JP2001520225A - セロトニン再摂取阻害物質および５−ＨＴ１Ｄα拮抗薬としてのアリールピペラジン - Google Patents
セロトニン再摂取阻害物質および５−ＨＴ１Ｄα拮抗薬としてのアリールピペラジンInfo
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、セロトニン再摂取阻害物質および５−ＨＴ1D α受容体拮抗薬として有用な新規なアリールピペラジンを提供する。
Description
【０００１】 本発明は薬理学および医化学の分野に関連し、セロトニンが影響を及ぼす神経
学系の障害によって生じまたは影響を受ける疾患、特に脳中のセロトニンレベル
の増加およびセロトニン１D α受容体の阻害に関連する疾患の処置に有用である 新規な医薬を提供する。
学系の障害によって生じまたは影響を受ける疾患、特に脳中のセロトニンレベル
の増加およびセロトニン１D α受容体の阻害に関連する疾患の処置に有用である 新規な医薬を提供する。
【０００２】 医薬分野の研究者たちは最近、モノアミンを含有する脳内のニューロンが非常
に多くの生理学的プロセスにおいて極度に重要であり、同様に多くの心理学的プ
ロセスおよび人格に影響を及ぼすプロセスに対して非常に強く影響を及ぼすこと
を発見した。特に、セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン；５−ＨＴ）は生
理学的機能および心理学的機能の両方に影響を及ぼす非常に多数のプロセスに対
する鍵であることが見出されている。従って、脳中のセロトニンの機能に影響を
及ぼす薬物は非常に重要であり、現在では驚くべき多くの異なる療法に使用され
ている。
に多くの生理学的プロセスにおいて極度に重要であり、同様に多くの心理学的プ
ロセスおよび人格に影響を及ぼすプロセスに対して非常に強く影響を及ぼすこと
を発見した。特に、セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン；５−ＨＴ）は生
理学的機能および心理学的機能の両方に影響を及ぼす非常に多数のプロセスに対
する鍵であることが見出されている。従って、脳中のセロトニンの機能に影響を
及ぼす薬物は非常に重要であり、現在では驚くべき多くの異なる療法に使用され
ている。
【０００３】 初期の世代のセロトニンに影響を及ぼす薬物は、機構および治療の観点を考慮
すると、多様な異なる生理学的機能を有する傾向があった。例えば、多数の三環
式抗鬱病薬はセロトニン再摂取の阻害物質として活性であり、また抗コリン様活
性、抗ヒスタミン様活性または抗アルファアドレナリン様活性を有することが現
在知られている。より最近では、インビトロまたはエクソビボにおける個々の受
容体上での薬物の機能を研究することが可能となり、また外因性の作用機構のな
い治療薬が患者にとって有利であるとも認識されている。従って、現在の研究対
象は、例えば特定の同定可能な受容体上でセロトニンの機能だけに影響を及ぼす
薬物の発見である。
すると、多様な異なる生理学的機能を有する傾向があった。例えば、多数の三環
式抗鬱病薬はセロトニン再摂取の阻害物質として活性であり、また抗コリン様活
性、抗ヒスタミン様活性または抗アルファアドレナリン様活性を有することが現
在知られている。より最近では、インビトロまたはエクソビボにおける個々の受
容体上での薬物の機能を研究することが可能となり、また外因性の作用機構のな
い治療薬が患者にとって有利であるとも認識されている。従って、現在の研究対
象は、例えば特定の同定可能な受容体上でセロトニンの機能だけに影響を及ぼす
薬物の発見である。
【０００４】 最近の医化学上の最も劇的な発見はおそらくセロトニン再摂取阻害物質である
フルオキセチンであり、このものは鬱病の処置において極度に有効である。フル
オキセチンは、再摂取阻害物質としてセロトニン摂取担体によるセロトニンの摂
取を減少させることにより、シナプスにおけるセロトニンの利用可能性を増加さ
せる。過剰な摂取から生じるセロトニンニューロンの機能不全は、鬱病並びに中
枢神経系の他の病状を生じる。フルオキセチンは鬱病に対してめざましく有効で
あるだけではなく、非常に多数の他の病気を処置する場合にも有効である。
フルオキセチンであり、このものは鬱病の処置において極度に有効である。フル
オキセチンは、再摂取阻害物質としてセロトニン摂取担体によるセロトニンの摂
取を減少させることにより、シナプスにおけるセロトニンの利用可能性を増加さ
せる。過剰な摂取から生じるセロトニンニューロンの機能不全は、鬱病並びに中
枢神経系の他の病状を生じる。フルオキセチンは鬱病に対してめざましく有効で
あるだけではなく、非常に多数の他の病気を処置する場合にも有効である。
【０００５】 その後数年にわたって、セロトニンが多数の生理学的現象（例えば、食欲、記
憶、体温調節、睡眠、性行動、不安、鬱病および幻覚誘発行動を含む）に直接的
にまたは間接的に関係することが明らかになった［Glennon, R. A. によるJ. Me d. Chem. , 30, 1 (1987)］。
憶、体温調節、睡眠、性行動、不安、鬱病および幻覚誘発行動を含む）に直接的
にまたは間接的に関係することが明らかになった［Glennon, R. A. によるJ. Me d. Chem. , 30, 1 (1987)］。
【０００６】 ５−ＨＴ受容体は中枢神経系（ＣＮＳ；脳および脊髄）中で、および末梢組織
（例えば、胃腸管、肺、心臓、血管および様々な他の平滑筋組織を含む）中で同
定されている。
（例えば、胃腸管、肺、心臓、血管および様々な他の平滑筋組織を含む）中で同
定されている。
【０００７】 多数のタイプの５−ＨＴ受容体が存在することが認められている。これらの受
容体は５−ＨＴ1、５−ＨＴ2および５−ＨＴ3受容体と分類されており、前者は 更に５−ＨＴ1A、５−ＨＴ1B、５−ＨＴ1C、５−ＨＴ1D、５−ＨＴ1Eおよび５−
ＨＴ1Fのサブクラスに分類されている。
容体は５−ＨＴ1、５−ＨＴ2および５−ＨＴ3受容体と分類されており、前者は 更に５−ＨＴ1A、５−ＨＴ1B、５−ＨＴ1C、５−ＨＴ1D、５−ＨＴ1Eおよび５−
ＨＴ1Fのサブクラスに分類されている。
【０００８】 ほとんどのリガンドは５−ＨＴ1D受容体に対する選択性を有しない。スマトリ
プタン（Sumatriptan）は限られた５−ＨＴ1D選択性を持つ。ＧＲ127935もまた 強力且つ選択的な５−ＨＴ1D受容体拮抗薬であると同定されている。Hayerらに よるPharmacological Reviews、46巻、No.2、ページ157〜203 (1994)。
プタン（Sumatriptan）は限られた５−ＨＴ1D選択性を持つ。ＧＲ127935もまた 強力且つ選択的な５−ＨＴ1D受容体拮抗薬であると同定されている。Hayerらに よるPharmacological Reviews、46巻、No.2、ページ157〜203 (1994)。
【０００９】 分子クローニングにより、薬理学的に分かっている５−ＨＴ1D受容体は２つの
別々のものであるが密接に関連した遺伝子であり、ＧＰＲＣスーパーファミリー
の一員である５−ＨＴ1D αおよび５−ＨＴ1D βによってコード化されることが実
証されている。これらの受容体は、保存性の高い（７５％）トランスメンブラン
相同性、および同様な結合特性や二次メッセンジャーカップリング反応（アデニ
ル酸シクラーゼの阻害）を示す。Leonhardt, S.らによるJ. Neurochem, 53: 465
〜471 (1989)。
別々のものであるが密接に関連した遺伝子であり、ＧＰＲＣスーパーファミリー
の一員である５−ＨＴ1D αおよび５−ＨＴ1D βによってコード化されることが実
証されている。これらの受容体は、保存性の高い（７５％）トランスメンブラン
相同性、および同様な結合特性や二次メッセンジャーカップリング反応（アデニ
ル酸シクラーゼの阻害）を示す。Leonhardt, S.らによるJ. Neurochem, 53: 465
〜471 (1989)。
【００１０】 ５−ＨＴ1D α受容体が媒介する疾患およびセロトニンの再摂取を阻害すること
によって媒介される疾患のための新規な化合物および処置を開発することが望ま
れている。
によって媒介される疾患のための新規な化合物および処置を開発することが望ま
れている。
【００１１】 我々は今回、５−ＨＴ1D α受容体上での活性を有し、およびセロトニンの再摂
取を阻害する化合物群を発見した。
取を阻害する化合物群を発見した。
【００１２】 本発明は式Ｉ
【化２】 ［式中、 Ｒ1およびＲ2は各々独立して水素、ハロ、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル)または−(Ｃ 1 〜Ｃ6)アルコキシであり； Ｒ3は水素または−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル)であり； Ｙは−ＣＯ−または−ＣＨ2−であり； Ｚは−ＮＨ−、−Ｎ(ＣＯＲ)−または−ＣＨ2−（式中、Ｒは−(Ｃ1〜Ｃ6)ア ルキルまたは−(Ｃ3〜Ｃ8)シクロアルキルである）であり； ｎおよびｍは各々独立して１〜３の整数である］ の化合物またはそれらの医薬的に許容し得る塩またはそれらの溶媒和物を提供す
る。
る。
【００１３】 本発明は、１個以上の医薬的に許容し得る希釈剤、担体および賦形剤と合わせ
て式Ｉの化合物を含む医薬製剤をも提供する。
て式Ｉの化合物を含む医薬製剤をも提供する。
【００１４】 更に、本発明はセロトニンの再摂取を阻害する方法であって、その阻害を必要
とする哺乳動物に、治療学的に有効量の式Ｉのセロトニン再摂取阻害物質を投与
することを含む方法を提供する。
とする哺乳動物に、治療学的に有効量の式Ｉのセロトニン再摂取阻害物質を投与
することを含む方法を提供する。
【００１５】 加えて、本発明は５−ＨＴ1D α受容体を阻害する方法であって、その阻害を必
要とする哺乳動物に、治療学的に有効量の式Ｉの直接作用する５−ＨＴ1D α拮抗
薬を投与することを含む方法を提供する。
要とする哺乳動物に、治療学的に有効量の式Ｉの直接作用する５−ＨＴ1D α拮抗
薬を投与することを含む方法を提供する。
【００１６】 更に、本発明はセロトニンの再摂取を阻害しおよび５−ＨＴ1D α受容体を阻害
する方法であって、それらの阻害を必要とする哺乳動物に、治療学的に有効量の
式Ｉのセロトニン再摂取阻害物質および５−ＨＴ1D拮抗薬を投与することを含む
方法を提供する。
する方法であって、それらの阻害を必要とする哺乳動物に、治療学的に有効量の
式Ｉのセロトニン再摂取阻害物質および５−ＨＴ1D拮抗薬を投与することを含む
方法を提供する。
【００１７】 本発明はまた、セロトニンの再摂取を阻害することによって媒介される疾患の
病理学的影響を緩和する方法であって、その緩和を必要とする哺乳動物に、治療
学的に有効量の式Ｉのセロトニン再摂取阻害物質を投与することを含む方法をも
提供する。
病理学的影響を緩和する方法であって、その緩和を必要とする哺乳動物に、治療
学的に有効量の式Ｉのセロトニン再摂取阻害物質を投与することを含む方法をも
提供する。
【００１８】 更になお、本発明はまた５−ＨＴ1D α受容体を阻害することによって媒介され
る疾患の病理学的影響を緩和する方法であって、その緩和を必要とする哺乳動物
に、治療学的に有効量の式Ｉの直接作用する５−ＨＴ1D α拮抗薬を投与すること
を含む方法をも提供する。
る疾患の病理学的影響を緩和する方法であって、その緩和を必要とする哺乳動物
に、治療学的に有効量の式Ｉの直接作用する５−ＨＴ1D α拮抗薬を投与すること
を含む方法をも提供する。
【００１９】 本発明はまた、セロトニンの再摂取を阻害することによっておよび５−ＨＴ1D α 受容体を阻害することによって媒介される疾患の病理学的影響を緩和する方法
であって、それらの処置を必要とする哺乳動物に、治療学的に有効量の式Ｉのセ
ロトニン再摂取阻害物質および５−ＨＴ1D α拮抗薬を投与することを含む方法を
も提供する。
であって、それらの処置を必要とする哺乳動物に、治療学的に有効量の式Ｉのセ
ロトニン再摂取阻害物質および５−ＨＴ1D α拮抗薬を投与することを含む方法を
も提供する。
【００２０】 本発明の別の態様は、鬱病または不安を患っているまたは患い易い哺乳動物を
処置する方法であって、それらの処置を必要とする被験者に、治療学的に有効量
の式Ｉの化合物を投与することを含む方法である。
処置する方法であって、それらの処置を必要とする被験者に、治療学的に有効量
の式Ｉの化合物を投与することを含む方法である。
【００２１】 しかしながら、本発明の別の態様は、強迫疾患、肥満、偏頭痛、痛み、特に神
経障害の痛み、過食症、月経前症候群または後期黄体症候群（late luteal synd
rome）、アルコール中毒、タバコ乱用、パニック異常症、不安、脳外傷後症候群
、記憶喪失、老化の痴呆、社会恐怖症、注意不足活動亢進症、破壊的（disrupti
ve）行動異常症、欲求制御異常症、境界人格障害、慢性疲労症候群、早漏、勃起
不全、神経性無食欲症、睡眠障害、自閉症、無言症および抜毛癖からなる群から
選ばれる病気を処置する方法であって、それらの処置を必要とする被験者に、治
療学的に有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法である。
経障害の痛み、過食症、月経前症候群または後期黄体症候群（late luteal synd
rome）、アルコール中毒、タバコ乱用、パニック異常症、不安、脳外傷後症候群
、記憶喪失、老化の痴呆、社会恐怖症、注意不足活動亢進症、破壊的（disrupti
ve）行動異常症、欲求制御異常症、境界人格障害、慢性疲労症候群、早漏、勃起
不全、神経性無食欲症、睡眠障害、自閉症、無言症および抜毛癖からなる群から
選ばれる病気を処置する方法であって、それらの処置を必要とする被験者に、治
療学的に有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法である。
【００２２】 本発明の更なる別の態様は、痴呆、パーキンソン病、不安、食欲変調（appeti
te modulation）、性的機能不全、季節性情緒障害、高プロラクチン血症、脳血 管疾患、反社会的行動、強迫異常症、健忘症、遅発性ジスキネジア、高血圧およ
び胃運動異常症を患っているまたは患い易い哺乳動物を処置する方法であって、
それらの処置を必要とする被験者に、治療学的に有効量の式Ｉの化合物を投与す
ることを含む方法である。
te modulation）、性的機能不全、季節性情緒障害、高プロラクチン血症、脳血 管疾患、反社会的行動、強迫異常症、健忘症、遅発性ジスキネジア、高血圧およ
び胃運動異常症を患っているまたは患い易い哺乳動物を処置する方法であって、
それらの処置を必要とする被験者に、治療学的に有効量の式Ｉの化合物を投与す
ることを含む方法である。
【００２３】 本発明の他の目的、特徴および利点は以下の記載および特許請求の範囲から明
らかである。
らかである。
【００２４】定義： 本明細書で用いる用語「（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）」は、特に指示しなければ、そ
のものまたは別の置換基の一部として、直鎖または分枝の一価の炭化水素基（例
えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル
、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、
ヘプチル、ヘキシルなど）を意味する。
のものまたは別の置換基の一部として、直鎖または分枝の一価の炭化水素基（例
えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル
、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、
ヘプチル、ヘキシルなど）を意味する。
【００２５】 用語「（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル」は「（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）」を包含する。
【００２６】 用語「ハロ」はフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。
【００２７】 本明細書で用いる用語「（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ」とは酸素原子によって分子
の残り部分に結合している群（例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、
イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、イソペントキ
シ、ネオペントキシ、ヘキソキシ基など）を示す。
の残り部分に結合している群（例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、
イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、イソペントキ
シ、ネオペントキシ、ヘキソキシ基など）を示す。
【００２８】 用語「（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル」はシクロプロピル環、シクロブチル環、
シクロペンチル環、シクロヘキシル環、シクロペンチル環またはシクロオクチル
環を含む。
シクロペンチル環、シクロヘキシル環、シクロペンチル環またはシクロオクチル
環を含む。
【００２９】 用語「保護基」とは、合成有機化学においてよく用いられる通り、本明細書中
では、官能基が分子の他の置換基上で行なう反応に関与することを防止するが、
望むときに除去することのできる基を意味する。そういった基についてはT. W.
Greeneによる「有機合成における保護基（Protective Groups in Organic Synth esis）」 、John Wiley and Sons、ニューヨーク、1981）の５章および７章、お よびJ.W. Bartonによる「有機化学における保護基（Protective Groups in Orga nic Chemistry）」 、J.F.W. McOmie, e.によるPlenum Press、ニューヨーク、19
73において述べられており、これらは引例として本明細書の一部を構成する。
では、官能基が分子の他の置換基上で行なう反応に関与することを防止するが、
望むときに除去することのできる基を意味する。そういった基についてはT. W.
Greeneによる「有機合成における保護基（Protective Groups in Organic Synth esis）」 、John Wiley and Sons、ニューヨーク、1981）の５章および７章、お よびJ.W. Bartonによる「有機化学における保護基（Protective Groups in Orga nic Chemistry）」 、J.F.W. McOmie, e.によるPlenum Press、ニューヨーク、19
73において述べられており、これらは引例として本明細書の一部を構成する。
【００３０】 窒素保護基はアミノ基が反応に関与するのを防止する基を称する。アミノ保護
基の例としては、ベンジルおよび置換ベンジル（例えば、３,４−ジメトキシベ ンジル、ｏ−ニトロベンジルおよびトリフェニルメチル）；式：ＣＯＯＲ1（式 中、Ｒ1はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ｔ−アミル 、ビニル、アリル、フェニル、ベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｏ−ニトロベン
ジルおよび２,４−ジクロロベンジルなどの基を含む）の基；アシル基および置 換アシル基（例えば、ホルミル、アセチル、クロロアセチル、ジクロロアセチル
、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイルおよびｐ−メトキシ
ベンゾイル）；および他の基（例えば、メタンスルホニル、ｐ−トルエンスルホ
ニル、ｐ−ブロモベンゼンスルホニル、ｐ−ニトロフェニルエチルおよびｐ−ト
ルエンスルホニルアミノカルボニル）を含む。好ましいアミノ保護基はフタルイ
ミジルである。
基の例としては、ベンジルおよび置換ベンジル（例えば、３,４−ジメトキシベ ンジル、ｏ−ニトロベンジルおよびトリフェニルメチル）；式：ＣＯＯＲ1（式 中、Ｒ1はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ｔ−アミル 、ビニル、アリル、フェニル、ベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｏ−ニトロベン
ジルおよび２,４−ジクロロベンジルなどの基を含む）の基；アシル基および置 換アシル基（例えば、ホルミル、アセチル、クロロアセチル、ジクロロアセチル
、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイルおよびｐ−メトキシ
ベンゾイル）；および他の基（例えば、メタンスルホニル、ｐ−トルエンスルホ
ニル、ｐ−ブロモベンゼンスルホニル、ｐ−ニトロフェニルエチルおよびｐ−ト
ルエンスルホニルアミノカルボニル）を含む。好ましいアミノ保護基はフタルイ
ミジルである。
【００３１】 本発明を実施する場合に有用な化合物は、上記式Ｉによって定義される化合物
の医薬的に許容し得る酸付加塩を含む。それらの塩を形成するのに使用する一般
的な酸は、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸な
ど）および有機酸（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュ
ウ酸、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸、カルボン酸、コハク酸、クエン酸、安息
香酸、酢酸など）が挙げられる。
の医薬的に許容し得る酸付加塩を含む。それらの塩を形成するのに使用する一般
的な酸は、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸な
ど）および有機酸（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュ
ウ酸、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸、カルボン酸、コハク酸、クエン酸、安息
香酸、酢酸など）が挙げられる。
【００３２】 従って、そういった医薬的に許容し得る塩の例としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩
、硫酸水素塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二
水素塩、メタリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、
デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩
、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、ス
ベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１,４−二酸 塩、ヘキシン−１,６−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香 酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタ
ル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロ
ピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グ
リコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタ
レン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、マンデル酸塩などが
挙げられる。好ましい医薬的に許容し得る酸付加塩とは鉱酸（例えば、塩酸、臭
化水素酸）および有機酸（例えば、酢酸、シュウ酸、マレイン酸またはフマル酸
）と一緒に形成する酸付加塩である。
、硫酸水素塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二
水素塩、メタリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、
デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩
、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、ス
ベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１,４−二酸 塩、ヘキシン−１,６−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香 酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタ
ル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロ
ピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グ
リコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタ
レン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、マンデル酸塩などが
挙げられる。好ましい医薬的に許容し得る酸付加塩とは鉱酸（例えば、塩酸、臭
化水素酸）および有機酸（例えば、酢酸、シュウ酸、マレイン酸またはフマル酸
）と一緒に形成する酸付加塩である。
【００３３】 本発明の好ましい化合物 式（Ｉ）の化合物の好ましい置換基は下記のものを含む： （ａ） Ｒ1は水素または−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルである； （ｂ） Ｒ1はハロである； （ｃ） Ｒ1は−(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシである； （ｄ） Ｒ2は水素または−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルである； （ｅ） Ｒ2はハロである； （ｆ） Ｒ2はＣｌまたはＦである； （ｇ） Ｒ2は−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルまたは−(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシである； （ｈ） Ｒ3は水素である； （ｉ） Ｒ3は−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルである； （ｊ） ｎは１である； （ｋ） ｍは１である； （ｌ） Ｚは−ＮＨ−または−ＣＨ2−である； （ｍ） Ｚは−Ｎ(ＣＯＲ)−である； （ｎ） Ｒは−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルである；および （ｏ） Ｒは−(Ｃ3〜Ｃ8)シクロアルキルである。
【００３４】 Ｒ1は６−位の置換基であり、およびＲ2は２−位の置換基である化合物が好ま
しい。
しい。
【００３５】 これらの特に好ましい化合物において、Ｎ−(２−(４−(２−メトキシフェニ ル)ピペラジン−１−イル)エタ−１−イル)−３−(４−(６−フルオロインドー ル−３−イル)ピペリジン−１−イル)プロパンアミド、Ｎ−(２−(４−(２−メ トキシフェニル)ピペラジン−１−イル)エタ−１−イル)−３−(４−(６−フル オロインドール−３−イル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル) プロパンアミド、Ｎ−(２−(４−(２−メトキシフェニル)ピペラジン−１−イル
)エタ−１−イル)−３−(４−(６−クロロインドール−３−イル)−１,２,３,６
−テトラヒドロピリジン−１−イル)プロパンアミド、１−(２−メトキシフェニ
ル)−４−(６−(４−(６−クロロインドール−３−イル)−１,２,３,６−テトラ
ヒドロピリジン−１−イル)ヘキサ−１−イル)ピペラジン、Ｎ−(２−(４−(２ −メトキシフェニル)ピペラジン−１−イル)エタ−１−イル)−３−(４−(６− クロロインドール−３−イル)ピペリジン−１−イル)プロパンアミド、１−(２ −メトキシフェニル)−４−(６−(４−(６−フルオロインドール−３−イル)− １−ピペリジン−１−イル)ヘキサ−１−イル)ピペラジン・三塩酸塩および１−
(２−メトキシフェニル)−４−(６−(４−(６−クロロインドール−３−イル)ピ
ペリジン−１−イル)ヘキサ−１−イル)ピペラジン・三塩酸塩が特に好ましい。
)エタ−１−イル)−３−(４−(６−クロロインドール−３−イル)−１,２,３,６
−テトラヒドロピリジン−１−イル)プロパンアミド、１−(２−メトキシフェニ
ル)−４−(６−(４−(６−クロロインドール−３−イル)−１,２,３,６−テトラ
ヒドロピリジン−１−イル)ヘキサ−１−イル)ピペラジン、Ｎ−(２−(４−(２ −メトキシフェニル)ピペラジン−１−イル)エタ−１−イル)−３−(４−(６− クロロインドール−３−イル)ピペリジン−１−イル)プロパンアミド、１−(２ −メトキシフェニル)−４−(６−(４−(６−フルオロインドール−３−イル)− １−ピペリジン−１−イル)ヘキサ−１−イル)ピペラジン・三塩酸塩および１−
(２−メトキシフェニル)−４−(６−(４−(６−クロロインドール−３−イル)ピ
ペリジン−１−イル)ヘキサ−１−イル)ピペラジン・三塩酸塩が特に好ましい。
【００３６】 これらの化合物において、Ｎ−(２−(４−(２−メトキシフェニル)ピペラジン
−１−イル)エタ−１−イル)−３−(４−(６−フルオロインドール−３−イル) ピペリジン−１−イル)プロパンアミドが最も好ましい。
−１−イル)エタ−１−イル)−３−(４−(６−フルオロインドール−３−イル) ピペリジン−１−イル)プロパンアミドが最も好ましい。
【００３７】 合成法 Ｙは−ＣＯ−であり、Ｚは−ＮＨ−である本発明の化合物を、下記のページの
反応式Ｉに記載の通り製造可能である。
反応式Ｉに記載の通り製造可能である。
【００３８】
【化３】 適当な溶媒（例えば、アセトニトリル）中、過剰量の温和な塩基（例えば、炭
酸カリウム）の存在下、約１〜１０時間還流することによって、適当に置換され
たピペラジン（１）を、保護したハロアルキルアミン（２）を用いてＮ−アルキ
ル化する。フタルイミジルは好ましい保護基である。
酸カリウム）の存在下、約１〜１０時間還流することによって、適当に置換され
たピペラジン（１）を、保護したハロアルキルアミン（２）を用いてＮ−アルキ
ル化する。フタルイミジルは好ましい保護基である。
【００３９】 例えば、（３）をエタノール中でヒドラジン水和物を用いて処理することによ
り脱保護を行なって、（４）を得る。次いで、冷却した（４）の溶液を塩基（例
えば、ピリジン）の存在下、アセチルジハライド体（５）を用いて処理すること
によって、一級アミン（４）のＮ−アセチル化反応を達成することができる。そ
の反応に関しては、開始温度は約０℃であり、次いで反応が進行するにつれて室
温まで昇温させることが好ましい。ハロゲン化炭化水素（例えば、塩化メチレン
）を溶媒として使用することが好ましい。その反応は約１〜２４時間で実質的に
完結する。
り脱保護を行なって、（４）を得る。次いで、冷却した（４）の溶液を塩基（例
えば、ピリジン）の存在下、アセチルジハライド体（５）を用いて処理すること
によって、一級アミン（４）のＮ−アセチル化反応を達成することができる。そ
の反応に関しては、開始温度は約０℃であり、次いで反応が進行するにつれて室
温まで昇温させることが好ましい。ハロゲン化炭化水素（例えば、塩化メチレン
）を溶媒として使用することが好ましい。その反応は約１〜２４時間で実質的に
完結する。
【００４０】 第二のアルキル化工程の場合、適当な溶媒中、若干過剰量の塩基（例えば、ト
リエチルアミン）と一緒に１〜２４時間還流させることにより、（７）を（６）
とカップリング反応させて、（８）を製造する。共存溶媒系（例えば、トルエン
／イソプロパノール）を使用することが好ましい。
リエチルアミン）と一緒に１〜２４時間還流させることにより、（７）を（６）
とカップリング反応させて、（８）を製造する。共存溶媒系（例えば、トルエン
／イソプロパノール）を使用することが好ましい。
【００４１】 望むならば、（８）のテトラヒドロピリジン環の還元反応を、トリフルオロ酢
酸（好ましくは、塩化メチレンなどのアルキルハライド溶媒）中、温和な還元剤
（例えば、トルエチルシラン）を用いて処理することによって容易に達成可能で
ある。
酸（好ましくは、塩化メチレンなどのアルキルハライド溶媒）中、温和な還元剤
（例えば、トルエチルシラン）を用いて処理することによって容易に達成可能で
ある。
【００４２】 Ｙは−ＣＨ2−であり、Ｚは−ＮＨ−または−Ｎ(ＣＯＲ)−である化合物を、 下記の反応式ＩＩに記載の通り、製造可能である。
【００４３】
【化４】 Ｙは−ＣＨ2−である化合物（１０）は、上記の工程（ａ）に示す通り、（８ ）または（９）を、非プロトン性極性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中で
適当な還元剤（例えば、水素化アルミニウムリチウム）を約１〜２４時間用いる
ことによって得られる。
適当な還元剤（例えば、水素化アルミニウムリチウム）を約１〜２４時間用いる
ことによって得られる。
【００４４】 Ｚは−Ｎ(ＣＯＲ)−である化合物の製造は、上記の工程（ｂ）に示す通り、（
１０）を式：ＲＣＯＸ（式中、Ｘはハロであり、塩素が好ましい）である適当な
アシルハライド（１１）を用いて（１０）をアシル化することによって得ること
ができる。一般的には、（１０）の非プロトン性極性溶媒（例えば、テトラヒド
ロフラン）の溶液をアシルハライド（１１）を用いて処理するが、好ましくはテ
トラヒドロフラン中に溶解し、且つ約０℃にまで冷却することが好ましい。その
反応を室温まで昇温しおよび、進行させてその反応を約１〜２４時間中に完結さ
せる。
１０）を式：ＲＣＯＸ（式中、Ｘはハロであり、塩素が好ましい）である適当な
アシルハライド（１１）を用いて（１０）をアシル化することによって得ること
ができる。一般的には、（１０）の非プロトン性極性溶媒（例えば、テトラヒド
ロフラン）の溶液をアシルハライド（１１）を用いて処理するが、好ましくはテ
トラヒドロフラン中に溶解し、且つ約０℃にまで冷却することが好ましい。その
反応を室温まで昇温しおよび、進行させてその反応を約１〜２４時間中に完結さ
せる。
【００４５】 上記の反応式１の工程（ｅ）中に記載の通り、還元剤を用いて処理して、テト
ラヒドロピリジンの二重結合の還元反応を達成する。
ラヒドロピリジンの二重結合の還元反応を達成する。
【００４６】 Ｙは−ＣＯ−である所望の化合物の製造は、（ｂ）部に記載の通り、（８）ま
たは（９）を塩基（例えば、水素化ナトリウム）を用いて処理し、次いで式：Ｒ
ＣＯＸのアシルハライドを反応させることによって達成可能である。
たは（９）を塩基（例えば、水素化ナトリウム）を用いて処理し、次いで式：Ｒ
ＣＯＸのアシルハライドを反応させることによって達成可能である。
【００４７】 ＹおよびＺは各々独立して−ＣＨ2−である式Ｉの化合物を、下記の反応式Ｉ ＩＩに記載の通り製造可能である。
【００４８】
【化５】 置換ピペラジン（１）をアシルジハライド体（１３）を用いて処理することに
よってアシル化する。該反応は適当な溶媒（例えば、塩化メチレン）中、若干過
剰量の塩基（例えば、ピリジン）の存在下、約０℃の温度で開始させ、室温まで
昇温させて、実質的に約１〜２４時間中に完結させることが好ましい。
よってアシル化する。該反応は適当な溶媒（例えば、塩化メチレン）中、若干過
剰量の塩基（例えば、ピリジン）の存在下、約０℃の温度で開始させ、室温まで
昇温させて、実質的に約１〜２４時間中に完結させることが好ましい。
【００４９】 反応式Ｉに記載の通り、（１４）を（１５）と一緒に還流させることによって
（１４）のアルキル化反応を達成し、この場合、トルエン／イソプロパノールの
共存溶媒系中、過剰量の塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下で還流する
ことが好ましい。
（１４）のアルキル化反応を達成し、この場合、トルエン／イソプロパノールの
共存溶媒系中、過剰量の塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下で還流する
ことが好ましい。
【００５０】 次いで、還元剤（例えば、水素化アルミニウムリチウム）を用いて、非プロト
ン性極性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中で還流することによって、（１
６）のカルボニルの還元反応を達成して、（１７）を製造可能である。
ン性極性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中で還流することによって、（１
６）のカルボニルの還元反応を達成して、（１７）を製造可能である。
【００５１】 テトラヒドロピリジン二重結合の更なる還元反応を、上記の反応式Ｉの工程（
ｅ）に記載の通り達成可能である。
ｅ）に記載の通り達成可能である。
【００５２】 中間体および最終生成物を従来の技術（例えば、シリカゲルクロマトグラフィ
ー精製を用いて単離し、続いて再結晶を行なう）によって、単離および精製する
ことができる。
ー精製を用いて単離し、続いて再結晶を行なう）によって、単離および精製する
ことができる。
【００５３】 記載されていない出発物質は、商業的に入手可能であるかまたは商業的に入手
可能な出発物質から公知の技術によって容易に製造可能であることは当該分野の
当業者には容易に認識する。本発明の化合物を製造するのに使用する全ての他の
反応体を商業的に入手可能である。
可能な出発物質から公知の技術によって容易に製造可能であることは当該分野の
当業者には容易に認識する。本発明の化合物を製造するのに使用する全ての他の
反応体を商業的に入手可能である。
【００５４】 下記の製造例および実施例は更に本発明の化合物の製造を例示する。実施例は
単に例示しているだけであり、本発明の範囲を限定することを意図するものでは
ない。
単に例示しているだけであり、本発明の範囲を限定することを意図するものでは
ない。
【００５５】 実施例１
【化６】 Ｎ−(２−(４−(２−メトキシフェニル)ピペラジン−１−イル)エタ−１−イル)
−３−(４−(６−フルオロインドール−３−イル)−１,２,３,６−テトラヒドロ
ピリジン−１−イル)プロパンアミド Ａ． １−(２−メトキシフェニル)−４−[(２−フタルイミド)エチル]ピペラジ
ン １−(２−メトキシフェニル)ピペラジン（４１.２ｍｍｏｌ）のアセトニトリ ル（１００ｍＬ）およびジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）溶液を、Ｎ−(２− ブロモエチル)フタルイミド（４３.３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６１.８ ｍｍｏｌ）と合わせた。混合物を８時間加熱還流させた。冷却後、反応混合物を
水を用いてクエンチし、ジクロロメタンを用いて抽出した。有機層をブライン、
水を用いて洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。ろ過し、溶媒を蒸発さ
せて黄色油状物の残渣を得、このものをフラッシュクロマトグラフィー精製（ヘ
キサンおよび酢酸エチル（１：１）を使用）を行なって、１−(２−メトキシフ ェニル)−４−[(２−フタルイミド)エチル]ピペラジン（８.５６ｇ、５７％）を
得た。
−３−(４−(６−フルオロインドール−３−イル)−１,２,３,６−テトラヒドロ
ピリジン−１−イル)プロパンアミド Ａ． １−(２−メトキシフェニル)−４−[(２−フタルイミド)エチル]ピペラジ
ン １−(２−メトキシフェニル)ピペラジン（４１.２ｍｍｏｌ）のアセトニトリ ル（１００ｍＬ）およびジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）溶液を、Ｎ−(２− ブロモエチル)フタルイミド（４３.３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６１.８ ｍｍｏｌ）と合わせた。混合物を８時間加熱還流させた。冷却後、反応混合物を
水を用いてクエンチし、ジクロロメタンを用いて抽出した。有機層をブライン、
水を用いて洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。ろ過し、溶媒を蒸発さ
せて黄色油状物の残渣を得、このものをフラッシュクロマトグラフィー精製（ヘ
キサンおよび酢酸エチル（１：１）を使用）を行なって、１−(２−メトキシフ ェニル)−４−[(２−フタルイミド)エチル]ピペラジン（８.５６ｇ、５７％）を
得た。
【００５６】 Ｂ． ４−[(２−アミノ)エチル]−１−(２−メトキシフェニル)ピペラジン 撹拌した１−(２−メトキシフェニル)−４−[(２−フタルイミド)エチル]ピペ
ラジン（２３.４ｍｍｏｌ）のエタノール（１６０ｍＬ）溶液に、ヒドラジン水 和物（３１ｍＬ）および水（４０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１８時間撹拌
した。揮発物を蒸発させた。残渣を酢酸エチルおよび飽和炭酸カリウム溶液で分
配した。有機相をブラインおよび水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し
、濃縮して、４−[(２−アミノ)エチル]−１−(２−メトキシフェニル)ピペラジ
ン（５.４５ｇ、９９％）を得た。
ラジン（２３.４ｍｍｏｌ）のエタノール（１６０ｍＬ）溶液に、ヒドラジン水 和物（３１ｍＬ）および水（４０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１８時間撹拌
した。揮発物を蒸発させた。残渣を酢酸エチルおよび飽和炭酸カリウム溶液で分
配した。有機相をブラインおよび水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し
、濃縮して、４−[(２−アミノ)エチル]−１−(２−メトキシフェニル)ピペラジ
ン（５.４５ｇ、９９％）を得た。
【００５７】 Ｃ． ４−[２−(３'−ブロモ)プロピオンアミド)エチル]−１−(２−メトキシ フェニル)ピペラジン 冷却（０℃）した４−[(２−アミノ)エチル]−１−(２−メトキシフェニル)ピ
ペラジン（１０.４６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）溶液に、ピリジ ン（１２.５５ｍｍｏｌ）および塩化３−ブロモプロピオニル（１１.５１ｍｍｏ
ｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を加えた。添加後、反応混合物を室温ま
で昇温させ、１時間撹拌した。該反応混合物を飽和炭酸ナトリウム水溶液を用い
てクエンチし、ジクロロメタンを用いて抽出した。有機相をブライン、水で洗浄
し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。ろ過し、溶媒を蒸発させて残渣を得、
このものをフラッシュクロマトグラフィー精製（酢酸エチル中、３〜５％のメタ
ノールおよび０.５％の水酸化アンモニウムを使用）を行なって、４−[２−(３'
−ブロモ)プロピオンアミド)エチル]−１−(２−メトキシフェニル)ピペラジン （２.１６ｇ、５６％）を得た。
ペラジン（１０.４６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）溶液に、ピリジ ン（１２.５５ｍｍｏｌ）および塩化３−ブロモプロピオニル（１１.５１ｍｍｏ
ｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を加えた。添加後、反応混合物を室温ま
で昇温させ、１時間撹拌した。該反応混合物を飽和炭酸ナトリウム水溶液を用い
てクエンチし、ジクロロメタンを用いて抽出した。有機相をブライン、水で洗浄
し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。ろ過し、溶媒を蒸発させて残渣を得、
このものをフラッシュクロマトグラフィー精製（酢酸エチル中、３〜５％のメタ
ノールおよび０.５％の水酸化アンモニウムを使用）を行なって、４−[２−(３'
−ブロモ)プロピオンアミド)エチル]−１−(２−メトキシフェニル)ピペラジン （２.１６ｇ、５６％）を得た。
【００５８】 Ｄ． Ｎ−(２−(４−(２−メトキシフェニル)ピペラジン−１−イル)−３−(４
−６−フルオロインドール−３−イル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−
１−イル)プロパンアミド ４−[２−(３'−ブロモ)プロピオンアミド)エチル]−１−(２−メトキシフェ ニル)ピペラジン（１.６３ｍｍｏｌ）、６−フルオロ−３−(１,２,３,６−テト
ラヒドロピリジン−４−イル)−１Ｈ−インドール（１.８０ｍｍｏｌ）およびト
リエチルアミン（１.９６ｍｍｏｌ）の混合物を、トルエン（３５ｍＬ）および イソプロパノール（１５ｍｌ）中に溶解した。次いで、混合物を１４時間加熱還
流した。揮発物を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー精製（酢酸エ
チル中、６％のメタノール、０.５％の水酸化アンモニウムを使用）を行なって 、標題化合物（５８８ｍｇ、７１％）を得た。 ｍｐ： １７５〜１７７℃。 ｍｓ： ｍ／ｅ＝５０５（Ｍ+）。 ＥＡ：。
−６−フルオロインドール−３−イル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−
１−イル)プロパンアミド ４−[２−(３'−ブロモ)プロピオンアミド)エチル]−１−(２−メトキシフェ ニル)ピペラジン（１.６３ｍｍｏｌ）、６−フルオロ−３−(１,２,３,６−テト
ラヒドロピリジン−４−イル)−１Ｈ−インドール（１.８０ｍｍｏｌ）およびト
リエチルアミン（１.９６ｍｍｏｌ）の混合物を、トルエン（３５ｍＬ）および イソプロパノール（１５ｍｌ）中に溶解した。次いで、混合物を１４時間加熱還
流した。揮発物を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー精製（酢酸エ
チル中、６％のメタノール、０.５％の水酸化アンモニウムを使用）を行なって 、標題化合物（５８８ｍｇ、７１％）を得た。 ｍｐ： １７５〜１７７℃。 ｍｓ： ｍ／ｅ＝５０５（Ｍ+）。 ＥＡ：。
【００５９】 実施例２
【化７】 Ｎ−(２−(４−(２−メトキシフェニル)ピペラジン−１−イル)エタ−１−イル)
−３−(４−(６−クロロインドール−３−イル)−１,２,３,６−テトラヒドロピ
リジン−１−イル)プロパンアミド 実施例１の工程４における製法に従い、４−[２−(３'−ブロモ)プロピオンア
ミド)エチル]−１−(２−メトキシフェニル)ピペラジン（１.６２ｍｍｏｌ）と ６−クロロ−３−(１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)−１Ｈ−イ ンドール（１.７９ｍｍｏｌ）との反応により、標題化合物（５５１ｍｇ、６５ ％）を得た。 ｍｐ： １８１〜１８３℃。 ｍｓ： ｍ／ｅ＝５２２（Ｍ+）。
−３−(４−(６−クロロインドール−３−イル)−１,２,３,６−テトラヒドロピ
リジン−１−イル)プロパンアミド 実施例１の工程４における製法に従い、４−[２−(３'−ブロモ)プロピオンア
ミド)エチル]−１−(２−メトキシフェニル)ピペラジン（１.６２ｍｍｏｌ）と ６−クロロ−３−(１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)−１Ｈ−イ ンドール（１.７９ｍｍｏｌ）との反応により、標題化合物（５５１ｍｇ、６５ ％）を得た。 ｍｐ： １８１〜１８３℃。 ｍｓ： ｍ／ｅ＝５２２（Ｍ+）。
【００６０】 実施例３
【化８】 Ｎ−(２−(４−(２−メトキシフェニル)ピペラジン−１−イル)エタ−１−イル)
−２−(４−(６−クロロインドール−３−イル)−１,２,３,６−テトラヒドロピ
リジン−１−イル)エタンアミド（ethananamide） Ａ． ４−[２−(α−ブロモ)アセトアミド)エチル]−１−(２−メトキシフェニ
ル)ピペラジン 実施例１の工程３における製法に従い、４−[(２−アミノ)エチル]−１−(２ −メトキシフェニル)ピペラジン（４.１９ｍｍｏｌ）と塩化クロロアセチル（４
.６８ｍｍｏｌ）との反応により、４−[２−(α−ブロモ)アセトアミド)エチル]
−１−(２−メトキシフェニル)ピペラジン（４０９ｍｇ、３１％）を得た。
−２−(４−(６−クロロインドール−３−イル)−１,２,３,６−テトラヒドロピ
リジン−１−イル)エタンアミド（ethananamide） Ａ． ４−[２−(α−ブロモ)アセトアミド)エチル]−１−(２−メトキシフェニ
ル)ピペラジン 実施例１の工程３における製法に従い、４−[(２−アミノ)エチル]−１−(２ −メトキシフェニル)ピペラジン（４.１９ｍｍｏｌ）と塩化クロロアセチル（４
.６８ｍｍｏｌ）との反応により、４−[２−(α−ブロモ)アセトアミド)エチル]
−１−(２−メトキシフェニル)ピペラジン（４０９ｍｇ、３１％）を得た。
【００６１】 Ｂ． Ｎ−(２−(４−(２−メトキシフェニル)ピペラジン−１−イル)エタ−１ −イル)−２−(４−(６−クロロインドール−３−イル)−１,２,３,６−テトラ ヒドロピリジン−１−イル)エタンアミド 実施例１の工程４における製法に従い、４−[２−(α−ブロモ)アセトアミド)
エチル]−１−(２−メトキシフェニル)ピペラジン（１.３１ｍｍｏｌ）と６−ク
ロロ−３−(１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)−１Ｈ−インドー ル（１.５７ｍｍｏｌ）との反応により、標題化合物（３３９ｍｇ、５１％）を 得た。 ｍｐ： ８９〜９３℃（分解）。 元素分析：計算値：Ｃ、６６.０８；Ｈ、６.６５；Ｎ、１３.５４； 実測値：Ｃ，６６.１９；Ｈ、６.７５；Ｎ、１３.７８。
エチル]−１−(２−メトキシフェニル)ピペラジン（１.３１ｍｍｏｌ）と６−ク
ロロ−３−(１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)−１Ｈ−インドー ル（１.５７ｍｍｏｌ）との反応により、標題化合物（３３９ｍｇ、５１％）を 得た。 ｍｐ： ８９〜９３℃（分解）。 元素分析：計算値：Ｃ、６６.０８；Ｈ、６.６５；Ｎ、１３.５４； 実測値：Ｃ，６６.１９；Ｈ、６.７５；Ｎ、１３.７８。
【００６２】 実施例４
【化９】 Ｎ−(２−(４−(２−メトキシフェニル)ピペラジン−１−イル)エタ−１−イル)
−３−(４−(６−クロロインドール−３−イル)−ピペリジン−１−イル)プロパ
ンアミド 実施例２の化合物（０.３８３ｍｍｏｌ）およびトリエチルシラン（０.４２２
ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（６ｍＬ）混合物を０℃で２.５時間撹拌した。 該混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）を用いて希釈し、水酸化ナトリウム水溶
液を用いてｐＨが１０〜１３になるまでクエンチした。混合物をジクロロメタン
を用いて抽出し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥、ろ過し、濃縮した。残渣をフ
ラッシュクロマトグラフィー精製（ジクロロエタン中、８％のメタノール、０. ５％の水酸化アンモニウムを使用）を行なって、標題化合物（１９１ｍｇ、９５
％）を得た。 ｍｐ： ６９〜７１℃（分解）。 元素分析：計算値：Ｃ、６６.４６；Ｈ、７.３１；Ｎ、１３.３６； 実測値：Ｃ，６６.６７；Ｈ、７.４８；Ｎ、１３.４３。
−３−(４−(６−クロロインドール−３−イル)−ピペリジン−１−イル)プロパ
ンアミド 実施例２の化合物（０.３８３ｍｍｏｌ）およびトリエチルシラン（０.４２２
ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（６ｍＬ）混合物を０℃で２.５時間撹拌した。 該混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）を用いて希釈し、水酸化ナトリウム水溶
液を用いてｐＨが１０〜１３になるまでクエンチした。混合物をジクロロメタン
を用いて抽出し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥、ろ過し、濃縮した。残渣をフ
ラッシュクロマトグラフィー精製（ジクロロエタン中、８％のメタノール、０. ５％の水酸化アンモニウムを使用）を行なって、標題化合物（１９１ｍｇ、９５
％）を得た。 ｍｐ： ６９〜７１℃（分解）。 元素分析：計算値：Ｃ、６６.４６；Ｈ、７.３１；Ｎ、１３.３６； 実測値：Ｃ，６６.６７；Ｈ、７.４８；Ｎ、１３.４３。
【００６３】 実施例５
【化１０】 Ｎ−(２−(４−(２−メトキシフェニル)ピペラジン−１−イル)エタ−１−イル)
−３−(４−(６−フルオロインドール−３−イル)ピペリジン−１−イル)プロパ
ンアミド 実施例４で報告したのと同じ製法に従い、実施例１の化合物（０.３９６ｍｍ ｏｌ）を還元して、標題化合物（１８１ｍｇ、９１％）を得た。 ｍｐ： ６８〜７０℃。 元素分析：計算値：Ｃ、６８.６１；Ｈ、７.５５；Ｎ、１３.８０； 実測値：Ｃ，６８.３６；Ｈ、７.６３；Ｎ、１３.６０。
−３−(４−(６−フルオロインドール−３−イル)ピペリジン−１−イル)プロパ
ンアミド 実施例４で報告したのと同じ製法に従い、実施例１の化合物（０.３９６ｍｍ ｏｌ）を還元して、標題化合物（１８１ｍｇ、９１％）を得た。 ｍｐ： ６８〜７０℃。 元素分析：計算値：Ｃ、６８.６１；Ｈ、７.５５；Ｎ、１３.８０； 実測値：Ｃ，６８.３６；Ｈ、７.６３；Ｎ、１３.６０。
【００６４】 実施例６
【化１１】 Ｎ−(２−(４−(２−メトキシフェニル)ピペラジン−１−イル)エタ−１−イル)
−Ｎ−３−(４−(６−フルオロインドール−３−イル)−１,２,３,６−テトラヒ
ドロピリジン−１−イル)プロパ−１−イルアミン 撹拌した水素化アルミニウムリチウム（６.７２ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒド ロフラン（４０ｍＬ）懸濁液に、実施例１の化合物（２.６９ｍｍｏｌ）のテト ラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液を室温で滴下した。出発原料が消費されるまで
（１８時間）、混合物を加熱還流した。過剰量の水素化アルミニウムリチウムを
硫酸ナトリウム・１０水和物と注意深く反応させた。ジクロロメタンを用いて希
釈後、該懸濁液をろ過した。ろ液を硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、ろ過、次
いで濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー精製（ジクロロメタン中、
７％のメタノール、１％の水酸化アンモニウムを使用）を行なって、標題化合物
（９１３ｍｇ、６９％）を得た。 ｍｐ： ８２〜８４℃。 ｍｓ： ４９２（Ｍ+）。 元素分析：計算値：Ｃ、７０.８５；Ｈ、７.４４；Ｎ、１４.２４； 実測値：Ｃ，７０.６６；Ｈ、７.３５；Ｎ、１３.８６。
−Ｎ−３−(４−(６−フルオロインドール−３−イル)−１,２,３,６−テトラヒ
ドロピリジン−１−イル)プロパ−１−イルアミン 撹拌した水素化アルミニウムリチウム（６.７２ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒド ロフラン（４０ｍＬ）懸濁液に、実施例１の化合物（２.６９ｍｍｏｌ）のテト ラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液を室温で滴下した。出発原料が消費されるまで
（１８時間）、混合物を加熱還流した。過剰量の水素化アルミニウムリチウムを
硫酸ナトリウム・１０水和物と注意深く反応させた。ジクロロメタンを用いて希
釈後、該懸濁液をろ過した。ろ液を硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、ろ過、次
いで濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー精製（ジクロロメタン中、
７％のメタノール、１％の水酸化アンモニウムを使用）を行なって、標題化合物
（９１３ｍｇ、６９％）を得た。 ｍｐ： ８２〜８４℃。 ｍｓ： ４９２（Ｍ+）。 元素分析：計算値：Ｃ、７０.８５；Ｈ、７.４４；Ｎ、１４.２４； 実測値：Ｃ，７０.６６；Ｈ、７.３５；Ｎ、１３.８６。
【００６５】 実施例７
【化１２】 Ｎ−(２−(４−(２−メトキシフェニル)ピペラジン−１−イル)エタ−１−イル)
−Ｎ−３−(４−(６−クロロインドール−３−イル)−１,２,３,６−テトラヒド
ロピリジン−１−イル)プロパ−１−イルアミン 実施例６で報告したのと同じ製法に従い、テトラヒドロフラン中で水素化アル
ミニウムリチウム（３.２３ｍｍｏｌ）を用いて実施例２の化合物（１.２９ｍｍ
ｏｌ）のアミド還元反応を行なって、標題化合物（５６５ｍｇ、８６％）を得た
。 ｍｐ： ７１〜７３℃。 ｍｓ： ５０８（Ｍ+）。 元素分析：計算値：Ｃ、６８.５５；Ｈ、７.５４；Ｎ、１３.７８； 実測値：Ｃ，６８.１５；Ｈ、７.３４；Ｎ、１３.５３。
−Ｎ−３−(４−(６−クロロインドール−３−イル)−１,２,３,６−テトラヒド
ロピリジン−１−イル)プロパ−１−イルアミン 実施例６で報告したのと同じ製法に従い、テトラヒドロフラン中で水素化アル
ミニウムリチウム（３.２３ｍｍｏｌ）を用いて実施例２の化合物（１.２９ｍｍ
ｏｌ）のアミド還元反応を行なって、標題化合物（５６５ｍｇ、８６％）を得た
。 ｍｐ： ７１〜７３℃。 ｍｓ： ５０８（Ｍ+）。 元素分析：計算値：Ｃ、６８.５５；Ｈ、７.５４；Ｎ、１３.７８； 実測値：Ｃ，６８.１５；Ｈ、７.３４；Ｎ、１３.５３。
【００６６】 実施例８
【化１３】 Ｎ−(２−(４−(２−メトキシフェニル)ピペラジン−１−イル)エタ−１−イル)
−Ｎ−３−(４−(６−フルオロインドール−３−イル)−１,２,３,６−テトラヒ
ドロピリジン−１−イル)プロパ−１−イルアセトアミド 撹拌した実施例６の化合物（１.０２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１.
３２ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、塩化アセチル（
１.１２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温まで昇温させ、２時間撹 拌した。混合物を飽和炭酸カリウム溶液を用いてクエンチし、酢酸エチルを用い
て抽出した。有機相をブラインおよび水を用いて洗浄し、硫酸マグネシウムを用
いて乾燥、ろ過し、および濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー精製
（ジクロロメタン中、１０〜１２％のメタノール、１％の水酸化アンモニウムを
使用）を行なって、標題化合物（４０９ｍｇ、７５％）を得た。 ｍｐ： ７５〜７７℃。 元素分析：計算値：Ｃ、６９.７７；Ｈ、７.５５；Ｎ、１３.１２； 実測値：Ｃ，６９.７１；Ｈ、７.３６；Ｎ、１３.３８。
−Ｎ−３−(４−(６−フルオロインドール−３−イル)−１,２,３,６−テトラヒ
ドロピリジン−１−イル)プロパ−１−イルアセトアミド 撹拌した実施例６の化合物（１.０２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１.
３２ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、塩化アセチル（
１.１２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温まで昇温させ、２時間撹 拌した。混合物を飽和炭酸カリウム溶液を用いてクエンチし、酢酸エチルを用い
て抽出した。有機相をブラインおよび水を用いて洗浄し、硫酸マグネシウムを用
いて乾燥、ろ過し、および濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー精製
（ジクロロメタン中、１０〜１２％のメタノール、１％の水酸化アンモニウムを
使用）を行なって、標題化合物（４０９ｍｇ、７５％）を得た。 ｍｐ： ７５〜７７℃。 元素分析：計算値：Ｃ、６９.７７；Ｈ、７.５５；Ｎ、１３.１２； 実測値：Ｃ，６９.７１；Ｈ、７.３６；Ｎ、１３.３８。
【００６７】 実施例９
【化１４】 Ｎ−(２−(４−(２−メトキシフェニル)ピペラジン−１−イル)エタ−１−イル)
−Ｎ−３−(４−(６−フルオロインドール−３−イル)ピペリジン−１−イル)プ
ロパ−１−イルアセトアミド・三塩酸塩 実施例４で報告したのと同じ製法に従い、トリフルオロ酢酸中でトリエチルシ
ラン（０.３３７ｍｍｏｌ）を用いて実施例８の化合物（０.３０７ｍｍｏｌ）の
二重結合の還元反応を行ない、続けて塩酸で処理することによって、標題化合物
を得た。 ｍｐ： ８５〜８７℃。 ｍｓ： ６４５（Ｍ+）。
−Ｎ−３−(４−(６−フルオロインドール−３−イル)ピペリジン−１−イル)プ
ロパ−１−イルアセトアミド・三塩酸塩 実施例４で報告したのと同じ製法に従い、トリフルオロ酢酸中でトリエチルシ
ラン（０.３３７ｍｍｏｌ）を用いて実施例８の化合物（０.３０７ｍｍｏｌ）の
二重結合の還元反応を行ない、続けて塩酸で処理することによって、標題化合物
を得た。 ｍｐ： ８５〜８７℃。 ｍｓ： ６４５（Ｍ+）。
【００６８】 実施例１０
【化１５】 Ｎ−(２−(４−(２−メトキシフェニル)ピペラジン−１−イル)エタ−１−イル)
−Ｎ−３−(４−(６−クロロインドール−３−イル)ピペリジン−１−イル)プロ
パ−１−イルアミン・三塩酸塩 実施例４で報告したのと同じ製法に従い、トリフルオロ酢酸中でトリエチルシ
ラン（０.５７２ｍｍｏｌ）を用いて実施例７の化合物（０.５２０ｍｍｏｌ）の
二重結合の還元反応を行ない、続けて塩酸で処理することによって、標題化合物
（１８０ｍｇ、６８％）を得た。 ｍｐ： ９１〜９５℃。 ｍｓ（ＦＤ）： ｍ／ｅ＝５１１（Ｍ+）。 元素分析：計算値：Ｃ、７０.８４；Ｈ、７.７９；Ｎ、１４.２４； 実測値：Ｃ，７０.６６；Ｈ、７.３５；Ｎ、１３.８６。
−Ｎ−３−(４−(６−クロロインドール−３−イル)ピペリジン−１−イル)プロ
パ−１−イルアミン・三塩酸塩 実施例４で報告したのと同じ製法に従い、トリフルオロ酢酸中でトリエチルシ
ラン（０.５７２ｍｍｏｌ）を用いて実施例７の化合物（０.５２０ｍｍｏｌ）の
二重結合の還元反応を行ない、続けて塩酸で処理することによって、標題化合物
（１８０ｍｇ、６８％）を得た。 ｍｐ： ９１〜９５℃。 ｍｓ（ＦＤ）： ｍ／ｅ＝５１１（Ｍ+）。 元素分析：計算値：Ｃ、７０.８４；Ｈ、７.７９；Ｎ、１４.２４； 実測値：Ｃ，７０.６６；Ｈ、７.３５；Ｎ、１３.８６。
【００６９】 実施例１１
【化１６】 Ｎ−(２−(４−(２−メトキシフェニル)ピペラジン−１−イル)エタ−１−イル)
−Ｎ−３−(４−(６−フルオロインドール−３−イル)ピペリジン−１−イル)プ
ロパ−１−イルアミン・三塩酸塩 実施例４で報告したのと同じ製法に従い、トリフルオロ酢酸中でトリエチルシ
ランを用いて実施例６の化合物の二重結合の還元反応を行ない、続けて塩酸で処
理することによって、標題化合物（１５４ｍｇ、８４％）を得た。 ｍｐ： １７２〜１７４℃。 ｍｓ（ＦＤ）： ｍ／ｅ＝４９４（Ｍ+）。
−Ｎ−３−(４−(６−フルオロインドール−３−イル)ピペリジン−１−イル)プ
ロパ−１−イルアミン・三塩酸塩 実施例４で報告したのと同じ製法に従い、トリフルオロ酢酸中でトリエチルシ
ランを用いて実施例６の化合物の二重結合の還元反応を行ない、続けて塩酸で処
理することによって、標題化合物（１５４ｍｇ、８４％）を得た。 ｍｐ： １７２〜１７４℃。 ｍｓ（ＦＤ）： ｍ／ｅ＝４９４（Ｍ+）。
【００７０】 実施例１２
【化１７】 Ｎ−(２−(４−(２−メトキシフェニル)ピペラジン−１−イル)エタ−１−イル)
−Ｎ−２−(４−(６−クロロインドール−３−イル)−１,２,３,６−テトラヒド
ロピリジン−１−イル)エタ−１−イルアミン 実施例６で報告したのと同じ製法に従い、テトラヒドロフラン中で水素化アル
ミニウムリチウム（１.０２ｍｍｏｌ）を用いて実施例３の化合物（０.３４０ｍ
ｍｏｌ）のアミド還元反応を行なうことによって、標題化合物（１１５ｍｇ、６
８％）を得た。 ｍｐ： ７８〜８０℃。 ｍｓ（ＦＤ）： ｍ／ｅ＝４９４（Ｍ+）。
−Ｎ−２−(４−(６−クロロインドール−３−イル)−１,２,３,６−テトラヒド
ロピリジン−１−イル)エタ−１−イルアミン 実施例６で報告したのと同じ製法に従い、テトラヒドロフラン中で水素化アル
ミニウムリチウム（１.０２ｍｍｏｌ）を用いて実施例３の化合物（０.３４０ｍ
ｍｏｌ）のアミド還元反応を行なうことによって、標題化合物（１１５ｍｇ、６
８％）を得た。 ｍｐ： ７８〜８０℃。 ｍｓ（ＦＤ）： ｍ／ｅ＝４９４（Ｍ+）。
【００７１】 実施例１３
【化１８】 １−(２−メトキシフェニル)−４−(６−(４−(６−クロロインドール−３−イ ル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル)ヘキサ−１−イル)ピペラ
ジン Ａ． １−(２−メトキシフェニル)−４−(６−ブロモヘキサノイル)ピペラジン 撹拌した１−(２−メトキシフェニル)ピペラジン（２１.３４ｍｍｏｌ）およ びピリジン（２５.６ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（６０ｍＬ）混合物に、 窒素下、０℃で塩化６−ブロモヘキサノイル（２３.５２ｍｍｏｌ）のジクロロ メタン（２０ｍＬ）溶液を滴下した。添加後、混合物を室温まで昇温させ、１〜
２時間撹拌した。混合物を１０％の炭酸カリウム水溶液を用いてクエンチし、ジ
クロロメタンを用いて抽出した。有機相をブラインおよび水を用いて洗浄し、硫
酸マグネシウムを用いて乾燥、ろ過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグ
ラフィー精製（酢酸エチル中、５％のメタノール、０.５％の水酸化アンモニウ ムを使用）を行なって、１−(２−メトキシフェニル)−４−(６−ブロモヘキサ ノイル)ピペラジン（６.００ｇ、７６％）を得た。
ジン Ａ． １−(２−メトキシフェニル)−４−(６−ブロモヘキサノイル)ピペラジン 撹拌した１−(２−メトキシフェニル)ピペラジン（２１.３４ｍｍｏｌ）およ びピリジン（２５.６ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（６０ｍＬ）混合物に、 窒素下、０℃で塩化６−ブロモヘキサノイル（２３.５２ｍｍｏｌ）のジクロロ メタン（２０ｍＬ）溶液を滴下した。添加後、混合物を室温まで昇温させ、１〜
２時間撹拌した。混合物を１０％の炭酸カリウム水溶液を用いてクエンチし、ジ
クロロメタンを用いて抽出した。有機相をブラインおよび水を用いて洗浄し、硫
酸マグネシウムを用いて乾燥、ろ過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグ
ラフィー精製（酢酸エチル中、５％のメタノール、０.５％の水酸化アンモニウ ムを使用）を行なって、１−(２−メトキシフェニル)−４−(６−ブロモヘキサ ノイル)ピペラジン（６.００ｇ、７６％）を得た。
【００７２】 Ｂ． １−(２−メトキシフェニル)−４−(６−(４−(６−クロロインドール)−
３−イル)−１,２,３,６−テトラヒドロプリジン−１−イル)ヘキサノイル)ピペ
ラジン １−(２−メトキシフェニル)−４−(６−ブロモヘキサノイル)ピペラジン（１
.７９ｍｍｏｌ）、６−クロロ−３−(１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４ −イル)−１Ｈ−インドール（１.９７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２. １５ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）およびイソプロパノール（３ｍＬ）混合
物を、１４時間加熱還流した。揮発物を蒸発させることによって除去し、残渣を
フラッシュクロマトグラフィー精製（酢酸エチル中、３％のメタノール、０.５ ％の水酸化アンモニウムを使用）を行なって、アルキル化生成物（５５７ｍｇ、
６０％）を得た。
３−イル)−１,２,３,６−テトラヒドロプリジン−１−イル)ヘキサノイル)ピペ
ラジン １−(２−メトキシフェニル)−４−(６−ブロモヘキサノイル)ピペラジン（１
.７９ｍｍｏｌ）、６−クロロ−３−(１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４ −イル)−１Ｈ−インドール（１.９７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２. １５ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）およびイソプロパノール（３ｍＬ）混合
物を、１４時間加熱還流した。揮発物を蒸発させることによって除去し、残渣を
フラッシュクロマトグラフィー精製（酢酸エチル中、３％のメタノール、０.５ ％の水酸化アンモニウムを使用）を行なって、アルキル化生成物（５５７ｍｇ、
６０％）を得た。
【００７３】 Ｃ． １−(２−メトキシフェニル)−４−(６−(４−(６−クロロインドール− ３−イル)−１,２,３,６−テトラヒドロプリジン−１−イル)ヘキサ−１−イル)
ピペラジン 実施例６で報告したのと同じ製法に従い、テトラヒドロフラン中で水素化アル
ミニウムリチウム（３.８５ｍｍｏｌ）を用いて工程２由来のアルキル化生成物 のアミド還元反応を行なって、標題化合物（２５３ｍｇ、６７％）を得た。 ｍｐ：。 ｍｓ：。 ＥＡ：。 ＮＭＲ：。
ピペラジン 実施例６で報告したのと同じ製法に従い、テトラヒドロフラン中で水素化アル
ミニウムリチウム（３.８５ｍｍｏｌ）を用いて工程２由来のアルキル化生成物 のアミド還元反応を行なって、標題化合物（２５３ｍｇ、６７％）を得た。 ｍｐ：。 ｍｓ：。 ＥＡ：。 ＮＭＲ：。
【００７４】 実施例１４
【化１９】 １−(２−メトキシフェニル)−４−(６−(４−(６−フルオロインドール−３− イル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル)ヘキサ−１−イル)ピペ
ラジン Ａ． １−(２−メトキシフェニル)−４−(６−(４−(６−フルオロインドール −３−イル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル)ヘキサノイル)ピ
ペラジン 実施例１３の工程２で報告したのと同じ製法に従い、１−(２−メトキシフェ ニル)−４−(６−ブロモヘキサノイル)ピペラジン（２.３７ｍｍｏｌ）を６−フ
ルオロ−３−(１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)−１Ｈ−インド ール（２.３７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２.８７ｍｍｏｌ）と反応さ
せることにより、アルキル化生成物（７８０ｍｇ、６５％）を得た。
ラジン Ａ． １−(２−メトキシフェニル)−４−(６−(４−(６−フルオロインドール −３−イル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル)ヘキサノイル)ピ
ペラジン 実施例１３の工程２で報告したのと同じ製法に従い、１−(２−メトキシフェ ニル)−４−(６−ブロモヘキサノイル)ピペラジン（２.３７ｍｍｏｌ）を６−フ
ルオロ−３−(１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)−１Ｈ−インド ール（２.３７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２.８７ｍｍｏｌ）と反応さ
せることにより、アルキル化生成物（７８０ｍｇ、６５％）を得た。
【００７５】 Ｂ． １−(２−メトキシフェニル)−４−(６−(４−(６−フルオロインドール −３−イル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル)ヘキサ)−１−イ
ル)ピペラジン 実施例６で報告したのと同じ製法に従い、テトラヒドロフラン中で水素化アル
ミニウムリチウム（２.７１ｍｍｏｌ）を用いて上記の工程１由来のアルキル化 生成物のアミド還元反応によって、標題化合物（６５３ｍｇ、９９％）を得た。 ｍｐ： １０５〜１０７℃。 ｍｓ（ＦＤ）： ｍ／ｅ＝４９０（Ｍ+）。
ル)ピペラジン 実施例６で報告したのと同じ製法に従い、テトラヒドロフラン中で水素化アル
ミニウムリチウム（２.７１ｍｍｏｌ）を用いて上記の工程１由来のアルキル化 生成物のアミド還元反応によって、標題化合物（６５３ｍｇ、９９％）を得た。 ｍｐ： １０５〜１０７℃。 ｍｓ（ＦＤ）： ｍ／ｅ＝４９０（Ｍ+）。
【００７６】 実施例１５
【化２０】 １−(２−メトキシフェニル)−４−(５−(４−(６−クロロインドール−３−イ ル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル)ペンタ−１−イル)ピペラ
ジン Ａ． １−(２−メトキシフェニル)−４−(５−(４−(６−クロロインドール− ３−イル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル)バレリル)ピペラジ
ン 実施例１３の工程２で報告したのと同じ製法に従い、１−(２−メトキシフェ ニル)−４−(５−ブロモバレリル)ピペラジン（３.５４ｍｍｏｌ）を６−クロロ
−３−(１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)−１Ｈ−インドール（ ３.５４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４.２３ｍｍｏｌ）と反応させるこ
とにより、アルキル化生成物（７１５ｍｇ、４０％）を得た。
ジン Ａ． １−(２−メトキシフェニル)−４−(５−(４−(６−クロロインドール− ３−イル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル)バレリル)ピペラジ
ン 実施例１３の工程２で報告したのと同じ製法に従い、１−(２−メトキシフェ ニル)−４−(５−ブロモバレリル)ピペラジン（３.５４ｍｍｏｌ）を６−クロロ
−３−(１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)−１Ｈ−インドール（ ３.５４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４.２３ｍｍｏｌ）と反応させるこ
とにより、アルキル化生成物（７１５ｍｇ、４０％）を得た。
【００７７】 Ｂ． １−(２−メトキシフェニル)−４−(５−(４−(６−クロロインドール− ３−イル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル)ペンタ)−１−イル
)ピペラジン 実施例６で報告したのと同じ製法に従い、テトラヒドロフラン中で水素化アル
ミニウムリチウム（２.５２ｍｍｏｌ）を用いて上記の工程１由来のアルキル化 生成物（１.２６ｍｍｏｌ）のアミド還元反応によって、標題化合物（５３２ｍ ｇ、８６％）を得た。 ｍｐ： １２６〜１２８℃。 ｍｓ（ＦＤ）： ｍ／ｅ＝４９３（Ｍ+）。
)ピペラジン 実施例６で報告したのと同じ製法に従い、テトラヒドロフラン中で水素化アル
ミニウムリチウム（２.５２ｍｍｏｌ）を用いて上記の工程１由来のアルキル化 生成物（１.２６ｍｍｏｌ）のアミド還元反応によって、標題化合物（５３２ｍ ｇ、８６％）を得た。 ｍｐ： １２６〜１２８℃。 ｍｓ（ＦＤ）： ｍ／ｅ＝４９３（Ｍ+）。
【００７８】 実施例１６
【化２１】 １−(２−メトキシフェニル)−４−(５−(４−(６−フルオロインドール−３− イル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル)ペンタ−１−イル)ピペ
ラジン Ａ． １−(２−メトキシフェニル)−４−(５−(４−(６−フルオロインドール −３−イル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル)バレリル)ピペラ
ジン 実施例１３の工程２で報告したのと同じ製法に従い、１−(２−メトキシフェ ニル)−４−(５−ブロモバレリル)ピペラジン（９.２９ｍｍｏｌ）を６−フルオ
ロ−３−(１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)−１Ｈ−インドール （３.５４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４.６３ｍｍｏｌ）と反応させる
ことにより、アルキル化生成物（１.２１ｇ、５３％）を得た。ｍｐ： ７８〜 ８１℃。
ラジン Ａ． １−(２−メトキシフェニル)−４−(５−(４−(６−フルオロインドール −３−イル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル)バレリル)ピペラ
ジン 実施例１３の工程２で報告したのと同じ製法に従い、１−(２−メトキシフェ ニル)−４−(５−ブロモバレリル)ピペラジン（９.２９ｍｍｏｌ）を６−フルオ
ロ−３−(１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)−１Ｈ−インドール （３.５４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４.６３ｍｍｏｌ）と反応させる
ことにより、アルキル化生成物（１.２１ｇ、５３％）を得た。ｍｐ： ７８〜 ８１℃。
【００７９】 Ｂ． １−(２−メトキシフェニル)−４−(５−(４−(６−フルオロインドール −３−イル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル)ペンタ)−１−イ
ル)ピペラジン 実施例６で報告したのと同じ製法に従い、テトラヒドロフラン中で水素化アル
ミニウムリチウム（２.０ｍｍｏｌ）を用いて上記の工程１由来のアルキル化生 成物（２.２４ｍｍｏｌ）のアミド還元反応によって、標題化合物（９０８.２ｍ
ｇ、８５％）を得た。 ｍｐ： ６９〜７１℃。 ｍｓ（ＦＤ）： ｍ／ｅ＝４７６（Ｍ+）。
ル)ピペラジン 実施例６で報告したのと同じ製法に従い、テトラヒドロフラン中で水素化アル
ミニウムリチウム（２.０ｍｍｏｌ）を用いて上記の工程１由来のアルキル化生 成物（２.２４ｍｍｏｌ）のアミド還元反応によって、標題化合物（９０８.２ｍ
ｇ、８５％）を得た。 ｍｐ： ６９〜７１℃。 ｍｓ（ＦＤ）： ｍ／ｅ＝４７６（Ｍ+）。
【００８０】 実施例１７
【化２２】 １−(２−メトキシフェニル)−４−(４−(４−(６−クロロインドール−３−イ ル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル)ブタ−１−イル)ピペラジ
ン Ａ． １−(２−メトキシフェニル)−４−(４−(４−(６−クロロインドール− ３−イル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル)ブチリル)ピペラジ
ン 実施例１３の工程２で報告したのと同じ製法に従い、１−(２−メトキシフェ ニル)−４−(４−ブロモブチリル)ピペラジン（３.０４ｍｍｏｌ）を６−クロロ
−３−(１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)−１Ｈ−インドール（ ３.０４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３.６６ｍｍｏｌ）と反応させるこ
とにより、アルキル化生成物（２８５ｍｇ、１９％）を得た。ｍｐ： ９３〜９
５℃。
ン Ａ． １−(２−メトキシフェニル)−４−(４−(４−(６−クロロインドール− ３−イル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル)ブチリル)ピペラジ
ン 実施例１３の工程２で報告したのと同じ製法に従い、１−(２−メトキシフェ ニル)−４−(４−ブロモブチリル)ピペラジン（３.０４ｍｍｏｌ）を６−クロロ
−３−(１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)−１Ｈ−インドール（ ３.０４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３.６６ｍｍｏｌ）と反応させるこ
とにより、アルキル化生成物（２８５ｍｇ、１９％）を得た。ｍｐ： ９３〜９
５℃。
【００８１】 Ｂ． １−(２−メトキシフェニル)−４−(４−(４−(６−クロロインドール− −３−イル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル)ブタ−１−イル)
ピペラジン 実施例６で報告したのと同じ製法に従い、テトラヒドロフラン中で水素化アル
ミニウムリチウム（１.０３ｍｍｏｌ）を用いて上記の工程１由来のアルキル化 生成物（０.５１７ｍｍｏｌ）のアミド還元反応によって、標題化合物（１６９.
１ｍｇ、６８％）を得た。 ｍｐ： １３１〜１３３℃。 ｍｓ（ＦＤ）： ｍ／ｅ＝４７９（Ｍ+）。
ピペラジン 実施例６で報告したのと同じ製法に従い、テトラヒドロフラン中で水素化アル
ミニウムリチウム（１.０３ｍｍｏｌ）を用いて上記の工程１由来のアルキル化 生成物（０.５１７ｍｍｏｌ）のアミド還元反応によって、標題化合物（１６９.
１ｍｇ、６８％）を得た。 ｍｐ： １３１〜１３３℃。 ｍｓ（ＦＤ）： ｍ／ｅ＝４７９（Ｍ+）。
【００８２】 実施例１８
【化２３】 １−(２−メトキシフェニル)−４−(４−(４−(６−フルオロインドール−３− イル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル)ブタ−１−イル)ピペラ
ジン Ａ． １−(２−メトキシフェニル)−４−(４−(４−(６−フルオロインドール −３−イル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル)ブチリル)ピペラ
ジン 実施例１３の工程２で報告したのと同じ製法に従い、１−(２−メトキシフェ ニル)−４−(４−ブロモブチリル)ピペラジン（３.４３ｍｍｏｌ）を６−フルオ
ロ−３−(１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)−１Ｈ−インドール （３.４３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４.０９ｍｍｏｌ）と反応させる
ことにより、アルキル化生成物（２８４ｍｇ、１８％）を得た。ｍｐ： １１８
〜１２０℃。
ジン Ａ． １−(２−メトキシフェニル)−４−(４−(４−(６−フルオロインドール −３−イル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル)ブチリル)ピペラ
ジン 実施例１３の工程２で報告したのと同じ製法に従い、１−(２−メトキシフェ ニル)−４−(４−ブロモブチリル)ピペラジン（３.４３ｍｍｏｌ）を６−フルオ
ロ−３−(１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)−１Ｈ−インドール （３.４３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４.０９ｍｍｏｌ）と反応させる
ことにより、アルキル化生成物（２８４ｍｇ、１８％）を得た。ｍｐ： １１８
〜１２０℃。
【００８３】 Ｂ． １−(２−メトキシフェニル)−４−(４−(４−(６−フルオロインドール −３−イル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル)ブタ−１−イル)
ピペラジン 実施例６で報告したのと同じ製法に従い、テトラヒドロフラン中で水素化アル
ミニウムリチウム（１.０３ｍｍｏｌ）を用いて上記の工程１由来のアルキル化 生成物（０.５１６ｍｍｏｌ）のアミド還元反応によって、標題化合物（１１１.
２ｍｇ、４７％）を得た。 ｍｐ： １１３〜１１５℃。 ｍｓ（ＦＤ）： ｍ／ｅ＝４７３（Ｍ+＋１）。
ピペラジン 実施例６で報告したのと同じ製法に従い、テトラヒドロフラン中で水素化アル
ミニウムリチウム（１.０３ｍｍｏｌ）を用いて上記の工程１由来のアルキル化 生成物（０.５１６ｍｍｏｌ）のアミド還元反応によって、標題化合物（１１１.
２ｍｇ、４７％）を得た。 ｍｐ： １１３〜１１５℃。 ｍｓ（ＦＤ）： ｍ／ｅ＝４７３（Ｍ+＋１）。
【００８４】 実施例１９
【化２４】 １−(２−メトキシフェニル)−４−(５−(４−(６−フルオロインドール−３− イル)ピペリジン−１−イル)ペンタ−１−イル)ピペラジン・三塩酸塩 実施例４で報告したのと同じ製法に従い、トリフルオロ酢酸中でトリエチルシ
ラン（０.９４ｍｍｏｌ）を用いて実施例１６の化合物（０.４６ｍｍｏｌ）の二
重結合の還元反応を行なって、標題化合物（１７０ｍｇ、７７％）を得た。該遊
離塩基を塩酸で処理して三塩酸塩に変換した。 ｍｐ： １１３〜１１５℃。 ｍｓ（ＦＤ）： ｍ／ｅ＝４８０（Ｍ+＋２）。
ラン（０.９４ｍｍｏｌ）を用いて実施例１６の化合物（０.４６ｍｍｏｌ）の二
重結合の還元反応を行なって、標題化合物（１７０ｍｇ、７７％）を得た。該遊
離塩基を塩酸で処理して三塩酸塩に変換した。 ｍｐ： １１３〜１１５℃。 ｍｓ（ＦＤ）： ｍ／ｅ＝４８０（Ｍ+＋２）。
【００８５】 実施例２０
【化２５】 １−(２−メトキシフェニル)−４−(５−(４−(６−クロロインドール−３−イ ル)ピペリジン−１−イル)ペンタ−１−イル)ピペラジン・三塩酸塩 実施例４で報告したのと同じ製法に従い、トリフルオロ酢酸中でトリエチルシ
ラン（０.９４ｍｍｏｌ）を用いて実施例１５の化合物（０.４２ｍｍｏｌ）の二
重結合の還元反応を行なって、標題化合物（１７０.８ｍｇ、８２％）を得た。 該遊離塩基を塩酸で処理して三塩酸塩に変換した。 ｍｐ： １３９〜１４１℃。 ｍｓ（ＦＤ）： ｍ／ｅ＝４９６（Ｍ+＋１）。
ラン（０.９４ｍｍｏｌ）を用いて実施例１５の化合物（０.４２ｍｍｏｌ）の二
重結合の還元反応を行なって、標題化合物（１７０.８ｍｇ、８２％）を得た。 該遊離塩基を塩酸で処理して三塩酸塩に変換した。 ｍｐ： １３９〜１４１℃。 ｍｓ（ＦＤ）： ｍ／ｅ＝４９６（Ｍ+＋１）。
【００８６】 実施例２１
【化２６】 １−(２−メトキシフェニル)−４−(６−(４−(６−クロロインドール−３−イ ル)ピペリジン−１−イル)ヘキサ−１−イル)ピペラジン・三塩酸塩 実施例４で報告したのと同じ製法に従い、トリフルオロ酢酸中でトリエチルシ
ラン（０.６３ｍｍｏｌ）を用いて実施例１３の化合物（０.５０ｍｍｏｌ）の二
重結合の還元反応を行なって、標題化合物（２０１ｍｇ、７９％）を得た。該遊
離塩基を塩酸で処理して三塩酸塩に変換した。 ｍｐ： １８５〜１８７℃。 ｍｓ（ＦＤ）： ｍ／ｅ＝５１０（Ｍ+＋１）。
ラン（０.６３ｍｍｏｌ）を用いて実施例１３の化合物（０.５０ｍｍｏｌ）の二
重結合の還元反応を行なって、標題化合物（２０１ｍｇ、７９％）を得た。該遊
離塩基を塩酸で処理して三塩酸塩に変換した。 ｍｐ： １８５〜１８７℃。 ｍｓ（ＦＤ）： ｍ／ｅ＝５１０（Ｍ+＋１）。
【００８７】 実施例２２
【化２７】 １−(２−メトキシフェニル)−４−(６−(４−(６−フルオロインドール−３− イル)−１−ピペリジン−１−イル)ヘキサ−１−イル)ピペラジン・三塩酸塩 実施例４で報告したのと同じ製法に従い、トリフルオロ酢酸中でトリエチルシ
ラン（０.９３９ｍｍｏｌ）を用いて実施例１４の化合物（０.６３５ｍｍｏｌ）
の二重結合の還元反応を行なって、標題化合物（２１５.３ｍｇ、６９％）を得 た。該遊離塩基を塩酸で処理して三塩酸塩に変換した。 ｍｐ： １４５〜１４７℃。 ｍｓ（ＦＤ）： ｍ／ｅ＝４９４（Ｍ+＋２）。
ラン（０.９３９ｍｍｏｌ）を用いて実施例１４の化合物（０.６３５ｍｍｏｌ）
の二重結合の還元反応を行なって、標題化合物（２１５.３ｍｇ、６９％）を得 た。該遊離塩基を塩酸で処理して三塩酸塩に変換した。 ｍｐ： １４５〜１４７℃。 ｍｓ（ＦＤ）： ｍ／ｅ＝４９４（Ｍ+＋２）。
【００８８】 本発明の方法は、哺乳動物に直接作用する５−ＨＴ1D α拮抗薬およびセロトニ
ン再摂取阻害物質またはそれらの医薬的に許容し得る塩を投与することによって
実施する。本明細書および特許請求の範囲で用いる、用語「直接作用する５−Ｈ
Ｔ1D α拮抗薬」とは非内性の化合物を意味し、（１）５−ＨＴ1D α受容体を直接
に阻害することによって、それら受容体上でのセロトニンの作用を遮断する合成
化合物（リガンド）；および（２）５−ＨＴ1D α受容体を直接に阻害することに
よって、それら受容体上でのセロトニンの作用を遮断するが、同一の該受容体上
で作用する他のリガンドよりも最大効果が小さい合成化合物（リガンド）である
部分的作動薬を含む。これらの化合物は他の受容体上で活性を有することもある
が、５−ＨＴ1D α拮抗薬活性のいくつかの構成要素を有していなければいけない
。
ン再摂取阻害物質またはそれらの医薬的に許容し得る塩を投与することによって
実施する。本明細書および特許請求の範囲で用いる、用語「直接作用する５−Ｈ
Ｔ1D α拮抗薬」とは非内性の化合物を意味し、（１）５−ＨＴ1D α受容体を直接
に阻害することによって、それら受容体上でのセロトニンの作用を遮断する合成
化合物（リガンド）；および（２）５−ＨＴ1D α受容体を直接に阻害することに
よって、それら受容体上でのセロトニンの作用を遮断するが、同一の該受容体上
で作用する他のリガンドよりも最大効果が小さい合成化合物（リガンド）である
部分的作動薬を含む。これらの化合物は他の受容体上で活性を有することもある
が、５−ＨＴ1D α拮抗薬活性のいくつかの構成要素を有していなければいけない
。
【００８９】 アッセイ セロトニン１D α受容体活性 本発明の化合物が５−ＨＴ1D α受容体サブタイプに結合する能力を、N. Adham
らによるProceedings of the National Academy of Sciences (USA), 90, 408〜
412 (1993)中の記載に本質的に従って測定した。
らによるProceedings of the National Academy of Sciences (USA), 90, 408〜
412 (1993)中の記載に本質的に従って測定した。
【００９０】膜の組織標本 膜を、１００％の密集にまで増殖させたトランスフェクトしたＬＭ（ｔｋ-） 細胞から製造した。細胞をリン酸緩衝生理食塩水で２回洗浄し、培養皿から氷冷
したリン酸緩衝生理食塩水（５ｍＬ）中にスクラップし、４℃で５分間遠心分離
（２００×ｇ）を行なった。該ペレットを氷冷したトリス緩衝液（２０ｍＭのト
リスＨＣｌ、ｐＨ＝７.４、２３℃、５ｍＭのＥＤＴＡ）（２.５ｍＬ）中で再び
懸濁し、ヒートン(Weaton)組織グラインダーを用いてホモジナイゼーションを行
なった。続けて溶解物を４℃で５分間遠心分離（２００×ｇ）を行なって、大量
の断片をペレットにし、このものを廃棄した。上清液を集めて４℃で２０分間遠
心分離（４０,０００×ｇ）を行なった。この遠心分離の操作から得られたペレ ットを、氷冷したトリス緩衝洗液を用いて１回洗浄し、最終緩衝液（５０ｍＭの
トリスＨＣｌおよび０.５ｍＭのＥＤＴＡを含有、ｐＨ＝７.４、２３℃）中に再
び懸濁させた。膜組織標本を氷上に保存し、２時間以内に放射リガンド結合アッ
セイに用いた。タンパク質濃度はBradford（Anal. Biochem., 72, 248〜254 (19
76)）の方法を用いて決定した。
したリン酸緩衝生理食塩水（５ｍＬ）中にスクラップし、４℃で５分間遠心分離
（２００×ｇ）を行なった。該ペレットを氷冷したトリス緩衝液（２０ｍＭのト
リスＨＣｌ、ｐＨ＝７.４、２３℃、５ｍＭのＥＤＴＡ）（２.５ｍＬ）中で再び
懸濁し、ヒートン(Weaton)組織グラインダーを用いてホモジナイゼーションを行
なった。続けて溶解物を４℃で５分間遠心分離（２００×ｇ）を行なって、大量
の断片をペレットにし、このものを廃棄した。上清液を集めて４℃で２０分間遠
心分離（４０,０００×ｇ）を行なった。この遠心分離の操作から得られたペレ ットを、氷冷したトリス緩衝洗液を用いて１回洗浄し、最終緩衝液（５０ｍＭの
トリスＨＣｌおよび０.５ｍＭのＥＤＴＡを含有、ｐＨ＝７.４、２３℃）中に再
び懸濁させた。膜組織標本を氷上に保存し、２時間以内に放射リガンド結合アッ
セイに用いた。タンパク質濃度はBradford（Anal. Biochem., 72, 248〜254 (19
76)）の方法を用いて決定した。
【００９１】放射リガンドの結合： リガンドをマスキングすることを省略し、Herrick-Davi
sおよびTitelerによって報告されている（J. Neurochem., 50, 1624〜1631 (198
8))５−ＨＴ1Dアッセイ条件を若干改良した条件を用いて、[3Ｈ−５−ＨＴ］の 結合を行なった。放射リガンドの結合の研究は、９６ウェルのマイクロタイター
プレートの総量が２５０ｍＬの緩衝液（５０ｍＭのトリス、１０ｍＭのＭｇＣｌ 2 、０.２ｍＭのＥＤＴＡ、１０ｍＭのパルギリン、０.１％のアスコルビン酸塩 、ｐＨ＝７.４、３７℃）中、３７℃で遂行した。濃度が０.５ｎＭ〜１００ｎＭ
の範囲にわたる１２種類の異なる濃度で[3Ｈ]５−ＨＴを用いて、飽和研究を行 なった。置換研究は４.５〜５.５ｎＭの[3Ｈ]５−ＨＴを用いて行なった。競合 実験における薬物の結合プロフィールは１０〜１２個の異なる濃度の化合物を用
いて行なった。平衡結合条件を決定した初期の研究に基づいて、飽和研究および
置換研究の両方について、インキュベーション時間を３０分間とした。１０ｍＭ
の５−ＨＴの存在下で非特異的結合を決定した。５０ｍＭの膜ホモジネート（１
０〜２０μｇ）を加えることによって、結合を開始させた。該反応は４８Ｒセル
ブランデル（Brandel）ハーベスター（ゲーサーズバーグ、メリーランド）を用 いて予め浸した（０.５％のポリエチレンイミン）フィルターによる急速ろ過に よって終結させた。続けて、ろ過物を氷冷した緩衝液（５０ｍＭのトリスＨＣｌ
、ｐＨ＝７.４、４℃）を用いて５秒間洗浄し、乾燥、２.５ｍＭのレッジ−セー
フ（Readi-Safe)（ベックマン(Beckman)、フラートン、カリフォルニア）を含有
するバイアル中に入れ、放射能をベックマンＬＳ５０００ＴＡ液体シンチレーシ
ョンカウンターを用いて測定した。[3Ｈ]５−ＨＴの計数効率は平均して４５〜 ５０％であった。コンピューターを用いた非線形回帰解析（AccufitおよびAccuc
omp、ルンデン・ソフトウェア(Lunden Software)、シャグリン・フォールズ(Cha
rgrin Falls)、オハイオ）によって、結合データを解析した。チェング−プルソ
フ(Cheng-Prusoff)式（Biochem. Pharmacol., 22, 3099〜3108 (1973))を用いて
、ＩＣ50値をＫi値に変換した。全ての実験は３回行なった。
sおよびTitelerによって報告されている（J. Neurochem., 50, 1624〜1631 (198
8))５−ＨＴ1Dアッセイ条件を若干改良した条件を用いて、[3Ｈ−５−ＨＴ］の 結合を行なった。放射リガンドの結合の研究は、９６ウェルのマイクロタイター
プレートの総量が２５０ｍＬの緩衝液（５０ｍＭのトリス、１０ｍＭのＭｇＣｌ 2 、０.２ｍＭのＥＤＴＡ、１０ｍＭのパルギリン、０.１％のアスコルビン酸塩 、ｐＨ＝７.４、３７℃）中、３７℃で遂行した。濃度が０.５ｎＭ〜１００ｎＭ
の範囲にわたる１２種類の異なる濃度で[3Ｈ]５−ＨＴを用いて、飽和研究を行 なった。置換研究は４.５〜５.５ｎＭの[3Ｈ]５−ＨＴを用いて行なった。競合 実験における薬物の結合プロフィールは１０〜１２個の異なる濃度の化合物を用
いて行なった。平衡結合条件を決定した初期の研究に基づいて、飽和研究および
置換研究の両方について、インキュベーション時間を３０分間とした。１０ｍＭ
の５−ＨＴの存在下で非特異的結合を決定した。５０ｍＭの膜ホモジネート（１
０〜２０μｇ）を加えることによって、結合を開始させた。該反応は４８Ｒセル
ブランデル（Brandel）ハーベスター（ゲーサーズバーグ、メリーランド）を用 いて予め浸した（０.５％のポリエチレンイミン）フィルターによる急速ろ過に よって終結させた。続けて、ろ過物を氷冷した緩衝液（５０ｍＭのトリスＨＣｌ
、ｐＨ＝７.４、４℃）を用いて５秒間洗浄し、乾燥、２.５ｍＭのレッジ−セー
フ（Readi-Safe)（ベックマン(Beckman)、フラートン、カリフォルニア）を含有
するバイアル中に入れ、放射能をベックマンＬＳ５０００ＴＡ液体シンチレーシ
ョンカウンターを用いて測定した。[3Ｈ]５−ＨＴの計数効率は平均して４５〜 ５０％であった。コンピューターを用いた非線形回帰解析（AccufitおよびAccuc
omp、ルンデン・ソフトウェア(Lunden Software)、シャグリン・フォールズ(Cha
rgrin Falls)、オハイオ）によって、結合データを解析した。チェング−プルソ
フ(Cheng-Prusoff)式（Biochem. Pharmacol., 22, 3099〜3108 (1973))を用いて
、ＩＣ50値をＫi値に変換した。全ての実験は３回行なった。
【００９２】 本発明の代表的な化合物は、５−ＨＴ1Aおよび５−ＨＴ1D α受容体の場合に少
なくとも３００μｍｏｌのＫi値を示した。
なくとも３００μｍｏｌのＫi値を示した。
【００９３】 R. L. WeinshankらによるWO93/14201に報告されているように、５−ＨＴ1Aお よび５−ＨＴ1D受容体はＧ−タンパク質と機能的に結合し、セロトニンおよびセ
ロトニン作動性薬物が５−ＨＴ1Aまたは５−ＨＴ1D受容体を用いてトランスフェ
クトしたＮＩＨ３Ｔ３細胞中でのフォルスコリン(forskolin)で刺激したｃＭＰ 産生を阻害する能力によって測定される。アデニル酸塩シクラーゼ活性を標準的
な技術を用いて測定した。最大効果はセロトニンよって達成される。試験化合物
による阻害をその最大効果で割ってＥ最大を決定して、阻害パーセントを決定す
る（N. Adhamらによる上述；R. L. WeinshankらによるProceedings of the Nati
onal Academy of Sciences (USA), 89, 3630〜3634 (1992)、本明細書中にこれ らの文献を引用する）。
ロトニン作動性薬物が５−ＨＴ1Aまたは５−ＨＴ1D受容体を用いてトランスフェ
クトしたＮＩＨ３Ｔ３細胞中でのフォルスコリン(forskolin)で刺激したｃＭＰ 産生を阻害する能力によって測定される。アデニル酸塩シクラーゼ活性を標準的
な技術を用いて測定した。最大効果はセロトニンよって達成される。試験化合物
による阻害をその最大効果で割ってＥ最大を決定して、阻害パーセントを決定す
る（N. Adhamらによる上述；R. L. WeinshankらによるProceedings of the Nati
onal Academy of Sciences (USA), 89, 3630〜3634 (1992)、本明細書中にこれ らの文献を引用する）。
【００９４】ｃＡＭＰ形成の測定 トランスフェクトしたＮＩＨ３Ｔ３細胞（１点競合研究から見積もったＢ最大 ＝４８８ｆｍｏｌ／タンパク質のｍｇ）を、ＤＥＭＥ、５ｍＭのトレオフィリン
(threophylline)、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ（４−[２−[ヒドロキシエチル]−１−
ピペラジンエタンスルホン酸）および１０μＭのパルギリン中、３７℃、５％Ｃ
Ｏ2下で２０分間インキュベートした。次いで、最終濃度が異なる６個の薬物を 加え、続いて直ちにフォルスコリン（１０ｍＭ）を加えることによって、薬物の
用量と効果に関する曲線を導いた。引き続いて、細胞を３７℃、５％ＣＯ2下で 更に１０分間インキュベートした。培地を吸引し、１００ｍＭのＨＣｌを加える
ことによって、反応を停止させた。競合的拮抗作用を実証するために、一定量の
メチオテピン（methiothepin)（０.３２ｍＭ）を用いて５−ＨＴに関する用量の
応答曲線を並行して測定した。プレートを４℃で１５分間貯蔵し、次いで５分間
遠心分離（５００×ｇ）を行なって、細胞の残骸をペレット化し、上清液を等分
し、ラジオイムノアッセイ（ｃＡＭＰラジオイムノアッセイキット；Advanced M
agnetics、ケンブリッジ、マサチューセッツ）によるｃＡＭＰ生成を評価する前
に−２０℃で貯蔵した。放射能は、データ修正ソフトウエアを備えたパッカード
コンブラオートガンマカウンター(Packard COBRA Auto Gamma counter)を用いて
定量した。代表的な化合物について調べ、それらがｃＡＭＰアッセイにおいて５
−ＨＴ1Aおよび５−ＨＴ1D α受容体での拮抗薬であることを見出した。
(threophylline)、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ（４−[２−[ヒドロキシエチル]−１−
ピペラジンエタンスルホン酸）および１０μＭのパルギリン中、３７℃、５％Ｃ
Ｏ2下で２０分間インキュベートした。次いで、最終濃度が異なる６個の薬物を 加え、続いて直ちにフォルスコリン（１０ｍＭ）を加えることによって、薬物の
用量と効果に関する曲線を導いた。引き続いて、細胞を３７℃、５％ＣＯ2下で 更に１０分間インキュベートした。培地を吸引し、１００ｍＭのＨＣｌを加える
ことによって、反応を停止させた。競合的拮抗作用を実証するために、一定量の
メチオテピン（methiothepin)（０.３２ｍＭ）を用いて５−ＨＴに関する用量の
応答曲線を並行して測定した。プレートを４℃で１５分間貯蔵し、次いで５分間
遠心分離（５００×ｇ）を行なって、細胞の残骸をペレット化し、上清液を等分
し、ラジオイムノアッセイ（ｃＡＭＰラジオイムノアッセイキット；Advanced M
agnetics、ケンブリッジ、マサチューセッツ）によるｃＡＭＰ生成を評価する前
に−２０℃で貯蔵した。放射能は、データ修正ソフトウエアを備えたパッカード
コンブラオートガンマカウンター(Packard COBRA Auto Gamma counter)を用いて
定量した。代表的な化合物について調べ、それらがｃＡＭＰアッセイにおいて５
−ＨＴ1Aおよび５−ＨＴ1D α受容体での拮抗薬であることを見出した。
【００９５】 式Ｉの化合物がセロトニンの再摂取を阻害する効能を、パロキセチン（paroxe
tine)結合アッセイ（この有用性はWongらによるNeuropsychopharmacology、8、2
3〜33、(1993)に述べられている）によって決定した。ラットの大脳皮質からの シナプトソーマル組織標本は断頭によって殺害した１００〜１５０ｇのスプレー
グ−ドーリーラットの脳から調製した。大脳皮質を９容量の培地（０.３２Ｍの スクロースおよび２０μＭのグルコースを含有）中でホモジナイゼーションを行
なった。遠心分離後、５０容量の冷却反応培地（５０ｍＭの塩化ナトリウム、５
０ｍＭの塩化カリウム、ｐＨは７.４）中でホモジナーゼーションを行ない、１ ０分間遠心分離（５０,０００ｇ）することによって、該組織標本を再び懸濁し た。該工程を２回繰り返し、２回目と３回目の洗浄の間に３７℃で１０分間イン
キュベートした。使用するまで、得られたペレットを−７０℃で貯蔵した。3Ｈ −パロキセチンと５−ＨＴ摂取部位との結合は、２ｍＬの反応培地（適当な濃度
の薬物、０.１ｎＭの3Ｈ−パロキセチンおよび大脳皮質膜（５０μｇタンパク質
／試験管を含有）中で行なった。試料を３７℃で３０分間インキュベートし；１
μＭのフルオロキセチンを含有する試料を3Ｈ−パロキセチンの非特異的結合を 決定するのに使用した。インキュベートした後、使用前の１時間、０.０５％の ポリエチレンイミン中に浸したワットマン(Whatman)ＧＦ／Ｂフィルターを通し て該試験管中の内容物をろ過し、約４ｍＬの冷却トリス緩衝液（ｐＨは７.４） を加えて細胞ハーベスターを使用し、吸引して該試験管を更に３回洗浄した。次
いで、フィルターをシンチレーションバイアル（１０ｍＬのシンチレーション液
を含有）中に置き、放射能を液体シンチレーション分光計によって測定した。
tine)結合アッセイ（この有用性はWongらによるNeuropsychopharmacology、8、2
3〜33、(1993)に述べられている）によって決定した。ラットの大脳皮質からの シナプトソーマル組織標本は断頭によって殺害した１００〜１５０ｇのスプレー
グ−ドーリーラットの脳から調製した。大脳皮質を９容量の培地（０.３２Ｍの スクロースおよび２０μＭのグルコースを含有）中でホモジナイゼーションを行
なった。遠心分離後、５０容量の冷却反応培地（５０ｍＭの塩化ナトリウム、５
０ｍＭの塩化カリウム、ｐＨは７.４）中でホモジナーゼーションを行ない、１ ０分間遠心分離（５０,０００ｇ）することによって、該組織標本を再び懸濁し た。該工程を２回繰り返し、２回目と３回目の洗浄の間に３７℃で１０分間イン
キュベートした。使用するまで、得られたペレットを−７０℃で貯蔵した。3Ｈ −パロキセチンと５−ＨＴ摂取部位との結合は、２ｍＬの反応培地（適当な濃度
の薬物、０.１ｎＭの3Ｈ−パロキセチンおよび大脳皮質膜（５０μｇタンパク質
／試験管を含有）中で行なった。試料を３７℃で３０分間インキュベートし；１
μＭのフルオロキセチンを含有する試料を3Ｈ−パロキセチンの非特異的結合を 決定するのに使用した。インキュベートした後、使用前の１時間、０.０５％の ポリエチレンイミン中に浸したワットマン(Whatman)ＧＦ／Ｂフィルターを通し て該試験管中の内容物をろ過し、約４ｍＬの冷却トリス緩衝液（ｐＨは７.４） を加えて細胞ハーベスターを使用し、吸引して該試験管を更に３回洗浄した。次
いで、フィルターをシンチレーションバイアル（１０ｍＬのシンチレーション液
を含有）中に置き、放射能を液体シンチレーション分光計によって測定した。
【００９６】 上記の方法による、式ＸＩおよびＸＩＩＩの代表的な化合物の試験結果は強力
な再摂取活性を示し、多くの場合該活性は低いｎＭの範囲で観察された。
な再摂取活性を示し、多くの場合該活性は低いｎＭの範囲で観察された。
【００９７】本発明の医薬製剤 本明細書を通して、処置するヒトおよび動物を「哺乳動物」と記載するが、最
も好ましい被験者はヒトであると理解される。しかしながら、ヒトでない動物の
中枢神経系の有害な病気に関する研究は現在始まったばかりであり、そういった
処置に関するいくつかの例が使用されていることに注意すべきである。従って、
ヒトでない動物における本発明の化合物の使用を企図する。他の動物に関する用
量範囲は必然的にヒトに投与する用量と全く異なり、従って記載する用量範囲は
計算し直されることを理解すべきである。例えば、小さい犬は典型的なヒトの大
きさのわずか１０分の１であることもあり、従って必要な使用用量は非常に少な
いであろう。特定のヒトでない動物に対する有効量の決定はヒトの場合の下記の
記載と同様の様式で行ない、獣医はそういった決定によく慣れている。
も好ましい被験者はヒトであると理解される。しかしながら、ヒトでない動物の
中枢神経系の有害な病気に関する研究は現在始まったばかりであり、そういった
処置に関するいくつかの例が使用されていることに注意すべきである。従って、
ヒトでない動物における本発明の化合物の使用を企図する。他の動物に関する用
量範囲は必然的にヒトに投与する用量と全く異なり、従って記載する用量範囲は
計算し直されることを理解すべきである。例えば、小さい犬は典型的なヒトの大
きさのわずか１０分の１であることもあり、従って必要な使用用量は非常に少な
いであろう。特定のヒトでない動物に対する有効量の決定はヒトの場合の下記の
記載と同様の様式で行ない、獣医はそういった決定によく慣れている。
【００９８】 セロトニン１D α受容体上での化合物の活性は、セロトニン１D α受容体に影響
を及ぼす方法を提供し、その方法はそれらの処置を必要とする被験者に有効量の
式Ｉの化合物を投与することを含む。１D α受容体に影響を及ぼすことが必要な 理由は下記に記載するが、全ての場合においてセロトニン１D α受容体に及ぼす 影響はそれらの受容体上での拮抗薬および部分作動薬としてのそれらの化合物の
効能を介して引き起こされる。５−ＨＴ1D α受容体の影響を改良する必要のある
哺乳動物とは、更に記載する１個以上の特定の病気や問題、または５−ＨＴ1D α 受容体の平衡異常または機能不全によって生じると未だに認識されていない病気
または問題を有する動物である。何故なら中枢神経系に関する研究は多数の分野
で現在進行中であり、受容体と治療学的要求との新たな関係が絶え間なく発見さ
れているからである。しかしながら、全ての場合、生理学的効果または治療学的
効果を生み出すのは、セロトニン１Aまたは１D α受容体に影響を及ぼすそれらの
化合物の能力である。
を及ぼす方法を提供し、その方法はそれらの処置を必要とする被験者に有効量の
式Ｉの化合物を投与することを含む。１D α受容体に影響を及ぼすことが必要な 理由は下記に記載するが、全ての場合においてセロトニン１D α受容体に及ぼす 影響はそれらの受容体上での拮抗薬および部分作動薬としてのそれらの化合物の
効能を介して引き起こされる。５−ＨＴ1D α受容体の影響を改良する必要のある
哺乳動物とは、更に記載する１個以上の特定の病気や問題、または５−ＨＴ1D α 受容体の平衡異常または機能不全によって生じると未だに認識されていない病気
または問題を有する動物である。何故なら中枢神経系に関する研究は多数の分野
で現在進行中であり、受容体と治療学的要求との新たな関係が絶え間なく発見さ
れているからである。しかしながら、全ての場合、生理学的効果または治療学的
効果を生み出すのは、セロトニン１Aまたは１D α受容体に影響を及ぼすそれらの
化合物の能力である。
【００９９】 更に、セロトニンの再摂取を阻害における式Ｉの化合物の活性は、セロトニン
の再摂取を阻害する方法を提供し、その方法はそれらの処置を必要とする被験者
に有効量のそれらの式の化合物を投与することを含む。現在では、多数の生理学
的な利点および治療学的な利点がセロトニンの再摂取を阻害する薬物を投与する
ことによって得られることは知られている。フルオキセチンをリーダー化合物と
するクラスの薬物を用いた鬱病の処置は、おそらく過去１０年間の医学上の最大
のブレークスルーであろう。式Ｉの化合物を投与することによって行なう多数の
他の処置方法を下記に詳述する。また、セロトニン再摂取の阻害のため、または
再摂取の阻害に依存する具体的な治療学的方法のための、式Ｉの化合物の有効量
を下記の方法で決定する。
の再摂取を阻害する方法を提供し、その方法はそれらの処置を必要とする被験者
に有効量のそれらの式の化合物を投与することを含む。現在では、多数の生理学
的な利点および治療学的な利点がセロトニンの再摂取を阻害する薬物を投与する
ことによって得られることは知られている。フルオキセチンをリーダー化合物と
するクラスの薬物を用いた鬱病の処置は、おそらく過去１０年間の医学上の最大
のブレークスルーであろう。式Ｉの化合物を投与することによって行なう多数の
他の処置方法を下記に詳述する。また、セロトニン再摂取の阻害のため、または
再摂取の阻害に依存する具体的な治療学的方法のための、式Ｉの化合物の有効量
を下記の方法で決定する。
【０１００】 式Ｉの化合物が持つ５−ＨＴ1D α受容体活性とセロトニン再摂取の阻害という
ユニークな組み合わせは、式の化合物を単独で投与することによる両方の生理学
的活性を被験者に与える方法を提供する。式Ｉの化合物を投与した結果、現在知
られているセロトニン再摂取阻害物質によって供される処置方法の典型である生
理学的処置方法および治療学的処置方法を提供すると現在信じられている。加え
て、当然、セロトニン１D α受容体に影響を及ぼす化合物によって供される生理 学的方法および治療学的方法もまた同様に式Ｉの化合物によって提供される。
ユニークな組み合わせは、式の化合物を単独で投与することによる両方の生理学
的活性を被験者に与える方法を提供する。式Ｉの化合物を投与した結果、現在知
られているセロトニン再摂取阻害物質によって供される処置方法の典型である生
理学的処置方法および治療学的処置方法を提供すると現在信じられている。加え
て、当然、セロトニン１D α受容体に影響を及ぼす化合物によって供される生理 学的方法および治療学的方法もまた同様に式Ｉの化合物によって提供される。
【０１０１】 ５−ＨＴ1D α受容体の場合、および再摂取阻害の場合での式Ｉの化合物の活性
はかなり強力であり、従って単一の有効量は両方の目的に対して有用である。
はかなり強力であり、従って単一の有効量は両方の目的に対して有用である。
【０１０２】 本発明によって供される治療的処置および予防的処置は、それらの処置を必要
とする哺乳動物にセロトニン再摂取および５−ＨＴ1D α受容体を阻害するのに有
効な用量の式Ｉの化合物またはそれらの医薬的に許容し得る塩を投与することに
よって実施する。
とする哺乳動物にセロトニン再摂取および５−ＨＴ1D α受容体を阻害するのに有
効な用量の式Ｉの化合物またはそれらの医薬的に許容し得る塩を投与することに
よって実施する。
【０１０３】 本発明の方法に使用する化合物を製剤化せず、直接に投与することは可能であ
るが、それらの化合物は通常、医薬的に許容し得る賦形剤および少なくとも１個
の本発明の化合物を含む医薬製剤の形態で投与する。本発明の化合物または製剤
を経口および非経口経路、局所的、腹膜内（例えば、注射および、連続または断
続的な動脈内注入）によって、錠剤、トローチ剤、そしゃく剤、サッシェ、カシ
ェ剤、エリキシル剤、ゲル剤、懸濁剤、エアロゾル剤および軟膏（これらは例え
ば、適当な基剤中に０.０１〜９０重量％の活性化合物を含有する）、生理学的 に許容可能な媒質中の軟カプセル剤および硬カプセル剤、坐剤、注射可能な液剤
および懸濁剤、および注射可能な液剤を製造するために支持物質上に吸着させた
減菌したパッケージ散剤の形態で投与可能である。それらの製剤は医薬分野にお
いてよく知られた様式で製造し、少なくとも１個以上の活性化合物を含む（例え
ば、REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES, (16編、1980)を参照)。
るが、それらの化合物は通常、医薬的に許容し得る賦形剤および少なくとも１個
の本発明の化合物を含む医薬製剤の形態で投与する。本発明の化合物または製剤
を経口および非経口経路、局所的、腹膜内（例えば、注射および、連続または断
続的な動脈内注入）によって、錠剤、トローチ剤、そしゃく剤、サッシェ、カシ
ェ剤、エリキシル剤、ゲル剤、懸濁剤、エアロゾル剤および軟膏（これらは例え
ば、適当な基剤中に０.０１〜９０重量％の活性化合物を含有する）、生理学的 に許容可能な媒質中の軟カプセル剤および硬カプセル剤、坐剤、注射可能な液剤
および懸濁剤、および注射可能な液剤を製造するために支持物質上に吸着させた
減菌したパッケージ散剤の形態で投与可能である。それらの製剤は医薬分野にお
いてよく知られた様式で製造し、少なくとも１個以上の活性化合物を含む（例え
ば、REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES, (16編、1980)を参照)。
【０１０４】 本発明で使用する製剤を製造する場合、活性成分を通常は賦形剤と混合するか
、賦形剤によって希釈するか、またはカプセル剤、サッシェ、紙剤または他の容
器の形態をとり得る担体中に封入してもよい。賦形剤が希釈剤として機能する場
合、それは活性化合物のビヒクル、担体または媒体として作用する固体、半固体
または液体の材料であり得る。
、賦形剤によって希釈するか、またはカプセル剤、サッシェ、紙剤または他の容
器の形態をとり得る担体中に封入してもよい。賦形剤が希釈剤として機能する場
合、それは活性化合物のビヒクル、担体または媒体として作用する固体、半固体
または液体の材料であり得る。
【０１０５】 製剤を製造する場合、他の活性成分と組み合わせる前に適当な大きさの粒子を
得るために、活性化合物を粉砕する必要があり得る。活性化合物が実質的に不溶
である場合、通常は粒子の大きさを２００メッシュ以下にまで粉砕する。活性化
合物が実質的に水溶性であるならば、通常は粒子の大きさを粉砕によって調節し
、製剤中に実質的に均一に分布したもの（例えば、約４０メッシュ）を得る。
得るために、活性化合物を粉砕する必要があり得る。活性化合物が実質的に不溶
である場合、通常は粒子の大きさを２００メッシュ以下にまで粉砕する。活性化
合物が実質的に水溶性であるならば、通常は粒子の大きさを粉砕によって調節し
、製剤中に実質的に均一に分布したもの（例えば、約４０メッシュ）を得る。
【０１０６】 適当な担体、賦形剤および希釈剤の例としては、ラクトース、デキストロース
、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアガム、リン酸
カルシウム、アルギン酸塩、トラガカントガム、ゼラチン、桂皮酸カルシウム、
微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、トラガカントゴム、ゼ
ラチン、水、シロップ剤およびメチルセルロースを含む。加えて、該製剤は例え
ば、湿潤剤（例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよび鉱油）；湿性剤
；乳化剤および懸濁剤；保存剤（例えば、ヒドロキシ安息香酸メチル、ヒドロキ
シ安息香酸プロピル）；甘味剤および香味剤を含んでもよい。投与後に活性成分
の速い、持続した、または遅延した放出を供するために、本発明の組成物を当該
分野の公知の製法を用いて製剤化してもよい。
、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアガム、リン酸
カルシウム、アルギン酸塩、トラガカントガム、ゼラチン、桂皮酸カルシウム、
微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、トラガカントゴム、ゼ
ラチン、水、シロップ剤およびメチルセルロースを含む。加えて、該製剤は例え
ば、湿潤剤（例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよび鉱油）；湿性剤
；乳化剤および懸濁剤；保存剤（例えば、ヒドロキシ安息香酸メチル、ヒドロキ
シ安息香酸プロピル）；甘味剤および香味剤を含んでもよい。投与後に活性成分
の速い、持続した、または遅延した放出を供するために、本発明の組成物を当該
分野の公知の製法を用いて製剤化してもよい。
【０１０７】 本発明の化合物を公知の経皮放出システムおよび賦形剤を用いて経皮放出する
ことができる。本発明の化合物は浸透増大剤（例えば、ポリプロピレングリコー
ル、ポリエチレングリコール・モノラウリル硫酸塩およびアザシクロアルカン−
２−オンを含むが、これらに限定されない）と混ぜ、パッチまたは同様な放出系
に封入することが最も好ましい。別の賦形剤としては例えばゲル化剤、乳化剤を
含むが、望むならば緩衝液を経皮製剤中に加えてもよい。
ことができる。本発明の化合物は浸透増大剤（例えば、ポリプロピレングリコー
ル、ポリエチレングリコール・モノラウリル硫酸塩およびアザシクロアルカン−
２−オンを含むが、これらに限定されない）と混ぜ、パッチまたは同様な放出系
に封入することが最も好ましい。別の賦形剤としては例えばゲル化剤、乳化剤を
含むが、望むならば緩衝液を経皮製剤中に加えてもよい。
【０１０８】 局所投与の場合、理論的には本発明の化合物を様々な賦形剤と混ぜて、粘性液
体またはクリーム様製剤を形成することが可能である。
体またはクリーム様製剤を形成することが可能である。
【０１０９】 経口投与の場合、理論的には本発明の化合物を担体および希釈剤と混ぜ、錠剤
に成型するか、またはゼラチンカプセル剤に封入することが可能である。
に成型するか、またはゼラチンカプセル剤に封入することが可能である。
【０１１０】 錠剤の場合、粉末上の活性成分が錠剤機の金型中におよびパンチ上に接着およ
び固着することを防止するのに、湿潤剤を包含してもよい。それらの目的のため
に、例えばステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸マグネシウムまたはステア
リン酸カルシウム、タルクまたは鉱油を使用可能である。
び固着することを防止するのに、湿潤剤を包含してもよい。それらの目的のため
に、例えばステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸マグネシウムまたはステア
リン酸カルシウム、タルクまたは鉱油を使用可能である。
【０１１１】 本発明の好ましい医薬形態は、例えばカプセル剤、錠剤および注射可能な液剤
を含む。カプセル剤および錠剤が典型的に好ましい。
を含む。カプセル剤および錠剤が典型的に好ましい。
【０１１２】 本発明が提供する治療的処置および予防的処置を、それらの処置を必要とする
哺乳動物に、５−ＨＴ１Aおよび５−ＨＴ1D α受容体により活性化される疾患の 病理学的影響を緩和するのに有効な用量の式Ｉの化合物またはそれらの医薬的に
許容し得る塩または溶媒和物を投与することによって行なう。
哺乳動物に、５−ＨＴ１Aおよび５−ＨＴ1D α受容体により活性化される疾患の 病理学的影響を緩和するのに有効な用量の式Ｉの化合物またはそれらの医薬的に
許容し得る塩または溶媒和物を投与することによって行なう。
【０１１３】 投与する化合物の有効量は一般に、約１〜約１００ｍｇ／日の範囲であり；通
常では１日用量を担当医の判断で単一のボーラス、または分割した用量で投与す
ることができる。より好ましい用量の範囲は約５〜約１００ｍｇ／日であり；特
定の条件で好ましい他の用量範囲は約１０〜約５０ｍｇ／日；約５〜約５０ｍｇ
／日；約１０〜約１５ｍｇ／日であり；特に好ましい範囲は約２０〜約２５ｍｇ
／日である。そのことは、全ての関係する環境要因（例えば、個々の患者の年齢
、体重および応答、処置する病気、患者の症状の重度、投与する化合物の選択、
投与経路の選択を含む）に照らして医師が決定するものであり、従って上記の好
ましい用量の範囲は本発明の範囲を限定することを意図しない。
常では１日用量を担当医の判断で単一のボーラス、または分割した用量で投与す
ることができる。より好ましい用量の範囲は約５〜約１００ｍｇ／日であり；特
定の条件で好ましい他の用量範囲は約１０〜約５０ｍｇ／日；約５〜約５０ｍｇ
／日；約１０〜約１５ｍｇ／日であり；特に好ましい範囲は約２０〜約２５ｍｇ
／日である。そのことは、全ての関係する環境要因（例えば、個々の患者の年齢
、体重および応答、処置する病気、患者の症状の重度、投与する化合物の選択、
投与経路の選択を含む）に照らして医師が決定するものであり、従って上記の好
ましい用量の範囲は本発明の範囲を限定することを意図しない。
【０１１４】 概して、本発明の化合物は、一般に激しい副作用を引き起こすことなく有効な
結果を与える濃度で投与することが最も望まれ、１回用量単位で投与するか、ま
たは望むならば該用量を１日の適当な時間に投与する簡便な副次用量単位に分割
することが可能である。
結果を与える濃度で投与することが最も望まれ、１回用量単位で投与するか、ま
たは望むならば該用量を１日の適当な時間に投与する簡便な副次用量単位に分割
することが可能である。
【０１１５】治療学的な利用 本発明の化合物はセロトニンの再摂取を阻害することによって媒介される病気
（例えば、不安、鬱病、強迫疾患、肥満、偏頭痛、痛み、特に神経障害の痛み、
過食症、月経前症候群または後期黄体鼻(late luteal nasal)不快症候群または ＰＭＤＤ（月経前不快障害）、アルコール中毒、タバコ乱用、パニック異常症、
不安、脳外傷後症候群、記憶喪失、老化の痴呆、社会恐怖症、注意不足活動亢進
症、破壊的行動異常症、欲求制御異常症、境界人格障害、慢性疲労症候群、早漏
、勃起不全、神経性無食欲症、睡眠障害、自閉症、無言症、抜毛癖）を処置する
のに有用であり、それらの処置を必要とする被験者に治療学的に有効量の式Ｉの
化合物を投与することを含む。
（例えば、不安、鬱病、強迫疾患、肥満、偏頭痛、痛み、特に神経障害の痛み、
過食症、月経前症候群または後期黄体鼻(late luteal nasal)不快症候群または ＰＭＤＤ（月経前不快障害）、アルコール中毒、タバコ乱用、パニック異常症、
不安、脳外傷後症候群、記憶喪失、老化の痴呆、社会恐怖症、注意不足活動亢進
症、破壊的行動異常症、欲求制御異常症、境界人格障害、慢性疲労症候群、早漏
、勃起不全、神経性無食欲症、睡眠障害、自閉症、無言症、抜毛癖）を処置する
のに有用であり、それらの処置を必要とする被験者に治療学的に有効量の式Ｉの
化合物を投与することを含む。
【０１１６】 １D α受容体を阻害することによって媒介される病理学上の病気としては、鬱 病、痴呆、パーキンソン病、不安、食欲変調、性的機能不全、季節性情緒障害、
高プロラクチン血症、脳血管疾患、反社会的行動、強迫異常症、健忘症、遅発性
ジスキネジア、高血圧および胃運動異常症を含む。
高プロラクチン血症、脳血管疾患、反社会的行動、強迫異常症、健忘症、遅発性
ジスキネジア、高血圧および胃運動異常症を含む。
【０１１７】 以下の製剤例は本発明のいずれかの化合物を活性化合物として使用可能である
。それらの例は単に例示するのみであり、本発明の範囲を限定することを意図し
ない。
。それらの例は単に例示するのみであり、本発明の範囲を限定することを意図し
ない。
【０１１８】 製剤例１ 硬カプセル剤を、下記の成分を用いて製造した： 量 (ｍｇ／カプセル剤） Ｎ−(２−(４−(２−メトキシフェニル)ピペラジン− ２５０ １−イル)エタ−１−イル)−３−(４−(６−(フルオロ− インドール−３−イル)−１,２,３,６−テトラヒドロ− ピリジン−１−イル)プロパンアミド 乾燥したデンプン ２００ ステアリン酸マグネシウム １０ 総計 ４６０ ｍｇ
【０１１９】 製剤例２ 錠剤を下記の成分を用いて製造した： 量 (ｍｇ／錠剤） Ｎ−(２−(４−(２−メトキシフェニル)ピペラジン− ２５０ １−イル)エタ−１−イル)−３−(４−(６−クロロ− インドール−３−イル)−１,２,３,６−テトラヒドロ− ピリジン−１−イル)プロパンアミド 微結晶セルロース ４００ フュームした二酸化ケイ素 １０ ステアリン酸 ５ 総計 ６６５ ｍｇ 構成成分を混和し、圧縮して重量が６６５ｍｇの各錠剤を得る。
【０１２０】 製剤例３ 下記の成分を含有するエアロゾル液剤を製造する： 重量 Ｎ−(２−(４−(２−メトキシフェニル)ピペラジン− ０.２５ １−イル)エタ−１−イル)−２−(４−(６−クロロ− インドール−３−イル)−１,２,３,６−テトラヒドロ− ピリジン−１−イル)エタンアミド エタノール ２５.７５ プロペラント２２ ７４. ００ （クロロジフルオロメタン） 総計 １００.００ｍｇ
【０１２１】 活性化合物をエタノールと混合し、該混合物をプロペラント２２の一部に加え
、−３０℃にまで冷却し、充填装置に移した。次いで、必要量をステンレス容器
に送り、プロペラントの残りを用いて希釈した。次いで、バルブユニットを該容
器に取り付けた。
、−３０℃にまで冷却し、充填装置に移した。次いで、必要量をステンレス容器
に送り、プロペラントの残りを用いて希釈した。次いで、バルブユニットを該容
器に取り付けた。
【０１２２】 製剤例４ 各々６０ｍｇの活性成分を含有する錠剤を下記の通り製造した： 量 (ｍｇ／錠剤） Ｎ−(２−(４−(２−メトキシフェニル)ピペラジン− ６０ｍｇ １−イル)エタ−１−イル)−２−(４−(６−クロロ− インドール−３−イル)−１,２,３,６−テトラヒドロ− ピリジン−１−イル)エタンアミド デンプン ４５ ｍｇ 微結晶セルロース ３５ ｍｇ ポリビニルピロリドン（１０％水溶液として） ４ ｍｇ カルボキシメチルデンプンナトリウム ４.５ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ０.５ｍｇ タルク １ ｍｇ 総計 １５０ ｍｇ
【０１２３】 活性成分、デンプンおよびセルロースを４５番目のメッシュのＵ.Ｓ.シーブを
通してふるいにかけ、徹底的に混合した。ポリビニルピロリドンを含有する水溶
液を得られた粉末と混合し、次いで該混合物を１４番目のメッシュのＵ.Ｓ.シー
ブを通してふるいにかけた。そうして生成した顆粒を５０℃で乾燥し、１８番目
のメッシュのＵ.Ｓ.シーブを通してふるいにかけた。次いで、予め６０番目のメ
ッシュのＵ.Ｓ.シーブを通してふるいにかけたカルボキシメチルデンプンナトリ
ウム、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクを該顆粒に加え、そのものを混合
後、錠剤機を用いて圧縮して重量が１５０ｍｇの各錠剤を得た。
通してふるいにかけ、徹底的に混合した。ポリビニルピロリドンを含有する水溶
液を得られた粉末と混合し、次いで該混合物を１４番目のメッシュのＵ.Ｓ.シー
ブを通してふるいにかけた。そうして生成した顆粒を５０℃で乾燥し、１８番目
のメッシュのＵ.Ｓ.シーブを通してふるいにかけた。次いで、予め６０番目のメ
ッシュのＵ.Ｓ.シーブを通してふるいにかけたカルボキシメチルデンプンナトリ
ウム、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクを該顆粒に加え、そのものを混合
後、錠剤機を用いて圧縮して重量が１５０ｍｇの各錠剤を得た。
【０１２４】 製剤例５ 各々８０ｍｇの活性成分を含有する各カプセル剤を、下記の通り製造する： 量 (ｍｇ／錠剤） Ｎ−(２−(４−(２−メトキシフェニル)ピペラジン− ８０ｍｇ １−イル)エタ−１−イル)−３−(４−(６−クロロ− インドール−３−イル)ピペリジン−１−イル)− プロパンアミド デンプン ５９ ｍｇ 微結晶セルロース ５９ ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ２ ｍｇ 総計 ２００ ｍｇ
【０１２５】 活性成分、セルロース、デンプンおよびステアリン酸マグネシウムを混和し、
４５番目のメッシュのＵ.Ｓ.シーブを通してふるいにかけ、２００ｍｇの量で硬
カプセル剤中に充填した。
４５番目のメッシュのＵ.Ｓ.シーブを通してふるいにかけ、２００ｍｇの量で硬
カプセル剤中に充填した。
【０１２６】 製剤例６ 各々２２５ｍｇの活性成分を含有する坐剤を下記の通り製造する： 量 (ｍｇ／錠剤） Ｎ−(２−(４−(２−メトキシフェニル)ピペラジン− ２２５ ｍｇ １−イル)エタ−１−イル)−３−(４−(６−フルオロ− インドール−３−イル)−１,２,３,６−テトラヒドロ− ピリジン−１−イル)プロパ−１−イルアミン 飽和脂肪酸グリセリド ２,０００ ｍｇ 総計 ２,２２５ ｍｇ
【０１２７】 活性成分を６０番目のメッシュのＵ.Ｓ.シーブを通してふるいにかけ、予め最
小量の熱で融解させた飽和脂肪酸グリセリド中で懸濁した。次いで、該混合物を
名目上容量が２ｇの坐剤の型中に注ぎ、冷却した。
小量の熱で融解させた飽和脂肪酸グリセリド中で懸濁した。次いで、該混合物を
名目上容量が２ｇの坐剤の型中に注ぎ、冷却した。
【０１２８】 製剤例７ ５ｍＬの用量当り５０ｍｇの活性成分を含有する懸濁剤を下記の通り製造する
： 量 (ｍｇ／錠剤） Ｎ−(２−(４−(２−メトキシフェニル)ピペラジン− ５０ ｍｇ １−イル)エタ−１−イル)−３−(４−(６−クロロ− インドール−３−イル)−１,２,３,６−テトラヒドロ− ピリジン−１−イル)プロパ−１−イルアミン カルボキシメチルセルロースナトリウム ５０ ｍｇ シロップ剤 １.２５ ｍＬ 安息香酸溶液 ０.１０ ｍＬ 芳香剤 適宜 着色剤 適宜 精製水を加えて総量 ５ｍＬ
： 量 (ｍｇ／錠剤） Ｎ−(２−(４−(２−メトキシフェニル)ピペラジン− ５０ ｍｇ １−イル)エタ−１−イル)−３−(４−(６−クロロ− インドール−３−イル)−１,２,３,６−テトラヒドロ− ピリジン−１−イル)プロパ−１−イルアミン カルボキシメチルセルロースナトリウム ５０ ｍｇ シロップ剤 １.２５ ｍＬ 安息香酸溶液 ０.１０ ｍＬ 芳香剤 適宜 着色剤 適宜 精製水を加えて総量 ５ｍＬ
【０１２９】 活性成分を４５番目のメッシュのＵ.Ｓ.シーブを通してふるいにかけ、カルボ
キシメチルセルロースナトリウムおよびシロップ剤と共に混合して滑らかなパス
タ剤を形成させる。安息香酸溶液、芳香剤および着色剤を一部の水で希釈し、添
加して撹拌した。次いで、十分な量の水を加えて、必要量を得た。
キシメチルセルロースナトリウムおよびシロップ剤と共に混合して滑らかなパス
タ剤を形成させる。安息香酸溶液、芳香剤および着色剤を一部の水で希釈し、添
加して撹拌した。次いで、十分な量の水を加えて、必要量を得た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 15/10 Ａ６１Ｐ 15/10 25/00 25/00 25/04 25/04 25/06 25/06 25/22 25/22 25/24 25/24 25/28 25/28 25/32 25/32 25/34 25/34 43/00 43/00 １１１ １１１ １１４ １１４ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ， ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，Ｌ Ｕ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ， ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，Ｕ Ｇ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 デイビッド・タイワイ・ウォン アメリカ合衆国46226インディアナ州イン ディアナポリス、イースト・フォール・ク リーク・パークウェイ・ノース・ドライブ 5812番 (72)発明者 ヤオ−チャン・シュ アメリカ合衆国46038インディアナ州フィ ッシャーズ、ティンバー・スプリングズ・ ドライブ・イースト10815番 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB01 CC10 DD06 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC50 GA07 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA05 ZA08 ZA12 ZA15 ZA36 ZA42 ZA66 ZA70 ZA81 ZC39 ZC42
Claims (24)
- 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、 Ｒ1およびＲ2は各々独立して水素、ハロ、−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル)または−(Ｃ 1 〜Ｃ6)アルコキシであり； Ｒ3は水素または−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル)であり； Ｙは−ＣＯ−または−ＣＨ2−であり； Ｚは−ＮＨ−、−Ｎ(ＣＯＲ)−または−ＣＨ2−（式中、Ｒは−(Ｃ1〜Ｃ6)ア ルキルまたは−(Ｃ3〜Ｃ8)シクロアルキルである）であり； ｎおよびｍは各々独立して１〜３の整数である］ の化合物またはそれらの医薬的に許容し得る塩またはそれらの溶媒和物。
- 【請求項２】 Ｒ1は６−位の置換基であり、およびＲ2は２−位の置換基で
ある請求項１に記載の化合物。 - 【請求項３】 Ｒ1はハロであり、Ｒ2は−(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシである請求
項２に記載の化合物。 - 【請求項４】 Ｎ−(２−(４−(２−メトキシフェニル)ピペラジン−１−イ
ル)エタ−１−イル)−３−(４−(６−フルオロインドール−３−イル)ピペリジ ン−１−イル)プロパンアミド、Ｎ−(２−(４−(２−メトキシフェニル)ピペラ ジン−１−イル)エタ−１−イル)−３−(４−(６−フルオロインドール−３−イ
ル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル)プロパンアミド、Ｎ−(２
−(４−(２−メトキシフェニル)ピペラジン−１−イル)エタ−１−イル)−３−(
４−(６−クロロインドール−３−イル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン −１−イル)プロパンアミド、１−(２−メトキシフェニル)−４−(６−(４−(６
−クロロインドール−３−イル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イ
ル)ヘキサ−１−イル)ピペラジン、Ｎ−(２−(４−(２−メトキシフェニル)ピペ
ラジン−１−イル)エタ−１−イル)−３−(４−(６−クロロインドール−３−イ
ル)ピペリジン−１−イル)プロパンアミド、１−(２−メトキシフェニル)−４−
(６−(４−(６−クロロインドール−３−イル)−１−ピペリジン−１−イル)ヘ キサ−１−イル)ピペラジン・三塩酸塩および１−(２−メトキシフェニル)−４ −(６−(４−(６−クロロインドール−３−イル)ピペリジン−１−イル)ヘキサ −１−イル)ピペラジン・三塩酸塩からなる群から選ばれる請求項２に記載の化 合物またはそれらの医薬的に許容し得る塩。 - 【請求項５】 Ｎ−(２−(４−(２−メトキシフェニル)ピペラジン−１−イ
ル)エタ−１−イル)−３−(４−(６−フルオロインドール−３−イル)ピペリジ ン−１−イル)プロパンアミドである請求項４に記載の化合物またはそれらの医 薬的に許容し得る塩。 - 【請求項６】 請求項１〜５に記載の式Ｉの化合物および医薬製剤のための
医薬的に許容し得る担体または希釈剤を含む医薬製剤。 - 【請求項７】 セロトニンの再摂取を阻害する方法であって、その阻害を必
要とする哺乳動物に、治療学的に有効量の請求項１〜５に記載の式Ｉの直接作用
するセロトニン再摂取阻害物質を投与することを含む方法。 - 【請求項８】 ５−ＨＴ1D α受容体を阻害する方法であって、その阻害を必
要とする哺乳動物に、治療学的に有効量の請求項１〜５に記載の式Ｉの直接作用
する５−ＨＴ1D α拮抗薬を投与することを含む方法。 - 【請求項９】 セロトニンの再摂取を阻害しおよび５−ＨＴ1D α受容体を阻
害する方法であって、それらの阻害を必要とする哺乳動物に、治療学的に有効量
の請求項１〜５に記載の式Ｉのセロトニン再摂取阻害物質を投与することを含む
方法。 - 【請求項１０】 化合物はＮ−(２−(４−(２−メトキシフェニル)ピペラジ
ン−１−イル)エタ−１−イル)−３−(４−(６−フルオロインドール−３−イル
)ピペリジン−１−イル)プロパンアミド、Ｎ−(２−(４−(２−メトキシフェニ ル)ピペラジン−１−イル)エタ−１−イル)−３−(４−(６−フルオロインドー ル−３−イル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル)プロパンアミ ド、Ｎ−(２−(４−(２−メトキシフェニル)ピペラジン−１−イル)エタ−１− イル)−３−(４−(６−クロロインドール−３−イル)−１,２,３,６−テトラヒ ドロピリジン−１−イル)プロパンアミド、１−(２−メトキシフェニル)−４−(
６−(４−(６−クロロインドール−３−イル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリ
ジン−１−イル)ヘキサ−１−イル)ピペラジン、Ｎ−(２−(４−(２−メトキシ フェニル)ピペラジン−１−イル)エタ−１−イル)−３−(４−(６−クロロイン ドール−３−イル)ピペリジン−１−イル)プロパンアミド、１−(２−メトキシ フェニル)−４−(６−(４−(６−フルオロインドール−３−イル)−１−ピペリ ジン−１−イル)ヘキサ−１−イル)ピペラジン・三塩酸塩および１−(２−メト キシフェニル)−４−(６−(４−(６−クロロインドール−３−イル)ピペリジン −１−イル)ヘキサ−１−イル)ピペラジン・三塩酸塩またはそれらの医薬的に許
容し得る塩である、請求項７に記載の方法。 - 【請求項１１】 化合物はＮ−(２−(４−(２−メトキシフェニル)ピペラジ
ン−１−イル)エタ−１−イル)−３−(４−(６−フルオロインドール−３−イル
)ピペリジン−１−イル)プロパンアミドまたはその医薬的に許容し得る塩である
請求項８に記載の方法。 - 【請求項１２】 哺乳動物がヒトである請求項７に記載の方法。
- 【請求項１３】 哺乳動物がヒトである請求項８に記載の方法。
- 【請求項１４】 哺乳動物がヒトである請求項９に記載の方法。
- 【請求項１５】 セロトニンの再摂取を阻害することによって媒介される疾
患の病理学的影響を緩和する必要のある哺乳動物においてその病理学的影響を緩
和する方法であって、その哺乳動物に医薬的に有効量の請求項１〜５に記載の式
Ｉのセロトニン再摂取阻害物質を投与することを含む方法。 - 【請求項１６】 ５−ＨＴ1D α受容体を阻害することによって媒介される疾
患の病理学的影響を緩和する必要のある哺乳動物においてその病理学的影響を緩
和する方法であって、その哺乳動物に医薬的に有効量の請求項１〜５に記載の式
Ｉの直接作用する５−ＨＴ1D α拮抗薬を投与することを含む方法。 - 【請求項１７】 セロトニンの再摂取を阻害することによっておよび５−Ｈ
Ｔ1D α受容体を阻害することによって媒介される疾患の病理学的影響を緩和する
必要のある哺乳動物において該病理学的影響を緩和する方法であって、その哺乳
動物に医薬的に有効量の請求項１〜５に記載の式Ｉの化合物を投与することを含
む方法。 - 【請求項１８】 受容体が媒介する疾患は鬱病である請求項１５に記載の方
法。 - 【請求項１９】 受容体が媒介する疾患は不安である請求項１５に記載の方
法。 - 【請求項２０】 受容体が媒介する疾患は、強迫疾患、肥満、偏頭痛、痛み
、特に神経障害の痛み、過食症、月経前症候群または後期黄体症候群、アルコー
ル中毒、タバコ乱用、パニック異常症、不安、脳外傷後症候群、記憶喪失、老化
の痴呆、社会恐怖症、注意不足活動亢進症、破壊的行動障害、欲求制御異常症、
境界人格障害、慢性疲労症候群、早漏、勃起不全、神経性無食欲症、睡眠障害、
自閉症、無言症および抜毛癖である請求項１５に記載の方法。 - 【請求項２１】 ５−ＨＴ1D α受容体は媒介する疾患は、鬱病、痴呆、パー
キンソン病、不安、食欲変調、性的機能不全、季節性情緒障害、高プロラクチン
血症、脳血管疾患、反社会的行動、強迫異常症、健忘症、遅発性ジスキネジア、
高血圧および胃運動異常症である請求項１６に記載の方法。 - 【請求項２２】 受容体が媒介する疾患は鬱病および不安である請求項１７
に記載の方法。 - 【請求項２３】 受容体が媒介する疾患は、強迫疾患、肥満、偏頭痛、痛み
、特に神経障害の痛み、過食症、月経前症候群または後期黄体症候群、アルコー
ル中毒、タバコ乱用、パニック異常症、不安、脳外傷後症候群、記憶喪失、老化
の痴呆、社会恐怖症、注意不足活動亢進症、破壊的行動異常症、欲求制御異常症
、境界人格障害、慢性疲労症候群、早漏、勃起不全、神経性無食欲症、睡眠障害
、自閉症、無言症、抜毛癖、鬱病、痴呆、パーキンソン病、不安、食欲変調、性
的機能不全、季節性情緒障害、高プロラクチン血症、脳血管疾患、反社会的行動
、強迫異常症、健忘症、遅発性ジスキネジア、高血圧および胃運動異常症である
請求項１７に記載の方法。 - 【請求項２４】 受容体が媒介する疾患は、鬱病、痴呆、パーキンソン病、
不安、食欲変調、性的機能不全、季節性情緒障害、高プロラクチン血症、脳血管
疾患、反社会的行動、強迫異常症、健忘症、遅発性ジスキネジア、高血圧および
胃運動異常症である請求項１７に記載の方法。
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| US6349397P | 1997-10-22 | 1997-10-22 | |
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