ES2290187T3 - Compuestos de heterociclilindazol y azaindazol como ligandos de 5-hidroxitriptamina-6. - Google Patents
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Abstract
Compuesto de fórmula I 3-(1-metilpirrolidin-3-il)-1-[4-(metilfenil)sulfonil]-1H-indol en la que: Q es SO2; W es N o CR6; X es N o CR7; Y es NR8 o CR9R10; n es 0; Z es NR11 o CR12R13, con las salvedades diferentes de que cuando Y es NR8, entonces Z debe ser CR12R13 y por lo menos uno de Y y Z debe ser NR8 o NR11; R1, R2 y R7 son, cada uno independientemente, H, halógeno, CN, OCO2R14, CO2R15, CONR29R30, CNR16NR17R18, SOmR19, NR20R21, OR22, COR23 o un grupo alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, cicloheteroalquilo, arilo o heteroarilo.
Description
Compuestos de heterociclilindazol y azaindazol
como ligandos de
5-hidroxitriptamina-6.
La presente invención se refiere a compuestos de
heterociclilindazol y -azaindazol útiles como ligandos de
5-hidroxitriptamina-6, a
procedimientos para la preparación de los mismos, a composiciones
farmacéuticas que contienen los mismos, y a la preparación de un
medicamento para el tratamiento utilizando los mismos.
Se cree que varios trastornos del sistema
nervioso central tales como ansiedad, depresión, trastornos motores,
etc., están relacionados con una alteración del neurotransmisor
5-hidroxitriptamina (5-HT), o
serotonina. La serotonina se localiza en los sistemas nerviosos
central y periférico, y se sabe que está involucrada en muchos
tipos de trastornos, incluidos trastornos psiquiátricos, de la
actividad motora, del comportamiento alimentario, de la actividad
sexual y de la regulación neuroendocrina, entre otros. Los efectos
de la serotonina están regulados por los diversos subtipos del
receptor de 5-HT. Los receptores de
5-HT conocidos incluyen los subtipos
5-HT1, 5-HT2, 5-HT3,
5-HT4, 5-HT5, 5-HT6
y 5-HT7.
El subtipo de receptor
5-hidroxitriptamina-6
(5-HT6) humano, recientemente identificado, ha sido
clonado, y se ha descrito la amplia distribución de su ARNm. Los
máximos niveles del ARNm del receptor 5-HT6 se han
observado en el tubérculo olfativo, el estriado, el núcleo
accumbens, el giro dentado y las regiones CA1, CA2 y CA3 del
hipocampo. La técnica Northern ha demostrado que el ARNm del
receptor 5-HT6 parece estar localizado
exclusivamente en el cerebro, sin que haya apenas pruebas de su
presencia en los tejidos periféricos.
La elevada afinidad de varios agentes
antipsicóticos por el receptor 5-HT6, además de la
localización de su ARNm en el estriado, el tubérculo olfativo y el
núcleo accumbens, indica que este receptor puede intervenir en
algunas de las acciones clínicas de estos compuestos. Los compuestos
que reaccionan con el receptor 5-HT6, o que lo
estimulan o inhiben, se denominan habitualmente ligandos
5-HT6. Se cree que estos ligandos del receptor
5-HT6 pueden ser de utilidad en el tratamiento de
diversos trastornos del sistema nervioso central tales como
ansiedad, depresión, epilepsia, trastornos
obsesivos-compulsivos, migraña, trastornos
cognitivos, trastornos del sueño, trastornos de la alimentación,
trastornos por déficit de atención, ataques de angustia, trastornos
relacionados con la abstinencia tras la drogadicción, esquizofrenia,
o similares; o en el tratamiento de ciertos trastornos
gastrointestinales tales como el síndrome del intestino
irritable.
Por consiguiente, un objetivo de la presente
invención consiste en proporcionar compuestos que son útiles como
agentes terapéuticos para el tratamiento de diversos trastornos del
sistema nervioso central relacionados con, o que están afectados
por, el receptor 5-HT6.
Otro objetivo de la presente invención consiste
en proporcionar composiciones farmacéuticas útiles para el
tratamiento de trastornos del sistema nervioso central relacionados
con, o que están afectados por, el receptor
5-HT6.
Una característica de la presente invención
consiste en que los compuestos proporcionados pueden ser también
útiles para el avance del estudio y la investigación del receptor
5-HT6.
Éstos y otros objetos y características de la
invención podrán apreciarse más claramente en la descripción
detallada que se presenta a continuación.
La presente invención proporciona un compuesto
de fórmula I en la que
Q es SO_{2};
W es N o CR_{6};
X es N o CR_{7};
Y es NR_{8} o CR_{9}R_{10};
n es 0;
Z es NR_{11} o CR_{12}R_{13}, con las
salvedades diferentes de que cuando Y es NR_{8}, entonces Z tiene
que ser CR_{12}R_{13} y por lo menos uno de Y y Z debe ser
NR_{8} o NR_{11};
R_{1}, R_{2} y R_{7} son, cada uno
independientemente, H, halógeno, CN, OCO_{2}R_{14},
CO_{2}R_{15}, CONR_{29}R_{30}, CNR_{16}NR_{17}R_{18},
SO_{m}R_{19}, NR_{20}R_{21}, OR_{22}, COR_{23} o un
grupo alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, cicloheteroalquilo, arilo o
heteroarilo;
R_{3}, R_{4}, R_{9}, R_{10}, R_{12} y
R_{13} son, cada uno independientemente, H o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6};
R_{5} es un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, arilo o heteroarilo, cada uno
opcionalmente sustituido por uno a tres sustituyentes seleccionados
de entre átomos de halógeno, grupos nitro, ciano, tiocianato,
cianato, hidroxilo, alquilo C_{1}-C_{6},
halo-alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, halo-alcoxi
C_{1}-C_{6}, amino, alquilamino
C_{1}-C_{6}, dialquilamino
C_{1}-C_{6}, formilo, alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{6}, carboxilo, alcanoílo
C_{1}-C_{6}, alquiltio
C_{1}-C_{6}, alquilsulfinilo
C_{1}-C_{6}, alquilsulfonilo
C_{1}-C_{6}, carbamoílo, alquilamido
C_{1}-C_{6}, fenilo, fenoxi, bencilo, benciloxi,
cicloheteroalquilo, heteroarilo o cicloalquilo;
m es 0 o un número entero de 1 ó 2;
R_{6} es H, halógeno, o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, arilo o heteroarilo;
R_{8} y R_{11} son, cada uno
independientemente, H, CNR_{26}NR_{27}R_{28} o un grupo
alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, cicloheteroalquilo, arilo o
heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido por uno a tres
sustituyentes seleccionados de entre átomos de halógeno, grupos
nitro, ciano, tiocianato, cianato, hidroxilo, alquilo
C_{1}-C_{6}, halo-alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, halo-alcoxi
C_{1}-C_{6}, amino, alquilamino
C_{1}-C_{6}, dialquilamino
C_{1}-C_{6}, formilo, alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{6}, carboxilo, alcanoílo
C_{1}-C_{6}, alquiltio
C_{1}-C_{6}, alquilsulfinilo
C_{1}-C_{6}, alquilsulfonilo
C_{1}-C_{6}, carbamoílo, alquilamido
C_{1}-C_{6}, fenilo, fenoxi, bencilo, benciloxi,
cicloheteroalquilo, heteroarilo o cicloalquilo;
R_{14}, R_{15}, R_{22} y R_{23} son,
cada uno independientemente, H o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, cicloheteroalquilo, arilo o
heteroarilo;
R_{16}, R_{17}, R_{18}, R_{20},
R_{21}, R_{26}, R_{27}, R_{28}, R_{29} y R_{30} son,
cada uno independientemente, H o alquilo
C_{1}-C_{4};
R_{19} es un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, arilo o heteroarilo;
R_{24} y R_{25} son, cada uno
independientemente, H o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, arilo o heteroarilo; y
\underline{\text{- - - - -}}
representa un enlace simple o un enlace doble; o los estereoisómeros
de los mismos o las sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
La presente invención también proporciona
composiciones útiles para el tratamiento de trastornos del sistema
nervioso central que están relacionados con, o afectados por, el
receptor 5-HT6.
El receptor
5-hidroxitriptamina-6
(5-HT6) es uno de los receptores identificados más
recientemente mediante clonación molecular. Su capacidad de unirse
a una amplia gama de compuestos terapéuticos utilizados en
psiquiatría, junto con su interesante distribución en el cerebro,
ha fomentado el interés por nuevos compuestos que sean capaces de
interaccionar con, o afectar a, dicho receptor. Hasta el momento no
se conocen agonistas completamente selectivos. Se están realizando
considerables esfuerzos para averiguar el posible papel desempeñado
por el receptor 5-HT6 en psiquiatría, alteraciones
cognitivas, función y control de las actividades motoras, memoria,
estado de ánimo, y similares. Con este propósito se buscan con
ahínco compuestos que posean afinidad de unión por el receptor
5-HT6, tanto para facilitar el estudio del receptor
5-HT6 como para encontrar posibles agentes
terapéuticos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso
central.
Sorprendentemente, se ha averiguado en la
actualidad que los compuestos de heterociclilindazol o -azaindazol
de fórmula I presentan afinidad por el receptor
5-HT6, así como una significativa selectividad por
subtipos del receptor. De forma ventajosa, dichos compuestos de
fórmula I son agentes terapéuticos eficaces para el tratamiento de
trastornos del sistema nervioso central (SNC) asociados con, o
afectados por, el receptor 5-HT6. Por consiguiente,
la presente invención proporciona compuestos de heterociclilindazol
o -azaindazol de fórmula I
en la
que
Q es SO_{2};
W es N o CR_{6};
X es N o CR_{7};
Y es NR_{8} o CR_{9}R_{10};
n es 0;
Z es NR_{11} o CR_{12}R_{13}, con las
salvedades diferentes de que cuando Y es NR_{8}, entonces Z tiene
que ser CR_{12}R_{13} y por lo menos uno de Y y Z debe ser
NR_{8} o NR_{11};
R_{1}, R_{2} y R_{7} son, cada uno
independientemente, H, halógeno, CN, OCO_{2}R_{14},
CO_{2}R_{15}, CONR_{29}R_{30}, CNR_{16}NR_{17}R_{18},
SO_{m}R_{19}, NR_{20}R_{21}, OR_{22}, COR_{23} o un
grupo alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, cicloheteroalquilo, arilo o
heteroarilo;
R_{3}, R_{4}, R_{9}, R_{10}, R_{12} y
R_{13} son, cada uno independientemente, H o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6};
R_{5} es un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, arilo o heteroarilo, cada uno
opcionalmente sustituido por uno a tres sustituyentes seleccionados
de entre átomos de halógeno, grupos nitro, ciano, tiocianato,
cianato, hidroxilo, alquilo C_{1}-C_{6},
halo-alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, halo-alcoxi
C_{1}-C_{6}, amino, alquilamino
C_{1}-C_{6}, dialquilamino
C_{1}-C_{6}, formilo, alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{6}, carboxilo, alcanoílo
C_{1}-C_{6}, alquiltio
C_{1}-C_{6}, alquilsulfinilo
C_{1}-C_{6}, alquilsulfonilo
C_{1}-C_{6}, carbamoílo, alquilamido
C_{1}-C_{6}, fenilo, fenoxi, bencilo, benciloxi,
cicloheteroalquilo, heteroarilo o cicloalquilo;
m es 0 o un número entero de 1 ó 2;
R_{6} es H, halógeno, o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, arilo o heteroarilo;
R_{8} y R_{11} son, cada uno
independientemente, H, CNR_{26}NR_{27}R_{28} o un grupo
alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, cicloheteroalquilo, arilo o
heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido por uno a tres
sustituyentes seleccionados de entre átomos de halógeno, grupos
nitro, ciano, tiocianato, cianato, hidroxilo, alquilo
C_{1}-C_{6}, halo-alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, halo-alcoxi
C_{1}-C_{6}, amino, alquilamino
C_{1}-C_{6}, dialquilamino
C_{1}-C_{6}, formilo, alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{6}, carboxilo, alcanoílo
C_{1}-C_{6}, alquiltio
C_{1}-C_{6}, alquilsulfinilo
C_{1}-C_{6}, alquilsulfonilo
C_{1}-C_{6}, carbamoílo, alquilamido
C_{1}-C_{6}, fenilo, fenoxi, bencilo, benciloxi,
cicloheteroalquilo, heteroarilo o cicloalquilo;
R_{14}, R_{15}, R_{22} y R_{23} son,
cada uno independientemente, H o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, cicloheteroalquilo, arilo o
heteroarilo;
R_{16}, R_{17}, R_{18}, R_{20},
R_{21}, R_{26}, R_{27}, R_{28}, R_{29} y R_{30} son,
cada uno independientemente, H o alquilo
C_{1}-C_{4};
R_{19} es un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, arilo o heteroarilo;
R_{24} y R_{25} son, cada uno
independientemente, H o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, arilo o heteroarilo; y
\underline{\text{- - - - -}}
representa un enlace simple o un enlace doble; o los estereoisómeros
de los mismos o las sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
Tal y como se utiliza en la descripción y en las
reivindicaciones, el término halógeno se refiere a Br, Cl, I o F,
el término arilo se refiere a fenilo o naftilo, y el término
cicloheteroalquilo se refiere a un sistema de anillo monocíclico de
5 a 7 miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos, que pueden ser
iguales o distintos, seleccionados de entre nitrógeno, oxígeno y
azufre, y que contiene opcionalmente un enlace doble. Ejemplos de
sistemas de anillo cicloheteroalquilo incluidos en el término según
la denominación de la presente memoria son los siguientes anillos
en los que Y_{1} es NR, O o S, y R es H o un sustituyente opcional
como se define a continuación.
Por ejemplo, el término cicloheteroalquilo
incluye radicales derivados de anillos tales como piperidina,
morfolina, piperazina y pirrolidina.
De manera similar, tal como se utiliza en la
descripción y en las reivindicaciones, el término heteroarilo se
refiere a un sistema de anillo aromático monocíclico, bicíclico o
tricíclico de 5 a 12 miembros, que contiene 1 a 3 heteroátomos, que
pueden ser iguales o distintos, seleccionados de entre N, O o S.
Dichos sistemas de anillo heteroarilo incluyen pirrolilo, azolilo,
oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, furilo, tienilo, quinolinilo,
isoquinolinilo, indolinilo, benzotienilo, benzofuranilo,
benzisoxazolilo,
imidazo[1,2-a]piridinilo,
imidazo[2,1-b]tiazolilo,
benzo[d]imidazo[2,1-b]tiazolilo
y similares. El término haloalquilo se refiere a un grupo
C_{n}H_{2n+1} que tiene 1 a 2n+1 átomos de halógeno que pueden
ser iguales o distintos; y el término haloalcoxi se refiere a un
grupo OC_{n}H_{2n+1} que tiene 1 a 2n+1 átomos de halógeno que
pueden ser iguales o distintos.
En la descripción y en las reivindicaciones,
cuando los términos alquilo C_{1}-C_{6},
alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, cicloheteroalquilo, alcanoílo
C_{1}-C_{6}, arilo o heteroarilo se mencionan
como opcionalmente sustituidos, los grupos sustituyentes que están
opcionalmente presentes pueden ser uno o más de los utilizados
habitualmente en el desarrollo de compuestos farmacéuticos o en la
modificación de dichos compuestos para alterar su
estructura/actividad, persistencia, absorción, estabilidad u otra
propiedad beneficiosa. Los ejemplos específicos de dichos
sustituyentes incluyen átomos de halógeno, grupos nitro, ciano,
tiocianato, cianato, hidroxilo, alquilo, haloalquilo, alcoxi,
haloalcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, formilo,
alcoxicarbonilo, carboxilo, alcanoílo, alquiltio, alquilsulfinilo,
alquilsulfonilo, carbamoílo, alquilamido, fenilo, fenoxi, bencilo,
benciloxi, cicloheteroalquilo, heteroarilo o cicloalquilo,
preferentemente átomos de halógeno o grupos alquilo inferiores.
Típicamente, pueden estar presentes hasta 3 sustituyentes. Cuando
alguno de los sustituyentes mencionados anteriormente representa o
contiene un grupo sustituyente alquilo, éste puede ser lineal o
ramificado, y puede contener hasta 12, preferentemente hasta 6, más
preferentemente hasta 4 átomos de carbono tales como metilo, etilo,
propilo, isopropilo, y n- y t-butilo.
Las sales farmacéuticamente aceptables pueden
ser cualesquiera sales por adición de ácido formadas por un
compuesto de fórmula I y un ácido farmacéuticamente aceptable tal
como ácido fosfórico, sulfúrico, clorhídrico, bromhídrico, cítrico,
maleico, malónico, mandélico, succínico, fumárico, acético, láctico,
nítrico, sulfónico, p-toluenosulfónico,
metanosulfónico, o similares.
Los compuestos de la invención pueden existir en
forma de uno o más estereoisómeros. Los diversos estereoisómeros
incluyen enantiómeros, diastereómeros, atropoisómeros e isómeros
geométricos. El experto en la materia apreciará que un
estereoisómero puede ser más activo o puede presentar efectos
beneficiosos cuando está enriquecido en relación con el otro
estereoisómero o estereoisómeros, o cuando está separado del otro
estereoisómero o estereoisómeros. Además, el experto en la materia
sabe cómo separar, enriquecer o preparar selectivamente dichos
estereoisómeros. Por consiguiente, la presente invención comprende
compuestos de Fórmula I, los estereoisómeros de los mismos, y las
sales de los mismos farmacéuticamente aceptables. Los compuestos de
la invención pueden estar presentes en forma de mezcla de
estereoisómeros, estereoisómeros individuales, o en forma con
actividad óptica.
Ejemplos de R_{1} y R_{2} son,
independientemente, hidrógeno, halógeno (tal como flúor, cloro)
alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6} (por ejemplo, metoxi), hidroxi y
ciano; por ejemplo cuando la sustitución está en la posición 5- y/o
6-.
Ejemplos de R_{3} y R_{4}, cuando están
presentes, son, independientemente, hidrógeno y alquilo
(C_{1}-C_{6}).
Ejemplos de Y son NR_{8} y CR_{9}R_{10} en
el que R_{8}, R_{9} y R_{10} se seleccionan cada uno a partir
de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} y alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido por, por ejemplo, arilo;
por ejemplo, Y puede ser -CH_{2}-, -NH-, -NMe-, -N(Bz)- y
-N(CH_{2}CH_{2}fenil)-.
Ejemplos de Z son NR_{11} y CR_{12}R_{13}
en el que R_{11}, R_{12} y R_{13} se seleccionan cada uno a
partir de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} y
alquilo C_{1}-C_{6} sustituido por, por ejemplo,
arilo; por ejemplo, Z puede ser -CH_{2}-, - NH-,-NMe-,
-N(Bz)- y -N(CH_{2}CH_{2}fenil)-.
Ejemplos de R_{5} son arilo, por ejemplo,
fenilo o naftilo, o heteroarilo, por ejemplo, tienilo (tal como
tien-2-ilo), tiazolilo (por ejemplo,
tiazol-2-ilo), benzotienilo (tal
como benzo[b]tien-2 o
4-ilo); quinolilo (tal como
quinolin-8-ilo);
imidazo[1,2-a]piridinilo,
imidazo[2,1-b]tiazolilo y
benzo[d]imidazo[2,1-b]tiazolilo;
estando dichos grupos arilo y heteroarilo no sustituidos u
opcionalmente sustituidos por uno o más (por ejemplo, 1 a 3)
sustituyentes iguales o distintos, como se ha descrito en la
presente memoria. Dichos sustituyentes incluyen grupos nitro,
ciano, tiocianato, cianato, hidroxilo, alquilo de
1-6 átomos de carbono, halo-alquilo
(C_{1}-C_{6}), alcoxi
(C_{1}-C_{6}), halo-alcoxi
(C_{1}-C_{6}), amino, alquilamino
(C_{1}-C_{6}), di-(alquilo
C_{1}-C_{6})-amino, formilo,
(alcoxi C_{1}-C_{6})-carbonilo,
carboxilo, alcanoílo (C_{1}-C_{6}), alquiltio
(C_{1}-C_{6}), alquilsulfinilo
(C_{1}-C_{6}), alquilsulfonilo
(C_{1}-C_{6}), carbamoílo, alquilamido
(C_{1}-C_{6}), fenilo, fenoxi, bencilo,
benciloxi, heteroarilo y cicloheteroalquilo, o cicloalquilo
(C_{3}-C_{8}). Dichos grupos opcionalmente
sustituidos para R_{8} son también ejemplos de arilo o heteroarilo
para cada uno de R_{1}, R_{2}, R_{6}, R_{7}, R_{8},
R_{11}, R_{14}, R_{15}, R_{19}, R_{22}, R_{23},
R_{24} y R_{25}.
\global\parskip0.950000\baselineskip
Ejemplos de W son CR_{6} en el que R_{6} es
por ejemplo hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}) o
W es N.
Ejemplos de X son CR_{7} en el que R, es por
ejemplo hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}) o X es
N.
Cuando X es N, W puede ser por ejemplo CR_{7}.
Cuando X es CR_{7}, W puede ser por ejemplo N o CR_{6}.
Los compuestos preferidos de la invención son
los compuestos de fórmula I en los que R_{5} es un grupo arilo o
heteroarilo opcionalmente sustituido.
Los compuestos más preferidos de la invención
son los compuestos de fórmula I en la que X es CR_{7} y Z es
NR_{11}.
Otros compuestos más preferidos de la invención
son los compuestos de fórmula I en la que W es CR_{6}; X es
CR_{7}; Z es NR_{11}; R_{5} es un grupo arilo opcionalmente
sustituido; y \underline{\text{- - - - -}}
representa un enlace simple.
Entre los compuestos preferidos de la invención
se encuentran:
1-(fenilsulfonil)-3-(piperidin-4-il)-1H-indazol;
1-(4-nitrofenil)-3-(piperidin-4-il)-1H-indazol;
1-(4-fluorofenil)-3-(piperidin-4-il)-1H-indazol;
1-(3,4-dimetoxifenil)-3-(piperidin-4-il)-1H-indazol;
1-(4-fluorofenilsulfonil)-3-(1-metil-pirrolidin-3-il)-1H-indol;
1-(4-clorofenilsulfonil)-3-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-indol;
1-(naft-2-ilsulfonil)-3-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-indol;
1-(4-aminofenilsulfonil)-3-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-indol;
1-(3,4-dimetoxifenilsulfonil)-3-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-indol;
1-(3,4-diclorofenilsulfonil)-3-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-indol;
1-[(4,5-diclorotien-2-il)sulfonil]-3-(1-metil-pirrolidin-3-il)-1H-indol;
1-(2-bromofenilsulfonil)-3-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-indol;
1-(4-yodofenilsulfonil)-3-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-indol;
1-(2-yodofenilsulfonil)-3-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-indol;
1-(4-aminofenilsulfonil)-3-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-indol;
3-(1-bencilpirrolidin-3-il)-1-(4-metilfenilsulfonil)-1H-indol;
3-(1-bencilpirrolidin-3-il)-1-(3,4-diclorofenil-sulfonil)-1H-indol;
3-(1-bencilpirrolidin-3-il)-1-(2-bromofenilsulfonil)-1H-indol;
5-[3-(1-bencilpirrolidin-3-il)-indol-1-sulfonil]-4-metil-tiazol-2-ilamina;
3-(1-bencilpirrolidin-3-il)-1-[(5-bromotien-2-il)sulfonil]-1H-indol;
1-fenilsulfonil-3-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina;
1-fenilsulfonil-3-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-indazol;
1-fenilsulfonil-3-(1-metil-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina;
1-fenilsulfonil-3-(1-metil-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il)-1H-indol;
1-fenilsulfonil-3-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-indazol;
1-fenilsulfonil-3-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indazol;
1-fenilsulfonil-3-(1-metilacepan-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina;
1-fenilsulfonil-3-(1-metilacepan-4-il)-1H-indol;
1-fenilsulfonil-5-fluoro-3-(1-metilacepan-4-il)-1H-indol;
1-fenilsulfonil-3-(1-metil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-acepin-4-il)-1H-indol;
1-fenilsulfonil-3-(1-metil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-acepin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina;
1-fenilsulfonil-5-fluoro-3-(1-metil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-acepin-4-il)-1H-indol;
1-(benzo[b]tioen-4-ilsulfonil)-3-(1-metil-pirrolidin-3-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina;
1-(3-fluorofenilsulfonil)-3-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-indazol;
1-(2,5-diclorofenilsulfonil)-3-(2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina;
8-[3-(1-metil-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il)indol-1-sulfonil]-quinolina;
1-fenilsulfonil-5-cloro-3-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-indazol;
5-metoxi-3-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1-(naft-1-il-sulfonil)-1H-indazol;
3-(1-metilacepan-4-il)-1-(naft-1-il-sulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina;
3-(1-metilacepan-4-il)-1-(naft-1-il-sulfonil)-1H-indol;
1-(benzo[b]tien-4-ilsulfonil)-5-fluoro-3-(1-metilacepan-4-il)-1H-indol;
8-[3-(1-metil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-acepin-4-il)-indol-1-sulfonil]-quinolina;
3-(1-metil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-acepin-4-il)-1-(naft-1-ilsulfonil)-1H-indol;
8-[3-(1-metil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-acepin-4-il)-pirrolo[2,3-b]piridina-1-sulfonil]-quinolina;
8-[5-fluoro-3-(1-metil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-acepin-4-il)-indol-1-sulfonil]-quinolina;
5-fluoro-3-(1-metil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-acepin-4-il)-1-(naft-1-ilsulfonil)-1H-indol;
1-(benzo[b]tien-4-ilsulfonil)-3-(1-bencil-pirrolidin-3-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina;
1-(3-fluoro-fenilsulfonil)-3-(1-fenetil-pirrolidin-3-il)-1H-indazol;
1-(2,5-diclorofenilsulfonil)-3-(1-etil-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina;
3-(1-metil-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il)-1-(naft-2-ilsulfonil)-1H-indol;
5-cloro-1-(3-fluorofenilsulfonil)-3-piperidin-4-il-1H-indazol;
5-metoxi-1-(naft-1-ilsulfonil)-3-(1,2,2-trimetil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-1H-indazol;
1-(naft-1-ilsulfonil)-3-(1-fenetil-acepan-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina;
3-acepan-4-il-1-(naft-1-ilsulfonil)-1H-indol;
3-acepan-4-il-1-(3-cloro-5-metil-benzo[b]tien-2-ilsulfonil)-5-fluoro-1H-indol;
8-[3-(1-fenetil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-acepin-4-il)-indol-1-sulfonil]-quinolina;
3-[1-(3,3-dimetilbutil)-2,3,6,7-tetrahidro-1H-acepin-4-il]-1-(naft-2-ilsulfonil)-1H-indol;
1-(2,3-diclorofenilsulfonil)-3-(1-metil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-acepin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina;
1-[(3-cloro-5-metoxifenilsulfonil)]-3-(2,2-dimetil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-acepin-4-il)-5-fluoro-1H-indol;
3-acepan-4-il-5-fluoro-1-(naft-2-ilsulfonil)-1H-indol;
1-bencenosulfonil-3-piperidin-3-il-1H-indol;
1-(4-isopropil-bencenosulfonil)-3-piperidin-3-il-1H-indol;
1-(5-cloro-tiofeno-2-sulfonil)-3-piperidin-3-il-1H-indol;
1-(3-cloro-bencenosulfonil)-3-piperidin-3-il-1H-indol;
1-(3,4-difluoro-bencenosulfonil)-3-piperidin-3-il-1H-indol;
1-(4-trifluorometoxi-bencenosulfonil)-3-piperidin-3-il-1H-indol;
1-(4-metoxi-bencenosulfonil)-3-piperidin-3-il-1H-indol;
1-(4-trifluorometil-bencenosulfonil)-3-piperidin-3-il-1H-indol;
1-(3-cloro-4-metil-bencenosulfonil)-3-piperidin-3-il-1H-indol;
1-(2-cloro-4-trifluorometil-bencenosulfonil)-3-piperidin-3-il-1H-indol;
1-(2-naftilenosulfonil)-3-piperidin-3-il-1H-indol;
1-(5-cloro-3-metil-benzo[b]tiofeno-2-sulfonil)-3-piperidin-3-il-1H-indol;
1-(2,6-dicloro-imidazo[2,1-b]tiazol-5-sulfonil)-3-piperidin-3-il-1H-indol;
2-cloro-3-(3-piperidin-3-il-indol-1-sulfonil)-imidazo[1,2-a]piridina;
2-cloro-3-(3-piperidin-3-il-indol-1-sulfonil)-benzo[d]imidazo[2,1-b]tiazol;
1-(4-isopropil-bencenosulfonil)-3-piperidin-3-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridina;
1-(5-cloro-tiofeno-2-sulfonil)-3-piperidin-3-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridina;
1-(3-cloro-bencenosulfonil)-3-piperidin-3-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridina;
1-(3,4-difluoro-bencenosulfonil)-3-piperidin-3-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridina;
1-(4-trifluorometoxi-bencenosulfonil)-3-piperidin-3-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridina;
1-(3-cloro-4-metil-bencenosulfonil)-3-piperidin-3-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridina;
1-(2-cloro-4-trifluorometil-bencenosulfonil)-3-piperidin-3-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridina;
1-(2-naftilenosulfonil)-3-piperidin-3-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridina;
1-(5-cloro-3-metil-benzo[b]tiofeno-2-sulfonil)-3-piperidin-3-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridina;
2-cloro-3-(3-piperidin-3-il-pirrolo[2,3-b]piridina-1-sulfonil)-imidazo[1,2-a]piridina;
2-cloro-3-(3-piperidin-3-il-pirrolo[2,3-b]piridina-1-sulfonil)-benzo[d]imidazo[2,1-b]tiazol;
o las sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos.
La presente invención proporciona asimismo
procedimientos para la preparación de compuestos de fórmula (I) que
comprenden una de las siguientes etapas:
\global\parskip1.000000\baselineskip
a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
en la que W, X, Y, Z, R_{1},
R_{2}, R_{3} y R_{4} son como se ha definido en la presente
memoria, con un agente adecuado para sulfonilación, acilación,
carbamoilación, tiocarbamoilación o alquilación, que contiene el
grupo:
R_{5}-Q-
en la que R_{5} es como se ha
definido anteriormente y Q es SO_{2}; estando protegidos dichos
reactantes en los sitios reactivos y/o en los grupos sustituyentes
reactivos según sea necesario, y eliminar todos los grupos
protectores, para dar lugar al correspondiente compuesto de fórmula
(I);
b) eliminar un grupo protector de un compuesto
de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el que Q, W, X, R_{1},
R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} son como se ha definido en la
presente memoria y uno de Y' y Z' es N-G, en el que
G es un grupo protector, y el otro es CR_{9}R_{10} o
CR_{12}R_{13}, según convenga, para dar lugar a un compuesto de
fórmula (I) en el que Y o Z es NH;
o
c) alquilar un compuesto de fórmula (I) como se
ha definido anteriormente, en el que R_{8} o R_{11} es
hidrógeno, con un agente alquilante de fórmula
R_{8}-L o R_{11}-L, en el que L
es un grupo saliente, tal como halógeno, y R_{8} y R_{11} son
cada uno como se ha definido en la presente memoria, con la
excepción de hidrógeno, para dar lugar a un compuesto
correspondiente de fórmula (I); o
d) convertir un compuesto de fórmula (I) que
tiene un grupo sustituyente reactivo en un compuesto diferente de
fórmula I;
e) convertir un compuesto básico de fórmula (I)
en una sal por adición de ácido, o viceversa; o
f) aislar un isómero de un compuesto de fórmula
(I) a partir de una mezcla de isómeros.
Los métodos para llevar a cabo las reacciones
descritas anteriormente son bien conocidos por los expertos en la
materia y/o se ilustran en la presente memoria. En cualquiera de las
reacciones descritas en la presente memoria, los grupos o sitios
sustituyentes reactivos en la molécula pueden protegerse antes de la
reacción utilizando grupos protectores adecuados inertes en las
condiciones de reacción, y eliminarse después de la reacción.
En concreto, los compuestos de la invención
pueden prepararse de forma práctica utilizando métodos de síntesis
convencionales y, si es necesario, técnicas estándar de separación y
aislamiento. Por ejemplo, los compuestos de fórmula I en los que n
es 1; Q es SO_{2}, Y es CH_{2}, Z es NH, y
\underline{\text{- - - - -}} representa un enlace
doble (Ia) pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de
4-piperidona protegido de fórmula III, tal como
1-t-butoxicarbonil-4-piperidona,
en presencia de una base, para dar lugar al compuesto de
tetrahidropiridinilo protegido de fórmula IV; sometiendo a
sulfonación dicho compuesto de fórmula IV, para dar lugar al
derivado 1-sulfonilo protegido de fórmula V; y
desprotegiendo el compuesto de fórmula V, para dar lugar al producto
deseado de fórmula Ia. Como alternativa, el compuesto de fórmula V
puede reducirse, para dar lugar al derivado de
piperidin-4-ilo protegido de fórmula
VI, y la desprotección del compuesto de fórmula VI da lugar al
compuesto de fórmula I en el que n es 1, Q es SO_{2}, Y es
CH_{2}, Z es NH, y \underline{\text{- - - - -}}
representa un enlace simple (Ib). Los esquemas de
reacción se muestran en el diagrama de flujo I, en el que G
representa un grupo protector.
\newpage
Diagrama de flujo
I
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los grupos protectores utilizados habitualmente
incluyen t-butilcarboxilato, bencilo, acetilo,
benciloxicarbonilo, o cualquier grupo convencional capaz de
proteger un nitrógeno básico en procedimientos estándar de
síntesis.
Los correspondientes compuestos de fórmula I en
los que Z es NR_{11} y R_{11} es distinto de H pueden
prepararse alquilando el compuesto fórmula Ia o Ib con un agente
alquilante R_{11}-Hal, en el que Hal es Cl, Br o
I. La reacción se ilustra en el diagrama de flujo II.
\vskip1.000000\baselineskip
Diagrama de flujo
II
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
De forma similar, los compuestos de fórmula I en
los que n es 1, Q es SO_{2}, Y es NH y Z es CH_{2} (Id) pueden
prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula II con una
3-piperidona protegida de fórmula VII en presencia
de una base, para dar lugar al compuesto de tetrahidropiridinilo
protegido de fórmula VIII; reduciendo dicho compuesto de fórmula
VIII mediante hidrogenación catalítica, para dar lugar al compuesto
de fórmula IX; sometiendo a sulfonación el compuesto de fórmula VIII
o IX, para dar lugar al correspondiente derivado protegido de
1-sulfonilo, y desprotegiendo dicho derivado, para
dar lugar al producto deseado de fórmula Id. La secuencia de
reacción se muestra en el diagrama de flujo III, en el que G
representa un grupo protector.
Diagrama de flujo
III
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula I en la que n es 0, Q
es SO_{2}, Y es CH_{2}, Z es NH y
\underline{\text{- - - - -}} representa un enlace
simple (Ie) pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de
fórmula II con una maleimida protegida en presencia de un ácido,
para dar lugar al compuesto de fórmula X; reduciendo el compuesto de
fórmula X con LiAlH_{4}, para dar lugar al compuesto de
3-pirrolidinilo de fórmula XI, y sometiéndolo a
sulfonación y desprotegiéndolo como se ha descrito anteriormente en
la presente memoria, para dar lugar al producto deseado de fórmula
Ie. Las reacciones se muestran en el diagrama de flujo IV, en el que
G representa un grupo protector.
\newpage
Diagrama de flujo
IV
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando las reacciones presentadas en los
diagramas de flujo I, II y III mostrados anteriormente en la
presente memoria, y empleando la pirrolidona o homopiperidona
adecuada, se obtienen los compuestos de fórmula I en los que n es 0
o 2, y Q es SO_{2}. Los compuestos de fórmula Id o Ie pueden
alquilarse como se muestra en el diagrama de flujo III, para dar
lugar a los correspondientes productos de fórmula I en los que
R_{8} o R_{11} es distinto de H. Los compuestos comparativos de
fórmula I en los que Q es CO, CONR_{24} o CH_{2} pueden
prepararse haciendo reaccionar el intermediario protegido de fórmula
IV, VIII, IX o XI con el reactivo adecuado de haluro de carbonilo,
haluro de carbamoílo o haluro de alquilo, respectivamente. Empleando
éstos y otros procedimientos de la literatura, pueden prepararse
los compuestos de fórmula I de la invención.
De forma ventajosa, el compuesto de la invención
de fórmula I puede utilizarse en el tratamiento de trastornos del
sistema nervioso central relacionados con, o que están afectados
por, el receptor 5-HT6, tales como trastornos
motores, del estado de ánimo, psiquiátricos, cognitivos,
neurodegenerativos, o similares. En particular, trastornos del SNC
tales como ansiedad, depresión, esquizofrenia, enfermedad de
Alzheimer, enfermedad de Parkinson, trastornos de la alimentación,
trastornos relacionados con la abstinencia del alcohol o de drogas,
trastornos sexuales, trastorno por déficit de atención, pérdida de
memoria, o similares. Por consiguiente, la presente invención
proporciona la preparación de un medicamento para el tratamiento de
un trastorno del sistema nervioso central (SNC) relacionado con, o
afectado por, el receptor 5-HT6 en un paciente que
lo necesite, que comprende proporcionar a dicho paciente una
cantidad, eficaz desde el punto de vista terapéutico, de un
compuesto de fórmula I como se ha descrito anteriormente en la
presente memoria. Los compuestos pueden suministrarse mediante
administración oral o parenteral, o de cualquier manera habitual de
eficacia conocida para la administración de un agente terapéutico a
un paciente que lo
necesite.
necesite.
La cantidad eficaz desde el punto de vista
terapéutico que se ha de proporcionar para el tratamiento de un
trastorno específico del SNC podrá variar en función del trastorno o
trastornos específicos que se van a tratar, la talla, edad y pauta
de respuesta del paciente, la gravedad del trastorno, la opinión del
médico encargado, y similares. En general, cantidades eficaces para
la administración diaria por vía oral pueden ser de aproximadamente
0,01 a 1.000 mg/kg, preferentemente aproximadamente 0,5 a 500 mg/kg,
y cantidades eficaces para la administración parenteral pueden ser
de aproximadamente 0,1 a 100 mg/kg, preferentemente aproximadamente
0,5 a 50 mg/kg.
En la práctica, los compuestos de la invención
se suministran en forma sólida o líquida, bien solos o en
combinación con uno más vehículos o excipientes farmacéuticos
convencionales. Por tanto, la presente invención proporciona una
composición farmacéutica que comprende un excipiente aceptable desde
el punto vista farmacéutico y una cantidad eficaz de un compuesto
de fórmula I como se ha descrito anteriormente en la presente
memoria.
\newpage
Los excipientes sólidos adecuados para su
utilización en la composición de la invención incluyen una o más
sustancias que pueden actuar también como saborizantes, lubricantes,
solubilizantes, dispersantes, sustancias de relleno, deslizantes,
aditivos para la compresión, aglutinantes o disgregantes de
comprimidos, o materiales encapsulantes. En los polvos, el
excipiente puede ser un sólido finamente dividido que está mezclado
con el compuesto de fórmula I finamente dividido. En los
comprimidos el compuesto de fórmula puede estar mezclado con un
excipiente que tiene las propiedades de compresión necesarias en
proporciones adecuadas, y se compacta para adquirir la forma y
tamaño deseados. Dichos polvos y comprimidos pueden contener hasta
99% en peso del compuesto de fórmula I. Los excipientes sólidos
adecuados para su utilización en la composición de la invención
incluyen fosfato de calcio, estearato de magnesio, talco, azúcares,
lactosa, dextrina, almidón, gelatina, celulosa, metilcelulosa,
carboximetilcelulosa de sodio, polivinilpirrolidona, ceras de bajo
punto de fusión y resinas intercambiadoras de iones.
En la composición de la invención puede
utilizarse cualquier excipiente líquido, farmacéuticamente
aceptable, adecuado para la preparación de soluciones,
suspensiones, emulsiones, jarabes y elixires. Los compuestos de
fórmula I puede disolverse o suspenderse en un excipiente líquido,
farmacéuticamente aceptable, tal como agua, un disolvente orgánico,
o aceites o grasas farmacéuticamente aceptables, o una mezcla de los
mismos. Dicha composición líquida puede contener otros aditivos
farmacéuticos adecuados tales como solubilizantes, emulsionantes,
tampones, conservantes, edulcorantes, saborizantes, dispersantes,
espesantes, colorantes, reguladores de la viscosidad,
estabilizantes u osmorreguladores, o similares. Ejemplos de
excipientes líquidos adecuados para la administración oral y
parenteral incluyen agua (especialmente cuando contiene aditivos
como los mencionados anteriormente, por ejemplo, derivados de
celulosa, preferentemente solución de carboximetilcelulosa de
sodio), alcoholes (incluidos alcoholes monohídricos y alcoholes
polihídricos, por ejemplo, glicoles) o sus derivados, o aceites
(por ejemplo, aceite de coco y aceite de cacahuete fraccionados).
Para la administración parenteral el excipiente puede ser también
un éster graso tal como oleato de etilo o miristato de
isopropilo.
Las composiciones de la invención que son
soluciones o suspensiones estériles son adecuadas para inyecciones
por vía intramuscular, intraperitoneal o subcutánea. Las soluciones
estériles también pueden administrarse por vía intravenosa. Las
composiciones de la invención adecuadas para la administración oral
pueden estar en forma de composición líquida o sólida.
Para que pueda apreciarse mejor, y con el objeto
de ilustrar la invención más claramente, se exponen a continuación
ejemplos específicos de la misma. Los siguientes ejemplos son
únicamente ilustrativos, y no limitativos del alcance ni de los
principios subyacentes de la invención.
A no ser que se indique lo contrario, todas las
partes son partes en peso. Los términos HPLC y RMN se refieren a
cromatografía de líquidos de alta eficacia y a resonancia magnética
nuclear, respectivamente.
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de indol (3,14 g) y
N-metilmaleimida (6,2 g, 3 eq) en ácido acético se
calienta a 105ºC durante 16 h, se enfría hasta la temperatura
ambiente, se mantiene durante 16 h y se filtra. La pasta filtrada se
lava con ácido acético y se seca, para dar lugar al producto del
título, 5,5 g, identificado por análisis de HPLC y de
espectrometría de ma-
sas.
sas.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
3-(1H-indol-3-il)-1-metil-pirrolidina-2,5-diona
(1,4 g) en tetrahidrofurano se trata con LiAlH_{4} (12 ml,
solución 1,0 M, 2 eq), se agita a 50ºC durante 8 h, se enfría hasta
la temperatura ambiente, se desactiva con agua y NaOH acuoso al 15%
y se filtra. El filtrado se seca con MgSO_{4} y se concentra en
vacío, para dar lugar al producto del título en forma de aceite,
1,1 g, identificado por análisis de HPLC y de espectrometría de
masas.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
3-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-indol
(50,1 mg, 0,25 mmol) en tetrahidrofurano se trata secuencialmente
con NaH (dispersión al 60% en aceite mineral, 0,75 mmol) y cloruro
de 4-metilfenilsulfonilo (47 mg, 0,25 mmol), se
agita durante 12 h y se concentra en vacío, para dar lugar a un
residuo. La purificación del residuo por HPLC da lugar al producto
del título en forma de sólido, caracterizado por análisis de HPLC y
de espectrometría de masas, [M+H] 355,15, tiempo de retención en
CL-EM^{1} 1,82 min.
^{1} Condiciones de la CL-EM:
Sistema MSD HP1100; columna de 5 \muM Waters Xterra C18, 2 mm x 50
mm de diám. int.; inyección de 10 \mul; Disolvente A: TFA al
0,02%/agua; Disolvente B: TFA al 0,02%/acetonitrilo; Gradiente:
Tiempo 0: 95% de A; 0,3 min: 95% de A; 5 min: 10% de A; Caudal 1
ml/min; Detección: 254 nm DAD.
Ejemplos
4-26
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando esencialmente los mismos
procedimientos descritos en los Ejemplos 3, 4 y 5, y empleando la
maleimida apropiada y el cloruro de arilsulfonilo adecuado, se
preparan los compuestos que se presentan en la Tabla II, que se
identifican por análisis de HPLC y de espectrometría de masas
(CL-EM^{1}).
^{1} Condiciones de la CL-EM:
Sistema MSD HP1100; columna de 5 \muM Waters Xterra C18, 2 mm x 50
mm de diám. int.; inyección de 10 \mul; Disolvente A: TFA al
0,02%/agua; Disolvente B: TFA al 0,02%/acetonitrilo; Gradiente:
Tiempo 0: 95% de A; 0,3 min: 95% de A; 5 min: 10% de A, Caudal 1
ml/min; Detección: 254 nm DAD.
\newpage
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de indol (2 g, 17 mmol) y clorhidrato
de hidrato de
1-bencil-piperidin-3-ona
(7,7 g, 34 mmol) y KOH 2 N/isopropanol se calienta a 80ºC durante
14 horas, se enfría hasta la temperatura ambiente, se vierte en
hielo/agua y se extrae con acetato de etilo. Los extractos se
combinan, se lavan con agua, se secan con Na_{2}SO_{4} y se
concentran en vacío, para dar lugar al producto del título,
identificado por análisis de HPLC y de espectrometría de masas.
\global\parskip0.880000\baselineskip
Una mezcla del
3-(1-bencil-1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-il)-1H-indol
obtenido en el Ejemplo 27 y paladio al 10% en carbono en una mezcla
de ácido fórmico y metanol se agita a temperatura ambiente durante 3
días, y se filtra a través de Celite. La Celite se lava con
metanol. Los filtrados se combinan y se concentran en vacío, para
dar lugar al producto del título, identificado por análisis de HPLC
y de espectrometría de masas.
Una solución del
3-piperidin-3-il-1H-indol
obtenido en el Ejemplo 28 en acetona/agua (1:1) a 0ºC se trata con
di-ter-dicarbonato (4,1 g, 18,7 mmol) y K_{2}CO_{3}
(11,75 g, 85 mmol), se agita durante 2 horas mientras se calienta
hasta la temperatura ambiente, y se concentra en vacío. La mezcla
acuosa resultante se extrae con acetato de etilo. Los extractos se
combinan, se secan con Na_{2}SO_{4} y se concentran en vacío.
El residuo resultante se purifica por cromatografía en columna (gel
de sílice, NH_{4}OH al 1% en MeOH:CHCl_{3}, 0:100 hasta 10:90
como eluyente) para dar lugar al producto del título, 1,25 g,
identificado por análisis de HPLC y de espectrometría de masas.
Una solución del éster
ter-butílico del ácido
3-(1H-indol-3-il)-piperidina-1-carboxílico
(75 mg, 0,25 mmol) y cloruro de fenilsulfonilo (50 mg, 0,27 mmol)
en tetrahidrofurano (THF) a temperatura ambiente se trata con
ter-butóxido de potasio (0,275 ml, solución 1 M en THF, 0,275
mmol), se agita a temperatura ambiente durante 16 horas, se trata
con HCl (4 N en dioxano, 0,5 ml), se agita durante 2 horas y se
concentra en vacío, para dar lugar a un residuo. La purificación
del residuo por HPLC^{1} da lugar al producto del título,
caracterizado por análisis de HPLC y de espectrometría de masas;
[M+H] 341,45, tiempo de retención en CL-EM^{2}
1,67 min.
^{1} Condiciones de la HPLC: Sistema de HPLC
preparativa Gilson; columna de 5 \muM YMC Pro C18, 20 mm x 50 mm
de diám. int.; inyección de 2 ml; Disolvente A: TFA al 0,02%/agua;
Disolvente B: TFA al 0,02%/acetonitrilo; Gradiente: Tiempo 0: 95% de
A; 2 min: 95% de A; 14 min: 10% de A, 15 min: 10% de A, 16 min: 95%
de A; Caudal 22,5 ml/min; Detección: 254 nm DAD.
^{2} Condiciones de la CL-EM:
Sistema MSD HP1100; columna de 5 \muM Waters Xterra C18, 2 mm x 50
mm de diám. int.; inyección de 10 \mul; Disolvente A: TFA al
0,02%/agua; Disolvente B: TFA al 0,02%/acetonitrilo; Gradiente:
Tiempo 0: 95% de A; 0,3 min: 95% de A; 5 min: 10% de A, Caudal 1
ml/min; Detección: 254 nm DAD.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplos
31-56
Utilizando esencialmente los mismos
procedimientos descritos en los Ejemplos 27-30 y
empleando el sustrato apropiado de indol o azaindol y el cloruro de
arilsulfonilo adecuado, se preparan los compuestos que se muestran
en la Tabla III, que se identifican por análisis de HPLC y de
espectrometría de masas (CL-EM^{1}).
^{1} Condiciones de la CL-EM:
Sistema MSD HP1100; columna de 5 \muM Waters Xterra C18, 2 mm x 50
mm de diám. int.; inyección de 10 \mul; Disolvente A: TFA al
0,02%/agua; Disolvente B: TFA al 0,02%/acetonitrilo; Gradiente:
Tiempo 0: 95% de A; 0,3 min: 95% de A; 3 min: 10% de A; Caudal 1
ml/min; Detección: 254 nm DAD.
\newpage
La afinidad de los compuestos de prueba por el
receptor de serotonina 5-HT6 se determina de la
siguiente manera. Se recogen células HeLa cultivadas que expresan
receptores 5-HT6 humanos clonados y se centrifugan a
baja velocidad (1.000 x g) durante 10,0 min para eliminar el medio
cultivo. Las células recogidas se resuspenden en medio volumen de
solución salina fisiológica tamponada con fosfato, recién preparada,
y vuelven a centrifugarse a la misma velocidad. Esta operación se
repite otra vez. Las células recogidas se homogeneizan a
continuación en diez volúmenes de Tris\cdotHCl 50 mM (pH 7,4) y
EDTA 0,5 mM. El homogeneizado se centrifuga a 40.000 x g durante
30,0 min y el precipitado se recoge. El sedimento obtenido se
resuspende en 10 volúmenes de tampón Tris\cdotHCl y se centrifuga
nuevamente a la misma velocidad. El sedimento final se resuspende en
un pequeño volumen de tampón Tris\cdotHCl y se determina el
contenido de proteínas tisulares en volúmenes alícuotas de
10-25 \mul. Se utilizó seroalbúmina bovina como
patrón para la determinación de proteínas siguiendo el método
descrito por Lowry et al., J. Biol. Chem., 193: 265 (1951).
El volumen de las membranas celulares resuspendidas se ajusta para
dar obtener una suspensión con una concentración de proteínas
tisulares de 1,0 mg/ml. La suspensión de membranas preparada
(concentrada 10 veces) se distribuye en alícuotas de 1,0 ml y se
conserva a -70ºC hasta su utilización en experimentos de fijación
posteriores.
Los experimentos de fijación se realizan en una
placa de microvaloración de 96 pocillos, en un volumen total de 200
\mul. A cada pocillo se le añade la siguiente mezcla: 80,0 \mul
de tampón de incubación que consta de tampón Tris\cdotHCl 50 mM
(pH 7,4) que contiene MgCl_{2} 10,0 mM y EDTA 0,5 mM, y 20 \mul
de [^{3}H]-LSD (actividad específica: 86,0
Ci/mmol, comercializado por Amersham Life Science), 3,0 nM. La
constante de disociación, K_{D}, del
[^{3}H]-LSD en el receptor de serotonina humano
5-HT6 es 2,9 nM, determinada por fijación hasta
saturación con concentraciones crecientes de
[^{3}H]-LSD. La reacción se inicia mediante la
adición final de 100,0 \mul de suspensión tisular. La fijación no
específica se mide en presencia de metiotepina 10,0 \muM. Los
compuestos de prueba se añaden en un volumen de 20,0 \mul.
Se deja que la reacción transcurra en la
oscuridad durante 120 min a temperatura ambiente, y en ese momento
el complejo de receptor-ligando unido se separa por
filtración en una placa de filtros para 96 pocillos utilizando un
colector Packard Filtermate® 196. El complejo unido depositado en el
disco del filtro se deja secar con aire y se mide la radiactividad
en un aparato Packard TopCount® equipado con seis detectores con
fotomultiplicadores, después de añadir a cada pocillo 40,0 \mul
de líquido de centelleo Microscint®-20. La placa de filtros se
somete a termosellado y se hace el recuento en un aparato Packard
TopCount® con una eficacia para el tritio del 31,0%.
La fijación específica al receptor
5-HT6 se define como la radiactividad total unida
menos la cantidad unida en presencia de metiotepina no marcada 10,0
\muM. La fijación en presencia de varias concentraciones del
compuesto de prueba se expresa como porcentaje de la fijación
específica en ausencia del compuesto de prueba. Los resultados se
representan como logaritmo del porcentaje unido frente al logaritmo
de la concentración del compuesto de prueba. El análisis de
regresión lineal de los puntos de medida, utilizando el programa
informático Prism®, permitió determinar tanto los valores de
CI_{50} como de K_{i} de los compuestos de prueba con límites
de confianza del 95%. Se traza una recta de regresión lineal de los
puntos de medida, a partir de la cual se determina el valor de
CI_{50}, mientras que el valor de K_{i} se determina utilizando
la siguiente ecuación:
K_{i} =
CI_{50} / (1 +
L/K_{D})
en la que L es la concentración de
ligando radiactivo utilizado, y K_{D} es la constante de
disociación del ligando para el receptor, ambas expresadas en
nM.
Utilizando este ensayo se determinaron los
siguientes valores de K_{i}, que se compararon con los valores
obtenidos con compuestos representativos que se sabe que se unen al
receptor 5-HT6. Los datos se muestran a
continuación en la Tabla IV.
Como puede apreciarse a partir de los resultados
presentados en la Tabla II, los compuestos de la invención
demuestran una elevada afinidad por el receptor
5-HT6.
Claims (19)
1. Compuesto de fórmula I
3-(1-metilpirrolidin-3-il)-1-[4-(metilfenil)sulfonil]-1H-indol
en la
que:
Q es SO_{2};
W es N o CR_{6};
X es N o CR_{7};
Y es NR_{8} o CR_{9}R_{10};
n es 0;
Z es NR_{11} o CR_{12}R_{13}, con las
salvedades diferentes de que cuando Y es NR_{8}, entonces Z debe
ser CR_{12}R_{13} y por lo menos uno de Y y Z debe ser NR_{8}
o NR_{11};
R_{1}, R_{2} y R_{7} son, cada uno
independientemente, H, halógeno, CN, OCO_{2}R_{14},
CO_{2}R_{15}, CONR_{29}R_{30}, CNR_{16}NR_{17}R_{18},
SO_{m}R_{19}, NR_{20}R_{21}, OR_{22}, COR_{23} o un
grupo alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, cicloheteroalquilo, arilo o
heteroarilo;
R_{3}, R_{4}, R_{9}, R_{10}, R_{12} y
R_{13} son, cada uno independientemente, H o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6};
R_{5} es un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, arilo o heteroarilo, cada uno
opcionalmente sustituido por uno a tres sustituyentes seleccionados
de entre átomos de halógeno, grupos nitro, ciano, tiocianato,
cianato, hidroxilo, alquilo C_{1}-C_{6},
halo-alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, halo-alcoxi
C_{1}-C_{6}, amino, alquilamino
C_{1}-C_{6}, dialquilamino
C_{1}-C_{6}, formilo, alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{6}, carboxilo, alcanoílo
C_{1}-C_{6}, alquiltio
C_{1}-C_{6}, alquilsulfinilo
C_{1}-C_{6}, alquilsulfonilo
C_{1}-C_{6}, carbamoílo, alquilamido
C_{1}-C_{6}, fenilo, fenoxi, bencilo, benciloxi,
cicloheteroalquilo, heteroarilo o cicloalquilo;
m es 0 o un número entero de 1 ó 2;
R_{6} es H, halógeno, o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, arilo o heteroarilo;
R_{8} y R_{11} son, cada uno
independientemente, H, CNR_{26}NR_{27}R_{28} o un grupo
alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, cicloheteroalquilo, arilo o
heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido por uno a tres
sustituyentes seleccionados de entre átomos de halógeno, grupos
nitro, ciano, tiocianato, cianato, hidroxilo, alquilo
C_{1}-C_{6}, halo-alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, halo-alcoxi
C_{1}-C_{6}, amino, alquilamino
C_{1}-C_{6}, dialquilamino
C_{1}-C_{6}, formilo, alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{6}, carboxilo, alcanoílo
C_{1}-C_{6}, alquiltio
C_{1}-C_{6}, alquilsulfinilo
C_{1}-C_{6}, alquilsulfonilo
C_{1}-C_{6}, carbamoílo, alquilamido
C_{1}-C_{6}, fenilo, fenoxi, bencilo, benciloxi,
cicloheteroalquilo, heteroarilo o cicloalquilo;
R_{14}, R_{15}, R_{22} y R_{23} son,
cada uno independientemente, H o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, cicloheteroalquilo, arilo o
heteroarilo;
R_{16}, R_{17}, R_{18}, R_{20},
R_{21}, R_{26}, R_{27}, R_{28}, R_{29} y R_{30} son,
cada uno independientemente, H o alquilo
C_{1}-C_{4};
R_{19} es un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, arilo o heteroarilo;
R_{24} y R_{25} son, cada uno
independientemente, H o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, arilo o heteroarilo; y
\underline{\text{- - - - -}}
representa un enlace simple o un enlace doble; o los estereoisómeros
de los mismos o las sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
2. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que R_{1} y R_{2} se seleccionan independientemente de entre
hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, hidroxi y ciano.
3. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en
el que R_{3} y R_{4}, cuando están presentes, son
independientemente hidrógeno y alquilo
(C_{1}-C_{6}).
4. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que Y es NR_{8} o CR_{9}R_{10}
en el que R_{8} se selecciona de entre hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6} y alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido por arilo; y R_{9} y
R_{10} se seleccionan cada uno de entre hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6}.
5. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en el que Z es NR_{11} o CR_{12}R_{13}
en el que R_{11} se selecciona de entre hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6} y alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido por arilo; y R_{12} y
R_{13} se seleccionan cada uno a partir de hidrógeno y alquilo
C_{1}-C_{6}.
6. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en el que R_{5} es arilo o heteroarilo,
cada uno opcionalmente sustituido por uno a tres sustituyentes
seleccionados de entre átomos de halógeno, grupos nitro, ciano,
tiocianato, cianato, hidroxilo, alquilo
C_{1}-C_{6}, halo-alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, halo-alcoxi
C_{1}-C_{6}, amino, alquilamino
C_{1}-C_{6}, dialquilamino
C_{1}-C_{6}, formilo, alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{6}, carboxilo, alcanoílo
C_{1}-C_{6}, alquiltio
C_{1}-C_{6}, alquilsulfinilo
C_{1}-C_{6}, alquilsulfonilo
C_{1}-C_{6}, carbamoílo, alquilamido
C_{1}-C_{6}, fenilo, fenoxi, bencilo,
benciloxi, cicloheteroalquilo, heteroarilo o cicloalquilo.
7. Compuesto según la reivindicación 6, en el
que R_{5} es un grupo seleccionado de entre fenilo, naftilo,
tienilo, tiazolilo, benzotienilo; quinolilo;
imidazo[1,2-a]piridinilo,
imidazo[2,1-b]tiazolilo y
benzo[d]imidazo[2,1-b]tiazolilo;
estando dichos grupos no sustituidos u opcionalmente sustituidos
por uno a tres sustituyentes iguales o seleccionados de entre
grupos nitro, ciano, tiocianato, cianato, hidroxilo, alquilo de
1-6 átomos de carbono, halo-alquilo
(C_{1}-C_{6}), alcoxi
(C_{1}-C_{6}), halo-alcoxi
(C_{1}-C_{6}), amino, alquilamino
(C_{1}-C_{6}), di-(alquilo
C_{1}-C_{6}) amino, formilo, (alcoxi
(C_{1}-C_{6})-carbonilo,
carboxilo, alcanoílo (C_{1}-C_{6}), alquiltio
(C_{1}-C_{6}), alquilsulfinilo
(C_{1}-C_{6}), alquil-sulfonilo
(C_{1}-C_{6}), carbamoílo, alquilamido
(C_{1}-C_{6}), fenilo, fenoxi, bencilo,
benciloxi, heteroarilo y cicloheteroalquilo o cicloalquilo
(C_{3}-C_{8}).
8. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, en el que W es CR_{6} en el que R_{6} es
hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}) o W es N.
9. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, en el que X es CR_{7} en el que R_{7} es
hidrógeno.
10. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9, en el que \underline{\text{- -
- - -}} representa un enlace simple.
11. Compuesto seleccionado de entre el grupo
constituido por:
1-(4-fluorofenilsulfonil)-3-(1-metil-pirrolidin-3-il)-1H-indol;
1-(4-clorofenilsulfonil)-3-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-indol;
1-(naft-2-ilsulfonil)-3-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-indol;
1-(4-aminofenilsulfonil)-3-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-indol;
1-(3,4-dimetoxifenilsulfonil)-3-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-indol;
1-(3,4-diclorofenilsulfonil)-3-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-indol;
1-[(4,5-diclorotien-2-il)sulfonil]-3-(1-metil-pirrolidin-3-il)-1H-indol;
1-(2-bromofenilsulfonil)-3-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-indol;
1-(4-yodofenilsulfonil)-3-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-indol;
1-(2-yodofenilsulfonil)-3-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-indol;
1-(4-aminofenilsulfonil)-3-(1-bencilpirrolidin-3-il)-1H-indol;
3-(1-bencilpirrolidin-3-il)-1-(4-metilfenilsulfonil)-1H-indol;
3-(1-bencilpirrolidin-3-il)-1-(3,4-diclorofenil-sulfonil)-1H-indol;
3-(1-bencilpirrolidin-3-il)-1-(2-bromofenilsulfonil)-1H-indol;
5-[3-(1-bencilpirrolidin-3-il)-indol-1-sulfonil]-4-metil-tiazol-2-ilamina;
3-(1-bencilpirrolidin-3-il)-1-[(5-bromotien-2-il)sulfonil]-1H-indol;
1-fenilsulfonil-3-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina;
1-fenilsulfonil-3-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-indazol;
1-fenilsulfonil-3-(1-metil-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina;
1-fenilsulfonil-3-(1-metil-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il)-1H-indol;
1-fenilsulfonil-3-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-indazol;
1-fenilsulfonil-3-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indazol;
1-fenilsulfonil-3-(1-metilacepan-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina;
1-fenilsulfonil-3-(1-metilacepan-4-il)-1H-indol;
1-fenilsulfonil-5-fluoro-3-(1-metilacepan-4-il)-1H-indol;
1-fenilsulfonil-3-(1-metil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-acepin-4-il)-1H-indol;
1-fenilsulfonil-3-(1-metil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-acepin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina;
1-fenilsulfonil-5-fluoro-3-(1-metil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-acepin-4-il)-1H-indol;
1-(benzo[b]tioen-4-ilsulfonil)-3-(1-metil-pirrolidin-3-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina;
1-(3-fluorofenilsulfonil)-3-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-indazol;
1-(2,5-diclorofenilsulfonil)-3-(2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina;
8-[3-(1-metil-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il)indol-1-
sulfonil]-quinolina;
1-fenilsulfonil-5-cloro-3-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-indazol;
5-metoxi-3-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1-(naft-1-il-sulfonil)-1H-indazol;
3-(1-metilacepan-4-il)-1-(naft-1-il-sulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina;
3-(1-metilacepan-4-il)-1-(naft-1-il-sulfonil)-1H-indol;
1-(benzo[b]tien-4-ilsulfonil)-5-fluoro-3-(1-metilacepan-4-il)-1H-indol;
8-[3-(1-metil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-acepin-4-il)-indol-1-sulfonil]-quinolina;
3-(1-metil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-acepin-4-il)-1-(naft-l-ilsulfonil)-1H-indol;
8-[3-(1-metil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-acepin-4-il)pirrolo[2,3-b]piridina-1-sulfonil]-quinolina;
8-[5-fluoro-3-(1-metil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-acepin-4-il)indol-1-sulfonil]-quinolina;
5-fluoro-3-(1-metil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-acepin-4-il)-1-(naft-1-ilsulfonil)-1H-indol;
1-(benzo[b]tien-4-ilsulfonil)-3-(1-bencil-pirrolidin-3-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina;
1-(3-fluoro-fenilsulfonil)-3-(1-fenetil-pirrolidin-3-il)-1H-indazol;
1-(2,5-diclorofenilsulfonil)-3-(1-etil-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina;
3-(1-metil-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il)-1-(naft-2-ilsulfonil)-1H-indol;
5-cloro-1-(3-fluorofenilsulfonil)-3-piperidin-4-il-1H-indazol;
5-metoxi-1-(naft-1-ilsulfonil)-3-(1,2,2-trimetil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-1H-indazol;
1-(naft-1-ilsulfonil)-3-(1-fenetil-acepan-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina;
3-acepan-4-il-1-(naft-1-ilsulfonil)-1H-indol;
3-acepan-4-il-1-(3-cloro-5-metil-benzo[b]tien-2-ilsulfonil)-5-fluoro-1H-indol;
8-[3-(1-fenetil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-acepin-4-il)-indol-1-sulfonil]-quinolina;
3-[1-(3,3-dimetilbutil)-2,5,6,7-tetrahidro-1H-acepin-4-il]-1-(naft-2-ilsulfonil)-1H-indol;
1-(2,3-diclorofenilsulfonil)-3-(1-metil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-acepin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina;
1-[(3-cloro-5-metoxifenilsulfonil)]-3-(2,2-dimetil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-acepin-4-il)-5-fluoro-1H-indol;
3-acepan-4-il-5-fluoro-1-(naft-2-ilsulfonil)-1H-indol;
1-bencenosulfonil-3-piperidin-3-il-1H-indol;
1-(4-isopropil-bencenosulfonil)-3-piperidin-3-il-1H-indol;
1-(5-cloro-tiofeno-2-sulfonil)-3-piperidin-3-il-1H-indol;
1-(3-cloro-bencenosulfonil)-3-piperidin-3-il-1H-indol;
1-(3,4-difluoro-bencenosulfonil)-3-piperidin-3-il-1H-indol;
1-(4-trifluorometoxi-bencenosulfonil)-3-piperidin-3-il-1H-indol;
1-(4-metoxi-bencenosulfonil)-3-piperidin-3-il-1H-indol;
1-(4-trifluorometil-bencenosulfonil)-3-piperidin-3-il-1H-indol;
1-(3-cloro-4-metil-bencenosulfonil)-3-piperidin-3-il-1H-indol;
1-(2-cloro-4-trifluorometil-bencenosulfonil)-3-piperidin-3-il-1H-indol;
1-(2-naftilenosulfonil)-3-piperidin-3-il-1H-indol;
1-(5-cloro-3-metil-benzo[b]tiofeno-2-sulfonil)-3-piperidin-3-il-1H-indol;
1-(2,6-dicloro-imidazo[2,1-b]tiazol-5-sulfonil)-3-piperidin-3-il-1H-indol;
2-cloro-3-(3-piperidin-3-il-indol-1-sulfonil)-imidazo[1,2-a]piridina;
2-cloro-3-(3-piperidin-3-il-indol-1-sulfonil)-benzo[d]imidazo[2,1-b]tiazol;
1-(4-isopropil-bencenosulfonil)-3-piperidin-3-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridina;
1-(5-cloro-tiofeno-2-sulfonil)-3-piperidin-3-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridina;
1-(3-cloro-bencenosulfonil)-3-piperidin-3-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridina;
1-(3,4-difluoro-bencenosulfonil)-3-piperidin-3-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridina;
1-(4-trifluorometoxi-bencenosulfonil)-3-piperidin-3-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridina;
1-(3-cloro-4-metil-bencenosulfonil)-3-piperidin-3-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridina;
1-(2-cloro-4-trifluorometil-bencenosulfonil)-3-piperidin-3-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridina;
1-(2-naftilenosulfonil)-3-piperidin-3-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridina;
1-(5-cloro-3-metil-benzo[b]tiofeno-2-sulfonil)-3-piperidin-3-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridina;
2-cloro-3-(3-piperidin-3-il-pirrolo[2,3-b]piridina-1-sulfonil)-imidazo[1,2-a]piridina;
2-cloro-3-(3-piperidin-3-il-pirrolo[2,3-b]piridina-1-sulfonil)-benzo[d]imidazo[2,1-b]tiazol;
3-(1-metilpirrolidin-3-il)-1-[4-(metilfenil)sulfonil]-1H-indol;
3-(1-metilpirrolidin-3-il)-1-[4-(metoxifenil)sulfonil]-1H-indol;
3-(1-metilpirrolidin-3-il)-1-[5-clorotien-2-ilsulfonil]-1H-indol;
3-(1-metilpirrolidin-3-il)-1-[2-amino-4-metiltiazol-5-ilsulfonil]-1H-indol
3-(1-metilpirrolidin-3-il)-1-[5-cloro-3-metilbenzotien-2-ilsulfonil]-1H-indol
3-(1-bencilpirrolidin-3-il)-1-[4-(metoxifenil)sulfonil]-1H-indol;
3-(1-bencilpirrolidin-3-il)-1-[4-(yodofenil)sulfonil]-1H-indol;
3-(1-bencilpirrolidin-3-il)-1-[2-(yodofenil)sulfonil]-1H-indol;
1-(4-trifluorometilfenil-sulfonil)-3-piperidin-3-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridina;
1-(2,6-dicloro-imidazo[2,1-b]tiazol-5-sulfonil)-3-piperidin-3-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridina;
y las sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos.
12. Utilización de un compuesto según cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 11 en la preparación de un medicamento
destinado al tratamiento de un trastorno del sistema nervioso
central relacionado con, o afectado por, el receptor
5-HT6 en un paciente.
13. Utilización según la reivindicación 12, en
la que dicho trastorno es un trastorno del estado de ánimo, un
trastorno motor o un trastorno cognitivo.
14. Utilización según la reivindicación 12, en
la que dicho trastorno es la esquizofrenia.
15. Utilización según la reivindicación 12, en
la que dicho trastorno es la ansiedad o la depresión.
16. Utilización según la reivindicación 12, en
la que dicho trastorno es la pérdida de memoria o el trastorno por
déficit de atención.
17. Composición farmacéutica que comprende un
excipiente farmacéuticamente aceptable y un compuesto según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11.
18. Procedimiento de preparación de un compuesto
de fórmula (I) según la reivindicación 1, comprendiendo dicho
procedimiento una de las etapas siguientes:
a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
en la que W, X, Y, Z, R_{1},
R_{2}, R_{3} y R_{4} son como se ha definido en la presente
memoria, con un agente adecuado para sulfonilación, acilación,
carbamoilación, tiocarbamoilación o alquilación, que contiene el
grupo:
R_{5}-Q-
en la que R_{8} es como se ha
definido anteriormente y Q es SO_{2}; estando protegidos dichos
reactantes en los sitios reactivos y/o en los grupos sustituyentes
reactivos según sea necesario, y eliminar todos los grupos
protectores, para dar lugar al compuesto de fórmula (I)
correspondiente;
o
b) eliminar un grupo protector de un compuesto
de fórmula
en la que Q, W, X, R_{1},
R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} son como se ha definido en la
presente memoria y uno de Y' y Z' es N-G, en el que
G es un grupo protector, y el otro es CR_{9}R_{10} o
CR_{12}R_{13}, según resulte adecuado, para dar lugar a un
compuesto de fórmula (I) en el que Y o Z es NH;
o
c) alquilar un compuesto de fórmula (I) como se
ha definido anteriormente, en el que R_{8} o R_{11} es
hidrógeno, con un agente alquilante de fórmula
R_{8}-L o R_{11}-L, en el que L
es un grupo saliente, tal como halógeno, y R_{8} y R_{11} son
cada uno como se ha definido en la presente memoria, con la
excepción del hidrógeno, para dar lugar a un compuesto
correspondiente de fórmula (I); o
d) convertir un compuesto de fórmula (I) que
tiene un grupo sustituyente reactivo en un compuesto diferente de
fórmula I; o
e) convertir un compuesto básico de fórmula (I)
en una sal por adición de ácido, o viceversa, o
f) aislar un isómero de un compuesto de fórmula
(I) a partir de una mezcla de isómeros.
19. Procedimiento de preparación de un compuesto
de fórmula If
en la
que
W es N o CR_{6};
X es N o CR_{7};
Y es NR_{8} o CR_{9}R_{10};
n es 0;
Z es NR_{11} o CR_{12}R_{13}, con las
salvedades diferentes de que cuando Y es NR_{8}, entonces Z debe
ser CR_{12}R_{13} y por lo menos uno de Y y Z debe ser NR_{8}
o NR_{11};
R_{1}, R_{2} y R_{7} son cada uno
independientemente H, halógeno, CN, OCO_{2}R_{14},
CO_{2}R_{15}, CONR_{29}R_{30}, CNR_{16}NR_{17}R_{18},
SO_{m}R_{19}, NR_{20}R_{21}, OR_{22}, COR_{23} o un
grupo alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, cicloheteroalquilo, arilo o
heteroarilo;
R_{3}, R_{4}, R_{9}, R_{10}, R_{12} y
R_{13} son, cada uno independientemente, H o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6};
R_{5} es un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, arilo o heteroarilo, cada uno
opcionalmente sustituido por uno a tres sustituyentes seleccionados
de entre átomos de halógeno, grupos nitro, ciano, tiocianato,
cianato, hidroxilo, alquilo C_{1}-C_{6},
halo-alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, halo-alcoxi
C_{1}-C_{6}, amino, alquilamino
C_{1}-C_{6}, dialquilamino
C_{1}-C_{6}, formilo, alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{6}, carboxilo, alcanoílo
C_{1}-C_{6}, alquiltio
C_{1}-C_{6}, alquilsulfinilo
C_{1}-C_{6}, alquilsulfonilo
C_{1}-C_{6}, carbamoílo, alquilamido
C_{1}-C_{6}, fenilo, fenoxi, bencilo, benciloxi,
cicloheteroalquilo, heteroarilo o cicloalquilo;
m es 0 o un número entero de 1 ó 2;
R_{6} es H, halógeno, o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, arilo o heteroarilo;
R_{8} y R_{11} son, cada uno
independientemente, H, CNR_{26}NR_{27}R_{28} o un grupo
alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, cicloheteroalquilo, arilo o
heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido por uno a tres
sustituyentes seleccionados de entre átomos de halógeno, grupos
nitro, ciano, tiocianato, cianato, hidroxilo, alquilo
C_{1}-C_{6}, halo-alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, halo-alcoxi
C_{1}-C_{6}, amino, alquilamino
C_{1}-C_{6}, dialquilamino
C_{1}-C_{6}, formilo, alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{6}, carboxilo, alcanoílo
C_{1}-C_{6}, alquiltio
C_{1}-C_{6}, alquilsulfinilo
C_{1}-C_{6}, alquilsulfonilo
C_{1}-C_{6}, carbamoílo, alquilamido
C_{1}-C_{6}, fenilo, fenoxi, bencilo, benciloxi,
cicloheteroalquilo, heteroarilo o cicloalquilo;
R_{14}, R_{15}, R_{22} y R_{23} son,
cada uno independientemente, H o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, cicloheteroalquilo, arilo o
heteroarilo;
R_{16}, R_{17}, R_{18}, R_{20},
R_{21}, R_{26}, R_{27}, R_{28}, R_{29} y R_{30} son,
cada uno independientemente, H o alquilo
C_{1}-C_{4};
R_{19} es un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, arilo o heteroarilo; y
\underline{\text{- - - - -}}
representa un enlace simple o un enlace doble;
comprendiendo dicho procedimiento hacer
reaccionar un compuesto de fórmula IVa
en la que W, X, Y, Z, n, R_{1},
R_{2}, R_{3} y R_{4} son como se ha definido anteriormente,
con un cloruro de sulfonilo, R_{5}SO_{2}Cl, en el que R_{5}
se ha definido anteriormente, en presencia de una
base.
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