PT1455779E

PT1455779E - Derivados de indolilalquilamina como ligandos da 5-hidroxitriptamina-6

Info

Publication number: PT1455779E
Application number: PT02805601T
Authority: PT
Inventors: Ping Zhou; Joseph Raymond Stock; Derek Cecil Cole; William Joseph Lennox
Original assignee: Wyeth Corp
Priority date: 2001-12-20
Filing date: 2002-12-17
Publication date: 2006-11-30
Also published as: NO20043100L; CN1620290A; NZ533666A; CY1105705T1; KR20040075892A; ECSP045156A; US20030171353A1; AR037906A1; DE60213856D1; US20040209867A1; JP4335684B2; BR0215222A; DK1455779T3; MXPA04005889A; ATE335477T1; WO2003053433A1; AU2002357270B2; EP1455779A1; NO330338B1; US6770642B2

Description

ΕΡ1455779 1 DESCRIÇÃO "DERIVADOS DE INDOLILALQUILAMINA COMO LIGANDOS DA 5—HIDROXITRIPTAMINA—6"

Esta invenção relaciona-se com derivados de indo-lilalquilamina como ligandos da 5-hidroxitriptamina-6, com processos para a sua preparação, com composições farmacêuticas que os contenham e com métodos de tratamento que os utilizam.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

Acredita-se que várias perturbações do sistema nervoso central tais como a ansiedade, depressão, perturbações motoras, etc., envolvem uma perturbação do neuro-transmissor 5-hidroxitriptamina (5-HT) ou serotonina. A serotonina está localizada nos sistemas nervosos central e periférico e é sabido que afecta muitos tipos de condições incluindo perturbações psiquiátricas, actividade motora, comportamento alimentar, actividade sexual, e a regulação neuroendócrina entre outras. Os efeitos da serotonina são regulados pelos vários subtipos do receptor 5-HT. Os receptores 5-HT conhecidos incluem os subtipos da família 5-HT1 (por exemplo 5-HT1A), da família 5-HT2 (por exemplo 5-HT2A), 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5, 5-HT6 e 5-HT7.

Tem sido clonado o subtipo de receptor humano 2 ΕΡ1455779 5-hidroxitriptamina-6 (5-HT6) recentemente identificado, e tem sido relatada a extensa distribuição do seu ARNm. Os niveis mais elevados de ARNm do receptor 5-HT6 têm sido observados no tubérculo olfactivo, no estriado, no núcleo accumbens, circunvolução dentada e nas regiões CAI, CA2 e CA3 do hipocampo. São observados niveis mais baixos de ARNm do receptor 5-HT6 na camada granular do cerebelo, em vários núcleos diencefálicos, na amígdala e no córtex. As manchas de Northern têm revelado que o ARNm do receptor 5-HT6 parece estar presente exclusivamente no cérebro, com pequena evidência da sua presença nos tecidos periféricos. A alta afinidade de numerosos agentes antipsicóticos para o receptor 5-HT6, associada à localização do seu ARNm no estriado, tubérculo olfactivo e no núcleo accumbens, sugere que algumas das acções clínicas destes compostos podem ser mediadas através deste receptor. Desta forma, acredita-se que os ligandos do receptor 5-HT6 têm uma potencial utilização no tratamento de certas perturbações do SNC tais como a ansiedade, depressão, epilepsia, perturbação obsessiva compulsiva, perturbação do défice de atenção, enxaqueca, melhoria da memória cognitiva (por exemplo para o tratamento da doença de Alzheimer), perturbações do sono, perturbações alimentares (por exemplo anorexia ou bulimia), perturbações neurodegenerativas (por exemplo acidente vascular cerebral ou traumatismo craniano), ataques de pânico, desabituação física do abuso de drogas (por exemplo cocaína, etanol, nicotina ou benzodiazepinas), esquizofrenia, ou semelhantes; ou no tratamento de certas perturbações gastrointestinais tais como a síndrome do intestino irritável. 3 ΕΡ1455779

Desta forma, é um objectivo desta invenção proporcionar compostos que são úteis como agentes terapêuticos no tratamento de uma variedade de perturbações do sistema nervoso central relacionadas com ou influenciadas pelo receptor 5-HT6. É um outro objectivo desta invenção proporcionar composições farmacêuticas úteis para o tratamento de perturbações do sistema nervoso central relacionadas com ou influenciadas pelo receptor 5-HT6. É uma caracteristica desta invenção que os compostos proporcionados podem também ser utilizados para o estudo complementar e elucidação do receptor 5-HT6.

Estes e outros objectivos e caracteristicas da invenção tornar-se-ão mais evidentes pela descrição detalhada exposta aqui abaixo.

SUMARIO DA INVENÇÃO

A presente invenção proporciona um derivado de indolilalquilamina com a fórmula I

Bs\

H \

\ ÍCR3Eá) V™-r7 / 4 ΕΡ1455779 em que: Q e SO2, CO, CONRg ou CSNR10; n é 0 número inteiro 2 ou 3; Ri e R2 são cada um independentemente H, halogéneo, CN, OCO2R12, CO2R13, CON-R14R15, CNR16NR17R18, S0mRi9/ NR20R21/ OR22, COR23 ou um grupo alquilo (Ci-Ce) , alcenilo (C2-C6) , alcinilo (C2-C6) , cicloalquilo (C3-C6) , ciclo-he-teroalquilo, arilo ou heteroarilo cada um opcionalmente substituído; R3 e R4 são cada um independentemente H ou um grupo alquilo (Οχ-Οβ) opcionalmente substituído; R5 e R6 são cada um independentemente H ou um grupo alquilo (C1-C6) , alcenilo (C2-C6) t alcinilo (C2-C6) , cicloalquilo (C3-C6) t ciclo-heteroalquilo, arilo ou heteroarilo cada um opcionalmente substituído, ou R5 e Rg podem ser tomados conjuntamente com 0 átomo ao qual estão ligados para formarem um anel de 5 a 7 membros opcionalmente substituído contendo opcionalmente um hetero-átomo adicional seleccionado a partir de 0, N ou S; 5 ΕΡ1455779

Rv é H, halogéneo, ou um grupo alquilo (C1-C6) , alcoxilo (C1-C6) , arilo ou heteroarilo cada um opcionalmente substituído; Rs é um sistema em anel bicíclico ou tricíclico de 8 a 13 membros opcionalmente substituído tendo um átomo de N na cabeça de ponte e contendo opcionalmente 1, 2 ou 3 hetero-átomos adicionais seleccionados a partir de N, 0 ou S; m é 0 ou 0 número inteiro 1 ou 2; R9 e Rio são cada um independentemente H ou um grupo alquilo (C1-C6) , arilo ou heteroarilo cada um opcionalmente substituído; Rl2 1 Rl3 1 Rl9 S R23 são cada um independentemente H ou um grupo alquilo (Ci-C6) , alceni-lo (C2-C6) , alcinilo (C2-C6) , cicloal-quilo (C3-C6) , ciclo-heteroalquilo, arilo ou heteroarilo cada um opcionalmente substituído; Rl4/ Rl5 S R22 são cada um independentemente H ou um grupo alquilo (Ci-C6) opcionalmente substituído; e Ri6/ R17r Risr R20 e R21 são cada um independentemente H ou um grupo alquilo(C1-C4) opcionalmente substituído; ou R20 e R21 podem ser tomados conjuntamente com 6 ΕΡ1455779 o átomo ao qual estão ligados para formarem um anel de 5 a 7 membros contendo opcionalmente outro hete-roátomo seleccionado a partir de 0, N ou S; ou os seus estereoisómeros ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis. A presente invenção também proporciona composições úteis para o tratamento terapêutico de perturbações do sistema nervoso central relacionadas com ou influenciadas pelo receptor 5-HT6.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO 0 receptor 5-hidroxitriptamina-6 (5-HT6) é um dos mais recentes receptores identificados por clonagem molecular. A sua capacidade para ligar uma larga gama de compostos terapêuticos utilizados em psiquiatria, associada à sua intrigante distribuição no cérebro tem estimulado um interesse significativo em novos compostos que sejam capazes de interagir com ou afectarem o referido receptor. Estão a ser efectuados esforços significativos para se compreender o possível papel do receptor 5-HT6 em psiquiatria, na disfunção cognitiva, na função e no controlo motor, na memória, no humor e semelhantes. Para este fim, os compostos que demonstram uma afinidade de ligação para o receptor 5-HT6 são seriamente procurados ΕΡ1455779 7 tanto como uma ajuda no estudo do receptor 5-HT6 como como potenciais agentes terapêuticos no tratamento de perturbações do sistema nervoso central, veja-se por exemplo C. Reavill and D. C. Rogers, Current Opinion in Investigational Drugs, 2001, 2(1) : 104-109, Pharma Press Ltd.

Surpreendentemente, foi agora descoberto que

derivados de indolilalquilamina com a fórmula I demonstram afinidade pelo 5-HT6. De forma vantajosa, os referidos derivados amina podem ser utilizados como agentes terapêuticos eficazes para o tratamento de perturbações do sistema nervoso central (SNC) associadas com ou influenciadas pelo receptor 5-HT6. Concordantemente, a presente invenção proporciona derivados de indolilalquilamina com a fórmula I

(I) em que:

Q é S02, CO, CONRg ou CSNRio; n é o número inteiro 2 ou 3;

Ri e R2

são cada um independentemente H halogéneo, CN, 0C02Ri2, C02Ri3, CO-

NR14R15 , CNR16NR17R18, SOmRig, NR20R2I OR22, COR23 ou um grupo alquilo (Ci — ΕΡ1455779

Ce) , alcenilo (C2-C6) , alcinilo (C2-Ce) , cicloalquilo (C3-C6) , ciclo-he-teroalquilo, arilo ou heteroarilo cada um opcionalmente substituído; R3 e R4 são cada um independentemente H ou um grupo alquilo (Ci-C6) opcionalmente substituído; R5 e Rg são cada um independentemente H ou um grupo alquilo (Ci-Cê) , alcenilo-(C2-C6) , alcinilo (C2-C6) , cicloalquilo (C3-C6) , ciclo-heteroalquilo, arilo ou heteroarilo cada um opcionalmente substituído, ou R5 e R6 podem ser tomados conjuntamente com o átomo ao qual estão ligados para formarem um anel de 5 a 7 membros opcionalmente substituído contendo opcionalmente um heteroátomo adicional seleccionado a partir de 0, N ou S ; R7 é H, halogéneo, ou um grupo al quilo (C1-C6) , alcoxilo (C1-C6) , arilo ou heteroarilo cada um opcionalmente substituído;

Rs é um sistema em anel bicíclico ou tricíclico de 8 a 13 membros opcionalmente substituído tendo um átomo de N na cabeça de ponte e contendo opcionalmente 1, 2 ou 3 hetero- 9 ΕΡ1455779 m átomos adicionais seleccionados a partir de N, 0 ou S; é 0 ou 0 número inteiro 1 ou 2; R9 e Rio são cada um independentemente H ou um grupo alquilo (Ci-C6) , arilo ou heteroarilo cada um opcionalmente substituído; R12, Ri3/ Ri9 e R23 são cada um independentemente H ou um grupo alquilo (C1-C6) , alcenilo-(C2-C6) , alcinilo (C2-C6) , cicloal-quilo (C3-C6) , ciclo-heteroalquilo, arilo ou heteroarilo cada um opcionalmente substituído; R14, R15 e R22 são cada um independentemente H ou um grupo alquilo (Οχ-Οβ) opcionalmente substituído; e R16/ Rl7/ Rl8/ R20 e R21 são cada um independentemente H ou um grupo alquilo(C1-C4) opcionalmente substituído; ou R2o e R21 podem ser tomados conjuntamente com 0 átomo ao qual estão ligados para formarem um anel de 5 a 7 membros contendo opcionalmente outro hete-roátomo seleccionado a partir de 0, N ou S; ou os seus estereoisómeros ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis. 10 ΕΡ1455779

Como se utiliza na especificação e nas reivindicações, o termo halogéneo designa Br, Cl, I ou F e o termo ciclo-heteroalquilo designa um sistema em anel cicloalquilo com de cinco a sete membros contendo 1 ou 2 heteroátomos, que podem ser iguais ou diferentes, selec-cionados a partir de N, O ou S e contendo opcionalmente uma ligação dupla. Ilustrativos dos sistemas em anel ciclo-heteroalquilo incluídos no termo como aqui se designa, são os seguintes anéis em que W é NR, 0 ou S; e R é H ou um substituinte opcional como aqui se descreve abaixo:

R

De forma similar, como se utiliza na especificação e nas reivindicações, o termo heteroarilo designa um sistema em anel aromático de 5 a 10 membros contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos, que podem ser iguais ou diferentes, seleccionados a partir de N, O ou S. Tais sistemas em anel heteroarilo incluem pirrolilo, azolilo, oxazolilo, tiazo-lilo, imidazolilo, furilo, tienilo, quinolinilo, isoquino-linilo, indolinilo, benzotienilo, benzofuranilo, benziso-xazolilo ou semelhantes. O termo arilo designa um sistema em anel carbocíclico aromático, por exemplo de 6 a 10 átomos de carbono tais como fenilo, naftilo ou semelhantes. 11 ΕΡ1455779 0 termo haloalquilo como aqui se utiliza designa um grupo CnH2n+i tendo de um a 2n+l átomos de halogéneo que podem ser iguais ou diferentes, e o termo haloalcoxilo como aqui se utiliza designa um grupo 0CnH2n+i tendo de um a 2n+l átomos de halogéneo que podem ser iguais ou diferentes.

Ilustrativos dos sistemas em anel biciclicos ou triciclicos de 8 a 13 membros tendo um átomo de N na cabeça de ponte e contendo opcionalmente 1, 2 ou 3 heteroátomos adicionais seleccionados a partir de N, 0 ou S incluídos no termo como aqui se designa, são os seguintes sistemas em anel em que W é NR, 0 ou S; e R é H ou um substituinte opcional como aqui se descreve abaixo: [ ! —I- Οώ- SL VNV O y^V*S ^ _ YyV. V*-—* 03- ôO..... a -11 M Sf ,.J!L rro r τγ..... k Jh—s -* Có-1 i § -4- X .15-* OfO ;ΎΗ V tf ~'i~ _ fr V V-«- vr « S — V»—4 γτ 'i...... o r'BV'HX v>.......À tf-.. < J_4- w <. i 4 ~ \Xdt- 0,·*Υ: OV^if .vu. γ N** /% L "jt \ Ctí L Jt—kr Í~fÁ -5Í ovof —11 TS Λ /'T '? V-*—\ ro>( /γ>ί fYÁ / Y I 5f vs“j V» \

Nas especificações e reivindicações, quando 12 ΕΡ1455779 termos tais como alquilo (Ci-Ce) , alcenilo (C2-C6) r alcini-lo (C2-C6) , cicloalquilo(C3-C7), ciclo-heteroalquilo, arilo, heteroarilo ou sistema em anel biciclico ou triciclico de 8 a 13 membros tendo um átomo de N na cabeça de ponte são indicados como estando opcionalmente substituídos, os grupos substituintes que estão presentes opcionalmente podem ser um ou mais por exemplo dois ou três, iguais ou diferentes dos empregues vulgarmente no desenvolvimento de compostos farmacêuticos ou na modificação de tais compostos para influenciar a sua estrutura/actividade, persistência, absorção, estabilidade ou outra propriedade benéfica. Exemplos específicos de tais substituintes incluem átomos de halogéneo, grupos nitro, ciano, tiocianato, cianato, hidroxilo, alquilo, haloalquilo, alcoxilo, haloalcoxilo, amino, alquilamino, dialquilamino, formilo, alcoxicar-bonilo, carboxilo, alcanoilo, alquiltio, alquilsufinilo, alquilsulfonilo, carbamoilo, alquilamido, fenilo, fenoxilo, benzilo, benziloxilo, heteroarilo, ciclo-heteroalquilo ou cicloalquilo, preferivelmente átomos de halogéneo ou grupos alquilo inferior. Tipicamente, podem estar presentes de 0-3 substituintes. Quando qualquer dos substituintes precedentes represente ou contenha um grupo substituinte alquilo, este pode ser de cadeia linear ou ramificada e pode conter até 12, preferivelmente até 6, com a máxima preferência até 4 átomos de carbono.

Exemplos de Ri e R2 são independentemente hidrogénio, halogéneo (tal como flúor, cloro, bromo), alquilo-(C1-C6) (por exemplo metilo) , hidroxilo, alquilo (Ci-C6) 13 ΕΡ1455779 substituído com fenilo (por exemplo benzilo) e alcoxilo(Ci— Ce) (por exemplo metoxilo); por exemplo onde a substituição é na posição 5 e/ou 6 e/ou 7. Q pode ser por exemplo SO2.

Um exemplo de n é 2.

Exemplos de Rs são sistemas em anel imida-zo[1,2-a]piridina, imidazo[2,1-b][1,3]tiazolilo, ou benzo-[d]-imidazo[2,1-b] [ 1,3]tiazole opcionalmente substituídos, por exemplo R8 é 6-cloro-imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-ilo.

Um exemplo de R7 é H. R3 e R4 podem ser independentemente por exemplo H ou alquilo (Ci-C6) tal como metilo. Cada concretização presente de R3 ou R4 pode ser igual ou diferente, por exemplo, um R3 pode ser H e o outro CH3.

Exemplos de R5 e R6 são independentemente hidrogénio, alquilo (Ci-Cõ) e alquilo (Ci-Cô) substituído com fenilo. Exemplos de R5 e R6 onde, conjuntamente com o átomo de azoto, representam um anel de 5 ou 6 membros são os anéis tais como pirrolidinilo, piperazinilo ou piperidinilo cada um opcionalmente substituído com alquilo (Ci-C6) ou COOH.

Os sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser quaisquer sais por adição de ácido formados por um composto 14 ΕΡ1455779 com a fórmula I e um ácido farmaceuticamente aceitável tal como o ácido fosfórico, sulfúrico, clorídrico, bromidrico, citrico, maleico, malónico, mandélico, succinico, fumárico, acético, láctico, nitrico, sulfónico, p-toluenossulfónico, metanossulfónico ou semelhantes.

Os compostos da invenção incluem ésteres, carba-matos ou outras formas convencionais de pró-fármacos, que em geral, são derivados funcionais dos compostos da invenção e que são prontamente convertidos in vivo na espécie activa da invenção. Correspondentemente, o método da invenção abrange a utilização de um composto com a fórmula I para preparar um medicamento útil para o tratamento de várias condições descritas aqui acima com um composto com a fórmula I ou com um composto que não está especificamente divulgado mas que, após administração, se converte in vivo num composto com a fórmula I. Também incluídos estão os metabolitos dos compostos da presente invenção definidos como espécies activas produzidas após a introdução destes compostos num sistema biológico.

Os compostos da invenção podem existir como um ou mais estereoisómeros. Os vários estereoisómeros incluem enantiómeros, diastereómeros, atropisómeros e isómeros geométricos. Um perito na técnica avaliará que um estereo-isómero poderá ser mais activo ou poderá apresentar efeitos benéficos quando melhorado em relação ao(s) outro (s) este-reoisómero(s) ou quando separado do(s) outro (s) este-reoisómero(s). Adicionalmente, o artífice perito sabe como 15 ΕΡ1455779 separar, melhorar ou preparar selectivamente os referidos estereoisómeros. Concordantemente, a presente invenção compreende compostos com a Fórmula I, os seus estereoisómeros e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Os compostos da invenção podem estar presentes como uma mistura de estereoisómeros, como estereoisómeros individuais, ou como uma forma opticamente activa.

Os compostos preferidos da invenção são aqueles compostos com a fórmula I em que Q é SO2. Também preferidos são aqueles compostos com a fórmula I em que n é 2. Um outro grupo de compostos preferidos com a fórmula I são aqueles compostos em que Rs é 6-cloroimidazo[2,1-b][1,3]-tiazol-5-ilo.

Os compostos mais preferidos da invenção são aqueles compostos com a fórmula I em que Q é SO2 e R7 é H. Um outro grupo de compostos mais preferidos são aqueles compostos com a fórmula I em que Q é SO2, n é 2 e R7 é H. Compostos ainda mais preferidos são aqueles compostos com a fórmula I em que Q é SO2, n é 2, R7éHeRsé 6-cloroimidazo[2,1-b][l,3]-tiazol-5-ilo.

De entre os compostos preferidos da invenção estão: 2-{1-[(6-cloroimidazo[2,1-b][l,3]tiazol-5-il)sulfonil]-lH-indol-3-il}etilamina; 2-{1-[(imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il)sulfonil]-lH-indol-3-illetilamina; 16 ΕΡ1455779 {2-[1-(6-cloro-imidazo[2,1-b][l,3]tiazolo-5-sulfonil)-lH-indol-3-il]etil}metilamina; {2-[1-(β-cloro-imidazo[2,1-b][l,3]tiazolo-5-sulfonil)-lH-indol-3-il]etil}dimetilamina; benzil-{2-[1-(6-cloro-imidazo[2,1-b][l,3]tiazolo 5-sulfonil)-lH-indol-3-il]etil}amina; 1-(6-cloro-imidazo[2,1-b][1,3]tiazolo-5-sulfonil)-3-(2-pirrolidin-l-iletil)-lH-indole; 1-(6-cloro-imidazo[2,1-b][1,3]tiazolo-5-sulfonil)-3-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etil]-lH-indole; 1- (6-cloro-imidazo[2,1-b][1,3]tiazolo-5-sulfonil)-3-(2-piperidin-l-iletil)-lH-indole; benzil-{2-[1-(6-cloro-imidazo[2,1-b][l,3]tiazolo 5-sulfonil)-lH-indol-3-il]etil}metilamina; {2-[1-(6-cloro-imidazo[2,1-b][l,3]tiazolo-5-sulfonil)-lH-indol-3-il]etil}fenetilamina; Ácido 1-{2-[1-(6-cloro-imidazo[2,1-b][l,3]tiazo lo-5-sulfonil)-lH-indol-3-il]etil}pirrolidino-2-carboxí-lico; 2- [1-(6-cloro-imidazo[2,1-b][l,3]tiazolo-5-sulfonil)-lH-indol-3-il]-1-metiletilamina; (R) -2-[1-(6-cloro-imidazo[2,1-b][l,3]tiazolo-5-sulfonil)-lH-indol-3-il]-1-metiletilamina; (S) -2-[1-(6-cloro-imidazo[2,1-b][l,3]tiazolo-5-sulfonil)-lH-indol-3-il]-1-metiletilamina; 2-[1-(2-cloro-imidazo[l,2-a]piridino-3-sulfonil) lH-indol-3-il]etilamina; 2-[1-(2,6-dicloro-imidazo[2,1-b][l,3]tiazolo-5-sulfonil)-lH-indol-3-il]etilamina; 17 ΕΡ1455779 2 - [ 1- (2-cloro-benzo[d]imidazo[2,1-b] [l,3]tiazolo-3-sulfonil)-lH-indol-3-il]etilamina; {2-[1-(2-cloro-imidazo[l,2-a]piridino-3-sulfonil)-lH-indol-3-il]etil}metilamina; {2-[1-(2,6-dicloro-imidazo[2,1-b][l,3]tiazolo-5-sulfonil)-lH-indol-3-il]etil)metilamina; {2-[1- (2-cloro-benzo[d]imidazo[2,1-b][l,3]tiazolo-3-sulfonil)-lH-indol-3-il]etil}metilamina; [2-[1-(2-cloro-imidazo[l,2-a]piridino-3-sulfonil)-lH-indol-3-il]etil}dimetilamina; [2-[1-(2,6-dicloro-imidazo[2,1-b][l,3]tiazolo-5-sulfonil)-lH-indol-3-il]etil}dimetilamina; [2 - [1- (2-cloro-benzo[d]imidazo[2,1 — b] [l,3]tiazolo-3-sulfonil)-lH-indol-3-il]etil}dimetilamina; 2-[5-cloro-l-(6-cloro-imidazo[2,1-b][l,3]tiazolo-5-sulfonil)-lH-indol-3-il]etilamina; 2-[5-cloro-l-(2-cloro-imidazo[l,2-a]piridino-3-sulfonil)-lH-indol-3-il]etilamina; 2 - [5-cloro-l-(2,6-dicloro-imidazo[2,1 — b] [l,3]tiazolo-5-sulfonil)-lH-indol-3-il]etilamina; 2-[5-cloro-l-(2-cloro-benzo[d]imidazo[2,1-b] [l,3]tiazolo-3-sulfonil)-lH-indol-3-il]etilamina; 2-[1- ( 6-cloro-imidazo[2,1-b] [l,3]tiazolo-5-sulfonil)-5-metoxi-lH-indol-3-il]etilamina; 2-[1-(6-cloro-imidazo[2,1-b][l,3]tiazolo-5-sulfonil)-6-metoxi-lH-indol-3-il]etilamina; 2-[5-bromo-1-(6-cloro-imidazo[2,1-b][l,3]tiazolo-5-sulfonil)-lH-indol-3-il]etilamina; 2- [5-benziloxi-l-(6-cloro-imidazo[2,1 — b][l,3]tiazolo-5-sulfonil)-lH-indol-3-il]etilamina; 18 ΕΡ1455779 2- -[1-(6-cloro-imidazo[2,1-b][l,3]tiazolo-5- sulfonil)-5- -metil-lH-indol-3-il]etilamina; 2- -[1-(6-cloro-imidazo[2,1-b][l,3]tiazolo-5- sulfonil) -6- -metil-lH-indol-3-il]etilamina; 2- -[1-(6-cloro-imidazo[2,1-b][l,3]tiazolo-5- sulfonil)-7- -metil-lH-indol-3-il]etilamina; 3- -(2-amino-etil)-1-(6-cloro-imidazo[2,1- b] [l,3]tiazolo-5-sulfonil)-lH-indol-5-ol; 2- -[1-(6-cloro-imidazo[2,1-b][l,3]tiazolo-5- sulfonil)-5- -fluoro-lH-indol-3-il]etilamina; 2- -[1-(6-cloro-imidazo[2,1-b][l,3]tiazolo-5- sulfonil) -6- -fluoro-lH-indol-3-il]etilamina; os seus estereoisómeros; ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Esta invenção também proporciona processos para preparar compostos com a fórmula I, processos esses que compreendem um dos seguintes: a) fazer reagir um composto com a fórmula B RK MT \ "\ (CR3R4) ft j I >"""R7 / s Rt ÍB) 19 ΕΡ1455779 em que n, Ri, R2, R3, R4/ R5, R6 e R7 são como aqui definido, com um agente sulfonilante, acilante, carbamoilante ou tiocarbamoilante apropriado contendo o grupo: r8-q- em que R8 é como definido acima e Q é SO2, CO, CONRg ou CSNR10; sendo os referidos reagentes protegidos nos locais reactivos e/ou nos grupos substituintes reactivos conforme o necessário, e remover quaisquer grupos protectores para originar um correspondente composto com a fórmula (I); ou b) remover um grupo protector de um composto com a fórmula I no qual Rs está substituído por um grupo protector, para originar um correspondente composto com a fórmula (I) em que NR5R6 é -NHR6; ou c) fazer reagir um composto com a fórmula (C):

20 ΕΡ1455779 em que n, Ri, R2, R3, R4, R7, R8 e Q são como aqui definido e L é um grupo de saida tal como um halogéneo, por exemplo Br, com uma amina com a fórmula HNR5R6 para originar um correspondente composto com a fórmula (I); ou d) converter um composto com a fórmula (I) tendo um grupo substituinte reactivo, num diferente composto com a fórmula I; ou e) converter o composto com a fórmula (I) básico num sal por adição de ácido ou vice-versa; ou f) isolar um isómero de um composto com a fórmula (I) a partir de uma mistura de isómeros; ou g) converter uma azida com a fórmula (D) ISh R, „(CR3R4) b im 21 ΕΡ1455779 em que n, Ri, R2, R3, R4, R7, R8 e Q são como aqui definido, num correspondente composto com a fórmula (I) em que R5 e Rô são ambos H.

Os métodos para levar a cabo as reacções descritas acima são bem conhecidos dos peritos na técnica e/ou são aqui explicados. Em qualquer das reacções aqui descritas, os qrupos substituintes ou locais reactivos na molécula podem ser protegidos previamente à reacção, pela utilização de grupos protectores apropriados inertes para as condições reaccionais a serem removidos após a reacção.

Os compostos da invenção podem ser preparados de forma conveniente utilizando métodos de sintese convencionais e, se necessário, por técnicas padronizadas de separação e isolamento. Por exemplo, os compostos com a fórmula I em que Q é S02, n é 2 e R3 e R4 são H (Ia) podem ser preparados fazendo reagir sequencialmente um derivado de indole com a fórmula I com cloreto de oxalilo e uma amina, HNR5R6, para originar o intermediário com a fórmula III; reduzindo os grupos carbonilo da fórmula III com hidreto de alumínio e lítio para originar o correspondente derivado de 3-etilamina com a fórmula IV; e fazendo reagir o referido derivado com a fórmula IV com uma base tal como t-butóxido de potássio ou hidreto de sódio seguida de um cloreto de sulfonilo, RsSCbCl, para originar o desejado produto com a fórmula Ia. A sequência reaccional está apresentada no diagrama de fluxo I. ΕΡ1455779 22

Diagrama de Fluxo I

Ri

ΪΣΙ)

Rs

X.ÍAIH4

V

Para os intermediários com a fórmula IV em que R5 ou Rg são H, a amina com a fórmula IV pode ser protegida com um reagente protector convencional tal como carbonato de di-t-butilo, antes dos passos finais de sulfonilação. 0 composto resultante com a fórmula I N-protegido pode então ser desprotegido na presença de um ácido.

Alternativamente, os compostos com a fórmula Ia podem ser preparados fazendo reagir sequencialmente um derivado de 3-(2-bromoetilo) com a fórmula V com uma base e 23 ΕΡ1455779 um cloreto de sulfonilo, R8SC>2C1, para originar o intermediário com a fórmula VI e fazendo reagir o intermediário com a fórmula VI com uma amina, HNR5R6 para originar o desejado produto com a fórmula Ia. Os passos reaccionais estão apresentados no diagrama de fluxo II.

Diagrama de Fluxo II

1b) RsS02C1

{VI) (V) I BNRs&s

(la)

Os compostos com a fórmula I em que R3 ou R4 são diferentes de H e Q é SO2 (Ib) podem ser preparados fazendo reagir sequencialmente o intermediário com a fórmula II com um reagente de Grignard, tal como etilbrometo de magnésio, e 24 ΕΡ1455779 um cloreto de aminoácido com a fórmula VII para originar o composto acilado na posição 3 com a fórmula VIII; reduzindo o referido composto com a fórmula VIII com um agente redutor tal como hidreto de alumínio e lítio para originar o correspondente composto 3-alquilamino com a fórmula IX e sulfonando o composto com a fórmula IX como descrito aqui acima nos diagramas de fluxo I e II para proporcionar o produto desejado com a fórmula Ib. A sequência reaccional está apresentada no diagrama de fluxo III.

Diagrama de Fluxo III f

(VXX)

{VIIIÍ tíAII-b

(Xb) la) faasê

N-Rí (XX)

No caso em que Rs ou R6 são Η, o átomo de azoto do cloreto de aminoácido com a fórmula VII é protegido, e o correspondente produto resultante pode ser desprotegido 25 ΕΡ1455779 utilizando meios convencionais para originar o composto com a fórmula Ib desejado em que R5 ou Rô são H.

Os compostos com a fórmula I em que Q é SO2, n é 3 e R3, R4, R5, Rg e R7 são H (Ic) podem ser preparados fazendo reagir sequencialmente um cloridrato de aril-hidrazina com a fórmula X com 3,4-di-hidro-2H-pirano para originar o indol-3-il-propan-l-ol com a fórmula XI; substituindo o grupo hidroxilo com bromo para originar o correspondente composto de bromo com a fórmula XII; fazendo reagir o composto com a fórmula XII com azida de sódio para formar a azida com a fórmula XIII; sulfonilando a azida com a fórmula XIII para originar o composto com a fórmula XIV e convertendo o composto com a fórmula XIV na desejada amina com a fórmula Ic por via da reacção com trifenilfosfina. A sequência reaccional está apresentada no diagrama de fluxo IV.

Diagrama de Fluxo IV 26 ΕΡ1455779

(ϊοϊ (Χϊν) αϊίϊ)

De forma similar, os compostos com a fórmula I em que Q é CO, CONRg ou CSNRio podem ser preparados utilizando os procedimentos acima explicados nos diagramas de fluxo I, II, III e IV e empregando o cloreto ácido, isocianato ou isotiocianato apropriadamente substituído em vez de r8so2ci.

Os grupos protectores úteis nas reacções aqui acima descritas incluem t-butilcarboxilato, benzilo, ace-tilo, benziloxicarbonilo, ou qualquer grupo convencional conhecido para proteger o azoto básico em procedimentos de síntese padronizados.

Os cloretos obtidos comercialmente convencionais.

Por exemplo de sulfonilo, R8SO2CI, podem ser ou podem ser preparados por técnicas , os cloretos de sulfonilo 27 ΕΡ1455779 6-substituído-imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-ilo com as fórmulas XVa e XVb podem ser preparados fazendo reagir 2-aminotiazole com ácido cloroacético ou uma clorometilcetona apropriada para originar o ácido 2-imino-4-tiazolin-3-ilacético (XVIa) ou a 2-imino-4-tiazolin-3-ilcetona (XVIb), respectivamente; fazendo reagir quer XVIa quer XVIb com POCI3 para originar, no caso de XVIa, 6-cloroimidazo[2,1-b]tiazole (XVIIa) ou, no caso de XVIb, 6-substituido-imidazo[2,1-b]tiazole XVIIb; e fazendo reagir sequencialmente os compostos respectivos XVIIa e XVIIb com ácido clorossulfónico e P0C13 para originar os desejados cloretos de sulfonilo com as fórmulas XVa e XVb. As reacções estão explicadas no diagrama de fluxo V em que R representa um substituinte opcional como aqui descrito acima com a exclusão de halogéneo.

Diagrama de Fluxo V ΕΡ1455779 28 I ί* X - οι ο cl·' $ > I .iw* V ,«?» ...... Μ ^—cíd.>b: #' %ν \ χ ·" 1

V tf ...Ο Ε CXVXfc)

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X X #OfCl

X SOsCÍ (wrh) c»«t

De forma vantajosa, a presente invenção proporciona um método para a preparação de um composto com a fórmula I em que Q é SO2 e R5 e R6 são diferentes de H (Id) que compreende fazer reagir um composto com a fórmula XVIII com um cloreto de sulfonilo, R8S02C1, na presença de uma base opcionalmente na presença de um solvente. 0 processo 29 ΕΡ1455779 está apresentado no diagrama de fluxo VI.

Diagrama de Fluxo VI

Rs\ .Be M

(XVIII)

la) base lb) %S02CX

(14)

As bases apropriadas para utilização no método da invenção são as bases fortes tais como NaH, KO-t-Bu, ou qualquer base convencional capaz de remover um protão de um átomo de azoto básico de um índole ou de um benzazole.

De forma vantajosa, o composto da invenção com a fórmula I pode ser utilizado no tratamento de perturbações no sistema nervoso central relacionadas com ou influenciadas pelo receptor 5-HT6 tais como perturbações motoras, do humor, psiquiátricas, cognitivas, neurodegenerativas, ou semelhantes, por exemplo, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, perturbação do défice de atenção, ansiedade, epilepsia, depressão, perturbação obsessiva compulsiva, enxaqueca, perturbações do sono, perturbações neurodegenerativas (tais como traumatismo craniano ou acidente vascular cerebral), perturbações alimentares (tais como anorexia ou bulimia), esquizofrenia, perda de memória, perturbações associadas com a desabituação física do abuso de drogas ou nicotina, ou semelhantes ou certas perturbações gastrointestinais tais como a síndrome do intestino 30 ΕΡ1455779 irritável. Concordantemente, a presente invenção proporciona a utilização de um composto com a fórmula I para preparar um medicamento útil para o tratamento de uma perturbação do sistema nervoso central (SNC) relacionada com ou influenciada pelo receptor 5-HT6 num paciente com necessidade disso que compreende ministrar ao referido paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto com a fórmula I como descrito aqui acima. Os compostos podem ser ministrados por administração oral ou parentérica ou por alguma maneira vulgar conhecida como sendo uma forma de administração eficaz de um agente terapêutico a um paciente com necessidade dele. A quantidade terapeuticamente eficaz ministrada no tratamento de uma perturbação do SNC especifica pode variar de acordo com a(s) condição(ões) a ser(em) tratada (s), o tamanho, idade e padrão de resposta do paciente, da gravidade da perturbação, do julgamento do médico assistente e semelhantes. Em geral, as quantidades eficazes para administração oral diária podem ser de cerca de 0,01 mg/kg a 1000 mg/kg, preferivelmente de cerca de 0,5 mg/kg a 500 mg/kg e as quantidades eficazes para administração parentérica podem ser de cerca de 0,1 mg/kg a 100 mg/kg, preferivelmente de cerca de 0,5 mg/kg a 50 mg/kg.

Na prática efectiva, os compostos da invenção são ministrados pela administração do composto ou de um seu percursor numa forma sólida ou liquida, tanto puro como em combinação com um ou mais veículos ou excipientes farmacêuticos convencionais. Concordantemente, a presente invenção 31 ΕΡ1455779 proporciona uma composição farmacêutica que compreende um veiculo farmaceuticamente aceitável e uma quantidade eficaz de um composto com a fórmula I como descrito aqui acima.

Os veiculos sólidos apropriados para utilização na composição da invenção incluem uma ou mais substâncias que podem também actuar como agentes aromatizantes, lubrificantes, solubilizantes, agentes de suspensão, enchimentos, deslizantes, auxiliares de compressão, ligantes, agentes desintegrantes para comprimidos ou materiais de encapsulamento. Em pós, o veiculo pode ser um sólido finamente dividido que está misturado com um composto com a fórmula I finamente dividido. Em comprimidos, o composto com a fórmula I pode ser misturado com um veiculo tendo as necessárias propriedades de compressão, em proporções apropriadas e compactado na forma e dimensão desejadas. Os referidos pós e comprimidos podem conter até 99% em peso de composto com a fórmula I. Os veiculos sólidos apropriados para utilização na composição da invenção incluem fosfato de cálcio, estearato de magnésio, talco, açúcares, lactose, dextrina, amido, gelatina, celulose, metilcelulose, carbo-ximetilcelulose sódica, polivinilpirrolidina, ceras de baixo ponto de fusão e resinas permutadoras de iões.

Qualquer veiculo liquido farmaceuticamente aceitável apropriado para preparar soluções, suspensões, emulsões, xaropes e elixires pode ser empregue na composição da invenção. Os compostos com a fórmula I podem ser dissolvidos ou suspensos num veiculo liquido farmaceuticamente aceitável tal como água, um solvente orgânico, ou um óleo 32 ΕΡ1455779 ou gordura farmaceuticamente aceitável, ou numa mistura deles. A referida composição liquida pode conter outros aditivos farmaceuticamente apropriados tais como solubi-lizantes, emulsionantes, tampões, conservantes, adoçantes, agentes aromatizantes, agentes de suspensão, agentes espes-santes, agentes corantes, reguladores da viscosidade, esta-bilizantes, reguladores osmóticos, ou semelhantes. Exemplos de veículos líquidos apropriados para administração oral e parentérica incluem água (particularmente contendo aditivos como acima, por exemplo derivados de celulose, preferivelmente carboximetilcelulose sódica em solução), álcoois (incluindo álcoois mono-hídricos e álcoois poli-hídricos, por exemplo, glicóis) ou seus derivados, ou óleos (por exemplo óleo de coco fraccionado e óleo de aráquida) . Para administração parentérica, o veículo pode também ser um éster oleoso tal como o oleato de etilo ou o miristato de isopropilo.

As composições da invenção que sejam soluções ou suspensões estéreis são apropriadas para injecção intramuscular, intraperitoneal ou subcutânea. As soluções estéreis podem também ser administradas intravenosamente. As composições da invenção apropriadas para administração oral podem estar na forma de composição quer líquida quer sólida. e de forma a são realçados Os exemplos seus.

Para uma mais clara compreensão, ilustrar a invenção de uma forma mais clara, aqui abaixo exemplos específicos seus. 33 ΕΡ1455779 seguintes são meramente ilustrativos e não são para serem entendidos como limitando o objectivo e princípios subjacentes da invenção em qualquer aspecto. A menos que indicado de outra forma, todas as fracções são em fracções do peso. Os termos RMN e HPLC designam a ressonância magnética nuclear e cromatografia em fase liquida de alta eficiência, respectivamente. Os termos THF e EtOAc designam o tetra-hidrofurano e o acetato de etilo, respectivamente. EXEMPLO 1

Preparação de Cloridrato de 2-{l-[(6-Cloroimi-dazo[2,1-b][1,3]tiazolo-5-il)sulfonil]-lH-indol-3-il}etil-amina

3) HCl

Ç .HC1 \

Uma solução de triptamina (4,2 g, 26,2 mmol) numa mistura a 1:1 de acetona:água foi tratada com carbonato de di-t-butilo (6,5 g, 27,8 mmol) e K2C03 (7,5 g, 54,4 mmol), agitada à temperatura ambiente durante 16 h, concentrada in 34 ΕΡ1455779 vácuo até uma mistura aquosa e extraída com EtOAc. Os extractos foram combinados, secados sobre MgS04 e concentrados in vácuo. Uma mistura do resíduo resultante (5,6 g, 21 inmol) e cloreto de 6-cloroimidazo [2,1 —b] tiazolo-5-sulfonilo (5,01 g, 19,5 mmol) em THF foi tratada com porções de t-butóxido de potássio (4,3 g, 39 mmol (2 eq.)) à temperatura ambiente, agitada durante 16 h, vertida sobre uma solução saturada de NaHC03 e extraída com EtOAc. Os extractos foram combinados, secados sobre MgS04 e concentrados in vácuo. Este resíduo resultante foi cromatografado (gel de sílica, 10%-60% de EtOAc em hexanos como gradiente do eluente) para originar o intermediário protegido 5-sulfonil-triptamina na forma de um sólido castanho-amarelado, 5,6 g (60% de rendimento). Uma solução do referido intermediário (6,8 g 14,2 mmol) em isopropanol foi tratada com HC1 a 4 N em dioxano (40 mL, 11 equiv.), agitada durante 4 h e filtrada. 0 bolo de filtração foi lavado com éter e secado ao ar para originar o produto do título na forma de um sólido esbranquiçado, 3,2 g (55% de rendimento). P.f. 239-241 °C.

Identificado por análise de RMN e espectroscopia de massa. EXEMPLO 2

Preparação de 3-(2-bromoetil)-1-(6-cloroimidazo- [2,1-b]tiazolo-5-sulfonil)indole 35 ΕΡ1455779

Uma mistura de 3-(2-bromoetil)índole (1,0 g, 4,46 mmol) e cloreto de 6-cloroimidazo[2,1-b]tiazolo-5-sulfonilo (0,96 g, 1,1 eq.) em THF foi tratada com t-butóxido de potássio (0,48 g, 1,1 equiv.) à temperatura ambiente, agitada durante 16 h, a reacção foi parada com NaHC03 saturado e extraída com EtOAc. Os extractos foram combinados, secados sobre MgS04 e concentrados in vácuo para originar o composto do título na forma de um óleo castanho, 1,2 g (58% de rendimento).

Identificado por análise de HPLC e espectroscopia de massa. EXEMPLO 3

Preparação de {2-ri-(6-Cloroimidazo[2,1-b]tiazo-lo-5-sulfonil)-lH-indol-3-il]etil}metilamina 36 ΕΡ1455779

dazo[2,1-b]tiazolo-5-sulfonil)indole (92 mg, 0,20 mmol) em THF foi tratada com metilamina (2 M em metanol, 0,4 mL, 2 eq.), aquecida a 50 °C durante 24 h, arrefecida e concentrada in vácuo. O resíduo resultante foi purificado por HPLC1 para originar o composto do título na forma de um sólido branco, 18,5 mg.

Identificado por análise de HPLC2 e espectroscopia de massa. 1Condições da HPLC (preparativa): sistema Gilson

Preparative HPLC; coluna YMC Pro C18, 20 mm x 50 mm ID, 5 μΜ; injecção de 2 mL; Solvente A: 0,02% de TFA/água; Solvente B: 0,02% de TFA/acetonitrilo; Gradiente: Tempo 0: 95% de A; 2 min: 95% de A; 14 min: 10% de A; 15 min: 10% de A; 16 min: 95% de A; Caudal 22,5 mL/min; Detecção: 254 nm DAD. 2Condições da HPLC (analítica): sistema Hewlett Packard 1100 HPLC; coluna Waters Xterra C18, 2 mm x 30 mm ID, 3 μΜ; injecção de 5 μL; Solvente A: 0,02% de TFA/água; Solvente B: 0,02% de TFA/acetonitrilo; Gradiente: Tempo 0: 95% de A; 0,2 min: 95% de A; 3 min: 5% de A; Caudal 1,2 mL/min; Detecção: 254 nm DAD. ΕΡ1455779 37 EXEMPLO 4-11

Preparação de Derivados de N-Substituído-2-{l-[(6-cloroimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il)sulfonil]-lH-indol-3-il}etilamina

Utilizando essencialmente os mesmos procedimentos descritos aqui acima e empregando a amina apropriada, foram obtidos os compostos enumerados no Quadro I que foram identificados por análise de HPLC e espectroscopia de massa.

Quadro I

38 ΕΡ1455779 Εχ. Ν.2 R5 R6 HPLC1

min. M+H 4 ch3 ch3 1, 75 410 5 H ch2c6h5 2, 01 472 6 -CH2-CH2-CH2-CH2- 1, 74 436 7 -CH2-CH2-N(CH3 ) -CH2-CH2- 1, 69 465 8 -CH2-CH2-0- CH2-CH2 1, 67 450 9 ch3 ch2c6h5 1, 88 486 10 H CH2CH2C6H5 1, 90 486 11 -CH(C02H)-CH2 -CH2-CH2- 1, 96 480 1Condições de HPLC (analítica): sistema Hewlett Packard 1100 HPLC; coluna Waters Xterra C18, 2 mm x 30 mm ID, 3 μΜ; injecção de 5 yL; Solvente A: 0,02% de TFA/água; Solvente B: 0,02% de TFA/acetonitrilo; Gradiente: Tempo 0: 95% de A; 0,2 min: 95% de A; 3 min: 5% de A; Caudal 1,2 mL/min; Detecção: 254 nm DAD. EXMPLO 12

Preparação de Cloridrato de 2-[1-(6-Cloroimi-dazo[2,1-b]tiazolo-5-sulfonil)-lH-indol-3-il]-1-metil-etilamina

3) HCl 39 ΕΡ1455779

Uma solução de metanossulfonato de a-metil-triptamina (5,0 g, 18,5 mmol) numa mistura a 1:1 de acetona:água foi tratada com dicarbonato de di-t-butilo (7,7 g, 55,5 mmol, 3 eq.), agitada à temperatura ambiente durante 16 h, concentrada até uma mistura aquosa e extraida com EtOAc. Os extractos foram combinados, secados sobre MgS04 e concentrados in vácuo. Uma mistura de uma porção do residuo resultante (2,0 g, 7,3 mmol, 1,1 eq.) e cloreto de 6-cloroimidazo[2,1—b]tiazolo-5-sulfonilo (1,7 g, 6,6 mmol, 1,0 eq.) em THF foi tratada com porções de t-butóxido de potássio (820 mg, 7,3 mmol, 1,1 equiv.) à temperatura ambiente e agitada durante 1 h, foi vertida sobre NaHC03 saturado e extraida com EtOAc. Os extractos foram combinados, secados sobre Na2S04 e concentrados in vácuo. Este residuo resultante foi cromatografado (gel de silica, 20%-50% de EtOAc em hexanos como gradiente do eluente) para originar a base livre do produto do titulo na forma de um óleo castanho, 1,7 g (50% de rendimento). O tratamento com HC1 a 4 N em dioxano e THF, seguido de filtração e recristalização do bolo de filtração a partir de etanol proporcionou o produto do titulo na forma de um sólido castanho claro, 1,0 g (40% de rendimento).

Identificado por análise de RMN e espectroscopia de massa. EXEMPLO 13

Preparação de (S) -2-Amino-l-(lH-indol-3-il)-propan-1-ona =0ΕΡ1455779 40 h3c„

·*►

H /

Uma solução de índole (1,1 g, 9,3 mmol, 1,0 eq.) em diclorometano sob N2 a 0 °C foi tratada gota-a-gota com brometo de etilmagnésio (9 mL a 3,0 M em éter, 27 mmol, 3 equiv.), deixada aquecer até à temperatura ambiente durante 1 H, arrefecida até 0 °C, tratada gota-a-gota com uma solução de cloreto ácido de Fmoc-L-alanina (14,0 mmol, 1,5 eq.) em diclorometano, deixada aquecer até à temperatura ambiente durante 1 h, vertida sobre 50 mL de HC1 aquoso a 1 N, arrefecida até 0 °C e agitada a 0 °C durante 15 minutos. As fases foram separadas. A fase orgânica foi secada sobre Na2S04 e concentrada in vacuo para originar um resíduo. O resíduo foi diluído com NaHCC>3 saturado e extraído com EtOAc. Os extractos foram combinados e concentrados in vacuo para originar um resíduo que foi dissolvido em piperidina a 10% em dimetilformamida e agitado durante 1 h à temperatura ambiente. A solução resultante foi diluída com NaHC03 saturado e extraída com EtOAc. Os extractos foram combinados, secados sobre MgS04 e concentrados in vacuo para proporcionar o produto do título na forma de um óleo castanho, 0,8 g (47% de rendimento). Identificado por análise de HPLC e espectroscopia de massa. 41 ΕΡ1455779 EXEMPLO 14

Preparação de (S)-2-(lH-Indol-3-il)-1-metiletil- amina

Uma solução de (S)-2-amino-l-(lH-indol-3-il)-propan-l-ona (0,47 g, 2,5 mmol, 1,0 eq.) em acetonitrilo e isopropanol foi tratada com porções de NaBH4 (285 mg, 7,49 mmol, 3,0 equiv.), aquecida à temperatura de refluxo durante 24 h, agitada à temperatura ambiente sob N2 durante 36 h, a reacção foi parada com metanol, concentrada e separada entre água e EtOAc. A fase de EtOAc foi secada sobre MgS04 e concentrada in vacuo para proporcionar o produto do titulo na forma de um óleo castanho.

Identificado por análise de HPLC e espectroscopia de massa. EXEMPLO 15

Preparação de Cloridrato de (S)-2-[1-(6-Cloro-imidazo[2,1-b]tiazole-5-sulfonil)-lH-indol-3-il]-1-metil-etilamina

1) Q(C02fc“Bí3}2

42 ΕΡ1455779

Uma mistura de (S)-2-(lH-indol-3-il)-1-metiletil-amina (0,43 g, 2,5 mmol) e dicarbonato de di-t-butilo (0,60 g, 2,75 mmol) em acetona foi tratada gota-a-gota com K2CO3 aquoso (3,5 g, 25 mmol) a 0 °C, deixada aquecer até à temperatura ambiente durante 16 h, concentrada até um residuo aquoso e extraída com EtOAc. Os extractos foram combinados, secados sobre MgS04 e concentrados in vacuo até à secura. Este resíduo foi cromatografado (gel de sílica, 10%-50% de EtOAc em hexanos como gradiente do eluente) para originar a (S)-2-metiltriptamina protegida. A mistura da triptamina protegida (0,17 g, 0,62 mmol) e cloreto de 6-cloroimi-dazo[2,1—b]tiazolo-5-sulfonilo (0,16 g, 0,62 mmol) em THF foi tratada com t-butóxido de potássio (77 mg, 0,68 mmol) à temperatura ambiente, agitada durante 1 h, vertida sobre NaHC03 saturado e extraída com EtOAc. Os extractos foram combinados, secados sobre Na2S04 e concentrados in vacuo. O resíduo resultante foi dispersado em THF e HC1 a 4 N em dioxano, agitado durante 16 h, concentrado in vacuo e purificado por HPLC1 para proporcionar o produto do título na forma de um sólido bege, 0,62 mg (35% de rendimento), identificado por análise de RMN e espectroscopia de massa. 1Condições de HPLC: sistema Hewlett Packard 1100 HPLC; coluna Waters Xterra C18, 2 mm x 30 mm ID, 3 μΜ; injecção de 5 pL; Solvente A: 0,02% de TFA/água; Solvente B: 0,02% de TFA/acetonitrilo; Gradiente: Tempo 0: 95% de A; 0,2 min: 95% de A; 3 min: 5% de A; Caudal 1,2 mL/min; Detecção: 254 nm DAD. ΕΡ1455779 43 EXEMPLO 16

Preparação de Cloridrato de (.R) —2— [1— (6 Cloro-imidazo[2,1-b]tiazolo-5-sulfonil)-lH-indol-3-il]-1-metil-etilamina

Cl HCl

Utilizando essencialmente os mesmos procedimentos descritos aqui acima e empregando Fmoc-D-alanina como material de partida, foi obtido o produto do titulo e identificado por análise de HPLC e espectroscopia de massa. EXEMPLOS 17-40

Preparação de Derivados de Indolilalquilamina

SOs-Ke ΕΡ1455779 44

Utilizando essencialmente descritos aqui acima e empregando o indole e halogeneto de sulfonilo, postos apresentados no Quadro II análise de HPLC e espectroscopia de os mesmos procedimentos substrato apropriado de foram obtidos os com-e identificados por massa.

Quadro II %

Rj;

' V \ /

Rj I S02“Re

Ex. N. 2 Ri R2 R5 R6 R8 HPCL1 M+H 17 H H H H 2-cloroimidazo[1,2-a]pirid-3-ilo 1,69 375, 8 18 H H H H 2,6-dicloroimidazo[2,1-b]tiazol-5-ilo 1,85 416, 3 19 H H H H 2-clorobenzo(d)imidazo[2 ,l-b]tiazol-5-ilo 1,88 431,9 20 H H H ch3 2-cloroimidazo[1,2-a]pirid-3-ilo 1,78 389, 9 21 H H H ch3 2,6-dicloroimidazo[2,1-b]tiazol-5-ilo 1,84 430,3 22 H H H ch3 2-clorobenzo(d)imidazo[2 ,l-b]tiazol-5-ilo 1,88 445, 9 23 H H ch3 ch3 2-cloroimidazo[1,2-a]pirid-3-ilo 1,80 403, 9 24 H H ch3 ch3 2,6-dicloroimidazo[2,1-b]tiazol-5-ilo 1,90 444, 4 25 H H ch3 ch3 2-clorobenzo(d)imidazo[2 1,89 459, 9 45 ΕΡ1455779

Ex.N. a Ri r2 Rs Rs r8 HPCL1 M+H ,l-b]tiazol-5-ilo 26 H 5-C1 H H 6-cloroimidazo[2,1— b]tiazol-5-ilo 1,87 416, 3 27 H 5-C1 H H 2-cloroimidazo[1,2— a]pirid-3-ilo 1,82 410,3 28 H 5-C1 H H 2,6-dicloroimidazo[2,1— b]tiazol-5-ilo 2,02 450,7 29 H 5-C1 H H 2-clorobenzo(d)imidazo[2 ,l-b]tiazol-5-ilo 1,98 466, 4 30 H 5-OCH3 H H 6-cloroimidazo[2,1— b]tiazol-5-ilo 1,67 411, 9 31 H 6-OCH3 H H 6-cloroimidazo[2,1— b]tiazol-5-ilo 1,63 411,9 32 H 5-Br H H 6-cloroimidazo[2,1— b]tiazol-5-ilo 1,85 460,8 33 H 5-OCH2C6H5 H H 6-cloroimidazo[2,1— b]tiazol-5-ilo 2,00 488, 0 34 5-CH3 H H H 6-cloroimidazo[2,1-b]tiazol-5-ilo 1,74 395, 9 35 H 6-CH3 H H 6-cloroimidazo[2,1-b]tiazol-5-ilo 1,73 395, 9 36 H 7-CH3 H H 6-cloroimidazo[2,1-b]tiazol-5-ilo 2,40 395, 9 37 5-OH H H H 6-cloroimidazo[2,1-b]tiazol-5-ilo 1,46 397, 9 38 5-F H H H 6-cloroimidazo[2,1-b]tiazol-5-ilo 1,65 399, 9 39 H 6-F H H 6-cloroimidazo[2,1— b]tiazol-5-ilo 1,65 399, 9 40 H H H H imidazo[2,1-b]]tiazol-5- 2,24 206 ilo

Condições de HPLC: sistema Hewlett Packard 1100 HPLC; coluna Waters Xterra C18, 2 mm x 30 mm ID, 3 μΜ; injecção de 5 pL; Solvente A: 0,02% de TFA/água; Solvente B: 0,02% de TFA/acetonitrilo; Gradiente: Tempo 0: 95% de A; 0,2 min: 95% de A; 3 min: 5% de A; Caudal 1,2 mL/min; Detecção: 254 nm DAD. ΕΡ1455779 46 EXEMPLO 41

Preparação de 3-(Fluoro-lH-indol-3-il)propan-l-ol

,OH

Uma suspensão sob agitação de cloridrato de 4-fluorofenil-hidrazina (8,13 g, 50 mmol) numa mistura de água e dioxano foi tratada com uma solução de 3,4-di-hidro-2H-pirano (4, 6 mL, 50 mmol) ao longo de um periodo de 5 min, aquecida a 100 °C durante 18 h, arrefecida, diluida com éter e filtrada. 0 filtrado foi secado sobre Na2S04 e concentrado in vácuo. 0 residuo resultante foi purificado por cromatografia "flash" (gel de silica, 1:1 de EtOAc/he-xano) para dar o produto do titulo na forma de um óleo, 8,31 g (86% de rendimento), identificado por análise de RMN e espectroscopia de massa. EXEMPLO 42

Preparação de 3-(3-Bromopropil)-5-fluoro-lH- Índole ΕΡ1455779 47 ,ΟΗ ,Βζ

Uma mistura de 3-(5 — fluoro-lH-indol'^ propan l-ol (2,15 g, 11,2 mmol) , tetrabrometo de carbono (4,80 g, 14,5 mmol) e trifenilfosfina (4,40 g, 16,7 mmol) em diclo rometano foi agitada durante lhe concentrada in vacuo. O residuo resultante foi purificado por cromatografia "flash (gel de silica, EtOAc/hexano 3/7) para proporcionar o produto do titulo na forma de um óleo, 1,97 g (69% de rendimento), identificado por análise de RMN e espectros-copia de massa. EXEMPLO 43

Preparação de 3-(3-Azidopropil^-5-fluoro-lH- Índole

Br

Uma solução de 3-(3-bromopropii)-5-fÍuoro-IH-indole (0,95 g, 3 mmol) e azida de sódio (0,59 qr 9 mmol) em dimetilformamida anidra foi agitada a gg °q durante 48 ΕΡ1455779 18 h, vertida sobre água e extraída com diclorometano. Os extractos foram combinados, lavados com água, secados sobre Na2S04 e concentrados in vacuo. 0 resíduo resultante foi purificado por cromatografia "flash" (gel de sílica, EtOAc/hexano: 3/7) para proporcionar o produto do título na forma de um óleo límpido, 0,98 g (91% de rendimento), identificado por análise de RMN e espectroscopia de massa. EXEMPLO 44

Preparação de 3-(3-Azidopropil)-1-[(6-cloroimi-dazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il)sulfonil]-5-fluoro-lH-indole

Uma solução sob agitação de 3-(3-azidopropil)-5-fluoro-lH-indole (150 mg, 0,53 mmol) em THF foi tratada com KOt-Bu (0,55 ml, 0,55 mmol, numa solução a 1M em THF) sob azoto à temperatura ambiente, agitada durante 30 min, tratada com cloreto de 6-cloroimidazo[2,1-b]tiazolo-5-sulfonilo (141 mg, 0,55 mmol), agitada durante 18 h à temperatura ambiente, a reacção foi parada com HC1 1 N e água e diluída com EtOAc. As duas fases foram separadas e a 49 ΕΡ1455779 fase aquosa foi extraída com EtOAc. Os extractos foram combinados com a fase orgânica e foram secados sobre MgS04 e concentrados in vacuo. 0 residuo resultante foi puri- ficado por cromatografia "flash" ' (gel de silica, EtOAc/hexano: 3/7) para originar o produto do titulo na forma de um sólido amarelo, 2 03 mg (88% de rendimento), P.f. 84-86 °c, identificado por análise de RMN e espectroscopia de massa. EXEMPLO 45

Preparação de 3-{l-[(6-Cloroimidazo[2,1-b][1,3]-tiazol-5-il)sulfonil]-5-fluoro-lH-indol-3-il}propan-l-amina

Uma mistura de 3-(3-azidopropil)-1-[(6-cloro-imidazo-[2,1-b][1,3]tiazol-5-il)sulfonil]-5-fluoro-lH-indole (180 mg, 0,41 mmol) e trifenilf osf ina (161 mg, 0,62 mmol) em THF e água foi agitada sob azoto durante 24 h à temperatura ambiente e concentrada in vacuo. O residuo resultante foi purificado por cromatografia "flash" (gel de 50 ΕΡ1455779 sílica, EtOAc/NH3 a 2 M em MeOH: 98/2) para proporcionar o produto do título na forma de um sólido esbranquiçado, 132 mg (78% de rendimento), P.f. 139-141 °C, identificado por análise de RMN e espectroscopia de massa. EXEMPLO 46

Avaliação Comparativa da Afinidade de Ligação ao 5-HT6 dos Compostos de Teste A afinidade dos compostos de teste para o receptor 5-HT6 de serotonina foi avaliada da seguinte forma. Foram colhidas células HeLa cultivadas, exprimindo os receptores 5-HT6 clonados humanos, e centrifugadas a baixa velocidade (1000 x g) durante 10,0 min para remover o meio de cultura. As células colhidas foram suspensas em meio volume de uma solução salina fisiológica fresca tamponada com fosfato e voltada a centrifugar à mesma velocidade. Esta operação foi repetida. As células colhidas foram então homogeneizadas em dez volumes de Tris.HCl a 50 mM (pH 7,4) e EDTA a 0,5 mM. O homogeneizado foi centrifugado a 40000 x g durante 30,0 min e o precipitado foi colhido. A pastilha obtida foi ressuspensa em 10 volumes de tampão Tris.HCl e voltada a centrifugar à mesma velocidade. A pastilha final foi suspensa num pequeno volume de tampão Tris.HCl e o conteúdo proteico do tecido foi determinado em aliquotas com os volumes de 10-25 pL. Foi utilizada albumina do soro bovino como padrão na determinação da proteína de acordo com o método descrito em 51 ΕΡ1455779

Lowri et al., J. Biol. Chem., 193: 265 (1951). 0 volume das membranas celulares suspensas foi ajustado para dar uma concentração de proteínas dos tecidos de 1,0 mg/mL de suspensão. A suspensão de membranas preparada (concentrada 10 vezes) foi dividida em alíquotas com o volume de 1,0 mL e armazenada a -70 °C até à utilização em subsequentes ensaios de ligação.

Os ensaios de ligação foram realizados num formato de placas para microtitulação de 96 poços, num volume total de 200 pL. A cada poço foi adicionada a seguinte mistura: 80,0 pL de tampão de incubação feito com tampão Tris.HCl a 50 mM (pH 7,4) contendo MgCl2 a 10,0 mM e EDTA a 0,5 mM e 20 pL de [3H]-LSD (S.A., 86,0 Ci/mmol, disponível a partir de Amersham Life Science) a 3,0 nM. A constante de dissociação, KD do [3H]-LSD no receptor humano da serotonina 5-HT6 é de 2,9 nM, conforme o determinado pela ligação de saturação com concentrações crescentes de [3H]-LSD. A reacção foi iniciada pela adição final de 100,0 pL de suspensão de tecidos. A ligação não específica foi medida na presença de metiotepina a 10,0 pM. Os compostos de teste foram adicionados num volume de 20,0 pL. A reacção foi deixada prosseguir na escuridão durante 120 min à temperatura ambiente, ao fim do qual, o complexo de ligação ligando-receptor foi retirado por filtração com um UniFilter utilizando um Colector Packard Filtermate® 196. O complexo da ligação recuperado no disco do filtro foi deixado secar ao ar e a radioactividade foi 52 ΕΡ1455779 medida num Packard TopCount® equipado com seis detectores com fotomultiplicadores, após a adição de 40,0 yL de cintilante Microscint®-20 a cada poço baixo. A placa do UniFilter foi selada por aquecimento e contada num Packard TopCount® com uma eficiência em relação ao tritio de 31,0%. A ligação especifica ao receptor 5-HT6 foi definida como a radioactividade total da ligação menos a quantidade de ligação na presença de metiotepina não marcada a 10,0 μΜ. A ligação na presença de concentrações variáveis do composto de teste foi expressa como a percentagem de ligação especifica na ausência de composto de teste. Os resultados foram representados como o logaritmo da percentagem de ligação em função do logaritmo da concentração do composto de teste. A análise por regressão não linear dos valores com um programa assistido por computador Prism® proporcionou tanto os valores de IC50 como os valores de ΚΣ dos compostos de teste com limites de confiança de 95%. Foi traçada uma linha de regressão linear dos valores, a partir da qual foi determinado o valor de IC50 e o valor de Ki foi determinado com base na seguinte equação:

Ki = IC50 / (1 + L/Kd) em que L é a concentração do ligando radioactivo utilizado e KD é a constante de dissociação do ligando para o receptor, ambos expressos em nM.

Utilizando esta dosagem, foram determinados os 53 ΕΡ1455779 seguintes valores de Ki e comparados com os valores obtidos por compostos representativos conhecidos por apresentarem ligação ao receptor 5-HT6. Os dados estão apresentados no Quadro III, abaixo.

Quadro III

Composto de Teste (Ex. N.a)_KT de Ligação ao 5-HT6 (nM) 1 2 3 19 4 1 5 4 6 5 7 7 8 51 9 5 10 41 11 30 12 2 15 6 16 2 17 14 18 8 20 11 21 12 22 51 23 10 24 10 25 37 54 ΕΡ1455779 30 11 31 13 32 74 33 169 34 31 35 6 36 348 37 4 38 9 39 5 40 1,2 45 48 Exemplos Comparativos ΚΣ de Ligação ao 5-HT6 (nM) Clozapina 6,0 Loxapina 41,4 Bromocriptina 23,0 Metiotepina 8,3 Mianserina 44,2 Olanzepina 19,5 Como pode ser observado a partir dos resultados evidenciados acima, os compostos da presente invenção demonstram afinidade significativa para o receptor 5-HT6.

Lisboa, 4 de Outubro de 2006

Claims

ΕΡ1455779 1 REIVINDICAÇÕES 1. Composto com a fórmula I

em que: Q é S02, CO, CONRg ou CSNRi0; n é o número inteiro 2 ou 3; Rx e R2 são cada um independentemente H, halogéneo, CN, OCO2R12, CO2R13, CONR14R15, CNR16NR17R18, S0mRi9í NR20R21, OR22/ COR23 ou um grupo alquilo (Ci-C6) , alcenilo (C2-C6) , alcinilo (C2-C6) , cicloalquilo (C3-C6) , ciclo-heteroalquilo, arilo ou heteroarilo cada um opcionalmente substituído; r3 e R4 são cada um independentemente H ou um grupo alquilo(C1-C6) opcionalmente substituído; R5 e Rg são cada um independentemente H ou um grupo alquilo (Ci-C6) , alcenilo (C2-C6) , alcinilo (C2-C6) , ci-cloalquilo(C3-C6) , ciclo-heteroalquilo, arilo ou heteroarilo cada um opcionalmente substituído, ou R5 e R6 podem ser tomados conjuntamente com o átomo ao qual estão ligados para formarem um anel de 5 a 7 membros opcionalmente substituído contendo opcionalmente um 2 ΕΡ1455779 heteroátomo adicional seleccionado a partir de 0, N ou S; R7 é H, halogéneo, ou um grupo alquilo (Ci-C6) , al-coxilo (Ci-C6) , arilo ou heteroarilo cada um opcionalmente substituído; R8 é um sistema em anel biciclico ou triciclico de 8 a 13 membros opcionalmente substituído tendo um átomo de N na cabeça de ponte e contendo opcionalmente 1, 2 ou 3 heteroátomos adicionais seleccionados a partir de N, OouS; m é 0 ou o número inteiro 1 ou 2; R9 e Rio são cada um independentemente H ou um grupo alquilo(Cx-C6) , arilo ou heteroarilo cada um opcionalmente substituído; R12, Ri3, Rig e R23 são cada um independentemente H ou um grupo alquilo (Ci-Cô) , alcenilo (C2-Ce) , alcini-lo(C2-C6), cicloalquilo (C3-C6), ciclo-heteroalquilo, arilo ou heteroarilo cada um opcionalmente substituído ; R14, R15 e R22 são cada um independentemente H ou um grupo alquilo(Ci-Cg) opcionalmente substituído; e Rie, Ri7f R18, R20 e R21 são cada um independentemente H ou um grupo alquilo(Ci-C4) opcionalmente substituído; ou R20 e R2i podem ser tomados conjuntamente com o átomo ao qual estão ligados para formarem um anel de 5 a 7 membros contendo opcionalmente outro heteroátomo seleccionado a partir de 0, N ou S; ou 3 ΕΡ1455779 os seus estereoisómeros ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que Q é SO2.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou com a reivindicação 2, em que n é 2.
4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, em que R8 é um sistema em anel imidazo[2,1-b] [1,3] tiazolilo opcionalmente substituído.
5. Composto de acordo com a reivindicação 4, em que R8 é 6-cloro-imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-ilo.
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 5, em que R7 é H.
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 6, em que R3 e R4 são H.
8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 7, em que Ri e R2 são seleccionados independentemente a partir de hidrogénio, halogéneo, alquilo (C1-C6) , hidroxilo, alquilo (C1-C6) substituído com fenilo, e alcoxilo (C1-C6) · 4 ΕΡ1455779
9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 8, em que R5 e Rê são cada um seleccionados a partir de hidrogénio, alquilo(C1-C6) e alquilo (Ci-C6) substituído com fenilo, ou R5 e Rô conjuntamente com o átomo de azoto, representam um anel pirrolidinilo, piperazinilo ou piperidinilo opcionalmente substituído com alquilo(C1-C6) ou COOH.
10. Composto de acordo com a reivindicação 1 seleccionado a partir do grupo consistindo de: 2-{1-[(6-cloroimidazo[2,1-b][l,3]tiazol-5-il)sulfonil]-lH-indol-3-il[etilamina; 2—{1—[(imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il)sulfonil]-lH-indol-3-il}etilamina; [2-[1-(β-cloro-imidazo[2,1-b][l,3]tiazolo-5-sulfonil)-lH-indol-3-il]etil}metilamina; [2-[1-(β-cloro-imidazo[2,1-b][l,3]tiazolo-5-sulfonil)-lH-indol-3-il]etil}dimetilamina; benzil-{2-[1-(6-cloro-imidazo[2,1-b][l,3]tiazolo-5-sulfonil)-lH-indol-3-il]etil}amina; 1-(6-cloro-imidazo[2,1-b][l,3]tiazolo-5-sulfonil)-3-(2-pirrolidin-l-iletil)-lH-indole; 1-(6-cloro-imidazo[2,1-b][l,3]tiazolo-5-sulfonil)-3-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etil]-1H-índole; 1-(6-cloro-imidazo[2,1-b] [l,3]tiazolo-5-sulfonil)-3-(2-piperidin-l-iletil)-lH-indole; benzil-{2-[1-(6-cloro-imidazo[2,1-b][l,3]tiazolo-5-sulfonil)-lH-indol-3-il]etilJmetilamina; 5 ΕΡ1455779 {2-[1-(6-cloro-imidazo[2,1-b][l,3]tiazolo-5-sulfonil)-lH-indol-3-il]etil}fenetilamina; Ácido 1-{2-[1-(6-cloro-imidazo[2,1-b][l,3]tiazo lo-5-sulfonil)-lH-indol-3-il]etil}pirrolidino-2-carboxi-lico; 2-[1-(6-cloro-imidazo[2,1-b][l,3]tiazolo-5-sulfonil)-lH-indol-3-il]-1-metiletilamina; (R) -2-[1-(6-cloro-imidazo[2,1-b][l,3]tiazolo-5-sulfonil)-lH-indol-3-il]-1-metiletilamina; (S) -2-[1-(6-cloro-imidazo[2,1-b][l,3]tiazolo-5-sulfonil)-lH-indol-3-il]-1-metiletilamina; 2-[1-(2-cloro-imidazo[l,2-a]piridino-3-sulfonil) lH-indol-3-il]etilamina; 2-[1-(2,6-dicloro-imidazo[2,1-b][l,3]tiazolo-5-sulfonil)-lH-indol-3-il]etilamina; 2-[1-(2-cloro-benzo[d]imidazo[2,1-b][1,3]tiazolo 3-sulfonil)-lH-indol-3-il]etilamina; {2-[1-(2-cloro-imidazo[l,2-a]piridino-3-sulfonil)-lH-indol-3-il]etil}metilamina; {2-[1-(2,6-dicloro-imidazo[2,1-b][l,3]tiazolo-5-sulfonil)-lH-indol-3-il]etil)metilamina; [2 - [1- (2-cloro-benzo[d]imidazo[2,1 — b][l,3]tiazolo-3-sulfonil)-lH-indol-3-il]etil}metilamina; [2-[1- (2-cloro-imidazo[l,2-a]piridino-3-sulfonil)-lH-indol-3-il]etil}dimetilamina; {2-[1-(2,6-dicloro-imidazo[2,1-b][l,3]tiazolo-5-sulfonil)-lH-indol-3-il]etil}dimetilamina; [2-[1-(2-cloro-benzo[d]imidazo[2,1-b][1,3]tiazolo-3-sulfonil)-lH-indol-3-il]etil}dimetilamina 6 ΕΡ1455779 2-[5-cloro-l-(6-cloro-imidazo[2,1-b][l,3]tiazolo 5-sulfonil)-lH-indol-3-il]etilamina; 2-[5-cloro-l-(2-cloro-imidazo[l,2-a]piridino-3-sulfonil)-lH-indol-3-il]etilamina; 2-[5-cloro-l-(2,6-dicloro-imidazo[2,1-b] [l,3]tiazolo-5-sulfonil)-lH-indol-3-il]etilamina; 2-[5-cloro-l-(2-cloro-benzo[d]imidazo[2,1-b] [l,3]tiazolo-3-sulfonil)-lH-indol-3-il]etilamina; 2-[1-(6-cloro-imidazo[2,1-b][l,3]tiazolo-5-sulfonil)-5-metoxi-lH-indol-3-il]etilamina; 2-[1-(6-cloro-imidazo[2,1-b][l,3]tiazolo-5-sulfonil)-6-metoxi-lH-indol-3-il]etilamina; 2-[5-bromo-1-(6-cloro-imidazo[2,1-b][l,3]tiazolo 5-sulfonil)-lH-indol-3-il]etilamina; 2-[5-benziloxi-l-(6-cloro-imidazo[2,1— b] [l,3]tiazolo-5-sulfonil)-lH-indol-3-il]etilamina; 2-[1-(6-cloro-imidazo[2,1-b][l,3]tiazolo-5-sulfonil)-5-metil-lH-indol-3-il]etilamina; 2-[1- (6-cloro-imidazo[2,1-b] [l,3]tiazolo-5-sulfonil)-6-metil-lH-indol-3-il]etilamina; 2- [1- ( 6-cloro-imidazo[2,1-b] [l,3]tiazolo-5-sulfonil)-7-metil-lH-indol-3-il]etilamina; 3- (2-amino-etil)-1-(6-cloro-imidazo[2,1-b] [l,3]tiazolo-5-sulfonil)-lH-indol-5-ol; 2-[1-(6-cloro-imidazo[2,1-b][l,3]tiazolo-5-sulfonil)-5-fluoro-lH-indol-3-il]etilamina; 2-[1- ( 6-cloro-imidazo[2,1-b] [l,3]tiazolo-5-sulfonil)-6-fluoro-lH-indol-3-il]etilamina; 7 ΕΡ1455779 os seus estereoisómeros; e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
11. Utilização de um composto com a fórmula I como reivindicado em qualquer uma das reivindicações de 1 a 10 ou um seu estereoisómero ou um seu sal farmaceuticamente aceitável na preparação de um medicamento para o tratamento de uma perturbação do sistema nervoso central relacionada com ou influenciada pelo receptor 5-HT6 num paciente.
12. Utilização de acordo com a reivindicação 11 em que a referida perturbação é uma perturbação motora, perturbação de ansiedade ou perturbação cognitiva.
13. Utilização de acordo com a reivindicação 11 em que a referida perturbação é a esquizofrenia ou a depressão.
14. Utilização de acordo com a reivindicação 12 em que a referida perturbação é a doença de Alzheimerou a doença de Parkinson.
15. Utilização de acordo com a reivindicação 12 em que a referida perturbação é a perturbação do défice de atenção ou a perturbação obsessiva compulsiva.
16. Composição farmacêutica que compreende um veiculo farmaceuticamente aceitável e um composto com a ΕΡ1455779 fórmula (I) como reivindicado em qualquer uma das reivindicações de 1 a 10 ou um seu estereoisómero ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
17. Processo para preparar um composto com a fórmula (I) como definido na reivindicação 1 que compreende um dos seguintes: a) fazer reagir um composto com a fórmula B Rs\ ..Re H Ra \

(CR3R4)n V------- B / Ri ÍB) em que n, Ri, R2, R3, R4, R5, R6 e R7 são como definido na reivindicação 1, com um agente sulfonilante, acilante, carbamoilante ou tiocarbamoilante apropriado contendo o grupo: r8-q-em que R8 é como definido na reivindicação 1 e Q é SO2, CO, CONR9 ou CSNR10; sendo os referidos reagentes protegidos nos locais reactivos e/ou nos grupos substituintes reactivos conforme o necessário, e remover quaisquer grupos protec-tores para originar um correspondente composto com a fórmula (I) ; 9 ΕΡ1455779 ou b) remover um grupo protector de um composto com a fórmula I no qual R5 é um grupo protector, para originar um correspondente composto com a fórmula (I) em que NR5R6 é -NHR6; ou c) fazer reagir um composto com a fórmula (C)

(C) em que Q, n, Ri, R2, R3, R4, R7 e Rs são como definido na reivindicação 1 e L é um grupo de saída tal como um halogéneo com uma amina com a fórmula HNR5R6 para originar um correspondente composto com a fórmula (I); ou d) converter um composto com a fórmula (I) tendo um grupo substituinte reactivo num diferente composto com a fórmula I; 10 ΕΡ1455779 ou e) converter o composto com a fórmula (I) básico num sal por adição de ácido ou vice-versa; ou f) isolar um isómero de um composto com a fórmula (I) a partir de uma mistura de isómeros; ou g) converter uma azida com a fórmula (D) {CR3R4), <I» em que Q, n, Ri, R2, R3, R4, R7 e Rg são como aqui definido, para originar um correspondente composto com a fórmula (I) em que R5 e R6 são ambos H.
18. Processo para a preparação de um composto com a fórmula Id de acordo com a reivindicação 17: ΕΡ1455779 11

a ad> em que: Q é S02; n é o número inteiro 2 ou 3; Ri e R2 são cada um independentemente H, halogéneo, CN, OCO2R12/ C02Ri3/ CONR14R15, CNR16NR17R18/ S0mRi9, NR20R21, OR22, COR23 ou um grupo alquilo (Ci-C6) , al- cenilo (C2-C6) , alcinilo (C2-C6) , cicloalquilo (C3-C6) , ciclo-heteroalquilo, arilo ou heteroarilo cada um opcionalmente substituído; R3 e R4 são cada um independentemente H ou um grupo alquilo(Ci-Cô) opcionalmente substituído; R5 e Rg são cada um independentemente um grupo alquilo (Ci-C6) , alcenilo (C2-C6) , alcinilo (C2-C6) , cicloalquilo (C3-C6) , ciclo-heteroalquilo, arilo ou heteroarilo cada um opcionalmente substituído, ou R5 e Rô podem ser tomados conjuntamente com o átomo ao qual estão ligados para formarem um anel de 5 a 7 membros opcionalmente substituído contendo opcionalmente um heteroátomo adicional seleccionado a partir de 0, N ou S; 12 ΕΡ1455779 R7 é H, halogéneo, ou um grupo alquilo (Ci-C6) , alco-xilo (Ci-C6) , arilo ou heteroarilo cada um opcionalmente substituído; R8 é um sistema em anel bicíclico ou tricíclico de 8 a 13 membros opcionalmente substituído tendo um átomo de N na cabeça de ponte e contendo opcionalmente 1, 2 ou 3 heteroátomos adicionais seleccionados a partir de N, 0 ou S; m é 0 ou o número inteiro 1 ou 2; R9 e Rio são cada um independentemente H ou um grupo alquilo(Ci-C6) , arilo ou heteroarilo cada um opcionalmente substituído; R12, R13 e Rig são cada um independentemente H ou um grupo alquilo (Ci-Cg) , alcenilo (C2-C6) , alcinilo (C2-C6) , cicloalquilo(C3-C6) , ciclo-heteroalquilo, arilo ou heteroarilo cada um opcionalmente substituído; r14, r15 e R22 são cada um independentemente H ou um grupo alquilo(Ci-C6) opcionalmente substituído; e R16, R17, Ri8r R20 e R2i são cada um independentemente H ou um grupo alquilo(C1-C4) opcionalmente substituído; ou R20 e R21 podem ser tomados conjuntamente com o átomo ao qual estão ligados para formarem um anel de 5 a 7 membros contendo opcionalmente outro heteroáto-mo seleccionado a partir de 0, N ou S. processo esse que compreende fazer reagir um composto com a fórmula XVIII 13 ΕΡ1455779 Rs- '\

B (3CVXII) em que n, Ri, R2, R3, R4, R5, R6 e R7 são como definido aqui acima para a fórmula Id com um cloreto de sulfonilo R8SO2CI, na presença de uma base opcionalmente na presença de um solvente. Lisboa, 4 de Outubro de 2006