TW593278B

TW593278B - 1-aryl-or 1-alkylsulfonylbenzazole derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands

Info

Publication number: TW593278B
Application number: TW090132299A
Authority: TW
Inventors: Ping Zhou; Michael Gerard Kelly
Original assignee: Wyeth Corp
Priority date: 2001-01-23
Filing date: 2001-12-26
Publication date: 2004-06-21
Also published as: JP4208573B2; US20030149018A1; ATE312078T1; CA2435566A1; EA200300829A1; DE60207815D1; US6919354B2; DK1353904T3; EP1353904B9; NO20033300L; DE60207815T2; ES2250638T3; CN1273450C; MXPA03006479A; PL364568A1; US6710069B2; EA006057B1; ZA200306542B; AR034203A1; EP1353904B1

Description

593278 五、發明說明（1 ) 發_明背景口午夕中S神經系統疾病例如焦慮，憂鬱，運動神經疾病等等相信涉及神經傳遞物質5_羥色胺（5_HT或ser()t〇nin) 的失常。5 -經色胺座落於中樞及周邊神經系統，且知可影響多種狀況，包括精神疾病，運動神經活性，飮食行爲，性活性’以及神經內分泌調節作用等等。5 _羥色胺的功效疋經由各種5-HT受器亞型（5-HT receptor subtypes)調節。已知的5·ΗΤ受器包括各種5-HT1(例如5-HT1A)，5-ΗΤ2(例如 5-ΗΤ2Α)，5-ΗΤ3，5-ΗΤ4，5-ΗΤ5，5-ΗΤ6 及 5-ΗΤ7亞型。最近鑑定的人類5 -羥色胺-6 ( 5 - ΗΤ6 )受器亞型已被選殖，並發表其mRNA的廣泛分布。已於嗅球，紋狀體，核斜倚區（nucleus accumbens)，齒回以及海馬體的CA1，CA2 及CA3區觀察到最高程度的5-HT6受器mRNA。小腦顆粒層，部分間腦核，扁桃體，及皮質內發現低程度的5-HT6受器mRNA。北方點墨分析顯現5-HT6受器mRNA完全存在於腦部，僅有少數證明存在於周邊組織。5 -HT6受器除了其 mRNA座落於紋狀體，嗅球及核斜倚區之外，許多抗精神病劑爲5-HT6受器高親和力，故推定這些化合物的許多臨床作用可能透過此受器仲介。因此相信5 -HT6受器配體有效用於若干CNS疾病之治療，例如焦慮’憂鬱’癲癇’強迫症，注意力不足症，偏頭痛，認知記憶之增強（例如阿茲海默症（A 1 z h e i m e r ’ s d i s e a s e )之治療）’睡眠疾病’飮食 593278 五、發明說明（2) 疾病（例如厭食或貪食），神經退化性疾病（例如頭創傷或中風），恐慌症發作，戒除藥物濫用（例如古柯鹼，酒精，尼古丁或苯并二吖庚因），精神分裂症等等，或若干腸胃道疾病之治療，例如刺激性腸症候群。因此，本發明目的之一爲提供化合物可用於作爲治療劑 ’治療5 - HT6受器相關或受其影響之中樞神經系統疾病。本發明另一目的爲提供治療方法及醫藥組成物，可用於治療5 - HT6受器相關或受其影響之中樞神經系統疾病精神疾病。本發明特色爲所提供之化合物也可用於進一步硏究並說明5-HT6受器。本發明這些及其他目的與特色將更淸楚詳細說明如下。 1明槪沭本發明提供一種式I化合物平4

其中 w 爲 S〇2 ， C〇，CONH ， CSNH 或 CH2 ; X爲CR7或N ; Y爲CR8或N，但當X爲N時，則Y必須爲CRS ; 593278 五、發明說明（3) Z爲〇，S〇P $ NR9 ; 心及R2各自獨立爲Η或CVC6烷基； η爲整數2，3或4 ; R3及R4各自獨立爲Η，CNR]()NRnR12，或選擇性經取代之 CVQ烷基，C2-C6烯基，CVC6炔基，C3-C6環烷基，環雜烷基，芳基或雜芳基，或h及R4可與其附著的原子共同形成選擇性經取代之3-至6-員環’其選擇性含有額外選自0，N或S之雜原子； R5 爲 Η ，鹵素，CN ，〇RI3 ， C02R14 ， C〇NR】5R16 ， CNR17NR18R19，S02NR2〇R2I，SOqR22，或選擇性經取代之 c!-c6烷基，c2-c6烯基，（：2<6炔基’ c3-c6環烷基，環雜烷基，苯基或雜芳基； m爲整數1，2或3 ; p及q各自獨立爲〇或整數1或2; R6爲選擇性經取代之…-(^烷基’芳基或雜芳基； R7及Rs各自獨立爲Η，鹵素或選擇性經取代之C!-C6烷基，芳基，雜芳基或CrG院氧基； ^爲Η或選擇性經取代之C】-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6 炔基，C3-C6環烷基，環雜烷基，芳基或雜芳基； R]()，R"，Rj2’ Rl5’ Rl7’ Rl8 及 Rl9 各自獨 1 爲 Η 或 C丨-C 4院基； R]3爲Η，COR23或選擇性經取代之C】-C6烷基，C2-C6烯基，（^-〇6快基’方基或雜方基， 593278 五、發明說明 (4) Ri 4爲Η或選擇性經取代之Cj - C6烷基，芳基或雜芳基， R 2 〇及各自獨立爲Η或選擇性經取代之（：i-C6 烷基 ? 芳基或雜芳基； R 2 2 及 R 2 3 各自獨立爲選擇性經取代之Cj-C6 院基，芳基或雜方基；或其醫藥可接受鹽。本發明也提供方法及組成物可用於治療5-HT6受器相關或受其影響之中樞神經系統疾病。發明之詳細說明 5- 羥色胺 -6(5-HT6)受器爲最近以分子選殖鑑定之受器之一。由於其能結合廣大範圍之精神病治療用治療性化合物及其引人注目地分佈於腦部，故已顯著引起興趣於那能與該受器交互作用或影響他的新穎化合物。目前尙不知兀全選擇性的激動劑（agonist)。顯著的努力成果了解 5- HT6受器於精神病治療，認知機能障礙，運動神經功能及控制，記憶，情緒等等可能扮演的角色。爲此，認真的尋求展現結合親和力於5-HT6受器之化合物作爲硏究 5- HT6 受器之助手以及作爲有潛力之治療劑於中樞神經系統疾病之治療〇現今令人驚訝地發現式I之1 -芳基-或1 -烷基磺醯基苯并氮唑衍生物展現5-HT6親和力。故該苯并氮唑衍生物有利於作爲與 5-HT6受器相關或受其影響之中樞神經系統 (CNS )疾病治療用之有效治療劑。因此本發明提供式I -6 - 之 593278 五、發明說明（5) 1 -芳基-或1 -烷基磺醯基苯并氮唑衍生物

其中 W 爲 S〇2 ， C〇，C〇NH ， CSNH 或 CH2 ; X爲CR7或N ; Y爲CR8或N，但當X爲N時，則Y必須爲CR8 ; Z 爲〇，soP m NR9 ； Ri及R2各自獨立爲Η或Cj -C6烷基； n爲整數2，3或4 ; r3 及R4各自獨立爲 Η，CNR10NR】iR12，或巳擇性經取代之 C] C( ，烷基，c2-c6 烯基，c2-c6 炔基，C3d C6 ：Π四院基，環雜院基，芳基或雜芳基，或R：3及 r4可與其附著的原子共同形成選擇性 :經取代之 3-至6-員環，其選擇性含有額外 CEB 培白〇，N或 S之雜原子 > r5 爲 Η ，鹵素， 'CN ， OR 13 ? C〇2R 1 4 ，C0NR 15^16 1 CNRr 7NR】8R 1 9 5 S02NR2〇· R2】’ S〇qR2 2，或選擇性經取代之C!- c6 院基，C: 厂c6烯基， c2-c6炔基，c3-c6 環烷基 TS3. 雜烷基，苯基或雜芳基； m爲整數1，2或3 ; 593278 五、發明說明（6) P及Q各自獨立爲0或整數1或2; I爲選擇性經取代之烷基，芳基或雜芳基； ^7及R8各自獨立爲H，鹵素或選擇性經取代之（^-匕烷基，芳基，雜芳基或^-匕烷氧基； R9爲Η或選擇性經取代之CVC6烷基，C2-C6烯基，C2-C6 炔基，C3-C6環烷基，環雜烷基，芳基或雜芳基； RlO，R]1，Rl2，Rl5，Rl6，Rl7，Rl8 及 Rl9 各自獨立爲 Η 或 C! -C4烷基； R13爲Η，COR23或選擇性經取代之烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，芳基或雜芳基； R]4爲Η或選擇性經取代之Ci-q烷基，芳基或雜芳基； R20及R21各自獨立爲Η或選擇性經取代之烷基，芳基或雜芳基； R22及R23各自獨立爲選擇性經取代之烷基，芳基或雜芳基；或其醫藥可接受鹽。說明書及申請專利範圍中使用“鹵素”一詞是指Bi:，C1， I或F ; “環雜烷基”一詞是指含有1或2相同或不同選自 N，0或S之雜原子之C5 - C7環院基環系，以及選擇性含有一雙鍵。代表性環烷基環系包括文中所指之下列各環，其中Q爲NR，0或S，以及R爲Η或如下所述之選擇性取代基0 593278 五、發明說明（7)

33乃弋弋弋弋Q

R 同樣的，說明書及申請專利範圍中使用“雜芳基”一詞是指05-(：10芳香環系，含有1或2相同或不同之選自N，〇或S之雜原子。此等雜芳基環系包括吡咯基，唑基，噚唑基，噻唑基，咪唑基，呋喃基，噻吩基，喹啉基，異喹啉基，吲哚啉基，苯并噻吩基，苯并呋喃基，苯并異噚唑基等等。“鹵烷基”一詞是指CnH2n + 1基，含有1至2n+l個相同或不同之鹵原子；以及“鹵烷氧基”一詞是指OCnH2n + I基，含有1至2n + l個相同或不同之鹵原子。於說明書及申請專利範圍中，當所指烷基，C2-C6 烯基，C2-C6炔基，C3-C7環烷基，環雜烷基，芳基或雜芳基選擇性經取代時，此選擇性存在之取代基可爲一或多種慣用於發展醫藥組成物或改良此化合物以影響其結構/活性、持久性、吸收性、穩定性或其他有益特性者。此等取代基之特定實例包括鹵素原子，硝基，氰基，氰硫基，氰氧基，羥基，烷基，鹵烷基，烷氧基，鹵烷氧基，胺基，院胺基，二烷胺基，甲醯基，烷氧羰基，羧基，烷醯基，院硫基，烷亞磺醯基，烷磺醯基，胺甲醯基，烷醯胺基，苯基，苯氧基，苄基，苄氧基，雜環基或環烷基，以鹵素 593278 五、發明說明（8) 原子或低級烷基爲佳。典型可存在至多3個取代基。當任何上述取代基代表或含有烷基取代基時，可爲直線或分支且含至多1 2個碳原子，較佳至多6個碳原子，更佳至多4 個碳原子。醫藥可接受鹽可爲式I化合物形成之酸加成鹽，以及醫藥可接受酸例如磷酸，硫酸，氫氯酸，氫溴酸，檸檬酸，順-丁烯二酸，琥珀酸，反-丁烯二酸，乙酸，乳酸，硝酸，磺酸，對甲苯磺酸，甲磺酸等等。本發明較佳化合物爲式I化合物中W爲S02或C0。較佳者亦爲式I化合物中Z爲0。另一較佳之本發明化合物爲式I化合物中η爲2。更佳之本發明化合物爲式I化合物中R6爲選擇性經取代之芳基或雜芳基。本發明之更佳化合物爲式I化合物中W爲S02 ; h及R2 爲Η;以及η爲2。另一本發明之更佳化合物爲式I化合物中W爲S02 ; Z爲0 ; X爲CR7 ;以及R3及R4可與其附著的原子共同形成選擇性經取代之5 _至6 _員環，其選擇性含有一 0原子。本發明之較佳化合物爲： 2 ·{[ 1 -(苯磺醯基）-1 Η -吲哚-4 -基]氧基}乙胺； 4 - ( 2 -嗎福啉-4 -基乙氧基）-1 -(苯磺醯基）_ 1 η -吲哚； 1-(苯擴醯基）-4 - ( 2 -六氫卩比Π定-1 -基乙氧基）-1 Η -卩弓丨哚； Ν-(2-{[1-(苯磺醯基）-1Η -吲哚-4-基]氧基}乙基）-四氫 -2Η-吡喃-4-胺； -10- 593278 五、發明說明（9) N，N -貳（3 -甲氧苄基）-2·{[κ(苯磺醯基）_1H-吲哚•基] 氧基}乙胺； N-(3 -甲氧苄基）-2-{[1-(苯磺醯基卜丨^吲哚_4_基]氧基}乙胺； Ν，Ν·二甲基-2- {[1-(苯磺醯基）-1}1-吲哚_4_基]氧基}乙胺； 1 -(苯磺醯基）-4 · [ 2 · ( 1 -六氫吡啶基）乙氧基卜1 Η _吲唑 2 - {[ 1 -(苯磺醯基）-1 Η -吲D坐-4 -基]氧基）乙胺； Ν·(2-{[1-(苯磺醯基）-1Η -吲唑_4_基]氧基}乙基）-四氫 -2Η-吡喃·4·胺； Ν - ( 2 - {[ 1 -(苯磺醯基）-1 Η -吲唑-4 -基]氧基}乙基）-四氫 -2Η-噻吡喃-4-胺； 1 - [( 4 -硝苯基）磺醯基]-4 - [ 2 ·( 1 -六氫吡啶基）乙氧基卜 1Η -吲唑； 1-[(4 -氟苯基）磺醯基]·4-[2-(1-六氫吡啶基）乙氧基]· 1 Η -吲唑； 4 - ( { 4 - [ 2 - ( 1 -六氫D比卩定基）乙氧基]· 1 η _卩彳丨卩坐—1 ·基丨磺酿基）苯胺；或其醫藥可接受鹽。本發明化合物可使用慣用合成方法製備，並視需要使用標準分離及離析技術。舉例而言，式I化合物中w爲s〇2 ’ 及R2爲Η’以及Z爲0者’可製備自經由式I〗經苯 -11- 593278 五、發明說明（1〇) 并氮唑中間體與式I I I鹵烷醇於三苯基膦及偶氮二羧酸二乙酯存在下反應而得式IV鹵烷氧基衍生物；磺酸化該式 I V衍生物而得式V之1 -磺醯基苯并氮唑化合物；以及·以適當胺置換該式V化合物之鹵基而得所欲之式la化合物。反應順序示於流程圖I，其中Ha 1代表鹵原子。

流程圖I

base ι^ο2α

da)

(V) 另外，式la化合物可製備自經由中間體式V與NaN3'反應形成對應之式VI苯并氮唑氧基烷疊氮化物；以三苯基膦還原該式VI疊氮化物而得式I化合物，其中Z爲0以及R!、R2、R3及R4爲H(Ib);以及選擇性烷化該式lb化合物而得式I a化合物。反應示於流程圖I I。 -12- 593278 五、發明說明（11 )

流程圖π

類似地，式I化合物中W爲S02以及Z爲S，可製備自經由可利用適當苯并氮唑基硫醇起始物質及運用以上流程圖I及11所示本質上相同之反應順序製備。式I化合物中W爲S02以及Z爲NH(Ic)，可製備自經由磺酸化式V I I硝基苯并氮唑中間體而得對應之式V I Π之 1-磺醯基衍生物；還原式VIII化合物而得對應之式Ix胺 ;反應該胺與式X鹵烷基醛而得式XI鹵烷基胺衍生物；以及以適當胺置換該式XI衍生物而得所欲之式1 c化合物反應順序示於流程圖I I I。 593278 五、發明說明（12)

流程圖III NO〇

1) 鹼 -^ 2) ReSC^Cl

S02R6 [Η]

S〇2R6 hnr3r4

式I化合物中w爲CO以及Z爲0，可製備自經由式IV 化合物與適當異氰酸鹽或羰基或胺甲醯基鹵化物於鹼存在下反應。運用這些及其他慣用方法可從易於取得之起始物質製備式I化合物。本發明之式I化合物有利運用在治療與5 - ΗΤ6受器相關 -14- 593278 五、發明說明（13 ) 或受其影響之中樞神經系統疾病’例如運動，情緒，精神病’ δ忍知’神經退化等疾病。因此，本發明提供一方法於有其需要之病人治療與5 - ΗΤ6受器相關或受其影響之中樞神經系統（CNS )疾病，包括對該病人投與治療有效量之如上敘述之式I化合物。此化合物可口服或非經腸投與或以有效投與之任何已知常用方法對有其需要之病人給予治療劑。治療特定CNS疾病投與之治療有效量可依據病人欲治療之特定狀況、大小、年齡、以及反應型態，疾病的嚴重度，負責醫師之判斷等等。通常口服投與之每日有效量約爲 0.01 至 1,000 mg/kg，較佳約爲 0.5 至 500 mg/kg，以及非經腸投與之有效量約爲0. 1至100 mg/kg，較佳約爲 0.5 至 50 mg/kg。實際進行時，本發明化合物以固體或液體形式投與，可爲淨配方或含有一種或多種慣用醫藥可接受載劑或賦形劑。因此本發明提供之醫藥組成物包含醫藥可接受載劑以及有效量之如上敘述之式I化合物。適用於本發明組成物之固體載劑包括一種或多種物質作爲調味劑，潤滑劑，助溶劑，懸浮劑，塡裝劑，滑動劑’ 助壓劑，結合劑，藥錠崩散劑或包被膠囊物質。於粉末中，載劑爲細微分割固體，其混與細微分割之式I化合物。於藥錠中，式I化合物與載劑混合，該載劑具有適當比例之所需壓縮部份並緊壓爲預定形狀及大小。該粉末及藥錠

-15- 593278 五、發明說明（彳4) 可含有高達重量99%之式I化合物。適合於本發明組成物之固體載劑包括磷酸鈣，硬脂酸鎂，滑石，糖，乳糖，糊精，澱粉，明膠，纖維素，甲基纖維素，鈉羧甲基纖維素，聚乙烯吡咯酮，低熔點蠟，以及離子交換樹脂。任何醫藥可接受液體載劑適用於製備溶液，懸浮液，乳液，糖漿以及酏劑者可運用於本發明組成物中。式I化合物分可溶解或懸浮於醫藥可接受液體載劑，例如水，有機溶劑，或醫藥可接受油或脂肪，或其混合物。該液體載劑可含有其他適當醫藥添加劑，例如助溶劑，乳化劑，緩衝液，防腐劑，增甜劑，調味劑，懸浮劑，增厚劑，染料，黏性調節劑，穩定劑，滲透調節劑等等。用於口服及非經腸投與之液體載劑適當實例包括水（特別含有上述添加劑 ’例如纖維素衍生物，以鈉羧甲基纖維素溶液爲佳），醇（包括單元醇及多元醇，例如二醇）或其衍生物，或油（例如分級分離之椰子油及花生油）。用於非經腸投與載劑亦可爲油性酯，例如油酸乙酯或肉宣蔻酸異丙酯。本發明組成物之無菌溶液或懸浮液適用於肌肉內，腹膜內或皮下注射。無菌溶液也可用於靜脈內投與。適用於口服投與之本發明組成物可爲液體或固體組成物形式。爲更淸楚了解及更明確舉例說明本發明，以下文中例舉明確的實施例。下列實施例僅供舉例說明，在任何方面不認定爲本發明範圍及其本質爲基礎之限制。

除非有其他說明，全部部分是指重量部分。術語HPLC -16- 593278 五、發明說明（15 ) 及NMR分別指高成形液體色層分析及核磁共振。術語 EtOAc及Et20分別指乙酸乙酯及二乙基醚。實施例1 4 - ( 2 ·氯乙氣基1 Η -吲哚之製備 0Η

+ ΗΟ

4 -羥基吲哚（3 . 99 g，30 mmol )，2 -氯乙醇（6.03 ml， 90 mmol)及三苯基膦（23.6 g，90 mmol)於四氫呋喃之溶液在室溫氮下處以偶氮二羧酸二乙酯（14.1 ml, 90 mmol) ，在室溫攪拌2小時並在真空中濃縮而得殘留物。添加冷卻之二乙基醚至殘留物，沉澱固體之氧化三苯基膦並經由過濾移除。濃縮濾液並以快速色層分析純化（矽凝膠， EtOAc/己烷：1.5/8. 5)而得油狀物。以Et20/己烷（1/10) 硏製之後得到白色固體標題化合物，4.8 g( 82%) mp 6 0 °C ，經NMR及質譜分析確認。實施例2 4 -_ ( 2 -氯乙氧基1 -(苯磺醯基丨η -吲哚之製備

-17- 593278 五、發明說明（16 ) 4-(2-氯乙氧基）-1Η-吲哚（3.4 g，17.4 mmol)於四氫呋喃之擾拌彳谷液在室溫氣下處以氫化鈉（6 0 %於礦物油中， 1 · 04 g，26 · 1 mmol ) ’攪拌30分鐘，處以苯磺醯氯 (3 . 4ml，26 . 1 mmol )，在室溫攪拌隔夜，然後處以飽和 NaHC03及EtOAc。分開所得相。以EtOAc萃取水相，合倂之有機相連續經水及飽和NaCl淸洗，經MgS04乾燥並在真空中濃縮而得殘留物。殘留物經快速色層分析純化（矽凝膠，EtOAc/己烷：2/8)而得灰白色固體標題化合物， 4.94g(86%) mp 8 5 - 87°C，經NMR及質譜分析確認。實施例3 2-丨「1-(苯磺醯基）_1H -明丨哚-4 -某1氣基）疊氮乙基之製

4 - ( 2 -氯乙氧基）· 1 -(苯磺醯基）-1 Η -吲哚（3 . 3 5 g , lOmmol)及疊氮化鈉（1·95 g，30 mmol)於無水二甲基甲醯胺之懸浮液，在氮下6(TC攪拌20小時，倒入水中並經乙酸乙酯萃取。合倂萃取物，連續經1N HC1，水及飽和 NaCl淸洗，經MgS04乾燥並在真空中濃縮而得灰白色固體標題產物，3.3 96%)，經NMR及質譜分析確認。實施例4 -18- 593278 五、發明說明（17) 2 - { f 1 -(本石貝酿基）-1 Η - D弓丨口朵-4 -基1氣基）乙胺之製備

ο^\^νη2

2 - {[ 1 :(苯磺醯基）-1 Η -吲哚-4 -基]氧基）疊氮乙基（3 . 3 g， 9.6 mmol)及三苯基膦（3.67 g，14 mmol)於四氫呋喃及水之混合物在室溫氮下攪拌2 4小時並過濾。在真空中濃縮濾液且所得殘留物經快速色層分析純化（矽凝膠， Et〇Ac/MeOH/HN4〇H : 8.5/1 .5/0. 05)而得灰白色固體標題化合物，2.54 g(80%) mp 7卜73°C，經NMR及質譜分析確認。實施例5 2 - (「1 -(茏磺醯基）-1 Η -吲哚-4 -基1氧基丨乙胺鹽酸鹽之製備

2 - { [ 1 -(苯磺醯基）· 1 Η -吲哚-4 -基]氧基}乙胺（0 · 20 g , 0.63 mmol)於乙酸乙酯之溶液處以HC1於二乙基醚（1M, 0 . 7 m 1 )並過濾。在真空中乾燥濾塊而得粉紅色固體標題產物，0.21 g，mp 1 9 8 - 200°C，經NMR及質譜分析確認。 -19- 593278 五、發明說明（18) -丨「1 -(苯磺醯某）-1 Η -吲哚-4 -基1氣基1 Z甚、|JC| , ll^L喃-4 -胺鹽酸_夕製備

2 -丨[1 -(苯磺醯基）-1 Η -吲哚-4 -基]氧基}乙胺（〇 · 3 1 6 g， 1 .0 mmol )，四氫-4H-吡喃-4·酮（0.09 ml，1 ·00 _〇1 )及二乙醯氧基硼院鈉（0.312 g，1.4 mmol)於1,2 -二氯乙院之混合物在室溫處以醋酸（0 · 06 m 1 )，氮下攪拌1 8小時，以濃ΗΝ40Η水溶液淬熄，並經亞甲基二氯及水稀釋。分開水層並經亞甲基二氯萃取。合倂有機層及萃取物，經飽和 NaCl淸洗，經Na2S04乾燥並在真空中濃縮。所得殘留物經快速色層分析純化（矽凝膠，EtOAc/MeOH/HN4OH : 9/1/0.05)而得淸澈油狀之游離胺標題產物，0.36 g(90%) 〇於HC1及乙酸乙酯中製備HC1鹽而得灰白色固體標題產物，mp 229 -23(TC，經NMR及質譜分析確認。實施例7a及7b (a)N，N-lC (3 -甲氧平基）-Ν-(2-(Π-(苯磺醯基）-1Η -口弓丨哚-4 -基1氧基）乙胺以及（b)N-(3-甲氧；基）-丨「1-( -20- 593278

五、發明說明（19)

乙胺鹽酸鹽之製備

0>) - . -· ·..... 2 - { [ 1 -(苯磺醯基）-1 Η -吲哚-4 -基]氧基}乙胺（0 · 3 1 6 g， 1 - 〇 _〇1 ) ’間-茴香醛（〇. 12 ml , 1 ·〇 mmol )及三乙醯氧基硕 1丨完鈉（0.312 g，1.4 mmol)於1，2-二氯乙烷之混合物在室溫處以醋酸（0 . 0 6 m 1 )，氮下攪拌1 8小時，以濃 ΗΝβΗ水溶液淬熄，並經亞甲基二氯及水稀釋。分開水層並經亞甲基二氯萃取。合倂有機層及萃取物，以飽和NaC1 淸洗’經Na2S04乾燥並在真空中濃縮得到殘留物。殘留物經快速色層分析純化（矽凝膠，EtOAc/M.eOH/HN4OH ·· 9.5/0.5/0.05)而得淸澈油狀之7a之游離胺0.20 g(36%) -21 - 593278 五、發明說明（2〇) ，以及淸澈油狀之7 b之游離胺0 . 1 3 5 g ( 3 1 % )。於乙酸乙酯及無水HC1於乙醚中製備7a的HC1鹽而得白色固體之7a標題產物，mp 1 94 - 1 96°C，經NMR及質譜分析確認。於乙酸乙酯及無水HC1於乙醚中製備7b的HC1鹽而得白色固體之7b標題產物，mp 1 89 - 1 90°C，經NMR及質譜分析確認。實施例8 N , N -二甲基-N - ( 2 - ί「1 -(苯磺醯基）· 1 Η -吲哚-4 -基1氧某| 乙胺鹽酸鹽之製備

2 - {[ 1-(苯磺醯基）-1 Η -吲哚-4 -基]氧基丨乙胺（0 . 3 1 6 g， 1.0 _〇1)，甲醛（0.16 ml，2.0 _〇 1 )及三乙醯氧基硼烷鈉（ 0.446 g, 2.0 mmol)於1,2-二氯乙院之混合物在室溫氮下攪拌48小時，以濃HN40H水溶液淬熄，並經亞甲基二氯稀釋。分開水層並經亞甲基二氯萃取。合倂有機層及萃取物，以飽和NaCl淸洗，經Na2S04乾燥並在真空中濃縮。所得殘留物經快速色層分析純化（矽凝膠， EtOAc/Me〇H/HN4OH : 9 . 5/0 · 5/0 · 03 )而得白色固體之游離胺 0 . 21 5 g(36%)。 -22- 593278 五、發明說明（21 ) 於乙酸乙酯及無水HC 1於乙醚中製備HC 1鹽而得白色固體之標題產物，mp 14〇-142°C，經NMR及質譜分析確認。實施例Q 4_ - ( 2 -嗎福琳-4 -某乙氧基）-1 -(本石黃酿基）-1 Η _ P弓丨口朵鹽西奢 i之製備 0^/Nv_/0

4 -(2 -氛乙氧基）·1-苯磺酿基- ΙΗ-卩引卩朵(0.50，1.5 mmol) 及嗎福啉（1·30 ml, 15 mmol)於二甲基甲醯胺（DMF)之混合物在80°C氮下攪拌1 8小時，冷卻至室溫，以水淬熄並以二乙基醚萃取。合倂乙醚萃取物，並以飽和氯化鈉淸洗，經MgS04乾燥並在真空中濃縮。所得殘留物經快速色層分析純化（矽凝膠，EtOAc/MeOH/HN4OH:9.7/0.5/0.05)而得白色固體之游離胺〇 . 48 g( 83%)。於乙酸乙酯及HC1中製備HC1鹽而得白色固體之標題產物，mp 1 40 - 1 42°C，經NMR及質譜分析確認。實施例10 1-(苯磺醯基）( 2 -六氫吡卩宏-]_基乙氧基）_ 1 η -吲哚鹽酸鹽之製備 -23- 593278 五、發明說明（22 )

4-(2 -氯乙氧基）-1-苯磺醯基-1H-吲哚（0.323，1. 0_〇1 ) 及六氫吡啶（0.99 ml，10 mmol)於二甲基甲醯胺（DMF)之混合物在80°C氮下攪拌18小時，冷卻至室溫，以水淬熄並以二乙基醚萃取。合倂乙醚萃取物，並以飽和氯化鈉淸洗，經MgS04乾燥並在真空中濃縮。所得殘留物經快速色層分析純化（矽凝膠，EtOAc/MeOH/HN4OH: 9.7/0.5/0.05) 而得淡黃色油狀之游離胺0 . 34 g( 88%)。於乙酸乙酯及HC1中製備HC1鹽而得淡黃色固體之標題產物，mp 131-133°C，經NMR及質譜分析確認。實施例1 1 4,(2 -氯乙氣基）·1Η_ 口弓[口坐之製備 1

coch3

1-乙醒基- 4- (2 -氯乙氧基）-1Η -吲哗（1.50 g, 6.3 mmol) 於甲醇之攪拌溶液在室溫處以氫氯酸（6.3 ml, 1.0 M HC1 於Et20，6.3 mmol)，在651：氮下加熱18小時，冷卻至室溫並在真空中濃縮。以IN NaOH( 6 . 0 ml )中和所得殘留 -24- 593278 五、發明說明（23 ) 物，並以水及乙酸乙酯稀釋。分開所得相並以乙酸乙酯萃取水相。合倂之有機相連續經水及飽和NaC 1淸洗，經 Na2S04乾燥並在真空中濃縮而得黃色固體標題產物（1 . 2 g) ，經NMR及質譜分析確認。實施例1 2 4 - ( 2 -氯乙氯某）-1 -(苯磺醯某1 Η -吲唑之製備〇〜C1

4-(2-氯乙氧基）-1Η-吲唑（1.1 g，5.59 mmol)於四氫呋喃之攪拌溶液在室溫氮下處以NaH( 0.3 3 5 g, 60%於礦物油中，8.39 mmol)，攪泮30分鐘，處以苯擴醯氯（0.86 ml， 6 . 71 mmol )，在室溫攪拌18小時，以水淬熄並經乙酸乙酯稀釋。分開所得相，有機相經水及鹽水淸洗，經MgS04 乾燥並在真空中濃縮。所得殘留物經快速色層分析純化（矽凝膠，EtOAc/己烷：3/7)而得白色固體標題產物，1 . 75 g(93%) mp 1 02 - 1 04°C，經NMR及質譜分析確認。實施例13 1 -苯磺醯某卜4 -「1 -六氣吡啶）乙氧某1 - 1 Η -吲晔鹽酸鹽之製備 -25- 593278

4-(2 -氯乙氧基）-iH -口引口坐.（0.337 g, 1.0 mmol)及六氫吡啶（0.20 ml, 2.0 mmol)於N，N-二甲基甲醯胺（DMF)之混合物在80°C氮下攪拌18小時，冷卻，以冰水淬熄並經乙酸乙酯稀釋。分開所得相。以乙酸乙酯萃取水相。合倂有機相，經水及飽和NaCl淸洗，經MgS04乾燥並在真空中濃縮而得黃色油狀殘留物。殘留物溶解於乙酸乙酯，處以1 Μ HC1(1 ml, 1Μ HC1於Et20)並過濾。在真空中乾燥濾塊而得灰白色固體標題產物，3 54 mg，mp 87 - 89°C，經NMR及質譜分析確認。實施例1 4 9,-丨「1 -苹碏醯某1 Η -吲_ - 4 -某1氧基}乙胺鹽酸鹽之製 l)NaN3 〇^^^碼.HC1

4-(2·氯乙氧基）-1H_吲唑（〇·6ό g，1.96 mmol)及疊氮化鈉（0 . 3 8 2 g，5 · 8 7 m m ο 1 )於N , N -二甲基甲醯胺之懸浮液在6 0 °C氮下擾伴2 4小時’冷卻’以1 N H C 1午熄並經乙酸 -26- 593278 五、發明說明（25 ) 乙酯萃取。合倂之萃取物經水及飽和NaCl淸洗，經 Na2S04乾燥並在真空中濃縮而得黃色固體殘留物。殘留物溶解於四氫呋·喃，處以三苯基膦（0.771 g，2.94 mmol)及水，在室溫攪拌1 8小時並在真空中濃縮。所得殘留物經快速色層分析純化（矽凝膠，EtOAc/2M NH3於MeOH : 90 / 10) 而得膠狀游離胺（0 . 4 1 g )。膠狀物溶解於乙酸乙酯，處以於乙醚之無水HC 1。過濾反應混合物並風乾濾塊而得白色固體標題產物，mp 20 1 - 203 °C，經NMR及質譜分析確認。實施例1 5及1 6 i v(芳基磺醯基）-4 -「2 - ( 1-六氣吡啶某）乙氧基1 - 1 Η -吲 π坐鹽酸鹽之製備

使用本質上與實施例1 1，1 2及1 3所述之相同程序並運用適當的芳基擴醯氯製備表I中所示化合物，並經NMR及質譜分析確認。 -27- 593278

五、發明說明（26 )

表I

實施例號碼 15 16 < 4-硝苯基 4-氟苯基 • HC1 Mp M+H °C 117-119 431 122(分解） 404 复施例17 N ·( 2 -丨Π -(苯磺醯基）-1 Η -吲唑-4 -某1氧基）乙基）四氫二· 2Η-吡喃-4-胺之製備

2 - { [ 1-(苯磺醯基）-1Η -吲唑-4-基]氧基}乙胺（〇· 10 g， 0.31 mmol)，四氫-4H-吡喃-4-酮（0.03 ml, 0.31 mmol) 及三乙醯氧基硼烷鈉（〇·〇97 g，0.43 mmol)於1,2-二氯乙烷之懸浮液在室溫處以醋酸（〇 · 〇3 m 1 )，氮下在室溫攪拌 18小時，以IN NaOH(2 ml )淬熄，並以水及4 : 1之亞甲基二氯：異丙醇之混合物稀釋。合倂有機相，以水及鹽水淸 -28- 593278 五、發明說明（27 ) 洗，經Na2S04乾燥並在真空中濃縮。所得殘留物溶解於 4 : 1之乙酸乙酯··異丙醇之混合物，處以於乙醚之無水 HC1並過濾而得白色固體標題產物，mp 173-175°C ’經 NMR及質譜分析確認。實施例1 8 N - ( 2 - {「1 -(苯碏醯基）-1 Η -吲唑-4 -基1氯基）_乙基）四氫-2Η -噻晚喃-4 -胺_酪鹽之製備

筒用本質上與實施例1 7所述之相同程序並以四氫-4Η -_吡喃-4 -酮取代作爲反應物而得白色固體標題產物，mp 1 82 - 1 84°C，經NMR及質譜分析確認。實施例1 9 li-.( 1,_42 - ( 1二六氯吡啶某）乙氣基1 - ! η -吲唑-1 -基1磺醯某）苯胺之製備

-29- 593278 五、發明說明（28 ) 1 - [( 4 -硝苯基）磺醯基]-4 - [ 2 - ( 1 -六氫吡啶基）乙氧基 ]1H-吲唑（0.39 g，0.91 mmol)於甲醇之攪拌溶液處以蘭尼鎳（Raney Ni ckel )，隨後處以聯胺（〇 . 2 ml，6 . 3 mmol ) ，在〇 °C攪拌2小時並倒出。以3 : 7之甲醇：亞甲基二氯混合物淸洗催化劑。合倂淸洗液及上淸液，並在真空中濃縮。所得殘留物經快速色層分析純化（砂凝膠，E t 0 A c / 2 Μ ΝΗ3於甲醇8 : 2)而得白色固體標題產物，〇. 15 g，mp 1 49 - 1 50°C (分解），經NMR及質譜分析確認。實施例20 測試化合物之5 - HT6結合親和力之比較値測試化合物於5-羥色胺5-ΗΤ6受器之親和力以下列方法評估。採集表現人類經選殖之5-ΗΤ6受器的Hela細胞培養，然後以低速（1，〇〇〇 X g)離心分鐘以移除培養液。採集之細胞懸浮於一半體積之新鮮生理磷酸鹽緩衝鹽液，並以相同速度再離心。此操作再重複一次。然後收集之細胞於 10 體積之 50 mM Tris.HCl(pH 7.4)以及 0.5 mM EDTA中均質化。均質物以40,000 x g離心30分鐘並收集沉澱物。所得小片（？6 1161)再懸浮於1〇體積之1^3.1^1 緩衝液，並以相同速度再離心。最終之小片懸浮於小體積之Tns.HCl緩衝液且組織蛋白內容物於分裝之10-25微升（// 1 )體積中測定。根據Low r y等人所述之方法（k Biol , Chem.，193:26 5 ( 1 95 1 ))測定蛋白質，使用牛血淸白蛋白（BS A )爲標準。懸浮之細胞膜體積調整濃度爲每毫

-30- 593278 五、發明說明（29 ) 升懸浮液含1 . 0毫克組織蛋白。製備膜懸浮液（1 0倍濃縮）分裝爲1.0 ml體積並保存在-70°C直到用於後續之結合實驗。 ·

結合測量於96井微滴定板格式中進行，總體積200 // 1 。對每井加入下列混合物：80 . 0 μ 1培育緩衝液，該緩衝液組成爲50mMTns.HC緩衝液（pH7.4)以及含有10.◦mM MgCl2 及 0.5 EDTA 及 20 // 1 之 3.0 ηΜ 之[3!·!]-LSD(S.A·， 86.0 Ci/mmol，獲自 Amersham Life Science) 。在人類5-HT6受器之[3H]-LSD解離常數KD爲2.9 nM，其係測定自與增加濃度之[3H ] - LSD飽和結合。反應起始係經由最終添加1 00.0 // 1組織懸浮液。非專一性結合係在 1 0 . 0 // Μ甲硫詩平（M e t h i 〇 t h e p i η )存在下測量之。測試化合物以20.0// 1體積添加。

反應在室溫於黑暗中進行120分鐘，其間已結合之配體 -受格複合物在96井單一灑器及Packard® Filtermate 1 9 6 H a r v e s t濾除。風乾被攔截在濾器盤上之已結合複合物，以及在每一淺井添加40/z 1 Microscint-20問爍劑之後於Packard TopCount®裝置六組光電信增器偵檢器測量放射性。以熱封閉單一濾器平板，於3 1 · 0%氚效力之 Packard TopCount®內計數。對5 -HT6受器之專一性結合定義爲全部放射性結合量少於存在1 0 · 0 // Μ未標識甲硫詩平之結合量。不同濃度測試化合物存在時之結合，係以不含測試化合物時專一性結合 -31 - 593278 五、發明說明（3〇) 之百分比表示。然後這些結果以結合對數％( log%)對測試化合物之對數濃度作圖。數據點之非線性回歸分析是經由電腦以Prism®程式輔助，產生測試化合物的IC5()及Ki値 (9 5 %信賴限制）。作圖數據點之線性回歸線，從其決定 IC5Q値且L値經由下列方程式計算測定： K1 = IC5〇/(1+L/Kd) 其中L爲使用之放射性配體濃度，以及KD爲配體對受器之解離常數，皆以nM表示。使用此分析測定下列Ki値，並與已知用於證明5 -HT6 受器結合之代表性化合物所得之値比較。數據如下表I I 所示。表II 測試化合物（實施例編號） 5-HT6 結合 Ki (nM) 5 2.0 6 6.0 7a 94% @ 1 // Μ* 7b 95% @ 1 //Μ* 8 4.0 9 92% @ 1 /i Μ* 10 7.0 13 2.0 14 1.0 15 76% @ 1 n Μ* -32- 593278 五、發明說明（31 ) 16 19.0 17 6.0 18 11.0 19 1.0 比較實施例 5-HT6 結合 Ki(nM) 克羅力平（Clozapine) 6.0 羅薩平（Loxapine) 41.4 溴克立丁（Bromocriptin) 23.0 甲硫詩平（Me thi othepin) 8.3 面絲林（Mianserin) 44.2 歐拉立平（Olanzepine) 19.5 *在1 // Μ濃度之抑制％從以上結果看出本發明化合物對5 -羥色胺5 - ΗΤ6受器展現高度親和力。 -33-

Claims

I593278 「、申請專利範圍。-一〜· '.一 — - …一·_ 第90 1 32299號「作爲5-羥基色胺-6配體之1-芳·•或1-烷基磺醯基苯并氮唑衍生物」專利案 (92年12月修正）六、申請專利範圍 1. 一種式I之化合物，平4

其中 W爲s〇2 ; X 爲 CR7 ; Y爲CR8或N ; Z爲〇， I及R2各自獨立爲Η ; η爲整數2 ; 1及R4各自獨立爲Η， CVC6烷基含1個選自〇或 S雜原子之C5-C7環雜烷基，可經烷氧基取代之苄基，或R3及R4可與其附著的原子共同形成3-至6-員環，其可含有額外一雜原子〇 ; 'R5 爲 Η ; πι爲整數3 ; 593278 t、申請專利範圍 r6爲可經胺基、硝基或鹵素取代之苯基； 1及R8各自獨立爲Η ; 或其醫藥可接受鹽。 2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中W爲S〇2。 3. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中Z爲〇。 4. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中η爲2。 5. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R6爲可經胺基、硝基或鹵素取代之苯基。 6. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中X爲CR7，以及 R5及R7爲Η。 7. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中&及R2爲Η，Ζ 爲0，以及η爲2。 8. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中W爲S02，Ζ爲 ◦，以及R3及R4可與其附著的原子共同形成選擇性經取代之5 -至6 -員環，其選擇性含有一 0原子。 9. 如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自： 2 - {[ 1 -(苯磺醯基）-1 Η -吲哚-4 -基]氧基}乙胺； 4 - ( 2 -嗎福啉-4 -基乙氧基）-1 -(苯磺醯基）-1Η -吲哚； 1 -(苯磺醯基）-4 - ( 2 -六氫吡啶-1 -基乙氧基）-1 Η -吲哚； Ν - ( 2 - { [ 1-(苯磺醯基）-1Η -吲哚-4 -基]氧基}乙基卜四氫- 2Η-吡喃-4-胺； Ν，Ν -貳（3 -甲氧苄基）-2 - { [ 1 -(苯磺醯基）· 1 Η -吲哚- 593278 六、申請專利範圍 4 -基]氧基}乙胺； N - ( 3 -甲氧；基）· 2 _ {[丨_ (苯磺醯基）_丨H _吲哚-4 _基] 氧基}乙胺； N，N -二甲基_2-{[1_(苯磺醯基）_1H_吲哚-4_基]氧基} 乙胺； I (苯磺醯基）-4 - [ 2 - ( 1 -六氫吡啶基）乙氧基]-1 Η -吲唑； 2· { [ 1 -(苯磺醯基）_ 1Η_吲唑-4_基]氧基}乙胺； Ν-(2-{[ΐ-(苯磺醯基）·1Η_吲唑-4_基]氧基}乙基）_ 四氫-2 Η - Ift喃-4 -胺； Ν-(2-{[1-(苯磺醯基卜1H_吲唑-4-基]氧基}乙基）-四氫- 2H-噻吡喃-4-胺； 1 - [( 4 -硝苯基）磺醯基]_ 4 - [ 2 - ( 1-六氫吡D定基）乙氧基]-1Η -吲唑； 1-[(4 -氟苯基）磺醯基]-4-[2-(1-六氫吡啶基）乙氧基]-1 Η -吲唑； 4 -（{ 4 - [ 2 - ( 1 -六氫吡啶基）乙氧基]-1 Η -吲唑-卜基} 磺醯基）苯胺；或其醫藥可接受鹽。 10. —種用於有其需要之病人治療5-ΗΤ6受器（5-ΗΤ6 r e c ep t ο 1：)相關或受其影響之中樞神經系統疾病之醫藥組成物，包括治療有效量之式I化合物爲活性成分，以及醫藥可接受載劑： 593278 t、申請專利範圍

其中 w爲s〇2 ; X 爲 CR7 ; Y爲CR8或N ; z爲〇； h及R2各自獨立爲Η ; η爲整數2 ; 1及1各自獨立爲Η， CVC6烷基，含1個選自〇或S雜原子之（：5-(：7環雜烷基，可經Ci-Q烷氧基取代之苄基，或心及R4可與其附著的原子共同形成3-至 6 -員環，其可含有額外一雜原子〇； R5 爲 Η ; m爲整數3 ; Re爲可經胺基、硝基或鹵素取代之苯基； 1及1^8各自獨立爲[1; 或其醫藥可接受鹽。 593278 六、申請專利範圍 11. 如申請專利範圍第1 〇項之醫藥組成物，其中該疾病爲運動神經疾病，焦慮疾病或認知疾病。 12. 如申請專利範圍第1 0項之醫藥組成物，其中該疾病爲精神分裂症或憂鬱。 13. 如申請專利範圍第1 1項之醫藥組成物，其中該認知疾病爲注意力不足症。 14. 如申請專利範圍第1 1項之醫藥組成物，其中該認知疾病爲阿兹海默症（A 1 z h e i m e r ’ s d i s e a s e )或帕金森氏症 (Parkinson’s disease) o 15. 如申請專利範圍第1 〇項之醫藥組成物，其中W爲S02 ，乙爲〇，以及η爲2。 16. 如申請專利範圍第1 〇項之醫藥組成物，其中r6爲可經胺基、硝基或鹵素取代之苯基。 17. 如申請專利範圍第1〇項之醫藥組成物，其中X爲CR7 ’以及I、R2、R5及R7爲Η。 18·如申請專利範圍第1 0項之醫藥組成物，其中式I化合物係選自： 2 - {[ 1 -(苯磺醯基）-1 Η -吲哚-4 -基]氧基丨乙胺； 4 - ( 2 -嗎福啉-4 -基乙氧基）-1 -(苯磺醯基）-1 Η -吲哚； 1 -(苯磺醯基）-4 - ( 2 -六氫吡啶-1 -基乙氧基）-1 Η -吲哚； Ν - ( 2 - { [ 1 -(苯磺醯基）-1 Η -吲哚-心基]氧基}乙基卜四氫- 2Η-吡喃-4-胺； 593278 t、申請專利範圍 N，N -貳（3 -甲氧苄基）-2 - {[ 1 -(苯磺醯基）-1 Η -吲哚-4 -基]氣基）乙胺， Ν - ( 3 -甲氧苄基）-2 - {[ 1 -(苯磺醯基）-1 Η -吲哚-4 -基] 氧基}乙胺， Ν，Ν -二甲基-2 - {[ 1 -(苯磺醯基）-1 Η -吲哚-4 -基]氧基）乙胺； 1 -(苯磺醯基）-4 - [ 2 - ( 1 -六氫吡啶基）乙氧基]-1 Η -吲唑； 2 - { [ 1 -(苯磺醯基）-1Η-吲唑-4-基]氧基）乙胺； Ν-(2-{[1-(苯磺醯基）-1Η-吲唑-4-基]氧基丨乙基）- 四氫- 2Η-吡喃-4-胺； 1(2-{[1-(苯磺醯基）-111-吲唑-4-基]氧基}乙基）-四氣-2 Η -瞎壯喃-4 -月女， 1 - [( 4 -硝苯基）磺醯基]-4 - [ 2 - ( 1 -六氫吡啶基）乙氧基]-1 Η -吲唑； 1-[(4 -氟苯基）磺醯基]-4-[2-(1-六氫吡啶基）乙氧基]_ 1 Η -吲唑； 4 - ({ 4 - [ 2 - ( 1 -六氫吡啶基）乙氧基]-1 Η -吲唑-1 -基} 擴醯基）苯胺；或其醫藥可接受鹽。 19. 一種式I a化合物之製備方法， 593278 ^、申請專利範圍 — (CR〗H一 Z

X 爲 CR7 ; Y爲CR8或N ; Z爲〇； 1及1^2各自獨立爲Η ; η爲整數2 ; R3及R4各自獨立爲Η， CVC6烷基，含1個選自〇或S雜原子之C5-C7環雜烷基，可經烷氧基取代之苄基，或1及R4可與其附著的原子共同形成3-至 6 -員環，其可含有額外一雜原子0 ; R5 爲 Η ; m爲整數3 ; R6爲可經胺基、硝基或鹵素取代之苯基；該方法包括令式V’化合物 Hal— (CR】HZ

(V，) 593278 六、申請專利範圍 (其中 Hal 爲 Cl，Br 或 I;以及、R2、1及R6如上述之定義）與胺HNR3R4(其中R3& R4如上述定義）可於非水溶性有機溶劑存在下反應而得所欲之式I a化合物。 20.如申請專利範圍第1 9項之製備方法，其中非水溶性有機溶劑爲四氫呋喃。