ES2269827T3 - Derivados de indolilalquilamina como ligandos de 5-hidroxitriptamina-6. - Google Patents
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Abstract
Compuesto de fórmula I en la que Q es SO2, CO, CONR9 o CSNR10; n es un número entero 2 ó 3; R1 y R2 son cada uno independientemente H, halógeno, CN, OCO2R12, CO2R13, CONR14R15, CNR16NR17R18, SOmR19, NR20R21, OR22, COR23 o un grupo alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, cicloheteroalquilo, arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido; R3 y R4 son cada uno independientemente H o un grupo alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido; R5 y R6 son cada uno independientemente H o un grupo alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, cicloheteroalquilo, arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido, o R5 y R6 pueden ser considerados conjuntamente con el átomo al que están unidos para formar un anillo de 5 a 7 elementos que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de entre O, N o S; R7 es H, halógeno o un grupo alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido; R8 es un sistema de anillo bicíclico o tricícliclo de 8 a 13 elementos opcionalmente sustituido con un átomo de N en la cabeza de puente y que contiene opcionalmente 1, 2 ó 3 heteroátomos adicionales seleccionados de entre N, O o S; m es 0 o un número entero 1 ó 2; R9 y R10 son cada uno independientemente H, o un grupo alquilo C1-C6, arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido; R12, R13, R19 y R23 son cada uno independientemente H o un grupo alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, cicloheteroalquilo, arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido; R14, R15 y R22 son cada uno independientemente H o un grupo alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido; y R16, R17, R18, R20 y R21 son cada uno independientemente H o un grupo alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido; o R20 y R21 pueden ser considerados conjuntamente con el átomo al que están unidos para formar un anillo de 5 a 7 elementos que contiene opcionalmente otro heteroátomo seleccionado de entre O, N o S; o sus estereoisómeros o sus sales farmacéuticamente aceptables.
Description
Derivados de indolilalquilamina como ligandos de
5-hidroxitriptamina-6.
La presente invención se refiere a derivados de
indolilalquilamina como ligandos de
5-hidroxitriptamina-6, a los
procedimientos para prepararlos, a las composiciones farmacéuticas
que los contienen y a los métodos de tratamiento que los
utilizan.
Se cree que varios trastornos del sistema
nervioso central tales como la ansiedad, la depresión, los
trastornos motores, etc., implican una alteración del
neurotransmisor 5-hidroxitriptamina
(5-HT) o serotonina. La serotonina está localizada
en los sistemas nerviosos centrales y periféricos y se sabe que
afecta a muchos tipos de enfermedades incluyendo los trastornos
psiquiátricos, la actividad motora, la conducta en la alimentación,
la actividad sexual y la regulación neuroendocrina entre otras. Los
efectos de la serotonina están regulados por varios subtipos de
receptor de 5-HT. Los receptores de
5-HT conocidos incluyen la familia de
5-HT1 (p. ej. 5-HT1A), la familia
5-HT2 (p. ej. 5-HT2A), subtipos
5-HT3, 5-HT4, 5-HT5,
5-HT6 y 5-HT7.
Se ha clonado el subtipo de receptor de
5-hidroxitriptamina-6
(5-HT6) humano recién identificado, y se ha
descrito la amplia distribución de su ARNm. Las concentraciones
mayores de ARNm del receptor 5-HT6 se han
observado en el tubérculo olfativo, el cuerpo estriado, el
nucleus accumbens, la circunvolución dentada y las zonas
CA1, CA2 y CA3 del hipocampo. Las concentraciones inferiores del
ARNm del receptor 5-HT6 se observan en la capa
granular del cerebelo, en varios núcleos diencefálicos, en las
amígdalas y en la corteza cerebral. Las transferencias Northern han
puesto de manifiesto que el ARNm del receptor 5-HT6
parece estar exclusivamente presente en el cerebro, con pocas
pruebas de su presencia en los tejidos periféricos. La gran afinidad
de numerosos agentes antipsicóticos por el receptor
5-HT6, además de su localización del ARNm en el
cuerpo estriado, los tubérculos olfatorios y el nucleus
accumbens sugiere que algunas de las actuaciones clínicas de
estos compuestos pueden ser mediadas por este receptor. Por
consiguiente, se cree que los ligandos del receptor
5-HT6 son de utilización potencial en el tratamiento
de determinados trastornos del SNC tales como la ansiedad,
depresión, epilepsia, trastorno obsesivo compulsivo, trastorno de la
falta de atención, jaqueca, potenciación de la memoria cognitiva
(p. ej., para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer),
trastornos del sueño, trastornos de la alimentación (p. ej.,
anorexia o bulimia), trastornos neurodegenerativos (p. ej. ictus o
traumatismo craneal), ataques de pánico, abstinencia en la
drogodependencia (p. ej., de cocaína, etanol, nicotina o
benzodiazepinas), esquizofrenia o similares; o en el tratamiento de
determinados trastornos gastrointestinales tales como el síndrome
del intestino irritable.
Por consiguiente, un objetivo de la presente
invención consiste en proporcionar compuestos que sean útiles como
agentes terapéuticos en el tratamiento de una variedad de trastornos
del sistema nervioso central relacionados con el receptor
5-HT6 o afectados por éste.
Otro objetivo de la presente invención consiste
en proporcionar composiciones farmacéuticas útiles para el
tratamiento de trastornos del sistema nervioso central relacionados
con el receptor 5-HT6 o afectados por éste.
Una característica de la presente invención
consiste en que los compuestos proporcionados pueden utilizarse
también para estudiar con más detalle y dar aclaraciones sobre el
receptor 5-HT6.
Éstos y otros objetivos y características de la
invención se pondrán más claramente de manifiesto a partir de la
descripción detallada que se expone a continuación.
La presente invención proporciona un derivado de
indolilalquilamina de fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
Q es SO_{2}, CO, CONR_{9} o CSNR_{10};
n es un número entero 2 ó 3;
R_{1} y R_{2} son cada uno
independientemente H, halógeno, CN, OCO_{2}R_{12},
CO_{2}R_{13}, CONR_{14}R_{15}, CNR_{16}NR_{17}R_{18},
SO_{m}R_{19}, NR_{20}R_{21}, OR_{22}, COR_{23} o un
grupo alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, cicloheteroalquilo, arilo o
heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido;
R_{3} y R_{4} son cada uno
independientemente H o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido;
R_{5} y R_{6} son cada uno
independientemente H o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, cicloheteroalquilo, arilo o
heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido, o R_{5} y R_{6}
pueden ser considerados conjuntamente con el átomo al que están
unidos para formar un anillo de 5 a 7 elementos que contiene
opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de entre O, N o
S;
R_{7} es H, halógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, arilo o heteroarilo opcionalmente
sustituido;
R_{8} es un sistema de anillo bicíclico o
tricícliclo de 8 a 13 elementos opcionalmente sustituido con un
átomo de N en la cabeza de puente y que contiene opcionalmente 1, 2
ó 3 heteroátomos adicionales seleccionados de entre N,
O o S;
O o S;
m es 0 o un número entero 1 ó 2;
R_{9} y R_{10} son cada uno
independientemente H, o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, arilo o heteroarilo, cada uno
opcionalmente sustituido;
R_{12},_{ }R_{13}, R_{19} y_{
}R_{23} son cada uno independientemente H o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, cicloheteroalquilo, arilo o
heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido;
R_{14}, R_{15} y_{ }R_{22} son cada uno
independientemente H o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido; y
R_{16},_{ }R_{17}, R_{18}, R_{20} y_{
}R_{21} son cada uno independientemente H o un grupo alquilo
C_{1}-C_{4}; o R_{20} y R_{21} pueden ser
considerados conjuntamente con el átomo al que están unidos para
formar un anillo de 5 a 7 elementos que contiene opcionalmente otro
heteroátomo seleccionado de entre O, N o S; o
los estereoisómeros del mismo o las sales
farmacéuticamente aceptables del mismo.
La presente invención proporciona asimismo
composiciones útiles para el tratamiento terapéutico de los
trastornos del sistema nervioso central relacionados con el
receptor 5-HT6 o afectados por el mismo.
El receptor
5-hidrotriptamina-6
(5-HT6) es uno de los receptores más recientes que
se ha identificado por clonación molecular. Su capacidad para unir
una amplia gama de compuestos terapéuticos utilizados en
psiquiatría, unida a su desconcertante distribución en el cerebro
ha estimulado un interés significativo en los nuevos compuestos que
son capaces de interactuar con dicho receptor o afectarle. Se han
realizado esfuerzos significativos para comprender la posible
función del receptor 5-HT6 en psiquiatría,
disfunción del conocimiento, función y control del movimiento,
memoria, estado de ánimo y similares. Con esta finalidad, los
compuestos que demuestran una afinidad para la unión por el
receptor 5-HT6 son observados seriamente tanto como
una ayuda para el estudio del receptor 5-HT6 y como
agentes terapéuticos potenciales en el tratamiento de los trastornos
del sistema nervioso central, por ejemplo véase C. Reavill y D.C.
Rogers, Current Opinion in Investigational Drugs, 2001,
2(1):104-109, Pharma
Press Ltd.
Press Ltd.
Sorprendentemente, se ha descubierto actualmente
que los derivados de indolilalquilamina de fórmula I demuestran la
afinidad por 5-HT6. Dichos derivados amínicos pueden
utilizarse, con ventaja, como agentes terapéuticos eficaces para el
tratamiento de trastornos del sistema nervioso central (SNC)
asociados al receptor 5-HT6 o afectados por éste.
Por consiguiente, la presente invención proporciona un derivado de
indolilalquilamina de fórmula I
en la
que
Q es SO_{2}, CO, CONR_{9} o CSNR_{10};
n es un número entero 2 ó 3;
R_{1} y R_{2} son cada uno
independientemente H, halógeno, CN, OCO_{2}R_{12},
CO_{2}R_{13}, CONR_{14}R_{15}, CNR_{16}NR_{17}R_{18},
SO_{m}R_{19}, NR_{20}R_{21}, OR_{22}, COR_{23} o un
grupo alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, cicloheteroalquilo, arilo o
heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido;
R_{3} y R_{4} son cada uno
independientemente H o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido;
R_{5} y R_{6} son cada uno
independientemente H o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, cicloheteroalquilo, arilo o
heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido, o R_{5} y R_{6}
pueden ser considerados conjuntamente con el átomo al que están
unidos para formar un anillo de 5 a 7 elementos que contiene
opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de entre O, N o
S;
R_{7} es H, halógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, arilo o heteroarilo opcionalmente
sustituido;
R_{8} es un sistema de anillo bicíclico o
tricícliclo de 8 a 13 elementos opcionalmente sustituido con un
átomo de N en la cabeza de puente y que contiene opcionalmente 1, 2
ó 3 heteroátomos adicionales seleccionados de entre N,
O o S;
O o S;
m es 0 o un número entero 1 ó 2;
R_{9} y R_{10} son cada uno
independientemente H, o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, arilo o heteroarilo, cada uno
opcionalmente sustituido;
R_{12}, R_{13}, R_{19} y R_{23} son cada
uno independientemente H o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, cicloheteroalquilo, arilo o
heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido;
R_{14}, R_{15} y R_{22} son cada uno
independientemente H o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido; y
R_{16}, R_{17}, R_{18}, R_{20} y
R_{21} son cada uno independientemente H o un grupo alquilo
C_{1}-C_{4}; o R_{20} y R_{21} pueden ser
considerados conjuntamente con el átomo al que están unidos para
formar un anillo de 5 a 7 elementos que contiene opcionalmente otro
heteroátomo seleccionado de entre O, N o S; o
los estereoisómeros del mismo o las
sales farmacéuticamente aceptables del
mismo.
Tal como se utiliza en la memoria y en las
reivindicaciones, el término halógeno designa Br, Cl, I o F y el
término cicloheteroalquilo designa un sistema de anillo cicloalquilo
de cinco a siete elementos que contiene 1 ó 2 heteroátomos, que
pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de entre N, O o S y
que contiene opcionalmente un doble enlace. Ejemplos de sistemas de
anillo cicloheteroalquilo incluidos en el término designado en la
presente memoria son los anillos siguientes en los que W es NR, O o
S; y R es H o un sustituyente opcional descrito a continuación:
Asimismo, tal como se utiliza en la memoria y en
las reivindicaciones, el término heteroarilo designa un sistema de
anillo aromático de 5 a 10 elementos que contiene 1, 2 ó 3
heteroátomos, que puede ser igual o diferente, seleccionado de
entre N, O o S. Dichos sistemas de anillo de heteroarilo incluyen
pirrolilo, azolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, furilo,
tienilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolinilo, benzotienilo,
benzofuranilo, bencisoxazolilo o similares. El término arilo
designa un sistema de anillo aromático carbocíclico, p. ej. de 6 a
10 átomos de carbono tales como fenilo, naftilo o similares. El
término haloalquilo tal como se utiliza en la presente memoria
designa un grupo C_{n}H_{2n+1} que tiene de uno a 2n+1 átomos de
halógeno que pueden ser iguales o diferentes y el término
haloalcoxi tal como se utiliza en la presente memoria designa un
grupo OC_{n}H_{2n+1} que tiene de uno a 2n+1 átomos de halógeno
que pueden ser iguales o diferentes.
Ejemplos de sistemas de anillo bicíclico o
tricíclico de 8 a 13 elementos con un átomo de N en una cabeza de
puente y que contienen opcionalmente 1, 2 ó 3 heteroátomos
adicionales seleccionados de entre N, O o S incluidos en el término
denominado en la presente memoria son los sistemas de anillo
siguientes en los que W es NR, O o S; y R es H o un sustituyente
opcional descrito a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En la memoria y en las reivindicaciones, cuando
los términos tales como alquilo C_{1}-C_{6},
alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, cicloheteroalquilo, arilo,
heteroarilo o el sistema de anillo bicíclico o tricíclico de 8 a 13
elementos con un átomo de N en la cabeza de puente se dice que
están opcionalmente sustituidos, los grupos sustituyentes que están
opcionalmente presentes pueden ser uno o más, p. ej. dos o tres,
iguales o diferentes de los empleados habitualmente en el desarrollo
de compuestos farmacéuticos o en la modificación de dichos
compuestos para influir en su estructura/actividad, persistencia,
absorción, estabilidad u otras propiedades beneficiosas. Los
ejemplos específicos de dichos sustituyentes incluyen átomos de
halógeno, grupos nitro, ciano, tiocianato, cianato, hidroxilo,
alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, amino, alquilamino,
dialquilamino, formilo, alcoxicarbonilo, carboxilo, alcanoílo,
alquiltío, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, carbamoílo,
alquilamido, fenilo, fenoxi, bencilo, benciloxi, heteroarilo,
cicloheteroarilo o cicloalquilo, preferentemente átomos de halógeno
o grupos de alquilo inferior. Típicamente, pueden estar presentes
de 0 a 3 sustituyentes. Cuando alguno de los sustituyentes
anteriores representa o contiene un grupo alquilo sustituyente,
este puede ser lineal o ramificado o puede contener hasta 12,
preferentemente hasta 6, más preferentemente hasta 4 átomos de
carbono.
Ejemplos de R_{1} y R_{2} son
independientemente hidrógeno, halógeno (tal como flúor, cloro,
bromo), alquilo C_{1}-C_{6} (p. ej. metilo),
hidroxi, alquilo C_{1}-C_{6} sustituido por
fenilo (p. ej. bencilo) y alcoxi C_{1}-C_{6}
(p. ej. metoxi); por ejemplo cuando la sustitución está en la
posición 5 y/o 6 y/o 7.
Q puede ser por ejemplo SO_{2}.
Un ejemplo de n es 2.
Ejemplos de R_{8} son
imidazo[1,2-a]piridina opcionalmente
sustituida,
imidazo[2,1-b][1,3]tiazolilo o el
sistema del anillo de
benzo[d]-imidazo[2,1-b][1,3]tiazol,
p. ej. R_{8} es
6-cloro-imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-ilo.
Un ejemplo de R_{7} es H.
R_{3} y R_{4} pueden ser independientemente
por ejemplo H o alquilo C_{1-}C_{6} tal como metilo. Cada valor
de R_{3} o R_{4} presente puede ser igual o diferente, p. ej.,
un R_{3} puede ser H y el otro CH_{3}.
Ejemplos de R_{5} y R_{6} son
independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6} y alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido por fenilo. Ejemplos de
R_{5} y R_{6} cuando están junto con el átomo de nitrógeno
representan un anillo de 5 ó 6 elementos son los anillos tales como
pirrolidinilo, piperazinilo o piperidinilo cada uno sustituido
opcionalmente por alquilo C_{1}-C_{6} o
COOH.
Las sales farmacéuticamente aceptables pueden
ser cualquier sal de adición de ácido formada por un compuesto de
fórmula I y un ácido farmacéuticamente aceptable tal como los ácidos
fosfórico, sulfúrico, clorhídrico, bromhídrico, cítrico, maleico,
malónico, mandélico, succínico, fumárico, acético, láctico, nítrico,
sulfónico, p-toluensulfónico, metansulfónico o
similares.
Los compuestos de la invención incluyen ésteres,
carbamatos u otras formas convencionales de profármaco, que en
general, son derivados funcionales de los compuestos de la invención
y que se convierten fácilmente in vivo en el grupo activo de
la invención. Consecuentemente el método de la invención comprende
la utilización de un compuesto de fórmula I para la preparación de
un medicamento útil destinado al tratamiento de varias afecciones
descritas anteriormente con un compuesto de fórmula I o con un
compuesto que no se ha descrito específicamente pero que, en el
momento de la administración, se convierte in vivo en un
compuesto de fórmula I. Asimismo se incluyen los metabolitos de los
compuestos de la presente invención definidos como especies activas
producidas en el momento de la introducción de estos compuestos en
un sistema biológico.
Los compuestos de la invención pueden existir
como uno o más estereoisómeros. Varios estereoisómeros incluyen
enantiómeros, diastereómeros, atropisómeros e isómeros geométricos.
Un experto en la materia apreciará que un estereoisómero pueda ser
más activo o pueda presentar efectos beneficiosos cuando se
enriquece en relación con otro(s) estereoisómero(s) o
cuando se separa de los demás estereoisómero(s). Además, el
experto en la materia sabe cómo separar, enriquecer o preparar
selectivamente dichos estereoisómeros. Por consiguiente, la
presente invención comprende los compuestos de Fórmula I, sus
estereoisómeros y las sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos. Los compuestos de la invención pueden estar presentes en
forma de mezcla de estereoisómeros, estereoisómeros individuales o
como una forma ópticamente activa.
Los compuestos preferidos de la invención son
los compuestos de fórmula I en los que Q es SO_{2}; asimismo son
preferidos los compuestos de fórmula I en los que n es 2. Otro grupo
de compuestos preferido de fórmula I son los compuestos en los que
R_{8} es
6-cloroimidazo[2,1-b][1,3]-tiazol-5-ilo.
Los compuestos más preferidos de la invención
son los compuestos de fórmula I en los que Q es SO_{2} y R_{7}
es H. Otro grupo de compuestos más preferidos son los compuestos de
fórmula I en los que Q es SO_{2}, n es 2 y R_{7} es H. Además
los compuestos más preferidos son los compuestos de fórmula I en los
que Q es SO_{2}, n es 2, R_{7} es H y R_{8} es
6-cloroimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-ilo.
Entre los compuestos preferidos de la invención
están:
2-{1-[(6-cloroimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il)sulfonil]-1H-indol-3-il}etilamina;
2-{1-[(imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il)sulfonil]-1H-indol-3-il}etilamina;
{2-[1-(6-cloro-imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-sulfonil)-1H-indol-3-il]etil}metilamina;
{2-[1-(6-cloro-imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-sulfonil)-1H-indol-3-il]etil}dimetilamina;
bencil-{2-[1-(6-cloro-imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-sulfonil)-1H-indol-3-il]etil}amina;
1-(6-cloro-imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-sulfonil)-3-(2-pirrolidin-1-iletil)-1H-indol;
1-(6-cloro-imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-sulfonil)-3-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-1H-indol;
1-(6-cloro-imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-sulfonil)-3-(2-piperidin-1-iletil)-1H-indol;
bencil-{2-[1-(6-cloro-imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-sulfonil)-1H-indol-3-il]etil}metilamina;
{2-[1-(6-cloro-imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-sulfonil)-1H-indol-3-il]etil}fenetilamina;
ácido
1-{2-[1-(6-cloro-imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-sulfonil)-1H-indol-3-il]etil}pirrolidina-2-carboxílico;
2-[1-(6-cloro-imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-sulfonil)-1H-indol-3-il]-1-metiletilamina;
(R)-2-[1-(6-cloro-imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-sulfonil)-1H-indol-3-il]-1-metiletilamina;
(S)-2-[1-(6-cloro-imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-sulfonil)-1H-indol-3-il]-1-metiletilamina;
2-[1-(2-cloro-imidazo[1,2-a]piridina-3-sulfonil)-1H-indol-3-il]etilamina;
2-[1-(2,6-dicloro-imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-sulfonil)-1H-indol-3-il]etilamina;
2-[1-(2-cloro-benzo[d]imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-3-sulfonil)-1H-indol-3-il]etilamina;
{2-[1-(2-cloro-imidazo[1,2-a]piridina-3-sulfonil)-1H-indol-3-il]etil]metilamina;
{2-[1-(2,6-dicloro-imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-sulfonil)-1H-indol-3-il]etil}metilamina;
{2-[1-(2-cloro-benzo[d]imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-3-sulfonil)-1H-indol-3-il]etil}metilamina;
{2-[1-(2-cloro-imidazo[1,2-a]piridina-3-sulfonil)-1H-indol-3-il]etil}dimetilamina;
{2-[1-(2,6-dicloro-imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-sulfonil)-1H-indol-3-il]etil}dimetilamina;
{2-[1-(2-cloro-benzo[d]imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-3-sulfonil)-1H-indol-3-il]etil}dimetilamina;
2-[5-cloro-1-(6-cloro-imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-sulfonil)-1H-indol-3-il]etilamina;
2-[5-cloro-1-(2-cloro-imidazo[1,2-a]piridina-3-sulfonil)-1H-indol-3-il]etilamina;
2-[5-cloro-1-(2,6-dicloro-imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-sulfonil)-1H-indol-3-il]etilamina;
2-[5-cloro-1-(2-cloro-benzo[d]imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-3-sulfonil)-1H-indol-3-il]-etilamina;
2-[1-cloro-(6-cloro-imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-sulfonil)-5-metoxi-1H-indol-3-il]etilamina;
2-[1-cloro-(6-cloro-imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-sulfonil)-6-metoxi-1H-indol-3-il]etilamina;
2-[5-bromo-1-(6-cloro-imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-sulfonil)-1H-indol-3-il]etilamina;
2-[5-benciloxi-1-(6-cloro-imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-sulfonil)-1H-indol-3-il]etilamina;
2-[1-(6-cloro-imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-sulfonil)-5-metil-1H-indol-3-il]etilamina;
2-[1-(6-cloro-imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-sulfonil)-6-metil-1H-indol-3-il]etilamina;
2-[1-(6-cloro-imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-sulfonil)-7-metil-1H-indol-3-il]etilamina;
3-(2-amino-etil)-1-(6-cloro-imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-sulfonil)-1H-indol-5-ol;
2-[1-(6-cloro-imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-sulfonil)-5-fluoro-1H-indol-3-il]etilamina;
2-[1-(6-cloro-imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-sulfonil)-6-fluoro-1H-indol-3-il]etilamina;
los estereoisómeros de los mismos;
o las sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
La presente invención proporciona asimismo
procedimientos para la preparación de compuestos de fórmula (I),
procedimientos que comprenden uno de los siguientes:
a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
B
en la que n, R_{1}, R_{2},
R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6} y R_{7} son tal como se definen
en la presente memoria, con un agente de sulfonilación, acilación,
carbamoilación o tiocarbamoilación adecuado que contiene el
grupo:
R_{8}-Q-
en la que R_{8} es tal como se
definió anteriormente y Q es SO_{2}, CO, CONR_{9} o CSNR_{10};
protegidos dichos reactivos en las zonas reactivas y/o en los
grupos sustituyentes reactivos que lo requieran y eliminando
cualquiera de los grupos protectores para dar un compuesto de
fórmula (I)
correspondiente;
o
b) retirar un grupo protector de un compuesto de
fórmula I en el que R_{5} está sustituido por un grupo protector,
para dar un compuesto correspondiente de fórmula (I) en la que
NR_{5}R_{6} es -NHR_{6};
o
c) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(C):
en la que n, R_{1}, R_{2},
R_{3}, R_{4}, R_{7}, R_{8} y Q son tal como se definen en la
presente memoria y L es un grupo saliente tal como halógeno, p. ej.
Br, con una amina de fórmula HNR_{5}R_{6} para dar un compuesto
correspondiente de fórmula
(I);
o
d) transformar un compuesto de fórmula (I) que
tiene un grupo sustituyente reactivo en un compuesto diferente de
fórmula I;
o
e) transformar un compuesto básico de fórmula
(I) en una sal de adición de ácido o viceversa; o
f) aislar un isómero de un compuesto de fórmula
(I) de una mezcla de isómeros; o
g) transformar una azida de fórmula (D)
en la que n, R_{1}, R_{2},
R_{3}, R_{4}, R_{7}, R_{8} y Q son tal como se definen en la
presente
memoria
en un compuesto correspondiente de fórmula (I)
en la que R_{5} y R_{6} son ambos H.
Los métodos para realizar las reacciones
descritas anteriormente son bien conocidos por los expertos en la
materia y/o se ilustran en la presente memoria. En cualquiera de las
reacciones descritas en la presente memoria los grupos o puntos
sustituyentes reactivos en la molécula pueden estar protegidos antes
de la reacción mediante la utilización de grupos protectores
apropiados inertes en las condiciones de reacción y retirados
después de la reacción.
Los compuestos de la invención pueden prepararse
de manera conveniente utilizando métodos de síntesis convencionales
y, si se requiere, técnicas de separación y aislamiento
normalizadas. Por ejemplo, los compuestos de fórmula I en los que Q
es SO_{2}, n es 2 y R_{3} y R_{4} son H (Ia) pueden prepararse
haciendo reaccionar sucesivamente un derivado de indol de fórmula I
con cloruro de oxalilo y una amina, HNR_{5}R_{6}, para dar el
producto intermedio de fórmula III; reduciendo los grupos carbonilo
de fórmula III con hidruro de litio y aluminio para proporcionar el
correspondiente derivado de 3-etilamina de fórmula
IV; y haciendo reaccionar dicho derivado de fórmula IV con una base
tal como t-butóxido de potasio o hidruro de sodio
seguido de un cloruro de sulfonilo, R_{8}SO_{2}Cl, para
proporcionar el producto de fórmula Ia deseado. La secuencia de
reacción se presenta en el diagrama de flujo I.
Diagrama de flujo
I
\newpage
Para los productos intermedios de fórmula IV en
los que R_{5} o R_{6} son H, la amina de fórmula IV puede
protegerse con un reactivo protector convencional tal como carbonato
de di-t-butilo, antes de las etapas
finales de sulfonilación. El compuesto de fórmula I protegido con N
resultante puede a continuación desprotegerse en presencia
de
ácido.
ácido.
Alternativamente, los compuestos de fórmula Ia
pueden prepararse haciendo reaccionar un derivado de
3-(2-bromoetilo) de fórmula V sucesivamente con una
base y un cloruro de sulfonilo, R_{8}SO_{2}Cl para dar el
producto intermedio de fórmula VI y haciendo reaccionar el producto
intermedio de fórmula VI con una amina, HNR_{5}R_{6} para dar
el producto deseado de fórmula Ia. Las etapas de reacción se
muestran en el diagrama de flujo II.
Diagrama de flujo
II
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\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula I en los que R_{3} o
R_{4} son diferentes de H y Q es SO_{2} (Ib) pueden prepararse
haciendo reaccionar sucesivamente el producto intermedio de fórmula
II con un reactivo de Grignard, tal como bromuro de etil magnesio y
un cloruro de aminoácido de fórmula VII para dar compuesto acilado
en 3 de fórmula VIII; reduciendo dicho compuesto de fórmula VIII
con un agente reductor tal como un hidruro de litio aluminio para
dar el correspondiente compuesto 3-alquilamino de
fórmula IX y sulfonando el compuesto de fórmula IX como se
describió anteriormente en los diagramas de flujo I y II para dar el
producto de fórmula Ib deseado. La secuencia de la reacción se
presenta en el diagrama de flujo III.
\newpage
Diagrama de flujo
III
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\vskip1.000000\baselineskip
En el caso en el que R_{5} o R_{6} son H, el
átomo de nitrógeno del cloruro de aminoácido de fórmula VII está
protegido y el producto resultante correspondiente puede
desprotegerse utilizando medios convencionales para dar el
compuesto deseado de fórmula Ib en la que R_{5} o R_{6} son
H.
Los compuestos de fórmula I en los que Q es
SO_{2}; n es 3; y R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6} y R_{7}
son H (Ic) pueden prepararse haciendo reaccionar sucesivamente un
hidrocloruro de arilhidrazina de fórmula X con
3,4-dihidro-2H-pirano
para dar el
indol-3-il-propanol-1-ol
de fórmula XI; desplazando el grupo hidroxi con bromo para dar el
correspondiente compuesto de bromo de fórmula XII; haciendo
reaccionar el compuesto de fórmula XII con azida sódica para formar
la azida de fórmula XIII; sulfonilando la azida de fórmula XIII
para dar el compuesto de fórmula XIV y transformando el compuesto de
fórmula XIV en la amina de fórmula Ic deseada mediante la reacción
con trifenilfosfina. La secuencia de reacción se presenta en el
diagrama de flujo IV.
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(Diagrama pasa a página
siguiente)
\newpage
Diagrama de flujo
IV
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Asimismo, los compuestos de fórmula I en los que
Q es CO, CONR_{9} o CSR_{10} pueden prepararse utilizando los
procedimientos anteriores ilustrados en los diagramas de flujo I,
II, III y IV y empleando el cloruro, isocianato o isotiocianato
ácidos apropiadamente sustituidos en lugar de R_{8}SO_{2}Cl.
Los grupos protectores útiles en las reacciones
descritas anteriormente comprenden carboxilato de
t-butilo, bencilo, acetilo, benciloxicarbonilo o
cualquier grupo convencional conocido que proteja un nitrógeno
básico en los procedimientos de síntesis habituales.
Los cloruros de sulfonilo, R_{8}SO_{2}Cl,
pueden obtenerse comercialmente o prepararse por técnicas
convencionales. Por ejemplo, los cloruros de
imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il
de sulfonilo 6-sustituidos de fórmulas XVa y XVb
pueden prepararse haciendo reaccionar 2-amino tiazol
con ácido cloroacético o con una clorometilcetona adecuada para dar
ácido
2-imino-4-tiazolil-3-ilacético
(XVIa) o la
2-imino-4-tiazolin-3-il
cetona (XVIb), respectivamente; haciendo reaccionar XVIa o XVIb con
POCl_{3} para dar, en el caso de XVIa,
6-cloroimidazo[2,1-b]tiazol
(XVIIa) o, en el caso de XVIb,
imidazo[2,1-b]tiazol
6-sustituido XVIIb; y haciendo reaccionar
sucesivamente los compuestos XVIIa y XVIIb respectivos con ácido
clorosulfónico y POCl_{3} para dar los cloruros de sulfonilo
deseados de fórmula XVa y XVb. Las reacciones se ilustran en el
diagrama de flujo V en el que R representa un sustituyente opcional
descrito anteriormente con exclusión de halógeno.
\newpage
Diagrama de flujo
V
La presente invención proporciona, de manera
ventajosa, un método para la preparación de un compuesto de fórmula
I en el que Q es SO_{2} y R_{5} y R_{6} son distintos de H
(Id) que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula XVIII
con un cloruro de sulfonilo, R_{8}SO_{2}Cl, en presencia de una
base opcionalmente en presencia de un disolvente. El procedimiento
se presenta en el diagrama de flujo VI.
Diagrama de flujo
VI
Las bases adecuadas para su utilización en el
método de la invención son bases fuertes tales como NaH,
KOt-Bu o cualquier base convencional capaz de
retirar un protón de un átomo de nitrógeno básico de indol o
benzazol.
El compuesto de la invención de fórmula I puede
utilizarse de manera ventajosa en el tratamiento de trastornos del
sistema nervioso central relacionados con el receptor
5-HT6 o afectados por el mismo tales como los
trastornos motores, estado de ánimo, psiquiátricos, cognitivos,
neurodegenerativos o similares, por ejemplo, la enfermedad de
Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, el trastorno de falta de
atención, ansiedad, epilepsia, depresión, trastorno obsesivo
compulsivo, jaqueca, trastornos del sueño, trastornos
neurodegenerativos (tales como el traumatismo craneal o el ictus),
trastornos de la alimentación (tales como anorexia o bulimia),
esquizofrenia, pérdida de memoria, trastornos asociados a la
abstinencia en la dependencia de drogas o de nicotina o similares o
determinados trastornos gastrointestinales tales como el síndrome
del intestino irritable. Por consiguiente, la presente invención
proporciona la utilización de un compuesto de fórmula I destinado a
la preparación de un medicamento útil para el tratamiento de un
trastorno del sistema nervioso central (SNC) relacionado con el
receptor 5-HT6 o afectado por el mismo en un
paciente que lo necesite, que comprende proporcionar a dicho
paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de
fórmula I descrita anteriormente. Los compuestos pueden
suministrarse por administración oral o parenteral o de cualquier
manera corriente conocida por ser una administración eficaz de un
agente terapéutico a un paciente que lo necesite.
La cantidad terapéuticamente eficaz
proporcionada en el tratamiento de un trastorno específico del SNC
puede variar de acuerdo con la(s) enfermedad(es)
específica(s) que se esté tratando, la talla, edad y modelo
de respuesta del paciente, la gravedad del trastorno, el criterio
del médico residente y similares. En general, las cantidades
eficaces para la administración oral diaria pueden estar
comprendidas aproximadamente entre 0,01 y 1.000 mg/kg,
preferentemente entre aproximadamente 0,5 y 500 mg/kg, y las
cantidades eficaces para la administración parenteral pueden estar
comprendidas aproximadamente entre 0,1 y 100 mg/kg, preferentemente
entre 0,5 y 50 mg/kg.
En la puesta en práctica real, los compuestos de
la invención se suministran administrando el compuesto o un
precursor del mismo en forma sólida o líquida, pura o en combinación
con uno o más portadores o excipientes farmacéuticos
convencionales. Por consiguiente, la presente invención proporciona
una composición farmacéutica que comprende un portador
farmacéuticamente aceptable y una cantidad eficaz de un compuesto de
fórmula I como se describió anteriormente.
Los portadores sólidos adecuados para su
utilización en la composición de la invención comprenden una o más
sustancias que pueden actuar también como agentes aromatizantes,
lubricantes, solubilizantes, agentes de suspensión, cargas,
fluidificantes, adyuvantes para la compresión, aglutinantes, agentes
disgregadores de comprimidos o materiales de encapsulación. En los
polvos, el portador puede ser un sólido finamente dividido que esté
mezclado con un compuesto finamente dividido de fórmula I. En los
comprimidos, el compuesto de fórmula I puede estar mezclado con un
portador que presente las propiedades de compresión necesarias en
proporciones adecuadas y compactado en la forma y tamaño deseados.
Dichos polvos y comprimidos pueden contener hasta el 99% en peso
del compuesto de fórmula I. Los portadores sólidos adecuados para su
utilización en la composición de la invención comprenden fosfato
cálcico, estearato de magnesio, talco, azúcares, lactosa, dextrina,
almidón, gelatina, celulosa, metilcelulosa, carboximetilcelulosa
sódica, polivinilpirrolidona, ceras de punto de fusión bajo y
resinas de intercambio iónico.
Puede emplearse cualquier portador líquido
farmacéuticamente aceptable adecuado para la preparación de
soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes y elixires en la
composición de la invención. Los compuestos de fórmula I pueden
disolverse o ponerse en suspensión en un portador líquido
farmacéuticamente aceptable tal como agua, un disolvente orgánico,
o un aceite o grasa farmacéuticamente aceptable o una mezcla de los
mismos. Dicha composición líquida puede contener otros aditivos
farmacéuticos adecuados tales como solubilizantes, emulsionantes,
tampones, conservantes, edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes
de suspensión, agentes espesantes, agentes colorantes, reguladores
de viscosidad, estabilizantes, osmorreguladores o similares.
Ejemplos de vehículos líquidos adecuados para la administración
oral y parenteral comprenden agua (particularmente que contiene
aditivos como los anteriores, p. ej., derivados de celulosa,
preferentemente solución de carboximetilcelulosa sódica), alcoholes
(incluyendo los alcoholes monohídricos y los alcoholes polihídricos,
p. ej. glicoles) u otros derivados o aceites (p. ej., aceite de
coco fraccionado y aceite de cacahuete). Para la administración
parenteral el vehículo puede ser también un éster oleoso tal como el
oleato de etilo o el miristato de isopropilo.
Las composiciones de la invención que son
soluciones o suspensiones esterilizadas son adecuadas para inyección
intramuscular, intraperitoneal o subcutánea. Las soluciones
esterilizadas pueden administrarse asimismo por vía intravenosa.
Las composiciones de la invención adecuadas para administración oral
pueden estar bien en forma de composición líquida o sólida.
Para una comprensión más clara, y con el fin de
ilustrar la invención más claramente, se describen a continuación
ejemplos específicos de la misma. Los siguientes ejemplos son
únicamente ilustrativos y no debe entenderse que limitan el alcance
y los principios subyacentes de la invención en modo alguno.
A menos que se indique de otra manera, todas las
partes están expresadas en partes en peso. Los términos RMN y HPLC
designan la resonancia magnética nuclear y la cromatografía líquida
de alto rendimiento, respectivamente. Los términos THF y EtOAc
designan tetrahidrofurano y acetato de etilo, respectivamente.
\newpage
Ejemplo
1
Una solución de triptamina (4,2 g, 26,2 mmoles)
en una mezcla 1:1 de acetona:agua se trata con carbonato de
di-t-butilo (6,5 g, 27,8 mmoles) y
K_{2}CO_{3} (7,5 g, 54,4 mmoles), se agita a temperatura
ambiente durante 16 h, se concentra al vacío hasta una mezcla
acuosa y se extrae con EtOAc. Se combinan los extractos, se secan
sobre MgSO_{4} y se concentran al vacío. Una mezcla del residuo
resultante (5,6 g, 21 mmoles) y cloruro de
6-cloroimidazo[2,1-b]tiazol-5-sulfonilo
(5,01 g, 19,5 mmoles) en THF se trata en porciones con
t-butóxido de potasio (4,3 g, 39 mmoles, (2 eq.) a
temperatura ambiente, se agita durante 16 h, se vierte en una
solución saturada de NaHCO_{3} y se extrae con EtOAc. Se combinan
los extractos, se secan sobre MgSO_{4} y se concentran al vacío.
El residuo resultante se cromatografía (gel de sílice, EtOAc del
10% al 60% en hexanos como gradiente eluyente) para dar el producto
intermedio 5-sulfonil-triptamina
protegido como un sólido tostado, 5,6 g (60% de rendimiento). Se
trata una solución de dicho producto intermedio (6,8 g, 14,2
mmoles) en isopropanol con HCl 4 N en dioxano (40 ml, 11 equiv.), se
agita durante 4 h y se filtra. Se lava el filtrado con éter y se
seca al aire para dar el producto del título como un sólido blanco
desvaído 3,2 g (55% de rendimiento) p.f. 239-241ºC,
identificado por análisis de RMN y de espectros de masas.
Ejemplo
2
Se trata una mezcla de
3-(2-bromoetil)indol (1,0 g, 4,46 mmoles) y
cloruro de
6-cloroimidazo[2,1-b]tiazol-5-sulfonilo
(0,96 g, 1,1 eq.) en THF con t-butóxido de potasio
(0,48 g, 1,1 equiv.) a temperatura ambiente, se agita durante 16 h,
se enfría con NaHCO_{3} saturado y se extrae con EtOAc. Se
combinan los extractos, se secan sobre MgSO_{4} y se concentran
al vacío para dar el producto del título como un aceite marrón, 1,2
g (58% de rendimiento), identificado por análisis de HPLC y de
espectros de masas.
Ejemplo
3
Se trata una solución de
3-(2-bromoetil)-1-(6-cloroimidazo[2,1-b]tiazol-5-sulfonil)indol
(92 mg, 0,20 mmoles) en THF con metilamina (2 M en metanol, 0,4 ml,
2 eq.), se calienta a 50ºC durante 24 h, se enfría y se concentra
al vacío. El residuo resultante se purifica por
HPLC^{1}
para dar el producto del título como un sólido blanco, 18,5 mg,
identificado por análisis de HPLC^{2} y
espectrales de masas.
Ejemplos 4 a
11
Utilizando esencialmente los mismos productos
descritos anteriormente y empleando la amina apropiada, se obtienen
los compuestos mostrados en la Tabla I y se identifican por análisis
de HPLC y de espectros de masas.
\hskip2cm
\;
\newpage
Ejemplo
12
Una solución de sulfonato de
\alpha-metiltritaminmetano (5,0 g, 18,5 mmoles) en
una mezcla 1:1 de acetona:agua se trata con dicarbonato de
di-t-butilo (7,7 g, 55,5 mmoles, 3
eq.), se agita a temperatura ambiente durante 16 h, se concentra
hasta una mezcla acuosa y se extrae con EtOAc. Se combinan los
extractos, se secan sobre MgSO_{4} y se concentran al vacío. Una
mezcla de una facción del residuo resultante (2,0 g, 7,3 mmoles,
1,1 eq.) y cloruro de
6-cloroimidazo[2,1-b]tiazol-5-sulfonilo
(1,7 g, 6,6 mmoles, 1,0 eq.) en THF se trata en porciones con
t-butóxido de potasio (820 mg, 7,3 mmoles, 1,1 eq.)
a temperatura ambiente, se agita durante 1 h, se vierte en una
solución saturada de NaHCO_{3} y se extrae con EtOAc. Se combinan
los extractos, se secan sobre Na_{2}SO_{4} y se concentran al
vacío. Este residuo resultante se cromatografía (gel de sílice,
EtOAc del 20% al 50% en hexanos como gradiente eluyente) para dar la
base libre del producto del título como un aceite marrón, 1,7 g
(50% de rendimiento). El tratamiento con HCl 4 N en dioxano y THF,
seguido de filtración y recristalización de la torta filtrante en
etanol proporciona el producto del título como
1,0 g de un sólido marrón claro (40% de rendimiento), identificado por análisis de RMN y de espectros de masas.
1,0 g de un sólido marrón claro (40% de rendimiento), identificado por análisis de RMN y de espectros de masas.
Ejemplo
13
Una solución de indol (1,1 g, 9,3 mmoles, 1,0
eq.) en cloruro de metileno bajo N_{2} a 0ºC se trata gota a gota
con bromuro de etil magnesio (9 ml, 3,0 M en éter, 27 mmoles, 3
equiv.), se deja calentar a temperatura ambiente durante 1 h, se
enfría a 0ºC, se trata gota a gota con una solución de cloruro ácido
de Fmoc-L-alanina (14,0 mmoles, 1,5
eq.) en cloruro de metileno, se deja calentar a temperatura ambiente
durante 1 h, se vierte sobre 50 ml de HCl 1 N acuoso, se enfría a
0ºC y se agita a 0ºC durante 15 minutos. Se separan las fases. Se
seca la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se concentra al vacío
para dar un residuo. Se diluye el residuo con NaHCO_{3} saturado
y se extrae con EtOAc. Se combinan los extractos y se concentran al
vacío para dar un residuo que se disuelve en piperidina al 10% en
dimetilformamida y se agita durante 1 h a temperatura ambiente. La
solución resultante se diluye con NaHCO_{3} saturado y se extrae
con EtOAc. Los extractos se combinan, se secan sobre MgSO_{4} y
se concentran al vacío para dar el producto del título como un
aceite marrón, 0,8 g (47% de rendimiento), identificado por análisis
de HPLC y de espectros de masas.
Ejemplo
14
Una solución de
(S)-2-amino-1-(1H-indol-3-il)-propan-1-ona
(0,47 g, 2,5 mmoles, 1,0 eq.) en acetonitrilo e isopropanol se
trata en porciones con NaBH_{4} (285 mg, 7,49 mmoles, 3,0 eqiv.),
se calienta a reflujo de 24 h, se agita a temperatura ambiente bajo
N_{2} durante 36 h, se enfría con metanol, se concentra y se
divide entre agua y EtOAc. La fase de EtOAc se seca sobre MgSO_{4}
y se concentra al vacío para dar el producto del título como un
aceite marrón, identificado por análisis de HPLC y de espectros de
masas.
Ejemplo
15
Se trata gota a gota una mezcla de
(S)-2-(1H-indol-3-il)-1-metiletilamina
(0,43 g, 2,5 mmoles) y bicarbonato de
di-t-butilo (0,60 g, 2,75 mmoles) en
acetona con K_{2}CO_{3} acuoso (3,5 g, 25 mmoles) a 0ºC, se
deja calentar a temperatura ambiente durante 16 h, se concentra
hasta un residuo acuoso y se extrae con EtOAc. Se combinan los
extractos, se secan sobre MgSO_{4} y se concentran a sequedad al
vacío. Este residuo se cromatografía (gel de sílice, EtOAc del 10%
al 50% en hexanos como gradiente eluyente) para dar la
(S)-2-metiltriptamina protegida. Una
mezcla de la triptamina protegida (0,17 g, 0,62 mmoles) y cloruro
de
6-cloroimidazo[2,1-b]tiazol-5-sulfonilo
(0,16 g, 0,62 mmoles) en THF se trata con t-butóxido
de potasio (77 mg, 0,68 mmoles) a temperatura ambiente, se agita
durante 1 h, se vierte en NaHCO_{3} y se extrae con EtOAc. Se
combinan los extractos, se secan sobre Na_{2}SO_{4} y se
concentran al vacío. El residuo resultante se dispersa en THF y HCl
4 N en dioxano, se agita durante 16 h, se concentra al vacío y se
purifica por HPLC^{4} para dar el
producto del título como un sólido beige, 0,62 mg (35% de
rendimiento), identificado por análisis de RMN y de espectros de
masas.
Ejemplo
16
Utilizando esencialmente los mismos productos
descritos anteriormente y empleando
F-moc-D-alanina como
material de partida, se obtiene el producto y se identifica por
análisis de HPLC y de espectros de masas.
Ejemplos 17 a
40
\newpage
Utilizando esencialmente los mismos
procedimientos descritos anteriormente y empleando el sustrato de
indol apropiado y haluro de sulfonilo, se obtienen los compuestos
mostrados en la Tabla II e identificados por análisis de HPLC y de
espectros de masas.
\;
Ejemplo
41
Se trata una suspensión agitada de hidrocloruro
de 4-fluorofenilhidrazina (8,13 g, 50 mmoles) en
una mezcla de agua y dioxano con una solución de
3,4-dihidro-2H-pirano
(4,6 ml, 50 mmoles) durante un periodo de 5 min, se calienta a
100ºC durante 18 h, se enfría, se diluye con éter y se filtra. Se
seca el filtrado sobre Na_{2}SO_{4} y se concentra al vacío. El
residuo resultante se purifica por cromatografía de flash (gel de
sílice, EtOAc/hexano 1:1) para dar el produc-
to del título como un aceite, 8,31 g (86% de rendimiento), identificado por análisis de RMN y de espectro de masas.
to del título como un aceite, 8,31 g (86% de rendimiento), identificado por análisis de RMN y de espectro de masas.
\newpage
Ejemplo
42
Una mezcla de
3-(5-fluoro-1H-indol-3-il)-propan-1-ol
(2,15 g, 11,2 mmoles), tetra-bromuro de carbono
(4,80 g, 14, 5 mmoles) y trifenilfosfina (4,40 g, 16,7 mmoles) en
cloruro de metileno se agita durante 1 h y se concentra al vacío.
El residuo resultante se purifica por cromatografía de flash (gel de
sílice, EtOAc/hexano 3/7) para dar el producto del título como un
aceite, 1,97 g (69% de rendimiento), identificado por análisis de
RMN y de espectros de masas.
Ejemplo
43
Una solución de
3-(3-bromopropil)-5-fluoro-1H-indol
(0,95 g, 3 mmoles) y azida sódica (0,59 g, 9 mmoles) en
dimetilformamida anhidra se agita a 60ºC durante 18 h, se vierte en
agua y se extrae con cloruro de metileno. Se combinan los
extractos, se lavan con agua, se secan sobre Na_{2}SO_{4} y se
concentran al vacío. El residuo resultante se purifica por
cromatografía de flash (gel de sílice, EtOAc/hexano 3/7) para dar el
producto del título como un aceite transparente, 0,98 g (91% de
rendimiento), identificado por análisis de RMN y de espectros de
masas.
Ejemplo
44
Una solución agitada de
3-(3-azidopropil)-5-fluoro-1H-indol
(150 mg, 0,53 mmoles) en THF se trata con KOt-Bu
(0,55 ml, 0,55 mmoles, 1 M en solución de THF) bajo nitrógeno a
temperatura ambiente, se agita durante 30 min, se trata con cloruro
de 6-cloroimidazo[2,1-b]
tiazol-5-sulfonilo (141 mg, 0,55
mmoles), se agita durante 18 h a temperatura ambiente, se enfría
con HCl 1 N y agua y se diluye con EtOAc. Se separan las dos fases
y se extrae la fase acuosa con EtOAc. Se combinan los extractos con
la fase orgánica y se secan sobre Mg_{2}SO_{4} y se concentran
al vacío. El residuo resultante se purifica por cromatografía de
flash (gel de sílice, EtOAc/hexano 3/7) para dar el producto del
título como un sólido amarillo, 203 mg (88% de rendimiento), p. f.
84-86ºC, identificado por análisis de RMN y de
espectro de masas.
\newpage
Ejemplo
45
Una mezcla del
3-(3-azidopropil)-1-[(6-cloroimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il)sulfonil]-5-fluoro-1H-indol
(180 mg, 0,41 mmoles) y trifenilfosfina (161 mg, 0,62 mmoles) en
THF y agua se agita bajo nitrógeno durante 24 h a temperatura
ambiente y se concentra al vacío. El residuo resultante se purifica
por cromatografía de flash (gel de sílice, EtOAc/NH_{3} 2 M en
MeOH: 98/2) para dar el producto del título como un sólido blanco
desvaído, 132 mg (78% de rendimiento), p. f.
139-141ºC, identificado por análisis de RMN y de
espectro de masas.
Ejemplo
46
La afinidad de los compuestos de ensayo por el
receptor 5-HT6 de serotonina se evalúa de la manera
siguiente. Se recogen células Hela cultivadas que expresan
receptores 5-HT6 clonados humanos y se centrifugan a
baja velocidad (1.000 \times g) durante 10,0 min para eliminar el
medio de cultivo. Las células recogidas se ponen en suspensión en
medio volumen de solución salina fisiológica tamponada con fosfato
reciente y se vuelven a centrifugar a la misma velocidad. Se repite
esta operación. Las células recogidas se homogeneizan a continuación
en diez volúmenes de Tris\cdotHCl 50 mM (pH 7,4) y EDTA 0,5 mM.
El homogeneizado se centrifuga a 40.000 g durante 30,0 min y se
recoge el precipitado. El sedimento obtenido se vuelve a poner en
suspensión en 10 volúmenes de tampón Tris\cdotHCl y se vuelve a
centrifugar a la misma velocidad. Se pone en suspensión el sedimento
final en un pequeño volumen de tampón Tris\cdotHCl y se determina
el contenido de proteína tisular en alícuotas de volúmenes entre 10
y 25 \mul. Se utiliza albúmina de suero bovino como patrón en la
determinación de proteínas según el método descrito en Lowry et
al., J. Biol. Chem., 193:265 (1951). El volumen de las
membranas celulares en suspensión se ajusta para proporcionar una
concentración de proteína tisular de 1,0 mg/ml de suspensión. La
suspensión de la membrana preparada (concentrada 10 veces) se divide
en alícuotas en volúmenes de 1,0 ml y se almacena a -70ºC hasta que
se utilice en posteriores experimentos de fijación.
Se realizan experimentos de fijación en un
formato de placa de microvaloración de 96 pocillos, en un volumen
total de 200 \mul. Se añade a cada pocillo la mezcla siguiente:
80,0 \mul de tampón de incubación preparado en tampón
Tris\cdotHCl 50 mM (pH 7,4) que contiene MgCl_{2} 10,0 mM y EDTA
0,5 mM y 20 \mul de [^{3}H]-LSD (S.A., 86,0
Ci/mmol, disponible en Amersham Life Science), 3,0 nM. La constante
de disociación, K_{D} de la [^{3}H]LSD en el receptor
5-HT6 de serotonina humano es 2,9 nM, determinada
por el enlace de saturación con concentraciones crecientes de
[^{3}H]LSD. La reacción se inicia mediante la adición final
de 100,0 \mul de suspensión tisular. Se mide el enlace no
específico en presencia de 10,0 \muM de metiotepina. Los
compuestos de ensayo se añaden en volumen de 20,0 \mul.
Se deja que continúe la reacción en la oscuridad
durante 120 min a temperatura ambiente, en cuyo momento, el
complejo ligando-receptor unido se filtra en un
unifiltro de 96 pocillos con un Packard Filtermate® 196 Harvester.
El complejo ligado recogido en el disco filtrante se deja secar al
aire y se mide la radioactividad en un Packard TopCount® equipado
con seis detectores fotomultiplicadores, después de la adición de
40,0 \mul de Microscint®-20 centelleante a cada pocillo poco
profundo. La placa unifiltro se sella térmicamente y se hace el
recuento en un Packard TopCount® con una eficacia en tritio del
31,0%.
El enlace específico para el receptor
5-HT6 se define como la radioactividad ligada total
menos la cantidad ligada en presencia de 10,0 \muM de metiotepina
no marcada. El enlace en presencia de varias concentraciones de
compuesto de ensayo se expresa como un porcentaje del enlace
específico en ausencia del compuesto de ensayo. Los resultados se
representan en % log ligado frente a concentración log de compuesto
de ensayo. El análisis por regresión no lineal de los puntos de los
datos con un programa Prism® asistido por ordenador proporcionó
tanto el valor IC_{50} como la K_{I} de los compuestos de ensayo
con unos límites de confianza del 95%. Se representa una línea de
la regresión lineal de los puntos de los datos, a partir de la cual
se determina el valor de IC_{50} y el valor de K_{I} basándose
en la siguiente ecuación:
K_{I} =
IC_{50} / (1 +
L/K_{D})
en la que L es la concentración del
ligando radioactivo utilizado K_{D} es la constante de disociación
del ligando para el receptor, ambas expresadas en
nM.
Utilizando este ensayo, se determinan los
siguientes valores de K_{I} y se comparan con los valores
obtenidos por los compuestos representativos conocidos para
demostrar el enlace al receptor 5-HT6. Los datos se
presentan a continuación en la Tabla III.
| Compuesto de ensayo (Ej. nº) | \hskip2cm | K_{I} de enlace de 5-HT6 (nM) |
| 1 | 2 | |
| 3 | 19 | |
| 4 | 1 | |
| 5 | 4 | |
| 6 | 5 | |
| 7 | 7 | |
| 8 | 51 | |
| 9 | 5 | |
| 10 | 41 | |
| 11 | 30 | |
| 12 | 2 | |
| 15 | 6 | |
| 16 | 2 | |
| 17 | 14 | |
| 18 | 8 | |
| 20 | 11 | |
| 21 | 12 | |
| 22 | 51 | |
| 23 | 10 | |
| 24 | 10 | |
| 25 | 37 | |
| 30 | 11 | |
| 31 | 13 | |
| 32 | 74 | |
| 33 | 169 | |
| 34 | 31 | |
| 35 | 6 | |
| 36 | 348 | |
| 37 | 4 | |
| 38 | 9 | |
| 39 | 5 | |
| 40 | 1,2 | |
| 45 | 48 | |
| Ejemplos Comparativos | K_{I} de enlace de 5-HT6 (nM) | |
| Clozapina | 6,0 | |
| Loxapina | 41,4 | |
| Bromocriptina | 23,0 | |
| Metiotepina | 8,3 | |
| Mianserina | 44,2 | |
| Olanzepina | 19,5 |
Como se puede observar a partir de los
resultados publicados anteriormente, los compuestos de la presente
invención presentan afinidad significativa por el receptor
5-HT6.
Claims (18)
1. Compuesto de fórmula I
en la
que
Q es SO_{2}, CO, CONR_{9} o CSNR_{10};
n es un número entero 2 ó 3;
R_{1} y R_{2} son cada uno
independientemente H, halógeno, CN, OCO_{2}R_{12},
CO_{2}R_{13}, CONR_{14}R_{15}, CNR_{16}NR_{17}R_{18},
SO_{m}R_{19}, NR_{20}R_{21}, OR_{22}, COR_{23} o un
grupo alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, cicloheteroalquilo, arilo o
heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido;
R_{3} y R_{4} son cada uno
independientemente H o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido;
R_{5} y R_{6} son cada uno
independientemente H o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, cicloheteroalquilo, arilo o
heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido, o R_{5} y R_{6}
pueden ser considerados conjuntamente con el átomo al que están
unidos para formar un anillo de 5 a 7 elementos que contiene
opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de entre O, N o
S;
R_{7} es H, halógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, arilo o heteroarilo opcionalmente
sustituido;
R_{8} es un sistema de anillo bicíclico o
tricícliclo de 8 a 13 elementos opcionalmente sustituido con un
átomo de N en la cabeza de puente y que contiene opcionalmente 1, 2
ó 3 heteroátomos adicionales seleccionados de entre N,
O o S;
O o S;
m es 0 o un número entero 1 ó 2;
R_{9} y R_{10} son cada uno
independientemente H, o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, arilo o heteroarilo, cada uno
opcionalmente sustituido;
R_{12}, R_{13}, R_{19} y R_{23} son cada
uno independientemente H o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, cicloheteroalquilo, arilo o
heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido;
R_{14}, R_{15} y R_{22} son cada uno
independientemente H o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido; y
R_{16}, R_{17}, R_{18}, R_{20} y
R_{21} son cada uno independientemente H o un grupo alquilo
C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido; o R_{20}
y R_{21} pueden ser considerados conjuntamente con el átomo al
que están unidos para formar un anillo de 5 a 7 elementos que
contiene opcionalmente otro heteroátomo seleccionado de entre O, N
o S; o
sus estereoisómeros o sus sales
farmacéuticamente
aceptables.
2. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que Q es SO_{2}.
3. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en
el que n es 2.
4. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que R_{8} es un sistema con anillo
imidazo[2,1-b] [1,3]tiazolilo
opcionalmente sustituido.
5. Compuesto según la reivindicación 4, en el
que R_{8} es
6-cloro-imidazo[2,1-b]
[1,3]tiazol-5-ilo.
6. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en el que R_{7} es H.
7. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en el que R_{3} y R_{4} son H.
8. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, en el que R_{1} y R_{2} se seleccionan
independientemente de entre hidrógeno, halógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, hidroxi, alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido por fenilo y alcoxi
C_{1}-C_{6}.
9. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, en el que R_{5} y R_{6} se seleccionan
cada uno de entre hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6} y alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido por fenilo o R_{5} y
R_{6} junto con el átomo de nitrógeno representan un anillo de
pirrolidinilo, piperazinilo o piperidinilo opcionalmente sustituido
por alquilo C_{1}-C_{6} o COOH.
10. Compuesto según la reivindicación 1,
seleccionado de entre el grupo constituido por:
2-{1-[(6-cloroimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il)sulfonil]-1H-indol-3-il}etilamina;
2-{1-[(imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il)sulfonil]-1H-indol-3-il}etilamina;
{2-[1-(6-cloro-imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-sulfonil)-1H-indol-3-il]etil}metilamina;
{2-[1-(6-cloro-imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-sulfonil)-1H-indol-3-il]etil}dimetilamina;
bencil-{2-[1-(6-cloro-imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-sulfonil)-1H-indol-3-il]etil}amina;
1-(6-cloro-imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-sulfonil)-3-(2-pirrolidin-1-iletil)-1H-indol;
1-(6-cloro-imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-sulfonil)-3-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-1H-indol;
1-(6-cloro-imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-sulfonil)-3-(2-piperidin-1-iletil)-1H-indol;
bencil-{2-[1-(6-cloro-imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-sulfonil)-1H-indol-3-il]etil}metilamina;
{2-[1-(6-cloro-imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-sulfonil)-1H-indol-3-il]etil}fenetilamina;
ácido
1-{2-[1-(6-cloro-imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-sulfonil)-1H-indol-3-il]etil}pirrolidina-2-carboxílico;
2-[1-(6-cloro-imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-sulfonil)-1H-indol-3-il]-1-metiletilamina;
(R)-2-[1-(6-cloro-imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-sulfonil)-1H-indol-3-il]-1-metiletilamina;
(S)-2-[1-(6-cloro-imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-sulfonil)-1H-indol-3-il]-1-metiletilamina;
2-[1-(2-cloro-imidazo[1,2-a]piridina-3-sulfonil)-1H-indol-3-il]etilamina;
2-[1-(2,6-dicloro-imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-sulfonil)-1H-indol-3-il]etilamina;
2-[1-(2-cloro-benzo[d]imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-3-sulfonil)-1H-indol-3-il]etilamina;
{2-[1-(2-cloro-imidazo[1,2-a]piridina-3-sulfonil)-1H-indol-3-il]etil}metilamina;
{2-[1-(2,6-dicloro-imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-sulfonil)-1H-indol-3-il]etil}metilamina;
{2-[1-(2-cloro-benzo[d]imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-3-sulfonil)-1H-indol-3-il]etil}metilamina;
{2-[1-(2-cloro-imidazo[1,2-a]piridina-3-sulfonil)-1H-indol-3-il]etil}dimetilamina;
{2-[1-(2,6-dicloro-imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-sulfonil)-1H-indol-3-il]etil}dimetilamina;
{2-[1-(2-cloro-benzo[d]imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-3-sulfonil)-1H-indol-3-il]etil}dimetilamina;
2-[5-cloro-1-(6-cloro-imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-sulfonil)-1H-indol-3-il]etilamina;
2-[5-cloro-1-(2-cloro-imidazo[1,2-a]piridina-3-sulfonil)-1H-indol-3-il]etilamina;
2-[5-cloro-1-(2,6-dicloro-imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-sulfonil)-1H-indol-3-il]etilamina;
2-[5-cloro-1-(2-cloro-benzo[d]imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-3-sulfonil)-1H-indol-3-il]-etilamina;
2-[1-cloro-(6-cloro-imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-sulfonil)-5-metoxi-1H-indol-3-il]etilamina;
2-[1-cloro-(6-cloro-imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-sulfonil)-6-metoxi-1H-indol-3-il]etilamina;
2-[5-bromo-1-(6-cloro-imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-sulfonil)-1H-indol-3-il]etilamina;
2-[5-benciloxi-1-(6-cloro-imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-sulfonil)-1H-indol-3-il]etilamina;
2-[1-(6-cloro-imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-sulfonil)-5-metil-1H-indol-3-il]etilamina;
2-[1-(6-cloro-imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-sulfonil)-6-metil-1H-indol-3-il]etilamina;
2-[1-(6-cloro-imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-sulfonil)-7-metil-1H-indol-3-il]etilamina;
3-(2-amino-etil)-1-(6-cloro-imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-sulfonil)-1H-indol-5-ol;
2-[1-(6-cloro-imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-sulfonil)-5-fluoro-1H-indol-3-il]etilamina;
2-[1-(6-cloro-imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-sulfonil)-6-fluoro-1H-indol-3-il]etilamina;
los estereoisómeros de los mismos;
o las sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
11. Utilización de un compuesto de fórmula I
según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 o de un
estereoisómero del mismo o de una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo en la preparación de un medicamento para el tratamiento
de un trastorno del sistema nervioso central relacionado con o
afecto por el receptor 5-HT6 en un paciente.
12. Utilización según la reivindicación 11, en
la que dicho trastorno es un trastorno motor, un trastorno de
ansiedad o un trastorno cognitivo.
13. Utilización según la reivindicación 11, en
la que dicho trastorno es la esquizofrenia o la depresión.
14. Utilización según la reivindicación 12, en
la que dicho trastorno es la enfermedad de Alzheimer o la
enfermedad de Parkinson.
15. Utilización según la reivindicación 12, en
la que dicho trastorno es el trastorno por déficit de atención o el
trastorno obsesivo compulsivo.
16. Composición farmacéutica que comprende un
portador farmacéuticamente aceptable y un compuesto de fórmula (I)
según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 o un estereoisómero
del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
17. Procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula (I), según la reivindicación 1, que comprende
una de las etapas siguientes:
a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
B
en la que n, R_{1}, R_{2},
R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6} y R_{7} son tal como se definen
en la reivindicación 1, con un agente de sulfonilación, acilación,
carbamoilación o tiocarbamoilación adecuado que contiene el
grupo:
R_{8}-Q-
en la que R_{8} es tal como se
define en la reivindicación 1 y Q es SO_{2}, CO, CONR_{9} o
CSNR_{10}; protegidos dichos reactivos en las zonas reactivas y/o
en los grupos sustituyentes reactivos según sea necesario y
eliminando cualquiera de los grupos protectores para dar un
compuesto de fórmula (I)
correspondiente;
o
b) retirar un grupo protector de un compuesto de
fórmula I en el que R_{5} es un grupo protector, para proporcionar
un compuesto correspondiente de fórmula (I) en la que
NR_{5}R_{6} es -NHR_{6};
o
c) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(C):
en la que Q, n, R_{1}, R_{2},
R_{3}, R_{4}, R_{7}, R_{8} son tal como se definen en la
reivindicación 1 y L es un grupo saliente tal como halógeno,con una
amina de fórmula HNR_{5}R_{6} para proporcionar un compuesto
correspondiente de fórmula
(I);
o
d) transformar un compuesto de fórmula (I) que
tiene un grupo sustituyente reactivo en un compuesto diferente de
fórmula I;
o
e) transformar un compuesto básico de fórmula
(I) en una sal de adición de ácido o viceversa; o
f) aislar un isómero de un compuesto de fórmula
(I) de una mezcla de isómeros;
o
g) transformar una azida de fórmula (D)
en la que Q, n, R_{1}, R_{2},
R_{3}, R_{4}, R_{7} y R_{8} son tal como se definen en la
presente memoria para proporcionar un compuesto correspondiente de
fórmula (I) en la que R_{5} y R_{6} son ambos
H.
\newpage
18. Procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula Id, según la reivindicación 17:
en la
que
Q es SO_{2};
n es un número entero 2 ó 3;
R_{1} y R_{2} son cada uno
independientemente H, halógeno, CN, OCO_{2}R_{12},
CO_{2}R_{13}, CONR_{14}R_{15}, CNR_{16}NR_{17}R_{18},
SO_{m}R_{19}, NR_{20}R_{21}, OR_{22}, COR_{23} o un
grupo alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, cicloheteroalquilo, arilo o
heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido;
R_{3} y R_{4} son cada uno
independientemente H o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido;
R_{5} y R_{6} son cada uno
independientemente un grupo alquilo C_{1}-C_{6},
alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, cicloheteroalquilo, arilo o
heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido, o R_{5} y R_{6}
pueden ser considerados conjuntamente con el átomo al que están
unidos para formar un anillo de 5 a 7 elementos que contiene
opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de entre O, N o
S;
R_{7} es H, halógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, arilo o heteroarilo cada uno
opcionalmente sustituido;
R_{8} es un sistema de anillo bicíclico o
tricícliclo de 8 a 13 elementos opcionalmente sustituido con un
átomo de N en la cabeza de puente y que contiene opcionalmente 1, 2
ó 3 heteroátomos adicionales seleccionados de entre N,
O o S;
O o S;
m es 0 o un número entero 1 ó 2;
R_{9} y R_{10} son cada uno
independientemente H, o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, arilo o heteroarilo, cada uno
opcionalmente sustituido;
R_{12}, R_{13} y R_{19} son cada uno
independientemente H o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, cicloheteroalquilo, arilo o
heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido;
R_{14}, R_{15} y R_{22} son cada uno
independientemente H o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido; y
R_{16}, R_{17}, R_{18}, R_{20} y
R_{21} son cada uno independientemente H o un grupo alquilo
C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido; o R_{20}
y R_{21} pueden ser considerados conjuntamente con el átomo al
que están unidos para formar un anillo de 5 a 7 elementos que
contiene opcionalmente otro heteroátomo seleccionado de entre O, N
o S
comprendiendo dicho procedimiento hacer
reaccionar un compuesto de fórmula XVIII
en la que n, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4},
R_{5}, R_{6} y R_{7} son tal como se definieron anteriormente
para la fórmula Id con un cloruro de sulfonilo, R_{8}SO_{2}Cl,
en presencia de una base, opcionalmente en presencia de un
disolvente.
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