JP4335684B2 - ５−ヒドロキシトリプタミン−６リガンドとしてのインドリルアルキルアミン誘導体 - Google Patents

５−ヒドロキシトリプタミン−６リガンドとしてのインドリルアルキルアミン誘導体 Download PDF

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Description

発明の詳細な説明
（技術分野）
本発明は５−ヒドロキシトリプタミン−６リガンドとしてのインドリルアルキルアミン誘導体、その調製法、これらを含有する医薬組成物、およびこれらを使用した治療法に関する。
（背景技術）
不安、抑制、運動障害などの様々な中枢神経系障害は、神経伝達物質５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ）またはセロトニンの妨害が関係すると考えられている。セロトニンは中枢および末梢神経系に集中し、とりわけ精神障害、運動活動、摂食行動、性活動、および神経内分泌調節を含む多くの種類の状態に影響を及ぼすことが知られている。セロトニンの影響は様々な５−ＨＴレセプターサブタイプにより調節される。公知の５−ＨＴレセプターは、５−ＨＴ１ファミリー（例えば、５−ＨＴ１Ａ）、５−ＨＴ２ファミリー（例えば、５−ＨＴ２Ａ）、５−ＨＴ３、５−ＨＴ４、５−ＨＴ５、５−ＨＴ６および５−ＨＴ７サブタイプを包含する。
最近確認されたヒト５−ヒドロキシトリプタミン−６（５−ＨＴ６）レセプターサブタイプはクローンされ、そのｍＲＮＡは広範囲に分布することが報告されている。嗅結節、線条体、側座核、歯状回および海馬のＣＡ１、ＣＡ２およびＣＡ３領域で最高レベルの５−ＨＴ６レセプターｍＲＮＡが観察されている。小脳の顆粒層、いくつかの間脳核、扁桃および皮質ではより低レベルの５−ＨＴ６レセプターｍＲＮＡが見られる。ノザンブロットは、５−ＨＴ６レセプターｍＲＮＡが脳において排他的に存在するようであることを明らかにし、抹消組織においてはその存在についての証拠はほとんどなかった。５−ＨＴ６レセプターに対する多くの抗精神病薬の高い親和力は、そのｍＲＮＡが線条体、嗅結節および側座核に局在化していることに加えて、これらの化合物の臨床的作用のいくつかがこのレセプターにより左右されることを示唆する。したがって、５−ＨＴ６レセプターリガンドは、不安、抑鬱、てんかん、強迫障害、注意欠陥障害、片頭痛、認知記憶向上（例えばアルツハイマー病の治療のために）、睡眠障害、摂食障害（例えば拒食症または過食症）、神経変性障害（例えば卒中または頭部損傷）、パニック発作、薬物中毒（例えばコカイン、エタノール、ニコチンまたはベンゾジアゼピン）からの離脱、精神分裂病などのある種のＣＮＳ障害の治療；あるいは過敏性腸症候群のなどのある種の胃腸障害の治療に有用である可能性があると考えられている。
したがって、５ＨＴ−６レセプターと関係があるか、または影響を受けるいろいろな中枢神経系障害の治療において治療薬として有用な化合物を提供することが本発明の一つの目的である。
５ＨＴ−６レセプターと関係があるか、または影響を受ける中枢神経系障害の治療に有用な治療法および医薬組成物を提供することが本発明のもう一つの目的である。
提供される化合物が５ＨＴ−６レセプターをさらに研究し、説明するためにも使用できることは本発明の１つの特徴である。
本発明のこれらおよび他の目的および特徴は、下記の詳細な説明によりさらに明らかになるであろう。
（発明の開示）
本発明は、式Ｉ
Figure 0004335684
 （式中
Ｑは、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＯＮＲ９またはＣＳＮＲ１０である；
ｎは２または３の整数である；
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立してＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＣＯ２Ｒ１２、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、ＣＮＲ１６ＮＲ１７Ｒ１８、ＳＯｍＲ１９、ＮＲ２０Ｒ２１、ＯＲ２２、ＣＯＲ２３またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、シクロへテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基である（それぞれ所望により置換されていてもよい）；
Ｒ３およびＲ４それぞれ独立してＨまたは所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基である；
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立してＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基（それぞれ所望により置換されていてもよい）であるか、あるいはＲ５およびＲ６はこれらが結合している原子と一緒になって所望により置換されていてもよい、Ｏ、ＮまたはＳから選択されるさらなる複素原子を所望により含有してもよい５〜７員環を形成してもよい；
Ｒ７はＨ、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリールまたはヘテロアリール基である（それぞれ所望により置換されていてもよい）；
Ｒ８は所望により置換されていてもよい、橋頭堡でＮ原子を有し、１、２または３個のＮ、ＯまたはＳから選択されるさらなる複素原子を所望により含有してもよい８〜１３員二環式または三環式環系である；
ｍは０あるいは１または２の整数である；
Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立してＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル、アリールまたはヘテロアリール基である（それぞれ所望により置換されていてもよい）；
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１９およびＲ２３はそれぞれ独立してＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基である（それぞれが所望により置換されていてもよい）；
Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ２２はそれぞれ独立してＨまたは所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基である；
Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ２０およびＲ２１はそれぞれ独立してＨまたは所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基であるか；またはＲ２０およびＲ２１はそれらが結合している原子と一緒になってＯ、ＮまたはＳから選択されるもう一つの複素原子を所望により含有してもよい５〜７員環を形成してもよい）
のインドリルアルキルアミン誘導体；またはその立体異性体またはその医薬上許容される塩を提供する。
本発明はさらに、５−ＨＴ６レセプターに関係するか、または影響を受ける中枢神経系障害の治療に有用な方法および組成物も提供する。
（発明の詳細な記載）
５−ヒドロキシトリプタミン−６（５−ＨＴ６）レセプターは分子クローニングによって識別される最新のレセプターの１つである。精神医学において用いられる広範囲の治療用化合物と結合するその能力は、脳におけるその興味深い分布と相まって、前記レセプターと相互作用するかまたは影響を及ぼすことができる新規化合物への特筆すべき興味を促してきた。精神医学、認知機能障害、運動機能および制御、記憶、心的状態などにおける５ＨＴ−６レセプターの潜在的な役割を理解するためにかなりの試みがなされている。この目的のために、５−ＨＴ６レセプターの研究における一助として、また中枢神経系障害の治療における有効な治療薬として、５ＨＴ−６レセプターに対して結合親和性を示す化合物が切望されている。例えば、Ｃ．ＲｅａｖｉｌｌおよびＤ．Ｃ．Ｒｏｇｅｒｓ、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ Ｄｒｕｇｓ、２００１、２（１）：１０４−１０９、Ｐｈａｒｍａ Ｐｒｅｓｓ Ｌｔｄ．参照。
意外にも、式Ｉのインドリルアルキルアミン誘導体は５−ＨＴ６親和性を示すことが判明した。有利には、前記アミン誘導体は、５ＨＴ−６レセプターと関連するかまたは影響を受ける中枢神経系（ＣＮＳ）障害の治療のために有効な治療薬として使用することができる。したがって、本発明は式Ｉ
Figure 0004335684
 （式中
Ｑは、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＯＮＲ９またはＣＳＮＲ１０である；
ｎは２または３の整数である；
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立してＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＣＯ２Ｒ１２、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、ＣＮＲ１６ＮＲ１７Ｒ１８、ＳＯｍＲ１９、ＮＲ２０Ｒ２１、ＯＲ２２、ＣＯＲ２３またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、シクロへテロアルキル、アリールまたはあるいはヘテロアリール基である（それぞれ所望により置換されていてもよい）；
Ｒ３およびＲ４それぞれ独立してＨまたは所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基である；
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立してＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基（それぞれ所望により置換されていてもよい）であるか、あるいはＲ５およびＲ６はこれらが結合している原子と一緒になって所望により置換されていてもよい、Ｏ、ＮまたはＳから選択されるさらなる複素原子を所望により含有してもよい５〜７員環を形成してもよい；
Ｒ７はＨ、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリールまたはヘテロアリール基である（それぞれ所望により置換されていてもよい）；
Ｒ８は所望により置換されていてもよい、橋頭堡でＮ原子を有し、１、２または３個のＮ、ＯまたはＳから選択されるさらなる複素原子を所望により含有してもよい８〜１３員二環式または三環式環系である；
ｍは０あるいは１または２の整数である；
Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立してＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル、アリールまたはヘテロアリール基である（それぞれ所望により置換されていてもよい）；
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１９およびＲ２３はそれぞれ独立してＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基である（それぞれが所望により置換されていてもよい）；
Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ２２はそれぞれ独立してＨまたは所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基である；
Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ２０およびＲ２１はそれぞれ独立してＨまたは所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基であるか；またはＲ２０およびＲ２１はそれらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、ＮまたはＳから選択されるもう一つの複素原子を所望により含有してもよい５〜７員環を形成してもよい）
のインドリルアルキルアミン誘導体；またはその立体異性体またはその医薬上許容される塩を提供する。
本明細書および請求の範囲において使用されるように、ハロゲンなる用語は、Ｂｒ、Ｃｌ、ＩまたはＦを表し、シクロへテロアルキルなる用語は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される、同一または異なっていてもよい１または２個の複素原子を含有し、所望により一つの二重結合を含有してもよい５〜７員シクロアルキル環系を表す。本明細書において示されような用語に包含されるシクロヘテロアルキル環系の例は、ＷがＮＲ、ＯまたはＳであり；ＲがＨまたは以下に記載するような任意の置換基である次の環である：
Figure 0004335684
同様に、本明細書および請求の範囲で使用されるように、ヘテロアリールなる用語は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される、同一または異なっていてもよい１、２または３個の複素原子を含有する５〜１０員芳香族環系を意味する。このようなヘテロアリール環系は、ピロリル、アゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソキサゾリルなどを包含する。アリールなる用語は、炭素環式芳香族環系、例えば６〜１０個の炭素原子を有するもの、例えば、フェニル、ナフチルなどを意味する。本明細書において用いられるハロアルキルなる用語は、同一または異なっていてもよい１ないし２ｎ＋１のハロゲン原子を有するＣｎＨ２ｎ＋１基を意味し、本明細書において用いられるハロアルコキシなる用語は、同一または異なっていてもよい１ないし２ｎ＋１のハロゲン原子を有するＯＣｎＨ２ｎ＋１基を意味する。
本明細書において示されるような用語に包含される、橋頭堡にＮ原子を有し、所望によりＮ、ＯまたはＳから選択される１、２または３個のさらなる複素原子を含有してもよい８〜１３員二環式または三環式環系の例は、ＷがＮＲ、ＯまたはＳであり；ＲがＨまたは以下に記載するような任意の置換基である下記の環系である：
Figure 0004335684
本明細書および請求の範囲において、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロへテロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたは橋頭堡でＮ原子を有する８〜１３員二環式または三環式環系などの用語が所望により置換されていてもよい場合、所望により存在してもよい置換基は、１またはそれ以上、例えば２または３の、同一または異なった、医薬化合物の開発に慣例的に用いられるものあるいはその構造／活性、持続性、吸収、安定性または他の有用な特性に影響を及ぼすためのかかる化合物の改良物である。このような置換基の具体例は、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、チオシアネート、シアネート、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ホルミル、アルコキシカルボニル、カルボキシル、アルカノイル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、カルバモイル、アルキルアミド、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ヘテロアリール、シクロへテロアルキルまたはシクロアルキル基、好ましくは、ハロゲン原子または低級アルキル基を包含する。典型的には、０〜３個の置換基が存在してもよい。前記置換基のいずれかがアルキル置換基を表すか、または含有する場合、これは直鎖または分岐鎖であってもよく、１２まで、好ましくは６まで、さらに好ましくは３までの炭素原子を含有してもよい。
Ｒ１およびＲ２の例は独立して水素、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素など）、Ｃ１−Ｃ６アルキル（例えばメチル）、ヒドロキシ、フェニルにより置換されたＣ１−Ｃ６アルキル（例えばベンジル）およびＣ１−Ｃ６アルコキシ（例えば、メトキシ）であり；例えば置換が５位および／または６位および／または７位にある場合である。
Ｑは例えばＳＯ２であってもよい。
ｎの例は２である。
Ｒ８の例は、所望により置換されていてもよいイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾリル、またはベンゾ［ｄ］−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール環系であり、例えばＲ８は６−クロロ−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イルである。
Ｒ８の例はＨである。
Ｒ３およびＲ４は独立して例えばＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル、例えばメチルである。存在する各Ｒ３およびＲ４値は同一または異なってもよく、たとえば一方のＲ３はＨであり、他方はＣＨ３であってもよい。
Ｒ５およびＲ６の例は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびフェニルで置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。窒素原子と一緒になって５または６員環を表す場合のＲ５およびＲ６の例は、例えばピロリジニル、ピペラジニルまたはピペリジニル（それぞれ所望によりＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣＯＯＨにより置換されていてもよい）等の環である。
医薬上許容される塩は、式Ｉの化合物と医薬上許容される酸、たとえばリン酸、硫酸、塩酸、臭化水素酸、クエン酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、乳酸、硝酸、スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸などにより形成される酸付加塩である。
本発明の化合物はエステル、カーバメートまたは他の通常のプロドラッグ形態を包含し、これらは一般に、本発明の化合物の機能的誘導体であり、インビボで本発明の活性部分に容易に変換される。相応して、本発明の方法は式Ｉの化合物または特に開示されていないが、投与されるとインビボで式Ｉの化合物に変換される化合物を用いた前記の様々な症状の治療を包含する。これらの化合物を生物学的系中に導入すると生じる活性種として定義される本発明の化合物の代謝物も包含される。
本発明の化合物は１以上の立体異性体として存在することができる。様々な立体異性体は、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体および幾何異性体を包含する。当業者らは、ある立体異性体が他の立体異性体と比べて豊富にあるか、または他の立体異性体から分離された場合に、より活性であるか、またはより有利な影響を及ぼし得ることを理解するであろう。さらに、当業者らは前記立体異性体の分離、濃縮または選択的調製法を知っている。従って、本発明は、式Ｉの化合物、その立体異性体およびその医薬上許容される塩を含む。本発明の化合物は、立体異性体の混合物、個々の立体異性体、または光学的に活性な形態として存在することができる。
発明の好ましい化合物は、ＱがＳＯ２である式Ｉの化合物である。ｎがが２である式Ｉの化合物も好ましい。式Ｉの好ましい化合物のもう一つの群は、Ｒ８が６−クロロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］−チアゾール−５−イルである化合物である。
本発明のさらに好ましい化合物は、ＱがＳＯ２であり、Ｒ７がＨである式Ｉの化合物である。好ましい化合物のもう一つの群は、ＱがＳＯ２であり、ｎが２であり、Ｒ７がＨである式Ｉの化合物である。さらに好ましい化合物は、ＱがＳＯ２であり、ｎが２であり、Ｒ７がＨであり、Ｒ８が６−クロロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イルである化合物である。
本発明の好ましい化合物は次のものである：
２−｛１−［（６−クロロイミダゾール［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝エチルアミン；
２−｛１−［（イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝エチルアミン；
｛２−［１−（６−クロロ−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝メチルアミン；
｛２−［１−（６−クロロ−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝ジメチルアミン；
ベンジル−｛２−［１−（６−クロロ−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝アミン；
１−（６−クロロ−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−スルホニル）−３−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−インドール；
１−（６−クロロ−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−スルホニル）−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−インドール；
１−（６−クロロ−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−スルホニル）−３−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−インドール；
ベンジル−｛２−［１−（６−クロロ−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝メチルアミン；
｛２−［１−（６−クロロ−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝フェネチルアミン；
１−｛２−［１−（６−クロロ−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝ピロリジン−２−カルボン酸；
２−［１−（６−クロロ−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−１−メチルエチルアミン；
（Ｒ）−２−［１−（６−クロロ−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−１−メチルエチルアミン；
（Ｓ）−２−［１−（６−クロロ−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−１−メチルエチルアミン；
２−［１−（２−クロロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチルアミン；
２−［１−（２，６−ジクロロ−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチルアミン；
２−［１−（２−クロロ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチルアミン；
｛２−［１−（２−クロロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝メチルアミン；
｛２−［１−（２，６−ジクロロ−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝メチルアミン；
｛２−［１−（２−クロロ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝メチルアミン；
｛２−［１−（２−クロロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝ジメチルアミン；
｛２−［１−（２，６−ジクロロ−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝ジメチルアミン；
｛２−［１−（２−クロロ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝ジメチルアミン；
２−［５−クロロ−１−（６−クロロ−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチルアミン；
２−［５−クロロ−１−（２−クロロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチルアミン；
２−［５−クロロ−１−（２，６−ジクロロ−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチルアミン；
２−［５−クロロ−１−（２−クロロ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチルアミン；
２−［１−（６−クロロ−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−スルホニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］エチルアミン；
２−［１−（６−クロロ−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−スルホニル）−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］エチルアミン；
２−［５−ブロモ−１−（６−クロロ−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチルアミン；
２−［５−ベンジルオキシ−１−（６−クロロ−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチルアミン；
２−［１−（６−クロロ−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−スルホニル）−５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］エチルアミン；
２−［１−（６−クロロ−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−スルホニル）−６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］エチルアミン；
２−［１−（６−クロロ−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−スルホニル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］エチルアミン；
３−（２−アミノ−エチル）−１−（６−クロロ−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−スルホニル）−１Ｈ−インドール−５−オール；
２−［１−（６−クロロ−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−スルホニル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル］エチルアミン；
２−［１−（６−クロロ−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−スルホニル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル］エチルアミン；
その立体異性体；またはその医薬上許容される塩。
本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、次のうちの一つを含む方法を提供する：
ａ）式Ｂ：
Figure 0004335684
 （式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７本明細書において定義したとおりである）を基：
Ｒ８−Ｑ−
（式中、Ｒ８は前記定義のとおりであり、ＱはＳＯ２、ＣＯ、ＣＯＮＲ９またはＣＳＮＲ１０である）を含有する適当なスルホニル化、アシル化、カルバモイル化、またはチオカルバモイル化剤と反応させ（前記反応物質は必要に応じて反応性部位および／または反応性置換基上で保護されている）、任意の保護基を除去して式（Ｉ）の対応する化合物を得る；または
ｂ）Ｒ５が保護基により置換された式Ｉの化合物から保護基を除去して、ＮＲ５Ｒ６が−ＮＨＲ６である式（Ｉ）の対応する化合物を得る；または
ｃ）式（Ｃ）：
Figure 0004335684
 （式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８およびＱは本明細書において定義したとおりであり、Ｌはハロゲン、たとえばＢｒなどの脱離基である）の化合物を式ＨＮＲ５Ｒ６のアミンと反応させて式（Ｉ）の対応する化合物を得る；または
ｄ）反応性置換基を有する式（Ｉ）の化合物を式Ｉの異なる化合物に変換する；または
ｅ）式（Ｉ）の塩基性化合物を酸性付加塩に変換するか、またはその逆；または
ｆ）異性体の混合物から式（Ｉ）の化合物の異性体を分離する；または
ｇ）式（Ｄ）：
Figure 0004335684
 （式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８およびＱは本明細書において定義したとおりである）のアジドを変換して、Ｒ５およびＲ６がどちらもＨである式（Ｉ）の対応する化合物を得る。
前記の反応を行うための方法は当業者には周知である、および／または本明細書に記載されている。本明細書に記載されているいずれの反応においても、分子中の反応性基または部位は、反応条件に対して不活性な適当な保護基の使用により反応前に保護し、反応後に除去することができる。
本発明の化合物は慣例の合成法および、所望により標準的分離および単離技術を用いて都合よく調製することができる。例えば、ＱがＳＯ２であり、ｎが２であり、Ｒ３およびＲ４がＨである式Ｉの化合物（Ｉａ）は、式Ｉのインドール誘導体を塩化オキサリルおよびアミン、ＨＮＲ５Ｒ６と連続して反応させて式ＩＩＩの中間体を得；式ＩＩＩのカルボニル基を水素化アルミニウムリチウムで還元して、対応する式ＩＶの３−エチルアミン誘導体を得；前記式ＩＶ誘導体を塩基、例えばカリウムｔ−ブトキシドまたは水素化ナトリウム、続いてスルホニルクロリド、Ｒ８ＳＯ２Ｃｌと反応させて所望の式Ｉａ生成物を得ることにより調製することができる。反応シーケンスを流れ図Ｉに示す。
Figure 0004335684
Ｒ５またはＲ６がＨである式ＩＶの中間体について、最終スルホニル化工程の前に、式ＩＶのアミンを慣用の保護試薬、例えばジ−ｔ−ブチルカーボネートで保護することができる。結果として得られるＮ−保護された式Ｉの化合物を次いで酸の存在下で脱保護することができる。
別法として、式Ｉａの化合物は、式Ｖの３−（２−ブロモエチル）誘導体を塩基およびスルホニルクロリド、Ｒ８ＳＯ２Ｃｌと連続して反応させて式ＶＩの中間体を得、式ＶＩの中間体をアミン、ＨＮＲ５Ｒ６と反応させて、式Ｉａの所望の生成物を得ることにより調製することができる。反応工程を流れ図ＩＩに示す。
Figure 0004335684
Ｒ３またはＲ４がＨ以外であり、ＱがＳＯ２である式Ｉの化合物（Ｉｂ）は、式ＩＩの中間体をグリニャール試薬、例えばエチルマグネシウムブロミド、および式ＶＩＩのアミノ酸塩化物と連続して反応させて式ＶＩＩＩの３−アシル化化合物を得；前記の式ＶＩＩＩの化合物を還元剤、例えば水素化アルミニウムリチウムで還元して、対応する式ＩＸの３−アルキルアミノ化合物を得、流れ図ＩおよびＩＩに記載されている式ＩＸの化合物をスルホン化して、所望の式Ｉｂの生成物を得ることにより調製することができる。反応シーケンスを流れ図ＩＩＩに示す。
Figure 0004335684
Ｒ５またはＲ６がＨである場合において、式ＶＩＩのアミノ酸塩化物の窒素原子は保護され、対応する結果として得られる生成物は慣例の手段を用いて脱保護されて、Ｒ５またはＲ６がＨである所望の式Ｉｂの化合物を得る。
ＱがＳＯ２であり；ｎが３であり；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７がＨである式Ｉの化合物（Ｉｃ）は、式Ｘのアリールヒドラジン塩酸塩を３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランと連続して反応させて式ＸＩのインドール−３−イル−プロパノール−１−オールを得；ヒドロキシ基を臭素で置換して式ＸＩＩの対応するブロモ化合物を得；式ＸＩＩの化合物をアジ化ナトリウムと反応させて式ＸＩＩＩの化合物のアジドを形成し；式ＸＩＩＩのアジドをスルホニル化して式ＸＩＶの化合物を得；式ＸＩＶの化合物をトリフェニルホスフィンとの反応により所望の式Ｉｃのアミンに変換することにより調製することができる。反応シーケンスを流れ図ＩＶに示す。
Figure 0004335684
同様に、ＱがＣＯ、ＣＯＮＲ９またはＣＳＲ１０である式Ｉの化合物は、流れ図Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶに示す前記手順を用い、適当に置換された酸塩化物、イソシアネートまたはイソチオシアネートをＲ８ＳＯ２Ｃｌの代わりに用いて調製することができる。
前記反応において有用な保護基は、ｔ−ブチルカルボキシレート、ベンジル、アセチル、ベンジルオキシカルボニル、または標準的合成法において塩基性窒素を保護することが知られている任意の慣例の基を包含する。
スルホニルクロリド、Ｒ８ＳＯ２Ｃｌは、商業的に入手可能であるかまたは従来の技術によって調製することができる。例えば、式ＸｖａおよびＸｖｂの６−置換−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イルスルホニルクロリドは、２−アミノチアゾールをクロロ酢酸または適当なクロロメチルケトンと反応させて、２−イミノ−４−チアゾリン−３−イル酢酸（ＸＶＩａ）または２−イミノ−４−チアゾリン−３−イルケトン（ＸＶＩｂ）をそれぞれ得；ＸＶＩａまたはＸＶＩｂのいずれかをＰＯＣｌ３と反応させて、ＸＶＩａの場合には６−クロロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール（ＸＶＩＩａ）あるいは、ＸＶＩｂの場合には６−置換−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾールＸＶＩＩｂを得；ＸＶＩＩａおよびＸＶＩＩｂ化合物のそれぞれをクロロスルホン酸およびＰＯＣｌ３と連続して反応させて、式ＸｖａおよびＸＶｂの所望のスルホニルクロリドを得ることにより調製できる。反応を流れ図Ｖに示す。図中、Ｒはハロゲンを除く前記のような任意の置換基を表す。
Figure 0004335684
有利には、本発明は、ＱがＳＯ２であり、Ｒ５およびＲ６がＨ以外である式Ｉの化合物（Ｉｄ）の調製法であって、式ＸＶＩＩＩの化合物を塩基の存在下、所望により溶媒の存在下で、スルホニルクロリド、Ｒ８ＳＯ２Ｃｌと反応させることを含む方法を提供する。該プロセスを流れ図ＶＩに示す。
Figure 0004335684
本発明の方法における使用に適した塩基は、強塩基、例えばＮａＨ、ＫＯｔ−Ｂｕ、あるいは塩基性インドールまたはベンザゾール窒素原子からプロトンを除去できる任意の慣例の塩基である。
有利には、本発明の式Ｉの化合物は、５−ＨＴ６レセプターに関連するかまたは影響を受ける中枢神経系障害、例えば運動障害、情緒障害、精神病、認知障害、神経変性障害などの障害、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、注意欠陥障害、不安、てんかん、抑鬱、強迫障害、片頭痛、睡眠障害、神経変性障害（例えば頭部損傷または卒中）、摂食障害（例えば拒食症または過食症）、精神分裂病、記憶喪失、薬物またはニコチン中毒からの離脱に関連する障害等、あるいはある種の胃腸障害、例えば過敏性腸症候群の治療において利用できる。したがって、本発明は、それを必要とする患者において５ＨＴ−６レセプターに関連するかまたは影響を受ける中枢神経系（ＣＮＳ）の障害を治療する方法であって、前記患者に治療的に有効な量の前記式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。化合物は、経口または非経口投与または治療薬を有効に投与することが知られている任意の一般的な方法によりこれを必要とする患者に提供することができる。
特定のＣＮＳ障害の治療において提供される治療的に有効な量は、治療される特定の状態、患者の体格、年齢および反応パターン、障害の重さ、主治医の判断によって変わり得る。一般に、毎日の経口投与のための有効な量は、約０．０１ないし１０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．５ないし５００ｍｇ／ｋｇであり、非経口投与のための有効な量は約０．１ないし１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．５ないし５０ｍｇ／ｋｇである。
実際に、本発明の化合物は、化合物またはその前駆体を固体または液体形態において、そのままあるいは１以上の通常の医薬的担体または賦形剤のいずれかとの組み合わせにおいて投与することにより提供される。したがって、本発明は、医薬上許容される担体および有効量の前記式Ｉの化合物を含む医薬組成物を提供する。
本発明の組成物における使用に適した固体担体は、フレーバー剤、潤滑剤、可溶化剤、沈殿防止剤、フィラー、流動促進剤、圧縮助剤、結合剤、錠剤崩壊剤または封入材としても作用し得る１以上の物質を含む。散剤において、担体は微粉砕された式Ｉの化合物と混合された微粉砕された固体である。錠剤において、式Ｉの化合物は適当な比率で必要な圧縮特性を有する担体と混合し、所望の形状および大きさに圧縮することができる。前記散剤および錠剤は、９９重量％までの式Ｉの化合物を含むことができる。本発明の組成物における使用に適した固体担体は、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、低融点ワックスおよびイオン交換樹脂を含む。
溶液、懸濁剤、乳剤、シロップおよびエリキシルを調製するために適した任意の医薬上許容される液体担体を本発明の組成物において用いることができる。式Ｉの化合物を医薬上許容される液体担体、例えば水、有機溶媒、または医薬上許容される油脂、またはその混合物中に溶解または懸濁させることができる。前記液体組成物は、他の適当な医薬添加物、例えば可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、保存料、甘味料、フレーバー剤、沈殿防止剤、増粘剤、着色剤、粘度調節剤、安定剤、浸透圧調節剤などを含むことができる。経口および非経口投与に適した液体担体の例は、水（特に前記添加剤、例えばセルロース誘導体、好ましくはカルボキシメチルセルロールナトリウム溶液を含む）、アルコール（一価アルコールおよび多価アルコール、例えばグリコールを含む）またはその誘導体、あるいは油（例えば、ヤシ油および落花生油）を包含する。非経口投与については、担体は油状エステル、例えばオレイン酸エチルまたはミリスチン酸イソプロピルであってもよい。
無菌溶液または懸濁液である本発明の組成物は、筋肉内、腹腔内または皮下注射に適している。無菌溶液は静脈内投与することもできる。経口投与に適した本発明の組成物は、液体または固体組成物形態のいずれかである。
より明確に理解するために、また本発明をさらに明確に説明するために、以下に具体的な実施例を記載する。下記の実施例は単に例示的なものであって、決して本発明の範囲および根本的な原則を制限すると理解されるべきではない。
特に明記しない限り、全ての部は重量部である。ＮＭＲおよびＨＰＬＣなる用語はそれぞれ核磁気共鳴および高速液体クロマトグラフィーを意味する。ＴＨＦおよびＥｔＯＡｃなる用語はそれぞれテトラヒドロフランおよび酢酸エチルを意味する。
（実施例１）
２−｛１−［（６−クロロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝エチルアミン塩酸塩の調製
Figure 0004335684
 トリプタミン（４．２ｇ、２６．２ミリモル）のアセトン：水の１：１混合物中溶液を、ジ−ｔ−ブチル炭酸塩（６．５ｇ、２７．８ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（７．５ｇ、５４．４ミリモル）で処理し、１６時間室温で撹拌し、真空中で濃縮して、水性混合物にし、ＥｔＯＡｃで抽出する。抽出物を合し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮する。結果として得られる残留物（５．６ｇ、２１ミリモル）および６−クロロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−スルホニルクロリド（５．０１ｇ、１９．５ミリモル）のＴＨＦ中混合物を室温でカリウムｔ−ブトキシド（４．３ｇ、３９ミリモル（２当量））で数回に分けて処理し、１６時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出する。抽出物を合し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮する。この結果として得られる残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配溶離剤として１０％〜６０％のヘキサン中ＥｔＯＡｃ）にかけて、黄褐色固体として保護された５−スルホニル−トリプタミン中間体を得る（５．６ｇ、収率６０％）。前記中間体（６．８ｇ、１４．２ミリモル）のイソプロパノール中溶液を４Ｎ ジオキサン中ＨＣｌ（４０ｍＬ、１１当量）で処理し、４時間撹拌し、濾過する。フィルターケーキをエーテルで洗浄し、空気乾燥して、灰白色固体として標記生成物を得（３．２ｇ、収率５５％、ｍｐ２３９〜２４１℃）、ＮＭＲおよび質量スペクトル分析により同定する。
（実施例２）
３−（２−ブロモエチル）−１−（６−クロロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−スルホニル）インドールの調製
Figure 0004335684
 ３−（２−ブロモエチル）インドール（１．０ｇ、４．４６ミリモル）および６−クロロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−スルホニルクロリド（０．９６ｇ、１．１当量）のＴＨＦ中混合物を室温でカリウムｔ−ブトキシド（０．４８ｇ、１．１当量）で処理し、１６時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３で急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出する。抽出物を合し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮して、褐色油状物として標記生成物を得る（１．２ｇ、収率５８％）（ＨＰＬＣおよび質量スペクトル分析により同定）。
（実施例３）
｛２−［１−（６−クロロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝メチルアミンの調製
Figure 0004335684
 ３−（２−ブロモエチル）−１−（６−クロロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−スルホニル）インドール（９２ｍｇ、０．２０ミリモル）のＴＨＦ中溶液をメチルアミン（メタノール中２Ｍ溶液、０．４ｍＬ、２ｅｑ）で処理し、５０℃で２４時間加熱し、冷却し、真空中で濃縮する。結果として得られる残留物をＨＰＬＣ１により精製して白色固体として標記生成物を得る（１８．５ｍｇ）（ＨＰＬＣ２および質量スペクトル分析により同定）。
１ＨＰＬＣ条件（分取）：Ｇｉｌｓｏｎ分取ＨＰＬＣシステム；ＹＭＣ Ｐｒｏ Ｃ１８、２０ｍｍ×５０ｍｍ ＩＤ、５ｕＭカラム；２ｍＬ注入；溶媒Ａ：０．０２％ＴＦＡ／水；溶媒Ｂ：０．０２％ＴＦＡ／アセトニトリル；勾配：時間０：９５％Ａ；２分：９５％Ａ；１４分：１０％Ａ、１５分：１０％Ａ、１６分：９５％Ａ；流速 ２２．５ｍＬ／分；検出：２５４ｎｍ ＤＡＤ。
２ＨＰＬＣ条件（分析）：Ｈｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ １１００ＨＰＬＣシステム；Ｗａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ Ｃ１８、２ｍｍ×３０ｍｍ ＩＤ、３ｕＭカラム；５ｕＬ注入；溶媒Ａ：０．０２％ＴＦＡ／水；溶媒Ｂ：０．０２％ＴＦＡ／アセトニトリル；勾配：時間０：９５％Ａ；０．２分：９５％Ａ；３分：５％Ａ；流速 １．２ｍＬ／分；検出：２５４ｎｍ ＤＡＤ。
（実施例４〜１１）
Ｎ−置換−２−｛１−［（６−クロロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝エチルアミン誘導体の調製
Figure 0004335684
 前記と本質的に同じ手順を用い、適当なアミンを使用して、表１に示す化合物を得、ＨＰＬＣおよび質量スペクトル分析により同定する。
Figure 0004335684
 ＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
１ＨＰＬＣ条件（分析）：Ｈｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ １１００ＨＰＬＣシステム；Ｗａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ Ｃ１８、２ｍｍ×３０ｍｍ ＩＤ、３ｕＭカラム；５ｕＬ注入；溶媒Ａ：０．０２％ＴＦＡ／水；溶媒Ｂ：０．０２％ＴＦＡ／アセトニトリル；勾配：時間０：９５％Ａ；０．２分：９５％Ａ；３分：５％Ａ；流速 １．２ｍＬ／分；検出：２５４ｎｍ ＤＡＤ。
（実施例１２）
２［１−（６−クロロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−１−メチルエチルアミン塩酸塩の調製
Figure 0004335684
 α−メチルトリプタミンメタンスルホナート（５．０ｇ、１８．５ミリモル）のアセトン：水の１：１混合物中溶液を、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（７．７ｇ、５５．５ミリモル、３当量）で処理し、１６時間室温で撹拌し、濃縮して水性混合物にし、ＥｔＯＡｃで抽出する。抽出物を合し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮する。結果として得られる残留物の一部（２．０ｇ、７．３ミリモル、１．１当量）および６−クロロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−スルホニルクロリド（１．７ｇ、６．６ミリモル、１．０当量）のＴＨＦ中混合物をカリウムｔ−ブトキシド（８２０ｍｇ、７．３ミリモル、１．１当量）で数回に分けて室温で処理し、飽和ＮａＨＣＯ３中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出する。抽出物を合し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮する。この結果として得られる残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配溶離剤として２０％−５０％のヘキサン中ＥｔＯＡｃ）にかけて、褐色油状物として標記生成物を得る（１．７ｇ、収率５０％）。４Ｎ ジオキサン中ＨＣｌおよびＴＨＦで処理し、続いて濾過し、フィルターケーキをエタノールから再結晶して、淡褐色固体として標記生成物を得る（１．０ｇ、収率４０％）（ＮＭＲおよび質量スペクトル分析により同定）。
（実施例１３）
（Ｓ）−２−アミノ−１−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロパン−１−オンの調製
Figure 0004335684
 Ｎ２下、０℃のインドール（１．１ｇ、９．３ミリモル、１．０当量）の塩化メチレン中溶液を、エチルマグネシウムブロミド（エーテル中３．０Ｍ溶液を９ｍＬ、２７ミリモル、３当量）を滴下して処理し、１時間室温まで暖め、０℃に冷却し、Ｆｍｏｃ−Ｌ−アラニン酸塩化物（１４．０ミリモル、１．５当量）の塩化メチレン中溶液を滴下して処理し、１時間室温まで暖め、５０ｍＬの水性１Ｎ ＨＣｌ上に注ぎ、０℃に冷却し、０℃で１５分間撹拌する。相を分離する。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮して残留物を得る。残留物を飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。抽出物を合し、真空中で濃縮して、残留物を得、これを１０％のジメチルホルムアミド中ピペリジン中に溶解させ、１時間室温で撹拌する。結果として得られる溶液を飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。抽出物を合し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮して、褐色油状物として標記生成物を得る（０．８ｇ、収率４７％）（ＨＰＬＣおよび質量スペクトル分析により同定）。
（実施例１４）
（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチルエチルアミンの調製
Figure 0004335684
 （Ｓ）−２−アミノ−１−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロパン−１−オン（０．４７ｇ、２．５ミリモル、１．０当量）のアセトニトリルおよびイソプロパノール中溶液をＮａＢＨ４（２８５ｍｇ、７．４９ミリモル、３．０当量）で数回に分けて処理し、還流温度で２４時間加熱し、室温でＮ２下、３６時間撹拌し、メタノールで急冷し、濃縮し、水およびＥｔＯＡｃ間で分配する。ＥｔＯＡｃ相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮して、褐色油状物として標記生成物を得る（ＨＰＬＣおよび質量スペクトル分析により同定）。
（実施例１５）
（Ｓ）−２−［１−（６−クロロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−１−メチルエチルアミン塩酸塩の調製
Figure 0004335684
 （Ｓ）−２（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチルエチルアミン（０．４３ｇ、２．５ミリモル）およびジ−ｔ−ブチルジカーボネート（０．６０ｇ、２．７５ミリモル）のアセトン中混合物を０℃で水性Ｋ２ＣＯ３（３．５ｇ、２５ミリモル）を滴下して処理し、１６時間室温まで暖め、濃縮して水性残留物を得、ＥｔＯＡｃで抽出する。抽出物を合し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮乾固する。この残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配溶離剤として１０％〜５０％のヘキサン中ＥｔＯＡｃ）にかけて、保護されたＲ−２−メチルトリプタミンを得る。保護されたトリプタミン（０．１７ｇ、０．６２ミリモル）および６−クロロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−スルホニルクロリド（０．１６ｇ、０．６２ミリモル）のＴＨＦ中混合物をカリウムｔ−ブトキシド（７７ｍｇ、０．６８ミリモル）で室温で処理し、１時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出する。抽出物を合し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮する。結果として得られる残留物をＴＨＦおよび４Ｎ ジオキサン中ＨＣｌ中に分散させ、１６時間撹拌し、真空中で濃縮し、ＨＰＬＣ１により精製して、ベージュ色固体として標記生成物を得る（０．６２ｍｇ、収率３５％）（ＮＭＲおよび質量スペクトル分析により同定）。
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
１ＨＰＬＣ条件：Ｈｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ １１００ＨＰＬＣシステム；Ｗａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ Ｃ１８、２ｍｍ×３０ｍｍ ＩＤ、３ｕＭカラム；５ｕＬ注入；溶媒Ａ：０．０２％ＴＦＡ／水；溶媒Ｂ：０．０２％ＴＦＡ／アセトニトリル；勾配：時間０：９５％Ａ；０．２分：９５％Ａ；３分：５％Ａ；流速 １．２ｍＬ／分；検出：２５４ｎｍ ＤＡＤ。
（実施例１６）
Ｒ−２−［１−（６−クロロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−１−メチルエチルアミン塩酸塩の調製
Figure 0004335684
 すでに記載したのと本質的に同じ手順を用い、Ｆ−ｍｏｃ−Ｄ−アラニンを出発物質として使用して、標記生成物を得、ＨＰＬＣおよび質量スペクトル分析により同定する。
（実施例１７〜４０）
インドリルアルキルアミン誘導体の調製
Figure 0004335684
 上に記述したのと本質的に同じ手順を用い、適当なインドール基質およびスルホニルハライドを使用して、表ＩＩに示す化合物を得、ＨＰＬＣおよび質量スペクトル分析により同定する。
Figure 0004335684
 １ＨＰＬＣ条件：Ｈｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ １１００ ＨＰＬＣシステム；Ｗａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ Ｃ１８、２ｍｍ×３０ｍｍ ＩＤ、３ｕＭカラム；５ｕＬ注入；溶媒Ａ：０．０２％ＴＦＡ／水；溶媒Ｂ：０．０２％ＴＦＡ／アセトニトリル；勾配：時間０：９５％Ａ；０．２分：９５％Ａ；３分：５％Ａ；流速 １．２ｍＬ／分；検出：２５４ｎｍ ＤＡＤ。
（実施例４１）
３−（フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−１−オールの調製
Figure 0004335684
 ４−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩（８．１３ｇ、５０ミリモル）の水およびジオキサンの混合物中撹拌懸濁液を３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（４．６ｍｌ、５０ミリモル）の溶液で５分間にわたって処理し、１００℃で１８時間加熱し、冷却し、エーテルで希釈して、濾過する。濾液をＮａＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮する。結果として得られる残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して油状物の標記生成物を得（８．３１ｇ、収率８６％）、ＮＭＲおよび質量スペクトル分析により同定する。
（実施例４２）
３−（３−ブロモプロピル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドールの調製
Figure 0004335684
 ３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロパン−１−オール（２．１５ｇ、１１．２ミリモル）、四臭化炭素（４．８０ｇ、１４．５ミリモル）およびトリフェニルホスフィン（４．４０ｇ、１６．７ミリモル）の塩化メチレン中混合物を１時間撹拌し、真空中で濃縮する。結果として得られる残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン３／７）により精製して、油状物として標記生成物を得（１．９７ｇ、収率６９％）、ＮＭＲおよび質量スペクトル分析により同定する。
（実施例４３）
３−（３−アジドプロピル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドールの調製
Figure 0004335684
 ３−（３−ブロモプロピル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール（０．９５ｇ、３ミリモル）およびアジ化ナトリウム（０．５９ｇ、９ミリモル）の無水ジメチルホルムアミド中溶液を６０℃で１８時間撹拌し、水中に注ぎ、塩化メチレンで抽出する。抽出物を合し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮する。結果として得られる残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：３／７）により精製して、透明油状物として標記生成物を得（０．９８ｇ、収率９１％）、ＮＭＲおよび質量スペクトル分析により同定する。
（実施例４４）
３−（３−アジドプロピル）−１−［（６−クロロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル）スルホニル］−５−フルオロ−１Ｈ−インドールの調製
Figure 0004335684
 ３−（３−アジドプロピル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール（１５０ｍｇ、０．５３ミリモル）のＴＨＦ中撹拌溶液を、ＫＯｔ−Ｂｕ（０．５５ｍｌ、０．５５ミリモル、ＴＨＦ中１Ｍ溶液）で窒素下、室温で処理し、３０分間撹拌し、６−クロロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−スルホニルクロリド（１４１ｍｇ、０．５５ミリモル）で処理し、室温で１８時間撹拌し、１Ｎ ＨＣｌおよび水で急冷し、ＥｔＯＡｃで希釈する。２相を分離し、水性相をＥｔＯＡｃで抽出する。抽出物を有機相と合し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮する。結果として得られる残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：３／７）により精製して、黄色固体として標記生成物を得（２０３ｍｇ、収率８８％、融点８４〜８６℃）、ＮＭＲおよび質量スペクトル分析により同定する。
（実施例４５）
３−｛１−［（６−クロロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル）スルホニル］−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル｝プロパン−１−アミンの調製
Figure 0004335684
 ３−（３−アジドプロピル）−１−［（６−クロロイミダゾ−［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル）スルホニル］−５−フルオロ−１Ｈ−インドール（１８０ｍｇ、０．４１ミリモル）およびトリフェニルホスフィン（１６１ｍｇ、０．６２ミリモル）のＴＨＦおよび水中混合物を窒素下で２４時間、室温で撹拌し、真空中で濃縮する。結果として得られる残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／２Ｍ ＭｅＯＨ中ＮＨ３：９８／２）により精製して、灰白色固体として標記生成物を得（１３２ｍｇ、収率７８％）（融点１３９〜１４１℃）、ＮＭＲおよび質量スペクトル分析により同定する。
（実施例４６）
試験化合物の５−ＨＴ６結合親和力の比較評価
セロトニン５ＨＴ−６レセプターに対する試験化合物の親和力を次の方法で評価する。ヒトのクローンされた５−ＨＴ６レセプターを発現する培養されたＨｅｌａ細胞を収穫し、低速（１０００×ｇ）で遠心分離機に１０分間かけて培地を除去する。収穫された細胞を半分の体積の新鮮なリン酸塩緩衝生理食塩水中に懸濁させ、同じ速度で再度遠心分離機にかける。この操作を繰り返す。集められた細胞を次いで１０体積の５０ｍＭ Ｔｒｉｓ・ＨＣｌ（ｐＨ７．４）および０．５ｍＭ ＥＤＴＡ中に均質化させる。ホモジネートを４００００×ｇで３０．０分間遠心分離機にかけ、沈殿を集める。得られたペレットを１０体積のＴｒｉｓ・ＨＣｌ緩衝液中に再懸濁させ、同じ速度で再度遠心分離機にかける。最終ペレットを低体積のＴｒｉｓ・ＨＣｌ中に懸濁させ、組織タンパク質含量を１０〜２５μｌ体積のアリコートにおいて決定する。Ｌｏｗｒｙら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、１９３：２６５（１９５１）に記載されている方法に従ったタンパク質測定においてウシ血清アルブミンを標準として使用する。懸濁された細胞膜の体積を調節して、１．０ｍｇ／ｍｌの懸濁液の組織タンパク質濃度を得る。調製された膜懸濁液（１０倍濃縮）を１．０ｍｌ体積に等分し、その後の結合実験において使用するまで−７０℃で保存する。
９６ウェルマイクロタイタープレートフォーマットにおいて、合計体積２００μｌで結合実験をおこなう。各ウェルに次の混合物を添加する：１０．０ｍＭ ＭｇＣｌ２および０．５ｍＭ ＥＤＴＡを含有する５０ｍＭ Ｔｒｉｓ・ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）中で調製された８０．０μｌのインキュベーション緩衝液および２０μｌの［３Ｈ］−ＬＳＤ（Ｓ．Ａ．，８６．０Ｃｉ／ミリモル、Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅから入手可能）、３．０ｎＭ。ヒトセロトニン５−ＨＴ６レセプターでの［３Ｈ］−ＬＳＤの解離定数Ｋｐは、［３Ｈ］−ＬＳＤの濃度を増大させながら飽和結合により決定すると、２．９ｎＭである。１００．０μｌの組織懸濁液を最後に添加することにより反応を開始させる。非特異的結合を１０．０μＭメチオテピンの存在下で測定する。試験化合物を２０．０μｌ体積で添加する。
反応を暗所で１２０分間室温で進行させ、この時点で結合リガンド−レセプター複合体を、Ｐａｃｋａｒｄ Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅ １９６ Ｈａｒｖｅｓｔｅｒを用いて９６ウェルユニフィルター上で濾過して除去する。フィルターディスク上に捕獲された結合複合体を空気乾燥させ、４０．０μｌ Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−２０シンチラントをそれぞれの浅いウェルに添加した後、６の光電子増倍管検出器を備えたＰａｃｋａｒｄ ＴｏｐＣｏｕｎｔで放射能を測定する。ユニフィルタープレートを加熱密封し、トリチウム有効率３１．０％でＰａｃｋａｒｄＴＡｏｐＣｏｕｎｔで計数する。
５ＨＴ−６レセプターに対する特異的結合は、１０．０μＭの未標識メチオテピンの存在下で結合する量より少ない量を結合する合計放射能と定義される。さまざまな濃度の試験化合物の存在下での結合は、試験化合物の非存在下での特異的結合のパーセンテージとして表される。結果を試験化合物の対数濃度対結合％の対数としてプロットする。データポイントのコンピュータ援用プログラムＰｒｉｓｍを用いた非線形回帰分析により、９５％の信頼限界で試験化合物のＩＣ５０およびＫＩ値の両方が得られた。データポイントの線形回帰線をプロットし、これからＩＣ５０値を決定し、ＫＩ値を次の式に基づいて決定する：
ＫＩ＝ＩＣ５０／（１＋Ｌ／ＫＤ）
（式中、Ｌは使用される放射活性リガンドの濃度であり、ＫＤはレセプターについてのリガンドの解離定数であり、どちらもｎＭで表される）。
この分析を用いて、次のＫｉ値を決定し、５−ＨＴ６レセプターに対する結合を示すことが知られている代表的化合物により得られる値と比較する。データを下記の表ＩＩＩに示す。
Figure 0004335684
前記結果からわかるように、本発明の化合物は５−ＨＴ６レセプターに対して著しい親和力を示す。

Claims (17)

  1. 式Ｉ
    Figure 0004335684
    （式中
    Ｑは、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＯＮＲ９またはＣＳＮＲ１０である；
    ｎは２または３の整数である；
    Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立してＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＣＯ２Ｒ１２、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、ＣＮＲ１６ＮＲ１７Ｒ１８、ＳＯｍＲ１９、ＮＲ２０Ｒ２１、ＯＲ２２、ＣＯＲ２３またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、シクロへテロアルキル、アリールあるいはヘテロアリール基である（それぞれ置換されていてもよい）；
    Ｒ３およびＲ４それぞれ独立してＨまたは置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基である；
    Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立してＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基（それぞれ置換されていてもよい）であるか、あるいはＲ５およびＲ６はそれらが結合している原子と一緒になって置換されていてもよい、Ｏ、ＮまたはＳから選択されるさらなる複素原子を所望により含有してもよい５〜７員環を形成してもよい；
    Ｒ７はＨ、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリールまたはヘテロアリール基である（それぞれ置換されていてもよい）；
    Ｒ８は置換されていてもよいイミダゾチアゾリルまたはイミダゾピリジル基である；
    ｍは０あるいは１または２の整数である；
    Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立してＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル、アリールまたはヘテロアリール基である（それぞれ置換されていてもよい）；
    Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１９およびＲ２３はそれぞれ独立してＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基である（それぞれが置換されていてもよい）；
    Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ２２はそれぞれ独立してＨまたは置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基である；
    Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ２０およびＲ２１はそれぞれ独立してＨまたは置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基であるか；またはＲ２０およびＲ２１はそれらが結合している原子と一緒になってＯ、ＮまたはＳから選択されるもう一つの複素原子を含有してもよい５〜７員環を形成してもよい）
    の化合物；またはその立体異性体またはその医薬上許容される塩。
  2. ＱがＳＯ２である請求項１記載の化合物。
  3. ｎが２である請求項１または２記載の化合物。
  4. Ｒ８が置換されていてもよいイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾリル環である請求項１〜３のいずれか一つに記載の化合物。
  5. Ｒ８が６−クロロ−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イルである請求項４記載の化合物。
  6. Ｒ７がＨである請求項１〜５のいずれか一つに記載の化合物。
  7. Ｒ３およびＲ４がＨである請求項１〜６のいずれか一つに記載の化合物。
  8. Ｒ１およびＲ２が独立して水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、フェニルによって置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される請求項１〜７のいずれか一つに記載の化合物。
  9. Ｒ５およびＲ６がそれぞれ水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびフェニルで置換されたＣ１−Ｃ６アルキルから選択されるか、またはＲ５およびＲ６が窒素原子と一緒になって、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣＯＯＨにより置換されていてもよいピロリジニル、ピペラジニルまたはピペリジニル環を表す請求項１〜８のいずれか１つに記載の化合物。
  10. ２−｛１−［（６−クロロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝エチルアミン；
    ２−｛１−［（イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル）スルホニル−１Ｈ−インドール−３−イル｝エチルアミン；
    ｛２−［１−（６−クロロ−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝メチルアミン；
    ｛２−［１−（６−クロロ−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝ジメチルアミン；
    ベンジル−｛２−［１−（６−クロロ−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝アミン；
    １−（６−クロロ−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−スルホニル）−３−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−インドール；
    １−（６−クロロ−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−スルホニル）−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−インドール；
    １−（６−クロロ−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−スルホニル）−３−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−インドール；
    ベンジル−｛２−［１−（６−クロロ−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝メチルアミン；
    ｛２−［１−（６−クロロ−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝フェネチルアミン；
    １−｛２−［１−（６−クロロ−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝ピロリジン−２−カルボン酸；
    ２−［１−（６−クロロ−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−１−メチルエチルアミン；
    （Ｒ）−２−［１−（６−クロロ−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−１−メチルエチルアミン；
    （Ｓ）−２−［１−（６−クロロ−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−１−メチルエチルアミン；
    ２−［１−（２−クロロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチルアミン；
    ２−［１−（２，６−ジクロロ−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチルアミン；
    ２−［１−（２−クロロ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチルアミン；
    ｛２−［１−（２−クロロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝メチルアミン；
    ｛２−［１−（２，６−ジクロロ−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝メチルアミン；
    ｛２−［１−（２−クロロ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝メチルアミン；
    ｛２−［１−（２−クロロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝ジメチルアミン；
    ｛２−［１−（２，６−ジクロロ−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝ジメチルアミン；
    ｛２−［１−（２−クロロ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝ジメチルアミン；
    ２−［５−クロロ−１−（６−クロロ−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチルアミン；
    ２−［５−クロロ−１−（２−クロロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチルアミン；
    ２−［５−クロロ−１−（２，６−ジクロロ−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチルアミン；
    ２−［５−クロロ−１−（２−クロロ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチルアミン；
    ２−［１−（６−クロロ−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−スルホニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］エチルアミン；
    ２−［１−（６−クロロ−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−スルホニル）−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］エチルアミン；
    ２−［５−ブロモ−１−（６−クロロ−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチルアミン；
    ２−［５−ベンジルオキシ−１−（６−クロロ−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチルアミン；
    ２−［１−（６−クロロ−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−スルホニル）−５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］エチルアミン；
    ２−［１−（６−クロロ−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−スルホニル）−６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］エチルアミン；
    ２−［１−（６−クロロ−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−スルホニル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］エチルアミン；
    ３−（２−アミノ−エチル）−１−（６−クロロ−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−スルホニル）−１Ｈ−インドール−５−オール；
    ２−［１−（６−クロロ−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−スルホニル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル］エチルアミン；
    ２−［１−（６−クロロ−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−スルホニル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル］エチルアミンからなる群から選択される請求項１記載の化合物；その立体異性体；ならびにその医薬上許容される塩。
  11. ５−ＨＴ６レセプターに関連するかまたはこれにより影響を受ける中枢神経系の障害を治療する医薬の製造における、請求項１〜１０のいずれか一つに記載の式Ｉの化合物またはその立体異性体またはその医薬上許容される塩の使用。
  12. 前記障害が運動障害、不安障害または認識障害である請求項１１記載の使用。
  13. 前記障害が精神分裂病または抑鬱である請求項１１記載の使用。
  14. 前記障害がアルツハイマー病またはパーキンソン病である請求項１２記載の使用。
  15. 前記障害が注意欠陥障害または強迫障害である請求項１２記載の使用。
  16. 医薬上許容される担体および請求項１〜１０のいずれか一つに記載の式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体またはその医薬上許容される塩を含む医薬組成物。
  17. 式Ｉｄ：
    Figure 0004335684
    （式中、
    ｎは２あるいは３の整数である；
    Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立してＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＣＯ２Ｒ１２、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、ＣＮＲ１６ＮＲ１７Ｒ１８、ＳＯｍＲ１９、ＮＲ２０Ｒ２１、ＯＲ２２、ＣＯＲ２３またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、シクロへテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基である（それぞれ置換されていてもよい）；
    Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立してＨまたは置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基である；
    Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基である（それぞれ置換されていてもよい）、あるいはＲ５およびＲ６はこれらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、ＮまたはＳから選択されるさらなる複素原子を含有していてもよい置換されていてもよい５〜７員環を形成してもよい；
    Ｒ７はＨ、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリールまたはヘテロアリール基である（それぞれ置換されていてもよい）；
    Ｒ８は置換されていてもよいイミダゾチアゾリルまたはイミダゾピリジルである；
    ｍは０または１または２の整数である；
    Ｒ１２、Ｒ１３ 、Ｒ１９ およびＲ ２３ はそれぞれ独立してＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基である（それぞれ置換されていてもよい）；
    Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ２２はそれぞれ独立してＨまたは置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基である；
    Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ２０およびＲ２１はそれぞれ独立してＨまたは置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基であるか；あるいはＲ２０およびＲ２１はそれらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、ＮまたはＳから選択されるもう一つの複素原子を所望により含有してもよい５〜７員環を形成する）
    の化合物の調製法であって、式ＸＶＩＩＩ：
    Figure 0004335684
    （式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は式Ｉｄに関してすでに定義したとおりである）の化合物を塩基の存在下で、溶媒の存在下であってもよく、スルホニルクロリドＲ８ＳＯ２Ｃｌと反応させることを含む方法。
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