JP2004521116A - ５−ヒドロキシトリプトアミン−６−リガンドとしての１−アリールまたは１−アルキルスルホニルベンザゾール誘導体 - Google Patents

５−ヒドロキシトリプトアミン−６−リガンドとしての１−アリールまたは１−アルキルスルホニルベンザゾール誘導体 Download PDF

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Abstract

本発明により、式Ｉの化合物および５−ＨＴ６レセプターに関連するもしくはそれにより影響を受ける疾患の治療的処置のためのその使用が提供される。

Description

【技術分野】
【０００１】
５-ヒドロキシトリプトアミン-６-リガンドとして有用な、１-アリールまたは１-アルキルスルホニルベンザゾール誘導体、それらを調製するための方法、それらを含む医薬組成物およびそれらを用いる治療法に関する。
【背景技術】
【０００２】
不安、鬱病、運動障害などの種々の中枢神経系疾患は、神経伝達物質５-ヒドロキシトリプトアミン(５-ＨＴ)またはセロトニンの乱れが関与していると考えられている。セロトニンは、中枢および末梢神経系に集中しており、そして、精神医学的疾患、運動神経の活動、摂食行動、生殖活動、およびとりわけ神経内分泌調節を含む疾患の多くのタイプに影響を与えることが公知である。セロトニンの効果は、種々の５−ＨＴレセプターサブタイプにより調節される。公知の５-ＨＴレセプターには、５-ＨＴ１ファミリー(例えば、５-ＨＴ１Ａ)、５-ＨＴ２ファミリー(例えば、５-ＨＴ２Ａ)、５-ＨＴ３、５−ＨＴ４、５-ＨＴ５、５-ＨＴ６、および５-ＨＴ７サブタイプが含まれる。
【０００３】
近年同定されたヒト５-ヒドロキシトリプトアミン-６(５-ＨＴ６)レセプターサブタイプはクローン化されており、そしてそのｍＲＮＡの広範囲の分布が報告されている。最高レベルの５-ＨＴ６レセプターｍＲＮＡは、嗅結節、線条(striatum)、側坐核(nucleus accumbens)、歯状回、および海馬のＣＡ１、ＣＡ２、およびＣＡ３領域において認められている。より低レベルの５−ＨＴ６レセプターｍＲＮＡが小脳、いくつかの間脳核、扁桃の顆粒層および皮質において認められた。ノーザンブロットにより、５-ＨＴ６レセプターｍＲＮＡが、末梢組織におけるその存在に関してはほとんど証拠がなく、脳においてもっぱら存在していると考えられることが明らかにされている。線条、嗅結節、側坐核におけるそのｍＲＮＡの局在に加えて、５-ＨＴ６レセプターに対する多くの抗精神病薬の高アフィニティは、これらの化合物の臨床活性のいくらかが、このレセプターにより媒介される可能性があることを示唆する。それゆえ、５-ＨＴ６レセプターリガンドは、不安、鬱病、癲癇、強迫神経障害、注意欠損障害、偏頭痛、認識記憶強化(例えば、アルツハイマー病の治療のための)、睡眠障害、摂食障害(拒食または過食)、神経変性疾患(例えば、頭部外傷または卒中)、パニック発作、薬物濫用(例えば、コカイン、エタノール、ニコチン、またはベンゾジアゼピン)からの禁断に関連する疾患、統合失調症などの所定のＣＮＳ疾患の治療において、または、過敏性腸症候群などの所定の胃腸障害の治療に潜在的に有用であると考えられている。
【０００４】
それゆえ、５-ＨＴ６レセプターに関連するもしくはそれにより影響を受ける種々の中枢神経系疾患の治療における治療薬として有用な化合物を提供することが、本発明の目的である。
５-ＨＴ６レセプターに関連するもしくはそれにより影響を受ける中枢神経系疾患の治療に有用な治療法および医薬組成物を提供することが、本発明のさらなる目的である。
【０００５】
提供される化合物を用いて、５-ＨＴ６レセプターをさらに研究または解明し得ることが、本発明の態様である。
本発明のこれらおよび他の目的および態様は、以下に示す詳細な記載により、より明らかとなろう。
【０００６】
本発明により、式：
【化１】
Figure 2004521116
【０００７】
(式中、Ｗは、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＯＮＨ、ＣＳＮＨ、またはＣＨ２；
Ｘは、ＣＲ７またはＮ；
Ｙは、ＣＲ８またはＮ、ただし、ＸがＮのとき、ＹはＣＲ８でなければならない；
Ｚは、Ｏ、ＳＯｐ、またはＮＲ９；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル；
ｎは、２、３、または４の整数；
【０００８】
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に、Ｈ、ＣＮＲ１０ＮＲ１１Ｒ１２、またはそれぞれ置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、シクロへテロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基、または、Ｒ３およびＲ４はそれらが結合している原子と共に、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでいてよい置換されていてよい３〜６員環を形成してよい；
【０００９】
Ｒ５はＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ１３、ＣＯ２Ｒ１４、ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＣＮＲ１７ＮＲ１８Ｒ１９、ＳＯ２Ｒ２０Ｒ２１、ＳＯｑＲ２２、またはそれぞれ置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、フェニルまたはヘテロアリール基；
ｍは１、２、または３の整数；
ｐおよびｑは、それぞれ独立に、０または１もしくは２の整数；
Ｒ６は、置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、アリール、またはヘテロアリール基；
【００１０】
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、またはそれぞれ置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはＣ１−Ｃ６アルコキシ基、
Ｒ９は、Ｈ、またはそれぞれ置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、およびＲ１９はそれぞれ独立に、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキル；
【００１１】
Ｒ１３は、Ｈ、ＣＯＲ２３、または置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、アリール、またはヘテロアリール基；
Ｒ１４は、Ｈ、または置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、アリール、またはヘテロアリール基；
Ｒ２０およびＲ２１は、それぞれ独立に、Ｈ、またはそれぞれ置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、アリール、またはヘテロアリール基；
Ｒ２２およびＲ２３は、それぞれ独立に置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、アリールまたはヘテロアリール基である)の化合物または医薬上許容されるその塩が提供される。
本発明により、５-ＨＴ６レセプターに関連するもしくはそれにより影響を受ける中枢神経系疾患の治療的処置のために有用な方法および組成物も提供される。
【００１２】
発明の詳細な記載
５-ヒドロキシトリプトアミン−６(５−ＨＴ６)レセプターは、分子クローニングにより同定された最も新しいレセプターの一つである。精神医学に用いられる広範囲の治療化合物と結合するその能力は、脳におけるその興味深い分布と合わせて、該レセプターと相互作用することができるもしくはそれに影響を及ぼすことができる新規化合物に関するかなりの関心を刺激した。現在、公知の完全に選択的なアゴニストは存在しない。精神医学、認識障害、運動機能および調節、記憶、気分などにおける５−ＨＴ６レセプターの潜在的な役割を理解するのにかなりの努力がなされている。この目的のために、５−ＴＨ６レセプターに対して結合アフィニティを示す化合物が、５−ＨＴ６レセプターの研究における補助として、および中枢神経系障害の治療における潜在的な治療薬として、強く求められている。
【００１３】
意外にも、式Ｉの１−アリール−または１−アルキルスルホニルベンザゾール誘導体が、５−ＨＴ６アフィニティを示すことが今回見出された。都合よくは、該ベンザゾール誘導体は、５−ＨＴ６レセプターに伴う、もしくはそれにより影響を受ける中枢神経系(ＣＮＳ)疾患の治療に有効な治療薬として用いられてよい。従って、本発明により、式Ｉ：
【００１４】
【化２】
Figure 2004521116
【００１５】
(式中、Ｗは、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＯＮＨ、ＣＳＮＨ、またはＣＨ２；
Ｘは、ＣＲ７またはＮ；
Ｙは、ＣＲ８またはＮ、ただし、ＸがＮのとき、ＹはＣＲ８でなければならない；
Ｚは、Ｏ、ＳＯｐ、またはＮＲ９；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル；
ｎは、２、３、または４の整数；
【００１６】
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に、Ｈ、ＣＮＲ１０ＮＲ１１Ｒ１２、またはそれぞれ置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、シクロへテロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基、または、Ｒ３およびＲ４はそれらが結合している原子と共に、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでいてよい置換されていてよい３〜６員環を形成してよい；
Ｒ５はＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ１３、ＣＯ２Ｒ１４、ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＣＮＲ１７ＮＲ１８Ｒ１９、ＳＯ２Ｒ２０Ｒ２１、ＳＯｑＲ２２、またはそれぞれ置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、フェニルまたはヘテロアリール基；
【００１７】
ｍは、１、２、または３の整数；
ｐおよびｑは、それぞれ独立に、０、または１もしくは２の整数；
Ｒ６は、置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、アリール、またはヘテロアリール基；
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、またはそれぞれ置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはＣ１−Ｃ６アルコキシ基、
Ｒ９は、Ｈ、またはそれぞれ置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基；
【００１８】
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、およびＲ１９は、それぞれ独立に、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキル；
Ｒ１３は、Ｈ、ＣＯＲ２３、または置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、アリール、またはヘテロアリール基；
Ｒ１４は、Ｈ、または置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、アリール、またはヘテロアリール基；
Ｒ２０およびＲ２１は、それぞれ独立に、Ｈ、またはそれぞれ置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、アリール、またはヘテロアリール基；
Ｒ２２およびＲ２３は、それぞれ独立に置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、アリールまたはヘテロアリール基である)の１−アルキル−または１−アリールスルホニルベンザゾール誘導体または医薬上許容されるその塩が提供される。
【００１９】
明細書および請求の範囲に用いられるように、ハロゲンなる用語は、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、またはＦを示し、アリールなる用語はフェニルおよびナフチルなどの６〜１０個の炭素原子の芳香族炭化水素を示す。シクロヘテロアルキルなる用語は、同一または異なっていてよい、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される、および１つの二重結合を含んでいてよい５〜７員環系を示す。本明細書中に指定される用語中に含まれるシクロヘテロアルキル環系の例は、ＱがＮＲ、ＯまたはＳ；およびＲがＨまたは以下に示す任意の置換基である以下の環である。
【００２０】
【化３】
Figure 2004521116
【００２１】
例えば、シクロヘテロアルキルなる用語には、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、およびピロリジンなどの環から誘導される基が含まれる。
同様に、本明細書および請求の範囲に用いるように、ヘテロアリールなる用語は、同一または異なっていてよい、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含んでいる５〜１０員の芳香族環系を示す。そのようなヘテロアリール環系には、ピロリル、アゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンズイソキサゾリルなどが含まれ、ハロアルキルなる用語は、同一または異なっていてよい１〜２ｎ＋１個のハロゲン原子を有するＣｎＨ２ｎ＋１基を示し、およびハロアルコキシなる用語は、同一または異なっていてよい１〜２ｎ＋１個のハロゲン原子を有するＯＣｎＨ２ｎ＋１基を示す。
【００２２】
明細書および請求の範囲において、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリールなる用語が置換されていてよいものとして指定される場合、存在していてよい置換基は、医薬化合物の開発において、またはその構造／活性、持続性、吸収、安定性または他の有利な特性に影響を与えるそのような化合物の変更において慣習的に用いられるものの１またはそれ以上であってよい。そのような置換基の特定の例には、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、チオシアナト、シアナト、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ホルミル、アルコキシカルボニル、カルボキシル、アルカノイル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、カルバモイル、アルキルアミド、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、またはシクロアルキル基、好ましくはハロゲン原子または１−６個の炭素原子の低級アルキル基が含まれる。典型的には、０−３個の置換基が存在していてよい。前記の置換基のいずれかがアルキル置換基を示すか、もしくは含む場合、これは、鎖状または分枝状であってよく、１２個まで、好ましくは６個まで、より好ましくは４個までの炭素原子を含んでよく、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、およびｎ−またはｔ−ブチルであってよい。
【００２３】
医薬上許容される塩は、式Ｉの化合物と、リン酸、硫酸、塩化水素酸、臭化水素酸、クエン酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、琥珀酸、フマル酸、酢酸、乳酸、硝酸、スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸などの医薬上許容される酸により形成されるいずれかの酸付加塩であってよい。
【００２４】
Ｒ６の例は、前に規定する置換基によりそれぞれ置換されていてよい前記のフェニル、ナフチル、およびヘテロアリール基である。
Ｙの例は、ＮおよびＣＨである。
Ｘの例は、ＣＨおよびＮである。
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、例えばＨまたはメチルを示してよい。
ｎの例は、整数２である。
【００２５】
Ｒ３およびＲ４の例は、独立に、Ｈ、本明細書に定義するような置換基により、例えばＣ１-Ｃ６アルコキシフェニルなどの置換されていてよいフェニルにより、例えば環が置換されていてよい、ピラニルまたはチオピラニルなどの、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子を有するおよび例えば６員を有するシクロヘテロアルキルにより置換されていてよいメチルである；または、Ｒ３およびＲ４は窒素と共に、環が置換されていてよいモルホリニルまたはピペリジニルなどの６員環を示す。
【００２６】
アリール(例えば、フェニル)またはアリール置換アルキル基(例えばベンジル)に関する任意の置換基の例は、前記のようなハロゲン原子、ニトロ、シアノ、チオシアナト、シアナト、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ホルミル、アルコキシカルボニル、カルボキシル、アルカノイル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、カルバモイル、アルキルアミド、フェニル、フェノキシ、ベンジルおよびベンジルオキシおよびシクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル基である。
【００２７】
好ましい本発明の化合物は、ＷがＳＯ２またはＣＯである式Ｉの化合物である。ＺがＯである式Ｉの化合物も好ましい。本発明の好ましい化合物の他の群は、ｎが２である式Ｉの化合物である。本発明のさらに好ましい化合物は、Ｒ６が置換されていてよいアリールまたはヘテロアリールである式Ｉの化合物である。
【００２８】
本発明のより好ましい化合物は、ＷがＳＯ２、Ｒ１およびＲ２がＨ、およびｎが２である、式Ｉの化合物である。本発明のより好ましい化合物の他の群は、ＷがＳＯ２、ＺがＯ、ＸがＣＲ７、およびＲ３およびＲ４がそれらが結合している原子と共に酸素原子を含んでいてよい５または６員環を形成する式Ｉの化合物である。
【００２９】
本発明の好ましい化合物は、
２−｛[１−(フェニルスルホニル)−１Ｈ−インドール−４−イル]オキシ}エチルアミン、
４−(２−モルホリン−４−イルエトキシ)−１−(フェニルスルホニル)−１Ｈ−インドール；
１−(フェニルスルホニル)−４−(２−ピペリジン−１−イルエトキシ)−１Ｈ−インドール；
Ｎ−(２−｛[１−(フェニルスルホニル)−１Ｈ−インドール−４−イル]オキシ}エチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン；
【００３０】
Ｎ，Ｎ−ビス(３−メトキシベンジル)−２−｛｛−(フェニルスルホニル)−１Ｈ−インドール−４−イル]オキシ}エタンアミン；
Ｎ−(３−メトキシベンジル)−２−{[１−(フェニルスルホニル)−１Ｈ−インドール−４−イル]オキシ}エタンアミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−{[１−(フェニルスルホニル)−１Ｈ−インドール−４−イル]オキシ}エタンアミン；
１−(フェニルスルホニル−４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]−１Ｈ−インダゾール；
【００３１】
２−{[１−(フェニルスルホニル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル]オキシ}エチルアミン；
Ｎ−(２−{[１−(フェニルスルホニル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル]オキシ}エチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン；
Ｎ−(２−{[１−(フェニルスルホニル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル]オキシ}エチル)テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−アミン；
【００３２】
１−[(４−ニトロフェニル)スルホニル]−４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]−１Ｈ−インダゾール；
１−[(４−フルオロフェニル)スルホニル]−４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]−１Ｈ−インダゾール；
４−({４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]−１Ｈ−インダゾール−１−イル}スルホニル)アニリン；または、
医薬上許容されるその塩である。
【００３３】
本発明は式(Ｉ)の化合物を調製するための方法であって、以下の一つを含む方法をさらに提供する。
ａ)式(Ｖａ)の化合物：
【化４】
Figure 2004521116
【００３４】
(式中、ｈａｌはハロゲン、例えば、塩素または臭素、およびｎ、ｍ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、およびＲ６は請求項１に記載するものである)を式
【化５】
Figure 2004521116
【００３５】
(式中、Ｒ３およびＲ４は本明細書中に定義するものである)のアミンと反応させること(該反応物質は、反応部位および/または反応置換基において所望のように保護される)、およびあらゆる保護基を除去して、対応する式(Ｉ)の化合物を得ること；または、
ｂ)式(ＶＩａ)：
【００３６】
【化６】
Figure 2004521116
【００３７】
(式中、ｎ、ｍ、Ｚ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ６は請求項１に定義するものである)の化合物を還元して、Ｒ３およびＲ４が共にＨである式(Ｉ)の化合物を得ること；または、
ｃ)本明細書に定義する式(Ｉ)の化合物(Ｒ３およびＲ４が水素である)を、式：
【００３８】
【化７】
Figure 2004521116
【００３９】
(式中、ＡおよびＢは独立にＨ、または置換されていてよい１-５個の炭素原子のアルキル、２-５個の炭素原子のアルケニル、２−５個の炭素原子のアルキニル、アリール、ヘテロアリール、またはシクロヘテロアルキルを示す、またはＡおよびＢは置換されていてよい３-６員のシクロアルキルまたはシクロヘテロアルキル環である)のアルキル化剤で還元アルキル化して、式(Ｉ)の化合物(Ｒ３およびＲ４が共にメチルであるか、またはＲ３が水素であり、およびＲ４が置換されていてよい１-６個の炭素原子のアルキル、２−６個の炭素原子のアルケニル、２−６個の炭素原子のアルキニル、アリール-ＣＨ２-、ヘテロアリール-ＣＨ２-、シクロアルキル、またはシクロヘテロアルキルである)を得ること；または、
【００４０】
ｄ)反応性置換基を有する式(Ｉ)の化合物を式Ｉの異なる化合物に変換すること；または、
ｅ)式(Ｉ)の塩基性化合物を酸付加塩へと変換すること、またはその逆を行うこと
を含む方法をさらに提供する。
【００４１】
本明細書中に記載する方法において必要な場合、反応物質は反応部位および／または反応性置換基において保護基を用いて保護されてよい。
本発明の化合物は、常套の合成法および所望により、常套の分離および単離法を用いて調製してよい。例えば、ＷがＳＯ２、Ｒ１およびＲ２がＨ、およびＺがＯである式Ｉの化合物は、式ＩＩのヒドロキシベンザゾール中間体を式ＩＩＩのハロアルカノールと、トリフェニルホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキシレートの存在下に反応させて、式ＩＶのハロアルコキシ誘導体を得ること；式ＩＶの誘導体をスルホン化して、式Ｖの１−スルホニルベンザゾール化合物を得ること；および、当該式Ｖの化合物のハロ基を適当なアミンで置換して、式Ｉａの所望の化合物を得ることにより調製してよい。反応の一連を、Ｈａｌがハロゲン原子を示すフローダイアグラムＩに示す。
【００４２】
【化８】
Figure 2004521116
【００４３】
別法として、式Ｉａの化合物は、式Ｖの中間体をＮａＮ３と反応させて、対応する式ＩＶのベンズアゾリルオキシアルキルアジドを形成すること、式ＶＩのアジドをトリフェニルホスフィンで還元して、ＺがＯおよびＲ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４がＨである式Ｉの化合物(Ｉｂ)を得ること；および、式Ｉｂの化合物を任意にアルキル化して、式Ｉａの化合物を得ることにより調製してよい。反応をフローダイアグラムＩＩに示す。
【００４４】
【化９】
Figure 2004521116
【００４５】
同様に、ＷがＳＯ２でありＺがＳである式Ｉの化合物は、適当なベンズアゾリルチオール出発物質を用い、およびフローダイアグラムＩおよびＩＩ示す本質的に同じ反応の一連を用いることにより調製してよい。
【００４６】
ＷがＳＯ２であり、およびＺがＮＨである式Ｉの化合物(Ｉｃ)は、式ＶＩＩのニトロベンザゾール中間体をスルホン化し、式ＶＩＩＩの対応する１-スルホニル誘導体を得ること、式ＶＩＩＩの化合物を還元して、式ＩＸの対応するアミンを得ること；当該アミンを式Ｘのハロアルキルアルデヒドと反応させて、式ＸＩのハロアルキルアミン誘導体を得ること；および当該式ＸＩの誘導体のハロ基を適当なアミンと置き換えて式Ｉｃの所望の化合物を得ることにより調製されてよい。反応の一連をフローダイアグラムＩＩＩに示す。
【００４７】
【化１０】
Figure 2004521116
【００４８】
ＷがＣＯであり、およびＺがＯである式Ｉの化合物は、式ＩＶの化合物を適当なイソシアネートまたはカルボニルまたはカルバモイルハロゲン化物と塩基の存在下で反応させることにより調製してよい。これらのおよび他の常套法を用いて、式Ｉの化合物は容易に入手可能な出発物質から調製されてよい。
【００４９】
都合よくは、進歩性ある式Ｉの化合物は、５−ＨＴ６レセプターに関連するもしくはそれにより影響を受ける中枢神経系疾患、運動障害、気分障害、精神医学的障害、認識障害、神経変性疾患などの治療に利用されてよい。従って、本発明により、５−ＨＴ６レセプターに関連するもしくはそれにより影響を受ける中枢神経系(ＣＮＳ)の疾患の治療を必要とする患者における５−ＨＴ６レセプターに関連するもしくはそれにより影響を受ける中枢神経系(ＣＮＳ)の疾患の治療のための方法であって、当該患者に前記の式Ｉの化合物の治療的有効量を提供することを含む方法が提供される。化合物は、経口または非経口投与により、またはそれを必要とする患者への治療薬の有効投与であることが公知のいずれかの一般的な方法で提供されてよい。
【００５０】
特定のＣＮＳ疾患の治療に提供される治療有効量は、治療される特定の疾患、患者のサイズ、年齢、および反応パターン、疾患の重篤度、主治医の判断などにより変化してよい。一般に、毎日経口投与に有効な量は、約０．０１〜１，０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．５〜５００ｍｇ／ｋｇであってよく、および非経口投与に有効な量は、約０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．５〜５０ｍｇ／ｋｇであってよい。
【００５１】
実際の実施において、本発明の化合物は、固体または液体形態の化合物またはそのプレカーサーを、そのままもしくは１またはそれ以上の常套の医薬キャリアまたは賦形剤と組み合わせて投与することにより提供する。従って、本発明により、医薬上許容されるキャリアおよび前記の式Ｉの化合物の有効量を含む医薬組成物が提供される。
【００５２】
本発明の組成物における使用に適した固体キャリアは、風味剤、潤滑剤、溶解剤、懸濁剤、充填剤、滑剤、圧縮助剤、結合剤、錠剤崩壊剤またはカプセル化物質としても作用してよい１またはそれ以上の物質を含む。散剤において、キャリアは細分された式Ｉの化合物と組み合わせて細分された固体であってよい。錠剤において、式Ｉの化合物は、必要な圧縮特性を有するキャリアと適当な比率で混合し、次いで所望の形およびサイズに圧縮してよい。該粉末および錠剤は、９９重量％まで式Ｉの化合物を含んでよい。本発明の組成物における使用に適した固体キャリアには、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、シュガー、ラクトース、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリジン、低融点ワックス、およびイオン交換樹脂が含まれる。
【００５３】
溶液、懸濁液、エマルジョン、シロップ、およびエリキシルを調製するのに適したあらゆる医薬上許容される液体キャリアを本発明の組成物に用いてよい。式Ｉの化合物は、水、有機溶媒、または医薬上許容されるオイルもしくは脂肪などまたはそれらの混合物などの医薬上許容される液体キャリア中に溶解または懸濁されてよい。該液体組成物は、溶解剤、乳化剤、バッファー、保存剤、甘味剤、風味剤、懸濁剤、濃化剤、着色剤、粘度調節剤、安定剤、浸透圧調節剤などの他の適当な医薬添加剤を含んでよい。経口および非経口投与に適した液体キャリアの例には、水(特に前記の添加剤、例えばセルロース誘導体、好ましくはナトリウムカルボキシメチルセルロース溶液を含んでいる)、アルコール(１価アルコールおよび多価アルコール、例えばグリコールを含んでいる)またはその誘導体、またはオイル(例えば分留ココナツオイルおよび落花生油)が含まれる。非経口投与のためには、キャリアはエチルオレエートまたはイソプロピルミリステートなどの油状エステルであってもよい。
【００５４】
滅菌溶液または懸濁液である本発明の組成物は、筋肉内、腹腔内、または皮下注射に適している。滅菌溶液は静脈内投与されてもよい。経口投与に適した進歩性ある組成物は、液体または固体組成物形態であってよい。
【００５５】
より詳細に理解するために、および本発明をより明確に説明するために、その特定の実施例を以下に記載する。以下の実施例は単なる説明であって、いずれにしても発明の範囲および基礎となる原理を制限するもののして理解されるべきでない。
他が示されない限り、全部は重量部である。ＨＰＬＣおよびＮＭＲなる用語は、高速液体クロマトグラフィーおよび核磁気共鳴をそれぞれ示す。ＥｔＯＡｃおよびＥｔ２Ｏは、酢酸エチルおよびジエチルエーテルをそれぞれ示す。
【００５６】
実施例１
４− ( ２−クロロエトキシ ) −１Ｈ−インドールの調製
【化１１】
Figure 2004521116
【００５７】
４−ヒドロキシインドール(３．９９ｇ、３０ｍｍｏｌ)、２−クロロエタノール(６．０３ｍｌ、９０ｍｍｏｌ)およびトリフェニルホスフィン(２３．６ｇ、９０ｍｍｏｌ)のテトラヒドロフラン溶液をジエチルアゾジカルボキシレート(１４．１ｍｌ、９０ｍｍｏｌ)で窒素下室温にて処理し、２時間室温にて攪拌し、そして真空中で濃縮して残存物を得る。冷却したジエチルエーテルを残存物に添加し、そして固体のトリフェニルホスフィンオキシドを沈殿させ、そして濾過により除去する。濾過物を濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：１．５／８．５)により精製し、オイルを得る。Ｅｔ２Ｏ/へキサン(１／１０)を用いて粉砕抽出後、標題化合物を白色固体、４．８ｇ(８２％)ｍｐ６０℃として得、ＮＭＲおよびマススペクトル分析により同定する。
【００５８】
実施例２
４− ( ２−クロロエトキシ ) −１− ( フェニルスルホニル ) −１Ｈ−インドールの調製
【化１２】
Figure 2004521116
【００５９】
４−(２−クロロエトキシ)−１Ｈ−インドール(３．４ｇ、１７．４ｍｍｏｌ)のテトラヒドロフラン攪拌溶液を水素化ナトリウム(鉱油中６０％、１．０４ｇ、２６．１ｍｍｏｌ)で窒素下室温にて処理し、３０分間攪拌し、ベンゼンスルホニルクロライド(３．４ｍＬ、２６．１ｍｍｏｌ)で処理し、室温にて一晩攪拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３およびＥｔＯＡｃで処理する。生じた相を分離する。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、次いで合わせた有機層をＨ２Ｏおよび飽和ＮａＣｌにて続けて洗浄し、ＭｇＳＯ４にて乾燥し、そして真空中で濃縮して残存物を得る。残存物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：２／８)により精製、標題化合物をオフホワイトの固体、４．９４ｇ(８６％)、ｍｐ８５−８７℃として得、ＮＭＲおよびマススペクトル分析により同定する。
【００６０】
実施例３
２− {[ １− ( フェニルスルホニル ) −１Ｈ−インドール−４−イル ] オキシ } エチルアジドの調製
【化１３】
Figure 2004521116
【００６１】
４−(２−クロロエトキシ)−１−(フェニルスルホニル)−１Ｈ−インドール(３．３５ｇ、１０ｍｍｏｌ)およびアジ化ナトリウム(１．９５ｇ、３０ｍｍｏｌ)の無水ジメチルホルムアミド懸濁液を窒素下にて２０時間６０℃にて攪拌し、水中に注ぎ、そしてジエチルエーテルで抽出する。抽出物を合わせ、１ＮのＨＣｌ、Ｈ２Ｏおよび飽和ＮａＣｌにて続けて洗浄し、ＭｇＳＯ４にて乾燥し、そして真空中で濃縮して、標題生成物をオフホワイトの固体、３．３ｇ(９６％)として得、ＮＭＲおよびマススペクトル分析により同定する。
【００６２】
実施例４
２− {[ １− ( フェニルスルホニル ) −１Ｈ−インドール−４−イル ] オキシ } エチルアミンの調製
【化１４】
Figure 2004521116
【００６３】
２−{[１−(フェニルスルホニル)−１Ｈ−インドール−４−イル]オキシ}エチルアジド(３．３ｇ、９．６ｍｍｏｌ)およびトリフェニルホスフィン(３．６７ｇ、１４ｍｍｏｌ)のテトラヒドロフランおよび水中の混合物を窒素下に２４時間室温にて攪拌し、そして濾過する。濾過物を真空中で濃縮し、次いで生じた残存物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ＥｔＯＡｃ/ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：８．５／１．５／０．０５)により精製し、標題化合物をオフホワイトの固体、２．５４ｇ(８０％)、ｍｐ７１−７３℃として得、ＮＭＲおよびマススペクトル分析により同定する。
【００６４】
実施例５
２− {[ １− ( フェニルスルホニル ) −１Ｈ−インドール−４−イル ] オキシ } エチルアミンヒドロクロライドの調製
【化１５】
Figure 2004521116
【００６５】
２−{[１−(フェニルスルホニル)−１Ｈ−インドール−４−イル]オキシ}エチルアミン(０．２０ｇ、０．６３ｍｍｏｌ)の酢酸エチル溶液をＨＣｌのジエチルエーテル溶液(１Ｍ、０．７ｍｌ)で処理し、次いで濾過する。濾過塊を真空中で乾燥し、標題生成物をピンク色の固体、０．２１ｇ、ｍｐ１９８−２００℃として得、ＮＭＲおよびマススペクトル分析により同定する。
【００６６】
実施例６
Ｎ− ( ２− {[ １− ( フェニルスルホニル ) −１Ｈ−インドール−４−イル ] オキシ } エチル ) テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミンヒドロクロライドの調製
【化１６】
Figure 2004521116
【００６７】
２−{[１−(フェニルスルホニル)−１Ｈ−インドール−４−イル]オキシ}エチルアミン(０．３１６ｇ、１．０ｍｍｏｌ)、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン(０．０９ｍｌ、１．００ｍｍｏｌ)およびナトリウムトリアセトキシボロヒドライド(０．３１２ｇ、１．４ｍｍｏｌ)の１，２−ジクロロエタン中の混合物を酢酸(０．０６ｍｌ)で室温にて処理し、窒素下に１８時間濃縮し、次いで濃ＮＨ４ＯＨ水溶液で停止し、次いでメチレンクロライドおよび水で希釈する。水層を分離し、そしてメチレンクロライドで抽出する。有機層および抽出物を合わせ、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥し、次いで真空中で濃縮する。生じた残存物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：９／１／０．０５)により精製し、標題精製物の遊離アミンを透明のオイル、０．３６ｇ(９０％)として得る。
ＨＣｌ塩をＨＣｌおよび酢酸エチル中に調製して、標題生成物をオフホワイトの固体、ｍｐ２２９−２３０℃として得、ＮＭＲおよびマススペクトル分析により同定する。
【００６８】
実施例７ａおよび７ｂ
( ａ ) Ｎ，Ｎ−ビス ( ３−メトキシベンジル ) −Ｎ− ( ２− {[ １− ( フェニルスルホニル ) −１Ｈ−インドール−４−イル ] オキシ } エチルアミンおよび ( ｂ ) Ｎ− ( ３−メトキシベンジル ) −Ｎ− ( ２− {[ １− ( フェニルスルホニル ) −１Ｈ−インドール−４−イル ] オキシ } エチルアミンヒドロクロライドの調製
【化１７】
Figure 2004521116
【００６９】
２−{[１−(フェニルスルホニル)−１Ｈ−インドール−４−イル]オキシ}エチルアミン(０．３１６ｇ、１．０ｍｍｏｌ)、ｍ−アニスアルデヒド(０．１２ｍｌ、１．０ｍｍｏｌ)およびナトリウムトリアセトキシボロヒドライド(０．３１２ｇ、１．４ｍｍｏｌ)の１，２−ジクロロエタン中の混合物を酢酸(０．０６ｍｌ)で室温にて処理し、窒素下室温にて１８時間攪拌し、濃ＮＨ４ＯＨ水溶液で停止し、次いでメチレンクロライドおよび水で希釈する。水層を分離し、次いでメチレンクロライドで抽出する。有機層および抽出物を合わせ、次いで飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥して、真空中で濃縮し、残存物を得る。残存物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：９．５／０．５／０．０５)により精製し、７ａの遊離アミン、０．２０ｇ(３６％)を透明のオイルとして、および７ｂの遊離アミン、０．１３５ｇ(３１％)を透明のオイルとして得る。
【００７０】
７ａのＨＣｌ塩をエーテル中の酢酸エチルおよび無水ＨＣｌ中に調製し、７ａの標題生成物を白色固体、ｍｐ１９４−１９６℃として得、ＮＭＲおよびマススペクトル分析により同定する。
７ｂのＨＣｌ塩をエーテル中の酢酸エチルおよび無水ＨＣｌ中に調製し、７ｂの標題生成物を白色固体、ｍｐ１８９−１９０℃として得、ＮＭＲおよびマススペクトル分析により同定する。
【００７１】
実施例８
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ− ( ２− {[ １−フェニルスルホニル ) −１Ｈ−インドール−４−イル ] オキシ } エチルアミンヒドロクロライドの調製
【化１８】
Figure 2004521116
【００７２】
２−{[１−(フェニルスルホニル)−１Ｈ−インドール−４−イル]オキシ}エチルアミン(０．３１６ｇ、１．０ｍｍｏｌ)、ホルムアルデヒド(０．１６ｍｌ、２．０ｍｍｏｌ)およびナトリウムトリアセトキシボロヒドライド(０．４４６ｇ、２．０ｍｍｏｌ)の１，２−ジクロロエタン中の混合物を窒素下室温にて４８時間攪拌し、濃ＮＨ４ＯＨ水溶液で停止し、次いでメチレンクロライドで希釈する。水層を分離し、次いでメチレンクロライドで抽出する。有機層および抽出物を合わせ、飽和ＮａＣｌにて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥し、次いで真空中で濃縮する。生じた残存物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：９．５／０．５／０．０３)により精製し、遊離アミンを白色固体、０．２１５ｇ(３６％)として得る。
ＨＣｌ塩を酢酸エチルおよびエーテル中の無水ＨＣｌ中に調製し、標題生成物を白色固体、ｍｐ１４０−１４２℃として得、ＮＭＲおよびマススペクトルにより同定する。
【００７３】
実施例９
４− ( ２−モルホリン−４−イルエトキシ ) −１− ( フェニル−スルホニル ) −１Ｈ−インドールヒドロクロライドの調製
【化１９】
Figure 2004521116
【００７４】
４−(２−クロロエトキシ)−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−インドール(０．５０ｇ、１．５ｍｍｏｌ)およびモルホリン(１．３０ｍｌ、１５ｍｍｏｌ)のジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)中の混合物を窒素下８０℃にて１８時間攪拌し、室温へ冷却し、水で急冷し、次いでジエチルエーテルで抽出する。合わせたエーテル抽出物を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、ＭｇＳＯ４にて乾燥し、次いで真空中で濃縮する。生じた残存物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：９．７／０．５／０．０５)により精製し、遊離アミンを白色固体、０．４８ｇ(８３％)として得る。
ＨＣｌ塩を酢酸エチルおよびＨＣｌ中に調製し、標題生成物を白色固体、ｍｐ１４０−１４２℃として得、ＮＭＲおよびマススペクトル分析により同定する。
【００７５】
実施例１０
１− ( フェニルスルホニル ) −４− ( ２−ピペリジン−１−イルエトキシ ) −１Ｈ−インドールヒドロクロライドの調製
【化２０】
Figure 2004521116
【００７６】
４−(２−クロロエトキシ)−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−インドール(０．３２３ｇ、１．０ｍｍｏｌ)およびピペリジン(０．９９ｍｌ、１０ｍｍｏｌ)のジメチルホルムアミド(ＤＭＦ）中の混合物を窒素下８０℃にて１８時間攪拌し、室温へと冷却し、水で急冷し、次いでジエチルエーテルで抽出する。エーテル抽出物を合わせ、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、ＭｇＳＯ４にて乾燥し、次いで真空中で濃縮する。生じた残存物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：９．７／０．５／０．０５)により精製し、遊離塩基を明黄色オイル０．３４ｇ(８８％)として得る。
ＨＣｌ塩を酢酸エチルおよびＨＣｌで調製し、標題精製物を明黄色固体、ｍｐ１３１−１３３℃として得、ＮＭＲおよびマススペクトル分析により同定する。
【００７７】
実施例１１
４― ( ２−クロロエトキシ ) −１Ｈ−インダゾールの調製
【化２１】
Figure 2004521116
【００７８】
１−アセチル−４−(２−クロロエトキシ)−インダゾ−ル(１．５０ｇ、６．３ｍｍｏｌ)のメタノール中の攪拌溶液を塩酸(６．３ｍｌ、１．０ＭのＨＣｌのＥｔ２Ｏ溶液、６．３ｍｍｏｌ)にて室温にて処理し、６５℃にて窒素下１８時間加熱し、室温へと冷却し、次いで真空中で濃縮する。生じた残存物を１ＮのＮａＯＨ(６．０ｍｌ)にて中和し、次いでＨ２Ｏおよび酢酸エチルで希釈する。相を分離し、次いで水相を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を水および飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥し、次いで真空中で濃縮して、標題生成物(１．２ｇ)を黄色固体として得、ＮＭＲおよびマススペクトル分析により同定する。
【００７９】
実施例１２
４− ( ２−クロロエトキシ ) −１− ( フェニルスルホニル ) −１Ｈ−インダゾールの調製
【化２２】
Figure 2004521116
【００８０】
４−(２−クロロエトキシ）−1Ｈ−インダゾール(１．１ｇ、５．５９ｍｍｏｌ)のテトラヒドロフラン攪拌溶液をＮａＨ(０．３３５ｇ、鉱油中６０％、８．３９ｍｍｏｌ)で窒素下室温にて処理し、３０分間攪拌し、ベンゼンスルホニルクロライド(０．８６ｍｌ、６．７１ｍｍｏｌ)にて処理し、室温にて１８時間攪拌し、水で急冷し、次いで酢酸エチルで希釈する。相を分離し、次いで有機相を水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４にて乾燥して、次いで真空中で濃縮する。生じた残存物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：３／７)により精製し、所望の精製物を白色固体、１．７５ｇ(９３％)、ｍｐ１０２−１０４℃として得、ＮＭＲおよびマススペクトル分析により同定する。
【００８１】
実施例１３
( １−フェニルスルホニル ) −４− [ １−ピペリジニル ) エトキシ ] −１Ｈ−インダゾールヒドロクロライドの調製
【化２３】
Figure 2004521116
【００８２】
４−(２−クロロエトキシ)−１−(フェニルスルホニル)−１Ｈ−インダゾール(０．３３７ｇ、１．０ｍｍｏｌ)およびピペリジン(０．２０ｍｌ、２．０ｍｍｏｌ)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)中の混合物を窒素下に８０℃１８時間攪拌し、冷却し、氷−水で急冷し、次いで酢酸エチルで希釈する。相を分離する。水相を酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせ、水および飽和ＮａＣｌにて洗浄し、ＭｇＳＯ４にて乾燥し、次いで真空中で濃縮して、黄色オイル残存物を得る。残存物を酢酸エチルに溶解し、１ＭのＨＣｌ(１ｍｌ、１ＭのＨＣｌのＥｔ２Ｏ溶液)で処理し、次いで濾過する。濾過塊を真空中で乾燥し、標題生成物をオフホワイトの固体、３５４ｍｇ、ｍｐ８７−８９℃として得、ＮＭＲおよびマススペクトル分析により同定する。
【００８３】
実施例１４
２− {[ １−フェニルスルホニル ) −１Ｈ−インダゾール−４−イル ] オキシ } エチルアミンヒドロクロライドの調製
【化２４】
Figure 2004521116
【００８４】
４−(２−クロロエトキシ)−１−(フェニルスルホニル)−１Ｈ−インダゾール(０．６６ｇ、１．９６ｍｍｏｌ)およびアジ化ナトリウム(０．３８２ｇ、５．８７ｍｍｏｌ)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の懸濁液を窒素下に６０℃にて２４時間攪拌し、冷却し、１ＮのＨＣｌで停止して、次いで酢酸エチルで抽出する。合わせた抽出物を水および飽和ＮａＣｌにて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥し、次いで真空中で濃縮して、黄色固体残存物を得る。残存物をテトラヒドロフラン中に溶解し、トリフェニルホスフィン(０．７７１ｇ、２．９４ｍｍｏｌ)および水で処理し、室温にて１８時間攪拌し、ついで真空中で濃縮する。生じた残存物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ３／９０／１０)により精製し、遊離アミン(０．４１ｇ)をガムとして得る。ガムを酢酸エチル中に溶解し、ついでエーテル中の無水ＨＣｌにて処理する。反応混合液を濾過し、次いで濾過塊を空気乾燥して、標題生成物を白色固体、ｍｐ２０１−２０３℃として得、ＮＭＲおよびマススペクトル分析により同定する。
【００８５】
実施例１５および１６
１− ( アリールスルホニル ) −４− [ ２− ( １−ピペリジニル ) −エトキシ ] −１Ｈ−インダゾールヒドロクロライドの調製
【化２５】
Figure 2004521116
【００８６】
実施例１１、１２、および１３に記載されている本質的に同じ方法を用い、および適当なアリールスルホニルクロライドを用いて、表Ｉに示す化合物を得、次いでＮＭＲおよびマススペクトル分析により同定する。
【００８７】
【表１】
Figure 2004521116
【００８８】
実施例１７
Ｎ− ( ２− {[ １−フェニルスルホニル ) −１Ｈ−インダゾール−４−イル ] オキシ } エチル ) テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミンの調製
【化２６】
Figure 2004521116
【００８９】
２−{[１−(フェニルスルホニル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル]オキシ}エチルアミン(０．１０ｇ、０．３１ｍｍｏｌ)、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン(０．０３ｍｌ、０．３１ｍｍｏｌ)およびナトリウムトリアセトキシボロヒドライド(０．０９７ｇ、０．４３ｍｍｏｌ)の１，２−ジクロロエタン中の懸濁液を酢酸(０．０３ｍｌ)で室温にて処理し、窒素下室温にて１８時間攪拌し、１ＮのＮａＯＨ(２ｍｌ)で急冷し、次いで水およびメチレンクロライド：イソプロパノールの４：１混合液で希釈する。相を分離し、次いで水相をさらにメチレンクロライド：イソプロパノールの４：１の混合液で抽出する。有機相を合わせ、水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥し、真空中で濃縮する。生じた残存物を酢酸エチル：イソプロパノールの４：１の混合液中に溶解し、無水ＨＣｌエーテル溶液で処理し、濾過して、標題生成物を白色固体、ｍｐ１７３−１７５℃として得、ＮＭＲおよびマススペクトル分析により同定する。
【００９０】
実施例１８
Ｎ− ( ２− {[ １−フェニルスルホニル ) −１Ｈ−インダゾール−４−イル ] オキシ } エチル ) テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−アミンヒドロクロライドの調製
【化２７】
Figure 2004521116
【００９１】
実施例１７に記載する本質的に同じ方法を用い、テトラヒドロチオピラン−４−オンを反応物として置き換えて、標題生成物を白色固体、ｍｐ１８２−１８４℃として得、ＮＭＲおよびマススペクトル分析により同定する。
【００９２】
実施例１９
４− ({ ４− [ ２− ( １−ピペリジニル ) エトキシ ] −１Ｈ−インダゾール−１−イル } スルホニル ) アニリンの調製
【化２８】
Figure 2004521116
【００９３】
１−[(４−ニトロフェニル)スルホニル]−４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]１Ｈ−インダゾール(０．３９ｇ、０．９１ｍｏｌ)のメタノール中の攪拌溶液をラネーニッケルで処理した後、ヒドラジン(０．２ｍｌ、６．３ｍｍｏｌ)で処理し、０℃にて２時間攪拌し、次いでデカントした。触媒をメタノール：メチレンクロライド３：７混合液で洗浄する。洗浄液および上清を合わせ、ついで真空中で濃縮する。生じた残存物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ３８：２)により精製し、標題生成物を白色固体、０．１５ｇ、ｍｐ１４９−１５０℃(ｄｅｃ)として得、ＮＭＲおよびマススペクトル分析により同定する。
【００９４】
実施例２０
試験化合物の５−ＨＴ６結合アフィニティの比較評価
セロトニン５−ＨＴ６レセプターに対する試験化合物のアフィニティを以下の方法で評価する。ヒトクローン化５−ＨＴ６レセプターを発現している培養ヒーラー細胞を回収し、次いで低速(１，０００×ｇ)にて１０．０分間遠心分離し、培養培地を除去する。回収した細胞を半分の容積の新鮮な生理的リン酸緩衝塩水溶液中に懸濁し、次いで同じ速度で遠心分離する。この操作を繰り返す。回収した細胞を次いで１０倍の容積の５０ｍＭトリスＨＣｌ(ｐＨ７．４)および０．５ｍＭのＥＤＴＡ中に均質化する。ホモジェネートを４０，０００×ｇにて３０．０分にて遠心分離し、次いで沈殿を回収する。得られたペレットを１０倍の容積ｔのトリスＨＣｌバッファーに再懸濁し、次いで同速で再度遠心分離する。最終のペレットを小容積のトリスＨＣｌバッファーに懸濁し、次いで組織タンパク質含量を１０−２５μｌ容積の一部にて決定する。ウシ血清アルブミンをタンパク質測定における標準として、Lowry et al., J. BIol. CHem., 193:265 (1951)に記載されている方法に従い用いる。懸濁された細胞膜の容積を調整し、１．０ｍｇ／ｍｌの組織タンパク質濃度の懸濁液を得る。調製された膜懸濁液(１０倍濃縮物)を１．０ｍｌの容積に等分し、次いで−７０℃にて後の結合実験に用いるまで保存する。
【００９５】
結合実験は、９６ウェルのマイクロタイタープレートにて、２００μｌのトータル容積にて行う。各ウェルに以下の混合物を添加する。１０．０ｍＭのＭｇＣｌ２および０．５ｍＭのＥＤＴＡを含んでいる５０ｍＭのトリスＨＣｌバッファー(ｐＨ７．４)中に作製された８０．０μｌのインキュベーションバッファーおよび２０μｌの[３Ｈ]−ＬＳＤ(Ｓ．Ａ．、８６．０Ｃｉ／ｍｍｏｌ、Amersham Life Scienceより入手可能)、３．０ｎＭ。ヒトセロトニン５−ＨＴ６レセプターにおける[３Ｈ]ＬＳＤの解離定数、ＫＤは、[３Ｈ]ＬＳＤの濃度を増加しながらの飽和結合により決定されるように、２．９ｎＭである。反応は、１００．０μｌの組織懸濁液の最終添加により開始する。非特異的結合は、１０．０μＭのメチオテピンの存在下で測定する。試験化合物を２０．０μｌの容積で添加する。
【００９６】
反応は１２０分間室温にて暗中に進行させ、その時点で、結合リガンド−レセプター複合体を９６ウェルの単フィルター上で、Packard Filtermate(登録商標)196ハーベスターにて濾過除去する。フィルターディスク上に捕捉された結合複合体を空気乾燥し、次いで放射能活性を、６つのphotomultiplier検出器を備えたPackard TopCount(登録商標)で測定し、その後、４０．０μｌのMicroscrint(登録商標)−２０のシンチラントを各浅底ウェルに添加する。単フィルタープレートを加熱密封し、次いでPackardTopCount(登録商標)にて３１．０％のトリチウム効率にてカウントする。
【００９７】
５−ＨＴ６レセプターに対する特異的結合は、１０．０μＭの非標識メチオテピンの存在下で結合した量を減じた結合したトータルの放射能活性として定義する。種々の濃度の試験化合物の存在下での結合を、試験化合物の不在下での特異的結合に対する割合として表す。結果を試験化合物のｌｏｇ濃度に対するｌｏｇ％結合としてプロットする。コンピューター支援プログラムPrism(登録商標)を用いたデータポイントの非線形回帰により、試験化合物のＩＣ５０およびＫｉ値の両方が９５％の信頼限界で得られる。データポイントの線形回帰直線をプロットし、それからＩＣ５０値を決定し、およびＫｉ値を以下の等式：
Ｋｉ＝ＩＣ５０/(１＋Ｌ/ＫＤ)
(ここで、Ｌは用いた放射能活性リガンドの濃度であり、およびＫＤは、レセプターに対するリガンドの解離定数である)に基き決定し、共にｎＭにて示す。
【００９８】
本アッセイを用いて、以下のＫｉ値を決定し、５−ＨＴ６レセプターに対する結合を示すことが公知の典型的な化合物により得られるこれらの値と比較する。データを以下の表ＩＩに示す。
【００９９】
【表２】
Figure 2004521116
【０１００】
【表３】
Figure 2004521116
【０１０１】
前記の結果から示されるように、本発明の化合物は、セロトニン５−ＨＴ６レセプターに対して高い程度のアフィニティを有する。

Claims (17)

  1. 式Ｉ：
    Figure 2004521116
    (式中、Ｗは、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＯＮＨ、ＣＳＮＨ、またはＣＨ２；
    Ｘは、ＣＲ７またはＮ；
    Ｙは、ＣＲ８またはＮ、ただし、ＸがＮのとき、ＹはＣＲ８でなければならない；
    Ｚは、Ｏ、ＳＯｐ、またはＮＲ９；
    Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル；
    ｎは、２、３、または４の整数；
    Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に、Ｈ、ＣＮＲ１０ＮＲ１１Ｒ１２、またはそれぞれ置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、シクロへテロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基、または、Ｒ３およびＲ４はそれらが結合している原子と共に、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでいてよい置換されていてよい３〜６員環を形成してよい；
    Ｒ５はＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ１３、ＣＯ２Ｒ１４、ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＣＮＲ１７ＮＲ１８Ｒ１９、ＳＯ２Ｒ２０Ｒ２１、ＳＯｑＲ２２、またはそれぞれ置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、フェニルまたはヘテロアリール基；
    ｍは１、２、または３の整数；
    ｐおよびｑは、それぞれ独立に、０、または１もしくは２の整数；
    Ｒ６は、置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、アリール、またはヘテロアリール基；
    Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、またはそれぞれ置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはＣ１−Ｃ６アルコキシ基、
    Ｒ９は、Ｈ、またはそれぞれ置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基；
    Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、およびＲ１９はそれぞれ独立に、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキル；
    Ｒ１３は、Ｈ、ＣＯＲ２３、または置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、アリール、またはヘテロアリール基；
    Ｒ１４は、Ｈ、または置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、アリール、またはヘテロアリール基；
    Ｒ２０およびＲ２１は、それぞれ独立に、Ｈ、またはそれぞれ置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、アリール、またはヘテロアリール基；
    Ｒ２２およびＲ２３は、それぞれ独立に、置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、アリールまたはヘテロアリール基である)
    の化合物または医薬上許容されるその塩。
  2. ＷがＳＯ２である、請求項１記載の化合物。
  3. ＺがＯである、請求項１または請求項２記載の化合物。
  4. ｎが２である、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
  5. Ｒ６がそれぞれ置換されていてよいアリールまたはヘテロアリール基である、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
  6. ＸがＣＲ７、およびＲ５およびＲ７がＨである、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
  7. Ｒ１およびＲ２がＨである、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
  8. Ｒ３およびＲ４が、それらが結合している原子と共に酸素原子を含んでいてよい５または６員環を形成する、請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
  9. ２−｛[１−(フェニルスルホニル)−１Ｈ−インドール−４−イル]オキシ}エチルアミン、
    ４−(２−モルホリン−４−イルエトキシ)−１−(フェニルスルホニル)−１Ｈ−インドール；
    １−(フェニルスルホニル)−４−(２−ピペリジン−１−イルエトキシ)−１Ｈ−インドール；
    Ｎ−(２−｛[１−(フェニルスルホニル)−１Ｈ−インドール−４−イル]オキシ}エチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン；
    Ｎ，Ｎ−ビス(３−メトキシベンジル)−２−｛｛−(フェニルスルホニル)−１Ｈ−インドール−４−イル]オキシ}エタンアミン；
    Ｎ−(３−メトキシベンジル)−２−{[１−(フェニルスルホニル)−１Ｈ−インドール−４−イル]オキシ}エタンアミン；
    Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−{[１−(フェニルスルホニル)−１Ｈ−インドール−４−イル]オキシ}エタンアミン；
    １−(フェニルスルホニル−４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]−１Ｈ−インダゾール；
    ２−{[１−(フェニルスルホニル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル]オキシ}エチルアミン；
    Ｎ−(２−{[１−(フェニルスルホニル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル]オキシ}エチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン；
    Ｎ−(２−{[１−(フェニルスルホニル)−１Ｈ−インダゾール−４−イル]オキシ}エチル)テロアヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−アミン；
    １−[(４−ニトロフェニル)スルホニル]−４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]−１Ｈ−インダゾール；
    １−[(４−フルオロフェニル)スルホニル]−４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]−１Ｈ−インダゾール；
    ４−({４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]−１Ｈ−インダゾール−１−イル}スルホニル)アニリン；および、
    医薬上許容されるその塩から選択される請求項１記載の化合物。
  10. ５−ＨＴ６レセプターに関連するもしくはそれにより影響を受ける中枢神経系疾患の治療を必要とする患者における、５−ＨＴ６レセプターに関連するもしくはそれにより影響を受ける中枢神経系疾患の治療のための方法であって、当該患者に、請求項１〜９のいずれか１項に記載される式Ｉの化合物の治療的有効量を提供することを含む方法。
  11. 疾患が運動障害、不安障害または認識障害である、請求項１０記載の方法。
  12. 疾患が、統合失調症または鬱病である、請求項１０記載の方法。
  13. 認識障害が注意欠損障害である、請求項１１記載の方法。
  14. 認識障害がアルツハイマー病またはパーキンソン病である、請求項１１記載の方法。
  15. 医薬上許容されるキャリアおよび請求項１〜９のいずれか１項記載の式Ｉの化合物を含む、医薬組成物。
  16. 請求項１記載の化合物の調製法であって、
    ａ)式(Ｖａ)の化合物：
    Figure 2004521116
    (式中、ｈａｌはハロゲン、例えば、塩素または臭素、およびｎ、ｍ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、およびＲ６は請求項１に記載するものである)を式
    Figure 2004521116
    (式中、Ｒ３およびＲ４は請求項１に定義するものである)のアミンと反応させること(該反応物質は、反応部位および/または反応置換基において所望のように保護される)、およびあらゆる保護基を除去して、対応する式(Ｉ)の化合物を得ること；または、
    ｂ)式(ＶＩａ)：
    Figure 2004521116
    (式中、ｎ、ｍ、Ｚ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ６は請求項１に定義するものである)の化合物を還元して、式(Ｉ)の化合物(Ｒ３およびＲ４は共にＨである)を得ること；または、
    ｃ)請求項１に定義する式(Ｉ)の化合物(Ｒ３およびＲ４は水素である)を、式：
    Figure 2004521116
    (式中、ＡおよびＢは独立にＨ、または置換されていてよい１-５個の炭素原子のアルキル、２-５個の炭素原子のアルケニル、２−５個の炭素原子のアルキニル、アリール、ヘテロアリール、またはシクロヘテロアルキルを示す、またはＡおよびＢは置換されていてよい３-６員のシクロアルキルまたはシクロヘテロアルキル環である)のアルキル化剤で還元アルキル化して、式(Ｉ)の化合物(Ｒ３およびＲ４は共にメチルであるか、またはＲ３が水素であり、およびＲ４が置換されていてよい１-６個の炭素原子のアルキル、２−６個の炭素原子のアルケニル、２−６個の炭素原子のアルキニル、アリール-ＣＨ２-、ヘテロアリール-ＣＨ２-、シクロアルキル、またはシクロヘテロアルキルである)を得ること；または、
    ｄ)反応性置換基を有する式(Ｉ)の化合物を式Ｉの異なる化合物に変換すること；または、
    ｅ)式(Ｉ)の塩基性化合物を酸付加塩へと変換すること、またはその逆を行うこと
    を含む方法。
  17. 式Ｉａ：
    Figure 2004521116
    (式中、Ｘは、ＣＲ７またはＮ；
    Ｙは、ＣＲ８またはＮ、ただし、ＸがＮの時、ＹはＣＲ８でなければならない；
    Ｚは、Ｏ、ＳＯｐまたはＮＲ９；
    Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、ＨまたはＣ１-Ｃ６アルキル；
    ｎは、２、３または４の整数；
    Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に、Ｈ、ＣＮＲ１０ＮＲ１１Ｒ１２、またはそれぞれ置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、シクロへテロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基、または、Ｒ３およびＲ４はそれらが結合している原子と共に、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでいてよい置換されていてよい３〜６員環を形成してよい；
    Ｒ５はＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ１３、ＣＯ２Ｒ１４、ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、ＣＮＲ１７ＮＲ１８Ｒ１９、ＳＯ２Ｒ２０Ｒ２１、ＳＯｑＲ２２、またはそれぞれ置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、フェニルまたはヘテロアリール基；
    ｍは、１、２、または３の整数；
    ｐおよびｑは、それぞれ独立に、０、または１もしくは２の整数；
    Ｒ６は、置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、アリール、またはヘテロアリール基；
    Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、またはそれぞれ置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはＣ１−Ｃ６アルコキシ基、
    Ｒ９は、Ｈ、またはそれぞれ置換されていてよいＣ１-Ｃ６アルキル、Ｃ２-Ｃ６アルケニル、Ｃ２-Ｃ６アルキニル、Ｃ３-Ｃ６シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基、
    Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は、それぞれ独立に、Ｈ、またはＣ１−Ｃ４アルキル；
    Ｒ１３はＨ、ＣＯＲ２３、または置換されていてよいＣ１-Ｃ６アルキル、Ｃ２-Ｃ６アルケニル、Ｃ２-Ｃ６アルキニル、アリールまたはヘテロアリール基；
    Ｒ１４は、Ｈ、置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、アリール、またはヘテロアリール基；
    Ｒ２０およびＲ２１はそれぞれ独立にＨ、またはそれぞれ置換されていてよいＣ１-Ｃ６アルキル、アリール、またはヘテロアリール基；および、
    Ｒ２２およびＲ２３は、それぞれ独立に、置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、アリールまたはヘテロアリール基である)
    の化合物の調製法であって、
    式Ｖ’：
    Figure 2004521116
    (式中、Ｈａｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ、およびＸ、Ｙ、Ｚ、ｎ、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、およびＲ６は前に定義したものである)の化合物をアミン、ＨＮＲ３Ｒ４(式中、Ｒ３およびＲ４は前に定義するものである)と任意に溶媒の存在下に反応させて、所望の式Ｉａの化合物を得ることを含む方法。
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