ES2250638T3 - Derivados de 1-aril- o 1-alquilsulfonilbenzazol como ligandos de 5-hidroxitriptamina-6. - Google Patents
Derivados de 1-aril- o 1-alquilsulfonilbenzazol como ligandos de 5-hidroxitriptamina-6.Info
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Abstract
Compuesto de fórmula I en la que W es SO2; X es CR7 o N; Y es CR8 o N, con la salvedad de que cuando X es N, entonces Y debe ser CR8; Z es O, SOp o NR9; R1 y R2 son, cada uno independientemente, H o alquilo C1-C6; n es un número entero 2, 3 o 4; R3 y R4 son, cada uno independientemente, H, CNR10NR11R12, o un grupo alquilo C1-C6, alquenilo C2C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, cicloheteroalquilo, arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido, o R3 y R4 pueden formar, junto con el átomo al que están unidos, un anillo de 3 a 6 miembros, opcionalmente sustituido, que contiene opcionalmente otro heteroátomo seleccionado a partir de O, N o S; R5 es H, halógeno, CN, OR13, CO2R14, CONR15R16, CNR17NR18R19, SO2NR20R21, SOqR22 o un grupo alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, cicloheteroalquilo, fenilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido; m es un número entero 1, 2 o 3; p y q son, cada uno independientemente, 0 o un número entero 1 ó 2; R6 es ungrupo alquilo C1-C6, arilo o heteroarilo, opcionalmente sustituido; R7 y R8 son, cada uno independientemente, H, halógeno o un grupo alquilo C1-C6, arilo, heteroarilo o alcoxi C1-C6, cada uno opcionalmente sustituido.
Description
Derivados de 1-aril- o
1-alquilsulfonilbenzazol como ligandos de
5-hidroxitriptamina-6.
La presente invención se refiere a derivados de
1-aril- o 1-alquilsulfonilbenzazol
útiles como ligandos de
5-hidroxitriptamina-6, a
procedimientos para la preparación de los mismos, a composiciones
farmacéuticas que contienen los mismos, y a métodos de tratamiento
que utilizan los mismos.
Se cree que varios trastornos del sistema
nervioso central tales como ansiedad, depresión, trastornos motores,
etc., están relacionados con una alteración del neurotransmisor
5-hidroxitriptamina (5-HT), o
serotonina. La serotonina se localiza en el sistema nervioso
central y periférico, y se sabe que está involucrada en muchos
tipos de trastornos, incluidos trastornos psiquiátricos, actividad
motora, comportamiento alimentario, actividad sexual y regulación
neuroendocrina, entre otros. Los efectos de la serotonina están
regulados por los diversos subtipos del receptor de
5-HT. Los receptores de 5-HT
conocidos incluyen la familia 5-HT1 (por ejemplo,
5-HT1A), la familia 5-HT2 (por
ejemplo, 5-HT2A), y los subtipos
5-HT3, 5-HT4, 5-HT5,
5-HT6 y 5-HT7.
El subtipo de receptor
5-hidroxitriptamina-6
(5-HT6) humano, recientemente identificado, ha sido
clonado, y se ha descrito la amplia distribución de su ARNm. Los
máximos niveles del ARNm del receptor 5-HT6 se han
observado en el bulbo olfativo, el tubérculo olfativo, el estriado,
el núcleo accumbens, el giro dentado y las regiones CA1, CA2 y CA3
del hipocampo. Se observaron menores niveles del ARNm del receptor
5-HT6 en la capa granulosa del cerebelo, varios
núcleos del diencéfalo, la amígdala y la corteza cerebral. La
técnica Northern ha demostrado que el ARNm del receptor
5-HT6 parece estar localizado exclusivamente en el
cerebro, sin que haya apenas pruebas de su presencia en los tejidos
periféricos. La elevada afinidad de varios agentes antipsicóticos
por el receptor 5-HT6, además de la localización de
su ARNm en el estriado, el tubérculo olfativo y el núcleo
accumbens, indica que este receptor puede intervenir en algunas de
las acciones clínicas de estos compuestos. Por consiguiente, se
cree que los ligandos del receptor 5-HT6 pueden ser
de utilidad en el tratamiento de ciertos trastornos del SNC tales
como ansiedad, depresión, epilepsia, trastorno
obsesivo-compulsivo, trastornos por déficit de
atención, migraña, mejora de la memoria cognitiva (por ejemplo, para
el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer), trastornos del
sueño, trastornos de la alimentación (por ejemplo, anorexia o
bulimia), trastornos neurodegenerativos (por ejemplo, traumatismo
craneoencefálico o ictus), ataques de angustia, abstinencia tras la
drogadicción (por ejemplo, cocaína, etanol, nicotina o
benzodiacepinas), esquizofrenia, o similares; o en el tratamiento de
ciertos trastornos gastrointestinales tales como el síndrome del
intestino irritable.
Por consiguiente, es un objeto de la presente
invención proporcionar compuestos que son útiles como agentes
terapéuticos para el tratamiento de diversos trastornos del sistema
nervioso central relacionados con, o que están afectados por, el
receptor 5-HT6.
Otro objeto de la presente invención es
proporcionar composiciones farmacéuticas terapéuticas útiles para el
tratamiento de trastornos del sistema nervioso central relacionados
con, o que están afectados por, el receptor
5-HT6.
Una característica de la presente invención es
que los compuestos proporcionados pueden ser también útiles para el
estudio y la investigación del receptor 5-HT6.
Éstos y otros objetos y características de la
invención podrán apreciarse mejor a partir de la descripción
detallada que se presenta a continuación.
La presente invención proporciona un compuesto de
fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- W es SO_{2},
- X es CR_{7} o N;
- Y es CR_{8} o N, con la salvedad de que cuando X es N, entonces Y debe ser CR_{8};
- Z es O, SO_{p} o NR_{9};
- R_{1} y R_{2} son, cada uno independientemente, H o alquilo C_{1}-C_{6};
- n es un número entero 2, 3 ó 4;
- R_{3} y R_{4} son, cada uno independientemente, H, CNR_{10}NR_{11}R_{12} o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, cicloheteroalquilo, arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido, o R_{3} y R_{4} pueden formar, junto con el átomo al que están unidos, un anillo de 3 a 6 miembros, opcionalmente sustituido, que contiene opcionalmente otro heteroátomo seleccionado a partir de O, N o S;
- R_{5} es H, halógeno, CN, OR_{13}, CO_{2}R_{14}, CONR_{15}R_{16}, CNR_{17}NR_{18}R_{19}, SO_{2}NR_{20}R_{21}, SO_{q}R_{22} o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, cicloheteroalquilo, fenilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido;
- m es un número entero 1, 2 ó 3;
- p y q son, cada uno independientemente, 0 o un número entero 1 ó 2;
- R_{6} es un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, arilo o heteroarilo, opcionalmente sustituido;
- R_{7} y R_{8} son, cada uno independientemente, H, halógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, arilo, heteroarilo o alcoxi C_{1}-C_{6}, cada uno opcionalmente sustituido;
- R_{9} es H o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, cicloheteroalquilo, arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido;
- R_{10}, R_{11}, R_{12}, R_{15}, R_{16}, R_{17}, R_{18} y R_{19} son, cada uno independientemente, H o alquilo C_{1}-C_{4};
- R_{13} es H, COR_{23} o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido;
- R_{14} es H o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido;
- R_{20} y R_{21} son, cada uno independientemente, H o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido; y
- R_{22} y R_{23} son, cada uno independientemente, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, arilo o heteroarilo, opcionalmente sustituido; o
una sal del mismo, aceptable desde
el punto de vista
farmacéutico.
La presente invención también proporciona
composiciones útiles para el tratamiento terapéutico de trastornos
del sistema nervioso central que están relacionados con, o
afectados por, el receptor 5-HT6.
El receptor
5-hidroxitriptamina-6
(5-HT6) es uno de los receptores identificados más
recientemente mediante clonación molecular. Su capacidad de unirse a
una amplia gama de compuestos terapéuticos utilizados en
psiquiatría, junto con su interesante distribución en el cerebro,
ha fomentado el interés por nuevos compuestos que sean capaces de
interaccionar con, o afectar a, dicho receptor. Hasta el momento no
se conocen agonistas completamente selectivos. Se están realizando
considerables esfuerzos para averiguar el posible papel desempeñado
por el receptor 5-HT6 en psiquiatría, alteraciones
conflictivas, función y control de las actividades motoras, memoria,
estado de ánimo, y similares. Con este propósito se buscan con
ahínco compuestos que posean afinidad de unión por el receptor
5-HT6, tanto para facilitar el estudio del receptor
5-HT6 como para encontrar posibles agentes
terapéuticos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso
central.
Sorprendentemente, se ha averiguado ahora que los
derivados de 1-aril- o
1-alquilsulfonilbenzazol de fórmula I presentan
afinidad por el receptor 5-HT6. De forma ventajosa,
dichos derivados de benzazol pueden utilizarse como agentes
terapéuticos eficaces para el tratamiento de trastornos del sistema
nervioso central (SNC) asociados con, o afectados por, el receptor
5-HT6. Por consiguiente, la presente invención
proporciona derivados de 1-alquil- o
1-arilsulfonilbenzazol de fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- W es SO_{2};
- X es CR_{7} o N;
- Y es CR_{8} o N, con la salvedad de que cuando X es N, entonces Y debe ser CR_{8};
- Z es O, SO_{p} o NR_{9};
- R_{1} y R_{2} son, cada uno independientemente, H o alquilo C_{1}-C_{6};
- n es un número entero 2, 3 o 4;
- R_{3} y R_{4} son, cada uno independientemente, H, CNR_{10}NR_{11}R_{12}, o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, cicloheteroalquilo, arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido, o R_{3} y R_{4} pueden formar, junto con el átomo al que están unidos, un anillo de 3 a 6 miembros, opcionalmente sustituido, que contiene opcionalmente otro heteroátomo seleccionado a partir de O, N o S;
- R_{5} es H, halógeno, CN, OR_{13}, CO_{2}R_{14}, CONR_{15}R_{16}, CNR_{17}NR_{18}R_{19}, SO_{2}NR_{20}R_{21}, SO_{q}R_{22} o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, cicloheteroalquilo, fenilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido;
- m es un número entero 1, 2 o 3;
- p y q son, cada uno independientemente, 0 o un número entero 1 ó 2;
- R_{6} es un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, arilo o heteroarilo, opcionalmente sustituido;
- R_{7} y R_{8} son, cada uno independientemente, H, halógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, arilo, heteroarilo o alcoxi C_{1}-C_{6}, cada uno opcionalmente sustituido;
- R_{9} es H o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, cicloheteroalquilo, arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido;
- R_{10}, R_{11}, R_{12}, R_{15}, R_{16}, R_{17}, R_{18} y R_{19} son, cada uno independientemente, H o alquilo C_{1}-C_{4};
- R_{13} es H, COR_{23} o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido;
- R_{14} es H o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido;
- R_{20} y R_{21} son, cada uno independientemente, H o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido; y
- R_{22} y R_{26} son, cada uno independientemente, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, arilo o heteroarilo, opcionalmente sustituido; o
una sal del mismo, aceptable desde
el punto de vista
farmacéutico.
Tal y como se utiliza en la descripción y en las
reivindicaciones, el término halógeno se refiere a Br, Cl, I o F, y
el término arilo se refiere a un hidrocarburo aromático de 6 a 10
átomos de carbono tal como fenilo y naftilo. El término
cicloheteroalquilo se refiere a un sistema de anillo de 5 a 7
miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos, que pueden ser iguales o
distintos, seleccionados a partir de N, O o S, y que contiene
opcionalmente un enlace doble. ejemplos de sistemas de anillo
cicloheteroalquilo incluidos en el término según la denominación de
la presente memoria son los siguientes anillos en los que Q es NR,
O o S, y R es H o un sustituyente opcional como se define a
continuación.
Por ejemplo, el término cicloheteroalquilo
incluye radicales derivados de anillos tales como piperidina,
morfolina, piperazina y pirrolidina.
De forma similar, tal como se utiliza en la
descripción y en las reivindicaciones, el término heteroarilo se
refiere a un sistema de anillo aromático de 5 a 10 miembros, que
contiene 1 ó 2 heteroátomos, que pueden ser iguales o distintos,
seleccionados a partir de N, O o S, por ejemplo, monocíclico o
bicíclico. Dichos sistemas de anillo heteroarilo incluyen
pirrolilo, azolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, furilo,
tienilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolinilo, benzotienilo,
benzofuranilo, benzisoxazolilo y similares; el término haloalquilo
se refiere a un grupo C_{n}H_{2n+1} que tiene 1 a 2n+1 átomos
de halógeno que pueden ser iguales o distintos; y el término
haloalcoxi se refiere a un grupo OC_{n}H_{2n+1} que tiene 1 a
2n+1 átomos de halógeno que pueden ser iguales o distintos.
En la descripción y en las reivindicaciones,
cuando los términos alquilo C_{1}-C_{6},
alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, cicloheteroalquilo, arilo o
heteroarilo se mencionan como opcionalmente sustituidos, los grupos
sustituyentes que están opcionalmente presentes pueden ser uno o más
de aquellos empleados habitualmente en el desarrollo de compuestos
farmacéuticos, o en la modificación de dichos compuestos para
alterar su estructura/actividad, persistencia, absorción,
estabilidad u otra propiedad beneficiosa. Los ejemplos específicos
de dichos sustituyentes incluyen átomos de halógeno, grupos nitro,
ciano, tiocianato, cianato, hidroxilo, alquilo, haloalquilo,
alcoxi, haloalcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, formilo,
alcoxicarbonilo, carboxilo, alcanoílo, alquiltio, alquilsulfinilo,
alquilsulfonilo, carbamoílo, alquilamido, fenilo, fenoxi, bencilo,
benciloxi, cicloheteroalquilo, heteroarilo o cicloalquilo,
preferiblemente átomos de halógeno o grupos alquilo inferiores de
1-6 átomos de carbono. Típicamente, pueden estar
presentes 0-3 sustituyentes. Cuando alguno de los
sustituyentes mencionados anteriormente representa o contiene un
grupo sustituyente alquilo, éste puede ser lineal o ramificado, y
puede contener hasta 12, preferiblemente hasta 6, más
preferiblemente hasta 4 átomos de carbono tales como metilo, etilo,
propilo, isopropilo, y n- y t-butilo.
Las sales aceptables desde el punto de vista
farmacéutico pueden ser cualesquiera sales por adición de ácido
formadas por un compuesto de fórmula I y un ácido aceptable desde
el punto de vista farmacéutico tal como ácido fosfórico, sulfúrico,
clorhídrico, bromhídrico, cítrico, maleico, malónico, mandélico,
succínico, fumárico, acético, láctico, nítrico, sulfónico,
p-toluenosulfónico, metanosulfónico, o
similares.
Ejemplos de R_{6} son grupos fenilo, naftilo y
heteroarilo como los ilustrados anteriormente, cada uno
opcionalmente sustituido por sustituyentes como los definidos
anteriormente en la presente memoria.
Ejemplos de Y son N y CH.
Ejemplos de X son CH y N.
R_{1} y R_{2} pueden representar, cada uno
independientemente, por ejemplo H o metilo.
Un ejemplo de n es el número entero 2.
Ejemplos de R_{3} y R_{4} son,
independientemente, H, metilo que puede estar sustituido por
sustituyentes como los definidos la presente memoria, por ejemplo,
por fenilo opcionalmente sustituido tal como alcoxifenilo
C_{1}-C_{6}; cicloheteroalquilo que tiene un
heteroátomo seleccionado a partir de O o S, y que tiene, por
ejemplo, seis miembros, por ejemplo: piranilo o tiopiranilo,
pudiendo estar dicho anillo opcionalmente sustituido; o R_{3} y
R_{4} pueden formar, junto con el nitrógeno, un anillo de seis
miembros tal como morfolinilo o piperidinilo, pudiendo estar dicho
anillo opcionalmente sustituido.
Ejemplos de sustituyentes opcionales para arilo
(por ejemplo, fenilo) o grupos alquilo sustituidos con arilo (por
ejemplo, bencilo) son átomos de halógeno, grupos nitro, ciano,
tiocianato, cianato, hidroxilo, alquilo, haloalquilo, alcoxi,
haloalcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, formilo,
alcoxicarbonilo, carboxilo, alcanoílo, alquiltio, alquilsulfinilo,
alquilsulfonilo, carbamoílo, alquilamido, fenilo, fenoxi, bencilo,
benciloxi y cicloheteroalquilo,
heteroaril-cicloalquilo, como los ilustrados
anteriormente en la presente memoria.
Los compuestos preferidos de la invención son
aquellos compuestos de fórmula I en los que Z es O. Otro grupo de
compuestos preferidos de la invención son aquellos compuestos de
fórmula I en los que n es 2. Otros compuestos preferidos de la
invención son aquellos compuestos de fórmula I en los que R_{6} es
un grupo arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente
sustituido.
Otros compuestos preferidos de la invención son
aquellos compuestos de fórmula I en los que W es SO_{2}; R_{1} y
R_{2} son H; y n es 2. Otro grupo de compuestos preferidos de la
invención son aquellos compuestos de fórmula I en los que W es
SO_{2}; Z es O; X es CR_{7}; y R_{3} y R_{4} forman, junto
con el átomo al que están unidos, un anillo de 5 o 6 miembros que
contiene opcionalmente un átomo de oxígeno.
Entre los compuestos preferidos de la invención
se encuentran:
2-{[1-(fenilsulfonil)-1H-indol-4-il]oxi}etilamina;
4-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(fenilsulfonil)-1H-indol;
1-(fenilsulfonil)-4-(2-piperidin-1-iletoxi)-1H-indol;
N-(2-{[1-(fenilsulfonil)-1H-indol-4-il]oxi}etil)-tetrahidro-2H-piran-4-amina;
N,N-bis(3-metoxibencil)-2-{[1-(fenilsulfonil)-1H-indol-4-il]oxi}etanamina;
N-(3-metoxibencil)-2-{[1-(fenilsulfonil)-1H-indol-4-il]oxi}etanamina;
N,N-dimetil-2-{[1-(fenilsulfonil)-1H-indol-4-il]oxi}etanamina;
1-(fenilsulfonil)-4-[2-(1-piperidinil)etoxi]-1H-indazol;
2-{[1-(fenilsulfonil)-1H-indazol-4-il]oxi}etilamina;
N-(2-{[1-(fenilsulfonil)-1H-indazol-4-il]oxi}etil)tetrahidro-2H-piran-4-amina;
N-(2-{[1-(fenilsulfonil)-1H-indazol-4-il]oxi}etil)tetrahidro-2H-tiopiran-4-amina;
1-[(4-nitrofenil)sulfonil]-4-[2-(1-piperidinil)etoxi]-1H-indazol;
1-[(4-fluorofenil)sulfonil]-4-[2-(1-piperidinil)etoxi]-1H-indazol;
4-({4-[2-(1-piperidinil)etoxi]-1H-indazol-1-il}sulfonil)anilina;
o
una sal de los mismos, aceptable
desde el punto de vista
farmacéutico.
La presente invención también proporciona
procedimientos para la preparación de compuestos de fórmula (I) que
comprenden una de las siguientes etapas:
- a)
- hacer reaccionar un compuesto de fórmula (Va)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que hal es un halógeno, por
ejemplo, cloro o bromo, y n, m, W, X, Y, Z, R_{1}, R_{2},
R_{5} y R_{6} son como se ha definido en la presente memoria,
con una amina de
fórmula
HNR_{3}R_{4}
en la que R_{3} y R_{4} son
como se ha definido en la presente memoria, estando protegidos
dichos reaccionantes en los sitios reactivos y/o en los grupos
sustituyentes reactivos según sea necesario, y eliminar todos los
grupos protectores, para dar lugar al correspondiente compuesto de
fórmula
(I);
o
- b)
- reducir un compuesto de fórmula (VIa)
en la que n, m, Z, W, X, Y,
R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{5} y R_{6} son como se ha
definido en la presente memoria, para dar lugar a un compuesto de
fórmula (I) en el que R_{3} y R_{4} son ambos
H;
o
- c)
- someter a alquilación reductiva un compuesto de fórmula (I) como se ha definido en la presente memoria, en el que R_{3} y R_{4} son hidrógeno, con un agente alquilante de fórmula
en la que A y B representan
independientemente H, o un grupo, opcionalmente sustituido, alquilo
de 1-5 átomos de carbono, alquenilo de
2-5 átomos de carbono, alquinilo de
2-5 átomos de carbono, arilo, heteroarilo o
cicloheteroalquilo, o A y B representan juntos un anillo
cicloalquilo o cicloheteroalquilo de 3-6 miembros,
opcionalmente sustituido, para dar lugar a un compuesto de fórmula
(I) en el que R_{3} y R_{4} son ambos metilo, o R_{3} es
hidrógeno y R_{4} es alquilo de 1-6 átomos de
carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono,
alquinilo de 2-6 átomos de carbono,
aril-CH_{2}-,
heteroaril-CH_{3}-, cicloalquilo o
cicloheteroalquilo, opcionalmente
sustituidos;
o
- d)
- convertir un compuesto de fórmula (I) que tiene un grupo sustituyente reactivo en un compuesto diferente de fórmula I;
o
- e)
- convertir un compuesto básico de fórmula (I) en una sal por adición de ácido, o viceversa.
Cuando sea necesario en los procedimientos
descritos en la presente memoria, los reaccionantes pueden
protegerse en los sitios reactivos y/o en los grupos sustituyentes
reactivos utilizando grupos protectores.
Los compuestos de la invención pueden prepararse
utilizando métodos de síntesis convencionales y, si es necesario,
técnicas estándar de separación y aislamiento. Por ejemplo, los
compuestos de fórmula I en los que R_{1} y R_{2} son H, y Z es
O pueden prepararse haciendo reaccionar un intermediario de
hidroxibenzazol de fórmula II con un haloalcanol de fórmula III en
presencia de trifenilfosfina y azodicarboxilato de dietilo, para dar
lugar al derivado haloalcoxi de fórmula IV; sulfonando el derivado
de fórmula IV para dar lugar al compuesto de
1-sulfonilbenzazol de fórmula V; y desplazando el
grupo halo de dicho compuesto de fórmula V con la amina apropiada,
para dar lugar a los compuestos deseados de fórmula Ia. La
secuencia de reacción se ilustra en el diagrama de flujo I, en el
que Hal se refiere a un átomo de halógeno.
\newpage
Diagrama de flujo
I
Como alternativa, los compuestos de fórmula Ia
pueden prepararse haciendo reaccionar el intermediario de fórmula V
con NaN_{3}, para formar la correspondiente
benzazoliloxialquilazida de fórmula VI; reduciendo dicha azida de
fórmula VI con trifenilfosfina, para dar lugar al compuesto de
fórmula I en el que Z es O y R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4}
son H (Ib); y alquilando opcionalmente dicho compuesto de fórmula Ib
para dar lugar a compuestos de fórmula Ia. Las reacciones se
ilustran en el diagrama de flujo II.
Diagrama de flujo
II
\newpage
De modo similar, los compuestos de fórmula I en
los que Z es S pueden prepararse utilizando el material de partida
apropiado de benzazoliltiol y empleando esencialmente las mismas
secuencias de reacción expuestas anteriormente en la presente
memoria en los diagramas de flujo I y II.
Los compuestos de fórmula I en los que Z es NH
(Ic) pueden prepararse por sulfonación de un intermediario
nitrobenzazol de fórmula VII, para dar lugar al correspondiente
derivado 1-sulfonilo de fórmula VIII; reduciendo el
compuesto de fórmula VIII para dar lugar a la correspondiente amina
de fórmula IX; haciendo reaccionar dicha amina con un
haloalquilaldehído de fórmula X para dar lugar al derivado de
haloalquilamina de fórmula XI, y desplazando grupo halo grupo de
dicho derivado de fórmula XI con la amina apropiada, para dar lugar
a los compuestos deseados de fórmula Ic. La secuencia de reacción se
muestra en el diagrama de flujo III.
Diagrama de flujo
III
Utilizando estos y otros métodos convencionales,
los compuestos de fórmula I pueden prepararse a partir de materiales
de partida que pueden obtenerse fácilmente.
De forma ventajosa, el compuesto de fórmula I de
la invención puede utilizarse en el tratamiento de trastornos del
sistema nervioso central relacionados con, o afectados por, el
receptor 5-HT6, tales como trastornos motores, del
estado de ánimo, psiquiátricos, cognitivos, neurodegenerativos, o
similares. Por consiguiente, la presente invención proporciona la
utilización de un compuesto de fórmula I en la preparación de un
medicamento para el tratamiento de un trastorno del sistema nervioso
central (SNC) relacionado con, o afectado por, el receptor
5-HT6 en un paciente que lo necesite. Los
compuestos pueden suministrarse mediante administración oral o
parenteral, o de cualquier manera habitual de eficacia conocida para
la administración de un agente terapéutico a un paciente que lo
necesite.
La cantidad eficaz desde el punto de vista
terapéutico que se ha de proporcionar para el tratamiento de un
trastorno específico del SNC podrá variar en función del trastorno
o trastornos específicos que se van a tratar, la talla, edad y pauta
de respuesta del paciente, la gravedad del trastorno, la opinión
del médico encargado, y similares. En general, cantidades eficaces
para la administración diaria por vía oral pueden ser de
aproximadamente 0,01 a 1.000 mg/kg, preferiblemente aproximadamente
0,5 a 500 mg/kg, y cantidades eficaces para la administración
parenteral pueden ser de aproximadamente 0,1 a 100 mg/kg,
preferiblemente aproximadamente 0,5 a 50 mg/kg.
En la práctica, los compuestos de la invención se
suministran administrando el compuesto o un precursor del mismo en
forma sólida o líquida, bien solo o en combinación con uno más
vehículos o excipientes farmacéuticos aceptables. Por tanto, la
presente invención proporciona una composición farmacéutica que
comprende un excipiente aceptable desde el punto vista farmacéutico
y una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I como se ha
descrito anteriormente en la presente memoria.
Los excipientes sólidos adecuados para su
utilización en la composición de la invención incluyen una o más
sustancias que pueden actuar también como saborizantes,
lubricantes, solubilizantes, dispersantes, sustancias de relleno,
deslizantes, aditivos para la compresión, aglutinantes o
disgregantes de comprimidos, o materiales encapsulantes. En los
polvos, el excipiente puede ser un sólido finamente dividido que
está mezclado con el compuesto de fórmula I finamente dividido. En
los comprimidos el compuesto de fórmula I puede estar mezclado con
un excipiente que tiene las propiedades de compresión necesarias en
proporciones adecuadas, y se compacta para adquirir la forma y
tamaño deseados. Dichos polvos y comprimidos pueden contener hasta
99% en peso del compuesto de fórmula I. Los excipientes sólidos
adecuados para su utilización en la composición de la invención
incluyen fosfato de calcio, estearato de magnesio, talco, azúcares,
lactosa, dextrina, almidón, gelatina, celulosa, metilcelulosa,
carboximetilcelulosa de sodio, polivinilpirrolidina, ceras de bajo
punto de fusión y resinas intercambiadoras de iones.
En la composición de la invención puede
utilizarse cualquier excipiente líquido, aceptable desde el punto de
vista farmacéutico, adecuado para la preparación de soluciones,
suspensiones, emulsiones, jarabes y elixires. Los compuestos de
fórmula I puede disolverse o suspenderse en un excipiente líquido,
aceptable desde el punto de vista farmacéutico, tal como agua, un
disolvente orgánico, o aceites o grasas aceptables desde el punto
de vista farmacéutico, o una mezcla de los mismos. Dicha
composición líquida puede contener otros aditivos farmacéuticos
adecuados tales como solubilizantes, emulsionantes, tampones,
conservantes, edulcorantes, saborizantes, dispersantes, espesantes,
colorantes, reguladores de la viscosidad, estabilizantes u
osmorreguladores, o similares. Ejemplos adecuados de excipientes
líquidos para la administración oral y parenteral incluyen agua
(especialmente cuando contiene aditivos como los mencionados
anteriormente, por ejemplo, derivados de celulosa, preferiblemente
solución de carboximetilcelulosa de sodio), alcoholes (incluidos
alcoholes monohídricos y alcoholes polihídricos, por ejemplo,
glicoles) o sus derivados, o aceites (por ejemplo, aceite de coco y
aceite de cacahuete fraccionados). Para la administración
parenteral el excipiente puede ser también un éster graso tal como
oleato de etilo o miristato de isopropilo.
Las composiciones de la invención que son
soluciones o suspensiones estériles son adecuadas para inyecciones
intramusculares, intraperitoneales o subcutáneas. Las soluciones
estériles también pueden administrarse por vía intravenosa. La
administración oral puede ser en forma de composición líquida o
sólida. Las composiciones de la invención adecuadas para la
administración oral pueden estar en forma de composición líquida o
sólida.
Para que pueda apreciarse mejor, y con el objeto
de ilustrar la invención más claramente, se exponen a continuación
ejemplos específicos de la misma. Los siguientes ejemplos son
meramente ilustrativos, y de ningún modo deben considerarse
limitantes del alcance ni de los principios subyacentes de la
invención.
A no ser que se indique lo contrario, todas
partes son partes en peso. Los términos HPLC y RMN se refieren a
cromatografía de líquidos de alta eficacia y a resonancia magnética
nuclear, respectivamente. Los términos EtOAc y Et_{2}O se
refieren a acetato de etilo y a éter dietílico, respectivamente.
Material de
partida
Una solución de 4-hidroxiindol
(3,99 g, 30 mmol), 2-cloroetanol (6,03 ml, 90 mmol)
y trifenilfosfina (23,6 g, 90 mmol) en tetrahidrofurano se trata con
azodicarboxilato de dietilo (14,1 ml, 90 mmol) en atmósfera de
nitrógeno a temperatura ambiente, se agita durante 2 h a
temperatura ambiente y se concentra en vacío, para dar lugar a un
residuo. Se añade al residuo éter dietílico enfriado y el óxido de
trifenilfosfina sólido se precipita y se elimina por filtración. El
filtrado se concentra y se purifica por cromatografía rápida (gel
de sílice, EtOAc/hexano: 1,5/8,5) para dar lugar a un aceite. Tras
la trituración con Et_{2}O/hexano (1/10), se obtiene el compuesto
del título en forma de sólido blanco, 4,8 g (82%) p.f. 60ºC,
identificado mediante análisis de RMN y de espectro de masas.
Material de
partida
Una solución agitada de
4-(2-cloroetoxi)-1H-indol
(3,4 g, 17,4 mmol) en tetrahidrofurano se trata con hidruro de sodio
(60% en aceite mineral, 1,04 g, 26,1 mmol) en atmósfera de
nitrógeno a temperatura ambiente, se agita durante 30 minutos, se
trata con cloruro de bencenosulfonilo (3,4 ml, 26,1 mmol), se agita
a temperatura ambiente durante toda la noche y se trata con
NaHCO_{3} saturado y EtOAc. Las fases resultantes se separan. La
fase acuosa se extrae con EtOAc y la fase orgánica combinada se
lava secuencialmente con H_{2}O y NaCl saturado, se seca con
MgSO_{4} y se concentra en vacío, para dar lugar a un residuo. El
residuo se purifica por cromatografía rápida (gel de sílice,
EtOAc/hexano: 2/8) para dar lugar al compuesto del título en forma
de sólido blancuzco, 4,94 g (86%), p.f. 85-87ºC,
identificado mediante análisis de RMN y de espectro de masas.
Material de
partida
Una suspensión de
4-(2-cloroetoxi)-1-(fenilsulfonil)-1H-indol
(3,35 g, 10 mmol) y azida de sodio (1,95 g, 30 mmol) en
dimetilformamida anhidra se agita en atmósfera de nitrógeno durante
20 h a 60ºC, se vierte en agua y se extrae con éter dietílico. Los
extractos se combinan, se lavan secuencialmente con HCl 1 N,
H_{2}O y NaCl saturado, se secan con MgSO_{4} y se concentran
en vacío, para dar lugar al producto del título en forma de sólido
blancuzco, 3,3 g (96%), identificado mediante análisis de RMN y de
espectro de masas.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
2-{[1-(fenilsulfonil)-1H-indol-4-il]oxi}etilazida
(3,3 g, 9,6 mmol) y trifenilfosfina (3,67 g, 14 mmol) en
tetrahidrofurano y agua se agita en atmósfera de nitrógeno durante
24 h a temperatura ambiente y se filtra. El filtrado se concentra
en vacío y el residuo resultante se purifica por cromatografía
rápida (gel de sílice, EtOAc/MeOH/NH_{4}OH: 8,5/1,5/0,05), para
dar lugar al compuesto del título en forma de sólido blancuzco,
2,54 g (80%), p.f. 71-73ºC, identificado mediante
análisis de RMN y de espectro de masas.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
2-{[1-(fenilsulfonil)-1H-indol-4-il]oxi}etilamina
(0,20 g, 0,63 mmol) en acetato de etilo se trata con HCl en éter
dietílico (1 M, 0,7 ml) y se filtra. La pasta del filtro se seca en
vacío, para dar lugar al producto del título en forma de sólido
rosado, 0,21 g, p.f. 198-200ºC, identificado
mediante análisis de RMN y de espectro de masas.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
2-{[1-(fenilsulfonil)-1H-indol-4-il]oxi}etilamina
(0,316 g, 1,0 mmol),
tetrahidro-4H-piran-4-ona
(0,09 ml, 1,00 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (0,312 g, 1,4
mmol) en 1,2-dicloroetano se trata con ácido acético
(0,06 ml) a temperatura ambiente, se agita en atmósfera de nitrógeno
durante 18 h, se desactiva con NH_{4}OH acuoso concentrado y se
diluye con cloruro de metileno y agua. La capa acuosa se separa y se
extrae con cloruro de metileno. La capa orgánica y los extractos se
combinan, se lavan con NaCl saturado, se secan con Na_{2}SO_{4}
y se concentran en vacío. El residuo resultante se purifica por
cromatografía rápida (gel de sílice, EtOAc/MeOH/NH_{4}OH:
9/1/0,05), para dar lugar a la amina libre del producto del título
en forma de aceite transparente, 0,36 g (90%).
La sal de HCl se prepara en HCl y acetato de
etilo, para dar lugar al producto del título en forma de sólido
blancuzco, p.f. 229-230ºC, identificado mediante
análisis de RMN y de espectro de masas.
\newpage
Ejemplos 7a y
7b
Una mezcla de
2-{[1-(fenilsuofonil)-1H-indol-4-il]oxi}etilamina
(0,316 g, 1,0 mmol), m-anisaldehído (0,12 ml, 1,0 mmol) y
triacetoxiborohidruro de sodio (0,312 g, 1,4 mmol) en
1,2-dicloroetano se trata con ácido acético (0,06
ml) a temperatura ambiente, se agita en atmósfera de nitrógeno a
temperatura ambiente durante 18 h, se desactiva con NH_{4}OH
acuoso concentrado y se diluye con cloruro de metileno y agua. La
capa acuosa se separa y se extrae con cloruro de metileno. La capa
orgánica y los extractos se combinan y se lavan con NaCl saturado,
se secan con Na_{2}SO_{4} y se concentran en vacío, para dar
lugar a un residuo. El residuo se purifica por cromatografía rápida
(gel de sílice, EtOAc/MeOH/ NH_{4}OH: 9,5/0,5/0,05), para dar
lugar a la amina libre de 7a, 0,20 g (36%) en forma de aceite
transparente, y a la amina libre de 7b, 0,135 g (31%) en forma de
aceite transparente.
La sal de HCl de 7a se prepara en acetato de
etilo y HCl anhidro en éter, para dar lugar al producto 7a del
título en forma de sólido blanco, p.f. 194-196ºC,
identificado mediante análisis de RMN y de espectro de masas.
La sal de HCl de 7b se prepara en acetato de
etilo y HCl anhidro en éter, para dar lugar al producto 7b del
título en forma de sólido blanco, p.f. 189-190ºC,
identificado mediante análisis de RMN y de espectro de masas.
Una mezcla de
2-{[1-(fenilsulfonil)-1H-indol-4-il]oxi}etilamina
(0,316 g, 1,0 mmol), formaldehído (0,16 ml, 2,0 mmol) y
triacetoxiborohidruro de sodio (0,446 g, 2,0 mmol) en
1,2-dicloroetano se agita en atmósfera de nitrógeno
a temperatura ambiente durante 48 h, se desactiva con NH_{4}OH
acuoso concentrado, y se diluye con cloruro de metileno. La capa
acuosa se separa y se extrae con cloruro de metileno. La capa
orgánica y los extractos se combinan, se lavan con NaCl saturado,
se secan con Na_{2}SO_{4} y se concentran en vacío. El residuo
resultante se purifica por cromatografía rápida (gel de sílice,
EtOAc/MeOH/NH_{4}OH: 9,5/0,5/0,03), para dar lugar a la amina
libre en forma de sólido blanco, 0,215 g (36%).
La sal de HCl se prepara en acetato de etilo y
HCl anhidro en éter, para dar lugar al producto del título en forma
de sólido blanco, p.f. 140-142ºC, identificado
mediante análisis de RMN y de espectro de masas.
Una mezcla de
4-(2-cloroetoxi)-1-fenilsulfonil-1H-indol
(0,50 g, 1,5 mmol) y morfolina (1,30 ml, 15 mmol) en
dimetilformamida (DMF) se agita en atmósfera de nitrógeno a 80ºC
durante 18 h, se enfría hasta la temperatura ambiente, se desactiva
con agua, y se extrae con éter dietílico. Los extractos de éter
combinados se lavan con cloruro de sodio saturado, se secan con
MgSO_{4}, y se concentran en vacío. El residuo resultante se
purifica por cromatografía rápida (gel de sílice,
EtOAc/MeOH/NH_{4}OH: 9,7/0,5/0,05), para dar lugar a la amina
libre en forma de sólido blanco, 0,48 g (83%).
La sal de HCl se prepara en acetato de etilo y
HCl, para dar lugar al producto del título en forma de sólido
blanco, p.f. 140-142ºC, identificado mediante
análisis de RMN y de espectro de masas.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
4-(2-cloroetoxi)-1-fenilsulfonil-1H-indol
(0,323 g, 1,0 mmol) y piperidina (0,99 ml, 10 mmol) en
dimetilformamida (DMF) se agita en atmósfera de nitrógeno a 80ºC
durante 18 h, se enfría hasta la temperatura ambiente, se desactiva
con agua, y se extrae con éter dietílico. Los extractos de éter se
combinan, se lavan con cloruro de sodio saturado, se secan con
MgSO_{4} y se concentran en vacío. El residuo resultante se
purifica por cromatografía rápida (gel de sílice,
EtOAc/MeOH/NH_{4}OH: 9,7/0,5/0,05), para dar lugar a la amina
libre en forma de aceite de color amarillo claro 0,34 g (88%).
La sal de HCl se prepara en acetato de etilo y
HCl, para dar lugar al producto del título en forma de sólido de
color amarillo claro, p.f. 131-133ºC, identificado
mediante análisis de RMN y de espectro de masas.
\newpage
Material de
partida
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\vskip1.000000\baselineskip
Una solución agitada de
1-acetil-4-(2-cloroetoxi)-indazol
(1,50 g, 6,3 mmol) en metanol se trata con ácido clorhídrico (6,3
ml, HCl 1,0 M en Et_{2}O, 6,3 mmol) a temperatura ambiente, se
calienta a 65ºC en atmósfera de nitrógeno durante 18 h, se enfría
hasta la temperatura ambiente y se concentra en vacío. El residuo
resultante se neutraliza con NaOH 1 N (6,0 ml) y se diluye con
H_{2}O y acetato de etilo. Las fases se separan y la fase acuosa
se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se
lavan con agua y NaCl saturado, se secan con Na_{2}SO_{4} y se
concentran en vacío, para dar lugar al producto del título (1,2 g)
en forma de sólido amarillo, identificado mediante análisis de RMN
y de espectro de masas.
Material de
partida
Una solución agitada de
4-(2-cloroetoxi)-1H-indazol
(1,1 g, 5,59 mmol) en tetrahidrofurano se trata con NaH (0,335 g,
60% en aceite mineral, 8,39 mmol) en atmósfera de nitrógeno a
temperatura ambiente, se agita durante 30 minutos, se trata con
cloruro de bencenosulfonilo (0,86 ml, 6,71 mmol), se agita a
temperatura ambiente durante 18 h, se desactiva con agua y acetato
de etilo diluido. Las fases se separan y la fase orgánica se lava
con agua y salmuera, se seca con MgSO_{4} y se concentra en
vacío. El residuo resultante se purifica por cromatografía rápida
(gel de sílice, EtOAc/hexano: 3/7), para dar lugar al producto
deseado en forma de sólido blanco, 1,75 g (93%), p.f.
102-104ºC, identificado mediante análisis de RMN y
de espectro de masas.
Una mezcla de
4-(2-cloroetoxi)-1-(fenilsulfonil)-1H-indazol
(0,337 g, 1,0 mmol) y piperidina (0,20 ml, 2,0 mmol) en
N,N-dimetilformamida (DMF) se agita en atmósfera de
nitrógeno a 80ºC durante 18 h, se enfría, se desactiva con agua con
hielo, y se diluye con acetato de etilo. Las fases se separan. La
fase acuosa se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas se
combinan, se lavan con agua y NaCl saturado, se secan con
MgSO_{4} y se concentran en vacío, para dar lugar a un residuo
oleaginoso de color amarillo. El residuo se disuelve en acetato de
etilo, se trata con HCl 1 M
(1 ml, HCl 1 M en Et_{2}O) y se filtra. La pasta del filtro se seca en vacío, para dar lugar al producto del título en forma de sólido blancuzco, 354 mg, p.f. 87-89ºC, identificado mediante análisis de RMN y de espectro de masas.
(1 ml, HCl 1 M en Et_{2}O) y se filtra. La pasta del filtro se seca en vacío, para dar lugar al producto del título en forma de sólido blancuzco, 354 mg, p.f. 87-89ºC, identificado mediante análisis de RMN y de espectro de masas.
Una suspensión de
4-(2-cloroetoxi)-1-(fenilsulfonil)-1H-indazol
(0,66 g, 1,96 mmol) y azida de sodio (0,382 g, 5,87 mmol) en
N,N-dimetilformamida se agita en atmósfera de
nitrógeno a 60ºC durante 24 h, se enfría, se desactiva con HCl 1 N y
se extrae con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavan
con agua y NaCl saturado, se secan con Na_{2}SO_{4} y se
concentran en vacío, para dar lugar a un residuo sólido amarillo.
El residuo se disuelve en tetrahidrofurano, se trata con
trifenilfosfina (0,771 g, 2,94 mmol) y agua, se agita a temperatura
ambiente durante 18 h y se concentra en vacío. El residuo resultante
se purifica por cromatografía rápida (gel de sílice, EtOAc/
NH_{3} 2 M en MeOH: 90/10) para dar lugar a la amina libre (0,41
g) en forma de goma. La goma se disuelve en acetato de etilo y se
trata con HCl anhidro en éter. La mezcla de reacción se filtra y la
pasta del filtro se seca con aire, para dar lugar al producto del
título en forma de sólido blanco, p.f. 201-203ºC,
identificado mediante análisis de RMN y de espectro de masas.
Ejemplos 15 y
16
Utilizando esencialmente los mismos
procedimientos descritos en los ejemplos 11, 12 y 13, y empleando el
cloruro de arilsulfonilo, se obtienen los compuestos presentados en
la Tabla I, identificados mediante análisis de RMN y de espectro de
masas.
Una suspensión de
2-{[1-(fenilsulfonil)-1H-indazol-4-il]oxi}etilamina
(0,10 g, 0,31 mmol),
tetrahidro-4H-piran-4-ona
(0,03 ml, 0,31 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (0,097 g,
0,43 mmol) en 1,2-dicloroetano se trata con ácido
acético (0,03 ml) a temperatura ambiente, se deja agitándose en
atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 18 h, se
desactiva con NaOH 1 N (2 ml) y se diluye con agua y una mezcla 4:1
de cloruro de metileno:isopropanol. Las fases se separan y la fase
acuosa se extrae otra vez con una mezcla 4:1 de cloruro de
metileno:isopropanol. Las fases orgánicas se combinan, se lavan con
agua y salmuera, se secan con Na_{2}SO_{4} y se concentran en
vacío. El residuo resultante se disuelve en una mezcla 4:1 de
acetato de etilo:isopropanol, se trata con HCl anhidro en éter, y se
filtra, para dar lugar al producto del título en forma de sólido
blanco, p.f. 173-175ºC, identificado mediante
análisis de RMN y de espectro de masas.
Utilizando esencialmente los mismos
procedimientos descritos en el Ejemplo 17 y sustituyendo la
tetrahidrotiopiran-4-ona como
reaccionante, se obtiene el producto del título en forma de sólido
blanco, p.f. 182-184ºC, identificado mediante
análisis de RMN y de espectro de masas.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución agitada de
1-[(4-nitrofenil)sulfonil]-4-[2-(1-piperidinil)etoxi]-1H-indazol
(0,39 g, 0,91 mol) en metanol se trata con níquel Raney, seguido por
hidracina (0,2 ml, 6,3 mmol), se agita a 0ºC durante 2 h y se
decanta. El catalizador se lava con una mezcla de metanol:cloruro
de metileno 3:7. Los lavados y el sobrenadante se combinan y se
concentran en vacío. El residuo resultante se purifica por
cromatografía rápida (gel de sílice, EtOAc/NH_{3} 2 M en metanol
8:2) para dar lugar al producto del título en forma de sólido
blanco, 0,15 g, p.f. 149-150ºC (descompuesto),
identificado mediante análisis de RMN y de espectro de masas.
La afinidad de los compuestos de prueba por el
receptor de serotonina 5-HT6 se determina de la
siguiente manera. Se recogen células HeLa cultivadas que expresan
receptores 5-HT6 humanos clonados y se centrifugan a
baja velocidad (1.000 x g) durante 10,0 min para eliminar el medio
cultivo. Las células recogidas se resuspenden en medio volumen de
solución salina fisiológica tamponada con fosfato, recién preparada,
y vuelven a centrifugarse a la misma velocidad. Esta operación se
repite otra vez. Las células recogidas se homogeneizan a
continuación en diez volúmenes de Tris\cdotHCl 50 mM (pH 7,4) y
EDTA 0,5 mM. El homogeneizado se centrifuga a 40.000 x g durante
30,0 min y el precipitado se recoge. El sedimento obtenido se
resuspende en 10 volúmenes de tampón Tris\cdotHCl y se centrifuga
nuevamente a la misma velocidad. El sedimento final se resuspende
en un pequeño volumen de tampón Tris\cdotHCl y se determina el
contenido de proteínas tisulares en volúmenes alícuotas de
10-25 \mul. Se utilizó seroalbúmina bovina como
patrón para la determinación de proteínas siguiendo el método
descrito por Lowry et al., J. Biol. Chem., 193: 265
(1951). El volumen de las membranas celulares resuspendidas se
ajusta para dar obtener una suspensión con una concentración de
proteínas tisulares de 1,0 mg/ml. La suspensión de membranas
preparada (concentrada 10 veces) se distribuye en alícuotas de 1,0
ml y se conserva a -70ºC hasta su utilización en experimentos de
fijación
posteriores.
posteriores.
Los experimentos de fijación se realizan en una
placa de microvaloración de 96 pocillos, en un volumen total de 200
\mul. A cada pocillo se le añade la siguiente mezcla: 80,0 \mul
de tampón de incubación que consta de tampón Tris\cdotHCl 50 mM
(pH 7,4) que contiene MgCl_{2} 10,0 mM y EDTA 0,5 mM, y 20 \mul
de [^{3}H]-LSD (actividad específica: 86,0
Ci/mmol, comercializado por Amersham Life Science), 3,0 nM. La
constante de disociación, K_{D}, del [^{3}H]-LSD
en el receptor de serotonina humano 5-HT6 es 2,9
nM, determinada por fijación hasta saturación con concentraciones
crecientes de [^{3}H]-LSD. La reacción se inicia
mediante la adición final de 100,0 \mul de suspensión tisular. La
fijación no específica se mide en presencia de metiotepina 10,0
\muM. Los compuestos de prueba se añaden en un volumen de 20,0
\mul.
Se deja que la reacción transcurra en la
oscuridad durante 120 min a temperatura ambiente, y en ese momento
el complejo de receptor-ligando unido se separa por
filtración en una placa de filtros para 96 pocillos utilizando un
colector Packard Filtermate® 196. El complejo unido depositado en
el disco del filtro se deja secar con aire y se mide la
radiactividad en un aparato Packard TopCount® equipado con seis
detectores con fotomultiplicadores, después de añadir a cada pocillo
40,0 \mul de líquido de centelleo Microscint®-20. La placa de
filtros se somete a termosellado y se hace el recuento en un
aparato Packard TopCount® con una eficacia para el tritio del
31,0%.
31,0%.
La fijación específica al receptor
5-HT6 se define como la radiactividad total unida
menos la cantidad unida en presencia de metiotepina no marcada 10,0
\muM. La fijación en presencia de varias concentraciones del
compuesto de prueba se expresa como porcentaje de la fijación
específica en ausencia del compuesto de prueba. Los resultados se
representan como logaritmo del porcentaje unido frente al logaritmo
de la concentración del compuesto de prueba. El análisis de
regresión lineal de los puntos de medida, utilizando el programa
informático Prism®, permitió determinar tanto los valores de
CI_{50} como de K_{i} de los compuestos de prueba con límites de
confianza del 95%. Se traza una recta de regresión lineal de los
puntos de medida, a partir de la cual se determina el valor de
CI_{50}, mientras que el valor de K_{i} se determina utilizando
la siguiente ecuación:
K_{i} =
CI_{50} / (1 +
L/K_{D})
en la que L es la concentración de
ligando radiactivo utilizado, y K_{D} es la constante de
disociación del ligando para el receptor, ambas expresadas en
nM.
Utilizando este ensayo se determinaron los
siguientes valores de K_{i}, que se compararon con los valores
obtenidos con compuestos representativos que se sabe que se unen al
receptor 5-HT6. Los datos se muestran a continuación
en la Tabla II.
| Compuesto de prueba (Ej n^{o}) | Ki de la unión a 5-HT6 (nM) |
| 5 | 2,0 |
| 6 | 6,0 |
| 7a | 94% @ 1 \muM* |
| 7b | 95% @ 1 \muM* |
| 8 | 4,0 |
| 9 | 92% @ 1 \muM* |
| 10 | 7,0 |
| 13 | 2,0 |
| 14 | 1,0 |
| 15 | 76% @ 1 \muM* |
| 16 | 19,0 |
| 17 | 6,0 |
| 18 | 11,0 |
| 19 | 1,0 |
| Ejemplos comparativos | Ki de la unión a 5-HT6 (nM) |
| Clozapina | 6,0 |
| Loxapina | 41,4 |
| Bromocriptina | 23,0 |
| Metiotepina | 8,3 |
| Mianserina | 44,2 |
| Olanzepina | 19,5 |
| *% de inhibición a una concentración de 1 \muM |
Como puede apreciarse a partir de los resultados
presentados anteriormente, los compuestos de la presente invención
tienen una elevada afinidad por el receptor de serotonina
5-HT6.
Claims (14)
1. Compuesto de fórmula I
en la
que
- W es SO_{2};
- X es CR_{7} o N;
- Y es CR_{8} o N, con la salvedad de que cuando X es N, entonces Y debe ser CR_{8};
- Z es O, SO_{p} o NR_{9};
- R_{1} y R_{2} son, cada uno independientemente, H o alquilo C_{1}-C_{6};
- n es un número entero 2, 3 o 4;
- R_{3} y R_{4} son, cada uno independientemente, H, CNR_{10}NR_{11}R_{12}, o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, cicloheteroalquilo, arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido, o R_{3} y R_{4} pueden formar, junto con el átomo al que están unidos, un anillo de 3a 6 miembros, opcionalmente sustituido, que contiene opcionalmente otro heteroátomo seleccionado a partir de O, N o S;
- R_{5} es H, halógeno, CN, OR_{13}, CO_{2}R_{14}, CONR_{15}R_{16}, CNR_{17}NR_{18}R_{19}, SO_{2}NR_{20}R_{21}, SO_{q}R_{22} o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, cicloheteroalquilo, fenilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido;
- m es un número entero 1, 2 o 3;
- p y q son, cada uno independientemente, 0 o un número entero 1 ó 2;
- R_{6} es un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, arilo o heteroarilo, opcionalmente sustituido;
- R_{7} y R_{8} son, cada uno independientemente, H, halógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, arilo, heteroarilo o alcoxi C_{1}-C_{6}, cada uno opcionalmente sustituido;
- R_{9} es H o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, cicloheteroalquilo, arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido;
- R_{10}, R_{11}, R_{12}, R_{15}, R_{16}, R_{17}, R_{18} y R_{19} son, cada uno independientemente, H o alquilo C_{1}-C_{4};
- R_{13} es H, COR_{23} o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido;
- R_{14} es H o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido;
- R_{20} y R_{21} son, cada uno independientemente, H o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido; y
- R_{22} y R_{23} son, cada uno independientemente, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, arilo o heteroarilo, opcionalmente sustituido; o
una sal del mismo, aceptable desde
el punto de vista farmacéutico, en el que el término
"heteroarilo" se refiere a un sistema de anillo aromático de 5
a 10 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos, que pueden ser
iguales o distintos, seleccionados a partir de N, O o S; el término
"haloalquilo" se refiere a un grupo C_{n}H_{2n+1} que
tiene uno a 2n+1 átomos de halógeno que pueden ser iguales o
distintos; y el término "haloalcoxi" se refiere a un grupo
OC_{n}H_{2n+1} que tiene uno a 2n+1 átomos de halógeno que
pueden ser iguales o
distintos.
2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que
Z es 0.
3. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en el
que n es 2.
4. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que R_{6} es un grupo arilo o
heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido.
5. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en el que X es CR_{7} y R_{5} y R_{7}
son H.
6. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en el que R_{1} y R_{2} son H.
7. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en el que R_{3} y R_{4} forman, junto
con el átomo al que están unidos, un anillo de 5 o 6 miembros que
contiene opcionalmente un átomo de oxígeno.
8. Compuesto según la reivindicación 1,
seleccionado de entre el grupo constituido por:
2-{[1-(fenilsulfonil)-1H-indol-4-il]oxi}etilamina;
4-(2-morfolin-4-iletoxi)-1-(fenilsulfonil)-1H-indol;
1-(fenilsulfonil)-4-(2-piperidin-1-iletoxi)-1H-indol;
N-(2-{[1-(fenilsulfonil)-1H-indol-4-il]oxi}etil)tetrahidro-2H-piran-4-amina;
N,N-bis(3-metoxibencil)-2-{[1-(fenilsulfonil)-1H-indol-4-il]oxi}etanamina;
N-(3-metoxibencil)-2-{[1-(fenilsulfonil)-1H-indol-4-il]oxi}etanamina;
N,N-dimetil-2-{[1-(fenilsulfonil)-1H-indol-4-il]oxi}etanamina;
1-(fenilsulfonil)-4-[2-(1-piperidinil)etoxi]-1H-indazol;
2-{[1-(fenilsulfonil)-1H-indazol-4-il]oxi}etilamina;
N-(2-{[1-(fenilsulfonil)-1H-indazol-4-il]oxi}etil)tetrahidro-2H-piran-4-amina;
N-(2-{[1-(fenilsulfonil)-1H-indazol-4-il]oxi}etil)tetrahidro-2H-tiopiran-4-amina;
1-[(4-nitrofenil)sulfonil]-4-[2-(1-piperidinil)etoxi]-1H-indazol;
1-[(4-fluorofenil)sulfonil]-4-[2-(1-piperidinil)etoxi]-1H-indazol;
4-{[4-[2-(1-piperidinil)etoxi]-1H-indazol-1-il}sulfonil)anilina;
y
una sal de los mismos, aceptable
desde el punto de vista
farmacéutico.
9. Utilización de un compuesto de fórmula I según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 en la preparación de un
medicamento para el tratamiento de un trastorno del sistema
nervioso central relacionado con, o afectado por, el receptor
5-HT6 en un paciente, en la que dicho trastorno es
un trastorno motor, trastorno de ansiedad o trastorno
cognitivo.
10. Utilización de un compuesto de fórmula I
según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 en la preparación de
un medicamento para el tratamiento de un trastorno del sistema
nervioso central relacionado con, o afectado por, el receptor
5-HT6 en un paciente, en la que dicho trastorno es
esquizofrenia o depresión.
11. Utilización según la reivindicación 9, en la
que dicho trastorno cognitivo es un trastorno por déficit de
atención.
12. Utilización según la reivindicación 9, en la
que dicho trastorno cognitivo es enfermedad de Alzheimer o
enfermedad de Parkinson.
13. Composición farmacéutica que comprende un
excipiente aceptable desde el punto de vista farmacéutico y un
compuesto de fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1 a
8.
\newpage
14. Método de preparación de un compuesto según
la reivindicación 1, que comprende una de las siguientes etapas:
- a)
- hacer reaccionar un compuesto de fórmula (Va)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que hal es un halógeno, por
ejemplo, cloro o bromo, y n, m, W, X, Y, Z, R_{1}, R_{2},
R_{5} y R_{6} son como se ha definido en la reivindicación 1,
con una amina de
fórmula
HNR_{3}R_{4}
en la que R_{3} y R_{4} son
como se ha definido en la reivindicación 1, estando protegidos
dichos reaccionantes en los sitios reactivos y/o en los grupos
sustituyentes reactivos según sea necesario, y eliminar todos los
grupos protectores, para dar lugar al correspondiente compuesto de
fórmula
(I);
o
- b)
- reducir un compuesto de fórmula (VIa)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que n, m, Z, W, X, Y,
R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{5} y R_{6} son como se ha
definido en la reivindicación 1, para dar lugar a un compuesto de
fórmula (I) en el que R_{3} y R_{4} son ambos
H;
o
- c)
- someter a alquilación reductiva un compuesto de fórmula (I) como se ha definido en la reivindicación 1, en el que R_{3} y R_{4} son hidrógeno, con un agente alquilante de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
en la que A y B representan
independientemente H, o un grupo, opcionalmente sustituido, alquilo
de 1-5 átomos de carbono, alquenilo de
2-5 átomos de carbono, alquinilo de
2-5 átomos de carbono, arilo, heteroarilo o
cicloheteroalquilo,
o A y B representan juntos un anillo cicloalquilo
o cicloheteroalquilo de 3-6 miembros, opcionalmente
sustituido,
para dar lugar a un compuesto de fórmula (I) en
el que R_{3} y R_{4} son ambos metilo, o R_{3} es hidrógeno y
R_{4} es alquilo de 1-6 átomos de carbono,
alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de
2-6 átomos de carbono,
aril-CH_{2}-,
heteroaril-CH_{2}-, cicloalquilo o
cicloheteroalquilo, opcionalmente sustituidos;
o
- d)
- convertir un compuesto de fórmula (I) que tiene un grupo sustituyente reactivo en un compuesto diferente de fórmula I;
o
- e)
- convertir un compuesto básico de fórmula (I) en una sal por adición de ácido, o viceversa.
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