KR20030088508A - 5-하이드록시트립타민-6 리간드로서의헤테로사이클릴옥시-, -티옥시- 및 -아미노벤즈아졸 유도체 - Google Patents

5-하이드록시트립타민-6 리간드로서의헤테로사이클릴옥시-, -티옥시- 및 -아미노벤즈아졸 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물 및 5-HT6 수용체에 관련되거나 이로 인해 영향을 받는 질환을 치료학적으로 치료하기 위한 이의 용도를 제공한다.
화학식 I

Description

5-하이드록시트립타민-6 리간드로서의 헤테로사이클릴옥시-, -티옥시- 및 -아미노벤즈아졸 유도체{Heterocyclyloxy-, -thioxy- and -aminobenzazole derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands}
본 발명은 5-하이드록시트립타민-6 리간드로서의 헤테로사이클릴옥시-, -티옥시- 및 -아미노벤즈아졸 유도체, 이의 제조방법, 이의 사용 방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
불안, 우울증, 운동 장애 등의 각종 중추 신경계 질환은 신경 전달 물질인 5-하이드록시트립타민(5-HT) 또는 세로토닌의 장애에 관련되는 것으로 간주된다. 세로토닌은 중추 신경계 및 말초 신경계에 편재되고, 다른 것들 중에서, 정신과 질환, 운동성 활동, 식이, 성적 행위 및 신경내분비 조절을 포함하는 다수 형태의 질환에 영향을 미치는 것으로 공지되었다. 세로토닌의 효과는 각종 5-HT 수용체 아형에 의해 조절된다. 공지된 5-HT 수용체는 5-HT1 계통(예: 5-HT1A), 5-HT2 계통(예: 5-HT2A), 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5, 5-HT6 및 5-HT7 아형을 포함한다.
최근에 확인된 사람 5-하이드록시트립타민-6(5-HT6) 수용체 아형이 클론화되었고, 이의 mRNA의 광범위한 분포가 보고되었다. 가장 높은 수준의 5-HT6 수용체mRNA가 후신경 결절, 선조체, 측핵, 치상회 및 해마의 CA1, CA2 및 CA3 영역에서 관찰되었다. 저수준의 5-HT6 수용체 mRNA는 소뇌의 과립층, 수개의 간뇌 핵, 편도 및 피질에서 보여진다. 노던 블롯(Northern blot)은 5-HT6 수용체 mRNA가 말초 조직에 존재한다는 증거는 거의 없이 뇌에 배타적으로 존재하는 것처럼 보인다는 것을 나타낸다. 5-HT6 수용체에 대한 다수의 항정신병제의 높은 친화도는, 선조체, 후신경 결절 및 측핵에서의 이의 mRNA 편재 이외에, 이들 화합물의 임상 작용 중의 일부가 이 수용체를 통해 매개될 수 있음을 제시한다. 따라서, 5-HT6 수용체 리간드는 불안, 우울증, 간질, 강박 반응 장애, 주의력 결핍 장애, 편두통, 인지 기억 강화(예: 알츠하이머병 치료용), 수면 장애, 먹이기 장애(예: 거식증 및 대식증), 공황 발작, 약물 남용(예: 코카인, 에탄올, 니코틴 및 벤조디아제핀)에 의한 금단증, 정신분열증 등과 같은 특정 CNS 질환의 치료 또는 과민성 대장 증후군과 같은 특정 위장 질환을 치료하는 데 잠재적인 용도를 갖는 것으로 간주된다.
따라서, 본 발명의 목적은 5-HT6 수용체에 관련되거나 이로 인해 영향을 받는 다수의 중추 신경계 질환을 치료하는 데 치료제로서 유용한 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 하나의 목적은 5-HT6 수용체에 관련되거나 이로 인해 영향을 받는 중추 신경계 질환을 치료하는 데 유용한 치료 방법 및 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 특징은 제공된 화합물이 또한 5-HT6 수용체를 추가로 연구하여 명효하게 하는 데 사용될 수 있다는 것이다.
본 발명의 이러한 목적 및 기타 목적 및 특징은 이하 제시되는 상세한 설명란으로부터 더욱 자명해질 것이다.
발명의 요약
본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 입체이성체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
위의 화학식 I에서,
W는 SO2, CO, CONH, CSNH 또는 (CH2)x이고,
X는 O, SOn또는 NR11이고,
Y는 CR12또는 N이고,
Z는 CR13또는 N이고, 단, Y가 N이면 Z는 CR13이어야 하고,
m 및 x는 각각 독립적으로 0이거나, 1, 2 또는 3의 정수이고,
Q는이고,
R1은 할로겐, CN, OR14, CO2R15, CONR16R17, CNR18NR19R20, SO2NR21R22, SOpR23, 또는 각각 임의로 치환된 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C6사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 페닐 또는 헤테로아릴 그룹이고,
R2는 H, CNR24NR25R26, 또는 각각 임의로 치환된 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C6사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이고,
R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R28및 R29는 각각 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 C1-C6알킬 그룹이고,
R10은 임의로 치환된 C1-C6알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이고,
n 및 p는 각각 독립적으로 0이거나, 1 또는 2의 정수이고,
R11은 H, 또는 각각 임의로 치환된 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C6사이클로알킬 또는 사이클로헤테로알킬 그룹이고,
R12및 R13은 각각 독립적으로 H, 할로겐, 또는 각각 임의로 치환된 C1-C6알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 C1-C6알콕시 그룹이고,
R14는 H, COR27, 또는 각각 임의로 치환된 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이고,
R15및 R27은 각각 독립적으로 H, 또는 각각 임의로 치환된 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C6사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이고,
R16, R17, R18, R19, R20, R24, R25및 R26은 각각 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 C1-C6알킬 그룹이고,
R21및 R22는 각각 독립적으로 H, 또는 각각 임의로 치환된 C1-C6알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이고,
R23은 임의로 치환된 C1-C6알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이다.
본 발명은 또한 5-HT6 수용체에 관련되거나 이로 인해 영향을 받는 중추 신경계 질환을 치료학적으로 치료하는 데 유용한 방법 및 조성물을 제공하는 것이다.
5-하이드록시트립타민-6(5-HT6) 수용체는 분자 클로닝에 의해 확인되는 가장 최근의 수용체 중의 하나이다. 뇌에서의 이의 흥미로운 분포도와 커플링된, 정신의학에 사용되는 광범위한 범위의 치료학적 화합물과 결합하는 이의 능력은 당해 수용체와 상호작용하거나 이에 영향을 미칠 수 있는 신규한 화합물에 대한 상당한관심을 자극한다. 현재, 공지된 완전 선택적 작용제는 존재하지 않는다. 정신의학, 인지 기능장애, 운동성 기능 및 조절, 기억, 기분 등에서의 5-HT6 수용체의 가능한 역할을 이해하고자 하는 상당한 노력이 행해졌다. 이러한 목적에, 5-HT6 수용체의 결합 친화도를 입증하는 화합물은 진정으로 5-HT6 수용체 연구의 조제로서 및 중추 신경계 질환을 치료하는 데 있어서 잠재적인 치료제로서 둘다를 추구했다.
놀랍게도, 본 발명에 이르러, 화학식 I의 헤테로사이클릴옥시-, -티옥시- 또는 -아미노벤즈아졸 유도체가 5-HT6 친화도를 입증한다는 것이 밝혀졌다. 유리하게, 당해 벤즈아졸 유도체는 5-HT6 수용체에 관련되거나 이로 인해 영향을 받는 중추 신경계 질환을 치료하기 위한 효과적인 치료제로서 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 화학식 I의 헤테로사이클릴옥시-, -티옥시- 또는 -아미노벤즈아졸 유도체 또는 이의 입체이성체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
화학식 I
위의 화학식 I에서,
W는 SO2, CO, CONH, CSNH 또는 (CH2)x이고,
X는 O, SOn또는 NR11이고,
Y는 CR12또는 N이고,
Z는 CR13또는 N이고, 단, Y가 N이면 Z는 CR13이어야 하고,
m 및 x는 각각 독립적으로 0이거나, 1, 2 또는 3의 정수이고,
Q는이고,
R1은 할로겐, CN, OR14, CO2R15, CONR16R17, CNR18NR19R20, SO2NR21R22, SOpR23, 또는 각각 임의로 치환된 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C6사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 페닐 또는 헤테로아릴 그룹이고,
R2는 H, CNR24NR25R26, 또는 각각 임의로 치환된 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C6사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이고,
R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R28및 R29는 각각 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 C1-C6알킬 그룹이고,
R10은 임의로 치환된 C1-C6알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이고,
n 및 p는 각각 독립적으로 0이거나, 1 또는 2의 정수이고,
R11은 H, 또는 각각 임의로 치환된 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐,C3-C6사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이고,
R12및 R13은 각각 독립적으로 H, 할로겐, 또는 각각 임의로 치환된 C1-C6알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 C1-C6알콕시 그룹이고,
R14는 H, COR27, 또는 각각 임의로 치환된 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이고,
R15및 R27은 각각 독립적으로 H, 또는 각각 임의로 치환된 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C6사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이고,
R16, R17, R18, R19, R20, R24, R25및 R26은 각각 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 C1-C6알킬 그룹이고,
R21및 R22는 각각 독립적으로 H, 또는 각각 임의로 치환된 C1-C6알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이고,
R23은 임의로 치환된 C1-C6알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이다.
본원 명세서 및 청구의 범위에서 사용된 용어 할로겐은 Br, Cl, I 또는 F를 나타내고, 용어 사이클로헤테로알킬은 N, O 및 S로부터 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 함유하고, 임의로 하나의 이중 결합을 함유하는 C5-C7사이클로알킬 환 시스템을 나타낸다. 본원에서 지시된 바와 같은 용어에 포함되는 사이클로헤테로알킬 환 시스템의 예에는 X1이 NR, O 또는 S이고, R이 H 또는 이하 정의되는 바와 같은 임의의 치환체인 다음과 같은 환 시스템이 포함된다.
유사하게, 본원 명세서 및 청구의 범위에 사용된 용어 헤테로아릴은 N, O 및 S로부터 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 함유하는 5 내지 10원 방향족 환 시스템을 나타낸다. 이러한 헤테로아릴 환 시스템은 피롤릴, 아졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 푸릴, 티에닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌리닐, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 벤즈이속사졸릴 등을 포함한다. 본원에 사용된 용어 할로알킬은 동일하거나 상이할 수 있는, 1 내지 2n+1개의 할로겐 원자를 포함하는 CnH2n+1그룹을 나타내고, 본원에 사용된 용어 할로알콕시는 동일하거나 상이할 수 있는, 1 내지 2n+1개의 할로겐 원자를 포함하는 OCnH2n+1그룹을 나타낸다.
본원 명세서 및 청구의 범위에서, 용어 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C7사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 페닐 또는 헤테로아릴이 임의로 치환된 것으로 지시될 경우, 임의로 존재하는 치환체 그룹은 약제학적 화합물을 개발하는데 통상적으로 사용되는 하나 이상의 화합물이거나, 이들의 구조/활성, 지속성, 흡수성, 안정성 또는 기타 이로운 특성에 영향을 미치는 이들 화합물의 변형태일 수 있다. 이러한 치환체의 특정 예에는 할로겐 원자, 니트로, 시아노, 티오시아네이토, 시아네이토, 하이드록실, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 포르밀, 알콕시카보닐, 카복실, 알카노일, 알킬티오, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 카바모일, 알킬아미도, 페닐, 페녹시, 벤질, 벤질옥시, 헤테로사이클릴(예: 헤테로아릴 및 사이클로헤테로알킬) 또는 사이클로알킬 그룹, 바람직하게는 할로겐 원자 또는 저급 알킬 그룹이 포함된다. 통상적으로, 0 내지 3개의 치환체가 존재할 수 있다. 상기한 치환체 중의 하나가 알킬 치환체 그룹을 나타내거나 이를 함유할 경우, 이는 선형이거나 분지될 수 있고, 12개 이하, 바람직하게는 6개 이하, 더욱 바람직하게는 4개 이하의 탄소원자를 함유할 수 있다.
약제학적으로 허용되는 염은 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 산, 예를 들어 인산, 황산, 염화수소산, 브롬화수소산, 시트르산, 말레산, 말론산, 만델산, 석신산, 푸마르산, 아세트산, 락트산, 질산, 설폰산, p-톨루엔 설폰산, 메탄 설폰산 등에 의해 형성되는 산 부가 염일 수 있다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 입체이성체로서 존재할 수 있다. 각종 입체이성체는 거울상이성체, 부분입체이성체, 회전장애이성체 및 기하 이성체를 포함한다. 당해 기술 분야의 숙련가는 하나의 입체이성체가 기타 입체이성체(들)에 비해 풍부할 경우 또는 기타 입체이성체(들)로부터 분리될 경우 보다 활성일 수 있거나 이로운 효과를 나타낼 수 있다는 것을 인지할 것이다. 추가로, 숙련가들은 당해 입체이성체를 어떻게 분리하는지, 얼마나 풍부한지 또는 선택적으로 제조하는 방법을 이해한다. 따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 이의 입체이성체 및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다. 본 발명의 화합물은 입체이성체의 혼합물, 개개 입체이성체로서 또는 광학적으로 활성인 형태 또는 거울상으로 순수한 형태로 존재할 수 있다.
본 발명의 바람직한 화합물은 W가 SO2또는 CO인 화학식 I의 화합물이다. X가 O인 화학식 I의 화합물도 또한 바람직하다. 본 발명의 바람직한 화합물의 또 하나의 그룹은 Y가 CR12인 화학식 I의 화합물이다. 본 발명의 더욱 바람직한 화합물은 R10이 각각 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 그룹인 화학식 I의 화합물이다. 바람직하게는, Q는 임의로 치환된 3-피롤리디닐 그룹이다. Z는, 예를 들어 N일 수 있다.
R10의 예는 아릴(예: 페닐 또는 나프틸) 또는 헤테로아릴, 예를 들어 피라졸릴(예: 피라졸-4-일), 티에닐(예: 티엔-2-일) 또는 퀴놀리닐(예: 퀴놀린-8-일)이고, 아릴 및 헤테로아릴 그룹은 치환되지 않거나, 본원에서 기술된 바와 같은 동일하거나 상이한 하나 이상(예: 1 내지 3개)의 치환체에 의해 임의로 치환된다. 이러한 치환체는 할로, 니트로, 시아노, 티오시아네이토, 시아네이토, 하이드록실,탄소수 1 내지 6의 알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알콕시, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, 디-(C1-C6알킬)아미노, 포르밀, (C1-C6알콕시)카보닐, 카복실, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬설피닐, (C1-C6)알킬-설포닐, 카바모일, (C1-C6)알킬아미도, 페닐, 페녹시, 벤질, 벤질옥시, 헤테로아릴 및 사이클로헤테로알킬 또는 (C3-C8)사이클로알킬 그룹을 포함한다.
본 발명의 보다 바람직한 화합물은 W가 SO2이고, X가 O이고, R10이 각각 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 그룹인 화학식 I의 화합물이다. 본 발명의 보다 바람직한 화합물의 또 하나의 그룹은 W가 SO2이고, X가 O이고, Y가 CR12이고, Q가 3-피롤리디닐 그룹인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 바람직한 화합물은 다음과 같다:
1-(페닐설포닐)-4-(3-피롤리디닐옥시)-1H-인돌;
4-(3-피롤리디닐옥시)-1-(티엔-2-일설포닐)-1H-인돌;
4-{[4-(3-피롤리디닐옥시)-1H-인돌-1-일]설포닐}아닐린;
1-(1-나프틸설포닐)-4-(3-피롤리디닐옥시)-1H-인돌;
1-[(5-클로로-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)설포닐]-4-(3-피롤리디닐옥시)-1H-인돌;
1-(페닐설포닐)-4-(3-피롤리디닐옥시)-1H-인다졸;
1-(1-나프틸설포닐)-4-(3-피롤리디닐옥시)-1H-인다졸;
1-[(2-클로로페닐)설포닐]-4-(3-피롤리디닐옥시)-1H-인다졸;
1-[(2-플루오로페닐)설포닐]-4-(3-피롤리디닐옥시)-1H-인다졸;
1-[3,4-디메톡시페닐)설포닐]-4-(3-피롤리디닐옥시)-1H-인다졸;
1-[(5-클로로티엔-2-일)설포닐]-4-(3-피롤리디닐옥시)-1H-인다졸;
N-(2-클로로-4-{[4-(3-피롤리디닐옥시)-1H-인다졸-1-일]설포닐}페닐)아세트아미드;
N-(4-{[4-(3-피롤리디닐옥시)-1H-인다졸-일]설포닐}페닐)아세트아미드;
8-{[4-(3-피롤리디닐옥시)-1H-인다졸-1-일]설포닐}퀴놀린;
1-(1-나프틸설포닐)-4-(피페리딘-4-일옥시)-1H-인다졸;
1-(1-나프틸설포닐)-4-(피페리딘-3-일옥시)-1H-인다졸;
1-[(5-클로로티엔-2-일)설포닐]-4-(피페리딘-4-일옥시)-1H-인다졸;
1-[(5-클로로티엔-2-일)설포닐]-4-(피페리딘-3-일옥시)-1H-인다졸;
1-(페닐설포닐)-4-(피페리딘-3-일옥시)-1H-인돌;
4-{[4-(피페리딘-3-일옥시)-1H-인돌-1-일]설포닐}아닐린;
1-(1-나프틸설포닐)-4-(피페리딘-3-일옥시)-1H-인돌;
1-(페닐설포닐)-4-(피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌;
4-{[4-(피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-1-일]설포닐}아닐린;
1-(1-나프틸설포닐)-4-(피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌;
1-(페닐설포닐)-5-(피롤리딘-3-일옥시)-1H-인돌;
1-(페닐설포닐)-6-(피롤리딘-3-일옥시)-1H-인돌;
1-(페닐설포닐)-6-(피롤리딘-3-일옥시)-1H-인다졸;
1-(페닐설포닐)-5-(피롤리딘-3-일옥시)-1H-인다졸; 또는 이의 입체이성체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
본 발명은 또한 다음 단계 (a) 내지 (e) 중의 하나의 단계를 포함하는 화학식 I의 화합물의 제조방법을 제공한다:
(a) 화학식 B의 화합물을 화학식 R10-W-의 그룹(여기서, R10은 위에서 정의한 바와 같고, W는 SO2, CO, CONH, CSNH 또는 (CH2)x이다)을 함유하는 적합한 설폰화제, 아실화제, 카바모일화제, 티오카바모일화제, 아릴화제 또는 알킬화제와 반응시키고, 당해 반응물은 필요에 따라 반응성 위치 및/또는 반응성 치환체 그룹 상에서 보호되고, 임의의 보호 그룹을 제거하여 상응하는 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계; 또는
(b) 화학식 C의 화합물로부터 보호 그룹을 제거하여 R2가 H인 상응하는 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계; 또는
(c) R2가 수소인 본원에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물을 화학식 R2-L의 알킬화제(여기서, L은 이탈 그룹, 예를 들어 할로겐이고, R2는 수소인 경우를 제외하고는 본원에서 정의한 바와 같다)로 알킬화하여 상응하는 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계; 또는
(d) 반응성 치환체 그룹을 포함하는 화학식 I의 화합물을 상이한 화학식 I의화합물로 전환시키는 단계; 또는
(e) 화학식 I의 염기성 화합물은 산 부가 염으로 또는 그 역으로 전환시키는 단계.
위의 화학식 B 및 C에서,
m, Q, W, X, Y, Z, R1및 R10은 위에서 정의한 바와 같고,
Q1은이고,
P는 보호 그룹이다.
본 발명의 화합물은 통상의 합성법 및, 경우에 따라, 표준 분리 및 단리 기술을 사용하여 편리하게 제조될 수 있다. 예를 들어, W가 SO2이고, X가 O이고, Y가 CR12이고, Z가 CR13이고, Q가 임의로 치환된 3-피롤리디닐 그룹이고, R2가 H인 화학식 I의 화합물(화학식 Ia의 화합물)은 화학식 II의 하이드록시인돌을 트리페닐포스핀 및 디에틸 아조디카복실레이트의 존재하에 화학식 III의 보호된 3-하이드록시피롤리딘과 반응시켜 화학식 IV의 피롤리디닐옥시인돌을 수득함으로써 제조될 수 있다한다. 설포닐화 후, 탈보호하여 목적하는 화학식 Ia의 화합물을 수득한다. 당해 반응은 반응식 I(여기서, P는 보호 그룹이다)에 제시한다.
통상 사용되는 보호 그룹은 3급 부틸-카복실레이트, 벤질, 아세틸, 벤질옥시카보닐, 또는 표준 합성 절차에서 염기성 질소를 보호하는 것으로 공지된 모든 통상적 그룹을 포함한다.
W가 SO2이고, X가 O이고, Y가 CH이고, Z가 N이고, Q가 임의로 치환된 3-피롤리디닐 그룹인 화학식 I의 화합물(화학식 Ib의 화합물)은 화학식 VI의 니트로메틸페놀을 트리페닐포스핀 및 디에틸 아조디카복실레이트의 존재하에 화학식 III의 보호된 3-하이드록시피롤리딘과 반응시켜 화학식 VII의 상응하는 피롤리디닐옥시벤젠을 수득하고, 니트로 그룹을, 예를 들어 촉매적 수소화를 통해 환원시켜 화학식 VIII의 아민을 수득하고, 화학식 VIII의 아민을 칼륨 아세테이트 및 아세트산 무수물의 존재하에 이소아밀니트라이트와 반응시켜 화학식 IX의 피롤리디닐-옥시인다졸을 수득함으로써 제조될 수 있다. 당해 화학식 IX의 화합물을 설폰화 및 탈보호하여 목적하는 화학식 Ib의 화합물을 수득한다. 이어서, 화학식 Ib의 화합물을 화학식 R2-Hal의 알킬 또는 아릴 할라이드와 같은 적합한 알킬화제와 반응시켜, R2가 H가 아닌 화학식 Ib'의 화합물을 수득한다. 반응 순서는 반응식 II(여기서, P는 보호 그룹이고, Hal은 Cl, Br 또는 I이다)에 제시한다.
유사하게, X가 S이고, W가 SO2인 화학식 I의 화합물은 적합한 인돌릴티올 또는 티오페놀을 사용하고 반응식 I 및 II에 제시된 반응을 각각 사용하여 제조될 수 있다. 이렇게 형성된 화학식 I의 헤테로사이클릴티오벤즈아졸 유도체를 산화하여X가 SOn이고 n이 1 또는 2인 화학식 I의 화합물을 수득한다.
W가 SO2이고, X가 NH이고, Y가 CR12이고, Z가 CR13이고, Q가 임의로 치환된 3-피롤리디닐 그룹이고, R2및 R5가 H인 화학식 I의 화합물(화학식 Ic의 화합물)은 화학식 X의 니트로인돌을 수소화하여 상응하는 화학식 XI의 아미노인돌을 수득하고, 화학식 XI의 아미노인돌을 화학식 XII의 보호된 3-피롤리디논과 반응시켜 화학식 XIII의 보호된 피롤리디닐아미노인돌을 수득함으로써 제조될 수 있다. 이어서, 설포닐화 및 탈보호하여 목적하는 화학식 Ic의 화합물을 수득한다. 반응 순서는 반응식 III에 제시한다.
W가 SO2이고, X가 NR11이고, Y가 CH이고, Z가 N이고, Q가 임의로 치환된 3-피롤리디닐 그룹인 화학식 I의 화합물(화학식 Id의 화합물)은 화학식 VI의 니트로메틸페놀 화합물을 염기의 존재하에 트리플루오로메탄설폰산 무수물과 반응시켜 화학식 XIV의 화합물을 수득하고, 화학식 XIV의 화합물을 팔라듐 촉매의 존재하에 화학식 XV의 보호된 3-아미노피롤리딘 화합물과 커플링하여 화학식 XVI의 피롤리디닐아미노벤젠을 수득하고, 니트로 그룹을 환원시켜 화학식 XVII의 아민을 수득하고, 화학식 XVII의 아민을 칼륨 아세테이트 및 아세트산 무수물의 존재하에 이소아밀나트라이트와 반응시켜 화학식 XVIII의 피롤리디닐아미노인다졸을 수득함으로써 제조될 수 있다. 이어서, 상기한 바와 같이 설포닐화 및 탈보호하여 목적하는 화학식 Id의 화합물을 수득한다. 반응 순서는 반응식 IV(여기서, Tf는 트리플루오로메탄설포닐 그룹이다)에 제시된다.
Q가 임의로 치환된 3- 또는 4-피페리디닐 그룹인 상응하는 화학식 I의 화합물은 상기 기술되고 반응식 I 내지 IV에 예시된 바와 같은 반응 순서를 사용하고, 화학식 III, XII 또는 XV의 상응하는 피롤리디닐 출발 물질 대신, 적합한 보호된 피페리디닐하이드록시, 피페리디논 또는 피페리디닐아민을 각각 사용함으로써 제조될 수 있다.
W가 CO인 화학식 I의 화합물은 벤즈아졸 전구체, 예를 들어 화학식 IV, IX, XIII 또는 XVIII의 화합물을 염기의 존재하에 적합한 이소시아네이트, 카보닐 할라이드 또는 카바모일 할라이드와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 유사하게, W가 (CH2)x이고, x가 1, 2 또는 3의 정수인 화학식 I의 화합물은 적합하게 치환된 알킬할라이드를 염기의 존재하에 화학식 IV, IX, XIII 또는 XVIII의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. W가 (CH2)x이고, x가 0인 화학식 I의 화합물은 문헌[참조: D. W. Old et al., Organic Letters,2000(2), pp 1403-1406]에 기재되어 있는 바와 같은 팔라듐 촉매된 N-아실화를 통해 제조될 수 있다. 이들 및 기타 통상의 방법을 사용하여, 화학식 I의 화합물은 쉽게 사용할 수 있는 출발 물질로부터 제조될 수 있다.
유리하게는, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 운동, 기분, 정신의학, 인지, 신경변성 등의 질환과 같은 5-HT6 수용체에 관련되거나 이로 인해 영향을 받는 중추 신경계 질환, 예를 들어 알츠하이머병, 파킨슨병, 주의력 결핍 장애, 불안, 간질, 우울증, 강박 반응 장애, 편두통, 수면 장애, 먹이기 장애(예: 거식증 또는 대식증), 정신분열증, 기억 손상, 약물 남용에 의한 금단증에 관련되는 질환 등 또는 과민성 대장 증후군과 같은 특정 위장 질환을 치료하는 데 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 5-HT6 수용체에 관련되거나 이로 인해 영향을 받는 중추 신경계(CNS) 질환을 앓고 있는 환자에게 상기한 바와 같은 화학식 I의 화합물의 치료학적 유효량을 제공함을 포함하여, 5-HT6 수용체에 관련되거나 이로 인해 영향을 받는 중추 신경계(CNS) 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 당해 화합물은 경구 또는 비경구 투여되거나 이를 필요로 하는 환자에게 치료제를 효과적으로 투여하는 것으로 공지되어 있는 통상의 방식으로 제공될 수 있다.
본 발명에 포함되는 화합물 또는 물질을 제공하는 데 있어서, 본원에 사용된 "제공하는"은 당해 화합물 또는 물질을 직접 투여하거나, 당해 화합물 또는 물질의 동일량을 형성하는 프로드럭, 유도체 또는 동족체를 신체에 투여함을 의미한다.
특정 CNS 질환을 치료하는 데 제공되는 치료학적 유효량은 치료할 특정 질환(들), 환자의 크기, 연령 및 반응 패턴, 질환의 중증도, 전문의의 판단 등에 따라 가변적일 수 있다. 일반적으로, 1일 경구 투여하기에 유효한 양은 1kg당 약 0.01 내지 1,000mg, 바람직하게는 약 0.5 내지 500mg이고, 비경구 투여하기에 유효한 양은 1kg당 약 0.1 내지 100mg, 바람직하게는 0.5 내지 50mg이다.
실제로, 본 발명의 화합물은 당해 화합물 또는 이의 전구체를 고체 또는 액체 형태로, 순수하게 또는 하나 이상의 통상의 약제학적 담체 또는 부형제와 배합된 상태로 투여함으로써 제공된다. 따라서, 본 발명은 약제학적으로 허용되는 담체 및 상기한 화학식 I의 화합물의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 조성물에 사용하기에 적합한 고체 담체는 또한 향미제, 윤활제, 가용화제, 현탁화제, 충전제, 활주제, 압축 조제, 결합제, 정제-붕해제 또는 캡슐화재로서 작용할 수 있는 하나 이상의 물질을 포함한다. 산제에서, 담체는 미분된화학식 I의 화합물과의 혼합물인 미분된 고체일 수 있다. 정제에서, 화학식 I의 화합물은 필요한 압착성을 갖는 담체와 적합한 비율로 혼합되어 목적하는 형태 및 크기로 압착될 수 있다. 상기한 산제 및 정제는 화학식 I의 화합물을 99중량% 이하 함유할 수 있다. 본 발명의 조성물에 사용하기에 적합한 고체 담체는 인산칼슘, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 당, 락토즈, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리딘, 저융점 왁스 및 이온 교환 수지를 포함한다.
액제, 현탁제, 유제, 시럽제 및 엘릭서제를 제조하기에 적합한 약제학적으로 허용되는 액체 담체는 본 발명의 조성물에 사용할 수 있다. 화학식 I의 화합물은 약제학적으로 허용되는 액체 담체, 예를 들어, 물, 유기 용매 또는 약제학적으로 허용되는 오일 또는 지방, 또는 이의 혼합물에 용해시키거나 현탁시킬 수 있다. 당해 액체 조성물은 기타 적합한 약제학적 첨가제, 예를 들어 가용화제, 유화제, 완충제, 방부제, 감미제, 향미제, 현탁화제, 증점제, 착색제, 점도 조절제, 안정화제, 삼투-조절제 등을 함유할 수 있다. 경구 및 비경구 투여용으로 적합한 액체 담체의 예는 물(특히, 상기한 첨가제를 함유, 예를 들어 셀룰로즈 유도체, 바람직하게는 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈 용액), 알콜(1가 알콜 및 다가 알콜(예: 글리콜) 포함) 또는 이들의 유도체, 또는 오일(예: 분획화된 코코넛 오일 및 땅콩유)을 포함한다. 비경구 투여용 담체는 또한 에틸 올레에이트 또는 이소프로필 미리스테이트와 같은 유성 에스테르일 수 있다.
멸균 용액 또는 현탁액인 본 발명의 조성물은 근육내, 복강내 또는 피하 주사용으로 적합하다. 멸균 용액은 또한 정맥내로 투여될 수도 있다. 경우 투여용으로 적합한 본 발명의 조성물은 액체 또는 고체 조성물 형태일 수 있다.
보다 명백한 이해를 위해 및 본 발명을 보다 명백하게 설명하기 위해, 이의 특정 실시예를 이하에 제시한다. 다음 실시예들은 단지 예시용으로서, 본 발명의 범위 및 기초 원리를 어떤 식으로든 제한하는 것으로 이해되어서는 안된다.
특별히 다르게 기술되지 않는 한, 모든 부는 중량부이다. 용어 HPLC 및 NMR은 각각 고성능 액체 크로마토그래피 및 핵자기 공명을 나타낸다. 용어 THF 및 EtOAc는 각각 테트라하이드로푸란 및 에틸 아세테이트를 나타낸다.
실시예 1
3급 부틸 3-하이드록시-1-피롤리딘카복실레이트의 제조
THF/H2O의 혼합물 중의 3-피롤리디놀(5.0g, 57mmol) 및 탄산칼륨(8.23g, 60mmol)의 교반 용액을 실온에서 15분 동안 THF 중의 디-3급 부틸 디카보네이트(12.5g, 57mmol)의 용액으로 처리하고, 실온에서 20분 동안 교반하고, EtOAc로 희석한다. 유기 상을 분리하고, H2O로 세척하고, Na2SO4로 건조시켜 진공하에 농축시킨다. 생성되는 잔사를 EtOAc/헥산에 용해시키고, 실리카 겔의 박층을통해 여과한다. 실리카 겔 층을 EtOAc로 세척한다. 합한 여과물을 진공하에 농축시켜, NMR 및 질량 스펙트럼 분석에 의해 확인된 융점 52 내지 54℃의 표제 화합물을 백색 고체로서 8.5g 수득한다.
실시예 2
3급 부틸 3-(1H-인돌-4-일옥시)-1-피롤리딘카복실레이트의 제조
THF 중의 4-하이드록시인돌(2.66g, 20.0mmol), 3급 부틸 3-하이드록시-1-피롤리딘카복실레이트(7.5g, 40.0mmol) 및 트리페닐포스핀(φ3P)(10.5g, 40.0mmol)의 용액을 실온에서 질소하에 디에틸 아조디카복실레이트(DEAC)(6.3ml, 40.0mmol)로 처리하고, 실온에서 2시간 동안 교반하고, 진공하에 농축시킨다. 생성되는 잔사를 에테르하에 교반하고, 냉각시켜 여과한다. 여과케이크를 차거운 에테르로 세척한다. 여과물을 합하여 진공하에 농축시킨다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, EtOAc/헥산: 2/80)로 정제하여, NMR 및 질량 스펙트럼 분석에 의해 확인된 융점 164 내지 165℃의 표제 화합물을 백색 고체로서 3.98g 수득한다.
실시예 3
1-(페닐설포닐)-4-(3-피롤리디닐옥시)-1H-인돌 하이드로클로라이드의 제조
THF 중의 3급 부틸 3-(1H-인돌-4-일옥시)-1-피롤리딘카복실레이트(0.605g, 2.0mmol)의 교반 용액을 실온에서 질소하에 수소화나트륨(0.12g, 광유 중의 60%, 3.0mmol)으로 처리한다. 30분 후, 벤젠설포닐 클로라이드(0.38ml, 3.0mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하고, 빙수로 급냉시키고, EtOAc로 희석한다. 유기 상을 분리하고, H2O 및 염수로 순차적으로 세척하고, MgSO4로 건조시켜 진공하게 농축시킨다. 생성되는 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, EtOAc/헥산 2/8)로 정제하여, NMR 및 질량 스펙트럼 분석에 의해 확인된 융점 48 내지 50℃의 보호된 피롤리디닐옥시 중간체를 회백색 발포체로서 0.50g 수득한다.
메탄올 및 HCl(5.0ml, 에테르 중의 1M) 중의 이렇게 수득된 3급 부틸 3-{[1-(페닐설포닐)-1H-인돌-4-일]옥시}-1-피롤리딘카복실레이트(0.41g, 0.93mmol)의 용액을 질소하에 2시간 동안 60℃에서 가열하고 진공하에 농축시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트로 처리하여 여과한다. 여과케이크를 진공하에 건조시켜, NMR 및 질량 스펙트럼 분석에 의해 확인된 융점 200 내지 201℃의 표제 화합물을 회백색 고체로서 0.301g 수득한다.
실시예 4 내지 9
1-(아릴설포닐)-4-(3-피롤리디닐옥시)-1H-인돌 하이드로클로라이드의 제조
필수적으로 실시예 2 및 3에 대해 상기한 바와 같은 동일한 절차를 사용하고, 적합한 보호된 피롤리디놀 또는 피페리디놀(Q1) 및 아릴설포닐 클로라이드를 사용하여, 표 I에 제시된 화합물을 수득하고, NMR 및 질량 스펙트럼 분석에 의해 확인한다.
실시예 10
3급 부틸 3-(2-메틸-3-니트로페녹시)-피롤리딘-1-카복실레이트의 제조
THF 중의 3-니트로-2-메틸페놀(7.6g, 49.7mmol), 3급 부틸 3-하이드록시피롤리딘-1-카복실레이트(9.3g, 49.7mmol) 및 트리페닐포스핀(13.0g, 49.7mmol)의 교반 용액을 디에틸 아조디카복실레이트(8.7g, 49.7mmol)로 처리하고, 실온에서 3시간 동안 교반하고, 진공하에 농축시킨다. 생성되는 잔사를 에틸 아세테이트와 혼합하고 여과한다. 여과물을 진공하에 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 크로마토그래피(SiO2, 헥산 중의 25% EtOAc)로 정제하여, NMR 및 질량 스펙트럼 분석에 의해 확인된 표제 화합물을 회백색 고체로서 11.7g(73%) 수득한다.
실시예 11
3급 부틸 3-(3-아미노-2-메틸페녹시)-피롤리딘-1-카복실레이트의 제조
에탄올 중의 3급 부틸 3-(2-메틸-3-니트로페녹시)피롤리딘-1-카복실레이트(11.0g, 34.2mmol) 및 10% Pd/C(0.55g)의 혼합물을 실온에서 밤새 수소화한다(45psi). 촉매를 여과 제거한 후, 여과물을 농축시켜, NMR 및 질량 스펙트럼 분석에 의해 확인된 융점 137℃의 표제 화합물을 회백색 고체로서 9.98g 수득한다.
실시예 12
3급 부틸-(1H-인다졸-4-일옥시)피롤리딘-1-카복실레이트의 제조
벤젠 중의 3급 부틸 3-(3-아미노-2-메틸페녹시)피롤리딘-1-카복실레이트(4.6g, 15.4mmol), 칼륨 아세테이트(1.81g, 18.5mmol) 및 아세트산 무수물(5.02g, 49.2mmol)의 용액을 이소아밀니트라이트(4.13ml, 30.8mmol)로 적가 처리하고, 환류 온도에서 밤새 가열하고, 실온으로 냉각시켜 여과한다. 여과케이크를 벤젠으로 세척한다. 합한 여과물을 농축시켜 황색 오일 잔사를 수득한다. 잔사를 크로마토그래피(SiO2, 헥산 중의 25% EtOAc)로 정제한다. 생성된 오일을 에탄올에 용해시키고, 40% 수성 NaOH로 처리하고, 환류 온도에서 45분 동안 가열하고, 빙수욕으로 냉각시키고, 진한 HCl을 사용하여 pH 9로 중화시켜 진공하에 농축시킨다. 생성된 수성 혼합물을 EtOAc로 추출한다. 합한 추출물을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 진공하에 농축시켜, NMR 및 질량 스펙트럼 분석에 의해 확인된 융점 196 내지 198℃의 표제 화합물을 황갈색 고체로서 2.6g 수득한다.
실시예 13
3급 부틸 3-{[(1-페닐설포닐)-1H-인다졸-4-일]옥시}-피롤리딘-1-카복실레이트의 제조
디메틸 포름아미드 중의 3급 부틸 3-(1H-인다졸-4-일옥시)피롤리딘-1-카복실레이트(0.303g, 1.00mmol)의 용액을 질소하에 실온에서 수소화나트륨(80mg, 2.0mmol, 광유 중의 60%)으로 처리하고, 10분 동안 교반하고, 벤젠설포닐 클로라이드(0.21g, 1.20mmol)로 처리하고, 18시간 동안 교반하고, H2O로 급냉시키고 에테르로 희석한다. 유기 상을 H2O 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 진공하에 농축시킨다. 잔사를 크로마토그래피(SiO2, 헥산 중의 20% EtOAc)로 정제하여, NMR 및 질량 스펙트럼 분석에 의해 확인된 융점 134 내지 135℃의 표제 화합물을 백색고체로서 0.42g 수득한다.
실시예 14
1-(페닐설포닐)-4-(피롤리딘-3-일옥시)-1H-인다졸, 트리플루오로아세트산 염의 제조
3급 부틸 3-{[(1-페닐설포닐)-1H-인다졸-4-일]옥시}-피롤리딘-1-카복실레이트(354mg, 0.80mmol) 및 트리플루오로아세트산(3ml)의 혼합물을 0℃에서 제조하고, 실온에서 90분 동안 교반하여 진공하에 농축시킨다. 잔사를 에테르로 연마하여, NMR 및 질량 스펙트럼 분석에 의해 확인된 융점 168 내지 169℃의 표제 화합물을 백색 고체로서 260mg 수득한다.
실시예 15 내지 22
1-(아릴설포닐)-4-(3-피롤리디닐옥시)-1H-인다졸 트리플루오로아세트산 염의 제조
필수적으로 실시예 8 내지 12에 대하여 상기한 바와 같은 동일한 절차를 사용하고, 적합한 아릴설포닐 클로라이드를 사용하여, 표 II에 제시된 화합물을 수득하고, NMR 및 질량 스펙트럼 분석으로 확인한다.
실시예 번호 R10 융점(℃)
15 1-나프틸 200 내지 201
16 2-클로로페닐 161 내지 163
17 2-플루오로페닐 162 내지 163
18 3,4-디메톡시페닐 64 내지 70
19 5-클로로티오펜-2-일 102 내지 103
20 4-아세트아미도-3-클로로페닐 68 내지 72
21 4-아세트아미도페닐 110 내지 112
22 8-퀴놀리닐 79
실시예 23
시험 화합물의 5-HT6 결합 친화도의 비교 평가
세로토닌 5-HT6 수용체에 대한 시험 화합물의 친화도는 다음과 같은 방식으로 평가한다. 사람 클론화된 5-HT6 수용체를 발현하는 배양된 헬라 세포를 수집하여 저속(1,000×g)으로 10.0분 동안 원심분리하여, 배양 배지를 분리한다. 수집된 세포를 새로운 생리학적 인산염 완충된 식염수 용액의 1/2에 현탁시키고, 동일 속도로 재원심분리한다. 이 작업을 반복한다. 이어서, 수집된 세포를 50mMTris.HCl(pH 7.4) 및 0.5mM EDTA 10용적으로 균질화한다. 균질물을 40,000×g에서 30.0분 동안 원심분리하고, 침전물을 수집한다. 수득된 펠릿을 Tris.HCl 완충액 10용적에 재현탁시키고, 동일 속도로 재원심분리한다. 최종 펠릿을 Tris.HCl 완충액의 소용적에 현탁시키고, 조직 단백질 함량을 10 내지 25㎕ 용적의 분액으로 측정한다. 소혈청 알부민은 문헌[참조: Lowry et al.,J. Biol. Chem., 193:265(1951)]에 기재된 방법에 따르는 단백질 측정에서 표준으로서 사용된다. 현탁된 세포 막 용적을 조정하여 현탁액의 조직 단백질 농도 1.0mg/ml를 수득한다. 제조된 막 현탁액(10배 농축됨)을 1.0ml 용적으로 분액화하고, 후속적인 결합 실험에 사용될 때까지 -70℃에서 저장한다.
결합 실험은 96 웰 미세적정판 포멧으로 총 용적 200㎕로 수행한다. 각 웰에 10.0mM MgCl2및 0.5mM EDTA를 함유하는 50mM Tris.HCl 완충제(pH 7.4)로 제조된 배양 완충제 80.0㎕ 및 [3H]-LSD[S.A., 86.0Ci/mmol, 제조원: 아머샴 라이프 사이언스(Amersham Life Science)] 20㎕의 혼합물, 3.0nM을 가한다. [3H]LSD의 농도를 증가시키면서 포화 결합에 의해 측정된, 사람 세로토닌 5-HT6 수용체에서의 [3H]LSD의 해리상수(KD)는 2.9nM이다. 반응은 100.0㎕의 조직 현탁액의 최종 첨가로 개시된다. 비특이적 결합은 10.0μM의 메티오테핀의 존재하에 측정된다. 시험 화합물을 20.0㎕ 용적으로 가한다.
반응은 어둔운 곳에서 120분 동안 실온에서 진행하고, 그 시간 동안 결합 리간드 수용체 착물을 팩커드 필터메이트(Packard FiltermateR) 196 수집기를 사용하여 96 웰 단일필터 상에서 여과 제거한다. 필터 디스크 상에 포획된 결합 착물을 통풍 건조시키고, 각각 얕은 웰에 40.0㎕의 마이크로신티(MicroscintR)-20 신틸런트를 첨가한 후, 6개의 광전자 증배관 검출기가 장착된 팩커드 탑카운트(Packard TopCountR)로 방사능을 측정한다. 단일필터판을 가열 밀봉하고, 삼중수소 효율 31.0%로 팩커드탑카운트R로 계수한다.
5-HT6 수용체에 대한 특이적 결합은 총 방사능 결합으로부터 10.0μM의 비표지된 메티오테핀의 존재하에 결합된 양만큼 감한 것으로 정의된다. 가변 농도의 시험 화합물의 존재하의 결합은 시험 화합물의 부재하의 특이적 결합의 %로서 표현된다. 결과는 시험 화합물의 log 결합률(%) 대 log 농도로서 플롯팅한다. 컴퓨터 보조 프로그램 프리즘(computer assisted program PrismR)을 갖는 데이터 점의 비선형 회귀 분석은 95% 신뢰도 한계를 갖는 시험 화합물의 IC50및 Ki값 둘 다를 산출한다. 데이터 점의 선형 회귀 선을 플롯팅하고, 이로부터 IC50을 측정하고, Ki값은 다음 수학식을 기초로 하여 측정된다:
Ki= IC50/(1+L/KD)
상기 수학식에서,
L은 사용된 방사성 리간드의 농도(nM)이고,
KD는 수용체에 대한 리간드의 해리상수(nM)이다.
이 검정을 사용하여, 다음과 같은 Ki값을 측정하여, 5-HT6 수용체에 대한 결합을 입증하는 것으로 공지된 대표적인 화합물에 의해 수득된 값과 비교한다. 데이터는 하기 표 III에 제시한다.
시험 화합물(실시예 번호) 5-HT6 결합 Ki(nM)
3 8.0
4 25.0
5 5.0
6 13.0
7 --
8 3.0
9 11.0
14 19.0
15 3.0
16 19.0
17 25.0
18 75.0
19 9.0
20 12.0
21 124.0
22 22.0
비교 실시예 5-HT6 결합 Ki(nM)
클로자핀 6.0
록사핀 41.4
브로모크립틴 23.0
메티오테핀 8.3
미안세린 44.2
올란제핀 19.5
상기 제시된 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 화합물은 5-HT6 수용체에 대한 높은 친화도를 갖는다.

Claims (17)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 이의 입체이성체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 I
    위의 화학식 I에서,
    W는 SO2, CO, CONH, CSNH 또는 (CH2)x이고,
    X는 O, SOn또는 NR11이고,
    Y는 CR12또는 N이고,
    Z는 CR13또는 N이고, 단, Y가 N이면 Z는 CR13이어야 하고,
    m 및 x는 각각 독립적으로 0이거나, 1, 2 또는 3의 정수이고,
    Q는이고,
    R1은 할로겐, CN, OR14, CO2R15, CONR16R17, CNR18NR19R20, SO2NR21R22, SOpR23, 또는각각 임의로 치환된 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C6사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 페닐 또는 헤테로아릴 그룹이고,
    R2는 H, CNR24NR25R26, 또는 각각 임의로 치환된 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C6사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이고,
    R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R28및 R29는 각각 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 C1-C6알킬 그룹이고,
    R10은 임의로 치환된 C1-C6알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이고,
    n 및 p는 각각 독립적으로 0이거나, 1 또는 2의 정수이고,
    R11은 H, 또는 각각 임의로 치환된 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C6사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이고,
    R12및 R13은 각각 독립적으로 H, 할로겐, 또는 각각 임의로 치환된 C1-C6알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 C1-C6알콕시 그룹이고,
    R14는 H, COR27, 또는 각각 임의로 치환된 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이고,
    R15및 R27은 각각 독립적으로 H, 또는 각각 임의로 치환된 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C6사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이고,
    R16, R17, R18, R19, R20, R24, R25및 R26은 각각 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 C1-C6알킬 그룹이고,
    R21및 R22는 각각 독립적으로 H, 또는 각각 임의로 치환된 C1-C6알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이고,
    R23은 임의로 치환된 C1-C6알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이다.
  2. 제1항에 있어서, W가 SO2인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, X가 O인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, Q가 임의로 치환된 3-피롤리디닐 그룹인 화합물.
  5. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, R10이 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 그룹인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, Y가 CR12인 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, Z가 N인 화합물.
  8. 제1항에 있어서,
    1-(페닐설포닐)-4-(3-피롤리디닐옥시)-1H-인돌;
    4-(3-피롤리디닐옥시)-1-(티엔-2-일설포닐)-1H-인돌;
    4-{[4-(3-피롤리디닐옥시)-1H-인돌-1-일]설포닐}아닐린;
    1-(1-나프틸설포닐)-4-(3-피롤리디닐옥시)-1H-인돌;
    1-[(5-클로로-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)설포닐]-4-(3-피롤리디닐옥시)-1H-인돌;
    1-(페닐설포닐)-4-(3-피롤리디닐옥시)-1H-인다졸;
    1-(1-나프틸설포닐)-4-(3-피롤리디닐옥시)-1H-인다졸;
    1-[(2-클로로페닐)설포닐]-4-(3-피롤리디닐옥시)-1H-인다졸;
    1-[(2-플루오로페닐)설포닐]-4-(3-피롤리디닐옥시)-1H-인다졸;
    1-[3,4-디메톡시페닐)설포닐]-4-(3-피롤리디닐옥시)-1H-인다졸;
    1-[(5-클로로티엔-2-일)설포닐]-4-(3-피롤리디닐옥시)-1H-인다졸;
    N-(2-클로로-4-{[4-(3-피롤리디닐옥시)-1H-인다졸-1-일]설포닐}페닐)아세트아미드;
    N-(4-{[4-(3-피롤리디닐옥시)-1H-인다졸-일]설포닐}페닐)아세트아미드;
    8-{[4-(3-피롤리디닐옥시)-1H-인다졸-1-일]설포닐}퀴놀린;
    1-(1-나프틸설포닐)-4-(피페리딘-4-일옥시)-1H-인다졸;
    1-(1-나프틸설포닐)-4-(피페리딘-3-일옥시)-1H-인다졸;
    1-[(5-클로로티엔-2-일)설포닐]-4-(피페리딘-4-일옥시)-1H-인다졸;
    1-[(5-클로로티엔-2-일)설포닐]-4-(피페리딘-3-일옥시)-1H-인다졸;
    1-(페닐설포닐)-4-(피페리딘-3-일옥시)-1H-인돌;
    4-{[4-(피페리딘-3-일옥시)-1H-인돌-1-일]설포닐}아닐린;
    1-(1-나프틸설포닐)-4-(피페리딘-3-일옥시)-1H-인돌;
    1-(페닐설포닐)-4-(피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌;
    4-{[4-(피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌-1-일]설포닐}아닐린;
    1-(1-나프틸설포닐)-4-(피페리딘-4-일옥시)-1H-인돌;
    1-(페닐설포닐)-5-(피롤리딘-3-일옥시)-1H-인돌;
    1-(페닐설포닐)-6-(피롤리딘-3-일옥시)-1H-인돌;
    1-(페닐설포닐)-6-(피롤리딘-3-일옥시)-1H-인다졸;
    1-(페닐설포닐)-5-(피롤리딘-3-일옥시)-1H-인다졸;
    이의 입체이성체 및 약제학적으로 허용되는 이의 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 I의 화합물 또는 이의입체이성체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 치료학적 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 제공함을 포함하는, 5-HT6 수용체에 관련되거나 이로 인해 영향을 받는 중추 신경계 질환의 치료 방법.
  10. 제9항에 있어서, 질환이 운동 장애, 불안 장애 또는 인지 장애인 방법.
  11. 제9항에 있어서, 질환이 정신분열증 또는 우울증인 방법.
  12. 제10항에 있어서, 질환이 알츠하이머병 또는 파킨슨병인 방법.
  13. 제10항에 있어서, 질환이 주의력 결핍 장애인 방법.
  14. 약제학적으로 허용되는 담체 및 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 I의 화합물 또는 이의 입체이성체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 약제학적 조성물.
  15. 제14항에 있어서, X가 O이고, Q가 임의로 치환된 3-피롤리디닐 그룹이고, R10이 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 그룹인 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물.
  16. 다음 단계 (a) 내지 (e) 중의 하나의 단계를 포함하는 화학식 I의 화합물의 제조방법:
    (a) 화학식 B의 화합물을 화학식 R10-W-의 그룹(여기서, R10은 제1항에서 정의한 바와 같고, W는 SO2, CO, CONH, CSNH 또는 (CH2)x이다)을 함유하는 적합한 설폰화제, 아실화제, 카바모일화제, 티오카바모일화제, 아릴화제 또는 알킬화제와 반응시키고, 당해 반응물은 필요에 따라 반응성 위치 및/또는 반응성 치환체 그룹 상에서 보호되고, 임의의 보호 그룹을 제거하여 상응하는 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계; 또는
    (b) 화학식 C의 화합물로부터 보호 그룹을 제거하여 R2가 H인 상응하는 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계; 또는
    (c) R2가 수소인 제1항에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물을 화학식 R2-L의 알킬화제(여기서, L은 이탈 그룹, 예를 들어 할로겐이고, R2는 수소인 경우를 제외하고는 제1항에서 정의한 바와 같다)로 알킬화하여 상응하는 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계; 또는
    (d) 반응성 치환체 그룹을 포함하는 화학식 I의 화합물을 상이한 화학식 I의 화합물로 전환시키는 단계; 또는
    (e) 화학식 I의 염기성 화합물은 산 부가 염으로 또는 그 역으로 전환시키는단계.
    화학식 B
    화학식 C
    위의 화학식 B 및 C에서,
    m, Q, W, X, Y, Z, R1및 R10은 제1항에서 정의한 바와 같고,
    Q1은이고,
    P는 보호 그룹이다.
  17. 화학식 XIX의 화합물을 염기의 존재하에 화학식 R10SO2Cl의 설포닐 클로라이드(여기서, R10은 아래에서 정의되는 바와 같다)와 반응시켜 목적하는 화학식 Ie의화합물을 수득함을 포함하는, 화학식 Ie의 화합물의 제조방법.
    상기 화학식 Ie 및 XIX에서,
    X는 O, SOn또는 NR11이고,
    Y는 CR12또는 N이고,
    Z는 CR13또는 N이고, 단, Y가 N이면 Z는 CR13이어야 하고,
    m은 0이거나, 1, 2 또는 3의 정수이고,
    Q는이고,
    R1은 할로겐, CN, OR14, CO2R15, CONR16R17, CNR18NR19R20, SO2NR21R22, SOpR23, 또는각각 임의로 치환된 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C6사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 페닐 또는 헤테로아릴 그룹이고,
    R2는 H, CNR24NR25R26, 또는 각각 임의로 치환된 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C6사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이고,
    R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R28및 R29는 각각 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 C1-C6알킬 그룹이고,
    R10은 임의로 치환된 C1-C6알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이고,
    n 및 p는 각각 독립적으로 0이거나, 1 또는 2의 정수이고,
    R11은 H, 또는 각각 임의로 치환된 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C6사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이고,
    R12및 R13은 각각 독립적으로 H, 할로겐, 또는 각각 임의로 치환된 C1-C6알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 C1-C6알콕시 그룹이고,
    R14는 H, COR27, 또는 각각 임의로 치환된 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이고,
    R15및 R27은 각각 독립적으로 H, 또는 각각 임의로 치환된 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C6사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이고,
    R16, R17, R18, R19, R20, R24, R25및 R26은 각각 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 C1-C6알킬 그룹이고,
    R21및 R22는 각각 독립적으로 H, 또는 각각 임의로 치환된 C1-C6알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이고,
    R23은 임의로 치환된 C1-C6알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이다.
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