PL213134B1 - 1-arylo- lub 1-alkilosulfonylo- heterocyklilobenzazole, ich zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna zawierajaca te zwiazki - Google Patents

1-arylo- lub 1-alkilosulfonylo- heterocyklilobenzazole, ich zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna zawierajaca te zwiazki

Info

Publication number
PL213134B1
PL213134B1 PL362138A PL36213801A PL213134B1 PL 213134 B1 PL213134 B1 PL 213134B1 PL 362138 A PL362138 A PL 362138A PL 36213801 A PL36213801 A PL 36213801A PL 213134 B1 PL213134 B1 PL 213134B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
alkyl
compound
group
formula
optionally substituted
Prior art date
Application number
PL362138A
Other languages
English (en)
Other versions
PL362138A1 (pl
Inventor
Michael Gerard Kelly
Derek Cecil Cole
Original Assignee
Wyeth Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wyeth Corp filed Critical Wyeth Corp
Publication of PL362138A1 publication Critical patent/PL362138A1/pl
Publication of PL213134B1 publication Critical patent/PL213134B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Description

przedrukowano ze względu na zauważone błędy
1-arylo- lub 1-alkilosulfonylo-heterocyklilobenzazole, ich zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna zawierająca te związki
(73) Uprawniony z patentu:
(30) Pierwszeństwo: WYETH, Madison, US
02.11.2000, US, 60/245,118 (72) Twórca(y) wynalazku:
(43) Zgłoszenie ogłoszono: MICHAEL GERARD KELLY,
18.10.2004 BUP 21/04 Thousand Oaks, US DEREK CECIL COLE, New City, US
(45) O udzieleniu patentu ogłoszono:
31.01.2013 WUP 01/13 (74) Pełnomocnik:
rzecz. pat. Danuta Wydrzyńska
PL 213 134 B1
Opis wynalazku
Obecny wynalazek dotyczy 1-arylo- lub 1-alkilosulfonylo-heterocyklilobenzazoli użytecznych jako ligandy 5-hydroksytryptaminy-6, ich zastosowania do wytwarzania leku oraz zawierających je kompozycji farmaceutycznych.
Związki zdolne do tworzenia ligandów receptora 5-HT6 są potencjalnie użyteczne do leczenia wielu zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego, takich jak stany lękowe, depresja, padaczka, zaburzenia obsesyjno-kompulsywne, migrena, zaburzenia funkcji poznawczych, zaburzenia snu, zaburzenia w przyjmowaniu pokarmów, ataki paniki, zaburzenia spowodowane przerwaniem nadużywania leków, schizofrenia lub niektóre zaburzenia żołądkowo-jelitowe, takie jak zespół drażliwego jelita grubego. Podejmowano znaczne wysiłki w kierunku poznania zidentyfikowanego ostatnio receptora 5HT-6 i jego prawdopodobnej roli w czynnościach neuropsychiatrycznych i neurodegeneracyjnych. Do tej pory gorliwie poszukiwano nowych związków wykazujących powinowactwo wiązania wobec receptora 5HT-6, zwłaszcza jako potencjalnych silnych środków terapeutycznych.
A zatem, celem obecnego wynalazku jest zapewnianie związków, które są przydatne jako środki terapeutyczne do leczenia różnych stanów związanych lub uwarunkowanych przez receptor 5-HT6, a także kompozycji użytecznych do leczenia psychoz (np. schizofrenii, stanów lękowych lub depresji), zaburzeń motorycznych (np. choroby Parkinsona), stanów lekowych, depresji, zaburzenia obsesyjno-kompulsywnego, zaburzeń związanych z niedoborem koncentracji lub innego stanu, który zgodnie z wiedzą jest związany lub zależny od receptora 5-HT6.
Receptor 5-hydroksytryptamina-6 (5-HT6) jest jednym z receptorów zidentyfikowanych ostatnio metodą klonowania molekularnego. Jego zdolność do wiązania się z wieloma związkami terapeutycznymi w połączeniu z intrygującym rozmieszczeniem w mózgu powoduje znaczne zainteresowanie nowymi związkami, które mają zdolność oddziaływania lub wpływania na ten receptor. W chwili obecnej nie są znani całkowicie selektywni agoniści. Czyniono usilne próby zrozumienia prawdopodobnej roli receptora 5-HT6 w psychiatrii, zaburzeniach czynności poznawczych, funkcji i kontroli ruchowej, pamięci, nastroju, itp. W dalszym ciągu pilnie poszukuje się związków wykazujących powinowactwo wiązania wobec receptora 5HT-6, zarówno jako celu do badań, jak i jako potencjalnych środków terapeutycznych do leczenia zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego.
Nieoczekiwanie stwierdzono, że 1-alkilo- lub 1-arylosulfonylo-heterocyklilobenzazole o wzorze I mają powinowactwo wobec 5HT-6, wykazując jednocześnie znaczną selektywność wobec tego podtypu. Korzystnie, związki o wzorze I są skutecznymi środkami terapeutycznymi do leczenia zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego związanych lub warunkowanych przez receptor 5HT-6. Przedmiotem
w którym:
A oznacza N;
X oznacza CR11 lub N;
Y oznacza CR7 lub N, pod warunkami, że gdy X oznacza N, wówczas Y musi oznaczać CR7 i jeden z X i Y oznacza N;
R1 oznacza H, grupę C1-C6 alkilową, fenylo-C1-C4 alkilową, fenoksy-C1-C4 alkilową, benzylową, każdą ewentualnie podstawioną grupą NO2, grupą C1-C6 alkoksy, halogenem, C1-C6 alkilem, grupą C1-C6 alkiloaminową lub hydroksylową;
R2, R3, R4, R5 i R6 każdy niezależnie oznacza H,
PL 213 134 B1
R7 oznacza H lub grupę C1-C6 alkilową,
R11 oznacza H;
R8 oznacza pierścień fenylowy, naftylowy, tienylowy, benzotienylowy, benzotiadiazolilowy lub pirazolilowy, każdy ewentualnie podstawiony halogenem, grupą NH2, grupą C1-C6 aIkiIową, C1-C6, aIkoksyIową, C1-C6 haloalkoksylową, di-C1-C6 alkiloaminową, C1-C6 alkiloaminową Iub hydroksylową, m oznacza liczbę całkowitą 2;
lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
Korzystny jest:
związek, w którym R8 oznacza grupę fenylową ewentualnie podstawioną halogenem, grupą NH2, grupą C1-C6 alkilową, C1-C6 alkoksylową, C1-C6 haloalkoksylową, di-C1-C6 alkiloaminową, C1-C6 alkiloaminową lub hydroksylową;
związek, w którym R1 oznacza H lub grupę C1-C6 alkilową ewentualnie podstawioną grupą NO2, grupą C1-C6 alkoksylową, halogenem, grupą C1-C6 alkilową, C1-C6 alkiloaminową lub hydroksylową.
Korzystny jest związek wybrany z grupy obejmującej:
1-fenylosulfonylo-4-(4-propylopiperazyn-1-ylo)-1H-indazol; 1-fenylosulfonylo-4-piperazyn-1-ylo-1H-indazol; 1-fenylosulfonylo-4-[4-(3-fenylopropylo)piperazyn-1-ylo]-1H-indazol; i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie określonego wyżej związku o wzorze I lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania leku do leczenia zaburzenia ośrodkowego układu nerwowego związanego lub uwarunkowanego przez receptor 5-HT6 u wymagającego takiego leczenia pacjenta.
Zaburzeniem o którym jest mowa wyżej jest zaburzenie motoryczne, stany lekowe lub zaburzenie funkcji poznawczych; schizofrenia lub depresja; zaburzenie funkcji poznawczych jest zaburzeniem neurodegeneracyjnym; zaburzeniem neurodegeneracyjnym jest choroba Alzheimera lub choroba Parkinsona.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny nośnik oraz określony wyżej związek o wzorze I lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
Stosowane w opisie i zastrzeżeniach określenia „halogen” oznaczają Br, Cl, I lub F;
Gdy w opisie i zastrzeżeniach przy określeniach grupy takiej jak C1-C6alkil, podano, że ewentualnie jest ona podstawiona, wówczas grupa taka może zawierać jeden lub więcej podstawników, które powszechnie stosuje się dla związków farmaceutycznych lub do modyfikacji takich związków w celu oddziaływania na ich strukturę/aktywność, trwałość, absorpcję, stabilność lub inne korzystne własności.
Konkretne przykłady takich podstawników obejmują atomy halogenów, grupę nitrową, hydroksyl, alkil, alkoksyl, grupę alkiloaminową, a korzystnie atomy halogenów lub niższe grupy alkilowe. Na ogół podstawniki mogą być obecne w ilości 0-3. Gdy wymieniony podstawnik oznacza lub obejmuje grupę alkilową, grupa taka może być liniowa lub rozgałęziona i zawiera do 6, a bardziej korzystnie do 4 atomów węgla.
Przykładami podstawników we wzorze (I) są następujące podstawniki lub dowolne ich kombinacje:
X oznacza N lub CR11, gdzie R11 oznacza H.
Y oznacza N lub CR7, gdzie R7 oznacza H lub C1-C6 alkil (np. CR7 oznacza CH, C-(C1-C6 alkiI), przy czym grupa alkilowa może być podstawiona jednym lub więcej spośród następujących takich samych lub różnych podstawników jak halogen, grupa nitrowa, hydroksyl, C1-C6-alkil, C1-C6-alkoksyl, grupa C1-C6-alkiloaminowa.
R1 oznacza H, C1-C6 alkil, przy czym ta grupa może być podstawiona jednym lub więcej spośród następujących takich samych lub różnych podstawników: halogen, grupa nitrowa, hydroksyl, C1-C6-alkil, C1-C6-alkoksyl, grupa C1-C6-alkiloaminowa,
R7 oznacza niezależnie H lub grupę C1-C6 alkilową.
Bardziej konkretnie, niezależnymi przykładami podstawników we wzorze (I) jest każdy z następujących podstawników:
X może oznaczać N lub CH;
Y może oznaczać N lub CH lub C-(C1-C6-alkil);
R1 może oznaczać H, grupę C1-C6alkilową, fenylo(C1-C4)alkilową, z których każda ewentualnie jest podstawiona jednym lub więcej spośród następujących takich samych lub różnych podstawników: halogen, grupa nitrowa, hydroksyl, C1-C6-alkil, C1-C6-alkoksyl, grupa C1-C6-alkiloaminowa;
PL 213 134 B1
Innymi przykładami R1 są wodór, C1-C6alkil (np. propyl); fenoksy (C1-C4)alkil, które to grupy mogą być podstawione jednym lub więcej takimi samymi lub różnymi podstawnikami, wybranymi z grupy obejmującej halogen (np. 2-(p-fluorofenoksy)etyl); grupę nitrową (np. 3-nitrobenzyl), albo (C1-C6)alkoksyl (np. 3-metoksy-benzyl).
Innymi przykładami R8 są grupa fenylowa, naftylowa, tienyl (np. tien-2-yl), benzotienyl (np. benzotien-2-yl), benzotiadiazolil i pirazolil (np.. pirazol-4-iI); przy czym każda z tych grup może być podstawiona jednym lub więcej (np. 1-3) takimi samymi lub różnymi podstawnikami, wybranymi z grupy obejmującej halogen, C1-C4 alkoksyl, C1-C4 alkil, grupę C1-C4 alkiloaminową.
Farmaceutycznie dopuszczalnymi solami mogą być sole addycyjne z kwasem, utworzone przez związek o wzorze I i farmaceutycznie dopuszczalny kwas, taki jak kwas fosforowy, siarkowy, solny, bromowodorowy, cytrynowy, maleinowy, bursztynowy, fumarowy, octowy, mlekowy, azotowy, sulfonowy, p-toluenosulfonowy, metanosulfonowy, itp.
Korzystne są takie związki o wzorze I, w którym R8 oznacza ewentualnie podstawioną grupę fenylową, a R1 oznacza H lub grupę C1-C6 alkilową która ewentualnie jest podstawiona. Bardziej korzystnymi związkami według wynalazku są związki o wzorze I, w którym R1 oznacza H lub grupę C1-C4 alkilową która jest ewentualnie podstawiona. Inną grupą bardziej korzystnych związków według wynalazku są związki o wzorze I, w którym R1 oznacza H lub grupę C1-C4 alkilową która ewentualnie jest podstawiona, a R8 oznacza ewentualnie podstawioną grupę fenylową.
Metoda wytwarzania związków o wzorze I, obejmuje następujące sposoby:
i) reakcję związku o wzorze:
w którym linia przerywana oznacza pojedyncze wiązanie, m, R2, R3, R4, R5, R6, X, Y i A mają wyżej podane znaczenia, n=O, R9=H, a G oznacza grupę - ochronną, z czynnikiem sulfonylującym zawierającym grupę:
R8 SO— w której R8 ma wyżej podane znaczenie, oraz w razie potrzeby usunięcie grupy ochronnej G, z wytworzeniem związku o wzorze I, w którym R1 oznacza wodór;
albo ii) reakcję związku o wzorze
w którym linia przerywana, n, m, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R9, X, Y i A mają wyżej podane znaczenia, a G ochronną, z czynnikiem sulfonylującym zawierającym grupę:
R8SO2— w której R8 ma wyżej podane znaczenie, z wytworzeniem związku o wzorze (I);
PL 213 134 B1 albo iii) reakcję związku o wzorze I, w którym R1 oznacza wodór, ze związkiem o wzorze
R1—L w którym R1 ma wyżej podane znaczenie (z wyjątkiem wodoru), a L oznacza odpowiednią grupę opuszczającą, np. halogen lub SMe, z wytworzeniem odpowiedniego związku o wzorze I;
albo iv) alkilowanie związku o wzorze (I), w którym A oznacza CR10, gdzie R10 oznacza OH, czynnikiem alkilującym zawierającym grupę Ra, w której Ra oznacza ewentualnie podstawiony alkil, z wytworzeniem związku o wzorze (I), w którym R10 oznacza ewentualnie podstawiony alkoksyl;
albo
v) konwersję związku o wzorze (I) zawierającego reaktywną grupę podstawnika w inny związek o wzorze I.
W sposobach (i) i (ii) sulfonylowanie korzystnie można prowadzić w obecności zasady, np. wodorku sodu, stosując czynnik sulfonylujący, taki jak chlorek sulfonylu o wzorze
R8SO2Cl w którym R8 ma wyżej podane znaczenie, a następnie, w przypadku sposobu (i), usuwa się grupę ochronną.
Sposób (iii) korzystnie prowadzi się stosując czynnik alkilujący lub acylujący z odpowiednią grupą opuszczającą L, taki jak związek o wzorze:
R1 hal w którym R1 oznacza ewentualnie podstawiony alkil lub alkanoil, a hal oznacza halogen, taki jak chlor.
W sposobie (iv) alkilowanie można korzystnie prowadzić w obecności zasady, np. NaH, w razie potrzeby, w obecności rozpuszczalnika, stosując czynnik alkilujący, taki jak halogenek alkilowy.
Sposoby przeprowadzania reaktywnych grup podstawników w związkach o wzorze I w inne grupy podstawnika są dobrze znane specjalistom w tej dziedzinie techniki. Przykładowo, grupę benzylową można usunąć, zastępując ją wodorem. Grupy acetyloaminowe można przeprowadzić w grupy aminowe przez hydrolizę.
W każdej z opisanych reakcji reaktywne grupy podstawników lub miejsca w cząsteczce można chronić przed reakcją przez stosowanie odpowiednich grup ochronnych, obojętnych w warunkach reakcji, które usuwa się po reakcji.
Konkretnie, związki według wynalazku można wytworzyć stosując konwencjonalne sposoby syntezy i, w razie potrzeby, standardowe techniki rozdzielania i wyodrębniania. Przykładowo, 4-(piperazyn-1-ylo)indole o wzorze II można łatwo wytworzyć przez katalityczne uwodornienie prekursorowego 4-nitroindolu o wzorze III do odpowiedniego 4-aminoindolu o wzorze IV, który poddaje się reakcji z czynnikiem bis-alkilującym, takim jak bis(2-chloroetylo)amina, i uzyskuje się żądany przejściowy związek o wzorze II. Reakcje tę zilustrowano na schemacie reakcji I.
PL 213 134 B1
Następnie, przejściowy związek o wzorze II można przeprowadzić w związek o wzorze I, w którym A oznacza N, m oznacza 2, R1 oznacza H, R2, R3 i R4 oznaczają H,--------oznacza pojedyncze wiązanie; a grupa heterocyklilowa jest w pozycji 4, przez reakcje przejściowego związku II z grupą ochronną G, na przykład diwęglanem di-t-butylu, w celu selektywnej ochrony zasadowego atomu N piperazyny, z wytworzeniem związku o wzorze V. Związek o wzorze V poddaje się następnie reakcji z zasadą, taką jak NaH, i chlorkiem sulfonylu, R8SO2Cl, z wytworzeniem chronionego 4-(piperazyn-1-ylo)-1-(podstawiony sulfonyl)-indolu, który odblokowuje się, uzyskując żądany związek o wzorze la. Związek o wzorze Ia poddaje się reakcji z reagentem R1-Hal, w którym R1 ma znaczenie podane dla wzoru I, a Hal oznacza Cl, Br lub I, w obecności zasady, z wytworzeniem związków o wzorze Ib, w którym R1 ma znaczenie inne niż H.
Reakcję tę przedstawiono na schemacie reakcji II.
nia związków o wzorze I według wynalazku, Gdy jako substancję wyjściową stosuje się 5-, 6- lub
7-halogenoindol, -halogenoindazol lub -halogenobenzimidazol, zasadniczo tymi samymi sposobami, jak przedstawione na schematach reakcji I i II, można wytworzyć odpowiednie związki o wzorze I, w którym grupa heterocyklilowa jest w pozycji 5, 6 lub 7, a X lub Y oznacza N.
Korzystnie, związki o wzorze I według wynalazku można stosować do leczenia zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego związanych lub uwarunkowanych przez receptor 5-HT6, takich jak zaburzenia motoryczne, zaburzenia nastroju, zaburzenia psychiatryczne, zaburzenia funkcji poznawczych, zaburzenia neurodegeneracyjne, itp. Tak więc, wynalazek można wykorzystać w leczeniu związanych lub uwarunkowanych przez receptor 5-HT6 zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego (CNS) u wymagającego takiego leczenia pacjenta, które to leczenie obejmuje podawanie pacjentowi terapeutycznie skutecznej ilości opisanego wyżej związku o wzorze I. Związki można podawać doustnie lub pozajelitowo, dowolnym znanym sposobem, który jest skuteczny do podawania środka terapeutycznego wymagającemu tego pacjentowi.
Terapeutycznie skuteczna ilość, podawania w leczeniu konkretnego zaburzenia CNS, może zmieniać się w zależności od konkretnego leczonego stanu, ciężaru ciała, wieku i reakcji pacjenta,
PL 213 134 B1 zaawansowania objawów, osądu lekarza prowadzącego, itp. Przy codziennym podawaniu doustnym skuteczne ilości na ogół mieszczą się w zakresie około 0,01 do 1000 mg/kg, korzystnie około 0,5 do 500 mg/kg, a przy podawaniu pozajelitowym - w zakresie około 0,1 do 100 mg/kg, a korzystnie około 0,5 do 50 mg/kg.
Zgodnie z obecną praktyką, związki według wynalazku podaje się w postaci stałej lub ciekłej, same lub w kombinacji z jednym lub więcej konwencjonalnymi farmaceutycznymi nośnikami lub substancjami pomocniczymi. A zatem, wynalazek dotyczy kompozycji, która zawiera farmaceutycznie dopuszczalny nośnik oraz skuteczną ilość opisanego wyżej związku o wzorze I.
Stałe nośniki, odpowiednie do stosowania w kompozycji według wynalazku, obejmują jedną lub więcej substancji, które mogą również pełnić funkcję substancji smakowo-zapachowych, substancji poślizgowych, solubilizatorów, czynników zawieszających, wypełniaczy, substancji smarujących, substancji ułatwiających sprasowanie, czynników wiążących, czynników ułatwiających rozkład tabletki lub substancji kapsułkujących. W proszkach nośnikiem może być subtelnie rozdrobniona -substancja stała, którą miesza się z subtelnie rozdrobnionym związkiem o wzorze I. W tabletkach, związek o wzorze I miesza się z nośnikiem, który ma własności odpowiednie do prasowania i sprasowuje się do żądanego kształtu i wielkości. Proszki i tabletki mogą zawierać do 99% wagowych związku o wzorze I. Stałe nośniki, odpowiednie do stosowania w kompozycji według wynalazku, obejmują fosforan wapnia, stearynian magnezu, talk, cukry, laktozę, dekstrynę, skrobię, żelatynę, celulozę, metylocelulozę, sól sodową karboksymetylocelulozy, poliwinylopirolidynę, niskotopIiwe woski i żywice jonowymienne.
W kompozycji według wynalazku można stosować każdy farmaceutycznie dopuszczalny ciekły nośnik, który jest odpowiedni do wytwarzania roztworów, zawiesin, emulsji, syropów i eliksirów. Związki o wzorze I można rozpuścić lub zawiesić w farmaceutycznie dopuszczalnym ciekłym nośniku, takim jak woda, organiczny rozpuszczalnik lub farmaceutycznie dopuszczalny olej lub tłuszcz, albo ich mieszanina. Taka ciekła kompozycja może zawierać inne odpowiednie dodatki farmaceutyczne, takie jak solubilizatory, emulgatory, bufory, konserwanty, substancje słodzące, substancje smakowo-zapachowe, czynniki zawieszające, substancje zagęszczające, substancje koloryzujące, regulatory lepkości, stabilizatory, regulatory osmozy, itp. Przykłady ciekłych nośników, odpowiednich do podawania doustnego i pozajelitowego, obejmują wodę (zwłaszcza zawierającą opisane wyżej dodatki, np. pochodne celulozy, korzystnie roztwór soli sodowej karboksymetylocelulozy), alkohole (obejmujące alkohole monowodorotlenowe i poliwodorotlenowe, np. glikole) lub ich pochodne, albo oleje (np. frakcjonowany olej kokosowy i olej arachidowy). Do podawania pozajelitowego jako nośnik można również stosować ester olejowy, taki jak oleinian etylu lub mirystynian izopropylu.
Do wstrzykiwania domięśniowego, dootrzewnowego lub podskórnego odpowiednie są kompozycje według wynalazku, które są sterylnymi roztworami lub zawiesinami. Sterylne roztwory można również podawać dożylnie. Kompozycje według wynalazku nadające sie do podawania doustnego również mogą być w postaci ciekłej lub stałej.
W celu lepszego zrozumienia i pełniejszego zilustrowania wynalazku zamieszczono konkretne przykłady przy czym przykłady 57-72, 74-75, 77-82, 84-85, 87-94, 96,98-99,101-102 dotyczą wynalazku, a pozostałe przykłady podano w celach informacyjnych i jako odnośniki (przykłady referencyjne).
Jeśli nie zaznaczono inaczej, wszystkie części są wagowe. Skróty HPLC i NMR oznaczają odpowiednio wysokosprawną chromatografię cieczową i magnetyczny rezonans jądrowy.
P r z y k ł a d 1
Wytwarzanie chlorowodorku 1-(fenvlosulfonylo)-4-piperazyn-1-vlo-1H-indolu
PL 213 134 B1
Mieszaninę 1H-indol-4-ilopiperazyny (4,0 g, 20 mmoli), diwęglanu di-t-butylu (4,8 g, 22 mmole) i NaOH (0,8 g, 20 mmoli) w 40% roztworze dioksanu mieszano w temperaturze pokojowej przez 10 godzin, a następnie potraktowano wodą. Mieszaninę reakcyjną ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakty połączono, wysuszono nad Na2SO4 i zatężono pod próżnią, uzyskując 4-(1H-indol-4-ilo)piperazyno-1-karboksylan t-butylu w postaci bezbarwnej substancji stałej, temp. topn. 137°C, który zidentyfikowano za pomocą analizy widma mas i analizy elementarnej.
Do zawiesiny NaH (3,8 mmola) w tetrahydrofuranie w temperaturze 0°C pod N2 dodano część
4-(1H-indol-4-ilo)piperazyno-1-karboksylanu t-butylu (1,05 g, 3,5 mmola). Otrzymaną mieszaninę mieszano przez 0,5 godziny, potraktowano chlorkiem benzenosulfonylu (0,616 g, 3,5 mmola), mieszano przez 16 godzin i potraktowano wodą. Wodną mieszaninę reakcyjną ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakty połączono, wysuszono nad Na2SO4 i zatężono pod próżnią, uzyskując pozostałość. Pozostałość tę poddano chromatografii (SiO2, CH2Cl2) i otrzymano 4-(1-fenylosulfonylo)-(1H-indol-4-ilo)piperazyno-1-karboksylan t-butylu w postaci jasnożółtej substancji stałej, 1,25 g (81% wydajności), temp. topn. 64-65°C, który zidentyfikowano za pomocą analizy widma mas i analizy elementarnej.
Część 4-(1-fenylosulfonylo)-(1H-indol-4-ilo) piperazyno-1-karboksylanu t-butylu (0,85 g) mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny w mieszaninie 4N HCl i dioksanu, po czym przesączono. Placek filtracyjny wysuszono i otrzymano związek tytułowy w postaci białej substancji stałej, 0,64 g (99% wydajności), temp. topn. 60°C, który zidentyfikowano za pomocą analizy widma mas i NMR.
P r z y k ł a d y 2-13
Wytwarzanie chlorowodorku 1-(arvlosulfonylo-4-piperazyn-1-vlo)-1H-indolu
G = grupa ochronna
Zasadniczo tym samym sposobem, jak opisany w przykładzie I, stosując odpowiedni chlorek arylosulfonylu, otrzymano następujące związki wymienione w tablicy I, które zidentyfikowano metodą HPLC i analizy widma mas.
Nr przykładu R8 LCMS1
Min. M+H
1 2 3 4
2 o-bromofenyl 2,58 422
3 6-chloroimidazo[2,1-b]tiazol-5-il 2,48 422
4 3,4-dimetoksyfenyl 2,52 402
5 4-aminofenyl 2,26 357
PL 213 134 B1
Ciąg dalszy tablicy I
1 2 3 4
6 benzo-2,1,3-tiazol-4-il
7 benzofurazan-4-yl
8 3-bromo-5-chlorotien-2-yl
9 5-chloro-3-metylobenzo(b)tien-2-yl
10 dansyl
11 2,5-dichlorotien-3-yl
12 3,5-dimetyloizoksazol-4-il
13 1-metyloimidazol-4-il
1 Warunki LCMS: Hewlett Packard 1100 MSD; kolumna YMC ODS-AM, 2,0 mm x 50 mm, 5 μ przy 23°C; wtrysk - 3 μ|; Rozpuszczalnik A: 0,02% TFA/woda; Rozpuszczalnik B: 0,02% TFA/acetonitryl; Gradient: czas 0:95% A; 0,3 min.: 95% A; 4,7 min.: 10% A, 4,9 min.: 95% A, po czasie 1 min. Szybkość przepływu: 1,5 ml/min.; Wykrywanie; 264 nm DAD; urządzenie API-ES Scanning Mode Positive 150-700; Fragmentor 70 mV.
P r z y k ł a d 14
Wytwarzanie 4-[4-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilo)-piperazyn-1-ylo]-1-(fenylosulfonylo)-1H-indolu
Roztwór 1-(fenylosulfonylo)-4-piperazy-1-ylo)-1H-indolu (71 mg, 0,18 mmola) w dioksanie potraktowano jodowodorkiem 2-metylotio-2-imidazoliny (52,7 mg, 0,22 mmola) i N,N-diizopropyloetyloamina (62 μ^ 0,36 mmola), ogrzewano w temperaturze 50°C przez 16 godzin, oziębiono i zatężono pod próżnią, uzyskując pozostałość. Pozostałość tę oczyszczono metodą HPLC i otrzymano produkt tytułowy, 15 mg, który zidentyfikowano metodą HPLC i analizy widma mas (2,57 min.; 410 M+H), stosując warunki LCMS opisane w tablicy I.
PL 213 134 B1
P r z y k ł a d y 15-18
Wytwarzanie 4-heterocyklilo-1-(arylosulfonylo)indoli
Zasadniczo tym samym sposobem, jak opisanym w przykładzie 14, stosując jako substrat odpowiedni 1-(arylosulfonylo)indol, wytworzono następujące związki wymienione w tablicy II, które zidentyfikowano metodą analizy HPLC i widma mas.
T a b l i c a II r~\
sOaRg
Nr przykładu R8 LCMS1
Min. M+H
15 2-bromofenyl 2,79 490
16 S-chloroimidazo[2,1-b]tiazol-5-il 2,68 490
17 3,4-dimetoksyfenyl 2,64 470
18 4-aminofenyl 2,46 425
1 1 Warunki LCMS: jak opisano dla tabeli I.
P r z y k ł a d 19
Wytwarzanie 4-(4-benzylopiperazyn-1-ylo)-1-(fenylosufonylo)-1 H-indolu
PL 213 134 B1
Roztwór 1-(fenylosulfonylo)-4-piperazyn-1-ylo-1H-indolu (71 mg, 0,18 mmola) w tetrahydrofuranie potraktowano kolejno bromkiem benzylu (21 μΐ) i trietyloaminą (75 μΐ), mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin i zatężono pod próżnią, uzyskując pozostałość. Pozostałość tę oczyszczono metodą RP-HPLC i otrzymano produkt tytułowy, 37 mg, który zidentyfikowano metodą HPLC i analizy widma mas (2,81 min.; 432 M+H), stosując warunki LCMS, jak opisane w tablicy I.
P r z y k ł a d y 20-53
Wytwarzanie 4-heteroarylo-1-arylosulfonyloindoli
Zasadniczo tym samym sposobem, jak opisano w przykładzie 19, stosując jako substrat odpowiedni 4-(piperazyn-1-ylo)-1-(arylosulfonylo)indol i odpowiedni halogenek arylowy, alkilowy lub acylowy, wytworzono następujące związki przedstawione w tablicy III i zidentyfikowane metodą HPLC i analizy widma mas.
Nr przykładu Ri R8 LCMS1
Min. M+H
1 2 3 4 5
20 2-chloro-5-tienylornetyI Fenyl 3,07 472
21 3-nitrobenzyl Fenyl 2,95 477
22 acetyl Fenyl 3,18 384
23 benzyl 2-bromofenyl 2,99 512
24 2-chloro-5-tienylometyl 2-bromofenyl 3,08 550
25 3-nitrobenzyl 2-bromofenyl 3,08 550
26 acetyl 2-bromofenyl 2,97 557
27 benzyl S-chloroimidazolo[2,1-b]-tiazol-5-il 2,91 512
28 2-chloro-5-tienylometyl S-chloroimidazolo[2,1-b]-tiazol-5-il 3,00 553
PL 213 134 B1
Ciąg dalszy tablicy III
1 2 3 4 5
29 3-nitrobenzyl S-chloroimidazolo[2,1-b]-tiazol-5-il 2,87 557
30 acetyl S-chloroimidazolo[2,1-b]-tiazol-5-il 3,23 464
31 benzyl 3,4-dimetoksyfenyl 2,76 492
32 2-chloro-5-tienylornetyI 3,4-dimetoksyfenyl 2,90 532
33 3-nitrobenzyl 3,4-dimetoksyfenyl 2,82 537
34 acetyl 3,4-dimetoksyfenyl 3,10 442
35 benzyl 4-aminofenyl 2,64 447
36 metyl 4-aminofenyl 2,28 371
37 2-chloro-5-tienylornetyI 4-aminofenyl 2,82 487
38 3-nitrobenzyl 4-aminofenyl 2,72 492
39 3-metoksybenzyl fenyl 2,88 462
40 4-pirydylometyl fenyl 2,40 433
41 3-pirydylometyl fenyl 2,42 433
42 3-metoksybenzyl 2-bromofenyl 2,99 542
43 4-pirydylometyl 2-bromofenyl 2,51 513
44 3-pirydylometyl 2-bromofenyl 2,52 513
45 3-metoksybenzyl S-chloroimidazo[2,1-b]-tiazol-5-il 2,93 542
46 4-pirydylometyl S-chloroimidazo[2,1-b]-tiazol-5-il 2,48 513
47 3-pirydylometyl S-chloroimidazo[2,1-b]-tiazol-5-il 2,48 513
48 3-metoksybenzyl 3,4-dimetoksyfenyl 2,82 522
49 4-pirydylometyl 3,4-dimetoksyfenyl 2,47 493
50 3-pirydylometyl 3,4-dimetoksyfenyl 2,45 492
51 3-metoksybenzyl 4-aminofenyl 2,75 477
52 4-pirydylometyl 4-aminofenyl 2,24 448
53 3-pirydylometyl 4-aminofenyl 2,26 448
1 1 Warunki LCMS: jak opisano dla tabeli I.
PL 213 134 B1
P r z y k ł a d 54
Wytwarzanie chlorowodorku 4-(homopiperazyn-1-ylo)-1-(fenylo-sulfonylo)benzimidazolu
Zawiesinę 4-bromobenzimidazolu (42 mmole), homopiperazyny (256 mmoli) i NaOt-Bu (59 mmoli) w suchym o-ksylenie pod N2 potraktowano katalityczną ilością Pd (OCOCH3)2 • P(t-Bu)3 (P/Pd = 4) i ogrzewano w temperaturze 120°C przez 3 godziny, po czym oziębiono do temperatury pokojowej i rozcieńczono wodą. Wodną mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakty połączono, wysuszono nad MgSO4 i zatężono pod próżnią, uzyskując pozostałość. Pozostałość tę oczyszczono metodą szybkiej chromatografii i otrzymano 4-(homopiperazyn-1-ylo)benzimidazol.
Mieszaninę 4-(homopiperazyn-1-ylo)benzimidazolu (4,3 g, 20 mmoli), diwęglanu di-t-butylu (4,8 g, 22 mmola) i NaOH (0,8 g, 20 mmoli) w 40% wodnym roztworze dioksanu mieszano w temperaturze pokojowej przez 10 godzin i rozcieńczono wodą. Wodną mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakty połączono, wysuszono nad Na2SO4 i zatężono pod próżnią, uzyskując 4-(benzimidazol-4-ilo)homopiperazyno-1-karboksylan t-butylu.
Do zawiesiny NaH (3,8 mmola) w tetrahydrofuranie w temperaturze 0°C pod N2 dodano 4-(benzimidazol-4-ilo)homopiperazyno-1-karboksylanu t-butylu (1,1 g, 3,5 mmola), całość mieszano przez 0,5 godziny, poktraktowano chlorkiem benzenosulfonylu (0,616 g, 3,5 mmola), mieszano przez 16 godzin w temperaturze pokojowej i rozcieńczono wodą. Wodną mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakty połączono, wysuszono nad Na2SO4 i zatężono pod próżnią, uzyskując pozostałość. Pozostałość tę oczyszczono metodą szybkiej chromatografii i otrzymano 4-(1-fenylosulfonylo)-benzimidazol-4-ilo)homopiperazyno-1-karboksylan t-butylu.
Mieszaninę tak otrzymanego karboksylanu w 4N HCl i dioksanie mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny i przesączono. Placek filtracyjny przemyto octanem etylu i wysuszono pod próżnią, uzyskując produkt tytułowy.
PL 213 134 B1
P r z y k ł a d 56
Wytwarzanie 4-(4-benzylopiperazyn-1-ylo)-1 H-indazolu
Roztwór 4-benzylo-1-(3-fluoro-2-karboksyfenylo)-piperazyny (5,96 g, 20,0 mmola) w sulfotlenku dimetylu (10 ml) i hydrazynie (10 ml) podczas mieszania ogrzewano w temperaturze 95°C pod azotem przez 4 dni. Oziębioną mieszaninę reakcyjną rozcieńczono eterem i przemyto mieszaniną wody i nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu. Warstwę organiczną przemyto jeszcze kolejno wodą i solanką, wysuszono nad MgSO4 i zatężono pod próżnią, uzyskując pozostałość. Pozostałość tę poddano chromatografii, stosując octan etylu jako eluent. Wytworzony olej ponownie zatężono z eteru i otrzymano białą pianę, którą mieszano przez noc z układem heksany/eter. Wytworzony biały proszek wyodrębniono przez sączenie pod próżnią, przemyto heksanem i otrzymano 3,11 g związku tytułowego (53% wydajności), który zidentyfikowano metodą HNMR.
P r z y k ł a d 57
Wytwarzanie chlorowodorku 4-(4-benzvlopiperazvn-1-vlo)-1-(fenvlosulfonvlo)-1H-indazolu
Roztwór 4-(4-benzylopiperazyn-1-ylo)-1H-indazolu (2,34 g, 8,00 mmola) w suchym dimetyloformamidzie potraktowano 0,48 g nieprzemytego 60% roztworu NaH w oleju mineralnym (12,0 mmola
NaH). Całość mieszano pod azotem przez 15 minut, po czym mieszaninę reakcyjną potraktowano chlorkiem benzenosulfonylu (1,53 ml, 12,0 mmola), mieszano przez 24 godziny w temperaturze otoczenia, potraktowano nasyconym wodnym roztworem NaHCO3 i wodą i ekstrahowano eterem. Warstwę organiczną przemyto kolejno wodą i solanką, wysuszono nad MgSO4 i zatężono pod próżnią, uzyskując pozostałość. Pozostałość tę oczyszczono metodą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując układ octan etylu:heksany, 1:1, jako eluent i otrzymano wolną aminę związku tytułowego w postaci oleju (3,14 g, 91%). Część tego oleju (432 mg, 1,0 mmola) rozpuszczono w eterze i potraktowano 1,0M HCl w eterze (1,1 ml, 1,1 mmola). Otrzymaną substancję stałą przesączono, przemyto eterem i wysuszono pod próżnią, uzyskując związek tytułowy w postaci jasnobrunatnej substancji stałej, temp. topn. 208-209°C, który zidentyfikowano metodą HNMR i analizy widma mas.
PL 213 134 B1
P r z y k ł a d 58
Wytwarzanie chlorowodorku 1-(fenvlosulfonvlo)-4-(1-piperazvnvlo)-1H-indazolu
Roztwór 1-fenylosulfonylo-4-(4-benzylopiperazyn-1-ylo)-1H-indazolu (433 mg, 1,0 mmola) w 1,2-dichloroetanie potraktowano chloromrówczanem 1-chloroetylu (0,27 ml, 2,5 mmola) i ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny, po czym zatężono pod próżnią. Otrzymaną pozostałość ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w metanolu przez 1,5 godziny, oziębiono, zatężono pod próżnią i ponownie zatężono z eteru. Otrzymaną brunatną substancję stałą roztarto z eterem i krystalizowano z gorącego etanolu, uzyskując 237 mg (63% wydajności) związku tytułowego w postaci brunatnej substancji stałej, temp. topn. 203-205°C, który zidentyfikowano metodą HNMR i analizy widma mas.
P r z y k ł a d 59
Wytwarzanie chlorowodorku 4-[4-(2-fenvloetvlo)piperazvn-1-vlo]-1-(fenvlosulfonvlo)-1 H-indazolu
Mieszaninę 1-fenylosulfonylo-4-piperazyn-1-yIo-1H-indazolu (190 mg, 0,50 mmola) i K2CO3 (138 mg, 1,0 mmola) w suchym acetonitrylu potraktowano bromkiem fenetylu (0,55 ml, 2,0 mmola), ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną pod azotem przez 8,5 godziny, potraktowano wodą i ekstrahowano chlorkiem metylenu. Połączone ekstrakty wysuszono nad MgSO4 i poddano chromatografii na kolumnie SCX (Varian SCX Mega Bond Elut, 5 g), eluując octanem etylu w celu usunięcia niezasadowego materiału organicznego, a następnie układem trietyloamina:octan etylu, 1:99. Po zatężeniu otrzymano wolną aminę tytułowego związku w postaci lekko żółtego oleju (198 mg, 89%). Olej ten rozpuszczono w eterze z małą zawartością etanolu, w celu poprawienie rozpuszczalności, i potraktowano 1,0M HCl w eterze. Roztwór zatężono pod próżnią i otrzymaną brunatną substancję stałą potraktowano eterem i przesączono pod próżnią, uzyskując 209 mg związku tytułowego w postaci jasnobrunatnej substancji stałej (87% wydajności), temp. topn. 230-232°C (rozkład), który zidentyfikowano metodą NMR i analizy widma mas.
PL 213 134 B1
P r z y k ł a d y 60-72
Wytwarzanie 4-heteroarylo-1-arylosulfonyloindazoli
Zasadniczo tym samym sposobem, jak opisano w przykładach 56-59, stosując jako substrat odpowiedni indazol i odpowiedni halogenek arylowy, alkilowy lub acylowy albo odpowiedni chlorek arylosulfonylu, otrzymano następujące związki wymienione w tablicy IV i zidentyfikowane metodą NMR i analizy widma mas.
T a b l i c a IV
R i
SOaRg
Nr przykładu Ri R8 temp.topn. °C M+H
60 2-(fluorofenoksy)etyl- fenyl 184-186 481
61 p-fluorofenylo-CO-(CH2)3- fenyl - 507
62 fenylo-CO-CH2- fenyl 202-205 461
63 3-fenylopropyl- fenyl 188-190 461
64 n-propyl- fenyl 258-260 385
65 benzyl fenylo-CH=CH- 233-235 459
66 benzyl p-fluorofenyl 240-241 451
67 benzyl p-chlorofenyl 238-239 467
68 benzyl naftyl 147-149 483
69 benzyl p-metoksyfenyl 206-209 463
70 benzyl p-(trifluorometoksy)fenyl 229-231 517
71 benzyl 2-(4,5-dichlorotienyl)- 235-237 507
72 benzyl p-tolil 215-217 447
PL 213 134 B1
P r z y k ł a d 73
Wytwarzanie chlorowodorku l^-aminofenylosulfonyloj^-piperazyn-l-ylo-IH-indolu
Roztwór 5-aminoindolu (6,23 g, 47 mmoli), chlorowodorku bis(2-chloroetylo)aminy (16,8 g, 96 mmoli) i trietyloaminy (19 ml, 141 mmoli) w butanolu ogrzewano w temperaturze 100°C przez 8 godzin, oziębiono do temperatury pokojowej i zatężono pod próżnią, uzyskując 9,46 g 5-piperazyn-1-ylo-1H-indolu.
Roztwór otrzymanego indolu w acetonie i wodzie potraktowano diwęglanem di-tert-butylu (11,3 g, 47 mmoli) i węglanem potasu (13 g, 96 mmoli). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, aceton odparowano i pozostałą fazę wodną ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakty wysuszono nad
MgSO4 i zatężono pod próżnią, uzyskując pozostałość. Pozostałość tę oczyszczono metodą szybkiej chromatografii i otrzymano ester tert-butylowy kwasu 4-(1H-indol-5-ilo)-piperazyno-1-karboksylowego.
Roztwór otrzymanego estru (60 mg, 0,2 mmola) w tetrahydrofuranie potraktowano wodorkiem sodu (30 mg, 0,5 mmola), a następnie chlorkiem N-acetylosulfanililu (25 pi, 0,2 mmola), mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin i zatężono pod próżnią. Otrzymano ester tert-butylowy kwasu 4-[1-(4-acetyloaminofenylosulfonylo)-1H-indol-5-ilo]-piperazyno-1-karboksylowego.
Otrzymany ester rozpuszczono w metanolu, potraktowano stężonym kwasem solnym (100 pl), mieszano w temperaturze 60°C przez 2 godziny i zatężono pod próżnią, uzyskując pozostałość. Pozostałość tę oczyszczono metodą HPLC i otrzymano 15 mg produktu tytułowego, który zidentyfikowano metodą HPLC i analizy widma mas (r.t. 2,37 min., M+H 357).
P r z y k ł a d y 74-102
Wytwarzanie piperazynylo-l-arylosulfonylobenzimidazoli i indoli
1) HN(CH2CH2C1)2
2) G
->
3) R8-SO2C1
H 4) HC1
G = grupa ochronna
Zasadniczo tym samym sposobem, jak opisano w przykładzie 73, stosując jako substrat odpowiedni aminoindol lub aminobenzimidazol i odpowiednie chlorki arylosulfonylu, otrzymano następujące związki wymienione w tablicy V i zidentyfikowane metodą HPLC i analizy widma mas.
PL 213 134 B1
Η
SO2Rs
Nr przykładu Pozycja pierścienia piperazyny- lowego X R8 LCMS1
Min. M+H
74 5 N fenyl 1,98 343
75 6 N fenyl 1,96 343
76 5 CH benzo-2,1,3-tiadiazol-4-il 2,56 400
77 6 N benzo-2,1,3-tiadiazol-4-il 2,01 401
78 6 N 2-bromofenyl 2,21 423
79 5 N p-bromofenyl 2,39 423
80 6 N p-bromofenyl 2,34 423
81 5 N 5-bromotien-2-yl 2,33 429
82 6 N 5-bromotien-2-yl 2,25 429
83 5 CH p-(n-butoksy)fenyl 3,23 414
84 5 N p-(n-butoksy)fenyl 2,79 415
85 6 N p-(n-butoksy)fenyl 2,73 415
86 5 CH 5-chloro-1,3-dimetylo-pirazol-4-il 2,49 395
87 5 N 5-chloro-1,3-dimetylo-pirazol-4-il 1,88 396
88 5 N 5-chloro-3-metylobenzo-[b]tien-2-yl 2,88 448
89 6 N 5-chloro-3-metylobenzo-[b]tien-2-yl 3,10 448
90 5 N 2,3-dichlorotien-5-yl 2,59 418
91 6 N 2,3-dichlorotien-5-yl 2,77 418
92 5 N p-fluorofenyl 2,08 361
93 6 N p-fluorofenyl 2,40 361
94 5 N p-metoksyfenyl 2,11 373
95 5 CH 2-naftyl 2,92 392
96 6 N 2-naftyl 2,43 393
97 5 CH p-(trifluorometoksy)fenyl 2,97 426
98 5 N p-(trifluorometoksy)fenyl 2,57 427
99 6 N p-(trifluorometoksy)fenyl 2,54 427
100 5 CH p-jodofenyl 2,92 468
101 5 N p-jodofenyl 2,48 469
102 6 N p-jodofenyl 2,67 469
PL 213 134 B1
P r z y k ł a d 103
Porównawcza ocena badanych związków na powinowactwo wiązania 5-HT6
Powinowactwo badanych związków wobec receptora serotoninowego 5-HT6 oceniano w następujący sposób. Hodowane komórki Hela wyrażające ludzkie klonowane receptory 5-HT6 zebrano i odwirowano przy niskiej szybkości (1000 x g) przez 10 minut, w celu usunięcia pożywki hodowlanej. Zebrane komórki zawieszono w połowie objętości świeżego roztworu soli fizjologicznej buforowanej fosforanem i ponownie odwirowano z tą samą szybkością. Czynność tę powtórzono. Następnie zebrane komórki homogenizowano w 10 objętościach 50 mM Tris.HCl (pH 7,4) i 0,5 mM EDTA. Homogenat odwirowano przy 40 000 x g przez 30,0 min. i zebrano osad. Otrzymany osad ponownie zawieszono w 10 objętościach buforu Tris.HCl i znowu odwirowano z tą samą szybkością. Końcowy osad zawieszono w małej objętości buforu Tris.HCl i w porcjach o objętości 10-25 μl określono zawartość białka w tkance. Do oznaczenia białka jako wzorzec stosowano albuminę surowicy bydlęcej, zgodnie ze sposobem opisanym przez Lowry i in., w J. Biol. Chem., 193:265 (1951). Zawieszone błony komórkowe doprowadzono do objętości, przy której uzyskuje się stężenie białka w tkance wynoszące 1 mg/ml zawiesiny. Wytworzoną zawiesinę błon (10-krotnie zatężoną) podzielono na porcje o objętości 1,0 ml i przechowywano w temperaturze -70°C aż do stosowania w badaniach na wiązanie.
Badania na wiązanie prowadzono na 96-studzienkowej płytce do mikromianowania, przy łącznej objętości 200 pi. Do każdej studzienki dodano następującej mieszaniny: 80,0 μl buforu do inkubowania wytworzonego z 50 mM buforu Tris.HCl (pH 7,4), zawierającego 10,0 mM MgCl2 i 0,5 mM
EDTA i 20 pl [3HJ-LSD (S.A., 86,0 Ci/mmol, dostępny z firmy Amersham Life Science), 3,0 mM. Stała 3 dysocjacji, KD dla [3H]-LSD przy ludzkim receptorze serotoninowym 5-HT6, wynosi 2,9 nM, co określo3 no przez nasycenie wiązania wzrastającymi stężeniami [3H]-LSD. Reakcje rozpoczęto dodatkiem 100,0 pl końcowej zawiesiny tkanek. Wiązanie nieswoiste mierzono w obecności 10,0 μΜ metiotepiny. Badane związki dodawano w objętości 20,0 pl.
Reakcja przebiegała w ciemności przez 120 minut w temperaturze pokojowej, po czym kompleks związany ligand-receptor odsączono na 96-studzienkowym unifiltrze, stosując urządzenie Packard Filtermate® 196 Harvester. Zatrzymany na krążku filtracyjnym związany kompleks pozostawiono do wysuszenia na powietrzu i po dodaniu do każdego otworu studzienki 40,0 pl płynu scyntylacyjnego Microscint-20 zmierzono radioaktywność, stosując licznik Packard TopCount® wyposażony w sześć fotoelektrycznych detektorów. Płytkę unifiltracyjną zamknięto ogrzewając i zliczono w liczniku PackardTopCount® z wydajnością trytu wynoszącą 31,0%.
Wiązanie swoiste z receptorem 5-HT6 określono jako całkowitą związaną radioaktywność pomniejszoną o ilość związaną w obecności 10,0 μΜ nieznakowanej metiotepiny. Wiązanie w obecności różnych stężeń badanych związków wyrażono jako procent swoistego wiązania w nieobecności badanego związku. Wyniki wykreślono jako log % wiązania w funkcji log stężenia badanego związku. Wartości IC50 i Ki dla badanych związków z 95% przedziałami ufności uzyskano stosując analizę nieliniowej regresji danych i komputerowy program Prism®. Wykreślono krzywą liniowej regresji danych, z której obliczono wartość IC50 i wartość Ki, w oparciu o następujące równanie:
Ki = IC50 / (1 + L/KD) w którym L oznacza stężenie stosowanego radioaktywnego liganda, a KD oznacza stałą dysocjacji liganda w odniesieniu do receptora, przy czym obydwie te stałe wyrażone są w nM.
Stosując opisane badanie określono następujące wartości Ki i porównano je z wartościami otrzymanymi dla reprezentatywnych znanych związków, które wiążą się z receptorem 5-HT6. Dane przedstawiono w następującej tablicy VI.
T a b l i c a VI
Badany związek (Nr przykładu) Wartość Ki dla wiązania 5-HT6 (nM)
1 1,0
2 2,0
3 1,0
4 15,0
PL 213 134 B1
5 1,0
14 24,0
18 6,0
27 56,0
30 220,0
33 45,0
35 15,0
36 3,0
37 59,0
38 5,0
40 4,0
41 7,0
42 4,0
43 7,0
44 1,0
46 5,0
47 6,0
48 14,0
49 10,0
50 17,0
51 7,0
52 25,0
53 4,0
57 14
58 0,3
59 1,0
60 306
61 3,0
62 12
63 6,0
64 2,0
65 172
66 84
67 87
68 14
69 116
70 251
71 81
PL 213 134 B1
72 56
73 34
79 19
81 44
83 38
86 44
89 24
90 30
91 6
96 37
101 18
Przykłady porównawcze Wartość Ki dla wiązania 5-HT6 (nM)
Klozapina 6,0
Loksapina 41,4
Bromokryptyna 23,0
Metiotepina 8,3
Mianseryna 44,2
Olanzepina 19,5
Jak widać z przedstawionych wyników, związki według wynalazku mają wysoki stopień powinowactwa wobec serotoninowego podtypu receptora 5-HT6. Aczkolwiek dwa związki porównawcze (klozapina i metiotepina) mają podobne powinowactwo, nie wykazują one selektywności właściwej dla związków według wynalazku. W opisanych wyżej przykładach wykazano 50-krotną selektywność wobec receptora 5-HT6 w porównaniu z powinowactwem wobec receptora 5-HT7.

Claims (10)

1. Związek o wzorze I w którym:
A oznacza N;
X oznacza CR11 lub N;
PL 213 134 B1
Y oznacza CR7 lub N, pod warunkami, że gdy X oznacza N, wówczas Y musi oznaczać CR7 i jeden z X i Y oznacza N;
R1 oznacza H, grupę C1-C6 alkilową, fenylo-C1-C4 alkilową, fenoksy-C1-C4 alkilową, benzylową, każdą ewentualnie podstawioną grupą NO2, grupą C1-C6 alkoksy, halogenem, C1-C6 alkilem, grupą C1-C6 alkiloaminową lub hydroksylową;
R2, R3, R4, R5 i R6 każdy niezależnie oznacza H,
R7 oznacza H lub grupę C1-C6 alkilową,
R11 oznacza H;
R8 oznacza pierścień fenylowy, naftylowy, tienylowy, benzotienylowy, benzotiadiazolilowy lub pirazolilowy, każdy ewentualnie podstawiony halogenem, grupą NH2, grupą C1-C6 aIkiIową, C1-C6, aIkoksyIową, C1-C6 haloalkoksylowa, di-C1-C6 alkiloaminową, C1-C6 alkiloaminową Iub hydroksylową, m oznacza liczbę całkowitą 2;
lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
2. Związek według zastrz. 1, w którym R8 oznacza grupę fenylową ewentualnie podstawioną halogenem, grupą NH2, grupą C1-C6 alkilową, C1-C6 alkoksylową, C1-C6 haloalkoksylową, di-C1-C6 alkiloaminową, C1-C6 alkiloaminową lub hydroksylową.
3. Związek według dowolnego z zastrz. 1 albo 2, w którym R1 oznacza H lub grupę C1-C6 alkilową, gdzie każda z grup jest ewentualnie podstawiona grupą NO2, grupą C1-C6 alkoksylową, halogenem, grupą C1-C6 alkilową, C1-C6 alkiloaminową lub hydroksylową.
4. Związek według zastrz. 1, wybrany z grupy obejmującej:
1-fenylosulfonylo-4-(4-propylopiperazyn-1-ylo)-1H-indazol;
1-fenylosulfonylo-4-piperazyn-1-ylo-1H-indazol;
1-fenylosulfonylo-4-[4-(3-fenylopropyIo)piperazyn-1-ylo]-1H-indazol; i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
5. Zastosowanie związku o wzorze I lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli określonej w dowolnym z zastrzeżeń 1-4 do wytwarzania leku do leczenia zaburzenia ośrodkowego układu nerwowego związanego lub uwarunkowanego przez receptor 5-HT6 u wymagającego takiego leczenia pacjenta.
6. Zastosowanie według zastrz. 5, w którym zaburzeniem jest zaburzenie motoryczne, stany lękowe lub zaburzenie funkcji poznawczych.
7. Zastosowanie według zastrz. 5, w którym zaburzeniem jest schizofrenia lub depresja.
8. Zastosowanie według zastrz. 6, w którym zaburzenie funkcji poznawczych jest zaburzeniem neurodegeneracyjnym.
9. Zastosowanie według zastrz. 8, w którym zaburzeniem neurodegeneracyjnym jest choroba Alzheimera lub choroba Parkinsona.
10. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera farmaceutycznie dopuszczalny nośnik oraz związek o wzorze I lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól określone w dowolnym z zastrz. 1-4.
PL362138A 2000-11-02 2001-10-31 1-arylo- lub 1-alkilosulfonylo- heterocyklilobenzazole, ich zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna zawierajaca te zwiazki PL213134B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US24511800P 2000-11-02 2000-11-02

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL362138A1 PL362138A1 (pl) 2004-10-18
PL213134B1 true PL213134B1 (pl) 2013-01-31

Family

ID=22925357

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL362138A PL213134B1 (pl) 2000-11-02 2001-10-31 1-arylo- lub 1-alkilosulfonylo- heterocyklilobenzazole, ich zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna zawierajaca te zwiazki

Country Status (19)

Country Link
US (3) US20020115670A1 (pl)
EP (2) EP2298738B1 (pl)
JP (1) JP4184077B2 (pl)
KR (1) KR100822655B1 (pl)
CN (1) CN1222511C (pl)
AR (1) AR034270A1 (pl)
AU (2) AU2002220051B2 (pl)
BR (1) BR0115102B1 (pl)
CA (1) CA2426031C (pl)
EA (1) EA006205B1 (pl)
HU (1) HUP0303756A3 (pl)
IL (2) IL155443A0 (pl)
MX (1) MXPA03003800A (pl)
NO (1) NO326610B1 (pl)
NZ (1) NZ525592A (pl)
PL (1) PL213134B1 (pl)
TW (1) TWI282787B (pl)
WO (1) WO2002036562A2 (pl)
ZA (1) ZA200304188B (pl)

Families Citing this family (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1326830A1 (en) 2000-10-20 2003-07-16 Biovitrum Ab 2-, 3-, 4-, or 5-substituted-n1-(benzensulfonyl)indoles and their use in therapy
JP4187642B2 (ja) * 2001-06-07 2008-11-26 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ５−ｈｔ６受容体親和性を有する新規インドール誘導体
BR0210411A (pt) * 2001-06-15 2004-08-17 Hoffmann La Roche Derivados 4-piperazinilindol com afinidade para o receptor 5-ht6
CN1321110C (zh) * 2001-06-15 2007-06-13 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 具有5－ht6受体亲和力的4－哌嗪基吲哚衍生物
US7504395B2 (en) * 2001-07-20 2009-03-17 Psychogenics, Inc. Treatment for attention-deficit hyperactivity disorder
GB0203811D0 (en) 2002-02-18 2002-04-03 Glaxo Group Ltd Compounds
PL209872B1 (pl) 2002-03-27 2011-10-31 Glaxo Group Ltd Pochodna chinolinowa, sposób jej wytwarzania i jej zastosowanie oraz zawierająca ją farmaceutyczna kompozycja
MXPA04012122A (es) * 2002-06-05 2005-04-19 Hoffmann La Roche Derivados de 1-sulfonil-4-aminoalcoxi indol como moduladores del receptor 5-hidroxitriptamina 6 (5-5-ht6) para tratamiento de trastornos del sistema nervioso central (snc).
MXPA05002836A (es) * 2002-09-17 2005-05-27 Hoffmann La Roche Indoles 2,4-sustituidos y su uso como moduladores 5-ht6.
WO2004074243A2 (en) * 2003-02-14 2004-09-02 Wyeth Heterocyclyl-3-sulfonylindazoles as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
DE602004000260T2 (de) 2003-07-22 2006-08-24 Arena Pharmaceuticals, Inc., San Diego Diaryl- und arylheteroarylharnstoffderivate als modulatoren des 5-ht2a-serotoninrezeptors, die sich zur prophylaxe und behandlung von damit im zusammenhang stehenden erkrankungen eignen
SE0302760D0 (sv) * 2003-10-20 2003-10-20 Biovitrum Ab New compounds
ZA200603165B (en) 2003-11-03 2007-07-25 Probiodrug Ag Combinations useful for the treatment of neuronal disorders
US7781478B2 (en) 2004-07-14 2010-08-24 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
BRPI0513713A (pt) 2004-07-28 2008-05-13 Glaxo Group Ltd derivados de piperazina úteis para o tratamento de distúrbios gastrointestinais
RU2429231C2 (ru) * 2005-08-15 2011-09-20 Вайет Производные замещенного-3-сульфонилиндазола в качестве лигандов 5-гидрокситриптамина-6
PE20071143A1 (es) * 2006-01-13 2008-01-20 Wyeth Corp Composicion farmaceutica que comprende un inhibidor de acetilcolinesterasa y un antagonista 5-hidroxitriptamina-6
US7696229B2 (en) 2006-02-17 2010-04-13 Memory Pharmaceuticals Corporation Compounds having 5-HT6 receptor affinity
AR060213A1 (es) 2006-03-31 2008-06-04 Glaxo Group Ltd Compuesto de piperazinil - piridinil -bencensulfonamida , su uso para fabricar un medicamento proceso para la preparacion del mismo composicion farmaceutica que lo comprende y proceso para prepararla
WO2007117413A1 (en) * 2006-04-05 2007-10-18 Wyeth Sulfonyl-3-heterocyclylindazole derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
WO2007120596A1 (en) * 2006-04-12 2007-10-25 Wyeth DIHYDRO[1,4]DIOXINO[2,3-e]INDAZOLE DERIVATIVES AS 5-HYDROXYTRYPTAMINE-6 LIGANDS
WO2008084492A1 (en) * 2007-01-08 2008-07-17 Suven Life Sciences Limited 5-(heterocyclyl)alkyl-n-(arylsulfonyl)indole compounds and their use as 5-ht6 ligands
WO2008084491A1 (en) * 2007-01-08 2008-07-17 Suven Life Sciences Limited 4-(heterocyclyl)alkyl-n-(arylsulfonyl) indole compounds and their use as 5-ht6 ligands
CA2674087A1 (en) * 2007-02-16 2008-08-21 Memory Pharmaceuticals Corporation 6' substituted compounds having 5-ht6 receptor affinity
TW200848021A (en) 2007-03-06 2008-12-16 Wyeth Corp Sulfonylated heterocycles useful for modulation of the progesterone receptor
CN101675032B (zh) 2007-05-03 2012-10-31 苏文生命科学有限公司 氨基烷氧基芳基磺酰胺化合物及其作为5-ht6配体的用途
MX2010001576A (es) * 2007-08-15 2010-09-14 Memory Pharm Corp Compuestos 3´sustituidos que tienen afinidad con el receptor 5-hidroxitriptamina 6 (5-ht6).
EP2508177A1 (en) 2007-12-12 2012-10-10 Glaxo Group Limited Combinations comprising 3-phenylsulfonyl-8-piperazinyl-1yl-quinoline
US20110021538A1 (en) 2008-04-02 2011-01-27 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of pyrazole derivatives useful as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor
US20100016297A1 (en) * 2008-06-24 2010-01-21 Memory Pharmaceuticals Corporation Alkyl-substituted 3' compounds having 5-ht6 receptor affinity
US20100022581A1 (en) * 2008-07-02 2010-01-28 Memory Pharmaceuticals Corporation Pyrrolidine-substituted azaindole compounds having 5-ht6 receptor affinity
US20100029629A1 (en) * 2008-07-25 2010-02-04 Memory Pharmaceuticals Corporation Acyclic compounds having 5-ht6 receptor affinity
US20100056531A1 (en) * 2008-08-22 2010-03-04 Memory Pharmaceuticals Corporation Alkyl-substituted 3' compounds having 5-ht6 receptor affinity
MX2011002884A (es) 2008-09-17 2011-04-21 Suven Life Sciences Ltd Compuestos de aril-sulfonamida-amina y su uso como ligandos de 5-ht6.
WO2010032257A1 (en) 2008-09-17 2010-03-25 Suven Life Sciences Limited Aryl indolyl sulfonamide compounds and their use as 5-ht6 ligands
WO2010062321A1 (en) 2008-10-28 2010-06-03 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes useful for the preparation of 1-[3-(4-bromo-2-methyl-2h-pyrazol-3-yl)-4-methoxy-phenyl]-3-(2,4-difluoro-phenyl)-urea and crystalline forms related thereto
UA100192C2 (en) * 2008-11-11 2012-11-26 УАЙТ ЭлЭлСи 1-(arylsulfonyl)-4-(piperazin-1-yl)-1h-benzimidazoles as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
US8183237B2 (en) 2009-04-30 2012-05-22 Abbott Laboratories Benzenesulfonanilide compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the serotonin 5-HT6 receptor
MX2012012902A (es) 2010-05-06 2012-12-17 Bristol Myers Squibb Co Analogos heteroarilo biciclicos como moduladores de receptor acoplado a la proteina g gpr119.
EP2569301A1 (en) 2010-05-12 2013-03-20 Abbvie Inc. Indazole inhibitors of kinase
PL395469A1 (pl) 2011-06-29 2013-01-07 Adamed Spólka Z Ograniczona Odpowiedzialnoscia Pochodne indoloamin do leczenia chorób osrodkowego ukladu nerwowego
JP2016525071A (ja) 2013-08-07 2016-08-22 カディラ ヘルスケア リミテッド ヤーヌスキナーゼのインヒビターとしてのｎ−シアノメチルアミド
JP6454346B2 (ja) 2013-12-20 2019-01-16 サンシャイン・レイク・ファーマ・カンパニー・リミテッドＳｕｎｓｈｉｎｅ Ｌａｋｅ Ｐｈａｒｍａ Ｃｏ．，Ｌｔｄ． 芳香族複素環式化合物及び医薬におけるその応用
CN103880750A (zh) * 2014-03-18 2014-06-25 上海皓元生物医药科技有限公司 一种替格列汀关键中间体的制备方法
CA2953004C (en) * 2014-07-08 2023-02-21 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Aromatic heterocyclic derivatives and pharmaceutical applications thereof
US9550754B2 (en) * 2014-09-11 2017-01-24 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG 4,5-dihydropyrazole derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
WO2016071293A2 (en) * 2014-11-03 2016-05-12 Iomet Pharma Ltd Pharmaceutical compound
JP2018516992A (ja) 2015-06-12 2018-06-28 アクソファント サイエンシーズ ゲーエムベーハーＡｘｏｖａｎｔ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｇｍｂｈ レム睡眠行動障害の予防および処置のために有用なジアリールおよびアリールヘテロアリール尿素誘導体
RU2018103338A (ru) 2015-07-15 2019-08-15 Аксовант Сайенсиз Гмбх Производные диарил- и арилгетероарилмочевины для профилактики и лечения галлюцинаций, ассоциированных с нейродегенеративным заболеванием
UY37412A (es) * 2016-09-23 2018-04-30 Novartis Ag Compuestos de indazol para uso en lesiones de tendones y/o ligamentos
TWI748194B (zh) 2018-06-28 2021-12-01 德商菲尼克斯 Ｆｘｒ有限責任公司 含有雙環核心部分之新穎lxr調節劑

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2194984C (en) * 1994-07-26 2002-07-02 John Eugene Macor 4-indole derivatives as serotonin agonists and antagonists
US5849759A (en) * 1995-12-08 1998-12-15 Berlex Laboratories, Inc. Naphthyl-substituted benzimidazole derivatives as anti-coagulants
GB9716656D0 (en) * 1997-08-07 1997-10-15 Zeneca Ltd Chemical compounds
DK0930302T3 (da) * 1998-01-16 2003-07-21 Hoffmann La Roche Benzosulfonderivater
US6251893B1 (en) * 1998-06-15 2001-06-26 Nps Allelix Corp. Bicyclic piperidine and piperazine compounds having 5-HT6 receptor affinity
SE0002754D0 (sv) * 2000-07-21 2000-07-21 Pharmacia & Upjohn Ab New pharmaceutical combination formulation and method of treatment with the combination
EP1326830A1 (en) * 2000-10-20 2003-07-16 Biovitrum Ab 2-, 3-, 4-, or 5-substituted-n1-(benzensulfonyl)indoles and their use in therapy

Also Published As

Publication number Publication date
TWI282787B (en) 2007-06-21
JP2004513111A (ja) 2004-04-30
AU2005102A (en) 2002-05-15
US20040132741A1 (en) 2004-07-08
NO326610B1 (no) 2009-01-19
IL155443A0 (en) 2003-11-23
WO2002036562A2 (en) 2002-05-10
BR0115102B1 (pt) 2013-11-26
KR100822655B1 (ko) 2008-04-17
EP2298738A1 (en) 2011-03-23
CA2426031C (en) 2011-10-04
PL362138A1 (pl) 2004-10-18
NZ525592A (en) 2004-07-30
CN1222511C (zh) 2005-10-12
MXPA03003800A (es) 2003-08-20
NO20031977D0 (no) 2003-04-30
US20020115670A1 (en) 2002-08-22
IL155443A (en) 2011-06-30
KR20030040566A (ko) 2003-05-22
EA006205B1 (ru) 2005-10-27
JP4184077B2 (ja) 2008-11-19
NO20031977L (no) 2003-06-30
EP1343756A2 (en) 2003-09-17
CA2426031A1 (en) 2002-05-10
US20040087595A1 (en) 2004-05-06
EP2298738B1 (en) 2012-09-19
AU2002220051B2 (en) 2007-05-24
WO2002036562A3 (en) 2003-01-23
HUP0303756A3 (en) 2009-08-28
AR034270A1 (es) 2004-02-18
ZA200304188B (en) 2004-08-30
EA200300528A1 (ru) 2003-10-30
CN1484638A (zh) 2004-03-24
BR0115102A (pt) 2003-09-30
HUP0303756A2 (hu) 2004-03-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL213134B1 (pl) 1-arylo- lub 1-alkilosulfonylo- heterocyklilobenzazole, ich zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna zawierajaca te zwiazki
US7282495B2 (en) 1-aryl- or 1-alkylsulfonyl-heterocyclylbenzazoles as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
AU2002251811B2 (en) 1-aryl-or 1-alkylsulfonylbenzazole derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
AU2002220051A1 (en) 1-aryl- or 1-alkylsulfonyl-heterocyclylbenzazoles as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
CA2509982C (en) N-arylsulfonyl-3-substituted indoles having serotonin receptor affinity, process for their preparation and pharmaceutical composition containing them
CA2470863C (en) Indolylalkylamine derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
JP2004526781A (ja) ５−ヒドロキシトリプトアミン−６リガンドとしてのヘテロシクリルアルコキシ−、−アルキルチオ−および−アルキルアミノベンザゾール誘導体
US20090239863A1 (en) 1-aryl-or 1- alkylsulfonylbenzazole derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands

Legal Events

Date Code Title Description
RECP Rectifications of patent specification