JP2004513111A - ５−ヒドロキシトリプトアミン−６リガンドとしての１−アリールまたは１−アルキルスルホニル−ヘテロシクリルベンザゾール - Google Patents

５−ヒドロキシトリプトアミン−６リガンドとしての１−アリールまたは１−アルキルスルホニル−ヘテロシクリルベンザゾール Download PDF

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Abstract

本発明により、５−ＨＴ６レセプターに関連する、またはそれにより影響を受ける疾患の治療的処置における構造式Ｉの化合物およびその使用が提供される。

Description

【０００１】
本発明は、５−ヒドロキシトリプトアミン−６リガンドとして有用な１−アリールまたは１−アルキルスルホニル−ヘテロシクリルベンザゾール、それらの調製法、それらを含む医薬組成物、およびそれらを用いる治療法に関する。
【０００２】
（発明の背景）
５−ＨＴ６レセプターリガンドを構成することができる化合物は、不安障害、鬱病、癲癇強迫性障害（ｅｐｉｌｅｐｓｙ ｏｂｓｅｓｓｉｖｅ ｃｏｍｐｕｌｓｉｖｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）、偏頭痛、認識障害、睡眠障害、摂食障害、パニック発作、薬物の濫用からの禁断から生じる疾患、精神分裂病、または過敏性腸症候群などの一定の胃腸管障害などの多くの中枢神経系疾患の治療に潜在的に有用である。近年同定された５ＨＴ−６レセプターおよびその神経精神医学的ならびに神経退行作用における潜在的な役割を理解するために、かなりの努力がなされている。この目的のために、５ＨＴ−６レセプターに対して結合アフィニティを示す、特に効果的な治療薬としての新規化合物が強く求められている。
【０００３】
それゆえ、５−ＨＴ６レセプターに関連する、もしくはそれにより影響を受ける種々の疾患の治療における治療薬として有用な化合物を提供することが、本発明の目的である。
精神病（例えば、精神分裂病、不安障害、または鬱病）、運動障害（例えば、パーキンソン病）、不安障害、鬱病、強迫神経性障害、注意欠損障害、または５−ＨＴ６レセプターに関連する、もしくはそれにより影響を受けることが公知のいずれかの疾患の治療に有用な方法および組成物を提供することが、本発明のさらなる目的である。
本発明のこれらならびに他の目的および態様は、以下に示す詳細な記載により、より明らかになろう。
【０００４】
（発明の概要）
本発明により、構造式Ｉ：
【化１０】
Figure 2004513111
【０００５】
（式中、Ａは、Ｃ、ＣＲ１０、またはＮ；
Ｘは、ＣＲ１１、またはＮ；
Ｙは、ＣＲ７、またはＮ、ただし、ＸがＮのとき、ＹはＣＲ７でなければならない；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、またはそれぞれ置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルもしくはＣ５−Ｃ７シクロヘテロアルキル基；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６はそれぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、または置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル基；
【０００６】
Ｒ７およびＲ１１は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、またはそれぞれ置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリールもしくはＣ１−Ｃ６アルコキシ基；
Ｒ８は、それぞれ置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、アリール、またはヘテロアリール基；
Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、またはそれぞれ置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、アリールもしくはヘテロアリール基；
Ｒ１０は、Ｈ、ＯＨ、または置換されていてよいアルコキシ基；
ｍは、１、２、または３の整数；
ｎは、０、または１、２、もしくは３の整数；および、
【化１１】
Figure 2004513111
は、単結合または二重結合を示す）の化合物または医薬上許容されるその塩が提供される。
本発明により、中枢神経系疾患の治療に有用な方法および組成物も提供される。
【０００７】
（発明の詳細な記載）
５−ヒドロキシトリプトアミン−６（５−ＨＴ６）レセプターは、分子クローニングにより同定される最も新しいレセプターの一つである。精神医学において用いられる広範な治療的化合物にそれが結合し得ることは、その脳における興味深い分布とともに、該レセプターと相互作用することができる、またはそれに影響を与えることができる新規化合物に関する大きな関心を刺激した。現在のところ、公知の完全に選択的なアゴニストは存在しない。精神医学、認識障害、運動機能ならびに調節、記憶、気分などにおける５−ＨＴ６レセプターの潜在的な役割を理解するために、かなりの努力がなされている。この目的のために、５−ＨＴ６レセプターに対して結合アフィニティを示す化合物が、５−ＨＴ６レセプターの研究を補助するものとしても、および中枢神経系疾患の治療における潜在的な治療薬としても、強く求められている。
【０００８】
驚くべきことに、構造式Ｉの１−アルキル−、または１−アリールスルホニル−ヘテロシクリルベンザゾールが、明かなサブタイプ選択性と共に５−ＨＴ６アフィニティを示すことが、今回見出された。有利には、当該構造式Ｉのベンザゾールは、５−ＨＴ６レセプターに伴う、もしくはそれにより影響を受ける中枢神経系疾患の治療に有効な治療薬である。従って、本発明により、構造式Ｉ：
【０００９】
【化１２】
Figure 2004513111
【００１０】
（式中、Ａは、Ｃ、ＣＲ１０、またはＮ；
Ｘは、ＣＲ１１、またはＮ；
Ｙは、ＣＲ７、またはＮ、ただし、ＸがＮのとき、ＹはＣＲ７でなければならない；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、またはそれぞれ置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルもしくはシクロヘテロアルキル基；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６はそれぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、または置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル基；
Ｒ７およびＲ１１は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、またはそれぞれ置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリールもしくはアルコキシ基；
【００１１】
Ｒ８は、それぞれ置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、アリール、またはヘテロアリール基；
Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、またはそれぞれ置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、アリールもしくはヘテロアリール基；
Ｒ１０は、Ｈ、ＯＨ、または置換されていてよいアルコキシ基；
ｍは、１、２、または３の整数；
ｎは、０、または１、２、もしくは３の整数；および、
【化１３】
Figure 2004513111
は、単結合または二重結合を示す）の１−アルキル−、または１−アリールスルホニル−ヘテロシクリルベンザゾール化合物または医薬上許容される塩が提供される。
【００１２】
明細書および請求の範囲にて用いられているように、ハロゲンなる用語は、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、またはＦを示し、アリールなる用語は、フェニルまたはナフチルを示す。シクロヘテロアルキルなる用語は、同一または異なっていてよいヘテロ原子であって、Ｎ、ＮＲ、ＯまたはＳから選択される１または２のヘテロ原子を含み、そして１つの二重結合を含んでいてよい５〜７員のシクロアルキル環系を示し、ここで、Ｒはハロゲンまたは本明細書に示すような任意の置換基を示す。本明細書に示す用語中に含まれるシクロヘテロアルキル環系の例は、ＹがＮＲ、Ｏ、またはＳである以下の環である。
【００１３】
【化１４】
Figure 2004513111
【００１４】
同様に、明細書および請求の範囲に用いられるように、ヘテロアリールなる用語は、同一または異なっていてよい、窒素、酸素、および硫黄から選択される、１、２、または３のヘテロ原子を含んでいる５−１０員の芳香族環系を示す。そのようなヘテロアリール環系には、ピロリル、アゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンズイソキサゾリルなどが含まれ、ハロアルキルなる用語は、同一または異なっていてよい１〜２ｎ＋１個のハロゲン原子を有するＣｎＨ２ｎ＋１基を示し、およびハロアルコキシなる用語は、同一または異なっていてよい１〜２ｎ＋１個のハロゲン原子を有するＯＣｎＨ２ｎ＋１基を示す。
【００１５】
明細書および請求の範囲にて、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリールなどの用語が置換されていてよいとして示される場合、存在していてよい置換基は、医薬化合物の開発またはその構造／活性、持続性、吸収、安定性、または有益な他の特性に影響を与えるそのような化合物の変更に慣習上用いられるものの１またはそれ以上であってよい。
【００１６】
そのような置換基の特定の例には、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、チオシアナト、シアナト、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ホルミル、アルコキシカルボニル、カルボキシ、アルカノイル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、カルバモイル、アルキルアミド、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、またはシクロアルキル基、好ましくはハロゲン原子または低級アルキル基が含まれる。典型的には、０−３個の置換基が存在してよい。前記の置換基のいずれかがアルキル置換基を示すかまたは含む場合、これは直鎖または分枝鎖であってよく、および１２個まで、好ましくは６個まで、より好ましくは４個までの炭素原子を含んでよい。
【００１７】
変異基Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１１、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０はそれぞれ、本明細書中に記載する置換基により置換されていてよい基であってよい。
構造式（Ｉ）中の変異基の例は、以下のそれぞれ、またはいずれかの組み合わせである。
【００１８】
Ａは、Ｃ、Ｎ、またはＣＲ１０である［Ｒ１０は本明細書中に定義もしくは示すもの（例えば、ＡはＣＨ、Ｃ（ＯＨ）、Ｃ（Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル）である）、ここで、アルキル基は、同一または異なる以下の１またはそれ以上により置換されていてよい：ハロゲン、ニトロ、シアノ、チオシアナト、シアナト、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ホルミル、Ｃ２−Ｃ７−アルコキシカルボニル、カルボキシル、Ｃ２−Ｃ７−アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−スルホニル、カルバモイル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミド、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、またはＣ５−Ｃ７シクロアルキル基。］。
【００１９】
Ｘは、Ｎ、ＣＲ１１［Ｒ１１は本明細書中に定義もしくは示すもの（例えば、ＣＲ１１は、ＣＨ、Ｃ−アリール、Ｃ−ハロゲン、Ｃ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル）である）であり、ここでアルキルまたはアリール基はそれぞれ、同一または異なる以下の１またはそれ以上で置換されていてよい：ハロゲン、ニトロ、シアノ、チオシアナト、シアナト、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ホルミル、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル、カルボキシル、Ｃ２−Ｃ７−アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−スルホニル、カルバモイル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミド、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、またはＣ５−Ｃ７シクロアルキル基。］。
【００２０】
Ｙは、ＮまたはＣＲ７である［Ｒ７は本明細書中に定義もしくは示すもの（例えば、ＣＲ７は、ＣＨ、Ｃ−アリール、Ｃ−ハロゲン、Ｃ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル）である。）であり、ここでアルキルまたはアリール基はそれぞれ、同一または異なる以下の１またはそれ以上で置換されていてよい：ハロゲン、ニトロ、シアノ、チオシアナト、シアナト、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ホルミル、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル、カルボキシル、Ｃ２−Ｃ７−アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、カルバモイル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミド、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、またはＣ５−Ｃ７シクロアルキル基。］。
【００２１】
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシカルボニル、または同一または異なる以下の１またはそれ以上によりそれぞれ置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキニルまたは５〜７員のシクロヘテロアルキル基である：ハロゲン、ニトロ、シアノ、チオシアナト、シアナト、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ６−アルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、ホルミル、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル、カルボキシル、Ｃ２−Ｃ７−アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、カルバモイル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミド、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、またはＣ５−Ｃ７シクロアルキル基；該フェニル、フェノキシ、ベンジル、およびベンジルオキシ基は同一または異なる以下の基の１またはそれ以上により置換されていてよい：ハロゲン、ニトロ、シアノ、チオシアナト、シアナト、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ６−アルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、ホルミル、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル、カルボキシル、Ｃ２−Ｃ７−アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、カルバモイル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミド。］。
【００２２】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６はそれぞれ、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、またはＣ１−Ｃ６アルキルから選択される［アルキル基は、同一または異なる以下の１またはそれ以上で置換されていてよい：ハロゲン、ニトロ、シアノ、チオシアナト、シアナト、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ホルミル、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル、カルボキシル、Ｃ２−Ｃ７−アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、カルバモイル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミド、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、またはＣ５−Ｃ７シクロアルキル基。］。
【００２３】
Ｒ７およびＲ１１は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＯ−Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される［アルキル、アリール、またはヘテロアリール基は、同一または異なる以下の１またはそれ以上でそれぞれ置換されていてよい：ハロゲン、ニトロ、シアノ、チオシアナト、シアナト、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ホルミル、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル、カルボキシル、Ｃ２−Ｃ７−アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、カルバモイル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミド、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、またはＣ５−Ｃ７シクロアルキル基。］。
【００２４】
Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、またはヘテロアリールである［アルキル、アリール、またはヘテロアリール基は、同一または異なる以下の１またはそれ以上で置換されていてよい：ハロゲン、ニトロ、シアノ、チオシアナト、シアナト、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ホルミル、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル、カルボキシル、Ｃ２−Ｃ７−アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、カルバモイル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミド、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、またはＣ５−Ｃ７シクロアルキル基；該フェニル、フェノキシ、ベンジル、およびベンジルオキシ基は同一または異なる以下の基の１またはそれ以上により置換されていてよい：ハロゲン、ニトロ、シアノ、チオシアナト、シアナト、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ６−アルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、ホルミル、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル、カルボキシル、Ｃ２−Ｃ７−アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、カルバモイル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミド。］。
【００２５】
Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＯ−Ｃ１−Ｃ６アルキルである［アルケニル、アルキル、アリールまたはヘテロアリール基は、同一または異なる以下の１またはそれ以上で置換されていてよい：ハロゲン、ニトロ、シアノ、チオシアナト、シアナト、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ホルミル、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル、カルボキシル、Ｃ２−Ｃ７−アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、カルバモイル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミド、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、またはＣ５−Ｃ７シクロアルキル基。］。
【００２６】
Ｒ１０は、Ｈ、ＯＨ、またはＯ−Ｃ１−Ｃ６アルキルである［アルキル基は、同一または異なる以下の１またはそれ以上で置換されていてよい：ハロゲン、ニトロ、シアノ、チオシアナト、シアナト、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ホルミル、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル、カルボキシル、Ｃ２−Ｃ７−アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、カルバモイル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミド、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、またはＣ５−Ｃ７シクロアルキル基。］。
【００２７】
より詳細には、構造式（Ｉ）中の変異基の独立の例は、以下のそれぞれである。
Ａは、Ｎ、ＣＨ、Ｃ（ＯＨ）、Ｃ（Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル）を示してよい［アルキル基は、同一または異なる以下の１またはそれ以上で置換されていてよい：ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、およびフェニル。］。
【００２８】
Ｘは、ＮもしくはＣＨ、Ｃ−アリール、Ｃ−ハロゲン、Ｃ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、またはＣ（Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル）を示してよい。
Ｙは、ＮもしくはＣＨ、Ｃ−アリール、Ｃ−ハロゲン、Ｃ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、またはＣ（Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル）を示してよい。
【００２９】
Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルボニル、１または２の窒素環原子を有するＣ５−Ｃ７−シクロヘテロアルキル、または同一または異なる以下の基の１またはそれ以上によりそれぞれ置換されていてよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニルＣ１−Ｃ６アルキル、ピリジルＣ１−Ｃ６アルキル、チエニルＣ１−Ｃ６アルキル基：ハロゲン、ニトロ、シアノ、チオシアナト、シアナト、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、ホルミル、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル、カルボキシル、Ｃ２−Ｃ７−アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、カルバモイル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミド、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、シクロヘテロアルキル、またはＣ５−Ｃ７シクロアルキル基。］。
【００３０】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６はそれぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、または−Ｃ１−Ｃ６アルキルを示してよい。
【００３１】
Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、６−１０個の炭素原子のアリール、または、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される１−３個のヘテロ原子を有する６−１０個の炭素原子の単環式若しくは二環式ヘテロアリールもしくは５−１０員環のヘテロアリールである［アリールまたはヘテロアリール基は、同一または異なる以下の１またはそれ以上でそれぞれ置換されていてよい：ハロゲン、ニトロ、シアノ、チオシアナト、シアナト、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ホルミル、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル、カルボキシル、Ｃ２−Ｃ７−アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、カルバモイル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミド、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、シクロヘテロアルキル、またはＣ５−Ｃ７シクロアルキル基。］。
【００３２】
Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキルを示してよい。
Ｒ１０は、Ｈ、ＯＨ、またはＯ−Ｃ１−Ｃ６アルキルを示してよい。
Ｒ１のさらなる例は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル（例えば、プロピル）；（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＣＯ−（例えば、アセチル）；ベンジル；フェネチル；フェンプロピル；ピリジルメチル（例えば、３−または４−ピリジルメチル）；チエニルメチル；ベンゾイル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェノキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、および４、５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾリルであり；基は、同一または異なる、ハロゲン（例えば、２−クロロ−５−チエニルメチル、２−（ｐ−フルオロフェノキシ）エチル、ｐ−フルオロベンゾイルプロピル）；ニトロ（例えば、３−ニトロベンジル）；または（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（例えば、３−メトキシベンジル）から選択される置換基のような１またはそれ以上の置換基により置換されていてよい。
【００３３】
Ｒ８のさらなる例は、チエニル（例えば、チエン−２−イル）、ベンゾチエニル（例えば、ベンゾチエン−２−イル）、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾチアジアゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、およびピラゾリル（例えば、ピラゾール−４−イル）などの、前に定義したようなフェニル、ナフチル、およびヘテロアリール基であり；基は、同一または異なる、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシＣ１−Ｃ４アルキルアミノ、フィ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、およびアミノから選択される置換基のような１またはそれ以上の置換基（例えば、１−３個）でそれぞれ置換されていてよい。
【００３４】
ｍの例は、２および３である。Ｒ５およびＲ６は、例えば水素であってよい。Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５は水素を示してもよい。ｎの例は、０である。Ａは、例えば−Ｎ−、−ＣＨ−、または−Ｃ（ＯＨ）−であってよい。
【００３５】
医薬上許容される塩は、構造式Ｉの化合物と、リン酸、硫酸、塩化水素酸、臭化水素酸、クエン酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、乳酸、硝酸、スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸などの医薬上許容される酸により形成されるいずれかの酸付加塩であってよい。
【００３６】
本発明の好ましい化合物は、ＡがＮ、およびｍが２である構造式Ｉの化合物である。Ｒ８が置換されていてよいフェニル基であり、およびＲ１がＨ、または置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ５−Ｃ７シクロヘテロアルキル基である構造式Ｉの化合物も好ましい。本発明のさらに好ましい化合物は、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６がＨであり、およびｎが０である構造式Ｉの化合物である。
【００３７】
本発明のより好ましい化合物は、ＡがＮ；ｍが２およびＲ１がＨ、または置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルもしくはＣ５−Ｃ７シクロへテロアルキル基である構造式Ｉの化合物である。本発明のより好ましい化合物の他の群は、ＡがＮ；ｍが２；Ｒ１がＨまたは置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルもしくはＣ５−Ｃ７シクロヘテロアルキル基；およびＲ８が置換されていてよいフェニル基である構造式Ｉの化合物である。
【００３８】
本発明の好ましい化合物の中には、
１−（フェニルスルホニル）−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール；
１−［（２−ブロモフェニル）スルホニル］−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール；
１−［（６−クロロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル）スルホニル］−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール；
１−［（３，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール；
【００３９】
１−［（５−クロロ−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル］−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール；
１−［（４−ブロモフェニル）スルホニル］−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール；
１−［（５−ブロモチエン−２−イル）スルホニル］−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール；
１−［（４，５−ジクロロチエン−２−イル）スルホニル］−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール；
メチル４−［（４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール−１−イル）スルホニル］フェニルエーテル；
【００４０】
４−ピペラジン−１−イル−１−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−１Ｈ−インドール；
４−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール；
４−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−１−［（２−ブロモフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール；
４−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−１−［（６−クロロイミダゾ（２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル）スルホニル］−１Ｈ−インドール；
４−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−１−［（３，４−ジメトキシ−フェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール；
【００４１】
４−［４−（３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル］−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール；
１−（フェニルスルホニル）−４−［４−（ピリジン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−インドール；
１−（フェニルスルホニル）−４−［４−（ピリジン−３−イルメチル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−インドール；
１−［（２−ブロモフェニル）スルホニル］−４−［４−（３−メトキシ−ベンジル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−インドール；
１−［（２−ブロモフェニル）スルホニル］−４−［４−（ピリジン−４−イル−メチル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−インドール；
【００４２】
１−［（２−ブロモフェニル）スルホニル］−４−［４−（ピリジン−３−イル−メチル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−インドール；
１−（フェニルスルホニル）−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インダゾール；
１−（フェニルスルホニル）−６−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インダゾール；
１−［（２−ブロモフェニル）スルホニル］−６−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インダゾール；
１−［（４−ブロモフェニル）スルホニル］−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インダゾール；
【００４３】
１−［（４−ブロモフェニル）スルホニル］−６−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インダゾール；
１−［（５−ブロモチエン−２−イル）スルホニル］−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インダゾール；
１−［（５−ブロモチエン−２−イル）スルホニル］−６−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インダゾール；
１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インダゾール；
１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−６−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インダゾール；
【００４４】
メチル４−［（５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）スルホニル］フェニルエーテル；
１−フェニルスルホニル−４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール；
１−フェニルスルホニル−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インダゾール；
１−フェニルスルホニル−４−（４−フェネチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール；
１−フェニルスルホニル−４−［４−（３−フェニルプロピル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−インダゾール；および、医薬上許容されるその塩がある。
【００４５】
本発明により、構造式Ｉの化合物を調製するための方法であって、以下の一つを含む方法も提供される。
ｉ）構造式：
【化１５】
Figure 2004513111
（式中、点線、ｎ、ｍ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９、Ｘ、ＹおよびＡは前記のものであり、およびＧは保護基である）
の化合物を、基：
【化１６】
Figure 2004513111
（式中、Ｒ８は前記のものである）
を含んでいるスルホニル化剤と反応させ、および所望により保護基Ｇを除去して、Ｒ１が水素である構造式Ｉの化合物を得ること；または、
【００４６】
ｉｉ）構造式：
【化１７】
Figure 2004513111
（式中、点線、ｎ、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９、Ｘ、ＹおよびＡは前記のものである）
の化合物を、基：
【化１８】
Figure 2004513111
（式中、Ｒ８は前記のものである）を含んでいるスルホニル化剤と反応させて、構造式（Ｉ）の化合物を得ること；または、
【００４７】
ｉｉｉ）Ｒ１が水素である構造式Ｉの化合物を、式：
【化１９】
Figure 2004513111
（式中、Ｒ１は、（水素を除いて）前記のものであり、およびＬは、適当な遊離基、例えばハロゲンまたはＳＭｅである）
の化合物と反応させて、対応する構造式Ｉの化合物を得ること；または、
ｉｖ）ＡがＣＲ１０（ここで、Ｒ１０はＯＨである）である構造式（Ｉ）の化合物を、Ｒａ基（ここで、Ｒａは置換されていてよいアルキルである）を含んでいるアルキル化剤でアルキル化して、Ｒ１０が置換されていてよいアルコキシである構造式（Ｉ）の化合物を得ること；または、
ｖ）反応性置換基を有する構造式（Ｉ）の化合物を、構造式Ｉの別の化合物へと変換すること。
【００４８】
プロセス（ｉ）および（ｉｉ）に関して、スルホニル化は、塩基、例えば水素化ナトリウム中で、式：
【化２０】
Figure 2004513111
（Ｒ８は前記のものである）のスルホニルクロライドなどのスルホニル化剤を用いてスルホニル化を都合よく行ってよく、その後、プロセス（ｉ）の場合は、保護基を除去する。
【００４９】
プロセス（ｉｉｉ）は、式：
【化２１】
Figure 2004513111
（式中、Ｒ１は置換されていてよいアルキルまたはアルカノイルであり、およびｈａｌは塩素などのハロゲンである）
の化合物のような、適当な遊離基Ｌを有するアルキル化剤またはアシル化剤を用いることにより都合よく行われてよい。
【００５０】
プロセス（ｉｖ）に関しては、アルキル化は、塩基、例えばＮａＨの存在下、所望により溶媒の存在下でハロゲン化アルキルなどのアルキル化剤を用いて簡便に行われてよい。
構造式Ｉの化合物中の反応性置換基を他の置換基に変換する方法は、当業者に周知である。例えば、ベンジル基を除去し、次いで水素で置換してよい。アセチルアミノ基は、加水分解によりアミノ基へ変換してよい。
【００５１】
本明細書に記載する反応のいずれにおいても、分子中の反応性置換基はたは部位は、反応条件に対して不活性な適当な保護基を用いて反応前に保護してよく、そして該保護基を反応後に除去する。
【００５２】
詳細には、本発明の化合物は、常套の合成法を用いて、および所望により常套の分割および単離法を用いて調製されてよい。例えば、構造式ＩＩの４−（ピペラジン−１−イル）インドール化合物は、構造式ＩＩＩの４−ニトロインドールプレカーサーの、対応する構造式ＩＶの４−アミノインドールへの触媒水素化、および構造式ＩＶのインドールをビス（２−クロロエチル）アミンなどのビス−アルキル化剤と反応させることにより容易に調製して、所望の構造式ＩＩの中間体を得る。反応を、フローダイアグラムＩに示す。
【００５３】
フローダイアグラムＩ
【化２２】
Figure 2004513111
【００５４】
構造式ＩＩの中間体は、次いで構造式Ｉの化合物（式中、ＡはＮ、ｍは２；Ｒ１はＨ；Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はＨ；
【化２３】
Figure 2004513111
は、単結合を示す；およびヘテロシクリル基は４−位にある）へと、構造式ＩＩの中間体を保護基、Ｇ、例えばジ−ｔ−ブチルジカルボネートと反応させて選択的にピペラジン塩基性Ｎ原子を保護して構造式Ｖの化合物を得、次いで該構造式Ｖの化合物をＮａＨおよびスルホニルクロライド、Ｒ８ＳＯ２Ｃｌなどの塩基と反応させて、保護された４−（ピペラジン−１−イル）−１−（置換−スルホニル）インドールを得、次いで該インドールを脱保護して、所望の構造式Ｉａの化合物を得ることにより変換してよい。該構造式Ｉａの化合物の試薬Ｒ１−Ｈａｌ（Ｒ１は構造式Ｉに関して前に記載したものであり、およびＨａｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである）との塩基の存在下での反応により、Ｒ１がＨ以外のものである構造式Ｉｂの化合物を得る。一連の反応を、フローダイアグラムＩＩに示す。
【００５５】
フローダイアグラムＩＩ
【化２４】
Figure 2004513111
【００５６】
ＡがＣＲ１０である本発明の対応する化合物は、例えば、構造式ＶＩの保護された４−ブロモインドール（Ｇはベンジルである）をリチオ化し、次いでリチウム基をＮ−保護−４−ピペリドンなどの環式ケトンで置換して構造式ＶＩＩのヒドロキシ中間体を得、これを次いで前記の方法で脱水およびスルホニル化して、構造式ＶＩＩＩの保護された化合物を得ることにより得てよい。該構造式ＶＩＩＩの化合物の触媒水素化および同時の脱保護により、
【化２５】
Figure 2004513111
が単結合を示す所望の構造式Ｉの化合物（構造式Ｉｄ）を得る。一連の反応をフローダイアグラムＩＩＩに示す。
【００５７】
フローダイアグラムＩＩＩ
【化２６】
Figure 2004513111
【００５８】
これらおよび他の文献法を用いて、本発明の構造式Ｉの化合物を調製してよい。５−、６−、または７−ハロインドール、−ハロインダゾールまたは−ハロベンズイミダゾール基質を出発物質として用いて、および前記のフローダイアグラムＩ、ＩＩ、およびＩＩＩに示す実質的に同じ方法を用いて、ヘテロシクリル基が５−、６−、または７−位にあり、およびＸまたはＹがＮである構造式Ｉの対応する化合物を構築することができる。
【００５９】
都合よくは、構造式Ｉの本発明の化合物は、運動障害、気分障害、精神障害、認識障害、神経退行性疾患などの、５−ＨＴ６レセプターに関連するもしくはそれにより影響を受ける中枢神経系疾患の治療に用いてよい。従って、本発明により、５−ＨＴ６レセプターに関連するもしくはそれにより影響を受ける中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患の治療を必要とする患者において５−ＨＴ６レセプターに関連するもしくはそれにより影響を受ける中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患を治療する方法であって、当該患者に前記の構造式Ｉの化合物の治療的有効量を投与することを含む方法が提供される。化合物は経口または非経口で、または、治療薬の投与を必要とする患者への治療薬の有効投与であることが公知のいずれかの一般的な方法で投与されてよい。
【００６０】
特定のＣＮＳ疾患の治療にて投与される治療的有効量は、治療される特定疾患、患者の背格好、年齢、および反応パターン、疾患の重篤度、主治医の判断などにより変化してよい。一般に、毎日経口投与の有効量は、約０．０１〜１，０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．５〜５００ｍｇ／ｋｇであってよく、および非経口投与の有効量は、約０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．５〜５０ｍｇ／ｋｇであってよい。
【００６１】
実際の実施において、本発明の化合物は、そのままもしくは１またはそれ以上の常套の医薬キャリアもしくは賦形剤と組み合わせた、固体もしくは液体形態にて投与される。従って、本発明により、医薬上許容されるキャリアおよび前記の構造式Ｉの化合物の有効量を含む医薬組成物が提供される。
【００６２】
本発明の組成物における使用に適した固体キャリアには、風味剤、潤滑剤、溶解剤、懸濁剤、充填剤、滑剤、圧縮補助剤、結合剤、錠剤−崩壊剤またはカプセル化物質として作用し得る１またはそれ以上の物質が含まれる。粉末において、キャリアは細かく分けられた構造式Ｉの化合物との混合状態の微細固体であってよい。錠剤において、構造式Ｉの化合物は、必要な圧縮性を有するキャリアと適当な比率で混合し、次いで所望の形およびサイズに圧縮する。該粉末および錠剤は、９９重量％までの構造式Ｉの化合物を含んでよい。本発明の組成物における使用に適した固体キャリアには、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、ラクトース、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、低溶融ワックスおよびイオン交換樹脂が含まれる。
【００６３】
溶液、懸濁液、エマルジョン、シロップおよびエリキシルを調製するのに適したいずれかの医薬上許容される液体キャリアを、本発明の組成物に用いてよい。構造式Ｉの化合物は、水、有機溶媒または医薬上許容されるオイルまたは脂肪、またはそれらの混合物などの医薬上許容される液体キャリア中に溶解または懸濁してよい。当該液体組成物は、溶解剤、乳化剤、バッファー、保存剤、甘味剤、風味剤、懸濁剤、濃化剤、着色剤、粘度調節剤、安定剤、浸透圧調節剤などの他の適当な医薬添加剤を含んでよい。経口および非経口投与に適した液体キャリアの例には、水（特に、セルロース誘導体、好ましくはナトリウムカルボキシメチルセルロース溶液などの前記の添加剤を含んでいる）、アルコール（一価アルコールおよび多価アルコール、例えば、グリコールを含んでいる）もしくはその誘導体、またはオイル（例えば、分留ココナッツオイルおよび落花生油）が含まれる。非経口投与のためには、キャリアはオレイン酸エチルまたはミリスチン酸イソプロピルなどの油性のエステルであってもよい。
【００６４】
無菌溶液または懸濁液である本発明の組成物は、筋肉内、腹腔内または皮下注射に適している。無菌溶液は静脈内投与されてもよい。経口投与に適した本発明の組成物は、液体または固体組成物形態のいずれかであってよい。
【００６５】
より明確に理解するために、および本発明をより明確に示すために、その特定の実施例を以下に示す。以下の実施例は単なる例示であって、いずれにしても本発明の範囲および基礎となる原理を制限するものとして理解されるべきではない。
他が示されない限り、全ての部分は重量部である。ＨＰＬＣおよびＮＭＲなる用語は、高速液体クロマトグラフィーおよび核磁気共鳴をそれぞれ示す。
【００６６】
実施例１
１−（フェニルスルホニル）−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドールヒドロクロライドの調製
【００６７】
【化２７】
Figure 2004513111
【００６８】
１Ｈ−インドール−４−イルピペラジン（４．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）、ジ−ｔ−ブチルジカルボネート（４．８ｇ、２２ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（０．８ｇ、２０ｍｍｏｌ）の４０％ジオキサン中の混合物を室温にて１０時間混合し、次いで水で処理する。反応混合物を酢酸エチルで抽出する。抽出物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥し、次いで真空中で濃縮して、ｔ−ブチル４−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートを無色の固体、ｍｐ１３７℃として得、マススペクトルおよび元素分析により同定する。
【００６９】
ｔ−ブチル４−（１Ｈ−インドール−１−イル）−ピペラジン−１−カルボキシレート（１．０５ｇ、３．５ｍｍｏｌ）の一部をＮａＨ（３．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン中の懸濁液に、０℃にてＮ２下に添加する。生じた混合液を０．５時間攪拌し、ベンゼンスルホニルクロライド（０．６１６ｇ、３．５ｍｍｏｌ）にて処理し、１６時間攪拌し、次いで水で処理する。反応混合物の水溶液を酢酸エチルで抽出する。抽出物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥し、次いで真空中で濃縮して、残存物を得る。残存物をクロマトグラフィーにかけ（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２）、ｔ−ブチル−４−（１−フェニルスルホニル−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートを明黄色の固体、１．２５ｇ（８１％収率）、ｍｐ６４−６５℃として得、マススペクトルおよび元素分析により同定する。
【００７０】
ｔ−ブチル４−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．８５ｇ）の一部を４ＮのＨＣｌおよびジオキサンの混合物中室温にて２時間攪拌し、次いで濾過する。濾過塊を乾燥し、標題生成物を白色固体、０．６４ｇ（９９％収率）、ｍｐ６０℃として得、マススペクトルおよびＮＭＲ分析により同定する。
【００７１】
実施例２−１３
１−アリールスルホニル−４−ピペラジン−１−イル ） −１Ｈ−インドールヒドロクロライドの調製
【００７２】
【化２８】
Figure 2004513111
【００７３】
実施例１に記載される本質的に同じ方法を用い、そして適当なアリールスルホニルクロライドと置換することにより、表Ｉに示す以下の化合物を得、そしてＨＰＬＣおよびマススペクトル分析により同定する。
【００７４】
【表１】
Figure 2004513111
【００７５】
実施例１４
４− ［ ４− （ ４ ， ５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル ） −ピペラジン−１−イル ］ −１− （ フェニルスルホニル ） −１Ｈ−インドールの調製
【００７６】
【化２９】
Figure 2004513111
【００７７】
１−（フェニルスルホニル）−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール（７１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液を、２−メチルチオ−２−イミダゾリンヒドロヨーダイド（５２．７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６２μｌ、０．３６ｍｍｏｌ）で処理し、５０℃にて１６時間加熱し、冷却し、次いで真空中で濃縮して、残存物を得る。残存物をＨＰＬＣにより精製し、標題生成物、１５ｍｇを得、表Ｉに示すＬＣＭＳ条件を用いるＨＰＬＣおよびマススペクトル分析（２．５７分；４１０Ｍ＋Ｈ）により同定する。
【００７８】
実施例１５−１８
４−ヘテロシクリル−１− （ アリールスルホニル ） インドール化合物の調製
【００７９】
【化３０】
Figure 2004513111
【００８０】
実施例１４に示す実質的に同じ方法を用いて、および適当な１−（アリールスルホニル）インドール基質で置換することにより、表ＩＩに示す以下の化合物を得、そしてＨＰＬＣおよびマススペクトル分析により同定する。
【００８１】
【表２】
Figure 2004513111
【００８２】
実施例１９
４− （ ４−ベンジルピペラジン−１−イル ） −１− （ フェニル−スルホニル ） −１Ｈ−インドールの調製
【００８３】
【化３１】
Figure 2004513111
【００８４】
１−（フェニルスルホニル）−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール（７１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液を臭化ベンジル（２１μｌ）およびトリエチル−アミン（７５μｌ）で連続処理し、室温にて１６時間振とうし、次いで真空中で濃縮して残存物を得る。残存物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、標題生成物３７ｍｇを得、表Ｉに記載のＬＣＭＳ条件を用いてＨＰＬＣおよびマススペクトル分析（２．８１分；４３２Ｍ＋Ｈ）により同定する。
【００８５】
実施例２０−５３
４−ヘテロアリール−１−アリールスルホニルインドール化合物の調製
【００８６】
【化３２】
Figure 2004513111
【００８７】
実施例１９に記載の本質的に同じ方法を用いて、および適当な４−（ピペラジン−１−イル）−１−（アリールスルホニル）インドール基質、および適当なハロゲン化アリール、ハロゲン化アルキルまたはハロゲン化アシルを用いて、表ＩＩＩに示す以下の化合物を得、そしてＨＰＬＣおよびマススペクトル分析により同定する。
【００８８】
【表３】
Figure 2004513111
【００８９】
【表４】
Figure 2004513111
【００９０】
【表５】
Figure 2004513111
【００９１】
実施例５４
４− （ ホモピペラジン−１−イル ） −１− （ フェニルスルホニル ） −ベンズイミダゾールヒドロクロライドの調製
【００９２】
【化３３】
Figure 2004513111
【００９３】
４−ブロモベンズイミダゾール（４２ｍｍｏｌ）、ホモピペラジン（２５６ｍｍｏｌ）、およびＮａＯｔ−Ｂｕ（５９ｍｍｏｌ）の乾燥ｏ−キシレン中の懸濁液をＮ２下に触媒量のＰｄ（ＯＣＯＣＨ３）２・Ｐ（ｔ−Ｂｕ）３（Ｐ／Ｐｄ＝４）にて処理し、１２０℃にて３時間加熱し、室温へと冷却し、次いで水で希釈する。水性混合液を酢酸エチルで抽出する。抽出物を合わせ、ＭｇＳＯ４にて乾燥し、次いで真空中で濃縮して、残存物を得る。残存物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、４−（ホモピペラジン−１−イル）ベンズイミダゾールを得る。
【００９４】
４−（ホモピペラジン−１−イル）ベンズイミダゾール（４．３ｇ、２０ｍｍｏｌ）、ジ−ｔ−ブチルジカルボネート（４．８ｇ、２２ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（０．８ｇ、２０ｍｍｏｌ）の４０％水性ジオキサン中の混合物を室温にて１０時間攪拌し、次いで水で希釈する。水性混合液を酢酸エチルで抽出する。抽出物を合わせ、ＮａＳＯ４で乾燥し、次いで真空中で濃縮して、ｔ−ブチル４−（ベンズイミダゾール−４−イル）ホモピペラジン−１−カルボキシレートを得る。
【００９５】
ＮａＨ（３．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン中の懸濁液を０℃にてＮ２下にｔ−ブチル４−（ベンズイミダゾール−４−イル）−ホモピペラジン−１−カルボキシレートで処理し、０．５時間攪拌し、ベンゼンスルホニルクロライド（０．６１６ｇ、３．５ｍｍｏｌ）で処理し、１６時間室温で攪拌し、次いで水で希釈する。水性混合液を酢酸エチルで抽出する。抽出物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥し、次いで真空中で濃縮して残存物を得る。残存物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ｔ−ブチル４−（１−フェニルスルホニル）−ベンズ−イミダゾール−４−イル）ホモピペラジン−１−カルボキシレートを得る。
【００９６】
こうして得られたカルボキシレートの４ＮのＨＣｌ中およびジオキサン中の混合物を室温にて２時間攪拌し、次いで濾過する。濾過塊を酢酸エチルで洗浄し、次いで真空中で乾燥して、標題生成物を得る。
【００９７】
実施例５６
４− （ ４−ベンジルピペラジン−１−イル ） −１Ｈ−インダゾールの調製
【００９８】
【化３４】
Figure 2004513111
【００９９】
４−ベンジル−１−（３−フルオロ−２−カルボキシフェニル）−ピペラジン（５．９６ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）およびヒドラジン（１０ｍＬ）中の攪拌溶液を９５℃にて窒素下４日間加熱する。冷却した反応液をエーテルで希釈し、次いで水および飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄する。有機層をさらに水および塩水で連続洗浄し、ＭｇＳＯ４にて乾燥し、次いで真空中で濃縮して、残存物を得る。残存物を酢酸エチルを溶離剤として用いるクロマトグラフィーにかける。生じるオイルをエーテルから再び濃縮し、白色の泡を得、これはヘキサン／エーテル下で一晩攪拌する。生じる白色粉末を吸引濾過により単離し、次いでヘキサンで洗浄して、標題化合物３．１１ｇ（５３％収率）を得、ＨＮＭＲにより同定する。
【０１００】
実施例５７
４− （ ４−ベンジルピペラジン−１−イル ） −１− （ フェニルスルホニル ） −１Ｈ−インダゾールヒドロクロライドの調製
【０１０１】
【化３５】
Figure 2004513111
【０１０２】
４−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール（２．３４ｇ、８．００ｍｍｏｌ）の乾燥ジメチルホルムアミド中の溶液を、０．４８ｇの未洗浄の鉱油中６０％ＮａＨ（１２．０ｍｍｏｌのＮａＨ）で処理する。窒素下で１５分間攪拌後、反応液をベンゼンスルホニルクロライド（１．５３ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）にて処理し、２４時間室温にて攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３および水で処理し、次いでエーテルで抽出する。有機層を水および塩水で連続洗浄し、ＭｇＳＯ４にて乾燥し、次いで真空中で濃縮して残存物を得る。残存物をシリカゲル上、１：１酢酸エチル：ヘキサンを溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物の遊離アミンをオイルとして得る（３．１４ｇ、９１％）。このオイルの一部（４３２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をエーテル中に溶解し、次いでエーテル中１．０ＭのＨＣｌ（１．１ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）で処理する。生じる固体を濾過し、エーテルで洗浄し、次いで真空下で乾燥して、標題化合物を明るい黄褐色の固体、ｍｐ２０８−２０９℃として得、ＨＮＭＲおよびマススペクトル分析により同定する。
【０１０３】
実施例５８
１− （ フェニルスルホニル ） −４− （ １−ピペラジニル ） −１Ｈ−インダゾールヒドロクロライドの調製
【０１０４】
【化３６】
Figure 2004513111
【０１０５】
１−フェニルスルホニル−４−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール（４３３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン中の溶液を、１−クロロエチルクロロホルメート（０．２７ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）中で処理し、還流温度にて２時間加熱し、次いで真空中で濃縮する。生じた残存物を還流温度にてメタノール中で１．５時間加熱し、冷却し、真空中で濃縮し、次いでエーテルから再度濃縮する。生じた黄褐色固体をエーテルで湿製し、次いで熱エタノールから結晶化して、標題化合物を黄褐色固体２３７ｍｇ（６３％収率）、ｍｐ２０３−２０５℃として得、ＨＮＭＲおよびマススペクトル分析により同定する。
【０１０６】
実施例５９
４− ［ ４− （ ２−フェニルエチル ） ピペラジン−１−イル ］ −１− （ フェニルスルホニル ） −１Ｈ−インダゾールヒドロクロライドの調製
【０１０７】
【化３７】
Figure 2004513111
【０１０８】
１−フェニルスルホニル−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インダゾール（１９０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１３８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の乾燥アセトニトリル中の混合物をフェネチルブロマイド（０．５５ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）にて処理し、還流温度、窒素下にて８．５時間加熱し、水で処理し、ついで塩化メチレンで抽出する。合わせた抽出物をＭｇＳＯ４に乾燥し、次いで酢酸エチルで溶離するＳＣＸカラム（Ｖａｒｉａｎ ＳＣＸ Ｍｅｇａ Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ， ５ｇ）上でクロマトグラフィーにかけ、非塩基性有機物質を除去し、次いで１：９９トリエチルアミン：酢酸エチルで処理して、濃縮後に淡黄色のオイルとして標題化合物の遊離アミン（１９８ｍｇ、８９％）を得る。オイルを、溶解を助けるための少量のエタノールを含むエーテル中に溶解し、ついで１．０ＭのＨＣｌエーテル溶液で処理する。溶液を真空中で濃縮し、次いで生じた黄褐色の固体をエーテルで処理し、次いで吸引濾過して標題化合物を明るい黄褐色固体２０９ｍｇ（８７％収率）、ｍｐ２３０−２３２℃（ｄｅｃ）として得、ＮＭＲおよびマススペクトル分析により同定する。
【０１０９】
実施例６０−７２
４−ヘテロアリール−１−アリールスルホニルインダゾール化合物の調製
【０１１０】
【化３８】
Figure 2004513111
【０１１１】
実施例５６−５９に記載の実質上同じ方法を用い、および適当なインダゾール基質および適当な塩化アリール、塩化アルキル、または塩化アシルまたは塩化アリールスルホニルを用いて、表ＩＶに示す以下の化合物を得、そしてＮＭＲおよびマススペクトル分析により同定する。
【０１１２】
【表６】
Figure 2004513111
【０１１３】
実施例７３
１− （ ４−アミノフェニルスルホニル ） −５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドールヒドロクロライドの調製
【０１１４】
【化３９】
Figure 2004513111
【０１１５】
５−アミノインドール（６．２３ｇ、４７ｍｍｏｌ）、ビス（２−クロロエチル）アミンヒドロクロライド（１６．８ｇ、９６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１９ｍＬ、１４１ｍｍｏｌ）のブタノール溶液を１００℃にて８時間加熱し、室温へ冷却し、次いで真空中で濃縮して、９．４６ｇの５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドールを得る。
【０１１６】
該インドールのアセトンおよび水中の溶液をジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１１．３ｇ、４７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１３ｇ、９６ｍｍｏｌ）で処理する。混合液を室温にて一晩攪拌し、アセトンを蒸発し、次いで残る水相を酢酸エチルで抽出する。抽出物をＭｇＳＯ４にて乾燥し、次いで真空中で濃縮して残存物を得る。残存物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、４−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。
【０１１７】
該エステル（６０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン中の溶液を水素化ナトリウム（３０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）で、次いでＮ−アセチルスルファニリルクロライド（２５μＬ、０．２ｍｍｏｌ）で処理し、室温にて１６時間振とうし、次いで真空中で濃縮して、４−［１−（４−アセチルアミノフェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。
【０１１８】
こうして得られたエステルをメタノールに溶解し、濃塩酸（１００μＬ）で処理し、６０℃にて２時間振とうし、次いで真空中で濃縮して残存物を得る。残存物をＨＰＬＣにより精製して標題生成物１５ｍｇを得、ＨＰＬＣおよびマススペクトル分析（ｒ．ｔ　２．３７分、Ｍ＋Ｈ３５７）により同定する。
【０１１９】
実施例７４ − １０２
ピペラジニル − １ − アリールスルホニルベンズイミダゾールおよびインドール化合物の調製
【０１２０】
【化４０】
Figure 2004513111
【０１２１】
実施例７３に記載した本質的に同じ方法を用いて、および適当なアミノインドールまたはアミノベンズイミダゾール基質および適当なアリールスルホニルクロライド試薬を用いて、表Ｖに示す以下の化合物を得、そしてＨＰＬＣおよびマススペクトル分析により同定する。
【０１２２】
【表７】
Figure 2004513111
【０１２３】
【表８】
Figure 2004513111
【０１２４】
実施例１０３
試験化合物の５ − ＨＴ６結合アフィニティの比較評価
セロトニン５−ＨＴ６レセプターに対する試験化合物のアフィニティを、以下の方法で評価する。ヒトクローン化５−ＨＴ６レセプターを発現している培養ヒーラー細胞を回収し、次いで低速（１，０００×ｇ）にて１０．０分間遠心分離し、培養培地を除く。回収した細胞を半分の容積の新鮮な生理的リン酸緩衝塩水溶液に懸濁し、次いで同じ速度で再度遠心分離した。この操作を繰り返す。回収した細胞を次いで１０容積の５０ｍＭトリスＨＣｌ（ｐＨ７．４）および０．５ｍＭのＥＤＴＡ中で均質化する。ホモジェネートを４０，０００×ｇにて３０．０分間遠心分離し、次いで沈殿を集める。得られたペレットを１０容積のトリスＨＣｌバッファーに再懸濁し、次いで同じ速度で再度遠心分離する。最終ペレットを少量のトリスＨＣｌバッファーに懸濁し、次いで組織タンパク質含量を１０−２５μｌ容積の部分にて測定する。ウシ血清アルブミンをＬｏｗｒｙ ｅｔ ａｌ， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．， １９３： ２６５（１９５１）に記載される方法に従い、タンパク質測定における基準として用いる。懸濁した細胞膜の容積を調整し、１．０ｍｇ／ｍｌの懸濁液の組織タンパク質濃度を得る。調製した膜懸濁液（１０倍濃縮）を１．０ｍｌ容積に分け、次いで後の結合実験に用いるまで−７０℃にて保存する。
【０１２５】
結合実験を、９６ウェルのマイクロタイタープレートフォーマットにて、２００μｌの全容積にて行う。各ウェルに以下の混合物を添加する：１０．０ｍＭのＭｇＣｌ２および０．５ｍＭのＥＤＴＡおよび２０μｌの［３Ｈ］−ＬＳＤ（Ｓ．Ａ．， ８６．０ Ｃｉ／ｍｍｏｌ， Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅから入手可能）、３．０ｎＭを含んでいる５０ｍＭトリスＨＣｌバッファー（ｐＨ７．４）中に作製した８０．０μｌのインキュベーションバッファー。［３Ｈ］ＬＳＤのヒトセロトニン５−ＨＴ６レセプターにおける解離定数、ＫＤは、［３Ｈ］ＬＳＤの濃度を増加しながらの飽和結合により決定されるように、２．９ｎＭである。反応は、組織懸濁液の１００．０μｌの最終添加により開始する。非特異的結合を、１０．０μＭのメチオテピンの存在下で測定する。試験化合物を２０．０μｌ容積で添加する。
【０１２６】
反応を、暗中、１２０分間室温にて進行させ、この時点で、結合リガンド−レセプター複合体を９６ウェルの単フィルター上Ｐａｃｋａｒｄ　Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅ（登録商標）１９６ハーベスターを用いて濾過除去する。フィルターディスク上に捕獲された結合複合体を空気乾燥し、次いで放射能活性を、４０．０μｌのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ（登録商標）−２０シンチラントの各薄皿への添加後に６つの光電子増倍管を備えたＰａｃｋａｒｄ　ＴｏｐＣｏｕｎｔ（登録商標）にて測定する。単フィルタープレートを加熱密封し、３１．０％のトリチウム効率にてＰａｃｋａｒｄＴｏｐＣｏｕｎｔ（登録商標）にてカウントする。
【０１２７】
５−ＨＴ６レセプターの特異的結合を、１０．０μＭの非標識メチオテピンの存在下で結合した量より少ない全放射能活性結合として規定する。種々の濃度の試験化合物の存在下での結合を、試験化合物の不在下での特異的結合の割合として表す。結果を、試験化合物のｌｏｇ濃度に対するｌｏｇ％結合としてプロットする。コンピューター利用プログラムプリズム（登録商標）を用いるデータポイントの非線形回帰分析により、９５％の信頼限界にて試験化合物のＩＣ５０およびＫｉ値を得た。データポイントの線形回帰直線をプロットし、これからＩＣ５０値を決定し、次いでＫｉ値を以下の等式に基き決定する：
Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋Ｌ／ＫＤ）
（ここで、Ｌは用いた放射能活性リガンドの濃度であり、およびＫＤはレセプターに対するリガンドの解離定数であり、共にｎＭにて示す）
【０１２８】
このアッセイを用いて、以下のＫｉ値を決定し、次いで５−ＨＴ６レセプターに結合することを立証することが公知の典型的な化合物により得られる値と比較する。データを以下の表ＶＩに示す。
【０１２９】
【表９】
Figure 2004513111
【０１３０】
【表１０】
Figure 2004513111
【０１３１】
【表１１】
Figure 2004513111
【０１３２】
前記の結果から認めることができるように、本発明の化合物はセロトニン５−ＨＴ６レセプターサブタイプに対して高程度のアフィニティを有する。比較化合物の２つ（クロザピンおよびメチオテピン）は同様の５−ＨＴ６レセプターアフィニティを有するが、それらは本発明の化合物の選択性を有しない。前記の実施例は、５−ＨＴ７レセプターにおけるそれらのアフィニティと比較した場合、５０倍までの５−ＨＴ６に対する選択性を示す。

Claims (13)

  1. 構造式Ｉ：
    Figure 2004513111
    （式中、Ａは、Ｃ、ＣＲ１０、またはＮ；
    Ｘは、ＣＲ１１、またはＮ；
    Ｙは、ＣＲ７、またはＮ、ただし、ＸがＮのとき、ＹはＣＲ７でなければならない；
    Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、またはそれぞれ置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルもしくはシクロヘテロアルキル基；
    Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６はそれぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、または置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル基；
    Ｒ７およびＲ１１は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、またはそれぞれ置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリールもしくはＣ１−Ｃ６アルコキシ基；
    Ｒ８は、それぞれ置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、アリール、またはヘテロアリール基；
    Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、またはそれぞれ置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、アリールもしくはヘテロアリール基；
    Ｒ１０は、Ｈ、ＯＨ、または置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基；
    ｍは、１、２、または３の整数；
    ｎは、０、または１、２、もしくは３の整数；および、
    Figure 2004513111
    は、単結合または二重結合を示す）の化合物または医薬上許容されるその塩。
  2. ＡがＮ、およびｍが２である、請求項１記載の化合物。
  3. Ｒ８が置換されていてよいフェニル基である、請求項１または請求項２記載の化合物。
  4. Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６がＨである、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
  5. Ｒ１がＨ、または置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキルもしくはシクロヘテロアルキル基である、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
  6. 以下の群：
    １−（フェニルスルホニル）−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール；
    １−［（２−ブロモフェニル）スルホニル］−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール；
    １−［（６−クロロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル）スルホニル］−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール；
    １−［（３，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール；
    １−［（５−クロロ−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル］−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール；
    １−［（４−ブロモフェニル）スルホニル］−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール；
    １−［（５−ブロモチエン−２−イル）スルホニル］−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール；
    １−［４，５−ジクロロチエン−２−イル）スルホニル］−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール；
    メチル４−［（４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール−１−イル）スルホニル］フェニルエーテル；
    ４−ピペラジン−１−イル−１−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝−１Ｈ−インドール；
    ４−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール；
    ４−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−１−［（２−ブロモフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール；
    ４−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−１−［（６−クロロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル）スルホニル］−１Ｈ−インドール；
    ４−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−１−［（３，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インドール；
    ４−［４−（３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル］−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール；
    １−（フェニルスルホニル）−４−［４−（ピリジン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−インドール；
    １−（フェニルスルホニル）−４−［４−（ピリジン−３−イルメチル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−インドール；
    １−［（２−ブロモフェニル）スルホニル］−４−［４−（３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−インドール；
    １−［（２−ブロモフェニル）スルホニル］−４−［４−（ピリジン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−インドール；
    １−［（２−ブロモフェニル）スルホニル］−４−［４−（ピリジン−３−イルメチル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−インドール；
    １−（フェニルスルホニル）−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インダゾール；
    １−（フェニルスルホニル）−６−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インダゾール；
    １−［（２−ブロモフェニル）スルホニル］−６−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インダゾール；
    １−［（４−ブロモフェニル）スルホニル］−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インダゾール；
    １−［（４−ブロモフェニル）スルホニル］−６−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インダゾール；
    １−［（５−ブロモチエン−２−イル）スルホニル］−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インダゾール；
    １−［（５−ブロモチエン−２−イル）スルホニル］−６−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インダゾール；
    １−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インダゾール；
    １−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−６−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インダゾール；
    メチル４−［（５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）スルホニル］フェニルエーテル；
    １−フェニルスルホニル−４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール；
    １−フェニルスルホニル−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インダゾール；
    １−フェニルスルホニル−４−（４−フェネチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール；
    １−フェニルスルホニル−４−［４−（３−フェニルプロピル）−ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−インダゾール；からなる群から選択される請求項１記載の化合物および医薬上許容されるその塩。
  7. ５−ＨＴ６レセプターに関連する、もしくはそれにより影響を受ける中枢神経系の疾患の治療を必要とする患者における５−ＨＴ６レセプターに関連する、もしくはそれにより影響を受ける中枢神経系の疾患の治療のための方法であって、当該患者に、請求項１〜６のいずれか１項に記載の構造式Ｉの化合物または医薬上許容されるその塩の治療的有効量を投与することを含む方法。
  8. 疾患が、運動障害、不安障害、または認識障害である、請求項７記載の方法。
  9. 疾患が、精神分裂病または鬱病である、請求項７記載の方法。
  10. 認識障害が、神経退行性疾患である、請求項８記載の方法。
  11. 神経退行性疾患が、アルツハイマー病またはパーキンソン病である、請求項１０記載の方法。
  12. 医薬上許容されるキャリアおよび請求項１〜６のいずれか１項に記載の構造式Ｉの化合物もしくは医薬上許容されるその塩を含む、医薬組成物。
  13. 構造式Ｉ：
    Figure 2004513111
    （式中、Ａは、Ｃ、ＣＲ１０、またはＮ；
    Ｘは、ＣＲ１１、またはＮ；
    Ｙは、ＣＲ７、またはＮ、ただし、ＸがＮのとき、ＹはＣＲ７でなければならない；
    Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルボニル、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）カルボニル、またはそれぞれ置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルもしくはシクロヘテロアルキル基；
    Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６はそれぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、または置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル基；
    Ｒ７およびＲ１１は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、またはそれぞれ置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリールもしくはアルコキシ基；
    Ｒ８は、それぞれ置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、アリール、またはヘテロアリール基；
    Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、またはそれぞれ置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、アリールもしくはヘテロアリール基；
    Ｒ１０は、Ｈ、ＯＨ、または置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基；
    ｍは、１、２、または３の整数；
    ｎは、０、または１、２、もしくは３の整数；および、
    Figure 2004513111
    は、単結合または二重結合を示す）
    の化合物の調製法であって、以下の一つを含む方法：
    ｉ）構造式：
    Figure 2004513111
    （式中、点線、ｎ、ｍ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９、Ｘ、ＹおよびＡは前記のものであり、およびＧは保護基である）
    の化合物を、基：
    Figure 2004513111
    （式中、Ｒ８は前記のものである）
    を含んでいるスルホニル化剤と反応させ、および所望により保護基Ｇを除去して、Ｒ１が水素である構造式Ｉの化合物を得ること；または、
    ｉｉ）構造式：
    Figure 2004513111
    （式中、点線、ｎ、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９、Ｘ、ＹおよびＡは前記のものである）
    を、基：
    Figure 2004513111
    （式中、Ｒ８は前記のものである）を含んでいるスルホニル化剤と反応させて、構造式（Ｉ）の化合物を得ること；または、
    ｉｉｉ）Ｒ１が水素である構造式Ｉの化合物を、式：
    Figure 2004513111
    （式中、Ｒ１は、（水素を除いて）前記のものであり、およびＬは、適当な遊離基、例えばハロゲンまたはＳＭｅである）
    の化合物と反応させて、対応する構造式Ｉの化合物を得ること；または、
    ｉｖ）ＡがＣＲ１０（ここで、Ｒ１０はＯＨである）の構造式（Ｉ）の化合物を、Ｒａ基（ここで、Ｒａは置換されていてよいアルキルである）を含んでいるアルキル化剤でアルキル化して、Ｒ１０が置換されていてよいアルコキシである構造式（Ｉ）の化合物を得ること；または、
    ｖ）反応性置換基を有する構造式（Ｉ）の化合物を、構造式Ｉの別の化合物へと変換すること。
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