TWI282787B - 1-aryl-or 1-alkylsulfonyl-heterocyclylbenzazoles as 5-hydroxytryptamine-6 ligands - Google Patents

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TWI282787B
TWI282787B TW1-ARYL-ORA TW90127132A TWI282787B TW I282787 B TWI282787 B TW I282787B TW 90127132 A TW90127132 A TW 90127132A TW I282787 B TWI282787 B TW I282787B
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Description

1282787 五、發明說明（ι) 發明背景 能形成5-HT 6受器配體（5-HT 6 receptor ligands)之化 合物具有潛力用於治療某些中樞神經系統疾病例如焦慮， 憂鬱，癲癇強迫症，偏頭痛，認知疾病，睡眠疾病，飮食 疾病，恐慌症發作，戒除藥物濫用所引發之疾病，精神分 裂症，或特定之腸胃道疾病，例如刺激性腸症候群。顯著 成果爲瞭解最近鑑定之5 - HT6受器及其於神經與精神及神 經退化功能扮演之可能角色。爲此，認真的尋求展現結合 親和力於5 - HT6受器之新穎化合物，特別作爲具有效潛力 之治療劑。 因此，本發明目的爲提供化合物可用於作爲治療劑，治 療5-HT6受器相關或受其影響之各種狀況。 本發明另一目的爲提供方法及組成物可用於治療精神疾 病（例如精神分裂症，焦慮或憂鬱），運動神經疾病（例如 帕金森氏症（Parkinson’s disease))，焦慮，憂鬱，強迫 症，注意力不足症’或任何已知與5-HT6受器相關或受其 影響之狀況。 本發明這些及其他目的與特色將更淸楚詳細說明如下 發明槪述 本發明提供式1化合物 1282787 五、發明說明（2)
其中 A 爲 C，CR1Q 或 N ; X爲CRn或N ; Y爲CR7或N ;但當X爲N時，則Y必須爲CR7 ; R丨爲Η，Ci-C6烷羰基，Ci-C6烷羰氧基或CVG烷基， 烯基，CrG炔基或C5-C7環雜烷基各選擇性經取代 R2，R3，R4，R5及R6各自獨立爲Η，鹵素，OH，或選擇 性經取代之Ci-C6烷基； 尺7及各自獨立爲Η，鹵素或Ci-Q烷基，芳基，雜芳 基或（:丨-匕烷氧基各選擇性經取代； 1?8爲烷基，芳基或雜芳基各選擇性經取代； 1爲H，鹵素或CVC6烷基，CVC6烷氧基，CVG烯基， 芳基或雜芳基各選擇性經取代； I。爲Η，0H或選擇性經取代之烷氧基； m爲整數1，2或3 ; 1282787 五、發明說明（3) η爲0或整數1，2或3;以及 -------代表一單鍵或雙鍵； 或其醫藥可接受鹽。 本發明也提供方法及組成物可用於治療中樞神經系統疾 病。 發明之詳細說明 5-羥色胺- 6(5-ΗΤ6)受器爲最近以分子選殖鑑定者之一 。由於其能結合廣大範圍之精神病治療用治療性化合物， 及其引人注目地分佈於腦部，故已顯著引起興趣於那些能 與該受器交互作用或影響他的新穎化合物。目前尙不知完 全選擇性的激動劑（agonist)。顯著的努力成果了解5-ΗΤ6 受器於精神病治療，認知機能障礙，運動神經功能及控制 ，記憶，情緒等等可能扮演的角色。爲此’認真的尋求展 現結合親和力於5 - HT6受_之化合物作爲硏究5 - HT6受器 之助手以及作爲有潛力之治療劑於中樞神經系統疾病之治 療。 現今令人驚訝地發現式I之1 -烷基或1 -芳磺醯基-雜環 苯并唑展現5 - HT6親和力及顯著的亞型（s ub t y p e )選擇性 。故有利於該式I苯并唑作爲與5-HT6受器相關或受其影 響之中樞神經系統疾病治療用之有效治療劑。因此本發明 提供式I之1 -烷基或1 -芳磺醯基-雜環苯并唑化合物 1282787 五、發明說明（4)
其中 A 爲 C，CRi。或 N ; X爲CRU或N ; Y爲CR7或N ;但當X爲N時，則Y必須爲CR7 ; Ri爲Η，Cj-C6烷羰基，CVC6烷羰氧基或C丨-C6烷基， 烯基，炔基或環雜烷基各選擇性經取代； R2，R3，R4，R5及R6各自獨立爲Η，鹵素，OH，或選擇 性經取代之CVC6烷基； R7及Rn各自獨立爲Η，鹵素或1-(：6烷基，芳基，雜芳 基或烷氧基各選擇性經取代； 1爲Ci-匕烷基，芳基或雜芳基各選擇性經取代； 1^9爲H，鹵素或CVG烷基，（VC6烷氧基，（:丨-匕烯基， 芳基或雜芳基各選擇性經取代； R1Q爲Η，0H或選擇性經取代之烷氧基； m爲整數1，2或3 ; η爲0或整數1，2或3;以及 1282787 五、發明說明（5 ) -------代表一單鍵或雙鍵； 或其醫藥可接受鹽。 說明書及申請專利範圍中使用“鹵素”一詞是指Br，Cl， I或F ; “芳基”一詞是指苯基或萘基·，以及“環雜芳基，，〜 詞是指C5 - CT環烷基環系，含有1或2雜原子其可爲相同 或不同之選自N，0或S以及選擇性含有一雙鍵。代表性 環烷基環系包括文中所指之下列各環，其中Y爲NR，〇 ^
1°) 同樣的，說明書及申請專利範圍中使用“雜芳基”一詞胃 指C5-C1Q芳香環系，含有1或2雜原子其可爲相同或不同 之選自N，0或S。此等雜芳基環系包括吡咯基，唑基，曙 唑基，噻唑基，咪唑基，呋喃基，噻吩基，喹啉基，異嗤 啉基，吲哚啉基，苯并噻吩基，苯并呋喃基，苯并異噚坐 基等等；“鹵烷基”一詞是指CnH2n + 1基，含有1至2n+l個 相同或不同之鹵原子；以及“鹵烷氧基”一詞是指〇CnH2n + 1 基，含有1至2n+l個相同或不同之鹵原子。 於說明書及申請專利範圍中，當所指烷基， 烯基，炔基，C3-C7環烷基，環雜烷基’芳基或雜芳 1282787 五、發明說明（6) 基選擇性經取代，而此選擇性存在之取代基可爲一或多種 慣用於發展醫藥組成物或改良此化合物以影響其結構/活 性、持久性、吸收性、穩定性或其他有益特性者。此等取 代基之特定實例包括鹵素原子，硝基，氰基，氰硫基，氰 氧基’經基’院基’鹵垸基’院氧基’鹵院氧基，胺基， 烷胺基，二烷胺基，甲醯基，烷氧羰基，羧基，烷醯基， 烷硫基，烷亞磺醯基，烷磺醯基，胺甲醯基，烷醯胺基， 苯基，苯氧基，苄基，苄氧基，雜環基或環烷基，以鹵素 原子或低級烷基爲佳。典型可存在0 - 3取代基。當任何上 述取代基代表或含有烷基取代基時，可爲直線或分支且含 至多12個碳原子，較佳至多6個碳原子，更佳至多4個 碳原子。 醫藥可接受鹽可爲式I化合物形成之酸加成鹽，以及醫 藥可接受酸例如磷酸，硫酸，氫氯酸，氫溴酸，檸檬酸， 順-丁烯二酸，琥珀酸，反-丁烯二酸，乙酸，乳酸，硝酸 ，磺酸，對甲苯磺酸，甲磺酸等等。 本發明化合物較佳者爲式I化合物中A爲N以及m爲2 者。較佳者亦爲式I化合物中R8爲選擇性經取代之苯基以 及I爲Η或Ci-G烷基或C5-C7環雜烷基各選擇性經取代 者。進一步較佳之本發明化合物爲式I化合物中R2，R3， R4，R5及R6各爲H以及n爲0。 本發明之更佳化合物爲式I化合物中A爲N ; m爲2以 及R1爲Η或C! - C 6院基或C 5 - C 7垣雑院基各選擇性經取代 1282787 五、發明說明（7) 者。另一本發明之更佳化合物爲式I化合物中A爲N;m 爲2 ; R丨爲Η或0丨-(：4烷基或C5-C7環雜烷基各選擇性經取 代；以及R8爲選擇性經取代之苯基者。 本發明之較佳化合物爲： 1 -(苯磺醯基）-4 -六氫吡畊-1 -基-1 Η -吲哚； 1 - [( 2 -溴苯基）磺醯基]-4 -六氫吡哄-1 -基-1 Η -吲哚； 1-[(6 -氯咪唑并[2,l-b][l,3]噻唑-5-基）磺醯基]-4 -六 氫吡哄-1 -基-1 Η -吲哚； W(3,4 -二甲氧基苯基）磺醯基]-4 -六氫吡阱-1-基-1Η-吲哚； 1-[(5 -氯-3-甲基-1-苯并噻吩-2-基）磺醯基]-4 -六氫吡 畊-1 -基-1 Η - 口弓丨哚； 1 - [( 4 -溴苯基）磺醯基]-4 -六氫吡哄-1 -基-1 Η -吲哚； 1 - [( 5 -溴噻吩-2 -基）磺醯基]-4 -六氫吡畊-1 -基-1 Η -吲 哚； 1-[(4,5 -二氯噻吩-2-基）磺醯基]-4 -六氫吡畊-1-基-1 Η -吲哚； 甲基4 - [( 4 -六氫吡哄-1 -基-1 Η -吲哚-1 -基）磺醯基]苯基 醚； 4 -六氫吡哄-1-基-1-{[4-(三氟甲氧基）苯基]磺醯基}-1 Η -吲哚； 4 - ( 4 -苄基六氫吡哄-1 -基）-1 -(苯磺醯基）-1 Η -吲哚； 4 - ( 4 -苄基六氫吡哄-1 -基）-1 - [( 2 -溴苯基）磺醯基]-1 Η - 1282787 五、發明說明（8) 吲哚； 4 - ( 4 -苄基六氫吡哄-1 -基）-1 - [ ( 6 -氯咪唑并[2,1-b ][ 1 , 3 ]噻唑-5 -基）磺醯基]-1 Η -吲哚； 4-(4 -苄基六氫吡阱-1-基）-1-[(3,4 -二甲氧基苯基）磺 醯基]-1 Η -吲哚； 4-[4-(3 -甲氧苄基）六氫吡畊-1-基]-1-(苯磺醯基）-1Η-吲哚； 1 -(苯磺醯基）-4 - [ 4 -(吡啶-4 -基甲基）六氫吡畊-1 -基]-1 Η -吲哚； 1 -(苯磺醯基）-4 - [ 4 -(吡啶-3 -基甲基）六氫吡畊-1-基]-1 Η -吲哚； 1 - [( 2 -溴苯基）磺醯基]-4 - [ 4 - ( 3 -甲氧苄基）六氫吡哄-1 -基]-1 Η -吲哚； 1 - [ (2 -溴苯基）磺醯基]-4- [4 -(吡啶-4-基甲基）六氫吡 畊-1 _基]_ 1 Η -吲哚； 1-[(2-漠苯基）擴酸基]-4-[4-(D|tD定-3-基甲基）六氣口比 畊-1 -基]-1 Η -吲哚； 1 -(苯磺醯基）-5 -六氫吡畊-1 -基-1 Η -吲唑； 1 -(苯磺醯基）-6 -六氫吡哄-1 -基-1 Η -吲唑； 1 - [( 2 -溴苯基）磺醯基]-6 -六氫吡畊-1 -基-1 Η -吲唑； 1 - [( 4 -溴苯基）磺醯基]-5 -六氫吡畊-1 -基-1 Η -吲唑； 1 - [( 4 -溴苯基）磺醯基]-6 -六氫吡畊-1 -基-1 Η -吲唑； 1_[(5_溴噻吩-2-基）磺醯基]-5-六氫吡畊-1-基-1Η-吲 -10- 1282787 五、發明說明（9 ) 口坐； i - [( 5 -溴噻吩-2 -基）磺醯基]-6 -六氫吡哄-1 -基-1 Η -吲 唑； 卜4 -氟苯基）磺醯基卜5 -六氫吡阱-1 -基-1 Η -吲唑； 1 - [( 4 -氟苯基）磺醯基]-6 -六氫η比哄-1-基_ 1Η -问丨哩； 甲基4 - [( 5 -六氫吡哄-1 -基-1 Η -吲哚-卜基）磺醯基]苯基 醚； 1 -苯磺醯基-4 - ( 4 -丙基六氫吡畊-卜基）-1 Η —吲唑； 卜苯磺醯基-4-六氫吡畊-1 -基_ 1Η-吲唑； 1 -苯磺醯基-4 - ( 4 -苯乙基六氫吡畊-卜基）—1 Η -吲唑； 1 -苯磺醯基-4 - [ 4 - ( 3 -苯丙基）六氫吡畊-卜基]-1 Η -吲唑 以及其醫藥可接受鹽。 本發明化合物可使用慣用合成方法製備’並視需要使用 標準分離及離析技術。舉例而言，式II化合物4 -(六氫吡 畊-1 -基）吲哚可被輕易製備，經由前驅物（p r e c u S 0 r )式 111之4 -硝基吲哚催化性氫化爲對應之式Iv之4 -硝基吲 哚，然後令該式IV吲哚與貳-烷化劑[例如貳（2-氯乙基） 胺]反應而得所欲中間產物式I I。反應舉例說明於流程圖 -11- 1282787 五、發明說明（1〇)
流程圖T
然後中間產物式I I可轉換爲式I化合物，其中A爲N， m爲2 ; h爲Η ; R2，R3及R4爲η ;------代表單鍵；以及 雜環基位於4 -位置；轉換係經由令中間產物式π與保護 基G(例如二碳酸二-第三丁酯）反應，選擇性保護六氫吡哄 鹼性Ν原子而得式V化合物，然後令式ν化合物與鹼，例 如NaH及硫醯氯Rgs〇2Cl反應而得經保護4-(六氫吡畊-1-基）-1 _ (經取代-磺醯基）吲哚及去保護之該吲哚而得所欲 式I a化合物。令式I a化合物在鹼存在下與試劑R i _ η a } 反應’其中1^如上述式I之定義以及Hal爲Cl，Br或I ’而得式I b化合物，其中h爲除H以外者。反應順序如 流程圖I I所示。 -12- 1282787 五、發明說明（11)
流程圖II ^0, G、
(II)
G 〇.
(V) (R9)n (R9)n 1) 鹼 2) R8S02C1 3) HC1
Rl-Hal,鹼
Ri、
(lb) 本發明之對應化合物中A爲CRi之獲得，舉例而言可經 由鋰化式IV經保護4-溴吲哚（其中G爲苄基），以及以環 酮例如N -經保護-4 -六氫吡啶酮置換鋰基而得羥基中間產 物式VI I，然後可如上述方法脫水及磺醯化而得所欲式 VI I I化合物。催化性氫化及同時去保護該νι π化合物而 式ί化合物，其中=二代表單鍵（式I d )。反應順序如 流程圖I 11所示。 13- 1282787 五、發明說明（12)
流程圖ΠΙ I
1) 酸 2) 鹼，h2〇 3) R8S02C1
H2，催化
S〇2~Rg ⑽ （獨 這些以及其他文獻程序可運用於製備本發明之式1化合 物。使用5 -，6 -或7 -鹵吲哚，-鹵吲哩或-鹵苯并咪11坐受 質爲起始物質，並使用本質如上述流程圖I ’ 11及I Π舉 例說明之相同程序建造對應之式I化合物，其中雜環基位 於5-，6 -或7-位置，以及X或Y爲N。 本發明之式I化合物有利運用在治療與5-HT6受器相關 或受其影響之中樞神經系統疾病，例如運動，情緒，精神 病，認知，神經退化等疾病。因此，本發明提供一方法於 - 14- 1282787 五、發明說明（13) 有其需要之病人治療與5-HT6受器相關或受其影響之中樞 神經系統（CNS )疾病，包括對該病人投與治療有效量之如 上敘述之式I化合物。此化合物可口服或非經腸投與或任 何可於有其需要之病人有效投與治療劑之已知常用方法。 治療特定CNS疾病投與之治療有效量可依據病人欲治療 之特定狀況、大小、年齡、以及反應型態，疾病的嚴重度 ，負責醫師之判斷等等。通常口服投與之每日有效量約爲 0.01 至 1,000 mg/kg，較佳約爲 0.5 至 500 mg/kg，以及 非經腸投與之有效量約爲0. 1至100 mg/kg，較佳約爲 0.5 至 50 mg/kg。 實際實行時，本發明化合物以固體或液體形式投與，可 爲淨配方或含有一種或多種慣用醫藥可接受載劑或賦形劑 。因此本發明提供之醫藥組成物包含醫藥可接受載劑以及 有效量之如上敘述之式I化合物。 適用於本發明組成物之固體載劑包括一種或多種物質作 爲調味劑，潤滑劑，助溶劑，懸浮劑，塡裝劑，滑動劑， 助壓劑’結合劑，藥錠崩散劑或包被膠囊物質。於粉末中 ，載劑爲細微分割固體，其混與細微分割之式I化合物。 於藥錠中’式I化合物與載劑混合，該載劑具有適當比例 之所需壓縮部份並緊壓爲預定形狀及大小。該粉末及藥錠 可含有高達重量99%之式I化合物。適合於本發明組成物 之固體載劑包括磷酸鈣，硬脂酸鎂，滑石，糖，乳糖，糊 精’澱粉’明膠，纖維素，甲基纖維素，鈉羧甲基纖維素 -15- 1282787 五、發明說明（14) ’聚乙烯吡咯酮，低熔點蠘，以及離子交換樹脂。 任何醫藥可接受液體載劑適用於製備溶液，懸浮液，乳 液’糖漿以及酏劑者可運用於本發明組成物中。式I化合 物分可溶解或懸浮於醫藥可接受液體載劑，例如水，有機 溶劑，或醫藥可接受油或脂肪，或其混合物。該液體載劑 可含有其他適當醫藥添加劑，例如助溶劑，乳化劑，緩衝 液，防腐劑，增甜劑，調味劑，懸浮劑，增厚劑，染料， 黏性調節劑，穩定劑，滲透調節劑等等。用於口服及非經 腸投與之液體載劑適當實例包括水（特別含有上述添加劑 ’例如纖維素衍生物，以鈉羧甲基纖維素溶液爲佳），醇（ 包括單元醇及多元醇，例如二醇）或其衍生物，或油（例如 分級分離之椰子油及花生油）。用於非經腸投與載劑亦可 爲油性酯，例如油酸乙酯或肉宣蔻酸異丙酯。 本發明組成物之無菌溶液或懸浮液適用於肌肉內，腹膜 內或皮下注射。無菌溶液也可用於靜脈內投與。適用於口 服投與之本發明組成物可爲液體或固體組成物形式。 爲更淸楚了解及更明確舉例說明本發明，以下文中例舉 明確的實施例。下列實施例僅供舉例說明，在任何方面不 認定爲本發明範圍及其本質爲基礎之限制。 除非有其他說明，全部部分是指重量部分。HPLC及NMR 術語分別指高成形液體色層分析及核磁共振。 實施例1 1 -(苯磺醯基）-4 -六氫吡阱-1 -某-1 Η -吲哚鹽酸鹽之製備 -16- 1282787 五、發明說明（1S)
1 Η-吲哚-4-六氫吡阱（4.0 g，20 mmol)，二碳酸二-第 三丁酯（4.8 g, 22 mmol)及 NaOH(0.8 g，20 mmol)於 40% 二噚烷之混合物在室溫攪拌1 〇小時並處以水。反應混合 物經乙酸乙酯萃取。合倂萃取物，經Na2S04乾燥，真空中 濃縮而得無色固體4 - ( 1 Η -吲哚-4 -基）六氫吡哄-1 -羧酸第 三丁酯，mp 137t，經質譜分析確認及元素分析。 在0°C，N2下將部分4-(1Η-吲哚-4-基）六氫吡畊-1-羧 酸第三丁酯（1.05 g，3.5 mmol)加至 NaH(3.8 mmol)於四 氫呋喃之懸浮液。所得混合物攪拌0 . 5小時，處以苯硫醯 氯（0.616 g，3.5 mmo 1 )，攪拌1 6小時並處以水。反應混 合物水溶液經乙酸乙酯萃取。合倂萃取物，經Na2S04乾燥 ，真空中濃縮而得殘留物。殘留物經色層分析（S i 02， CH2C12)而得淡黃色固體4 - ( 1 -苯磺醯基-1H-吲哚-4-基）六 氫吡畊-1-羧酸第三丁酯，1.25 g(81%產量），mp 64 - 65 T： ，經質譜分析確認及元素分析。 部分4 - ( 1 -苯磺醯基-1 Η -呵陳-4 -基）六氫P比畊-1 -羧酸第 三丁酯（〇 · 85 g )於4Ν HC 1及二噚烷之混合物在室溫攪拌2 -17- 1282787 五、發明說明（16) 小時並過濾。乾燥濾塊而得白色固體標題產物，0 . 64 g ( 9 9 %產量），m p 6 0 °C，經質譜分析確認及元素分析。 實施例2-13 1 -芳基磺醯基-4 -六氫吡畊-1 -基）-1 Η -吲哚鹽酸鹽之製
S〇2Rg S〇2Rg
-G =保護基 使用本質上與實施例1所述之相同程序並取代適當芳基 磺醯氯，而獲得表I中所列之以下化合物，並經HPLC及 質譜分析確認。 -18- 1282787 五、發明說明（ι〇
表I
so2r8
LCMS1 實施例號碼 Rs Min. M+H 2 鄰-溴苯基 2.58 422 3 6-氯咪唑并[2，1-1)][1，3]噻唑-5-基 2.48 422 4 3，4-二甲氧基苯基 2.52 402 5 4-胺苯基 2.26 357 6 苯并-2,1,3-噻唑-4-基 7 苯并呋喃-4-基 8 3-溴-5-氯噻吩-2-基 9 5-氯-3-甲基苯并(b)噻吩-2-基 10 二甲胺基萘磺醯基 11 2,5-二氯噻吩-3-基 12 3,5-二甲基異噚唑-4-基 13 1-甲基咪哩-4-基 . tCMS 條件：Hewlett Packard 1100 MSD; YMC ODS-AM -19- 1282787 五、發明說明（18) 2.0 mm X 5〇 mm 5 u 管柱在 23°C ; 3uL 注射； 溶劑 A : 0 · 02% TFA/水；溶劑 B : 〇 . 02% TFA / 乙腈； 梯度：時間0 ; 95% A ; 0.3分鐘：95% A ; 4.7分鐘： 1 0 % A ; 4 · 9 分鐘：9 5 % A ;桿柱時間（p 〇 s t t i m e ) 1 分鐘。 流速 1·5 mL/min;偵測：254 nm DAD; API-ES 掃瞄 方式正150-700，片段70 mV。 亶^例14 U 4 - ( 4，5 -二氯-1 Η -咪唑-2 -基六氤吡阱-1 -基1 - 1 -( 苯磺醯某1 Η -吲哚之製備
1-(苯磺醯基）-4-六氫吡哄-1-基-1Η-吲哚（71 mg，0.18 ιώ ιώ 〇 1 )於一* 丨兀之彳谷液處以2 -甲硫基-2 -味哩琳确化氨鹽 (52.7 mg，0.22 mmol)及 N，N-二異丙基乙醚（62 // 1， 0 . 36 mmo 1 )，在50°C加熱1 6小時，冷卻並在真空中濃縮 而得殘留物。殘留物經HPLC純化而得標題產物，1 5 mg， 經HPLC確認及使用表1所述LCMS條件進行質譜分析 (2 . 57 分鐘；410 M + H)。 -20- 1282787 五、發明說明（19) 實施例15-18 4 -雜環基-1 -(芳基磺醯基）吲哚化合物之製備
使用本質上與實施例1 4所述之相同程序並取代適當1 -( 芳基磺醯基）吲哚受質，而獲得表I I中所列之以下化合物 ，並經HPLC及質譜分析確認。 -21 - 1282787 五、發明說明（20)
表II
I so2r8 LCMS1 實施例號碼 R8 Min. M+H 15 2-溴苯基 2.79 490 16 6-氯咪唑并[2,1-b][l ,3]噻唑-5-基 2.68 490 17 3,4-二甲氧基苯基 2.64 470 18 4-胺苯基 2.46 425 ICMS條件：與表I相同 實施例19 4 - ( 4 -芊基六氫吡畊-1 -基）-1 -(苯磺醯基1 Η -吲哚之製 備
-22- 1282787 五、發明說明（21) 1-(苯磺醯基）-4_六氫吡畊-1·基_1H_吲陳（71 mg, 0.18 m m ο 1 )於四氫呋喃之溶液處以平基溴（2 1 # 1 )及三乙基胺 (7 5 // 1 )，在室溫搖動1 6小時’並在真空中濃縮而得殘 留物。殘留物經Rp-HPLC純化而得標題產物，37 mg，經 HPLC及使用表1所述LCMS條件進行質譜分析（2.81分鐘 ;4 3 2 M + H)確認。 實施例2 0 - 5 3 4 -雜環基-1 -芳基磺醯基吲味化合物之製備
使甩本質上與實施例1 9所述之相同程序並運用適當4 -( 六氫吡畊-1 -基）-1 -(芳基磺醯基）吲哚受質及適合之芳基 ，烷基或醯基鹵化物，而獲得表11 I中所列之以下化合物 ，並經HPLC及質譜分析確認。 -23- 1282787 五、發明說明（22) 表III ί1 0 & 1 so2r8 LCMS1 實施例號碼 Ri Rs Mm. M+H 20 2-氯-5-噻吩甲基 苯基 3.07 472 21 3-硝苄基 苯基 2.95 477 22 乙醯基 苯基 3.18 384 23 苄基 2-溴苯基 2.99 512 24 2-氯-5-噻吩甲基 2-溴苯基 3.08 550 25 3-硝苄基. 2-溴苯基 3.08 550 26 乙醯基 2-溴苯基 2.97 557 27 苄基 6-氯咪唑并[2,1-b] [1,3]噻唑-5-基 2.91 512 28 2-氯-5-噻吩甲基 6-氯咪唑并[2,1-b] [1，3]噻唑-5-基 3.00 553 29 3-硝苄基 6-氯咪唑并[2，l-b] [1,3]噻唑-5-基 2.87 557 30 乙醯基 6-氯咪唑并[2，l-b] [1，3]噻唑-5-基 3.23 464 31 苄基 3,4-二甲氧苯基 2.76 492 32 2-氯-5-噻吩甲基 3,4-二甲氧苯基 -24- 2.90 532 1282787 五、發明說明（23) 表11 I (繼續） 1 γνί ό 1 δ〇2^8 ) LCMS1 實施例號碼 Ri Rs Mm. 33 3-硝苄基 3,4-二甲氧苯基 2.82 537 34 乙醯基 3,4-二甲氧苯基 3.10 442 35 平基 4 -胺苯基 2.64 447 36 甲基 4-胺苯基 2.28 371 37 2-氯-5-噻吩甲基 4-胺苯基 2.82 487 38 3-硝苄基 4-胺苯基 2.72 492 39 3-甲氧苄基 苯基 2.88 462 40 4-吡啶甲基 苯基 2.40 433 41 3 -吡π定甲基 苯基 2.42 433 42 3-甲氧苄基 2-溴苯基 2.99 542 43 4-吡啶甲基 2-溴苯基 2.51 513 44 3 - 口比D疋甲基 2-溴苯基 2.52 513 45 3 _甲氧卡基 6-氯咪唑并[2,1-b][l，3]噻唑-5-基 2.93 542 46 4-吡啶甲基 6-氯咪唑并[2,1-b][l ,3]噻唑-5-基 2.48 513 47 3-吡啶甲基 6-氯咪唑并[2,1-b][l,3]噻唑-5-基 2.48 513 48 3-甲氧苄基 3,4-二甲氧苯基 2.82 522 49 4-吡啶甲基 3,4-二甲氧苯基 2.47 493 -25- 1282787 ι 五、發明說明（24) 表I I I (繼續）
LCMS1 實施例號碼 Ri Rs Min. M+H 50 3-吡啶甲基 3,4-二甲氧苯基 2.45 493 51 3-甲氧苄基 4-胺苯基 2.75 477 52 4-吡啶甲基 4 -胺苯基 2.24 448 53 3-吡啶甲基 4-胺苯基 2.26 448 ICMS條件：與表I相同 實施例54 4 -(同六氫吡畊1 -基）-1 -(苯磺醯基）-苯咪唑鹽酸鹽之製 -26- 41282787 五、發明說明（25)
(C〇2^t*Bu) 2
V
4-溴苯咪ti坐（42 mmol)，同六氫1:1比哄（ 256 mmol)&Na〇t-Bu( 59 mmol )於乾燥鄰-二甲苯之懸浮液，在N2下處以催化 量之 Pd(0C0CH3) 2P(t-Bu)3 (P/Pd二4)，在 120°C 加熱 3 小 時，冷卻至室溫並以水稀釋。混合物水溶液經乙酸乙酯萃 取。合倂萃取物，經MgS04乾燥，真空中濃縮而得殘留物 。殘留物經快速色層分析純化而得4 -(同六氫吡畊1 -基） 苯咪唑。 4 -(同六氫吡畊1 -基）苯咪唑（4 . 3 g，20 mmol )，二碳酸 二-第三丁酯（4.8 g，22 mmol)及 NaOH(0.8 g，20 mmol) 於4 0%二噚烷水溶液之混合物在室溫攪拌1 0小時並以水稀 -27- 1282787 五、發明說明（26) 釋。混合物水溶液經乙酸乙酯萃取。合倂萃取物，經 NaS04乾燥，真空中濃縮而得4 -(苯咪唑-4-基）-同六氫吡 畊-1 -羧酸第三丁酯。 在0°C，N2下，NaH(3.8 mmol)於四氫呋喃之懸浮液處以 4 -(苯咪唑-4 _基）-同六氫吡畊-1 -羧酸第三丁酯（1 . 1 g， 3 · 5 mmol )，在室溫攪拌16小時並以水稀釋。混合物水溶 液經乙酸乙酯萃取。合倂萃取物，經Na2S04乾燥並在真空 中濃縮而得殘留物。殘留物經快速色層分析純化而得4- (1 -苯磺醯基）-苯咪唑-4 -基）同六氫吡畊-1 -羧酸第三丁酯 〇 如此所得羧酸鹽於4N HC 1及二噚烷之混合物在室溫攪 拌2小時並過濾。濾塊經乙酸乙酯淸洗並在真空中乾燥而 得標題產物。 實施例56 4 - ( 4 -芊基六氣吡阱1-基）-1 Η -吲唑之製備
4 -苄基-1-(3 -氟-2 -羧苯基）-六氫吡哄（5.96 g， 20.0mmol)於二甲硫（10 mL)及聯胺（10 mL)之攪拌溶液在 9 5 °C氮氣下加熱4天。冷卻之反應經乙醚稀釋’並經水及 -28- 1282787 五、發明說明（27) 碳酸氫鈉飽和水溶液之混合物淸洗。有機層進一步連續以 水及鹽水淸洗，經MgS04乾燥，真空中濃縮而得殘留物。 殘留物經色層分析以乙酸乙酯爲溶析液（e 1 uan t)。所潯油 狀物從乙醚再濃縮而得白色泡沬，於己烷/乙醚下攪拌隔 夜。所得白色粉末經抽吸過濾分離並經己烷淸洗而得3 . 1 1 g標題化合物（53%產量），經HNMR確認。 實施例5 7 4 - ( 4 -芊某六氤吡畊 1 -基）-1 -(苯磺醯基）-1 Η -吲唑鹽酸 鹽之製備
4-(4-;基六氫 口比畊 1-基）-lH-D 弓丨 D坐（2.34 g，8.00 mmol) 於乾燥二甲基甲醯胺之溶液處以0.48 g未洗之60% NaH 於礦物油（NaH 12.0 mmol)。在氮氣下攪拌15分鐘後，反 應處以NaHC03飽和水溶液及水，並經乙醚萃取。有機層連 續以水及鹽水淸洗，經MgS04乾燥，真空中濃縮而得殘留 物。殘留物於矽膠上經快速色層分析純化，使用1 : 1乙酸 乙酯：己烷爲溶析液而得不含胺之油狀標題化合物（3 . 1 4g， 91%)。將此一部分油狀物（ 432 mg，1 . 0 mmol )溶解於乙醚 -29- 1282787 五、發明說明（28) ，並處以1.0 M HC1於乙醚（1.1 mL，1.1 m m ο 1 ) 〇過濾戶斤 得固體，經乙醚淸洗，真空乾燥而得淡黃褐色固體標題化 合物，mp 208 - 209°C，經HNMR確認及質譜分析。 實施例5 8 1 -(苯磺醯基）-4 - Π -六氫吡阱某）-1 Η -吲唑鹽酸鹽之m
1 _苯磺醯基-4 - ( 4 -苄基六氫吡畊1 -基）-1 Η -吲唑（4 3 3 m g， 1 . 0 mmo 1 )於二氯乙烷之溶液處以氯甲酸1 -氯乙酯（〇 . 27 mL，2 . 5 mmol )，在回流溫度加熱2小時，並在真空中濃 縮。所得殘留物於甲醇中在回流溫度加熱1 . 5小時，冷卻 ，並從乙醚再濃縮。所得黃褐色固體經乙醚硏製，並從熱 乙醇結晶而得黃褐色固體標題化合物237 mg (63%產量）， mp 203 - 205t：，經HNMR確認及質譜分析。 實施例59 4 -「4 - ( 2 -苯乙某）六氤吡阱-1 -基1 - 1 -(苯磺醯基）-1 Η -吲 唑鹽酸鹽之 -30- 1282787 五、發明說明（29)
.HC1
1-苯磺醯基-4-六氫吡畊-1-基-1H-吲唑（190 mg，0.50 mmol)& K2C03 ( 1 3 8 mg，1.0 mmol)於乾燥乙腈之混合物處 以苯乙基溴（0 , 55 mL，2 . 0 mmo 1 )，在回流溫度，氮氣下 加熱8 . 5小時，處以水並經亞甲基二氯萃取。合倂萃取物 ，經 MgS04 乾燥，並在 SCX 管柱（Varian SCX Mega Bond E 1 u t，5 g )色層分析，以乙酸乙酯溶析移除非鹼性有機物 質，然後以1 : 99三乙基胺：乙酸乙酯溶析，濃縮後而得 不含胺之淡黃色油狀標題化合物（198 mg，89%)。油狀物 溶解於乙醚，以小量乙醇促進溶解度並處以1 . 0 M HC 1於 乙醚。真空中濃縮溶液，且所得黃褐色固體處以乙醚，抽 吸過濾而得淡黃褐色固體標題化合物209 mg (87%產量）， mp 23 0 - 23 2°C (分解），經NMR確認及質譜分析。 實施例60-72 4-雜環基-1-芳某磺醯基吲唑化合物之製備 - 31 - 1282787 五、發明說明（30 )
使用本質上與實施例56 - 59所述之相同程序並運用適當 吲唑受質及適合之芳基，烷基或醯基鹵化物或芳基硫醯氯 ，而獲得表I V中所列之以下化合物，並經NMR及質譜分 析確認。 -32- 1282787 五、發明說明（31) 表IV 〔 平1 V S〇2Rg LCMS1 實施例號碼 Ri Rs mp °C M+H 60 2-(對-氟苯氧基）乙基 -苯基 184-186 481 61 對-氟苯基-CO-(CH2)3- 苯基 —— 507 62 苯基-co-ch2- 苯基 202-205 461 63 3-苯丙基- 苯基 188-190 461 64 正-丙基 苯基 258-260 385 65 苄基 苯基-CH=CH- 233-235 459 66 苄基 對-氟苯基 240-241 451 67 苄基 對-氟苯基 238-239 467 68 苄基 萘基 147-149 483 69 卡基 對-甲氧苯基 206-209 463 70 苄基 對-(三氟甲氧基） 苯基 229-231 517 71 苄基 2-(4,5-二氯噻吩 基）- 235-237 507 72 苄基 對-曱苯基 215-217 447 -33- 1282787 五、發明說明（32) 實施例7 3 1 - ( 4 _胺磺醯D i六氣吡哄某- 1 _基· 1 Η - 口引哚鹽酸 鹽之製備
1) HN(CH2CH2C1)2 2) (CO-7-t-Bu)7 r
5-胺基吲睬（6.23 g，47 mmol )，貳（2-氯乙基）胺鹽酸 鹽（16.8 g，96 mmol)以及三乙基胺（19 mL，ι41 m m ο 1 )於 丁醇之溶液，在1⑼C加熱8小時，冷卻至室溫並在真空 中濃縮而得9 . 4 6 g之5 -六氫吡畊基-1 _基_丨H _吲哚。 該吲哚於丙酮及水之溶液處以二碳酸二-第三丁酯（1 1 . 3 g，47 mmo 1 )及碳酸鉀（1 3 g，96 mmo 1 )。混合物在室溫攪 拌隔夜，蒸發丙酮並以乙酸乙酯萃取剩餘之水相。萃取物 經MgS04乾燥並在真空中濃縮而得殘留物。殘留物經快速 色層分析純化而得4 - ( 1 Η -吲哚-5 -基）-六氫吡哄基-1 -羧酸 第三丁酯。 該酯（60 mg，0.2 mmol)於四氫呋喃之溶液處以氫化鈉 (30 mg，0 . 5 mmol )，隨後處以N-乙醯基磺胺氯（25 uL， ◦ •2 mmol)，室溫搖動16小時並在真空中濃縮而得4_[i_ -34- 1282787 五、發明說明（33) (4 -乙醯基胺基苯磺醯基）_丨η -吲哚-5 -基]-六氫吡畊基—1 - 羧酸第三丁酯。 如此所得之酯溶解於甲醇，處以濃鹽酸（100 uL)，在60 °C搖動2小時並在真空中濃縮而得殘留物。殘留物經HPLC 純化而得標題產物，1 5 mg，經HPLC及質譜分析（r . t . 2.37 分鐘；M + H 3 57 )確認。 實施例74- 1 02 六氫吡阱-1 -芳基磺醯某茏咪唑及吲噪化合物之製備
1) HN(CH2CH2C1)2 2) G 3) R8-S02C1 4) HC1
G =保護基 使用本質上與實施例73所述之相同程序並運用適當胺 基吲陳或胺基苯咪唑受質及適合之芳基硫醯氯試劑，而獲 得表V中所列之以下化合物，並經HPLC及質譜分析確認 -35- 1282787 五、發明說明（34) 表V Η
δ〇2^8 實施例六氫吡畊 LCMS1 號碼 基環位置 X R8 Min. M+H 74 5 Ν 苯基 1.98 343 75 6 Ν 苯基 1.96 343 76 5 CH 苯并-2,1，3-噻二唑-4-基 2.56 400 77 6 Ν 苯并-2，1，3-噻二唑-4-基 2.01 401 78 6 Ν 2-溴苯基 2.21 423 79 5 Ν 對-溴苯基 2.39 423 80 6 Ν 對-溴苯基 2.34 423 81 5 Ν 5-溴噻吩-2-基 2.33 429 82 6 Ν 5-溴噻吩-2-基 2.25 429 83 5 CH 對-(正-丁氧基）苯基 3.23 414 84 5 Ν 對-(正-丁氧基）苯基 2.79 415 85 6 Ν 對-(正-丁氧基）苯基 2.73 415 86 5 CH 5-氯-1 ,3-二甲基-吡唑-4-基 2.49 395 87 5 Ν 5-氯-1 ,3-二甲基-吡唑-4-基 1.88 396 -36- 1282787 五、發明說明（35) 表V(繼續） Η
S02R8 實施例六氫吡哄 LCMS1 號碼 基環位置 X Rs Mm. M+H 88 5 N 5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-基 2.88 448 89 6 N 5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-基 3.10 448 90 5 N 2,3-二氯噻吩-5-基 2.59 418 91 6 N 2,3-二氯噻吩-5-基 2.77 418 92 5 N 對-溴苯基 2.08 361 93 6 N 對-溴苯基 2.40 361 94 5 N 對-甲氧基苯基 2.11 373 95 5 CH 2-萘基 2.92 392 96 6 N 2-萘基 2.43 393 97 5 CH 對-(三氟甲氧基）苯基 2.97 426 98 5 N 對-(三氟甲氧基）苯基 2.57 427 99 6 N 對_(三氟甲氧基）苯基 2.54 427 100 5 CH 對-碘苯基 2.92 468 101 5 N 對-碘苯基 2.48 469 102 6 N 對-碘苯基 2.67 469 -37- 1282787 五、發明說明（36) 實施例103 沏丨試化合物之5 - HT6結合親和力之比較値 測試化合物於5 -羥色胺5 - HT6受器之親和力以下列方法 評估。採集表現人類經選殖之5-HT6受器的He la細胞培 養，然後以低速（1，〇〇〇 X g)離心10分鐘以移除培養液。 採集之細胞懸浮於一半體積之新鮮生理磷酸鹽緩衝鹽液， 並以相同速度再離心。此操作再重複一次。然後收集之細 胞於1〇體積之5〇11^1^18.}^1(?117.4)以及0.5111&/1 EDTA中均質化。均質物以40, 0 00 X g離心30分鐘並收集 沉澱物。所得小片（pellet)再懸浮於10體積之Tris.HCl 緩衝液，並以相同速度再離心。最終之小片懸浮於小體積 之Tris.HCl緩衝液且組織蛋白內容物於分裝之10-25微 升（// 1 )體積中測定。根據Lowry等人所述之方法d Biol. Chem. , 1 9 3 : 2 6 5 ( 1 9 5 1 ))測定蛋白質，使用牛血淸 白蛋白（BS A )爲標準。懸浮之細胞膜體積調整濃度爲每毫 升懸浮液含1 . 〇毫克組織蛋白。製備膜懸浮液（1 〇倍濃縮） 分裝爲1.0 ml體積並保存在-7(TC直到用於後續之結合實 驗。 結合測量於9 6井微滴定板格式中進行，總體積2 0 0 // 1 。對每井加入下列混合物：80.0// 1培育緩衝液，該緩衝 液組成爲5〇11^1^8.阢緩衝液（？}17.4)以及含有1〇.〇^^ MgCl2 及 0.5 mM EDTA 及 20 // 1 之 3.0 nM 之[311]-LSD(S.A·， 86.0 Ci/mmol，獲自 Amersham Life Scienec) -38- 1282787 五、發明說明（37 ) 。飽和結合增加濃度之[3H] - LSD時，在人類5-HT6受器之 [3H] - LSD解離常數KD爲2 . 9 nM。反應起始係經由最終添 力口 1 00 . 0 // 1組織懸浮液。非專一性結合係在1 0 . 0 // Μ甲 硫詩平（Methiothepin)存在下測量之。測試化合物以 2〇. 1 添加。 反應在室溫於黑暗中進行120分鐘，其間已結合之配體 •受器複合物在96井單一濾器及Packard®Filtermate 196 Harvest濾除。風乾被攔截在濾器盤上之已結合複合 物，以及在每一淺井添加40// 1 Mi c ros c i n t-20閃爍劑之 後於P a c k a r d T q p C 〇 u n t ®裝置六組光電信增器偵檢器測量 放射性。 對5-HT6受器之專一性結合定義爲全部放射性結合量少 於存在1 0.0 // Μ未標識甲硫詩平之結合量。不同濃度測試 化合物存在時之結合，係以不含測試化合物時專一性結合 之百分比表示。然後這些結果以結合對數％(log%)對測試 化合物之對數濃度作圖。數據點之非線性回歸分析是經由 電腦以Phsm®程式輔助，產生測試化合物的IC5Q及κ;値 (95%信賴限制）。作圖數據點之線性回歸線，從其決定 IC5Q値且L値經由下列方程式計算測定： K, = IC5〇/( 1+L/Kd) 其中L爲使用之放射性配體濃度，以及KD爲配體對受器 之解離常數，皆以nM表示。 使用此分析測定下列値，並與已知用於證明5 _HT6 -39- 1282787 五、發明說明（38) 受器結合之代表性化合物所得之値比較。數據如下表VI 所示。 表VI 測試化合物 (實施例號碼） 5 - HT6 結合 Ki (nM) 1 1.0 2 2.0 3 1.0 4 15.0 5 1.0 14 24.0 18 6.0 2 7 56.0 -40- 1282787 五、發明說明（39) 表VI (繼續) 測試化合物 5 - HT6結合Ki (實施例號碼） （nM) 30 220 ·〇 33 45 0 35 15 0 36 3 0 37 59 0 38 5 0 40 4 0 41 7 0 42 4 0 43 7 0 44 1 0 46 5 〇 47 6 0 48 14 0 49 10 0 50 17 0 51 7 0 52 25 〇 53 4 0 57 14 58 0 3 59 1 0 60 306 61 3 · 0 62 12 63 6 . 0 -41 - 1282787 五、發明說明（4〇)表VI (繼續) 測試化合物 (實施例號碼） 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 79 81 83 86 89 90 91 96 101 5 - HT6 結合 Ki (nM) 2.0 172 84 87 14 116 251 ; 81 56 34 19 44 38 44 24 30 6 37 18 比較之實例 、 克羅力平（Clozapine) 羅薩平（Loxapine) 溴克立丁（Bromocriptin) 甲硫詩平（Methiothepin) 面絲林（Mianserin) 歐拉立平（Olanzepine) 5-HT6 結合 Κι6.0 41.4 23.0 8.3 44.2 19.5 -42- 1282787 五、發明說明（41) 從上述結果看出本發明化合物對5-羥色胺5-HT6受器亞 型具有高度親和力。雖然兩比較化合物（克羅力平及甲硫 詩平）具有類似的5-羥色胺5-HT6受器親和力，但他們沒 有本發明化合物之選擇性。以上揭示之實施例證明’當相 較於在5-HT7受器之親和力’他們對5-HT6受益咼達50 倍之選擇性。 -43-

Claims (1)

1282787 六、申請專利範圍
第90 1 27 1 32號「作爲5-羥色胺-6-配體之1-芳基-或1-烷 磺醯基-雜環苯并唑」專利案 ( 2007年3月修正） 六、申請專利範圍 1 · 一種式I化合物，
(CR5R6)】
Y爲 N ; K爲η，（vc6烷基，可經鹵素、烷基或烷 羰基取代之苯基’可經鹵素及（^-匕烷基取代之苯氧基 ，或苄基； R2，R3，R4，R5及R6各自獨立爲Η ; R8爲可經鹵素、（VC6烷基、烷氧基、或（：2-(：6烯 基取代之苯基’萘基，可經鹵素取代之噻吩基，或甲苯 1282787 六、申請專利範圍 R9 ’ Rio及Rii各自獨1爲Η， m爲整數2 ; η爲0 ;以及 …一·代表一單鍵或雙鍵； 或其醫藥可接受鹽。 2 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中Α爲Ν以及m爲 2 〇 3 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中R8爲可經鹵素、 Ci-G烷基、CrG烷氧基、胺基或C2_C6烯基取代之苯基 〇 4.如申請專利範圍第1項之化合物，其中&爲Η或Ci-G 烷基。 5 .如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自 1 -(苯磺醯基）-6 -六氫吡畊-1 -基-1Η -吲唑； 1-[(2-溴苯基）磺醯基]-6-六氫吡畊-1-基-1Η-吲唑； 1-[(4-溴苯基）磺醯基卜5-六氫吡畊-1-基-1Η_吲唑； 1- [(4-溴苯基）磺醯基]-6-六氫吡畊-1-基-1Η·吲唑； 1 - [( 5 -溴噻吩-2 -基）磺醯基]-5 -六氫吡畊-1 -基-1Η -吲 唑； 1_ [(5-溴噻吩-2-基）磺醯基]-6-六氫吡畊-1-基-1Η-吲 唑； 1 ·[ (4-氟苯基）磺醯基]-5-六氫吡畊-1 -基-1Η-吲唑； 1- [(4-氟苯基）磺醯基]-6-六氫吡畊-1-基-1Η-吲唑； 1282787 六、申請專利範圍 甲基4-[(5-六氫吡畊-1-基-1H-吲哚-1-基）磺醯基]苯 基醚； 1 -苯磺醯基-4 - ( 4 -丙基六氫吡畊-1 -基）-1Η -吲唑； 1-苯磺醯基-4-六氫吡畊-1-基-1Η-吲唑； 1-苯磺醯基-4-(4-苯乙基六氫吡畊-1-基）-11^吲唑； 1-苯磺醯基- 4·[4-(3-苯丙基）六氫吡哄-1-基]-1Η-0弓丨 唑； 以及其醫藥可接受鹽。 6. —種用於有其需要之病人治療5-ΗΤ6受器（5-ΗΤ6 receptor)相關或受其影響之中樞神經系統疾病之醫藥組 成物，包括治療有效量之式I化合物爲活性成分，以及 醫藥可接受載劑；
尺3
so2r8 其中 A 爲 CR1()或 N ; X 爲 CRi 1 ; Y爲 N ; (I) 1282787 六、申請專利範圍 1爲η， （VC6烷基，可經鹵素、Ci-G烷基或（^-匕烷 羰基取代之苯基，可經鹵素及烷基取代之苯氧基， 或苄基； R2，R3，R4，1?5及R6各自獨立爲Η ; R8爲可經鹵素、CVC6烷基、CVQ烷氧基、或C2-C6烯 基取代之苯基，萘基，可經鹵素取代之噻吩基，或甲苯 基； R9，R1Q及Ru各自獨立爲Η ; m爲整數2 ; η爲0，以及 ——代表一單鍵或雙鍵； 或其醫藥可接受鹽。 7 .如申請專利範圍第6項之醫藥組成物’其中該疾病爲運 動神經疾病，焦慮疾病，或認知疾病。 8 .如申請專利範圍第6項之醫藥組成物，其中該疾病爲精 神分裂症或憂鬱。 9 .如申請專利範圍第7項之醫藥組成物，其中該認知疾病 爲神經退化性疾病。 10.如申請專利範圍第9項之醫藥組成物，其中該神經退化 性疾病爲阿茲海默症（Alzheimer’s disease)或帕金森氏 症（Parkinson’s disease)0 11 . 一種式I化合物之製備方法，
1282787 六、申請專利範圍
X Y N SC^Rg 其中 A 爲 CR1Q 或 N ; X 爲 CRU ; Y爲 N ; h爲氫，CVG烷基，可經鹵素、CVC6烷基或κ6 烷羰基取代之苯基，可經鹵素及Ci_C6烷基取代之苯氧基 ，或苄基； R2，R3，R4，1?5及R6各自獨立爲Η ; r8爲可經鹵素、CVC6烷基、（VC6烷氧基、或c2-c6烯 基取代之苯基，萘基，可經鹵素取代之噻吩基，或甲苯 基； R9 ’ Ri。及 Rii 爲 Η， m爲整數2 ; η爲Ο，以及 ——代表一單鍵或雙鍵； 該方法包括令式I a化合物 1282787 六、申請專利範圍
X Y N so2r8 其中 A，X，R2，R3，R4，R5，R6，R8，R9，m 及 n 如上 述式I之定義； 於鹼K2C03及溶劑乙腈之存在下與化合物反應 ，其中h如上述式I之定義，以及Hal爲Cl，Br或I。
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