NO326610B1 - 1-aryl- eller 1-alkylsulfonyl-heterocyklylbenzazoler, fremstilling av disse, farmasoytiske preparater inneholdende slike samt anvendelse av slike for fremstilling av medikamenter for behandling av sykdom - Google Patents

1-aryl- eller 1-alkylsulfonyl-heterocyklylbenzazoler, fremstilling av disse, farmasoytiske preparater inneholdende slike samt anvendelse av slike for fremstilling av medikamenter for behandling av sykdom Download PDF

Info

Publication number
NO326610B1
NO326610B1 NO20031977A NO20031977A NO326610B1 NO 326610 B1 NO326610 B1 NO 326610B1 NO 20031977 A NO20031977 A NO 20031977A NO 20031977 A NO20031977 A NO 20031977A NO 326610 B1 NO326610 B1 NO 326610B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
alkyl
compound
formula
indazole
piperazin
Prior art date
Application number
NO20031977A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20031977D0 (no
NO20031977L (no
Inventor
Derek Cecil Cole
Michael Gerard Kelly
Original Assignee
Wyeth Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wyeth Corp filed Critical Wyeth Corp
Publication of NO20031977D0 publication Critical patent/NO20031977D0/no
Publication of NO20031977L publication Critical patent/NO20031977L/no
Publication of NO326610B1 publication Critical patent/NO326610B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Description

Denne oppfinnelsen angår 1-aryl- eller 1-alkylsulfonyl-heterocyklylbenzazoler, fremstilling av disse, farmasøytiske preparater inneholdende slike samt anvendelse av slike for fremstilling av medikamenter for behandling av sykdom.
Forbindelser som er i stand til å danne 5-HT6-reseptorligander er potensielt anvendelige ved behandling av en rekke forstyrrelser i sentralnervesystemet, slik som angst, depresjon, epilepsi, obsessiv-kompulsive forstyrrelser, migrene, kognitive forstyrrelser, søvnforstyrrelser, spiseforstyrrelser, panikkanfall, forstyrrelser forårsaket av avvenning fra stoffmisbruk, schizofreni eller visse gastrointestinale forstyrrelser som irritabel tarmsyndrom. Det er lagt ned betydelig arbeid i å forstå den nylig identifiserte 5HT-6-reseptoren og dens mulige rolle i nevropsykiatriske og nevrodegenerative funksjoner. I den hensikt letes iherdig etter nye forbindelser som har bindingsaffinitet for 5HT-6-reseptoren, og spesielt etter potensielle, potente terapeutiske midler.
NO 325259 (WO2002032863) viser 2-, -3-, 4- eller 5-substituerte indolforbindelser som 5-HT6-ligander.
Et formål med denne oppfinnelsen er derfor å tilveiebringe forbindelser som er anvendelige som terapeutiske midler ved behandling av en rekke tilstander som er relatert til eller påvirkes av 5-HT6-reseptoren.
Et annet formål med denne oppfinnelsen er å tilveiebringe preparater inneholdende slike forbindelser samt anvendelse av slike forbindelser for fremstilling av medikamenter til behandling av psykoser (f.eks schizofreni, angst eller depresjon), motoriske forstyrrelser (f.eks Parkinsons sykdom), angst, depresjon, obsessiv-kompulsiv forstyrrelse, konsentrasjonsforstyrrelser eller enhver tilstand som er kjent for å være relatert til eller påvirkes av 5-HT6-reseptoren.
Disse og andre formål og trekk ved denne oppfinnelsen vil bli klarere i lys av den detaljerte beskrivelse som fremlegges nedenfor.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en forbindelse med formel I
hvor
AerN;
X erCRu eller N;
Y er CR7 eller N med forbehold om at når X er N, må Y være CR7 og en av X og Y erN;
Ri er H, Ci-C6alkylkarbonyl-, Ci-C6alkyl-, dihydroimidazolyl, fenyl-Ci-C4alkyl, tienyl-Ci-C6alkyl, fenoksy-Ci-C4alkyl, benzyl, benzoyl-Ci-C6alkyl eller pyridyl-Ci-C4alkyl, hver eventuelt substituert med N02, CrC6alkoksy, halogen, CrC6alkyl, CrC6alkylamino eller hydroksy;
R2, R3, R4, Rs og R6 er H;
R7 og Rn er H;
R8 er Ci-C6alkyl-, fenyl-, naftyl-, fenyl-C2-C5alkenyl-, imidazotiazolyl-, benzotiazolyl-, benzofurazanyl-, tienyl-, benzotienyl-, isoksazolyl-, imidazolyl-, benzotiadiazolyl- eller pyrazolylring, hver eventuelt substituert med halogen, NH2, CrC6alkyl, Ci-C6alkoksy, CrC6halogenalkoksy, di-Ci-C6alkylamino, CrC6alkylamino eller hydroksy;
m er tallet 1, 2 eller 3;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også preparater som er anvendelige ved behandling av forstyrrelser i sentralnervesystemet samt anvendelse av forbindelsene over for fremstilling av medikamenter for behandling av sykdom.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
5-hydroksytryptamin-6 (5-HT6)-reseptoren er en av de siste reseptorene som er identifisert ved hjelp av molekylær kloning. Dens evne til å bindes til en rekke terapeutiske forbindelser som anvendes innen psykiatrien, sammen med den intrikate fordeling i hjernen, har ansporet til betydelig interesse for nye forbindelser som er i stand til å interagere med eller påvirke nevnte reseptor. For tiden kjenner man ikke til noen fullt ut selektive agonister. Det er lagt ned betydelig arbeid i å forstå den mulige rolle til 5-HT6-reseptoren i psykiatri, ved kognitiv dysfunksjon, for motorisk funksjon og kontroll, hukommelse, stemningsleie og lignende. I den hensikt letes det iherdig etter forbindelser som har bindingsaffinitet for 5-HT6-reseptoren både som hjelpemidler i forskningen på 5-HT6-reseptoren og som potensielle terapeutiske midler ved behandlingen av forstyrrelser i sentralnervesystemet.
Det er overraskende blitt funnet at 1-alkyl- eller 1-arylsulfonyl-heterocyklyl-benzazoler med formel I har 5-HT6 affinitet og samtidig betydelig sub-type-selektivitet. De nevnte benzazoler med formel I er nyttige og effektive terapeutiske midler for behandling av forstyrrelser i sentralnervesystemet som er relatert til eller påvirkes av 5-HT6-reseptoren.
I samsvar med dette tilveiebringer den foreliggende oppfinnelse 1-alkyl- eller 1-arylsulfonyl-heterocyklylbenzazol-forbindelser med formel I
hvor
AerN;
XerCRn eller N;
Y er CR7 eller N med forbehold om at når X er N, må Y være CR7 og en av X og Y erN;
Ri er H, Ci-C6alkylkarbonyl-, CrC6alkyl-, dihydroimidazolyl, fenyl-Ci-C4alkyl, tienyl-d-Cealkyl, fenoksy-Ci-C4alkyl, benzyl, benzoyl-Ci-C6alkyl eller pyridyl-d-C4alkyl, hver eventuelt substituert med N02, Ci-C6alkoksy, halogen, Ci-C6alkyl, Ci-C6alkylamino eller hydroksy;
R2, R3, R4, R5 og R6 er H;
R7 og Rn erH;
R8 er Ci-C6alkyl-, fenyl-, naftyl-, fenyl-C2-C5alkenyl-, imidazotiazolyl-, benzotiazolyl-, benzofurazanyl-, tienyl-, benzotienyl-, isoksazolyl-, imidazolyl-, benzotiadiazolyl- eller pyrazolylring, hver eventuelt substituert med halogen, NH2, CrC6alkyl, CrC6alkoksy, CrC6halogenalkoksy, di-CrC6alkylamino, Ci-C6alkylamino eller hydroksy;
m er tallet 1, 2 eller 3;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Om ikke på annen måte spesifikt angitt i kravene gjelder følgende definisjoner.
Når begrepet halogen brukes i beskrivelsen og kravene betegner det Br, Cl, I eller F; begrepet aryl betegner fenyl eller naftyl. Begrepet cykloheteroalkyl betegner et fem- til syv-leddet cykloalkylringsystem som inneholder 1 eller 2 heteroatomer, som kan være like eller forskjellige, valgt fra N, NR, O eller S og som eventuelt inneholder en dobbeltbinding, hvor R betyr hydrogen eller en valgfri substituent som forklart heri. Eksempler på cykloheteroalkylringsystemer som omfattes av begrepet som er definert heri, er de følgende ringer hvor Y er NR, O eller S.
Når på samme måte begrepet heteroaryl brukes i beskrivelsen og kravene betegner det et 5-10 leddet aromatisk ringsystem som inneholder 1, 2 eller 3 heteroatomer, som kan være like eller forskjellige, valgt blant nitrogen, oksygen og svovel. Slike heteroarylringsystemer omfatter pyrrolyl, azolyl, oksazolyl, tiazolyl, imidazolyl, furyl, tienyl, kinolinyl, isokinolinyl, indolinyl, benzotienyl, benzofuranyl, benzisoksazolyl og lignende; begrepet haloalkyl betegner en CnH2n+i-gruppe som har fra ett til 2n+1 halogenatomer som kan være like eller forskjellige; og begrepet haloalkoksy betegner en OCnH2n+i-gruppe som har fra ett til 2n+1 halogenatomer som kan være like eller forskjellige.
Når begreper som Ci-C6alkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, C3-C7cykloalkyl, cykloheteroalkyl, aryl eller heteroaryl brukes i beskrivelsen og kravene, kan de eventuelt være substituert, substituentgruppene som eventuelt foreligger kan være én eller flere slike som vanligvis anvendes ved utvikling av farmasøytiske forbindelser eller ved modifisering av slike forbindelser, for å påvirke deres struktur/aktivitet, persistens, absorpsjon, stabilitet eller andre fordelaktige egenskaper.
Spesifikke eksempler på slike substituenter omfatter halogenatomer-, nitro-, cyano-, tiocyanato-, cyanato-, hydroksyl-, alkyl-, haloalkyl-, alkoksy-, haloalkoksy-, amino-, alkylamino-, dialkylamino-, formyl-, alkoksykarbonyl-, karboksyl-, alkanoyl-, alkyltio-, alkylsulfinyl-, alkylsulfonyl-, karbamoyl-, alkylamido-, fenyl-, fenoksy-, benzyl-, benzyloksy-, heteroaryl-, cykloheteroalkyl- eller cykloalkylgrupper, fortrinnsvis halogenatomer eller lavere alkylgrupper.
Typisk kan 0-3 substituenter være tilstede. Når de ovennevnte substituenter er eller inneholder en alkylsubstituentgruppe, kan denne være rettkjedet eller forgrenet og kan inneholde opp til 12, fortrinnsvis opp til 6, mer foretrukket opp til 4 karbonatomer.
Variablene A, X, Y, R1t R2, R3, R4, R5, R6, R7, Rs og Rn kan alle være grupper som eventuelt er substituert med substituenter som er beskrevet heri.
Farmasøytisk akseptable salter kan være hvilket som helst syreaddisjons-salt som er dannet av en forbindelse med formel I og en farmasøytisk akseptabel syre som fosfor-, svovel-, salt-, hydrobrom-, sitron-, malein-, rav-, fumar-, eddik-, melke-, saltpeter-, sulfon-, p-toluensulfon-, metansulfonsyre eller lignende.
Foretrukne forbindelse over er kjennetegnet ved at A er N og m er 2.
Ytterligere foretrukne forbindelse over, er kjennetegnet ved at Rs er en fenylgruppe eventuelt substituert med halogen, NH2, Ci-C6alkyl, CrC6alkoksy, Cr C6halogenalkoksy, di-CrC6alkylamino, CrC6alkylamino eller hydroksy.
Videre foretrukne forbindelse over, er kjennetegnet ved at Ri er H eller en CrC6alkyl- eller pyridyl-Ci -C4alkyI, hver eventuelt substituert med N02, Cr C6alkoksy, halogen, CrC6alkyl, CrC6alkylamino eller hydroksy.
Blant de foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen er: 1 -(fenylsulfonyl)-5-piperazin-1 -yl-1 H-indazol;
1 -(fenylsulfonyl)-6-piperazin-1 -yl-1 H-indazol; 1 -[(2-bromfenyl)sulfonyl]-6-piperazin-1 -yl-1 H-indazol; 1 -[(4-bromfenyl)sulfonyl]-5-piperazin-1 -yl-1 H-indazol; 1 -[(4-bromfenyl)sulfonyl]-6-piperazin-1 -yl-1 H-indazol; 1 -[(5-bromtien-2-yl)sulfonyl]-5-piperazin-1 -yl-1 H-indazol; 1 -[(5-bromtien-2-yl)sulfonyl]-6-piperazin-1 -yl-1 H-indazol; 1 -[(4-fluorfenyl)sulfonyl]-5-piperazin-1 -yl-1 H-indazol; 1 -[(4-fluorfenyl)sulfonyl]-6-piperazin-1 -yl-1 H-indazol; metyl 4-[(5-piperazin-1-yl-1 H-indazol-1-yl)sulfonyl]fenyleter; 1 -fenylsulfonyl-4-(4-propylpiperazin-1 -yl)-1 H-indazol; 1 -fenylsulfonyl-4-piperazin-1 -yl-1 H-indazol; 1 -fenylsulfonyl-4-(4-fenetylpiperazin-1 -yl)-1 H-indazol; 1 -fenylsulfonyl-4-[4-(3-fenylpropyl)piperazin-1 -yl]-1 H-indazol; og og farmasøytisk akseptable salter derav.
Denne oppfinnelsen angår også anvendelse av en forbindelse med formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, som beskrevet over til fremstilling av et medikament for å behandle en forstyrrelse i sentralnervesystemet som er relatert til eller påvirkes av 5-HT6-reseptoren.
Denne oppfinnelsen tilveiebringer også fremgangsmåter for fremstilling av forbindelser med formel I, hvor fremgangsmåtene omfatter én av følgende:
i) omsetning av en forbindelse med formel
hvor m, R2, R3, R4, R5, Re, X, Y og A er definert som ovenfor og G er en beskyttelsesgruppe, med et sulfoneringsmiddel som inneholder gruppen:
hvor R8 er definert som ovenfor, og dersom det er nødvendig fjerning av beskyttelsesgruppen G, hvilket gir en forbindelse med formel I hvor R1 er hydrogen;
eller
ii) omsetning av en forbindelse med formel
hvor m, Ri, R2, R3, R4, R5, Re. X, Y og A er definert som ovenfor, med et sulfoneringsmiddel som inneholder gruppen: hvor R8 er definert som ovenfor, hvilket gir en forbindelse med formel (I); eller iii) omsetning av en forbindelse med formel I hvor R1 er hydrogen, med en forbindelse med formel:
hvor Ri er definert som ovenfor (unntatt hydrogen) og L er en egnet utgående gruppe, f.eks halogen eller SMe, hvilket gir en korresponderende forbindelse med formel I;
eller
iv) omdanning av en forbindelse med formel (I), som har en reaktiv substituentgruppe, til en annen forbindelse med formel I.
Når det gjelder fremgangsmåtene (i) og (ii) er det hensiktsmessig å utføre sulfoneringen i base, f.eks natriumhydrid, ved hjelp av et sulfoneringsmiddel som sulfonylklorid med formel
hvor RB er definert som ovenfor, og ved fremgangsmåte (i) etterfulgt av fjerning av beskyttelsesgruppen.
Prosess (iii) kan hensiktsmessig utføres ved bruk av et alkylerings- eller acyleringsmiddel med en passende utgående gruppe L, som en forbindelse med formel:
hvor Ri er eventuelt substituert alkyl eller alkanoyl, og hal er et halogen som klor.
Metoder for å omdanne reaktive substituentgrupper i forbindelser med formel I til andre substituentgrupper, er velkjent for fagfolk på området. For eksempel kan benzylgrupper fjernes og erstattes av hydrogen. Acetylamino-grupper kan omdannes til aminogrupper ved hydrolyse.
I enhver av reaksjonene beskrevet heri, kan reaktive substituentgrupper eller stillinger i molekylet beskyttes før en reaksjon ved bruk av passende beskyttelsesgrupper som er inerte ved reaksjonsbetingelsene, hvor de nevnte beskyttelsesgrupper fjernes etter reaksjonen.
Nærmere bestemt, kan forbindelser ifølge oppfinnelsen fremstilles ved hjelp av konvensjonelle syntesemetoder og dersom det er nødvendig, vanlige separerings- og isoleringsmetoder. For eksempel kan forbindelser med formel II enkelt fremstilles ved katalytisk hydrogenering av prekursoren med formel III, til det korresponderende forbindelse med formel IV, og omsette nevnte formel IV forbindelse med et bis-alkylerende middel som bis (2-kloretyl)amin, hvilket gir det ønskede formel II intermediat. Reaksjonen er illustrert i reaksjonsskjema I.
Formel II intermediatet kan deretter omdannes til en forbindelse med formel I, hvor A er N, m er 2; Ri er H; R2, R3og R4 er H; og den heterocykliske gruppen er i 4-stilling, ved omsetting av formel II intermediatet med en beskyttelsesgruppe, G, for eksempel di-t-butyldikarbonat, for å selektivt beskytte det basiske piperazin-N-atom, hvilket gir forbindelsen med formel V og fortløpende omsette nevnte formel V forbindelse med en base som NaH og et sulfonylklorid, R8S02CI, hvilket gir den beskyttede 4-(piperazin-1-yl)-1-(substituert-sulfonyl)forbindelse og avbeskytting av nevnte forbindelse, hvilket gir den ønskede forbindelse med formel la. Omsetting av nevnte formel la-forbindelse med et reagens RrHal, hvor Ri er definert som ovenfor for formel I og Hal er Cl, Br eller I, i nærvær av en base, gir forbindelser med formel Ib, hvor R1 er noe annet enn H. Reaksjonssekvensen er vist i reaksjonsskjema II.
Korresponderende forbindelser ifølge oppfinnelsen hvor A er CRi0, kan oppnås f.eks ved å litiere en beskyttet forbindelse med formel VI, hvor G er benzyl og erstatte litiumgruppen med et cyklisk keton som et N-beskyttet-4-piperidon, hvilket gir hydroksy-intermediatet med formel VII, som deretter kan dehydreres og sulfoneres på samme måte som beskrevet ovenfor, hvilket gir den beskyttede forbindelse med formel VIII. Katalytisk hydrogenering og samtidig avbeskytting av nevnte formel Vlll-forbindelse gir de ønskede forbindelser med formel Id. Reaksjonssekvensen er vist i reaksjonsskjema III.
Disse og andre fremgangsmåter fra litteraturen kan anvendes for å fremstille formel l-forbindelser ifølge oppfinnelsen. Bruk av et 5-, 6- eller 7-haloindazol eller -halobenzimidazol substrat som utgangsmateriale og anvendelse av de i de vesentlige samme fremgangsmåter som er beskrevet i reaksjonsskjema I, II og III ovenfor, muliggjør oppbyggingen av de korresponderende forbindelser med formel I, hvor heterocyklylgruppen er i 5-, 6- eller 7-stilling og X eller Y er N.
Oppfinnelsens forbindelse med formel I kan med fordel utnyttes ved behandling av forstyrrelser i sentralnervesystemet som er relatert eller påvirkes av 5-HT6-reseptoren, slik som motoriske, psykiatriske, kognitive eller nevrodegenerative forstyrrelser eller forstyrrelser i stemningsleiet eller lignende. I henhold til dette tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en metode for behandling av en forstyrrelse i sentralnervesystemet (SNS) som er relatert til eller påvirkes av 5-HT6-reseptoren hos en pasient med behov for dette, som omfatter å administrere til nevnte pasient en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel I som beskrevet ovenfor. Forbindelsene kan administreres oralt eller parenteralt eller på enhver annen vanlig måte som er kjent for å være en effektiv administreringsmåte for et terapeutisk middel til en pasient for behov for dette.
Den terapeutiske effektive mengde som administreres ved behandling av en spesifikk SNS-forstyrrelse vil variere avhengig av den/de aktuell(e) tilstand(er) som behandles, pasientens størrelse, alder og responstype, alvorlighetsgraden av forstyrrelsen, den behandlende leges vurdering og lignende. Vanligvis vil effektive mengder ved daglig, oral administrering være ca 0,01 til 1.000 mg/kg, fortrinnsvis ca 0,5 til 500 mg/kg og effektive mengder for parenteral administrering kan være ca 0,1 til 100 mg/kg, fortrinnsvis ca 0,5 til 50 mg/kg.
I praksis administreres forbindelsene ifølge oppfinnelsen i fast eller flytende form, enten alene eller i kombinasjon med én/ett eller flere konvensjonelle farmasøytiske bærere eller tilsetningsstoffer. I henhold til dette tilveiebringer foreliggende oppfinnelse et farmasøytisk preparat som omfatter en farmasøytisk akseptabel bærer og en effektiv mengde av en forbindelse med formel I som beskrevet ovenfor.
Faste bærere som er egnet for bruk i preparatet ifølge oppfinnelsen, omfatter én eller flere stoffer som også kan virke som smaksstoffer, smøremidler, solubiliseringsmidler, dispergeringsmidler, fyllemidler, glattemidler, middel som letter komprimeringen, bindemidler, tablett-desintegrerende midler eller inn-kapslingsmaterialer. I pulvere kan bærere være et findelt faststoff som foreligger i blanding med en findelt forbindelse med formel I. I tabletter er formel I-forbindelsen blandet med en bærer som har de nødvendige komprimerings-egenskaper, i passende forhold og presses til den ønskede størrelse og form. De nevnte pulvere og tabletter kan inneholde opp til 99 vekt% av formel I-forbindelsen. Faste bærere som er egnet for bruk i preparatet ifølge oppfinnelsen, omfatter kalsiumfosfat, magnesiumstearat, talkum, sukkere, laktose, dekstrin, stivelse, gelatin, cellulose, metylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose, polyvinylpyrrolidin, lavtsmeltende vokser og ionebytterharpikser.
Enhver farmasøytisk akseptabel flytende bærer som er egnet for fremstilling av løsninger, suspensjoner, emulsjoner, siruper og miksturer (engelsk: elixirs) kan anvendes i preparatet ifølge oppfinnelsen. Forbindelser med formel I kan oppløses eller dispergeres i en farmasøytisk akseptabel flytende bærer som vann, et organisk løsningsmiddel eller én/ett farmasøytisk akseptabel(t) olje eller fett, eller en blanding derav. Nevnte flytende preparat kan inneholde andre egnede farmasøytiske tilsetningsstoffer som solubiliseringsmidler, emulgatorer, buffere, konserveringsmidler, søtningsstoffer, smaksstoffer, dispergeringsmidler, fortykningsmidler, fargestoffer, viskositetesregulatorer, stabiliseringsmidler, osmo-regulatorer eller lignende. Eksempler på flytende bærere som er egnet for oral og parenteral administrering omfatter vann (spesielt med innhold av tilsetningsstoffer som er omtalt ovenfor, f.eks cellulosederivater, fortrinnsvis natriumkarboksymetyl-celluloseløsning), alkoholer (inkludert monohydriske alkoholer og polyhydriske alkoholer, f.eks glykoler) eller derivater derav, eller oljer (f.eks fraksjonert kokosnøttolje og jordnøttolje). For parenteral administrering kan også bæreren være en oljeaktig ester som etyloleat eller isopropylmyristat.
Preparater ifølge oppfinnelsen som er sterile løsninger eller suspensjoner er egnet for intramuskulær, intraperitoneal eller subkutan injeksjon. Sterile løsninger kan også administreres intravenøst. Oppfinnelsens preparater som er egnet for oral administrering kan være enten i flytende eller fast preparatform.
For bedre forståelse og i den hensikt å forklare oppfinnelsen nærmere, er spesifikke eksempler satt opp nedenfor. De følgende eksempler er kun for forklarende og må på ingen måte sees på som en begrensning av oppfinnelsens omfang og underliggende prinsipper.
Om ikke annet er oppgitt er alle mengder oppgitt som vektandeler. Begrepene HPLC og NMR betegner henholdsvis høyeffektiv væskekromatografi (high performance liquid chromatography) og nukleærmagnetisk resonans.
Referanseeksemplene 1-53 er med da de er eksempler på R<1->grupper og R<8->substituenter.
En blanding av 1 H-indol-4-ylpiperazin (4,0 g, 20 mmol), di-t-butyldikarbonat (4,8 g, 22 mmol) og NaOH (0,8 g, 20 mmol) i 40% dioksan, omrøres ved romtemperatur i 10 timer og behandles med vann. Reaksjonsblandingen ekstraheres med etylacetat. Ekstraktene samles, tørkes over Na2S04 og inndampes under vakuum, hvilket gir t-butyl 4-(1H-indol-4-yl)piperazin-1-karboksylat i form av et fargeløst faststoff, smp. 137°C, identifisert ved hjelp av massespektrumanafyser og elementanalyser.
En del av t-butyl 4-(1 H-indol-1 -yl)-piperazin-1 -karboksylat (1,05 g, 3,5 mmol) settes til en suspensjon av NaH (3,8 mmol) i tetrahydrofuran ved 0°C under N2. Den resulterende blanding omrøres i 0,5 timer, behandles med benzensulfonylklorid (0,616 g, 3,5 mmol), omrøres i 16 timer og behandles med vann. Den vandige reaksjonsblandingen ekstraheres med etylacetat. Ekstraktene samles, tørkes over Na2S04 og inndampes under vakuum til et residu. Residuet kromatograferes (Si02p CH2CI2) hvilket gir t-butyl 4-(1-fenylsulfonyl-(1H-indol-4-yl)piperazin-1-karboksylat i form av et lysegult faststoff, 1,25 g (81% utbytte), smp. 64-65°C, identifisert ved hjelp av massespektrumanalyser og elementanalyser.
En del av t-butyl 4-(1-benzensulfonyl-1 H-indol-4-yl)piperazin-1-karboksylat (0,85 g) omrøres i en blanding av 4N HCI og dioksan ved romtemperatur i 2 timer og filtreres. Filterkaken tørkes, hvilket gir tittelproduktet i form av et hvitt faststoff, 0,64 g (99% utbytte), smp. 60°C, identifisert ved hjelp av massespektrumanalyser og NMR-analyser.
Referanseeksempel 2-13
Fremstilling av 1-arylsulfonyl-4-piperazin-1-yl)-1H-indol hydroklorid
Ved hjelp av hovedsakelig samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 1, og ved anvendelse av passende arylsulfonylklorid, oppnås de følgende forbindelser (oppført i tabell I) og identifiseres ved hjelp av HPLC og massespektrumanalyser.
1 LCMS-betingelser: Hewlett Packard 1100 MSD; YMC ODS-AM 2,0 mm x 50 mm 5 u kolonne ved 23°C; 3 ul injeksjon; løsningsmiddel A: 0,02%
TFA/vann; løsningsmiddel B: 0,02% TFA/acetonitril; gradient: tid 0: 95% A;
0,3 min: 95% A; 4,7 min: 10% A, 4,9 min: 95% A; post-tid 1 min. flowhastighet 1,5 ml/min; deteksjon: 254 nm DAD; API-ES positiv skanningmodus 150-700; fragmenter 70 mV.
Referanseeksempel 14
Fremstillinga av 4-[4-(4,5-dihydro-1 H-imidazol-2-yl)-piperazin-1-yl]-1-(fenylsulfonyl)-l H-indol
En løsning av 1-(fenylsulfonyl)-4-piperazin-1-yl-1 H-indol (71 mg, 0,18 mmol) i dioksan behandles med 2-metyltio-2-imidazolinhydrojodid (52,7 mg, 0,22 mmol) og N,N-diisopropyletylamin (62 ul, 0,36 mmol), oppvarmes ved 50°C i 16 timer, avkjøles og inndampes under vakuum, hvilket gir et residu. Residuet renses med HPLC, hvilket gir tittelforbindelsen, 15 mg, identifiseres ved hjelp av HPLC og massespektrumanalyser (2,57 min; 410 M+H) under LCMS-betingelser som beskrevet i tabell I.
Referanseeksempel 15-18
Fremstilling av 4-heterocyklyl-1 -(arylsulfonyl)indolforbindelser
Ved hjelp av den i hovedsak samme fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 14, og ved anvendelse av passende 1-(arylsulfonyl)indolsubstrat, oppnås de følgende forbindelser (oppført i tabell II) og identifiseres ved hjelp av HPLC og massespekstrumsanalyser.
Referanseeksempel 19
Fremstilling av 4-(4-benzylpiperazin-1-yl)-1-(fenylsulfonyl)-1 H-indol
En løsning av 1-(fenylsulfonyl)-4-piperazin-1 -yl-1 H-indol (71 mg, 0,18 mmol) i tetrahydrofuran behandles fortløpende med benzylbromid (21 ul) og trietylamin (75 ul), ristes ved romtemperatur i 16 timer og inndampes under vakuum, hvilket gir et residu. Residuet renses med RP-HPLC, hvilket gir tittelproduktet, 37 mg, som identifiseres ved hjelp av HPLC og massespektrumanalyser (2,81 minutter; 432 M+H) under de LCMS-betingelser som er beskrevet i tabell I.
Referanseeksempel 20-53
Fremstilling av 4-heteroaryM-arylsulfonylindolforbindelser
Ved bruk av i hovedsakelig samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 19, og ved anvendelse av passende 4-(piperazin-1-yl)-1-(arylsulfonyl)-indolsubstrat og et passende aryl-, alkyl- eller acylhalid, oppnås de følgende forbindelser (oppført i tabell III) som identifiseres ved hjelp av HPLC og massespektrumanalyser.
Eksempel 54
Fremstilling av 4-(homopiperazin-1-yl)-1-(fenylsulfonyl)-benzimidazol hydroklorid
En suspensjon av 4-brombenzimidazol (42 mmol), homopiperazin (256 mmol) og NaOt-Bu (59 mmol) i tørr o-xylen, behandles under N2 med en katalytisk mengde Pd (OCOCH3)2 P (t-Bu)3 (P/Pd = 4), oppvarmes ved 120°C i 3 timer, avkjøles til romtemperatur og fortynnes med vann. Den vandige blandingen ekstraheres med etylacetat. Ekstraktene samles, tørkes og MgS04 og inndampes under vakuum, hvilket gir et residu. Residuet renses ved flash-kromatografi, hvilket gir 4-(homopiperazin-1-yl)benzimidazol.
En blanding av 4-(homopiperazin-1-yl)benzimidazol (4,3 g, 20 mmol), di-t-butyldikarbonat (4,8 g, 22 mmol) og NaOH (0,8 g, 20 mmol) i 40% vandig dioksan, omrøres ved romtemperatur i 10 timer og fortynnes med vann. Den vandige blandingen ekstraheres med etylacetat. Ekstraktene samles, tørkes over NaS04 og inndampes under vakuum, hvilket gir t-butyl 4-(benzimidazol-4-yl)homopiperazin-1-karboksylat.
En suspensjon av NaH (3,8 mmol) i tetrahydrofuran ved 0°C, behandles under N2 med t-butyl 4-(benzimidazol-4-yl)-homopiperazin-1-karboksylat (1,1 g, 3,5 mmol), omrøres i 0,5 timer, behandles med benzensulfonylklorid (0,616 g, 3,5 mmol), omrøres i 16 timer ved romtemperatur og fortynnes med vann. Den vandige blandingen ekstraheres med etylacetat. Ekstraktene samles, tørkes over Na2S04 og inndampes under vakuum, hvilket gir et residu. Residuet renses ved flash-kromatografi hvilket gir t-butyl 4-(1-fenylsulfonyl)-benzimidazol-4-yl)homopiperazin-1 -karboksylat.
En blanding av det på denne måten oppnådde karboksylat i 4N HCI og dioksan omrøres ved romtemperatur i 2 timer og filtreres. Filterkaken vaskes med etylacetat og tørkes under vakuum, hvilket gir tittelproduktet.
Eksempel 56
Fremstilling av 4-(4-benzylpiperazin-1-yl)-1 H-indazol
En omrørt løsning av 4-benzyl-1-(3-fluor-2-karboksyfenyl)-piperazin (5,96 g, 20,0 mmol) i dimetylsulfoksid (10 ml) og hydrazin (10 ml) oppvarmes ved 95°C under nitrogen i 4 dager. Den avkjølte reaksjonsblandingen fortynnes med eter og vaskes med en blanding av vann og mettet, vandig natriumbikarbonat. Det organiske sjiktet vaskes ytterligere fortløpende med vann og saltvann, tørkes over MgS04 og inndampes under vakuum, hvilket gir et residu. Residuet kromatograferes med bruk av etylacetat som elueringsmiddel. Den resulterende olje inndampes fra eter, hvilket gir et hvitt skum som omrøres i heksan/eter over natten. Det resulterende hvite pulver isoleres ved hjelp av sugefiltrering og vaskes med heksan, hvilket gir tittelforbindelsen, 3,11 g (53% utbytte), identifisert med
HNMR.
Eksempel 57
Fremstilling av 4-(4-benzylpiperazin-1-yl)-1-(fenylsulfonyl)-1 H-indazol hydroklorid
En løsning av 4-(4-benzylpiperazin-1-yl)-1 H-indazol (2,34 g, 8,00 mmol) i tørr dimetylformamid behandles med 0,48 g uvasket 60% NaH i mineralolje (12,0 mmol NaH). Etter omrøring under nitrogen i 15 minutter, behandles reaksjonsblandingen med benzensulfonylklorid (1,53 ml, 12,0 mmol), omrøres i 24 timer ved romtemperatur, behandles med mettet, vandig NaHC03 og vann og ekstraheres med eter. Det organiske sjiktet vaskes fortløpende med vann og saltvann, tørkes over MgS04 og inndampes under vakuum, hvilket gir et residu. Residuet renses med flash-kromatografi på silikagel med bruk av 1,1 etylacetat:heksan som elueringsmiddel hvilket gir det frie aminet av tittelforbindelsen i form av en olje (3,14 g, 91%). En del av denne oljen (432 mg, 1,0 mmol) oppløses i eter og behandles med 1,0 M HCI i eter (1,1 ml, 1,1 mmol). Det resulterende faststoff filtreres, vaskes med eter og tørkes under vakuum, hvilket gir tittelforbindelsen i form av et lyst, gyllent faststoff, smp. 208-209°C, identifisert med HNMR og massespektrumanalyser.
Eksempel 58
Fremstilling av 1-(fenylsulfonyl)-4-(1-piperazinyl)-1 H-indazol hydroklorid
En løsning av 1-fenylsulfonyl-4-(4-benzylpiperazin-1-yl)-1 H-indazol (433 mg, 1,0 mmol) i 1,2-dikloretan behandles med 1-kloretylklorformat (0,27 ml, 2,5 mmol) oppvarmes ved tilbakeløpstemperatur i 2 timer og inndampes under vakuum. Resulterende residu oppvarmes ved tilbakeløpstemperatur i metanol i 1,5 timer, avkjøles, inndampes under vakuum og inndampes fra eter. Det resulterende gylne faststoff tritureres med eter og krystalliseres fra varm etanol, hvilket gir tittelforbindelsen i form av et gyllent faststoff, 237 mg (63% utbytte), smp. 203-205°C, identifisert med HNMR og massespektrumanalyser.
\ Eksempel 59
Fremstilling av 4-[4-(2-fenyletyl)piperazin-1-yl]-1-(fenylsulfonyl)-1 H-indazol hydroklorid
En blanding av 1-fenylsulfonyl-4-piperazin-1 -yl-1 H-indazol (190 mg, 0,50 mmol) og K2C03 (138 mg, 1,0 mmol) i tørr acetonitril behandles med fenetylbromid (0,55 ml, 2,0 mmol), oppvarmes ved tilbakeløpstemperatur under nitrogen i 8,5 timer, behandles med vann og ekstraheres med metylenklorid. De samlede ekstrakter tørkes over MgS04 og kromatograferes på en SCX-kolonne (Varian SCX Mega Bond Elut, 5 g) elueres med etylacetat for å fjerne ikke-basisk, organisk materiale og deretter med 1:99 trietylamin:etylacetat, som etter inn-damping gir det frie aminet av tittelforbindelsen i form av en svak, gul olje (198 mg, 89%). Oljen oppløses i eter med en liten mengde etanol for å lette løseligheten, og behandles med 1,0 M HCI i eter. Løsningen inndampes under vakuum og det resulterende gylne, faststoff behandles med eter og sugefiltreres, hvilket gir tittelforbindelsen i form av et svakt, gyllent faststoff, 209 mg (87% utbytte), smp. 230-232°C (dec), identifisert ved hjelp av NMR og massespektrumanalyser.
Eksempel 60-72
Fremstilling av 4-heteroaryl-1-arylsulfonylindazolforbindelser
Ved hjelp av i hovedsak den samme fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 56-59 og ved bruk av passende indazolsubstrat og passende aryl-, alkyl- eller acylhalid eller arylsulfonylklorid, oppnås de følgende forbindelser (vist i tabell IV) som er identifisert ved hjelp av NMR og massespektrumanalyser.
Eksempel 73
Fremstilling av 1-(4-aminofenylsulfonyl)-5-piperazin-1-yl-1 H-indol hydroklorid
En løsning av 5-aminoindol (6,23 g, 47 mmol), bis (2-kloretyl)amin hydroklorid (16,8 g, 96 mmol) og trietylamin (19 ml), 141 mmol) i butanol oppvarmes ved 100°C i 8 timer, avkjøles til romtemperatur og inndampes under vakuum, hvilket gir 9,46 g 5-piperazin-1-yl-1 H-indol.
En løsning av nevnte indol i aceton og vann behandles med di-tert-butyldikarbonat (11, 3 g, 47 mmol) og kalium karbonat (13 g, 96 mmol). Blandingen omrøres ved romtemperatur over natt, acetonet avdampes og den gjenværende vandige fasen ekstraheres med etylacetat. Ekstraktene tørkes over MgS04 og inndampes under vakuum, hvilket gir et residu. Residuet renses med flash-kromatografi, hvilket gir 4-(1H-indol-5-yl)-piperazin-1-karboksylsyre tert-butylester.
En løsning av nevnte ester (60 mg, 0,2 mmol) i tetrahydrofuran behandles med natriumhydrid (30 mg, 0,5 mmol) etterfulgt av N-acetylsulfanilylklorid (25 ul, 0,2 mmol), ristes ved romtemperatur i 16 timer og inndampes under vakuum, hvilket gir 4-[1 -(4-acetylaminofenylsulfonyl)-1 H-indol-5-yl]-piperazin-1 -karboksyl-syre tert-butylester.
Esteren som blir fremstilt som beskrevet ovenfor, oppløses i metanol, behandles med konsentrert saltsyre (100 pl), ristes ved 60°C i 2 timer og inndampes under vakuum, hvilket gir et residu. Residuet renses med HPLC, hvilket gir tittelproduktet, 15 mg, som identifiseres ved hjelp av HPLC og massespektrumanalyser (r.t. 2,37 min, M+H 357).
Eksempler 74-102
Fremstilling av piperazinyl-1-arylsulfonylbenzimidazol- og indolforbindelser
Ved hjelp av i hovedsak den samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 73 og ved bruk av passende aminoindol eller aminobenzimidazol-substrat og passende arylsulfonylkloridreagenser, oppnås de følgende forbindelser (vist i tabell V) som er identifisert ved hjelp av HPLC og massespektrumanalyser.
Eksempel 103
Komparativ evaluering av testforbindelser bindingsaffinitet for 5-HT6
Testforbindelser affinitet for serotonin 5-HT6-reseptoren evalueres på følgende måte. Dyrkede Hela-celler som uttrykker humane, klonede 5-HT6-reseptorer høstes og sentrifugeres ved lav hastighet (1.000 x g) i 10,0 min for å fjerne kulturmedium. De høstede cellene oppslemmes i halve volumet nylaget, fysiologisk fosfatbufferet saltløsning og sentrifugeres igjen ved samme hastighet. Denne prosedyren gjentas. De samlede cellene homogeniseres deretter i 10 volum 50 mmol Tris.HCI (pH 7,4) og 0,5 mmol EDTA. Homogenatet sentrifugeres ved 40.000 x g i 30,0 min og bunnfallet samles. Den oppnådde masse dispergeres igjen i 10 volum Tris.HCI-buffer og sentrifugeres igjen ved samme hastighet. Den resulterende masse dispergeres i et lite volum Tris.HCI buffer og innholdet av vevsprotein bestemmes i prøvevolum på 10-25 pl. Bovint serum albumin benyttes som standard ved proteinbestemmelsen i samsvar med metoden som er beskrevet i Lowry et al., J. Biol. Chem., 193:265 (1951). Volumet av de dispergerte cellemembraner justeres til en vevsprotein-konsentrasjon på 1,0 mg/ml suspensjon. Den fremstilte membransuspensjonen (10 ganger konsentrert) deles i volum på 1,0 ml og lagres ved -70°C inntil de senere brukes i bindingseksperimenter.
Bindingseksperimenter utføres i en 96-brønns mikrotiterplate med et total-volum på 200 pl. Til hver brønn tilsettes følgende blanding: 80,0 ul inkuberings-buffer fremstilt av 50 mmol Tris.HCI buffer (pH 7,4) som inneholder 10,0 mmol MgCI2 og 0,5 mmol EDTA og 20 pl [<3>H]-LSD (S.A., 86,0 Ci/mmol, som er tilgjengelig fra Amersham Life Science), 3,0 nM. Dissosiasjonskonstanten, KD for [<3>H]LSD på den humane serotonin 5-HT6-reseptor er 2,9 nmol og bestemmes med metningsbinding med økende konsentrasjoner av [<3>H]LSD. Reaksjonen initieres ved den siste tilsetningen av 100,0 pl vevsuspensjon. Ikke-spesifikk binding måles i nærvær av 10,0 pmol metiotepin. Testforbindelsene tilsettes i volum på 20,0 pl.
Reaksjonen får gå i mørket i 120 min ved romtemperatur, og deretter fra-filtreres det bundne ligandreseptorkompleks på et 96-brønns unifilter med en Packard Filtermate<®> 196 Harvester. Det bundne kompleks som er samlet på filteret lufttørkes og radioaktiviteten måles i en Packard TopCount<®> som er utstyrt med seks fotomultiplikatordetektorer, etter tilsetning av 40,0 pl Microscint<®->20 scintillasjonsvæske til hver horisontalbrønn. Unifilterplaten varmeforsegles og telles i en Packard TopCount<®> med en tritiumeffektivitet på 31,0%.
Spesifikk binding til 5-HT6-reseptoren defineres som den totale bundne radioaktivitet minus den mengden som bindes i nærvær av 10,0 pmol umerket metiotepin. Binding i nærvær av varierende konsentrasjoner testforbindelse uttrykkes som prosent spesifikk binding i fravær av testforbindelse. Resultatene plottes som logg av % binding versus logg av konsentrasjonen av testforbindelse. Ikke-lineær regresjonsanalyse av datapunkter ved hjelp av et datamaskinassistert program Prism<®>, ga både IC50 og Kj verdiene til testforbindelsene med 95% tillitts-grenser. En lineær regresjonslinje av datapunkter plottes, IC5o-verdien
bestemmes ut fra denne og Kj-verdien bestemmes ved hjelp av følgende ligning:
hvor L er konsentrasjonen av den radioaktive liganden som anvendes og KD er dissosiasjonskonstanten for liganden på reseptoren, begge uttrykkes i nmol.
Ved hjelp av dette forsøket bestemmes de følgende Krverdier og sammen-lignes med verdiene som oppnås for representative forbindelser som man vet bindes til 5-HT6-reseptoren. Tallmaterialet oppgis i tabell VI nedenfor.
Resultatene som er oppgitt ovenfor viser at forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse i høy grad har affinitet for subtypen av serotonin 5-HT6-reseptoren. Selv om de to referanseforbindelser (clozapin og metiotepin) har lignende 5-HT6-reseptor-affinitet har de ikke den samme selektivitet som forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse. Eksemplene som er beskrevet ovenfor viser opptil 50 ganger høyere selektivitet for 5-HT6-reseptoren i forhold til affiniteten for 5-HT7-reseptoren.

Claims (12)

1. Forbindelse med formel I karakterisert ved at AerN; X er CR11 eller N; Y er CR7 eller N med forbehold om at når X er N, må Y være CR7 og en av X og Y erN; Ri er H, Ci-C6alkylkarbonyl-, Ci-C6alkyl-, dihydroimidazolyl, fenyl-Ci-C4alkyl, tienyl-Ci-C6alkyl, fenoksy-Ci-C4alkyl, benzyl, benzoyl-Ci-C6alkyl eller pyridyl-Ci-C4alkyl, hver eventuelt substituert med N02, CrC6alkoksy, halogen, Ci-C6alkyl, Ci-C6alkylamino eller hydroksy; R2, R3, R4, R5 og R6 er H; R7 og Rn er H; R8 er Ci-C6alkyl-, fenyl-, naftyl-, fenyl-C2-C5alkenyl-, imidazotiazolyl-, benzotiazolyl-, benzofurazanyl-, tienyl-, benzotienyl-, isoksazolyl-, imidazolyl-, benzotiadiazolyl- eller pyrazolylring, hver eventuelt substituert med halogen, NH2, Ci-C6alkyl, Ci-C6alkoksy, CrC6halogenalkoksy, di-Ci-C6alkylamino, CrC6alkylamino eller hydroksy; m er tallet 1, 2 eller 3; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at A er N og m er 2.
3. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at R8 er en fenylgruppe eventuelt substituert med halogen, NH2, CrC6alkyl, CrC6alkoksy, Cr C6halogenalkoksy, di-CrC6alkylamino, CrC6alkylamino eller hydroksy.
4. Forbindelse ifølge krav hvilke som helst av kravene 1 til 3, karakterisert ved at R-i er H eller en CrC6alkyl- eller pyridyl-Ci-C4alkyl, hver eventuelt substituert med N02, CrC6alkoksy, halogen, CrC6alkyl, Cr C6alkylamino eller hydroksy.
5. Forbindelse ifølge krav 1 valgt fra gruppen bestående av: 1 -(fenylsulfonyl)-5-piperazin-1 -yl-1 H-indazol;
1 -(fenylsulfonyl)-6-piperazin-1 -yl-1 H-indazol;
1 -[(2-bromfenyl)sulfonyl]-6-piperazin-1 -yl-1 H-indazol;
1 -[(4-bromfenyl)sulfonyl]-5-piperazin-1 -yl-1 H-indazol;
1 -[(4-bromfenyl)sulfonyl]-6-piperazin-1 -yl-1 H-indazol;
1 -[(5-bromtien-2-yl)sulfonyl]-5-piperazin-1 -yl-1 H-indazol;
1 -[(5-bromtien-2-yl)sulfonyl]-6-piperazin-1 -yl-1 H-indazol;
1 -[(4-fluorfenyl)sulfonyl]-5-piperazin-1 -yl-1 H-indazol;
1 -[(4-fluorfenyl)sulfonyl]-6-piperazin-1 -yl-1 H-indazol; metyl 4-[(5-piperazin-1 -yl-1 H-indazol-1 -yl)sulfonyl]fenyleter;
1 -fenylsulfonyl-4-(4-propylpiperazin-1 -yl)-1 H-indazol;
1 -fenylsulfonyl-4-piperazin-1 -yl-1 H-indazol;
1 -fenylsulfonyl-4-(4-fenetylpiperazin-1 -yl)-1 H-indazol;
1 -fenylsulfonyl-4-[4-(3-fenylpropyl)piperazin-1 -yl]-1 H-indazol; og og farmasøytisk akseptable salter derav.
6. Anvendelse av en forbindelse med formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, som krevd i hvilke som helst av kravene 1 til 5 til fremstilling av et medikament for å behandle en forstyrrelse i sentralnervesystemet som er relatert til eller påvirkes av 5-HT6-reseptoren.
7. Anvendelse ifølge krav 6, hvori nevnte forstyrrelse er en motorisk forstyrrelse, angstforstyrrelse eller kognitiv forstyrrelse.
8. Anvendelse ifølge krav 6, hvori nevnte forstyrrelse er schizofreni eller depresjon.
9. Anvendelse ifølge krav 6, hvori nevnte kognitive forstyrrelse er en nevrodegenerativ forstyrrelse.
10. Anvendelse ifølge krav 6, hvori nevnte nevrodegenerative forstyrrelse er Alzheimers sykdom eller Parkinsons sykdom.
11. Farmasøytisk preparat som omfatter en farmasøytisk akseptabel bærer og en forbindelse med formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav som krevd i hvilket som helst av kravene 1 til 5.
12. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel I hvor AerN; XerCRn eller N; Y er CR7 eller N med forbehold om at når X er N, må Y være CR7 og en av X og Y erN; Ri er H, Ci-C6alkylkarbonyl-, Ci-Cealkyl-, dihydroimidazolyl, fenyl-CrC4alkyl, tienyl-CrC6alkyl, fenoksy-Ci-C4alkyl, benzyl, benzoyl-CrC6alkyl eller pyridyl-Cr C4alkyl, hver eventuelt substituert med N02, CrC6alkoksy, halogen, CrC6alkyl, CrC6alkylamino eller hydroksy; Pt2, R3, R4, Rs og R6 er H; R7 og Rn er H; Rs er Ci-Cealkyl-, fenyl-, naftyl-, fenyl-C2-C5alkenyl-, imidazotiazolyl-, benzotiazolyl-, benzofurazanyl-, tienyl-, benzotienyl-, isoksazolyl-, imidazolyl-, benzotiadiazolyl- eller pyrazolylring, hver eventuelt substituert med halogen, NH2, CrC6alkyl, Ci-C6alkoksy, CrC6halogenalkoksy, di-Ci-C6alkylamino, CrC6alkylamino eller hydroksy; m er tallet 1, 2 eller 3; hvor fremgangsmåtene omfatter én av følgende: i) omsetning av en forbindelse med formel hvor m, R2, R3, R4, R5, Re, X, Y og A er definert som ovenfor og G er en beskyttelsesgruppe, med et sulfoneringsmiddel som inneholder gruppen: hvor R8 er definert som ovenfor, og dersom det er nødvendig fjerning av beskyttelsesgruppen G, hvilket gir en forbindelse med formel I hvor R1 er hydrogen; eller ii) omsetning av en forbindelse med formel hvor m, Ri, R2, R3, R4, R5, Re, X, Y og A er definert som ovenfor, med et sulfoneringsmiddel som inneholder gruppen: hvor R8 er definert som ovenfor, hvilket gir en forbindelse med formel (I); eller iii) omsetning av en forbindelse med formel I hvor Ri er hydrogen, med en forbindelse med formel: hvor Ri er definert som ovenfor (unntatt hydrogen) og L er en egnet utgående gruppe, f.eks halogen eller SMe, hvilket gir en korresponderende forbindelse med formel I; eller iv) omdanning av en forbindelse med formel (I), som har en reaktiv substituentgruppe, til en annen forbindelse med formel I.
NO20031977A 2000-11-02 2003-04-30 1-aryl- eller 1-alkylsulfonyl-heterocyklylbenzazoler, fremstilling av disse, farmasoytiske preparater inneholdende slike samt anvendelse av slike for fremstilling av medikamenter for behandling av sykdom NO326610B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US24511800P 2000-11-02 2000-11-02
PCT/US2001/045389 WO2002036562A2 (en) 2000-11-02 2001-10-31 1-aryl- or 1-alkylsulfonyl-heterocyclylbenzazoles as 5-hydroxytryptamine-6 ligands

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20031977D0 NO20031977D0 (no) 2003-04-30
NO20031977L NO20031977L (no) 2003-06-30
NO326610B1 true NO326610B1 (no) 2009-01-19

Family

ID=22925357

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20031977A NO326610B1 (no) 2000-11-02 2003-04-30 1-aryl- eller 1-alkylsulfonyl-heterocyklylbenzazoler, fremstilling av disse, farmasoytiske preparater inneholdende slike samt anvendelse av slike for fremstilling av medikamenter for behandling av sykdom

Country Status (19)

Country Link
US (3) US20020115670A1 (no)
EP (2) EP1343756A2 (no)
JP (1) JP4184077B2 (no)
KR (1) KR100822655B1 (no)
CN (1) CN1222511C (no)
AR (1) AR034270A1 (no)
AU (2) AU2002220051B2 (no)
BR (1) BR0115102B1 (no)
CA (1) CA2426031C (no)
EA (1) EA006205B1 (no)
HU (1) HUP0303756A3 (no)
IL (2) IL155443A0 (no)
MX (1) MXPA03003800A (no)
NO (1) NO326610B1 (no)
NZ (1) NZ525592A (no)
PL (1) PL213134B1 (no)
TW (1) TWI282787B (no)
WO (1) WO2002036562A2 (no)
ZA (1) ZA200304188B (no)

Families Citing this family (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR0114552A (pt) 2000-10-20 2003-07-01 Biovitrum Ab N1- (benzenosulfonil) indóis 2-,3-,4-, 5- substituìdos e seu uso em terapia
KR100600240B1 (ko) * 2001-06-07 2006-07-13 에프. 호프만-라 로슈 아게 5-ｈｔ6 수용체 친화도를 갖는 신규한 인돌 유도체
CN1321110C (zh) * 2001-06-15 2007-06-13 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 具有5－ht6受体亲和力的4－哌嗪基吲哚衍生物
DE60212841T2 (de) 2001-06-15 2007-06-21 F. Hoffmann-La Roche Ag 4 piperazinylindolderivate mit affinität zum 5-ht6-rezeptor
ATE424825T1 (de) * 2001-07-20 2009-03-15 Psychogenics Inc Behandlung von hyperaktivitätsstörungen und aufmerksamkeitsdefiziten
GB0203811D0 (en) * 2002-02-18 2002-04-03 Glaxo Group Ltd Compounds
ATE398108T1 (de) 2002-03-27 2008-07-15 Glaxo Group Ltd Chinolinderivate und deren verwendung als 5-ht6 liganden
KR100657056B1 (ko) 2002-06-05 2006-12-13 에프. 호프만-라 로슈 아게 중추 신경계 장애의 치료를 위한 5-ｈｔ6-수용체조절제로서 1-설폰일-4-아미노알콕시 인돌 유도체
CA2498946A1 (en) 2002-09-17 2004-04-01 F. Hoffmann-La Roche Ag 2,4-substituted indoles and their use as 5-ht6 modulators
CA2515570A1 (en) 2003-02-14 2004-09-02 Wyeth Heterocyclyl-3-sulfonylindazoles as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
ES2258760T3 (es) 2003-07-22 2006-09-01 Arena Pharmaceuticals, Inc. Derivados de diaril y de la urea de arileteroaril usados como moduladores del receptor de la serotonina 5-ht2a utiles para la profilaxis y el tratamiento de desordenes a ellos asociados.
SE0302760D0 (sv) * 2003-10-20 2003-10-20 Biovitrum Ab New compounds
EP2338490A3 (en) 2003-11-03 2012-06-06 Probiodrug AG Combinations useful for the treatment of neuronal disorders
US7781478B2 (en) 2004-07-14 2010-08-24 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
KR20070041762A (ko) 2004-07-28 2007-04-19 글락소 그룹 리미티드 위장관 장애의 치료에 유용한 피페라진 유도체
WO2007021711A2 (en) * 2005-08-15 2007-02-22 Wyeth Substituted-3-sulfonylindazole derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
PE20071143A1 (es) * 2006-01-13 2008-01-20 Wyeth Corp Composicion farmaceutica que comprende un inhibidor de acetilcolinesterasa y un antagonista 5-hidroxitriptamina-6
US7696229B2 (en) 2006-02-17 2010-04-13 Memory Pharmaceuticals Corporation Compounds having 5-HT6 receptor affinity
WO2007113202A1 (en) 2006-03-31 2007-10-11 Glaxo Group Limited Piperazine derivatives as growth hormone secretagogue (ghs) receptor agonists
KR20090006148A (ko) * 2006-04-05 2009-01-14 와이어쓰 5-히드록시트립타민-6 리간드로서의 설포닐-3-헤테로시클릴인다졸 유도체
WO2007120596A1 (en) * 2006-04-12 2007-10-25 Wyeth DIHYDRO[1,4]DIOXINO[2,3-e]INDAZOLE DERIVATIVES AS 5-HYDROXYTRYPTAMINE-6 LIGANDS
BRPI0718737A2 (pt) * 2007-01-08 2014-03-25 Suven Life Sciences Ltd "composto, processo para a preparação de um composto, método para o tratamento de uma desordem do sistema nervoso central, composição farmacêutica, uso do composto, método para testar antagonistas e antagonistas com seletividade para o receptor 5-ht6, e método de tratamento"
EP2121602B1 (en) * 2007-01-08 2015-03-18 Suven Life Sciences Limited 4-(heterocyclyl)alkyl-n-(arylsulfonyl) indole compounds and their use as 5-ht6 ligands
MX2009008324A (es) * 2007-02-16 2009-10-20 Memory Pharm Corp Compuestos 6´-sustituidos que tienen afinidad con el receptor de 5-hidroxitriptamina-6.
TW200848021A (en) 2007-03-06 2008-12-16 Wyeth Corp Sulfonylated heterocycles useful for modulation of the progesterone receptor
WO2008136017A1 (en) 2007-05-03 2008-11-13 Suven Life Sciences Limited Aminoalkoxy aryl sulfonamide compounds and their use as 5-ht6 ligands
KR20100053626A (ko) * 2007-08-15 2010-05-20 메모리 파마슈티칼스 코포레이션 5-ｈｔ6 수용체 친화성을 나타내는 3'-치환된 화합물
EP2254564A1 (en) * 2007-12-12 2010-12-01 Glaxo Group Limited Combinations comprising 3-phenylsulfonyl-8-piperazinyl-1yl-quinoline
WO2009123714A2 (en) 2008-04-02 2009-10-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of pyrazole derivatives useful as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor
US20100016297A1 (en) * 2008-06-24 2010-01-21 Memory Pharmaceuticals Corporation Alkyl-substituted 3' compounds having 5-ht6 receptor affinity
US20100022581A1 (en) * 2008-07-02 2010-01-28 Memory Pharmaceuticals Corporation Pyrrolidine-substituted azaindole compounds having 5-ht6 receptor affinity
US20100029629A1 (en) * 2008-07-25 2010-02-04 Memory Pharmaceuticals Corporation Acyclic compounds having 5-ht6 receptor affinity
US20100056531A1 (en) * 2008-08-22 2010-03-04 Memory Pharmaceuticals Corporation Alkyl-substituted 3' compounds having 5-ht6 receptor affinity
WO2010032257A1 (en) 2008-09-17 2010-03-25 Suven Life Sciences Limited Aryl indolyl sulfonamide compounds and their use as 5-ht6 ligands
AU2009294181B2 (en) 2008-09-17 2011-11-17 Suven Life Sciences Limited Aryl sulfonamide amine compounds and their use as 5-HT6 ligands
US9126946B2 (en) 2008-10-28 2015-09-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes useful for the preparation of 1-[3-(4-bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-methoxy-phenyl]-3-(2,4-difluoro-phenyl)urea and crystalline forms related thereto
UA100192C2 (en) * 2008-11-11 2012-11-26 УАЙТ ЭлЭлСи 1-(arylsulfonyl)-4-(piperazin-1-yl)-1h-benzimidazoles as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
JP2012525355A (ja) * 2009-04-30 2012-10-22 アボット ゲーエムベーハー ウント カンパニー カーゲー セロトニン５−ｈｔ６受容体の調節に応答する障害を治療するのに適したベンゼンスルホンアニリド化合物
EP2566860B1 (en) 2010-05-06 2014-09-10 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heteroaryl compounds as gpr119 modulators
WO2011143430A1 (en) 2010-05-12 2011-11-17 Abbott Laboratories Indazole inhibitors of kinase
PL395469A1 (pl) * 2011-06-29 2013-01-07 Adamed Spólka Z Ograniczona Odpowiedzialnoscia Pochodne indoloamin do leczenia chorób osrodkowego ukladu nerwowego
PT3030561T (pt) 2013-08-07 2017-03-23 Cadila Healthcare Ltd N-cianometilamidas como inibidores de cinase janus
JP6454346B2 (ja) 2013-12-20 2019-01-16 サンシャイン・レイク・ファーマ・カンパニー・リミテッドＳｕｎｓｈｉｎｅ Ｌａｋｅ Ｐｈａｒｍａ Ｃｏ．，Ｌｔｄ． 芳香族複素環式化合物及び医薬におけるその応用
CN103880750A (zh) * 2014-03-18 2014-06-25 上海皓元生物医药科技有限公司 一种替格列汀关键中间体的制备方法
SG11201610407QA (en) * 2014-07-08 2017-01-27 Sunshine Lake Pharma Co Ltd Aromatic heterocyclic derivatives and pharmaceutical applications thereof
US9550754B2 (en) 2014-09-11 2017-01-24 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG 4,5-dihydropyrazole derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
RU2719446C2 (ru) * 2014-11-03 2020-04-17 Айомет Фарма Лтд Фармацевтическое соединение
KR20180022792A (ko) 2015-06-12 2018-03-06 엑소반트 사이언시즈 게엠베하 렘 수면 행동 장애의 예방 및 치료에 유용한 디아릴 및 아릴헤테로아릴 우레아 유도체
EP3322415A4 (en) 2015-07-15 2019-03-13 Axovant Sciences GmbH ARYLHERETOARYL UREA DERIVATIVES AS MODULATORS OF THE 5-HT2A SEROTONINERGIC RECEPTOR USEFUL FOR THE PROPHYLAXIS AND TREATMENT OF HALLUCINATIONS ASSOCIATED WITH NEURODEGENERATIVE DISEASE
SI3515894T1 (sl) * 2016-09-23 2021-08-31 Novartis Ag Spojina indazola za uporabo pri poškodbah tetive in/ali ligmenta
TWI748194B (zh) 2018-06-28 2021-12-01 德商菲尼克斯 Ｆｘｒ有限責任公司 含有雙環核心部分之新穎lxr調節劑

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX9700693A (es) * 1994-07-26 1997-04-30 Pfizer Derivados del 4-indol.
US5849759A (en) * 1995-12-08 1998-12-15 Berlex Laboratories, Inc. Naphthyl-substituted benzimidazole derivatives as anti-coagulants
GB9716656D0 (en) * 1997-08-07 1997-10-15 Zeneca Ltd Chemical compounds
PT930302E (pt) * 1998-01-16 2003-07-31 Hoffmann La Roche Derivados de benzo-sulfona
US6251893B1 (en) * 1998-06-15 2001-06-26 Nps Allelix Corp. Bicyclic piperidine and piperazine compounds having 5-HT6 receptor affinity
SE0002754D0 (sv) * 2000-07-21 2000-07-21 Pharmacia & Upjohn Ab New pharmaceutical combination formulation and method of treatment with the combination
BR0114552A (pt) * 2000-10-20 2003-07-01 Biovitrum Ab N1- (benzenosulfonil) indóis 2-,3-,4-, 5- substituìdos e seu uso em terapia

Also Published As

Publication number Publication date
AU2002220051B2 (en) 2007-05-24
EA200300528A1 (ru) 2003-10-30
PL362138A1 (en) 2004-10-18
EA006205B1 (ru) 2005-10-27
EP1343756A2 (en) 2003-09-17
BR0115102B1 (pt) 2013-11-26
CN1484638A (zh) 2004-03-24
JP4184077B2 (ja) 2008-11-19
CA2426031A1 (en) 2002-05-10
US20040087595A1 (en) 2004-05-06
BR0115102A (pt) 2003-09-30
CN1222511C (zh) 2005-10-12
MXPA03003800A (es) 2003-08-20
NO20031977D0 (no) 2003-04-30
PL213134B1 (pl) 2013-01-31
JP2004513111A (ja) 2004-04-30
ZA200304188B (en) 2004-08-30
KR20030040566A (ko) 2003-05-22
IL155443A (en) 2011-06-30
US20020115670A1 (en) 2002-08-22
AR034270A1 (es) 2004-02-18
KR100822655B1 (ko) 2008-04-17
WO2002036562A2 (en) 2002-05-10
HUP0303756A2 (hu) 2004-03-01
EP2298738A1 (en) 2011-03-23
US20040132741A1 (en) 2004-07-08
CA2426031C (en) 2011-10-04
TWI282787B (en) 2007-06-21
WO2002036562A3 (en) 2003-01-23
EP2298738B1 (en) 2012-09-19
NO20031977L (no) 2003-06-30
NZ525592A (en) 2004-07-30
AU2005102A (en) 2002-05-15
HUP0303756A3 (en) 2009-08-28
IL155443A0 (en) 2003-11-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO326610B1 (no) 1-aryl- eller 1-alkylsulfonyl-heterocyklylbenzazoler, fremstilling av disse, farmasoytiske preparater inneholdende slike samt anvendelse av slike for fremstilling av medikamenter for behandling av sykdom
AU2002220051A1 (en) 1-aryl- or 1-alkylsulfonyl-heterocyclylbenzazoles as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
US7557098B2 (en) 1-aryl- or 1-alkylsulfonyl-heterocyclylbenzazoles as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
AU2002251811B2 (en) 1-aryl-or 1-alkylsulfonylbenzazole derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
US6815456B2 (en) Heterocyclyloxy-, -thioxy- and -aminobenzazole derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
JP4335684B2 (ja) ５−ヒドロキシトリプタミン−６リガンドとしてのインドリルアルキルアミン誘導体
WO2004074243A2 (en) Heterocyclyl-3-sulfonylindazoles as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
JP2004526781A (ja) ５−ヒドロキシトリプトアミン−６リガンドとしてのヘテロシクリルアルコキシ−、−アルキルチオ−および−アルキルアミノベンザゾール誘導体
AU2002309585A1 (en) Heterocyclylalkoxy-, -alkylthio- and -alkylaminobenzazole derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
US20090239863A1 (en) 1-aryl-or 1- alkylsulfonylbenzazole derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
AU2002307424A1 (en) Heterocyclyloxy-, -thioxy- and -aminobenzazole derivatives as 5-hydroxytrypltamine-6 ligands

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees