た。
窒素の不活性雰囲気でパージし、かつ保持した100mL三つ口丸底フラスコ中に、THF(30mL)中の(S)−3−ブロモ−5−(3−メトキシピロリジン−1−イル)ピリジン(1.8g、7.00mmol)の溶液を入れた。上記に、−78℃の温度に冷却しながら、n−BuLi(3.4mL)を撹拌しつつ滴下した。次に混合物を−78℃で30分間撹拌した。上記に、−78℃の温度に冷却しながら、SO2(490mg、7.66mmol)を撹拌しつつ滴下した。次に混合物を室温で一晩反応させた。混合物に、ヘキサン50mLを加えた。得られた混合物を濾過し、フィルターケーキをCH2Cl2 30mLに懸濁した。上記にNCS(1.39g、10.41mmol)を数回に分けて加えた。得られた溶液を、温度を室温で保持しながら、1時間撹拌しつつ反応させた。得られた溶液をCH2Cl2 30mLで希釈した。得られた混合物を2M NaHSO3 50mLで2回及びブライン 50mLで3回洗浄した。混合物をNa2SO4で乾燥させた。濾過を実施した。濾液を、ロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発により濃縮した。残留物を、1:5 EtOAc/PEの溶媒システムを用いるカラムで溶離により精製した。これにより、(S)−5−(3−メトキシピロリジン−1−イル)ピリジン−3−スルホニルクロリド 0.38g(20%)を黄色の油状物として得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3 δ) 2.15 (1H, m), 2.29 (1H, m), 3.39 (3H, s), 3.45-3.56 (4H, m), 4.17 (1H, s), 7.30 (1H, s), 8.23 (1H, s) 8.48 (1H, s)。
LC-MS (436-166)-060317PM
[M+H+BnNH]+ C17H22N3O3Sの計算値:348、実測値:348。
氷浴中で、250mL三つ口丸底フラスコ中に、Et2O(40mL)中のN,N−ジメチルベンゼンアミン(20g、165.29mmol)の溶液を入れた。これに、続いてEt2O(160mL)中のH2SO4(16.1g、161.00mmol)の溶液を加えた。次にEt2Oを除去した。得られた溶液を、温度を減圧下で170℃にて保持しながら、4時間撹拌しつつ反応させた。これにより、4−(ジメチルアミノ)ベンゼンスルホン酸 10.5g(32%)を白色の固体として得た。
500mL丸底フラスコ中に、4−(ジメチルアミノ)ベンゼンスルホン酸(10g、49.75mmol)を入れた。これに、CH2Cl2(200mL)を加えた。混合物に、DMF(4mL)を加えた。上記に、塩化オキサリル(25g、196.85mmol)を滴下した。得られた溶液を、室温で0.5時間撹拌しながら反応させた。反応進捗をTLC(EtOAc/PE=1:2)によりモニターした。次に反応混合物を、氷/塩 200mLを加えてクエンチした。得られた溶液をCH2Cl2 50mLで2回抽出し、有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させた。濾過を実施した。濾液を、ロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発により濃縮した。これにより、4−(ジメチルアミノ)ベンゼン−1−スルホニルクロリド 9.1g(53%)を黄色の固体として得た。
1H NMR: (CDCl3, δ) 7.84 (d, 2H), 6.71 (d, 2H), 3.12 (s, 6H)。
500mL三つ口丸底フラスコ中に、EtOAc(125mL)中の3−アミノフェノール(3.98g、36.51mmol、1.00当量)の溶液を入れた。これに、続いてH2O(150mL)中のNa2CO3(9.2g、86.79mmol、3.00当量)の溶液を加えた。上記に、温度をH2O/氷浴中にて0℃で保持しながら、ピバロイルクロリド(4.62g、38.31mmol、1.10当量)を撹拌しつつ滴下した。得られた溶液を、1時間撹拌しながら反応させた。反応進捗をTLC(EtOAc/PE=1:2)によりモニターした。得られた有機相をHCl(1N)、H2O及びブラインで洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、ロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発により濃縮した。これにより、N−(3−ヒドロキシフェニル)ピバルアミド 6.7g(90%)を灰色の固体として得た。
1000mL丸底フラスコ中に、アセトン(500mL)中のN−(3−ヒドロキシフェニル)ピバルアミド(13.4g、69.43mmol、1.00当量)の溶液を入れた。これにK2CO3(28.5g、206.52mmol、3.00当量)を加えた。混合物に、MeI(39.4g、277.46mmol、4.00当量)を加えた。得られた溶液を、温度を油浴中にて還流で保持しながら、3時間撹拌しつつ反応させた。反応進捗をTLC(EtOAc/PE=1:2)によりモニターした。濾過を実施した。濾液を、ロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発により濃縮した。得られた混合物をヘキサンで洗浄した。濾過を実施した。これにより、N−(3−メトキシフェニル)ピバルアミド 13.9g(91%)を白色の固体として得た。
250mL三つ口丸底フラスコ中に、CHCN(200mL)中の2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−アミン(2.2g、16.30mmol、1.00当量)の溶液を入れた。上記に、0℃の温度に冷却しながら、HOAc(9g)を撹拌しつつ滴下した。上記に、0℃の温度に冷却しながら、HCl(9g)を撹拌しつつ滴下した。これに、続いてH2O(2mL)中のNaNO2(1.52g、22.03mmol、1.50当量)の溶液を加え、0℃の温度に冷却しながら、それを撹拌しつつ滴下した。混合物を30分間撹拌し、0℃の温度に冷却しながら、SO2を2時間泡たて入れた。これに、続いてH2O(3mL)中のCuCl2.2H2O(3.4g、20.00mmol、1.20当量)の溶液を加え、それを撹拌しながら滴下した。得られた溶液を、温度を油浴中にて15℃で保持しながら、撹拌しながら一晩反応させた。反応進捗をTLC(EtOAc/PE=1:2)によりモニターした。次に反応混合物を、H2O/氷を加えてクエンチした。得られた溶液をEtOAcで1回抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物をH2Oで洗浄した。混合物をNa2SO4で乾燥させ、ロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発により濃縮した。残留物を、1:70 EtOAc/PEの溶媒システムを用いるカラムで溶離により精製した。これにより、2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−スルホニルクロリド 1.42g(40%)を黄色の固体として得た。
LC-MS (ES, m/z): [M+C5H11N2-Cl+H]+ C13H19N2O3Sの計算値:283、実測値:283
1H NMR (300MHz, CDCl3, δ) 7.4 (d, 1H) 7.3 (d, 1H), 7.1 (d, 1H), 4.7 (m, 2H), 3.6 (m, 2H)。
100mL三つ口丸底フラスコ中に、H2O(45mL)中の2,6−ジブロモフェノール(14.5g、57.54mmol、1.00当量)の溶液を入れた。混合物に、NaOH(2.5g、62.50mmol、1.10当量)を加えた。上記に、1,2−ジブロモエタン(5mL、1.00当量)を撹拌しながら滴下した。得られた溶液を、温度を油浴中にて還流で保持しながら、17時間撹拌しつつ反応させた。反応進捗をTLC(EtOAc/PE=1:10)によりモニターした。得られた溶液をジエチルエーテル 100mLで2回抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物をNaOH(1M)100mLで1回及びブライン 100mLで1回洗浄した。混合物をNa2SO4で乾燥させ、ロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発により濃縮した。残留物を、1:1000 EtOAc/PEの溶媒システムを用いるカラムで溶離により精製した。これにより、1,3−ジブロモ−2−(2−ブロモエトキシ)ベンゼン 14.5g(69%)を無色の液体として得た。
窒素の不活性雰囲気でパージし、かつ保持した250mL三つ口丸底フラスコ中に、THF(100mL)中の1,3−ジブロモ−2−(2−ブロモエトキシ)ベンゼン(8g、21.84mmol、1.00当量、98%)の溶液を入れた。上記に、−100℃の温度に冷却しながら、n−BuLi(8mL、1.00当量、2.9M)を撹拌しつつ滴下した。得られた溶液を、温度を−100℃で保持しながら、30分間撹拌しつつ反応させた。次に上記に、−100℃の温度に冷却しながら、n−BuLi(8mL、1.00当量、2.9M)を撹拌しつつ加えた。次に混合物を1時間撹拌した。混合物に、−85〜−100℃の温度に冷却しながら、SO2(2.8g、43.75mmol、2.00当量)を加えた。得られた溶液を、さらに2時間撹拌しながら反応させた。上記に、固体が現れるまでヘキサン(100mL)を加えた。濾過を実施した。濾過の後、フィルターケーキをジクロロメタン100mLに溶解した。次に、0℃の温度に冷却しながら、NCS(3.3g、24.63mmol、1.10当量)を数回に分けて加えた。得られた溶液を、温度をH2O/氷浴中にて0℃で保持しながら、撹拌しつつ反応させた。反応進捗をTLC(EtOAc/PE=1:5)によりモニターした。得られた溶液をCH2Cl2 100mLで希釈した。得られた混合物を、NaHSO3 150mLで2回及びブライン 100mLで3回洗浄した。混合物をNa2SO4で乾燥させ、ロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発により濃縮した。残留物を、1:50 EtOAc/PEの溶媒システムを用いるカラムで溶離により精製した。これにより、2,3−ジヒドロベンゾフラン−7−スルホニルクロリド 2.5g(51%)を明黄色の固体として得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3, δ) 3.35 (2H, t), 4.92 (2H, t), 6.96 (1H, t), 7.54 (1H, s), 7.64 (1H, d)
LC-MS (ES, m/z):[C13H18N2O3S+H]+ C13H19N2O3Sの計算値:283、実測値:283。
2000mL三つ口丸底フラスコ中に、CHCl3(800mL)中の2−アミノ−3−ニトロフェノール(20g、129.87mmol、1.00当量)の溶液を入れた。これに、続いてTEBA(29.6g、129.82mmol、1.00当量)を加えた。混合物に、K2CO3(53.76g、389.57mmol、3.00当量)を加えた。これに、続いてCHCl3(200mL)中の2−クロロアセチルクロリド(17.6g、155.75mmol、1.20当量)の溶液を加え、0〜5℃の温度に45分間かけて冷却しながら、それを撹拌しつつ滴下した。得られた溶液を、温度をH2O/氷浴中にて0〜5℃で保持しながら、1時間撹拌しつつ反応させた。反応進捗をTLC(EtOAc:PE=1:2)によりモニターした。次に得られた溶液を、温度を油浴中にて65℃で保持しながら、一晩撹拌しつつ反応させた。濾過を実施した。濾液を、ロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発により濃縮した。生成物を、H2Oを加えて沈殿させた。濾過を実施した。フィルターケーキをH2O 200mLで3回洗浄した。最終生成物を、EtOHから再結晶化することにより精製した。これにより、5−ニトロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−3(4H)−オン 18.0g(64%)を黄色の固体として得た。
500mL三つ口丸底フラスコを水素雰囲気でパージし、フラッシュし、かつ保持して、次に、THF(300mL)中の5−ニトロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−3(4H)−オン(7.0g、32.47mmol、1.00当量、90%)の溶液を加えた。混合物にPd/C(3g)を加えた。得られた溶液を、温度を25℃で保持しながら、一晩撹拌しつつ反応させた。反応進捗をTLC(PE/EtOAc=2:1)によりモニターした。濾過を実施した。濾液を、ロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発により濃縮した。生成物を、H2Oを加えて沈殿させた。濾過を実施した。フィルターケーキを、H2O 100mLで3回及びエーテル 100mLで3回洗浄した。これにより、5−アミノ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−3(4H)−オン 6.0g(100%)を明黄色の固体として得た。
LC-MS (ES, m/z): [M+C5H11N2-Cl]+ C13H17N3O4Sの計算値:312、実測値:312
1H NMR (CDCl3, 300MHz, δ): 9.06 (1H, s), 7.69 (1H, d), 7.36 (1H ,m), 7.18 (1H, d), 4.75 (2H, s)
250mL丸底フラスコを、水素雰囲気でパージし、フラッシュし、かつ保持して、次に、MeOH(50mL)中の8−アミノ−6−クロロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−3(4H)−オン(2g、9.57mmol、1.00当量、95%)の溶液を加えた。混合物に、トリエチルアミン(3g、29.70mmol、3当量)を加えた。得られた溶液を、温度を油浴中にて室温で保持しながら、3時間撹拌しつつ反応させた。反応進捗をTLC(EtOAc/PE=1:1)によりモニターした。濾過を実施した。濾液を、ロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発により濃縮した。これにより、8−アミノ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−3(4H)−オン 1g(64%)を白色の固体として得た。
1H NMR (DMSO, 300MHz, δ) 10.46 (1H, s), 6.63 (1H, m), 6.33 (1H, d), 6.13 (1H, d), 5.00 (2H, s), 4.52 (2H, s)
LC-MS (ES, m/z): [M+H+C5H11N2-Cl]+ C13H17N3O4Sの計算値:312、実測値:312
1H NMR (DMSO, 300MHz, δ) 4.50 (2H, s), 6.85 (2H, m), 7.27 (1H, m), 10.67 (1H, s)。
LC-MS (ES, m/z): [M+H]+ C10H13BrNの計算値:226、実測値:226
LC-MS (ES, m/z): [M+C5H11N3-Cl+H]+ C15H24N3O2Sの計算値:310、実測値:310
1H NMR (CDCl3, 300MHz, δ): 2.06 (4H, m), 3.33 (4H, t), 6.81 (1H, d), 7.06 (1H, s), 7.25 (1H, d), 7.37 (1H, t)
5−HT6受容体活性、及び5−HT6受容体活性の選択性を求める測定法は、当該分野において知られている(例えば、米国特許第6,903,112号の実施例58を参照のこと)。
Claims (25)
- 式(I):
[式中、
A、B、E、及びGは、それぞれ独立にCH、CR3又はNであり;
Dは、Cであり;
R1は、SO2Arであり、ここで、
Arは、式(a)〜(p):
(式中、
Jは、CR7又はNであり;
Kは、それぞれの場合に独立に、CH又はNであり;
Wは、O、Sであるか、又は存在せず;
Xは、それぞれの場合に独立に、O又はNR7であり;
Yは、O、NR7又はSであり;
Zは、S又はNR7であり;
aは、1、2、3、4又は5であり;
b、l、及びmは、独立に0、1、2、3又は4であり;
c、f、h、n、o、q、s及びuは、独立に0、1、2又は3であり;
d及びeは、独立に1、2又は3であり;
g、i、j、p、及びuは、独立に0、1又は2であり;
k及びtは、0又は1である)から選択され;
R2は、H、C1−C6アルキル、又はCOOR5であり、
R3は、ハロゲン、ニトロ、
1〜8個、好ましくは1〜4個の炭素原子を有するアルキル、3〜12個、好ましくは3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキル、若しくは4〜12個、好ましくは4〜8個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル(これらのそれぞれは、分岐又は非分岐であり、そして非置換であるか、又はハロゲン、C1−4−アルキル、C1−4−アルコキシ、オキソ、若しくはこれらの任意の組合せで1回以上置換されている)、又は
複素環基(飽和、部分飽和又は不飽和であり、5〜10個の環原子を有しており、そのうち少なくとも1個の環原子は、N、O又はS原子であり、非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシ、C5−7−アリール、C1−4−アルキル、C1−4−アルコキシ、シアノ、ハロゲン化C1−4−アルキル、ニトロ、若しくはこれらの任意の組合せにより1回以上置換されている)であり、
R4は、下記式:
(式中、各Qは、独立にN、CH、又は近接炭素に二重結合したCである)で示され、
R5は、H又は1〜8個、好ましくは1〜4個の炭素原子を有するアルキルであり、
R6は、H又は1〜8個、好ましくは1〜4個の炭素原子を有するアルキル、3〜12個、好ましくは3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキル、若しくは4〜12個、好ましくは4〜8個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル(これらのそれぞれは、分岐又は非分岐であり、そしてそれぞれは、非置換であるか、又はハロゲン、C1−4−アルキル、C1−4−アルコキシ、オキソ、若しくはこれらの任意の組合せで1回以上置換されている)であり;
R7は、それぞれの場合に独立に、
H、ハロゲン、C(O)R8、CO2R8、NR6COR8、
1〜12個、好ましくは1〜8個の炭素原子を有するアルキル(分岐又は非分岐であり、そして非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1−4−アルコキシ、オキソ若しくはこれらの任意の組合せにより1回以上置換されており、そしてここで場合により1個以上の−CH2CH2−基は、各場合に−CH=CH−又は−C≡C−により置換されている)、
1〜8個、好ましくは1〜4個の炭素原子を有するアルコキシ(分岐又は非分岐であり、そして非置換であるか、又はハロゲンにより1回以上置換されている)、
3〜10個、好ましくは3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキル(非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、C1−4−アルキル、C1−4−アルコキシ、若しくはこれらの任意の組合せにより1回以上置換されている)、
4〜16個、好ましくは4〜12個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル(非置換であるか、又はシクロアルキル部分及び/若しくはアルキル部分において、ハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシ、C1−4−アルキル、C1−4−アルコキシ若しくはこれらの任意の組合せにより1回以上置換されている)、
6〜14個の炭素原子を有するアリール(非置換であるか、又はハロゲン、CF3、OCF3、C1−4−アルキル、ヒドロキシ、C1−4−アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、シアノ、若しくはこれらの任意の組合せにより1回以上置換されている)、
アリール部分が、6〜14個の炭素原子を有しており、そして分岐若しくは非分岐であるアルキル部分が、1〜5個の炭素原子を有する、アリールアルキル(ここで、このアリールアルキルラジカルは、非置換であるか、アリール部分において、ハロゲン、CF3、OCF3、C1−4−アルキル、ヒドロキシ、C1−4−アルコキシ、ニトロ、シアノ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、若しくはこれらの任意の組合せにより1回以上置換されているか、かつ/又はアルキル部分において、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、シアノ、若しくはこれらの任意の組合せにより1回以上置換されており、そしてここでアルキル部分において1個以上の−CH2CH2−基は、それぞれ場合により−CH=CH−又は−C≡C−により置換されており、そして1個以上の−CH2−基は、それぞれ場合により−O−又は−NH−により置換されている)、
複素環基(飽和、部分飽和又は不飽和であり、5〜10個の環原子を有しており、そのうち少なくとも1個の環原子は、N、O又はS原子であり、非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシ、C5−7−アリール、C1−4−アルキル、C1−4−アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、オキソ、若しくはこれらの任意の組合せにより1回以上置換されている)、又は
複素環−アルキル基(ここで、複素環部分は、飽和、部分飽和又は不飽和であり、5〜10個の環原子を有しており、そのうち少なくとも1個の環原子は、N、O又はS原子であり、そしてアルキル部分は、分岐又は非分岐であり、1〜5個の炭素原子を有しており、この複素環−アルキル基は、非置換であるか、複素環部分においてハロゲン、OCF3、ヒドロキシ、C5−7−アリール、C1−4−アルキル、C1−4−アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、オキソ、若しくはこれらの任意の組合せにより1回以上置換されているか、かつ/又はアルキル部分においてハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、シアノ、若しくはこれらの任意の組合せにより1回以上置換されており、そしてここでアルキル部分において1個以上の−CH2CH2−基は、それぞれ場合により−CH=CH−又は−C≡C−により置換されており、そして1個以上の−CH2−基は、それぞれ場合により−O−又は−NH−により置換されている)であり;
R8は、それぞれの場合に独立に、H又は1〜8個の炭素原子、好ましくは1〜4個の炭素原子を有するアルキル(分岐又は非分岐であり、そして非置換であるか、又はハロゲンにより1回以上置換されている)であり;
R9は、アミノ(NH2)、C1−4−アルキルアミノ、C1−4−ジアルキルアミノ、NR10C(O)R10、シアノ、メトキシ、又は複素環基(飽和、部分飽和又は不飽和であり、5〜10個の環原子を有しており、そのうち少なくとも1個の環原子は、N、O又はS原子であり、非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシ、C5−7−アリール、C1−4−アルキル、C1−4−アルコキシ、シアノ、ハロゲン化C1−4−アルキル、ニトロ、若しくはこれらの任意の組合せにより1回以上置換されている)、又は−C(O)−複素環基であり、そして
R10は、それぞれの場合に独立に、H又は1〜8個、好ましくは1〜4個の炭素原子を有するアルキル(分岐又は非分岐であり、そして非置換であるか、又はハロゲン、C1−4−アルキル、C1−4−アルコキシ、オキソ、若しくはこれらの任意の組合せで1回以上置換されている)である]で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩若しくは溶媒和物、又はその薬学的に許容しうる塩の溶媒和物[ただし、
(i)ここで、A、B、E、及びGが、CH又はCR3であり、Dが、Cであり、そしてArが、(j)であるならば、R4は、下記式:
で示される基ではなく;
(ii)ここで、A、B、及びEが、CH又はCR3であり、Dが、Cであり、Gが、Nであり、R2が、Hであり、そしてArが、(j)(ここで、Kは、CHである)、又は(h)(ここで、Yは、Sである)であるならば、R4は、下記式:
で示される基ではない]。 - R2が、Hである、請求項1記載の化合物。
- A、Bが、それぞれCHである、請求項1又は2記載の化合物。
- R6が、H、メチル又はエチルである、前記請求項のいずれか1項記載の化合物。
- R7が、C1−4−アルキル、ハロゲン化C1−4−アルキル、アリール、CO2R8、NR6COR8、ハロゲン、又はC(O)R8である、請求項1記載の化合物。
- Arが、(b)であり、dが、2であり、一方のXが、Oであり、そして第二のXが、NR7である、請求項7記載の化合物。
- Arが、(c’)であり、そしてeが、1である、請求項7記載の化合物。
- Arが、(n)であり、tが、1であり、そしてWが、存在する、請求項7記載の化合物。
- A及びBが、CHであり、Dが、Cであり、E及びGが、CH又はNであり、そしてR1が、SO2Ar(ここで、Arは、3−メトキシピロリジニル、3−ヒドロキシピロリジニル、又はピロリジン−3−オールにより少なくとも1回置換されているフェニルであるか、あるいはArは、ピロロ[2,3−b]ピリジニル、ベンゾフラニル、ジヒドロインドリル、ピペラジニル−インダゾリル、及びピラゾロ[3,4−b]ピリジニルから選択される、置換又は非置換アリールである)である、請求項1〜5のいずれか1項記載の化合物。
- A、B、及びEの少なくとも1個が、CR3又はNである、前記請求項のいずれか1項記載の化合物。
- Gが、CH又はCR4である、前記請求項のいずれか1項記載の化合物。
- 本化合物が、ヒドロギ酸塩である、前記請求項のいずれか1項記載の化合物。
- 以下:
1 4−メチル−7−[(6−ピペラジン−1−イル−1H−インドール−1−イル)スルホニル]−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン
2 1−メチル−5−[(6−ピペラジン−1−イル−1H−インドール−1−イル)スルホニル]−1H−インドール
3 1−[(1−アセチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)スルホニル]−6−ピペラジン−1−イル−1H−インドール
4 1−{[3−(3−メトキシピロリジン−1−イル)フェニル]スルホニル}−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン
5 1−{[3−(3−メトキシピロリジン−1−イル)フェニル]スルホニル}−6−ピペラジン−1−イル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン
6 7−[(6−ピペラジン−1−イル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)スルホニル]−2H−1,4−ベンゾオキサジン3(4H)−オン
7 1−{[3−(3−メトキシピロリジン−1−イル)フェニル]スルホニル}−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−インダゾール
8 7−{[6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル]スルホニル}−2H−1,4−ベンゾオキサジン3(4H)−オン
9 7−{[6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−インダゾール−1−イル]スルホニル}−2H−1,4−ベンゾオキサジン3(4H)−オン
10 7−{[6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−インドール−1−イル]スルホニル}−2H−1,4−ベンゾオキサジン3(4H)−オン
11 7−[(6−ピペラジン−1−イル−1H−インドール−1−イル)スルホニル]−2H−1,4−ベンゾオキサジン3(4H)−オン
12 1−{[3−(3−メトキシピロリジン−1−イル)フェニル]スルホニル}−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−インドール
13 1−{[3−(3−メトキシピロリジン−1−イル)フェニル]スルホニル}−6−ピペラジン−1−イル−1H−インドール
14 1−[(1−アセチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)スルホニル]−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン
15 2−{1−[(1−アセチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)スルホニル]−1H−インドール−6−イル}オクタヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン
16 2−{1−[(1−アセチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)スルホニル]−1H−インドール−6−イル}オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン
17 1−{[3−(3−メトキシピロリジン−1−イル)フェニル]スルホニル}−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン
18 2−(1−{[3−(3−メトキシピロリジン−1−イル)フェニル]スルホニル}−1H−インドール−6−イル)オクタヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン
19 2−(1−{[3−(3−メトキシピロリジン−1−イル)フェニル]スルホニル}−1H−インドール−6−イル)オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン
20 1−[(1−アセチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)スルホニル]−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン
21 1−[(1−アセチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)スルホニル]−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−インダゾール
22 1−[(1−アセチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)スルホニル]−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−インドール
23 4−メチル−7−{[6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−インダゾール−1−イル]スルホニル}−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン
24 4−メチル−7−{[6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル]スルホニル}−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン
25 4−メチル−7−{[6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル]スルホニル}−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン
26 4−メチル−7−{[6−(オクタヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−2−イル)−1H−インドール−1−イル]スルホニル}−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン
27 7−{[6−(ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル)−1H−インドール−1−イル]スルホニル}−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン
28 7−{[6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル]スルホニル}−2H−1,4−ベンゾオキサジン3(4H)−オン
29 7−{[6−(オクタヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−2−イル)−1H−インドール−1−イル]スルホニル}−2H−1,4−ベンゾオキサジン3(4H)−オン
30 7−{[6−(ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル)−1H−インドール−1−イル]スルホニル}−2H−1,4−ベンゾオキサジン3(4H)−オン
31 1−(1−ベンゾフラン−5−イルスルホニル)−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン
32 2−[1−(1−ベンゾフラン−5−イルスルホニル)−1H−インドール−6−イル]オクタヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン
33 1−[(1−アセチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)スルホニル]−6−(1,4−ジアゼパン−1−イル)−1H−インダゾール
34 7−{[6−(1,4−ジアゼパン−1−イル)−1H−インダゾール−1−イル]スルホニル}−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン
35 1−(1−ベンゾフラン−6−イルスルホニル)−6−(1,4−ジアゼパン−1−イル)−1H−インダゾール
36 1−(1−ベンゾフラン−5−イルスルホニル)−6−(1,4−ジアゼパン−1−イル)−1H−インダゾール
37 1−[(1−アセチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)スルホニル]−6−(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)−1H−インドール
38 4−メチル−7−{[6−(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)−1H−インドール−1−イル]スルホニル}−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン
39 1−{[3−(3−メトキシピロリジン−1−イル)フェニル]スルホニル}−6−(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)−1H−インドール
40 1−[(1−アセチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)スルホニル]−6−(1,4−ジアゼパン−1−イル)−1H−インドール
41 7−{[6−(1,4−ジアゼパン−1−イル)−1H−インドール−1−イル]スルホニル}−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン
42 6−(1,4−ジアゼパン−1−イル)−1−{[3−(3−メトキシピロリジン−1−イル)フェニル]スルホニル}−1H−インドール
43 1−(1−ベンゾフラン−6−イルスルホニル)−6−(1,4−ジアゼパン−1−イル)−1H−インドール
44 1−(1−ベンゾフラン−5−イルスルホニル)−6−(1,4−ジアゼパン−1−イル)−1H−インドール
45 6−(1,4−ジアゼパン−1−イル)−1−{[3−(3−メトキシピロリジン−1−イル)フェニル]スルホニル}−1H−インダゾール
46 4−メチル−7−{[6−(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)−1H−インダゾール−1−イル]スルホニル}−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン
47 1−{[3−(3−メトキシピロリジン−1−イル)フェニル]スルホニル}−6−(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)−1H−インダゾール
48 1−(1−ベンゾフラン−6−イルスルホニル)−6−(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)−1H−インダゾール
49 1−(1−ベンゾフラン−5−イルスルホニル)−6−(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)−1H−インダゾール
50 1−[(1−アセチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)スルホニル]−6−ピペラジン−1−イル−1H−インドール
51 4−メチル−7−{[6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−インダゾール−1−イル]スルホニル}−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン
52 1−[(4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン7−イル)スルホニル]−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−インダゾール−3−カルボン酸エチル
53 1−{[3−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)フェニル]スルホニル}−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−インダゾール−3−カルボン酸エチル
54 1−[(4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン7−イル)スルホニル]−6−ピペラジン−1−イル−1H−インダゾール−3−カルボン酸エチル
55 1−{[3−(3−メトキシピロリジン−1−イル)フェニル]スルホニル}−6−ピペラジン−1−イル−1H−インダゾール−3−カルボン酸エチル
56 7−{[3−エチル−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−インダゾール−1−イル]スルホニル}−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン
57 3−エチル−1−{[3−(3−メトキシピロリジン−1−イル)フェニル]スルホニル}−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−インダゾール
58 1−(3−{[3−エチル−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−インダゾール−1−イル]スルホニル}フェニル)ピロリジン−3−オール
59 7−[(3−エチル−6−ピペラジン−1−イル−1H−インダゾール−1−イル)スルホニル]−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン
60 3−エチル−1−{[3−(3−メトキシピロリジン−1−イル)フェニル]スルホニル}−6−ピペラジン−1−イル−1H−インダゾール
61 1−{3−[(3−エチル−6−ピペラジン−1−イル−1H−インダゾール−1−イル)スルホニル]フェニル}ピロリジン−3−オール
62 1−[(1−アセチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)スルホニル]−3−エチル−6−ピペラジン−1−イル−1H−インダゾール
63 1−{[3−(3−メトキシピロリジン−1−イル)フェニル]スルホニル}−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−インダゾール−3−カルボン酸エチル
64 7−[(3−エチル−6−ピペラジン−1−イル−1H−インダゾール−1−イル)スルホニル]−2H−1,4−ベンゾオキサジン3(4H)−オン
65 7−[(6−ピペラジン−1−イル−1H−インドール−1−イル)スルホニル]−2H−1,4−ベンゾオキサジン3(4H)−オン
66 6−[(3−エチル−6−ピペラジン−1−イル−1H−インドール−1−イル)スルホニル]−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン
67 6−[(3−エチル−6−ピペラジン−1−イル−1H−インドール−1−イル)スルホニル]−2H−1,4−ベンゾオキサジン3(4H)−オン
68 3−エチル−1−[3−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−ベンゼンスルホニル]−6−ピペラジン−1−イル−1H−インドール
69 (S)−1−[3−(3−エチル−6−ピペラジン−1−イル−インドール−1−スルホニル)−フェニル]−ピロリジン−3−オール
70 5−(6−ピペラジン−1−イル−インドール−1−スルホニル)−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン
71 4−メチル−7−[(6−ピペラジン−1−イル−1H−インダゾール−1−イル)スルホニル]−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン
72 4−メチル−7−[(3−メチル−6−ピペラジン−1−イル−1H−インダゾール−1−イル)スルホニル]−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン
73 4−メチル−7−[(3−メチル−6−ピペラジン−1−イル−1H−インドール−1−イル)スルホニル]−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン
74 7−[(3−エチル−6−ピペラジン−1−イル−1H−インドール−1−イル)スルホニル]−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン
75 4−メチル−6−[(6−ピペラジン−1−イル−1H−インダゾール−1−イル)スルホニル]−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン
76 4−メチル−6−[(6−ピペラジン−1−イル−1H−インドール−1−イル)スルホニル]−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン
77 4−メチル−6−(3−メチル−6−ピペラジン−1−イル−インダゾール−1−スルホニル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン
78 3−エチル−1−[3−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−ベンゼンスルホニル]−6−ピペラジン−1−イル−1H−インダゾール
79 3−エチル−1−[3−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−ベンゼンスルホニル]−6−ピペラジン−1−イル−1H−インダゾール
80 1−[3−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−ベンゼンスルホニル]−3−メチル−6−ピペラジン−1−イル−1H−インダゾール
81 1−[3−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−ベンゼンスルホニル]−3−メチル−6−ピペラジン−1−イル−1H−インドール
82 4−メチル−6−(3−メチル−6−ピペラジン−1−イル−インドール−1−スルホニル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン
83 6−(3−エチル−6−ピペラジン−1−イル−インドール−1−スルホニル)−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン
84 7−(3−エチル−6−ピペラジン−1−イル−インダゾール−1−スルホニル)−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン
85 6−(6−ピペラジン−1−イル−インダゾール−1−スルホニル)−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン
86 6−(6−ピペラジン−1−イル−インドール−1−スルホニル)−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン
87 6−(3−メチル−6−ピペラジン−1−イル−インダゾール−1−スルホニル)−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン
88 6−(3−メチル−6−ピペラジン−1−イル−インドール−1−スルホニル)−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン
89 4−メチル−7−[(6−ピペラジン−1−イル−1H−インダゾール−1−イル)スルホニル]−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン
90 1−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン6−イルスルホニル)−6−ピペラジン−1−イル−1H−インドール
91 {3−[(6−ピペラジン−1−イル−1H−インダゾール−1−イル)スルホニル]フェニル}(ピリジン−2−イル)メタノン
92 1−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン6−イルスルホニル)−6−ピペラジン−1−イル−1H−インダゾール
93 {3−[(6−ピペラジン−1−イル−1H−インドール−1−イル)スルホニル]フェニル}(ピリジン−2−イル)メタノン
94 3−[(6−ピペラジン−1−イル−1H−インダゾール−1−イル)スルホニル]ベンゾニトリル
95 3−[(6−ピペラジン−1−イル−1H−インドール−1−イル)スルホニル]ベンゾニトリル
96 6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール
97 1−(フェニルスルホニル)−6−ピペラジン−1−イル−1H−インドール
98 6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−インダゾール−3−カルボン酸エチル
99 6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−インダゾール−3−カルボン酸
100 1−(フェニルスルホニル)−6−ピペラジン−1−イル−1H−インダゾール−3−カルボン酸エチル
101 3−エチル−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−インダゾール
102 3−エチル−1−(フェニルスルホニル)−6−ピペラジン−1−イル−1H−インダゾール
103 6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−インダゾール−3−カルボン酸エチル
104 6−ピペラジン−1−イル−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−インドール
105 6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−インドール
106 6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−インダゾール
107 6−ピペラジン−1−イル−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−インドール
108 6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン
109 6−(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−インドール
110 6−(1,4−ジアゼパン−1−イル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−インドール
111 6−(1,4−ジアゼパン−1−イル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−インダゾール
112 6−ピペラジン−1−イル−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−インダゾール−3−カルボン酸エチル
113 3−エチル−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−インダゾール
114 3−エチル−6−ピペラジン−1−イル−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−インダゾール
115 6−ピペラジン−1−イル−1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−1H−インドール
116 1−[(3−フルオロフェニル)スルホニル]−6−ピペラジン−1−イル−1H−インドール
117 1−[(2−フルオロフェニル)スルホニル]−6−ピペラジン−1−イル−1H−インドール
118 1−[(2,4−ジフルオロフェニル)スルホニル]−6−ピペラジン−1−イル−1H−インドール
119 1−[(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]−6−ピペラジン−1−イル−1H−インドール
120 1−[(3−クロロフェニル)スルホニル]−6−ピペラジン−1−イル−1H−インドール
121 1−[(2−クロロフェニル)スルホニル]−6−ピペラジン−1−イル−1H−インドール
122 1−[(3−フルオロフェニル)スルホニル]−6−ピペラジン−1−イル−1H−インダゾール
123 1−[(2−フルオロフェニル)スルホニル]−6−ピペラジン−1−イル−1H−インダゾール
124 1−[(2,4−ジフルオロフェニル)スルホニル]−6−ピペラジン−1−イル−1H−インダゾール
125 1−[(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]−6−ピペラジン−1−イル−1H−インダゾール
126 1−[(3−クロロフェニル)スルホニル]−6−ピペラジン−1−イル−1H−インダゾール
127 1−[(2−クロロフェニル)スルホニル]−6−ピペラジン−1−イル−1H−インダゾール
128 1−[(3−メトキシフェニル)スルホニル]−6−ピペラジン−1−イル−1H−インドール
129 1−[(2−メトキシフェニル)スルホニル]−6−ピペラジン−1−イル−1H−インドール
130 −[(4−メトキシフェニル)スルホニル]−6−ピペラジン−1−イル−1H−インドール
131 1−[(3,4−ジメトキシフェニル)スルホニル]−6−ピペラジン−1−イル−1H−インドール
132 1−[(2,5−ジメトキシフェニル)スルホニル]−6−ピペラジン−1−イル−1H−インドール
133 1−[(3−メトキシフェニル)スルホニル]−6−ピペラジン−1−イル−1H−インダゾール
134 1−[(2−メトキシフェニル)スルホニル]−6−ピペラジン−1−イル−1H−インダゾール
135 1−[(4−メトキシフェニル)スルホニル]−6−ピペラジン−1−イル−1H−インダゾール
136 1−[(3,4−ジメトキシフェニル)スルホニル]−6−ピペラジン−1−イル−1H−インダゾール
137 1−[(2,5−ジメトキシフェニル)スルホニル]−6−ピペラジン−1−イル−1H−インダゾール
138 1−(1−ナフチルスルホニル)−6−ピペラジン−1−イル−1H−インダゾール
139 1−(1−ナフチルスルホニル)−6−ピペラジン−1−イル−1H−インドール
140 3−[(6−ピペラジン−1−イル−1H−インドール−1−イル)スルホニル]キノリン
141 3−[(6−ピペラジン−1−イル−1H−インダゾール−1−イル)スルホニル]キノリン
よりなる群から選択される化合物、又は遊離塩基、薬学的に許容しうる塩、又はそれらの溶媒和物。 - 中枢神経系障害(CNS)、記憶/認知障害、胃腸(GI)障害、又はポリグルタミン−リピート病の治療的及び/又は予防的処置用の医薬の製造における、請求項1〜17のいずれか1項記載の化合物の使用。
- CNS障害が、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、不安、鬱病、躁鬱病、てんかん、強迫性障害、片頭痛、睡眠障害、拒食症や過食症のような摂食障害、パニック発作、注意欠陥多動障害(ADHD)、注意欠陥障害(ADD)、薬物乱用からの離脱、精神病、あるいは脊椎外傷及び/又は頭部損傷に伴う障害である、請求項18記載の使用。
- 記憶/認知障害が、アルツハイマー病、統合失調症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、ピック病、クロイツフェルト・ヤコブ病、HIV、心血管疾患、頭部外傷又は加齢関連認知低下に伴う、請求項18記載の使用。
- GI障害が、機能性腸疾患、便秘、胃食道逆流症(GERD)、夜間GERD、過敏性腸症候群(IBS)、便秘優位型IBS(IBS−c)又は交互便秘/下痢IBSである、請求項18記載の使用。
- 本化合物が、薬学的に許容しうる担体中で投与される、請求項18〜21のいずれか1項記載の使用。
- 5−HT6受容体の調節を必要とする、疾患又は症状の治療的及び/又は予防的処置用の医薬の製造における、請求項1〜17のいずれか1項記載の化合物の使用。
- 請求項1〜17記載の化合物が、薬学的に許容しうる担体中で投与される、請求項23記載の使用。
- 請求項1〜17のいずれか1項記載の治療有効量の化合物、及び薬学的に許容しうる担体を含む、医薬組成物。
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